TW201307314A - 作為ｅｐ４受體拮抗劑之吡啶醯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)吡啶醯胺衍生物或其醫藥上可接受鹽，其中R1以及R2係獨立為氫、直鏈或分支(C1-C3)烷基或一起連接而形成環丙基環；R係獨立選自由鹵素與三氟甲基組成之群且p係1、2或3；A係C或N；E係式(B)或(C)之基團，其中B係C(O)OH、C(O)O(C1-C3)烷基，以及C係選自由以下組成之群：□m係1、2或3，n係0或1，W係-O-、-O(C1-C3烷基)-；-(C1-C3烷基)O-；-C(O)-；-C(=N-O(C1-C3烷基))-；-NH-或-NH(C1-C3烷基)-；Ar係苯基、視需要經1或多個選自由鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、-NH(C1-C3烷基)-所組成之群之取代基所取代；-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)-、從5至7員雜環，其包含一個共鍵價鍵結至Ar的氮原子且需要包含1或2個選自N、O以及S的雜原子；以及5-或6-員雜芳香環，其包含1至3個選自S、O以及N的雜原子，此雜芳香環係經1或2個選自由(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷氧基、(C1-C3)烷基羰基所組成之群之取代基取代。本發明化合物可用於製備用於治療需要使用EP4受體之拮抗劑之病狀的醫藥品，例如用於治療急性和慢性疼痛、發炎性疼痛、骨關節炎、發炎相關聯疾病如關節炎、類風濕性關節炎、癌症、子宮內膜異位以及偏頭痛。

Description

作為EP4受體拮抗劑之吡啶醯胺衍生物
本發明係關於新穎的吡啶醯胺衍生物化合物、其製備方法、包含彼等之醫藥組成物以及其作為醫藥品之用途、其中為用於治療或減輕前列腺素E中介之疾病例如急性和慢性疼痛、骨關節炎、發炎相關聯疾病如關節炎、類風濕性關節炎、癌症、偏頭痛以及子宮內膜異位。
數篇評論文件敘述類前列腺素受體以及最常用的選擇性促效劑以及拮抗劑的特徵性以及治療相關性；類廿碳類：紐約Plenum Press之治療用途之生化技術，Folco，Samuelsson，Maclouf，及Velo eds，1996，第14章，137-154頁；“前列腺素E受體之結構及功能的分子面向”、及脂體調節劑與細胞示訊期刊，1996，14，83-87；“類前列腺素受體的功能：對基因剔除小小鼠的研究”、前列腺素&其脂體調節劑、2002、68-69、557-573以及“類前列腺素受體拮抗劑：發現策略及治療應用”、英國藥理學期刊(2009)、158、104-145。前列腺素E2(PGE2)係類前列腺素家族之一員，其具有多種生理效應，包括黏膜保護、胃內之胃酸分泌之誘導、熱之產生、痛敏感、發炎以及免疫力。此等PGE2之作用係經由四個G-蛋白質-偶合PGE2受體、EP1、EP2、EP3以及EP4中介。
該EP4受體係7-細胞膜貫通受體，其活化一般係與細胞內環單磷酸腺苷(cAMP)含量之提高有關聯。PGE2-活化之 EP4受體信號可能涉及各種病理狀態，例如疼痛、發炎、癌症、皮膚炎、骨骼疾病以及免疫系統疾病。
於免疫期刊(2008,181,5082-5088)的研究中建議，經由EP4受體，PGE2抑制蛋白多糖合成以及刺激骨關節炎性軟骨細胞(osteoarthritic chondrocytes)中的基質分解。標靶EP4，而不是環加氧酶2，可代表未來用於關節炎疾病改良之策略。
在歐洲藥理學期刊(2008、580、116-121)的研究中建議類前列腺素EP4受體的藥理學阻斷可代表在骨關節炎及/或類風濕性關節炎之訊號以及症狀性減輕的一項新治療策略。
某些菸鹼醯胺化合物被廣泛性地揭示於US20022111495A，該化合物被敘述為磷酸二酯酶4異酵素之抑制劑。專利申請案公開案WO2005021508、WO2005105732、WO2005105733、WO2007121578以及WO2009139373揭示用於治療前列腺素中介疾病的化合物。
本發明係關於新穎化合物，其係為PGE2受體之EP4亞型選擇性拮抗劑，特別是具有止痛及抗炎性活性。
因此，本發明關於式(I)吡啶化合物： 或其醫藥上可接受鹽， 其中：R1以及R2係獨立為氫、直鏈或分支(C1-C3)烷基或一起連接而形成環丙基環；R係獨立選自由鹵素與三氟甲基組成之群且p係1、2或3；A係C或N；E係式(B)或(C)之基團，其中B係C(O)OH、C(O)O(C1-C3)烷基，以及C係選自由以下組成之群： m係1、2或3，n係0或1，W係-O-、-O(C1-C3烷基)-；-(C1-C3烷基)O-；-C(O)-；-C(=N-O(C1-C3烷基))-；-NH-或-NH(C1-C3烷基)-；Ar係苯基、視需要經1或多個選自由鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、-NH(C1-C3烷基)-所組成之群之取代基所取代；-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)-、從5至7員雜環，其包含一個共鍵價鍵結至Ar的氮原子且視需要值包含1或2個選自N、O以及S的雜原子；以及5-或6-員雜芳香環，其包含1至3個選自S、O以及N的雜原子，此雜芳香環係經1或2個選自由(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷氧基、(C1-C3)烷基羰基所組成之群之取代基取代。
在本發明中，式(I)化合物可以R以及S鏡像異構物以 及外消旋混合物存在。本發明的保護範圍包含所有可能的異構物以及外消旋混合物。只要應該存在另外的對稱中心，本發明包含所有可能的非鏡像異構物以及相關的混合物。
在本發明的另一態樣係關於作為醫藥品的式(I)化合物，特別地係關於其用於治療需要EP4受體之拮抗劑之病狀的用途，例如用於治療急性和慢性疼痛、發炎疼痛、骨關節炎、發炎相關聯疾病如關節炎、類風濕性關節炎、癌症子宮內膜異位以及偏頭痛。
本發明因此關於式(I)吡啶醯胺衍生物： 或其醫藥上可接受鹽，其中：R1以及R2係獨立為氫、直鏈或分支(C1-C3)烷基或其一起連接而成環丙基環；R係獨立選自由鹵素以及三氟甲基組成之群以及p係1、2或3；A係C或N；E係式(B)或(C)基團，其中B係C(O)OH、C(O)O(C1-C3)烷基，以及C係選自由以下所組成之群： m係1、2或3，n係0或1，W係-O-、-O(C1-C3烷基)-；-(C1-C3烷基)O-；-C(O)-；-C(=N-O(C1-C3烷基))-；-NH-或-NH(C1-C3烷基)-；Ar係苯基，其視需要經1或多個選自由鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、-NH(C1-C3烷基)-所組成之群之取代基取代；-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)-、從5至7員雜環，其包含一個共價鍵結至Ar的氮原子且視需要包含1或2個選自N、O以及S的雜原子；以及5-或6-員雜芳香環，其包含1至3個選自S、O以及N的雜原子，此類雜芳香環係經1或2個選自由(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷氧基、(C1-C3)烷基羰基組成之群之取代基取代。
較佳者，p係1以及R係選自鹵素與三氟甲基，更佳者，p係1以及R係鹵素，尤更佳者，R係氯。
R1以及R2係獨立較佳地選自氫、甲基或其一起形成環丙烷環，且更佳者，R1以及R2一起形成環丙烷環。
在本發明具體實例的第一態樣中，式(I)吡啶醯胺衍生物包含E，其係COOH。
此係式(Ia)化合物：
在此具體實例中，較佳者，m係1以及2且當n係0，W係鍵。
本發明第一態樣的較佳具體實例係關於化合物，其中W係選自由O、NH以及N(C1-C3)烷基組成之群。
在第一具體實例中，Ar係苯基，其視需要經1或多個選自由鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、-NH(C1-C3烷基)-組成之群之取代基取代；-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)-、從5至7員雜環，其包含1個共鍵價鍵結至Ar的氮原子且其視需要包含1或2個選自N、O以及S的雜原子。
雜環的實例包含哌基、六氫吡啶基，嗎啉基以及類似者。更佳者，Ar係經鹵素取代的苯基，尤更佳者，該鹵素係F。
在第二具體實例中，Ar係較佳為5-或6-員雜芳香環，其包含1至3個選自S、O以及N的雜原子，此環係經1或2個選自由(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷氧基、(C1-C3)烷基羰基組成之群之取代基取代。
