CN102123999B

CN102123999B - 制备食欲素受体拮抗剂的方法

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Publication number: CN102123999B
Application number: CN200980128977.9A
Authority: CN
Inventors: L·坎珀; G·休斯; D·高夫罗; M·吉拉丁-隆多; C·梅伦; J·C·穆尔; P·奥希亚; S·G·克勒; J·Y·L·钟; K·M·麦隆尼
Original assignee: Merck Canada Inc; Schering Corp
Current assignee: Merck Canada Inc; Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2008-05-22
Filing date: 2009-05-18
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2029-05-18
Also published as: EP2297135A1; JP2011520966A; MX2010012631A; AU2009249306A1; CA2724648A1; WO2009143033A1; CN102123999A; US20110165632A1; AU2009249306B2; EP2297135B1; AU2009249306B8; US8674093B2

Abstract

本发明涉及制备吡啶基哌啶化合物的方法，该化合物为食欲素受体的拮抗剂，并且其用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍和疾病。

Description

制备食欲素受体拮抗剂的方法

背景技术

食欲素类化合物(orexins)(下丘泌素类化合物(hypocretins))包含两种在下丘脑中产生的神经肽：食欲素A(OX-A)(一种33个氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B)(一种28个氨基酸的肽)(Sakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。人们发现食欲素类化合物刺激大鼠中的食物消耗，表明这些肽作为调节剂在调节摄食行为的中枢反馈机制中的生理学作用(Sakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。食欲素类化合物调节睡眠和觉醒状态，这可能为发作性睡眠或失眠症患者开辟了新的治疗途径(Chemelli R.M.等，Cell，1999，98，437-451)。还已经表明食欲素类化合物在唤醒、报酬、学习和记忆中发挥作用(Harris，等，Trends Neurosci.，2006，29(10)，571-577)。两种食欲素受体已经被克隆并在哺乳动物中被表征。它们属于G蛋白偶联受体的超家族(Sakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)：食欲素-1受体(OX或OX1R)对OX-A是选择性的，而食欲素-2受体(OX2或OX2R)能够结合OX-A以及OX-B。假定食欲素类化合物参与的生理学作用被认为是通过作为食欲素受体两个亚型的OX1受体和OX2受体其中之一或两个进行表达的。

发现食欲素受体存在于哺乳动物脑中，并且在病理学中可能具有很多作用，所述病理学例如抑郁、焦虑；成瘾；强迫观念与行为的障碍；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；心境恶劣障碍；行为障碍；情绪紊乱；性功能障碍；性心理机能障碍、性紊乱；精神分裂症；狂躁性抑郁；谵妄；痴呆；重度精神发育迟缓以及运动障碍例如亨廷顿氏病和图雷特综合征；进食障碍例如食欲减退、食欲过盛、恶病质和肥胖；成瘾性摄食行为；狂饮/清肠(purge)摄食行为；心血管疾病；糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐、呕吐、恶心；哮喘；癌症；帕金森氏病；库欣氏综合征/疾病；嗜碱性细胞腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血症；脑垂体瘤/腺瘤；下丘脑病；炎性肠病；胃运动障碍；胃溃疡；弗勒利希氏综合征；肾上腺垂体疾病；脑垂体病；肾上腺垂体机能减退；肾上腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合征(嗅觉丧失，嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；垂体机能减退；下丘脑性甲状腺机能减退；下丘脑-肾上腺机能障碍；特发性高催乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑障碍；特发性生长不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；扰乱的生物学和昼夜节奏；与疾病例如神经障碍，神经性疼痛和下肢不宁综合征相关的睡眠紊乱；心和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松；心绞痛；心肌梗死；局部缺血性或出血性中风；蛛网膜下腔出血；溃疡；变态反应；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量降低；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；提高的或夸大的对疼痛的敏感度例如痛觉过敏，灼痛和异常性疼痛；急性疼痛；烧伤疼痛；不典型面痛；神经性疼痛；背痛；复合性区域疼痛综合症I和II；关节炎性疼痛；运动损伤性疼痛；与感染例如HIV相关的疼痛，化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；呕吐，恶心，呕吐；与内脏疼痛相关的病症例如肠易激综合征，和心绞痛；偏头痛；膀胱失禁例如紧迫性失禁；对麻醉药的耐受或者对麻醉药的戒除；睡眠障碍；睡眠性呼吸暂停；发作性睡眠；失眠；深眠状态；时差综合征；以及神经变性障碍，包括疾病分类学上的疾病例如抑制解除-痴呆-帕金森病-肌萎缩复合症；苍球-脑桥-黑质退化；癫痫症；疾病发作以及其它与一般的食欲素系统机能不良相关的疾病。

发明内容

发明概述

发明详述

本发明涉及制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法：

该方法包含：在偶合剂的存在下使式II化合物：

与式III化合物相接触：

得到式I化合物。

在特定的实施方案中，本发明涉及制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法：

该方法包含：在1-丙基膦酸酐和弱有机碱的存在下使式II化合物：

与式III化合物相接触：

得到式I化合物。

本发明还涉及制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法：

该方法包含：在碳酸铯的存在下使式V化合物：

与式VI的5-氟-2-羟基吡啶相接触：

得到式IV化合物：

随后通过除去式IV化合物中的保护基得到式II化合物：

随后在偶合剂的存在下使式II化合物与式III化合物相接触：

得到式I化合物。

在本发明的实施方案中，使式V化合物与式VI化合物相接触得到式IV化合物的步骤在酰胺溶剂中进行。酰胺溶剂是含有酰胺官能团的有机溶剂。

在本发明的实施方案中，酰胺溶剂选自：甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酸酯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N，N′，N′-四甲基脲、2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮。

在本发明的实施方案中，酰胺溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

在替代实施方案中，本发明涉及制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法：

该方法包含：在强有机碱存在下使式VII的樟脑磺酸盐：

与式VIa的2，5-二氟吡啶相接触：

得到式II化合物：

随后在偶合剂的存在下使式II化合物与式III化合物相接触：

得到式I化合物。

在本发明的实施方案中，使式VII的樟脑磺酸盐与式VIa的2，5-二氟吡啶相接触的步骤，强有机碱选自：叔丁醇钠和乙醇钠。在本发明的实施方案中，强有机碱为叔丁醇钠。

在替代实施方案中，本发明涉及制备式V化合物的方法：

该方法包含：在弱无机碱的存在下使式XIII的甲基乙烯基酮：

与式XII的丙二酸二甲酯相接触：

得到式XI化合物：

随后通过生物催化的氨基转移作用得到式X化合物：

随后使用式X化合物的第一氢化物还原剂还原得到式IX化合物：

随后使用式IX化合物的第二氢化物还原剂还原得到式VIII化合物：

随后形成式VIII化合物的樟脑磺酸盐并分离得到式VII的樟脑磺酸盐：

随后使用氨基保护基保护式VII化合物中的游离胺得到式VI化合物：

随后在弱有机碱的存在下使式VI化合物与甲苯磺酸氯相接触得到式V化合物。

在替代实施方案中，式X化合物：

可以使用第二氢化物还原剂直接还原得到式VIII化合物：

在本发明的实施方案中，使式XIII的甲基乙烯基酮与式XII的丙二酸二甲酯相接触的步骤，弱无机碱选自：碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。在本发明的实施方案中，弱无机碱为碳酸钾。

在本发明的实施方案中，得到式X化合物的生物催化的氨基转移作用是使用氨基转移酶进行的。在一个实施方案中，氨基转移酶为ATA-117(由Codexis商业可获得)。在另一个实施方案中，氨基转移酶Vibrio(由Codexis商业可获得)可以用于提供式X化合物的另一个对映异构体。在本发明的实施方案中，使用氨基转移酶的生物催化的氨基转移作用任选在从氨基转移酶反应中除去副产物的条件下进行。在本发明的实施方案中，使用氨基转移酶的生物催化的氨基转移作用任选在乳酸脱氢酶和葡萄糖脱氢酶的存在下进行以便从氨基转移酶反应中除去副产物。

在本发明的实施方案中，使用第一氢化物还原剂还原式X化合物得到式IX化合物是使用硼氢化物还原剂进行的，例如硼氢化钙或硼氢化钠。在本发明的实施方案中，还原式X化合物得到式IX化合物是在氯化钙的存在下在乙醇溶剂中使用硼氢化钠进行的。

在本发明的实施方案中，使用第二氢化物还原剂还原式IX化合物得到式VIII化合物是使用金属氢化物还原剂进行的，例如氢化铝锂或硼氢化锂。

在本发明的实施方案中，使用氨基保护基保护式VII化合物中的游离胺得到式VI化合物，所述氨基保护基是BOC保护基或CBZ保护基。

在本发明的实施方案中，在使式VI化合物与甲苯磺酰氯相接触得到式V化合物的步骤中，弱有机碱为吡啶、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。

在本发明的实施方案中，在使式II化合物与式III化合物相接触得到式I化合物的步骤中，偶合剂为1-丙基膦酸酐、草酰氯或亚硫酰氯。

在本发明的实施方案中，在使式II化合物与式III化合物相接触得到式I化合物的步骤中，弱有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂-[2.2.2]二环辛烷。

在本发明的实施方案中，在使式II化合物与式III化合物相接触得到式I化合物的步骤中，反应在二氯甲烷、二氯乙烯、乙腈、异丙醇、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或四氢呋喃溶剂中进行。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法，其包含在形成式II化合物的金属氨化物的试剂的存在下使式II化合物与式XIV化合物相接触。

在本发明的实施方案中，用于形成式II化合物的金属氨化物的试剂为氯化异丙基镁、丁基锂或三甲基铝。

在替代实施方案中，本发明涉及制备式III化合物的方法：

该方法包含：在强酸的存在下使式XVII的2-碘-5-甲基苯甲酸

与甲醇相接触得到式XVI的2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯：

随后在醋酸钯、三-O-甲苯基膦和弱有机碱的存在下使式XVI的2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯与频哪醇硼烷或频哪醇合(pinacolato)二硼烷相接触得到式XV的硼酸酯化合物：

随后在PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂和弱无机碱的存在下使式XV的硼酸酯化合物与2-氯嘧啶相接触得到式XIV化合物：