5-或6-員雜芳香環之實例為吡啶、嘧啶、唑、異唑、二唑。較佳者，在第二具體實例中，Ar係吡啶。
在本發明第二態樣中，式(I)吡啶醯胺衍生物包含E，其係B。
此係式(Ib)化合物：
在此具體實例中，較佳者，m係1以及2且當n係0時，W係鍵。
本發明第一具體實例的較佳具體實例關於化合物，其中W係選自由O、NH以及N(C1-C3)烷基組成之群。
在第一具體實例中，Ar係較佳為視需要經取代1或多個鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、-NH(C1-C3烷基)-取代的苯基；-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)-、從5至7員雜環，其包含1個共鍵價鍵結至Ar的氮原子且視需要包含1或2個選自N、O以及S的雜原子。
雜環狀的實例包含哌基、六氫吡啶基、嗎啉基以及類似者。更佳者，Ar係經鹵素取代之苯基，尤更佳者係F。
在第二具體實例中，Ar係較佳為5-或6-員雜芳香環，其包含1至3個選自S、O以及N的雜原子，此環係經1或2個選自由(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷氧基、(C1-C3)烷基羰基之取代基取代。
5-或6-員雜芳香環之實例係吡啶、嘧啶、唑、異唑、二唑。有利的是，Ar係吡啶。
"醫藥上可接受之鹽"乙辭意指由醫藥上可接受之無毒性的包含無機或有機鹼與無機或有機酸之鹼或酸所製得的鹽。由無機鹼所製得的鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽以及類似者。特佳者為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由醫藥上可接受之有機無毒性的鹼所製得的鹽包含以下之鹽：一級、二級和三級胺、經取代的胺(包括天然發的 經取代胺)、環狀胺以及鹼性離子交換樹脂例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N’,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸、海巴胺、異丙胺、賴胺酸、甲基還原葡糖胺(methylglucamine)、嗎啉、哌、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)以及類似者。
當本發明化合物係鹼性，鹽類可製備於醫藥上可接受非毒性酸，包含無機酸以及有機酸。此類酸包含乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥基乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、以及類似者。特佳者為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸以及酒石酸。
應理解的是，如同在本文中所用者，式(I)、(Ia)以及(Ib)化合物意味著亦包含醫藥上可接受鹽類。
本發明較佳化合物係選自由以下組成之群：4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)； 4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉(azetidin)-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸； 4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(哌-1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)苯甲酸；6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸；6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)(甲氧基亞胺基)甲基)四氫吖唉-1-基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(異構混合物)； 4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸； 4-(1-(2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((5-甲基異唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸； 4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-乙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)； 4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)； 4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4(R)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4(S)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(R)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；N-(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙基)-5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)-四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺；本發明更佳的化合物係選自由以下所組成者：4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環 丙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(哌-1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基) 甲基)苯甲酸； 6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖 唉-1-基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1- 基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基) 環丙基)-苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(R)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；N-(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙基)-5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)-四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺；本發明又更佳化合物係選自由以下組成者：4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)-環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸； 4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；本發明另一態樣關於一種製備式(I)化合物的方法，其包含以下由通用流程代表的步驟： a)使化合物(II)與化合物(III)以及合適鹼反應而得到式(IV)化合物；b)使式(IV)化合物或相應的醯基氯化物RCOCl與式(V)化合物在偶合劑存在下於鹼存在下反應而得到式(I)化合物；c)使式(II)化合物與式(V)化合物於偶合劑存在下以及鹼存在下反應而得到式(VI)化合物；d)使式(VI)化合物與化合物(III)與合適的鹼反應而得到式(I)化合物在上述通用流程中，Y代表選自由鹵素原子，例如氯、溴及碘所組成之群的離去基。
本發明進一步態樣係關於一種製備式(Ia)化合物的方 法，當E係COOH，W係選自由O、NH以及N(C1-C3)烷基組成之群且n係1，其包括以下由如下所述流程所代表的步驟(流程1)： a’)使化合物(II)與化合物(III)與合適鹼反應而得到式(IV)化合物；b’)使式(IV)化合物或相應的醯基氯化物RCOCl與式(V)化合物於偶合劑存在下及鹼存在下反應而得到式(VII)化合物；c’)用在1,4-二烷/水中的強鹼水解化合物(VIa)而得到式(Ia)化合物；d’)使化合物(II)與化合物(VIII)與合適鹼反應而得到式(VIII)化合物； e’)在合適鹼存在下將化合物(IX)的游離羥基轉化成合適離去基，如此得到化合物(X)；f’)使式(X)化合物與式(XI)化合物在合適鹼存在下反應而得到式(IV)化合物；g’)使式(II)化合物與式(Va)化合物在偶合劑存在下及鹼存在下反應而得到式(VIa)化合物；以及h’)使式(VIa)化合物與化合物(III)在合適鹼反應而得到式(Ia)化合物。
本發明進一步態樣係關於一種製備式(Ib)化合物的方法，當E係基團B，W係選自由O、NH以及N(C1-C3)烷基組成之群且n係1，其包括以下由如下所述流程所代表的步驟(流程2)： a”)使式(IV)化合物或相應醯基氯化物RCOCl與式(Vb)化合物在偶合劑存在下以及在鹼存在下反應而得到式(Ib)化合物； b”)使式(IV)化合物或相應醯基氯化物RCOCl與式(Va)化合物在偶合劑存在下以及在鹼存在下反應而得到式(VIIa)化合物；c”)在式(Ib)化合物中轉化化合物(VIIa)。
應理解，藉由為此技藝人士習知的合成方法，式(I)、(Ia)、以及(IV)化合物可被轉化成為其他式(I)、(Ia)、以及(IV)化合物。
此類轉化反應的實例為：
i)式(IV)化合物，當R3係H時，可藉由水解相應化合物(其中R3係(C1-C3)烷基)而製備。水解係在高溫及/或應用微波之下於含水1,4-二烷中之鹼(例如氧氫化鋰)存在下進行。
ii)化合物式(I)(當E係COOH)可藉由水解相應化合物(其中E係COO(C1-C3)烷基)而製備。水解係在高溫及/或應用微波之下於含水1,4-二烷中之鹼(例如氧氫化鋰)存在下進行。
iii)式(I)化合物(當E係CONH2)可藉由相應化合物(其中E係COOH)之形成醯胺反應而製備，其係藉由使相應醯基氯化物與氨於室溫下及四氫呋喃中之鹼(三乙胺)存在下反應。
在本發明關於作為醫藥品的式(I)化合物，特別地係關於其用於治療之視需要EP4受體之拮抗劑之病狀的用途，例如用於治療急性和慢性疼痛、發炎疼痛、骨關節炎、發炎相關聯疾病如關節炎、類風濕性關節炎、癌症子宮內膜異位以及偏頭痛。
在另一態樣中，本發明關於作為醫藥品的式(I)化合 物，特別地係關於其用於治療需要EP4受體之拮抗劑之病狀的用途，例如用於治療急性和慢性疼痛、發炎疼痛、骨關節炎、發炎相關聯疾病如關節炎、類風濕性關節炎、癌症子宮內膜異位以及偏頭痛。
本發明化合物可作為止痛劑。例如，該化合物可用於治療慢性關節性疼痛(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎以及幼年類關節炎)包括疾病改良以及關節結構保存之性質；肌肉骨骼性疼痛；下腰痛與頸痛(lower back and neck pain)；扭傷與拉傷(sprains and strains)；神經痛；交感神經維持疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；與癌症及纖維肌痛(fibromyalgia)有關聯之疼痛；與偏頭痛有關聯之疼痛；與流行感冒或其他病毒感染(例如常見感冒)有關聯之疼痛；風濕熱(rheumatic fever)；與功能性腸病(例如非潰瘍性消化不良症)有關聯之疼痛、非心源性胸痛以及激躁性結腸症；與心肌缺血(myocardial ischemia)有關聯之疼痛；手術後疼痛；頭痛；牙痛；以及經痛。
本發明化合物係可用於治療神經痛。神經痛症候群可發展成以下神經傷害且所造成之疼痛持續數月或數年，甚至在原傷害已治癒之後。神經傷害可發生於周圍神經、背根神經、脊髓或腦的某些區域。傳統上，神經疼痛症候群的分類係依據其伴隨的疾病或事件而定。神經痛症候群包括：糖尿病性神經痛；坐骨神經痛；非特定下背痛；多重硬化症疼痛；纖維肌痛；HIV-相關神經病變；帶狀疱疹後 遺神經痛(post-herpetic neuralgia)以及三叉神經痛(trigeminal neuralgia)；以及由物理性外傷、截肢、癌症、毒素或慢性發炎狀況造成之疼痛。此等病症難以處理且雖然多種藥物已知具有有限功效，很少能達到完全的疼痛控制。該神經痛係各自不同的且通常以自發性射出以及刀割般疼痛、或不間斷、燃燒般疼痛來描述。此外，亦有一些正常不痛的知覺，例如"手腳發麻"(發痛以及感覺異常)、觸摸感的增加(感覺過敏)、痛覺接著無害的刺激(動態、靜態或熱痛)、對於有害的刺激的敏感度增加(熱、冷、機械性痛敏)、刺激移除後持續具有痛的知覺(感覺過度)或不具有或缺乏對於不同知覺來源的選擇性(痛覺低下現象(hypoalgesia))。
本發明化合物亦可用於治療發炎，例如用於治療皮膚病症(例如曬傷、燒傷、濕疹、皮膚炎、牛皮癬)；眼睛疾病例如青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎以及對眼睛組織的急性傷害(例如結膜炎)；肺病(例如氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸痛苦症候群、養鴿者病、農夫肺病、COPD)；胃腸道病(例如口腔潰瘍、克隆氏疾病、異位性胃炎、多型性胃炎、潰瘍性大腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸躁症候群、發炎性腸病、胃腸回流疾病)；器官移殖；其他具有發炎成分之病症例如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈週炎、甲狀腺炎、再生不能性貧血、何杰金氏症、硬化病、重症肌無力、多發性硬化、類肉瘤病(sorcoidosis)、腎病症候群、Bechet氏症候群、多發性肌炎、 齒齦炎、心肌缺血、發熱、全身性紅斑狼瘡、多肌炎、肌腱炎、滑囊炎及Sjogren氏症候群。
本發明化合物亦可用於治療免疫疾病例如疾病包括自體免疫疾病、免疫不全疾病或器官移植。本發明化合物亦有效增加HIV感染之潛伏期。
本發明化合物亦可用於治療異常血小板功能疾病(例如閉塞性血管病)。
本發明化合物亦可用於製備具備利尿作用之醫藥品。
本發明化合物亦可用於治療陽萎或勃起機能障礙。
本發明化合物亦可用於治療特徵為異常骨骼代謝及吸收之骨骼疾病，例如骨質疏鬆症(特別是停經骨質疏鬆症)、高鈣血症、副甲狀腺高能症、佩吉特氏病、骨質溶解、有或無骨骼轉移性病變之伴隨癌症之高鈣血症、類風濕性關節炎、齒骨膜炎、退化性關節炎、骨痛、骨質不足、癌症惡病質、結石病(calculosis)、結石(特別是尿石症)、實體癌(solid carcinoma)、痛風與關節黏連脊椎炎、腱炎以及滑液囊炎。在進一步態樣中，本發明化合物可用於抑制骨吸收及/或促進骨生長。
本發明化合物亦可用於減輕NSAIDs以及COX-2抑制劑的血液動力學副作用。
本發明化合物亦可用於治療心血管疾病例如高血壓或心肌缺血；功能性器官靜脈曲張；靜脈曲張治療；痔瘡；以及與動脈壓顯著下降有關聯之休克狀態(例如敗血性休克)。
本發明化合物亦可用於治療神經退化性疾病以及神經退化例如痴呆、特別是退化性痴呆(包括老年痴呆症、阿茲海默症、Pick's疾病、翰氏舞蹈病、帕金森氏疾病以及庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、ALS、運動神經疾病)；血管性痴呆(包括多發性梗塞失智症)；以及與以下有關聯之痴呆：顱內佔位性病變；創傷；感染及相關狀況(包括HIV感染)；代謝；毒素；缺氧(anoxia)以及維他命缺乏；以及中度與年齡相關聯認知衰退、特別是與年齡相關聯記憶衰退。
式(I)、(Ia)以及(Ib)化合物亦可用於治療神經保護以及治療中風後之神經退化、心跳停止(cardiac arrest)、肺繞道(pulmonary bypass)、外傷性腦部傷害(traumatic brain injury)，脊髓損傷(spinal cord injury)或類似者。本發明化合物亦可用於治療中風以及多發性硬化症。
本發明化合物亦可用於治療耳鳴。
本發明化合物亦可用於預防或減低依賴，或預防或減低耐受或反耐受(reverse tolerance)一致成癮性藥劑(dependence-inducing agent)。致成癮性藥劑之實例包括鴉片類(如嗎啡)、CNS鎮靜劑(如乙醇)，精神興奮劑(如古柯鹼)與尼古丁。
本發明化合物亦可用於治療第1型糖尿病(例如糖尿病性毛細血管病變(diabetic microangiopathy)、糖尿病性視網膜病(diabetic retinopathy)、糖尿病性腎病(diabetic nephropathy)、黃斑部退化症(macular degeneration)、青光眼、腎病症候群、再生不良性貧血、葡萄膜炎、川崎病以 及類肉瘤病。