随后使用无机碱水解甲酯得到式III化合物。

在本发明的实施方案中，在醋酸钯、三-O-甲苯基膦和弱有机碱的存在下使式XVI化合物与频哪醇硼烷相接触得到式XV的硼酸酯化合物的步骤是通过在合并其它试剂后向反应混合物中加入钯试剂进行的。

在本发明的实施方案中，使式XV硼酸酯与2-氯嘧啶相接触得到式XIV化合物的步骤是在Na₂CO₃、K₂CO₃或NaHCO₃的存在下使用PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂、PdCl₂(PPh₃)₂或PdCl₂dppb进行的。

本发明另一方面的具体实施方案涉及制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法：

该方法包含：

主题化合物作为食欲素受体拮抗剂公开于PCT专利出版物WO2008/147518中。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此能够以包括外消旋体和外消旋混合物、对映异构体混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的“立体异构体”存在。也可以存在附加的不对称中心，这取决于分子上不同取代基的性质。每个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体，所有可能的光学异构体和非对映异构体以混合物以及作为纯的或部分纯化的化合物都意欲包括在本发明的范围内。本发明旨在包含这些化合物的所有这样的异构形式。当在本发明各式中与手性碳的键被描绘为直线时，可以理解手性碳的(R)和(S)构型两者，以及因此对映异构体及其混合物两者都包含在该式中。例如，式I显示具有特定立体化学名称的化合物的结构。当本发明化合物含有一个手性中心时，术语“立体异构体”包括对映异构体和对映异构体的混合物两者，例如特定的50∶50混合物是指外消旋混合物。

这些非对映异构体的独立合成或者它们的色谱分离可以如本领域已知的通过适当改进本文公开的方法而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或者如果需要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的x-射线晶体分析来测定。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便分离单独的对映异构体。可以通过本领域公知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合以形成非对映异构体混合物，随后通过例如分级结晶或色谱法的标准方法分离单独的非对映异构体。偶合反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后通过除去所加入的手性残基，非对映异构体衍生物可以转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物还可以通过色谱方法使用手性固定相直接分离，该方法是本领域公知的。或者，通过立体选择性合成，使用光学纯的起始原料或已知构型的试剂，通过本领域公知的方法得到化合物的任何对映异构体。

本领域技术人员可以理解，本文所用的卤素或卤代旨在包括氟代、氯代、溴代和碘代。类似地，C_1-6烷基中的C_1-6被定义为用于鉴别具有1、2、3、4、5或6个碳的以直链或支链排列的基团，这样C_1-8烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。指定为被取代基独立地取代的基团可以被多个数目的这样的取代基独立地取代。

术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。具体实施方案包括铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以一种以上的晶体结构存在，还可以是水合物形式。衍生于药学可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺，环胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等的盐。

当本发明化合物是碱性的时，可以由药学可接受的无毒酸制备盐，所述酸包括无机和有机酸。这样的酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。具体的实施方案包括柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸和酒石酸类。应当理解，如本文所用的，对于式I化合物的援引是指还包括药学上可接受的盐。

制备本发明化合物的几种方法举例说明于下列方案和实施例中。根据本领域已知或本文举例说明的步骤制备起始原料。本文使用下列缩写：2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃；Ac：乙酰基；Ar：芳基；AY：测定产率；Bn：苄基；Boc：叔丁氧羰基；Boc₂O：二碳酸二叔丁酯；BSA：牛血清白蛋白；Cbz：苄氧羰基；CDI：羰基二咪唑；CSA：樟脑磺酸；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；DCE：二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺；Et：乙基；EtOH：乙醇；Et₃N：三乙胺；GC-FID：气相色谱-火焰电离检测器；HOBT：羟基苯并三唑水合物；HPLC：高效液相色谱法；LC-MS：液相色谱-质谱法；LRMS：低分辨质谱法；Me：甲基；MTBE：甲基叔丁基醚；NAD：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NMP：N-甲基吡咯烷酮；PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂：[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷；Ph：苯基；PhMe：甲苯；PLP：吡哆醛-5′磷酸盐；rt：室温；SOCl₂：亚硫酰氯；T3P：1-丙基膦酸酐；t-Bu：叔丁基；TsCl：甲苯磺酰氯；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃。本发明化合物可以各种方式制备。

在某些情况下可以进一步修饰最终产品，例如，通过操作取代基。这些操作可以包括，但不限于，本领域技术人员公知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。在某些情况下可以改变实施上述反应方案和实施例的顺序从而促进反应或者避免不需要的反应产物。提供下列实施例以便可以更加全面地理解本发明。这些实施例仅仅是说明性的并且不应被解释为以任何方式限制本发明。

实施例A

(3-氧代丁基)丙二酸二甲酯(A-1)

向装有加料漏斗、氮进气口和热电偶的视觉上洁净并干燥的100L圆底烧瓶中加入乙腈和碳酸钾。加入丙二酸二甲酯，得到的混合物冷却至17℃(冰/水浴)。在3h内加入甲基乙烯基酮，内部温度不高于26℃。在18h后，HPLC显示完全转化。将混合物转移到装有60L MTBE和20L水的100L提取器中。分离各层，使用20L MTBE反萃取水层。使用20L水洗涤合并的有机层，使乳状液沉降5h。然后通过活性炭过滤有机层，并分批浓缩，使用20L MTBE冲洗得到15.1kg A-1(80wt％，通过¹H NMR，产率80％).A-1的数据：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.69(s，6H)，3.40(t，J＝7.3Hz，1H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，2.15-2.06(m，5H).

(3-氧代丁基)丙二酸二甲酯(A-1)

将碳酸钾(5.62kg)、丙二酸二甲酯(54.8kg)和乙腈(90kg)加入反应器中，在15℃下一起搅拌。在2小时内在低于25℃下将甲基乙烯基酮(28.5kg)泵入容器中。将浆状物在18-20℃下搅拌2小时。将MTBE(132kg)加入容器中以稀释反应混合物，随后通过水(114kg)稀释。将混合物搅拌5分钟，然后使其分层，除去水层。向容器中加入更多的水(57kg)，反应混合物再搅拌5分钟，使其分层，再次除去水层。减压浓缩有机层，直至已经除去绝大部分溶剂(体积约80L)，得到76kg A-1，为油状物。

(6R)-6-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(A-2)

向视觉上洁净的20L圆底烧瓶中加入7.15kg 64wt％A-1，旋转蒸发以除去残留的乙腈和MTBE。得到的溶液为83wt％。向装有顶部搅拌的视觉上洁净的100L Buchi加套反应器中加入45L水。开始加热到30℃，随后加入852g Na₂HPO₄、7.2kg D-丙胺酸、6.48kg 葡萄糖、22.5g NAD和45g PLP。使用NaOH将pH调节至7.4，然后加入450gATA-117氨基转移酶、9g乳酸脱氢酶和45g葡萄糖脱氢酶，并使用2.5L水冲入容器中。在所有酶进入溶液后，加入A-1旋转蒸发的溶液，随后加入最终2.5L水。开始利用5N NaOH进行pH控制。使反应搅拌42小时；反应在31小时完成。向反应器中加入19.4kg NaCl和6.0L 5NHCl以将pH调节至3.5。加入20L乙腈并使其搅拌10min。关掉搅拌器，使反应混合物沉降1h。排出乙腈层；使用乙腈再萃取水层，合并这些乙腈层。通过Solka-Floc过滤得到的乙腈溶液，并与相似体积(size)的第二批合并，分批浓缩以除去乙腈和水两者。得到的油状物含有高浓度的非匀质的NaCl。然后将油状物溶解于50L EtOAc中，转移到视觉上洁净的20L圆底烧瓶中，旋转蒸发得到A-2为油状物(5.5kg，94wt％，产率74％，99％ee，通过HPLC在Chiralpak上测定)。A-2的数据：LRMS(M+H)＝172。

(6R)-6-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(A-2)

将水(516kg)装入1000L容器中，随后装入正磷酸氢二钠(36.3kg)、D-丙氨酸(41.8kg)和D-葡萄糖(37.6kg)。将混合物温热到30℃以溶解固体。加入NAD(130.5g)和PLP(261g)，检查pH(7.8)。加入ATA-117氨基转移酶(2.61kg)、乳酸脱氢酶(52.2g)并最后加入葡萄糖脱氢酶(130.5g)，使用2.5L水冲洗到容器中。在所有酶进入溶液后，加入A-2(总计39.2kg，测定29kg)，随后用最终水冲洗(5kg)。反应混合物在30℃下搅拌，在最初的6小时加入5N NaOH，每2-3小时将pH调节至pH7.6。然后使反应搅拌过夜(16小时)，再次将pH调节至pH7.6。使反应搅拌44小时。向反应混合物中加入氯化钠(90kg)，通过加入5NHCl(66L)将pH调节至pH3.6。将二氯甲烷(200kg)装入容器中，随后装入solka-Flok(15kg)，使混合物搅拌10分钟。然后通过更多的Solka-Flok(5kg)过滤成批的物料。使用更多的二氯甲烷(65kg)洗涤Solka-Flok。将滤液返回到容器中，使其分层。放出下层的有机层，使用二氯甲烷(200kg)再萃取水层。放出下层的有机层，弃除水层。重新合并有机层，返回到容器中，使用8％碳酸氢钠溶液(54L)洗涤20分钟。使其分层，放出有机层。弃除水层，将有机层返回到容器中。在室温下储存A-2的二氯甲烷溶液(测定19.3kg)，直至需要时。

(6R)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(A-3)