本發明化合物亦可用於治療腎功能障礙(腎炎、特別是膜增生性血管球腎炎、腎炎症候群)、肝功能障礙(肝炎、肝硬化)、胃腸功能障礙(腹瀉)以及結腸癌症。
本發明化合物亦可用於治療或預防需要此類治療或預防之腫瘤形成病患。”治療”用語包括對腫瘤形成生成、擴散或轉移的部分或總體抑制、以及對腫瘤形成細胞及/或與腫瘤形成有關聯之症候群包括疼痛、食慾不振症或重量減輕的部份或整體破壞。該用語亦包括化合物作為用於其他化學治療的敏感劑的用途。"預防"用語包括有罹患危險之個人在預防臨床上明顯腫瘤形成之發生或者預防臨床前明顯腫瘤形成階段之發生。意欲亦被此定義包括者為預防惡性細胞之引動或捕捉或逆轉預惡性細胞發展至惡性細胞。此係包括有發展成腫瘤形成危險之該等人士的預防治療。用於治療目的的"對象"用語包括任何具有任何一種習知腫瘤形成的人體或哺乳類對象，且較佳者為人體對象。對預防方法而言，該對象為任何人體或動物對象，且較佳者為有罹患腫瘤形成危險的人體對象。該對象由於曝露在基因上易導致腫瘤形成的致癌劑以及類似者而有危險。"腫瘤形成"用語包括良性及癌性腫瘤、生成及息肉二者。因此，本發明化合物可用於治療或預防良性腫瘤、生成及息肉，包括麟狀上皮細胞乳突瘤(squamous cell papilloma)、基底細胞瘤(basal cell tumor)、移行細胞乳突瘤(transitional cell papilloma)、腺瘤(adenoma)、促胃液素瘤(gastrinoma)、膽 管細胞腺瘤(cholangiocellular adenoma)、肝細胞腺瘤(hepatocellular adenoma)、腎小管腺瘤(renal tubular adenoma)、瘤細胞瘤(oncocytoma)、菌根菌瘤(glomus tumor)、黑色素母細胞痣(melanocyte nevus)、纖維瘤(fibroma)、黏液瘤(myxoma)、脂肪瘤(lipoma)、平滑肌瘤(leiomyoma)、橫紋肌瘤(rhabdomyoma)、良性畸瘤(benign teratoma)、血管瘤(hemangioma)、骨瘤(osteoma)、軟骨瘤(chondroma)以及腦膜瘤(meningioma)。本發明化合物亦可用於治療或預防癌性腫瘤、生長及息肉，包括麟狀上皮細胞癌(squamous cell carcinoma)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、移行細胞癌(transitional cell carcinoma)、腺癌(adenocarcinoma)、惡性促胃液素瘤(malignant gastrinoma)、膽管癌(cholangiocelleular carcinoma)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、惡性黑色素瘤(malignant melanoma)、纖維肉瘤(fibrosarcoma)、黏液肉瘤(myxosarcoma)、脂肉瘤(liposarcoma)、子宮頸肉瘤(leimyosarcoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、惡性畸瘤(malignant teratoma)、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、卡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、骨膜癌(ostreosarcoma)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、惡性腦脊髓膜瘤(malignant meningioma)、非-霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、霍奇金淋巴瘤以及白血病。為此說明書之目的，"腫瘤形成"包括腦癌、骨癌、上皮細胞衍生腫瘤形成(上皮細胞癌)、基 底細胞癌、腺癌、腸胃癌，例如唇癌、口腔癌、食道癌、腸癌以及胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌以及皮膚癌，例如麟狀上皮細胞以及基底細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌以及其他會影響身體全身上皮細胞、間葉或血細胞之習知癌症。本發明化合物可用於治療或預防任何上述癌症。本發明化合物可用於治療或預防以下細胞類型之良性以及癌性腫瘤、生長及息肉：麟狀上皮細胞、基底細胞、移行上皮細胞、腺性上皮細胞、G細胞、膽管上皮細胞、肝細胞、管狀上皮細胞、黑色素細胞、纖維結締組織、心骨骼、脂肪細胞組織、平滑肌、骨骼肌、生殖細胞、血管、淋巴管、骨骼、軟骨、腦膜瘤、淋巴細胞以及造血細胞。化合物可用於治療具有澱粉樣蛋白多神經病之病患，包括該等具有家族性澱粉樣蛋白多神經病(FAP)之病患。此外，化合物可用於預防息肉有危險成為FAP之病患。較佳者，本發明化合物可用於治療或預防以下癌症：大腸直腸癌、食道癌、胃癌、乳癌、頭頸癌、皮膚癌、肺癌、肝癌、膽囊癌、胰臟癌、膀胱癌、子宮內膜頸癌、前列腺癌、甲狀腺癌以及腦癌。
應理解治療包括治療確立的症狀與預防性治療二者，除非另外明確陳明。
本發明另一態樣關於一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物以及醫藥上可接受載劑。
該醫藥組成物可與醫藥上可接受載劑以及、視需要合適的賦形劑併用、以得到醫藥組成物。"醫藥上可接受載劑" 用語意味溶劑、載劑、稀釋劑以及類似者，其可用於本發明化合物的投與。此類醫藥組成物可經由非腸胃道、口服、口腔、舌下、經鼻、直腸、局部或經皮投與。適合口服投與之本發明組成物將可方便地為不連續單位，例如錠劑、膠囊、藥包、粉末或丸劑、或為液體懸浮液。
錠劑亦可包含合適的例行用於醫藥領域之賦型劑，例如預凝膠化澱粉、微結晶性纖維素、乙醇酸鈉鹽澱粉、滑石、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、硬脂酸、甘露醇。
用於非經腸投與之組成物方便地包括消毒製備物。
用於局部投與之組成物可方便地被調配為乳霜、膏、油、油膏、乳化液、發泡物、凝膠、滴劑、噴劑溶液以及經皮藥貼。
本發明化合物可用於製備用於治療視需要使用EP4受體拮抗劑之病理狀態，例如治療發炎疼痛、骨關節炎、關節炎的醫藥品。
合成方法
如上所示，根據本發明進一步態樣係提供一種用於製備式(I)、以及(Ia)以及(Ib)化合物之方法。在更詳細方式中，本發明化合物可根據以下流程加以製備。除非另外陳明，反應流程以及後續討論中所示R1、R2、R3、Rp、W、以及Ar係定義如上。後文中所用“保護基團”意味羥基或胺基保護基團，其係選自典型羥基或胺基保護基團，如在Protective Groups in Organic Synthesis edited by T.W.Greene等人(John Wiley & Sons、1999)所述；
式(Ia)化合物可根據反應流程3藉由式(VIIa)化合物的水解反應而製備。
水解可在作為溶劑之含水1,4-二烷中之鹼(例如氧氫化鋰)存在下進行。此反應可在室溫或高溫及/或應用微波下進行。
式(VIIa)化合物可根據流程4加以製備。
式(IV)化合物與式(Va)化合物在合適偶合劑存在下反應，偶合劑例如六氟磷酸(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP)、(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)以及1-羥基苯並三唑。
反應係在室溫下於非質子性溶劑(例如鹵烴，例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、或乙腈)、或混合物中於合適鹼(例如三乙胺)存在下進行。
式(Va)化合物(其中A係C)係商業販售或習知者(參見公開的國際專利申請案WO 2005/105733以及WO2008/104055)或者可用類似於該等WO 2005/105733、WO2008017164以及WO2008/104055中所揭示之程序加以 製備。
式(Va)化合物(其中至少一個A係N)可根據反應流程5加以製備。
-式(XVII)化合物(當只有一個A係N)可藉由將化合物(XVI)中的羧酸基轉換成化合物(XVII)中的氰基而製備，其係經由製備相應醯胺衍生物以及後續還原成氰基衍生物，如流程5之步驟所記載。
-式(XVII)化合物(當二個A皆係N)可藉由以氰基取代化合物(XVII)5之氯基加以製備。