向装有乙二醇冷却管、氮进气口、大的气体出口和热电偶的视觉上洁净并干燥的140L提取器中装入18.7wt％A-2在EtOH中的溶液[4.6L/kg]和另外的71.4L EtOH[25.4L/kg]。在15min内分3份加入氯化钙(3.65kg)，搅拌直至完全溶解，并且从26℃冷却至22℃。在20min内分3份加入硼氢化钠(2.49kg)。在最后一次加入后，温度升至25℃。气体放出在30min内平息。使反应混合物搅拌20h，使用冷却装置保持温度低于22℃。混合物冷却至5℃，并通过在30min内小心地加入11.2L 6N HCl进行淬灭，保持温度低于9.5℃。温热到室温并搅拌2h。浸入混合物中的湿pH试纸显示pH 2。通过Solka-Floc过滤并使用2x12L EtOH冲洗。测定每个料箱，总计2.55kg(108％AY)。将滤液与相似体积的第二批合并进行分批浓缩。在蒸发掉绝大部分乙醇后，加入8L水以共蒸发EtOH并部分溶解沉淀。在将23L水层转移到提取器后，使用水将体积调节至31.6L。使用53L然后使用2×26.5L 1-丁醇萃取(HPLC测定显示92g，在水层中损失1.9％)。使用10.5L盐水洗涤合并的有机层(HPLC测定显示419g，洗涤损失8.8％)。测定有机层为4.21kg(回收率92％，96％AY)并浓缩至最小体积。然后使用12L水共沸，之后使用120L异丙醇共沸。在总体积～40L中测定KF为0.5％水。通过Solka-Floc过滤混悬液，并使用2×10L异丙醇冲洗。在提取器中搅拌滤液以使其匀质化，测定为4.13kg(94％AY，1.7∶1 dr)。将溶液分成相等的两批。将每批浓缩至最小体积，使用140L THF共沸得到A-3，为浅褐色混悬液(94％产率)。¹H NMR显示0.6eq异丙醇。A-3的数据：LRMS(M+H)＝144。

[(6R)-6-甲基哌啶-3-基]甲醇(A-4)

向装有机械搅拌器、热电偶、氮进气口和冷却浴的视觉上洁净并干燥的100L 5-颈圆底烧瓶中装入A-3(2.07kg，1.0eq)和THF(20L，10mL/g)。混合物冷却至-25℃。在3.5h的时间内加入LiAlH₄(2.6M溶液，22.2L，4.0eq)，保持混合物在-25℃和+12℃之间。在加入最初的6LLiAlH₄期间，观察到重要的气体放出(H₂)。一旦完成加入，使混合物温热到20℃，然后使用蒸汽加热到50℃。将混合物在该温度下老化12h的时间。GC-FID和LC-MS显示＞99％转化为所需的哌啶-醇。混合物冷却至-25℃，使用Fieser处理淬灭反应。在3h内向混合物中加入水(2.2L)，产生重要的气体放出和放热(温度保持在-25℃和+13℃之间)。然后在1.5hr时间内向混合物中加入3.75M NaOH(2.2L)。最后，在1hr的时间内加入水(6.6L)。混合物冷却至5℃并老化1.5h。过滤混悬液，使用THF(20L)冲洗滤饼。得到1.54kg(2.33％wt)，因此A-4的测定产率为82％(dr＝1.7∶1，有利于反式异构体)。A-4的数据：LRMS(M+H)＝130。

[(3R，6R)-6-甲基哌啶-3-基]甲醇-CSA盐(A-5)

向装有机械搅拌器、热电偶、氮进气口和冷却管的视觉上洁净并干燥的140L 5-颈提取器中装入A-4(3.04kg，1.0eq)和THF(60L，20mL/g)。在1h时间内向混合物中加入(D)-(+)-CSA(4.37kg，0.8eq)的THF溶液(4mL/g，12L)。在未加入晶种的情况下盐结晶出来。一旦完成加入，将混合物在20℃下老化45min，然后在45min内加入MTBE(10mL/g，30L)。将混合物老化45min，然后在45min内冷却至2℃。将混合物在该温度下老化30min的时间，然后过滤。使用2x6mL/g(2x18L)THF/MTBE 1/1冲洗盐，然后使用1x6mL/g(1x18L)MTBE冲洗盐，在氮气氛下在玻璃料上干燥16h的时间，得到4.46kg(52％产率)A-5，为白色固体。该盐的非对映立体选择性(在盐析后在游离碱样品上测定)为40-50∶1。

[(3R，6R)-6-甲基哌啶-3-基]甲醇-CSA盐(A-5)

将粗的A-2(40g测定；总计55.94g)溶解于THF(773mL)中。将乙醇(43.1g)加入到溶液中，将溶液冷却至0℃。在低于5℃时在30分钟内加入LiBH4(228ml；4.1M在THF中)，混合物在RT下搅拌。将混合物温热到20℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至10℃，在30分钟内小心地加入6M HCL(240mL)。将白色混浊混合物在20℃下搅拌2小时。混合物的pH：pH＝1。通过加入10M NaOH(120mL)将反应混合物的pH调节至pH12-14，加入乙酸异丙酯(120mL)。分离各层，使用乙酸异丙酯(2x240mL)再萃取水层。合并有机层并蒸发至残余物。使用异丙醇(3x200mL)冲洗油状残余物以使水含量＜200μL/mL。然后将粗的油状物溶解于THF(450mL)中。溶剂分析显示没有IPAc存在，存在＜1％的IPA。在30分钟内将D-(+)-樟脑磺酸(54.3g)在THF(130mL)中的溶液加入到哌啶醇的THF溶液中。白色固体结晶。混合物在20℃下搅拌过夜。使用MTBE(300mL)稀释浆状物，在过滤前将混合物冷却至0℃，保持2小时。使用1∶1 THF∶MTBE(100mL)和MTBE(100mL)洗涤固体。在45℃下将固体真空干燥过夜，得到产率为47％的A-5，为白色固体(39.7g)，非对映体比例：20∶1 反式∶顺式(NMR)。

(2R，5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(A-6)

向装有乙二醇冷却管、氮进气口和热电偶的视觉上洁净并干燥的140L提取器中装入40L二氯甲烷，随后装入A-5(4.2kg)。向该混悬液中一次性加入三乙胺(4.8L，没有观察到放热)，随后加入Boc₂O(在5min内加入2.66kg，观察到4℃的放热)。在30分钟后，反应混合物变成匀质的。LCMS测定(在3h后)显示起始原料完全消耗。使用氯化铵2M(40L)稀释反应混合物，分离各层。使用半饱和的盐水(20L)洗涤有机层并分离各层。粗反应混合物的HPLC测定显示105％AY(2.81kg)。通过Na₂SO₄(200wt％)干燥该粗的反应混合物，过滤并转移到100L烧瓶中，用于进行甲苯磺酰化反应。

(2R，5R)-2-甲基-5-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (A-7)

向装有机械搅拌器、氮进气口和热电偶的视觉上洁净并干燥的100L反应器中装入粗的A-6的二氯甲烷溶液(将最终体积调节至10L，大约2.2mL/g)。向该冷的溶液(0℃)中加入吡啶(5.5L，未观察到放热)，随后加入TsCl(在1h内分4份，观察到放热但容易控制)。将反应混合物温热到室温，搅拌18h(HPLC显示起始原料完全消耗)。将反应混合物转移到140L提取器中，使用MTBE(7mL/g)、饱和的NH₄Cl(20L)和水(10L)进行稀释。分离各层，使用CuSO₄·5H₂O(先20L，随后10L)、饱和的NaHCO₃(10L)和半饱和的盐水(10L)洗涤有机层。通过硅胶垫(1.5kg)过滤粗的有机层，使用MTBE(10L)冲洗该垫。测定所得到的溶液的A-7的测定产率为93％(4.28kg)。A-7的数据：LRMS(M-Boc)＝284.0。

(2R，5R)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(A-8)

向装有机械搅拌器、热电偶、氮进气口和冷却浴的视觉上洁净并干燥的100L 5-颈圆底烧瓶中装入A-7(3.23Kg，1.0eq)和NMP(65L，20mL/g)。加入5-氟-2-羟基吡啶(1.19kg，1.25eq)，随后加入Cs₂CO₃(7.37Kg，2.7eq)。没有观察到放热。将混合物温热到60℃，并在该温度下老化26h的时间。HPLC显示＞99.9％的转化为所需的产物。将混合物冷却至15℃，通过加入水(65L)淬灭反应，在1h内加入以控制放热(15℃-28℃)。使用MTBE(20mL/g，65L)萃取哌啶-O-吡啶。使用10mL/g10％LiCl(2x32L)洗涤有机层2次，然后使用10mL/g NaCl半饱和的溶液(2x32L)洗涤2次。测定MTBE层，A-8的测定产率为2.16kg，产率79％。A-8的数据：HRMS(M+H)＝325.1922。

5-氟-2-{[(3R，6R)-6-甲基哌啶-3-基]甲氧基}吡啶(A-9)

向装有热电偶和机械搅拌器的视觉上洁净的50L烧瓶中装入A-8(2.15kg，6.63mol)在MTBE中的溶液，将其溶剂转换为二氯甲烷(11.40L)。使用冰/IPA浴将该混合物冷却至-2℃。然后缓慢加入TFA(5.5L，71.4mol)(在40分钟内，T℃＝-1.9℃至5.5℃，最大5.5℃)。一旦完成加入，将反应从冰浴中移出，使用温水(从5.7℃起始，50分钟)温热到室温。反应在3.5h内完成。减压浓缩，将得到的油状物转移到在100L提取器中的冷却的搅拌的NaOH溶液(3.0N，1.1eq.，28L)中，随后加入30L MTBE，分相。使用30L 2N HCl洗涤有机层，再次使用10L 2N HCl洗涤有机层。然后冷却水层(9℃)，加入10N NaOH，直至pH为13(T°＝21℃)。向该溶液中加入25L MTBE，分离各层。最后，使用10L MTBE反萃取水层。定量HPLC测定显示A-9的产率为98％，纯度＞99.7％，其用于随后的反应。A-9的数据：LRMS(M+H)＝225.1。

5-氟-2-{[(3R，6R)-6-甲基哌啶-3-基]甲氧基}吡啶(A-9)

在室温(23℃)下，向装有隔板、氮进气口连接管、机械搅拌器和热电偶的3-L三颈圆底烧瓶中装入A-5(87.0g)、2，5-二氟吡啶(30.0g)和870mL DMSO(110ppm水)。在4min内逐份加入叔丁醇钠(50.1g)，保持内部温度低于29℃。得到的反应混合物在室温(ca.25℃)下搅拌，直至HPLC分析显示与所需的产物相比二氟吡啶低于5％。(AgilentEclipse XDB-C18 4.6x150mm柱；35℃；流动相：(A)0.1％H₃PO₄/水；(B)乙腈。线性梯度，时间0：95％A，5％B；时间6min：5％A，95％B；时间10min：5％A，95％B。流速，1.5mL/min。UV＝210nm；A-5RT＝2.8min，A-9 RT＝3.2min，2，5-二氟吡啶RT＝4.1)。然后使用水(20vol.，1740mL)和EtOAc(10vol.，870mL)稀释反应混合物。分离有机层，使用水(10vol.，870mL)洗涤，并转移到2-L圆底烧瓶中。在30min内通过加料漏斗缓慢加入HCl(3.9N在IPA中的溶液)，将得到的白色浆状物在室温下搅拌1h。收集结晶，使用EtOAc(3vol.，2610mL)洗涤，真空干燥，使用氮气吹扫，得到55.0g A-9，为白色结晶。