-式(XIX)化合物可從化合物(XVII)開始經由Kulinkovich-SzymoniaK反應使用合適Grignard試劑於異丙氧化鈦存在下、接著在後續步驟中曝露至路易酸加以製備。
-在上述流程5，Pg代表合適保護基團例如Boc。式(XX)化合物可藉由使式(XIX)化合物與合適保護試劑例如二-三級-丁基二碳酸酯在鹼存在下反應而製備。
-式(XXI)化合物可藉由相應溴衍生物(XX)的羰基化反應以及後續酯之形成而加以製備。
如同式(XX)化合物，用合適的保護基團(P克)保護胺。
-式(Va)化合物可藉由在鹽酸於乙酸乙酯中作為溶劑使式(XXI)化合物之胺基去保護而加以製備。
或者，式(VIIa)化合物可根據反應流程6以式(II)化合物為起始物，的反應順序加以製備。
用於程序第一步之反應條件為式(II)化合物之水解反應，其係在鹼(例如氧氫化鋰)存在下於有機溶劑混合物例如二烷/水中進行。此反應可在室溫下或、較佳在高溫及/或使用微波之下進行。
用於第二步驟之反應係式(II)化合物(其中R3係H)與式(Va)化合物在合適偶合劑例如六氟磷酸(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP)、(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)以及1-羥基苯並三唑存在下反應。
反應係在室溫下於非質子性溶劑(例如鹵烴，例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、或乙腈)、或混合物中於合適鹼(例如三乙胺)存在下進行。
用於第三步驟的反應係式(VIa)化合物與式(III)化合物於合適鹼(例如三乙胺)存在下、於合適溶劑(四氫呋喃/甲醇混合物)中於回流下加熱而反應。
式(IV)化合物(其中R3係H)可根據藉由反應流程7藉 由相關式(IV)酯化合物(其中R3係(C1-C3)烷基)之水解反應而製備。
水解係在作溶劑之含水1,4-二烷中之鹼(例如氧氫化鋰)存在下於高溫及/或使用微波下進行。
式(IV)化合物(其中R3係(C1-C3)烷基)可根據流程8加以製備。
式(II)化合物與式(III)化合物在合適鹼(例如三乙胺、二異丙乙胺)存在下進行。此反應係較佳在醇作為溶劑(例如甲醇、乙醇)藉由微波在高溫下加熱。
或者，式(IV)化合物可根據反應流程9用以式(II)化合物為起始物，的程序加以製備。
用於程序之第一步驟的較佳反應條件為式(II)化合物與商業販售之式(XII)胺醇在合適鹼(例如三乙胺)存在下、於使用微波在高溫下加熱、於合適溶劑中反應，如此得到式(IX)化合物。
用於第二步驟之較佳反應包括使用甲磺醯氯，更佳者，在0℃、於合適鹼(例如三乙胺)存在下於合適有機溶劑(例如二甲基甲醯胺)中將式(IX)化合物的游離羥基基團轉化成為式(X)化合物的離去基L1(如上所述)。化合物(IV)得自於第三步驟，係藉由反應式(X)化合物與式H-W-Ar化合物於合適鹼(例如碳酸鉀)存在下、在使用微波於高溫下加熱、於合適溶劑(例如乙腈)中進行。
式(III)化合物可根據流程10加以製備。
步驟(a)係將式(XII)化合物的游離羥基轉化成式(XIII)化合物的合適離去基L1。合適離去基L1的實例包括磺酸酯例如TfO(三氟甲磺酸酯)、MsO(甲磺酸酯)以及TsO(甲苯磺酸酯)。反應較佳包括使用合適的磺醯氯，更佳於0℃、於合適鹼(例如三乙胺)存在下以及在合適有機溶劑(例如甲苯)中。
當W係O，步驟(b)的較佳反應包括反應式(XIII)化合物與合適的經取代酚、於合適鹼(例如碳酸鉀)存在下以及在合適有機溶劑(例如乙腈)中反應而得到式(XIV)化合物(當W係NH)。
當m係2且W係O時，式(XIV)化合物可藉由將式(XII)化合物直接轉化成為式(XIV)化合物加以製備，如步驟(c)(流程9)中記載。
步驟(c)中之反應係式(XII)化合物與經取代的酚於二異丙基偶氮二羧酸酯以及三苯基膦存在下於合適溶劑(例如四氫呋喃)中、較佳在室溫下反應。
當m係1且W係NH，數種式(XIV)化合物可藉由式(XV)化合物轉化成式(XIV)化合物加以製備，如步驟(e)(流程10)中所記載。步驟(e)係式(XV)化合物與經取代胺於合適還原劑、例如氰硼氫化鈉存在下、於乙酸存在下、於合適溶劑(例如二氯乙烷)中、較佳在室溫下反應。
步驟(d)係式(XIV)化合物的胺類基(aminic group)的去保護，係根據為此技藝人士所習知的合適的標準技術，如得到去保護的式(IIIa)胺化合物。
根據本發明，化合物係使用簡單方法、易於放大規模以及避免冗長及昂貴製備步驟加以製備而得到高產量之穩定醫藥級化合物。
以上所述各種方法可用於在逐步形成所需化合物的任何階段導入所欲基團，且應理解到此等通用方法可以不同方式組合於此多階段方法中。當然應選擇多階段方法中反應之順序以使得使用的反應條件不會影響在最終產物中的分子中的基團。
本發明將藉由關於一些本發明化合物的製備的以下實施例以及其抗EP4受體活性之評價詳細說明。
以下關於中間物產物的敘述以及例示特定式(Ia)以及(Ib)化合物或其鹽之製備之實施例如下。敘述例示用於製備式(Ia)以及(Ib)化合物或其鹽的中間物之製備。
在接續的程序中，在每一個為起始物，材料之後，提供敘述參考。此係僅提供此技藝化學人士協助。為起始物，材料沒有必要已從所指的敘述加以製備。敘述及實施例的立體化學係基於保留絕對組態中心的假設被指派。
若未另外陳明，產量係在假設產物為100%純之下計算。
化合物係使用ChemBioDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,100 CambridgePark Drive,Cambridge,MA 02140)加以命名。
用於以下實施例的試劑係已來自各種供應商之商業販售者(例如Sigma-Aldrich,Acros,Matrix scientific,Manchester or Apollo)且未經進一步純化而使用。
在無水環境中之反應係在乾燥N2正壓下操作且在乾燥形式下使用溶劑。
對涉及微波照射之反應而言，使用啟始劑2.5系統。
純化係藉由使用Biotage自動快速層析術系統(Sp1及isolera系統)、Companion CombiFlash(ISCO)自動急驟層析術、Flash Master或Vac Master系統加以進行。
快速層析術係於矽膠230-400網目(由西德Merck AG Darmstadt提供)、Varian Mega Be-Si預包裝套筒、預包裝Biotage矽套筒(例如Biotage SNAP-Si套筒)、Waters PoraPak RXN RP套筒、Biotage SNAP-C18實施。 SPE-Si套筒係為矽固相萃取管柱。
PorPakRXN RP套筒係為以逆相樹脂為主之polimer。
Biotage SNAP C18 Gold套筒係以逆相管柱為主之矽。
SPE-SCX套筒係由Varian提供之離子交換固相萃取管柱。SPE-SCX套筒所使用者之沖提液係二氯甲烷以及甲醇或僅使用甲醇、接著使用2N氨溶液(甲醇中)。所收集的餾分為該等經氨溶液(甲醇中)沖提者。
進行薄層色層分析法，其係使用Merck TLC plates Kieselgel 60F-254、以UV光顯現light、高錳酸鉀水溶液、碘蒸氣顯現。
質子核磁共振(1H NMR)光譜係記錄於Bruker Avance 400 MHz儀器以及Bruker Avance III plus 400MHz。TMS係以內部標準使用。化學位移係以ppm(δ)記載且使用殘留溶劑線作為內部標準。分裂信號被命名：s為單峰；d為二重峰；t為三重峰；q為四重峰；m為多重峰；b為寬峰。NMR光譜係在溫度範圍從25℃至90℃之下記錄。當檢測到多於一個構形異構物時，通常記錄最多者之化學位移。
於所述化合物之分析示性中，“MS”係指以直接輸注質譜獲得之質譜或以UPLC/MS或HPLC/MS分析獲得之峰值有關的質譜，其中使用的質譜儀如下所述。
直接輸注質譜(Direct infusion MS)係在離子收集熱LCQ典型分析儀操作，使用正ES(+)及負ES(-)離子化模式，其係使用不同管柱且操作程序如下所示：
Phenomenex Gemini-NX C18管柱(100x2mm，3μm粒 徑)，管柱T=35℃。流動相：A(水+0.1%甲酸)/B(乙腈+0.1%甲酸)，梯度：10%B(在t=0分鐘時)高至90% B(在t=12分鐘時)，其使用不同梯度曲線，流量：0.3毫升/分鐘；
AcquityTMUPLC-BEH C18管柱(50x21mm，1.7μm粒徑)，管柱T=35℃。流動相：A(水+0.1%甲酸)/B(乙腈+0.1%甲酸)，梯度：5%B(在t=0分鐘)高至100%B(在t=4.5分鐘時)，其使用不同梯度曲線，流量：0.5毫升/分鐘；