实施例B

2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(B-1)

向装有机械搅拌器、热电偶和水冷却了的冷凝器的视觉上洁净的100L烧瓶中装入MeOH(50L)。然后在搅拌下加入2-碘-5-甲基苯甲酸(5.85kg，22.32mol)。然后逐份加入浓硫酸(0.595L，11.16mol)，这引起温度由17℃增加至22℃。使该混合物的内部温度逐渐达到64.6℃，并老化过夜(～18h)。第二天早上通过HPLC测定反应已达到＞98％的转化。通过置于冰浴中将烧瓶冷却至16℃，在监测pH下，缓慢(在10分钟内)加入850mL 10N NaOH(0.98当量)。在加入后，pH为5-6(注意：在处理期间使pH大于9会导致皂化)。然后将溶液浓缩至约16L，将该混悬液转移至100L提取器中。使用8L IPAc和4L水冲洗烧瓶，其随后也转移到提取器中。将32L IPAc与10L 5w％NaHCO₃和10L 15w％盐水一起加入。分离各层，使用20L IPAc反萃取水层。然后合并有机层，使用10L 15w％盐水洗涤。收集有机层，以提供纯度为98.3％的B-1(6.055kg，21.93mol，产率98％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃，293K，TMS)：7.84(1H，d，J＝8.07Hz)，7.62(1H，d，J＝2.14Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.08，2.14Hz)，3.97-3.86(3H，m)，2.33(3H，s).

5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(dioxaborolan)-2-基)苯甲酸甲酯(B-2)

将B-1(5.9kg，21.37mol)在iPAc中的溶液加入到装有机械搅拌器和热电偶的视觉上洁净的100L反应器中。将溶液的溶剂转换为2-MeTHF(～35L)。加入三乙胺(8.94L，64.1mol)，使用N₂对溶液进行脱气。向搅拌的溶液中缓慢(在15min内)加入频哪醇硼烷(4.65L，32.1mol)，同时保持吹扫。将溶液进一步脱气10min，加入三-o-甲苯基膦(0.325kg，1.069mol)，随后加入醋酸钯(II)(0.120kg，0.534mol)。这导致反应立即变黑，并伴有从11.5℃至30℃的缓慢放热。在该时刻观察到延迟的放热，反应温度增加至60℃(在45min内)。反应温度增加至77℃，并再老化45min。在该时刻，反应等份试样的HPLC分析显示起始原料完全消耗。移除热源，在烧瓶下放置冰浴以在1.5h内冷却反应。非常缓慢地加入26w％氯化铵溶液以控制引起黑色沉淀形成的气体放出和放热(在60分钟内)。将上清液转移到已经含有40L水的提取器中。在Solka-Floc上过滤剩余的黑色浆状物，使用MTBE(～20L)洗涤。将滤液装载于提取器中。分离各层，测定有机层显示B-2(4.45kg，16.11mol，产率75％)，纯度为81.6％，其用于下述步骤。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃，293K，TMS)：7.75(1H，s)，7.40(1H，d，J＝7.49Hz)，7.32(1H，d，J＝7.56Hz)，3.90(3H，s)，2.37(3H，s)，1.41(12H，s).

5-甲基-2-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯(B-3)

将来自前述反应的B-2(4.38kg，15.84mol)的溶液装入到装有机械搅拌器和热电偶的视觉上洁净的100L反应器中。将混合物的溶剂转换为2-MeTHF(35L)。随后加入2-氯嘧啶(2.18kg，19.01mol)(吸热，由19至14℃)和碳酸钠(5.04kg，47.5mol)。向该搅拌的混悬液中加入水(11.67L)(放热15-24℃)。使用N₂将稠的浆状物脱气40分钟，然后加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.518kg，0.634mol)，其引起反应变黑。将内部温度设定为74℃，并老化16h。取出一等份试样进行HPLC分析，显示起始的硼酸酯几乎完全消耗(＞97％转化)。将反应冷却至室温，加入12L水和24L MTBE，同时保持搅拌10分钟。在Solka-Floc上过滤该溶液，转移到100L提取器中。使用4L的MTBE和水(x2)两者进一步冲洗烧瓶，然后再使用4L MTBE冲洗。分离各层，使用21.5L MTBE反萃取水层。测定有机层显示二芳基酯(2.76kg，12.09mol，产率76％)。将有机物再装入提取器中，加入1.26kg活性炭(Darco KB-G级)，将混合物搅拌2h，然后通过Solka-Floc过滤。使用10L MTBE洗涤滤饼3次。重金属分析显示427-493ppm的Pd和882-934ppm的Fe。测定B-3为2.381kg(总共66％，由DARCO中回收率86％)。B-3的数据：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃，293K，TMS)：8.78(d，J＝4.87Hz，2H)；7.97(d，J＝7.93Hz，1H)；7.51(s，1H)；7.39(d，J＝7.99Hz，1H)；7.19(t，J＝4.88Hz，1H)；3.75(s，3H)；2.44(s，3H).