Zorbax SB C18管柱(2.1x50mm，3.5μm粒徑)管柱T=35℃，流動相：A(水+0.1%甲酸)/B(乙腈+0.1%甲酸)，梯度：10%B(在t=0分鐘時)高至90%B(在t=12分鐘時)，其使用不同梯度曲線，流量：0.4毫升/分鐘。
HPLC光譜係於配備Waters 2996 UV-Vis檢測器及使用Phenomenex Luna C18管柱(150x4.6mm，5μm粒徑)於Waters Alliance 2965儀器上進行。[流動相：乙腈/甲醇/KH2PO4之不同混合物(20mM pH 2.5)；沖提時間：35分鐘；管柱溫度=30℃；流量=0.6毫升/分鐘。UV檢測波長範圍從220高至300 nm]。
總離子流(TIC)及DAD UV層析記錄圖像與峰值有關之MS及UV光譜一起於裝配有2996 PDA偵測器，並連接Waters Micromass ZQ TM質譜儀之UPLC/MS AcquityTM系統，於正或負電噴霧離子化模式中獲得。UPLC分析係使用AcquityTMUPLC-BEH C18管柱(50x21mm，1.7μm粒徑)進行，管柱溫度=35℃。流動相：A(水+0.1%甲酸)/B(乙腈+0.1%甲醇)，梯度：5%B(在t=0分鐘時)、高至100%B(在t=2分 鐘時或4.5分鐘時)，其係使用不同梯度曲線，流量：0.5毫升/分鐘。
在使用四極質譜儀於Agilent LC/MSD 1200系列上記載LCMS，其係使用管柱：Welchrom XB-C18(50x4.6mm，5μm)於ES(+)或(-)離子化模式在T=30℃且流量=1.5毫升/分鐘之下操作。
用於對掌性純度測定之HPLC光譜係於Agilent 1200儀器以及UV檢測器DAD G1315D上且使用Daicel對掌性pack IC管柱(250x4.6mm，5μm粒徑)或Daicel對掌性pack AD-H管柱(250x4.6mm、5μm粒徑)進行。[流動相：等度混合物A(70%正己烷、30%乙醇+0.1%三氟乙酸)或B(80%正己烷、20%異丙醇+0.2%三氟乙酸)、在30℃沖提60分鐘、流量為0.5毫升/分鐘]。
純化係藉由製備對掌性HPLC於Shimadzu製備液體層析術LC-8A裝置以及UV檢測器SPD-20°上且使用Daicel對掌性pack IC管柱(2x25 cm，5μm粒徑)或Daicel對掌性pack AD-H管柱(2x25 cm，5μm粒徑)進行。
[流動相：等度預混合之混合物A(70%正己烷30%乙醇+0.1%三氟乙酸)或B(80%正己烷20%異丙醇+0.2%三氟乙酸)。
特定流動相以及操作條件將於每一次特定。
說明 說明1：(S)-(1-(4-溴苯基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(D1)
(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺鹽酸鹽(9克、38.0毫莫耳、可得自Bepharm Ltd #B157615)、二-三級-丁基二碳酸酯(8.72克、1.05毫莫耳)、以及三乙胺(16毫升、114毫莫耳)之混合物於二氯甲烷(120毫升)中在室溫下經攪拌整夜。混合物經二氯甲烷(200毫升)稀釋以及經水(100毫升)洗滌。該有機溶液經Na2SO4乾燥且溶劑在真空下蒸發以提供呈白色固體之標題化合物(D1)(12.7克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：7.47-7.42(2H、m)、7.18(2H、d、J=8.4 Hz)、5.30(2H、br s)、1.41(12H、br s)。
說明2：(S)-4-(1-((三級-丁氧基羰基)胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D2)
(S)-(1-(4-溴苯基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(D1)(9.20克、27.3毫莫耳)、1,3-雙(二苯基膦基)-丙烷(2.25克、5.46毫莫耳)、乙酸鈀(II)(1.22克、5.46毫莫耳)以及三乙胺(11.5毫升、81.9毫莫耳)之混合物於N,N-二甲基甲醯胺/甲醇(60毫升/60毫升)中於80℃之下以及在一氧化碳氛圍之下被攪拌整夜。在冷卻至室溫之後，該混合物經醚(300毫升)稀釋以及經水(3x100毫升)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥以及在真空下蒸發。殘留物於矽膠上以混合物(石油醚/乙酸乙酯5：1)沖提經快速層析術純化以提供呈白色固體之標題化合物(D2)(6.72克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.00(2H、d、J=8.4 Hz)、7.36(2H、d、J=8.4Hz)、4.83(2H、br s)、3.91(3H、s)、1.46-1.42(12H、m)。
說明3：(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D3)
對(S)-4-(1-((三級-丁氧基羰基)胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D2)(8.20克、29.4毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)中的冷卻溶液加入HCl(克)/乙酸乙酯(4N、50毫升)，所得混合物於室溫下攪拌整夜。在真空下蒸發溶劑以及用石油醚洗滌所得殘留物以提供呈白色固體之標題化合物(D3)(5.7克)。LCMS：(ES/+)m/z：180[MH+]C10H13NO2理論值179.09 1HNMR(400 MHz、DMSO-d 6)δ(ppm)：8.86(3H、br s)、7.99(2H、d、J=8.4 Hz)、7.72(2H、d、J=8.4 Hz)、4.48(1H、br s)、3.86(3H、s)、1.54(3H、d、J=6.8 Hz)。
說明4：(1-(4-溴苯基)環丙基)胺甲酸三級丁基酯(D4)
1-(4-溴苯基)環丙烷羧酸(40克、165毫莫耳、可得自Amatek Chemical #AC-0350)於甲苯(800毫升)中的溶液、於活化分子篩(15克)存在下加入N,N-二異丙基乙胺(27.5克、497毫莫耳)、二苯基磷酸疊氮(54.7克、215毫莫耳)以及三級-丁醇(380毫升)。所得混合物被回流5小時。混合物被冷 卻至室溫且溶劑在真空下蒸發。殘留物被溶於乙酸乙酯(200毫升)中且以5%檸檬酸(200毫升)、含水NaHCO3(200毫升)以及鹽水(200毫升)洗滌。收集之有機物經Na2SO4乾燥且溶劑經蒸發以提供粗製殘留物，其於矽膠上以混合物(石油醚/乙酸乙酯4：1)沖提經快速層析術純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈固體之標題化合物(D4)(23.0克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：7.39(2H、d、J=8.0 Hz)、7.09(2H、d、J=8.0 Hz)、5.27(1H、s)、1.43-1.37(9H、s)、1.19-1.28(4H、m)。
說明5：4-(1-((三級-丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D5)
(1-(4-溴苯基)環丙基)胺甲酸三級丁酯(D4)(2.6克、8.33毫莫耳)、1,3-雙(二苯基膦)-丙烷(680毫克，0.83毫莫耳)、乙酸鈀(II)(370毫克，0.83毫莫耳)以及三乙胺(2.52克，24.9毫莫耳)混合物於二甲基甲醯胺(40毫升)以及甲醇(60毫升)中於80℃及4.0Mpa CO氛圍下攪拌2天。所得混合物被冷卻至室溫且加入水。混合物經二乙醚(3x200毫升)萃取且經收集的有機物被水(500毫升)以及鹽水(500毫升)洗滌、經(Na2SO4)乾燥以及以真空蒸發。殘留物於矽膠上以混合物(石油醚/乙酸乙酯，從40：1至10：1)沖提以快速層析術純化。經收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D5)(1 克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：7.95(2H，d，J=8.8 Hz)、7.22(2H，d，J=8.8 Hz)、3.90(3H，s)、5.32(1H，s)、1.45(9H，s)、1.35-1.30(4H，m)。
說明6：4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D6)
在4-氰基苯甲酸甲酯(100克、620毫莫耳)於二乙醚(3升)中的溶液加入異丙氧化鈦(IV)(194克、682毫莫耳)，接著滴加溴化乙基鎂於二乙醚中的3M溶液(450毫升、1.36毫莫耳)(-70℃之下)。混合物經攪拌1小時，以及然後一次加入三氟化硼乙醚(157毫升、1.24毫莫耳)。2小時後，加入含水HCl(5%)直到顯示酸性為止，然後過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌固體。分離水相以及用水洗滌有機層。一起收集所有水層，以1M NaOH鹼化且用乙酸乙酯萃取。有機層經乾燥(Na2SO4)且經濃縮以提供標題化合物(D6)(32.0克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：7.97-7.98(2H，m)、7.31-7.34(2H，m)、3.90(3H，s)、1.15-1.18(2H，m)、1.04-1.07(2H，m)。
說明7：4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)
4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)係根據以下所記載之二種不同程序加以製備：
程序A：
在4-(1-((三級-丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D5)(7.4克，25.4毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)中的冷卻溶液加入HCl(克)/乙酸乙酯(4N，50毫升)，混合物在室溫下攪拌整夜。蒸發溶劑，用石油醚洗滌殘留物以提供呈白色固體之標題化合物(D7)(5.3克)。
程序B
在4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D6)(100克，524毫莫耳)於乙酸乙酯(500毫升)中的冷卻溶液加入4N HCl(克)/乙酸乙酯溶液(300毫升)且所得混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，用石油醚/EtOAc使殘留物再結晶以提供呈白色固體之標題化合物(D7)(68.7克)。
LCMS：(ES/+)m/z：192[MH+]C11H13NO2理論值191.09
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：9.14(3H、brs)、7.97(2H、d、J=8.4Hz)、7.53(2H、d、J=8.4Hz)、3.87(3H、s)、1.53-1.49(2H、m)、1.28-1.31(2H、m)。
說明8：5-溴甲吡啶醯胺(D8)
將5-溴吡啶甲酸(50克、0.247毫莫耳)加入硫醯氯(100毫升)，且將反應混合物加熱至回流3小時。將所得溶液冷卻至室溫，然後在真空下濃縮而提供白色固體。將白色固 體溶於THF(200毫升)且將溶液滴加入冰/氨/水混合物(500毫升)。過濾固體，以水洗滌以及在真空下乾燥。粗製於乙酸乙酯中再結晶純化以提供呈白色固體之標題化合物(D8)(43.0克)。
1HNMR(400 MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：7.73(s、1H)、7.97(d、J=8.0 Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.24(dd、J=6.0、2.4 Hz、1H)、8.76(d、J=2.0 Hz、1H)。
說明9：5-溴2-氰基吡啶(D9)
將氧氯化磷(111克、0.720毫莫耳)加入5-溴甲吡啶醯胺(D8)(58克、0.288毫莫耳)於乾燥甲苯(300毫升)中之混合物。將混合物加熱至回流2小時。將混合物倒入冰/水中，以及用2N NaOH鹼化至pH=12。用乙酸乙酯萃取所得混合物以及使有機相經鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、以及在真空中濃縮。殘留物於矽膠上以混合物(石油醚/乙酸乙酯10：1)沖提經管柱層析術純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈黃色固體之標題化合物(D9)(43.6克)。
1HNMR(400 MHz、氯仿-d)δ(ppm)：7.60(d、J=8.4Hz、1H)、8.00(dd、J=6.0、2.0Hz、1H)、8.79(d、J=2.0Hz、1H)。
說明10：1-(5-溴吡啶-2-基)環丙烷(D10)
將5-溴2-氰基吡啶(D9)(43.6克，0.238毫莫耳)懸浮於二乙醚(1.3升)且將所得混合物冷卻至-78℃。滴加異丙氧化鈦(IV)(74.4克，0.262毫莫耳)以及攪拌反應混合物5分鐘。滴加1M在二乙醚中的乙基溴化鎂(525毫升，0.525毫莫耳)以及在-78℃攪拌所得反應混合物30分鐘。讓反應混合物回溫至達1小時，然後滴加三氟化硼乙醚(107毫升)。在室溫攪拌2小時之後，反應經1M HCl(1.5升)驟冷。水層經二乙醚(1升)洗滌，以及然後用2N NaOH(1.25升)鹼化(pH=9)。所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥且在真空下蒸發。殘留物經管柱層析術純化，經石油醚/乙酸乙酯1：1之混合物沖提。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈灰色固體之標題化合物(D10)(15.7克)。
1HNMR(400 MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：1.13-1.20(m、2H)、1.26-1.29(m、2H)、7.30(d、J=8.0Hz、1H)、7.71(dd、J=6.0、2.4 Hz、1H)、8.51(d、J=2.4Hz、1H)。
說明11：(1-(5-溴吡啶-2-基)環丙基)胺甲酸三級-丁酯(D11)
在1-(5-溴吡啶-2-基)環丙胺(D10)(15.7克、66.6毫莫耳)於甲醇(350毫升)以及水(110毫升)中的溶液加入NaHCO3(16.8克、200毫莫耳)，接著添加二-三級-丁基二碳酸酯(17.5克、79.9毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物整 夜。混合物在真空下被濃縮以及將殘留物倒入水(200毫升)。水層經乙酸乙酯萃取；有機層經鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、以及在真空中濃縮。殘留物經管柱層析術純化，經石油醚/乙酸乙酯(10：1)混合物沖提。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈黃色固體之標題化合物(D11)(18克)。
1HNMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：1.22-1.26(m、2H)、1.37-1.46(m、9H)、1.57-1.60(m、2H)、7.28(s、1H)、7.70(dd、J=6.0、2.4Hz、1H)、8.47(d、J=2.0Hz、1H)。
說明12：6-(1-((三級-丁氧基羰基)胺基)環丙基)菸鹼酸甲酯(D12)
在(1-(5-溴吡啶-2-基)環丙基)胺甲酸三級-丁酯(D11)(18.0克、57.5毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)以及甲醇(90毫升)中的溶液加入1,3-雙(二苯基膦基)-丙烷(7.1克、17.2毫莫耳)、乙酸鈀(II)(3克、13.4毫莫耳)以及三乙胺(40毫升、285毫莫耳)。在一氧化碳氛圍(5.0MPa)下，所得混合物在100℃被攪拌3天。在冷卻至室溫之後，混合物經乙酸乙酯稀釋以及經鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥以及在真空中濃縮。殘留物經管柱層析術純化，以石油醚/乙酸乙酯(4：1)混合物沖提。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈白色固體之標題化合物(D12)(15.3克)。
1HNMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：1.26-1.48(m、13H)、 3.92(s、3H)、7.44(d、J=8.0Hz、1H)、8.20(dd、J=6.4、2.0Hz、1H)、9.03(d、J=1.2Hz、1H)。
說明13：6-(1-胺基環丙基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(D13)