5-甲基-2-嘧啶-2-基苯甲酸(B-4)

通过管线过滤器将来自先前步骤的B-3的溶液装入视觉上洁净的100L烧瓶中，浓缩并将溶剂转换为2-MeTHF(～15L)。向该溶液中加入水(20L)，然后加入氢氧化钠(10N)(2.60L，26.0mol)。在加入后，反应变成红色，将热源设定为72℃。将混合物在该温度下老化1.5h，随后通过HPLC观察到完全转化。冷却反应并转移到50L提取器中。使用4L水和10L of MTBE冲洗烧瓶，所述MTBE加入到提取器中搅拌的混合物中。分离各层，使用10L MTBE洗涤水相两次。然后通过管线过滤器将水层再置于反应器(100L)中用于进行酸化。向冷的混合物中缓慢加入2.3L 12N HCl，其导致从7℃放热至10℃。这导致浅褐色沉淀形成(pH＝1)。过滤该沉淀，使用3mL/g冷水洗涤浅褐色滤饼两次。然后使用3mL/g冷的15％MTBE/庚烷和15％PhMe/庚烷洗涤该饼状物。最后将其使用1.5mL/g室温的MTBE洗涤，使用室温的3mL/g庚烷洗涤两次。然后在N₂气流下干燥固体2天，得到B-4，为淡浅褐色粉末(2.15kg，10.04mol，97％产率)。HPLC分析显示产物纯度为99.2％。重金属分析显示264ppm的Pd和19.7ppm的Fe。B-4的数据：

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.65(s，1H)；8.85-8.82(m，2H)；7.78(dd，J＝7.89，2.34Hz，1H)；7.49-7.37(m，3H)；2.40(s，3H).

2-{2-[((2R，5R)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-4- 甲基苯基}嘧啶(B-5)

将A-9(1kg，4.46mol)的溶液装入到装有热电偶和机械搅拌器的视觉上洁净并干燥的50L烧瓶中，将其溶剂转换为DCM(11.00L)。加入DIPEA(2L，11.45mol)，然后向该搅拌的溶液中加入B-4(1.22kg，5.67mol)。使用冰浴(12℃)冷却该溶液。在1h内通过加料漏斗向该搅拌的溶液中加入T3P(7.87L，13.38mol)，保持反应温度＜21℃。一旦完成加入，反应变成黄色和异质的。为了有利于搅拌，加入2L DCM。将反应加热到44℃(在42℃下少量放热，导致温度升至46.7℃，在该温度保持30min)。反应在该温度下老化过夜。在17h后，反应没有完成，加入T3P(1.1L，1.870mol)以加速转化。第二天(42h)通过HPLC认为反应完成，将其在冰浴中冷却至4℃。加入20L水(最初的1.5L缓慢，然后相当快)，保持反应温度低于17℃。将该混合物在室温下搅拌30min。然后将混合物转移到装有20L MTBE的50L提取器中。使用额外的2L水和4LMTBE冲洗烧瓶。分离各层，使用20L 1N NaOH洗涤有机物，然后使用10L 1N NaOH洗涤有机物。最后，使用10L 15％盐水洗涤有机物两次。然后使用～50w％ Darco KB(750g)处理有机级分(定量HPLC测定为1.65kg)1.75h，在Solka-Floc上过滤，使用10mL/g MTBE(1.559kg，94.5％回收率)冲洗。向装有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氮进气口的视觉上洁净并干燥的50L RBF中装入粗的上述得到的物质(使用1μm管线过滤器过滤B-5溶液和所有所使用的溶剂)。将反应混合物的溶剂转换为IPAc，将最终体积调节至7.5L(约4mL/g IPAc)。将反应混合物温热至75℃(所有的都溶解)，缓慢冷却至室温，在45℃下使用18g B-5(在IPAc/庚烷)播晶种，在室温下搅拌过夜(16h)，然后在60min内加入庚烷(6mL/g)。在冷却至5℃前将反应混合物老化1h，并搅拌30min。然后将混悬液转移到坩埚上，使用IPAC/庚烷(2x3mL/g冷的15％IPAc)和庚烷(5mL/g)冲洗。在氮气流下将残留的浅褐色固体干燥18h(发现产物是干燥的，具有＜0.3wt％的溶剂)。分离1.2kg B-5，为淡浅褐色固体(99.4 LCAP，＞99.5％ee，＞99.5％dr，Pd浓度为8ppm，KF为0.1)。B-5的数据：HRMS m/z(M+H)：421.2067，实测值；421.2035，理论值。

虽然已经参考其某些特定实施方案描述并举例说明了本发明，但是本领域技术人员可以理解各种对方法和方案的修改、变化、改进、取代、删除或添加，都可以在不离开本发明的精神和范围的情况下作出。