對6-(1-((三級-丁氧基羰基)胺基)環丙基)菸鹼酸甲酯(D12)(1克、3.42毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)中的冷卻溶液加入4N HCl/酸乙酯溶液(20毫升)，於室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物經過濾且經乙酸乙酯洗滌而提供白色固體之標題化合物(D13)(800毫克)。
1HNMR(400MHz、DMSO-d 6)δ(ppm)：1.48-1.52(t、2H)、1.65-1.68(t、2H)、3.89(s、3H)、7.52(d、J=8.4Hz、1H)、8.31(dd、J=6.4、2.0Hz、1H)、9.02(d、J=1.2Hz、1H)、9.29(s、3H)。
LCMS：(ES/+)m/z：193[MH+]C10H12N2O2理論值192.09。
說明14：4-(1-胺基環丙基)苯甲腈(D14)
在室溫下在對苯二甲腈(3.30克、25.8毫莫耳)於二氯甲烷(130毫升)中的溶液加入異丙氧化鈦(IV)(7.6毫升、25.8毫莫耳)，接著滴加於二乙醚中的1M溴化乙基鎂(47.0毫升)。混合物於室溫下被攪拌45分鐘，然後一次加入三氟化硼乙醚(5毫升)。2小時後，加入HCl水溶液(5%)以使反應 驟冷。分離水相，以含水1MnaOH鹼化以及用乙酸乙酯萃取。有機相經Na2SO4乾燥以及在真空下濃縮。殘留物經混合物(石油醚/乙酸乙酯(5：1))沖提以管柱層析術純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈白色固體之標題化合物(D14)(500毫克)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d 6)δ(ppm)：1.01-1.10(4H、m)、1.23(2H、bs)、7.47(2H、d、J=8.4Hz)、7.72(2H、d、J=8.4 Hz)。
說明15：(1-(4-氰基苯基)環丙基)胺甲酸三級-丁酯(D15)
在4-(1-胺基環丙基)苯甲腈(D14)(2克、12.6毫莫耳)於MeOH(30毫升)中的溶液加入NaHCO3(30毫升、10%水溶液)，接著加入二碳酸二-三級-丁酯(4.3克、19.7毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物整夜。將水加入混合物以及用乙酸乙酯(200毫升)萃取混合物。分離有機層，以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以得到殘留物，其以混合物(石油醚/乙酸乙酯(10：1))沖提經管柱層析術純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D15)(1.8克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：1.17-1.38(13H、m)、5.21(2H、bs)、7.18(2H、d、J=8.0Hz)、7.50(2H、d、J=8.0 Hz)。
說明16：(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙基)胺甲酸三級-丁酯(D16)
在(1-(4-氰基苯基)環丙基)胺甲酸三級-丁基酯(D15)(1.5克、5.81毫莫耳)於二甲基甲醯胺(15毫升)中的溶液於氮氣氛圍下加入NH4Cl(530毫克、9.90毫莫耳)，接著添加疊氮化鈉(650毫克、9.9毫莫耳)。將反應混合物加熱至100℃整夜，然後用冰-水浴冷卻至室溫。加入水以及乙酸乙酯(100毫升)。分離有機層以及移除溶劑。殘留物以混合物(石油醚/乙酸乙酯(1：1))沖提經管柱層析術純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈黃色固體之標題化合物(D16)(830毫克)。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d 6 )δ(ppm)：1.21-1.40(13H、m)、7.18(2H、d、J=8.0Hz)、7.77(2H、bs)、7.95(2H、d、J=8.0 Hz)。
說明17：1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙胺鹽酸鹽(D17)
對(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙基)胺甲酸三級-丁酯(D16)(800毫克、2.65毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)中的溶液加入4N HCl/乙酸乙酯溶液(20毫升)，以及在室溫下攪拌混合物1小時，然後冷卻至0℃。過濾固體以及用乙酸乙酯洗滌以提供呈黃色固體之標題化合物(D17)(510毫克)。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d 6 )δ(ppm)：1.23-1.42(4H、m)、7.62(2H、d、J=7.2Hz)、8.10(2H、d、J=8.0Hz)、8.99(3H、bs)。
LCMS：(ES/+)m/z：202[MH+]C10H11N5理論值201.10。
說明18：4-(3-羥基苯基)哌 -1-羧酸三級-丁酯(D18)
在1-(3-羥基苯基)哌(300毫克、1.683毫莫耳、可得自Aldrich #651672)以及三乙胺(0.47毫升、3.36毫莫耳)於四氫呋喃/水(3毫升/3毫升)中的冷卻(0℃)溶液加入二-三級-丁基二碳酸酯(440.6毫克、2.019毫莫耳)，以及在室溫下攪拌反應混合物1小時。用乙酸乙酯(5毫升)稀釋溶液以及用添加的6N HCl酸化至pH5。分離各相以及用乙酸乙酯(2x10毫升)萃取水層。收集的有機物在蒸發溶劑後提供殘留物，其經環己烷/乙酸乙酯(從100至60/40)沖提而被SPE-Si套筒(10克)純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D18)(400毫克)。
MS：(ES/+)m/z：279.3[MH+]C15H22N2O3理論值278.16。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ=7.14(t、J=8.1Hz、1 H)、6.52(d、J=8.3Hz、1H)、6.43(t、J=2.4Hz、1H)、6.37(dd、J=2.4、7.8Hz、1H)、5.05-4.98(m、1H)、3.65-3.54(m、4H)、3.19-3.09(m、4H)、1.51(s、9H)。
說明19：1-二苯甲基四氫吖唉-3-基甲烷磺酸酯(D19)
在1-二苯甲基四氫吖唉-3-醇(3.5克、14.624毫莫耳、可得自於Manchester #A10473)以及三乙胺(4.07毫升、29.25毫莫耳)於甲苯(21毫升)中的冷卻溶液滴加甲磺醯氯(1.13毫升、14.62毫莫耳)，保持在0℃的溫度。在0℃攪拌反應混合物1小時，然後濾除固體以及用甲苯(2x5毫升)洗滌。在真空下蒸發黃色濾液以提供標題化合物(D19)(5克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：7.42(d、J=7.3 Hz、4H)、7.34-7.28(m、4H)、7.24-7.17(m、2H)、5.13(quin、J=5.9Hz、1H)、4.43(s、1H)、3.71-3.58(m、2 H)、3.27-3.19(m、2H)、3.00(s、3H)。
說明20：1-二苯甲基-3-苯氧基四氫吖唉(D20)
將酚(2.2克、23.4毫莫耳)加入氫化鈉(60%於礦物油中之分散液、937毫克、23.4毫莫耳)於甲苯(40毫升)中的懸浮液，以及將混合物於60℃加熱2小時。然後將溫度增溫至80℃以及滴加1-二苯甲基四氫吖唉-3-基甲烷磺酸酯(D19)(4.78克、14.6毫莫耳)於甲苯(80毫升)中的溶液。在80℃攪拌2小時，將所得混合物冷卻至室溫，然後用水(100毫升)以及鹽水(100毫升)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾以及真空蒸發。粗製殘留物於矽膠上以混合物(石油醚/乙酸乙酯 從30：1至20：1)沖提經快速層析術純化。收集的餾分在溶劑蒸發後進一步經製備HPLC純化以提供呈白色固體之標題化合物(D20)(1.84克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：7.42(4H、d、J=7.6Hz)、7.30-7.28(3H、m)、7.23-7.18(5H、m)、6.93(1H、t、J=7.6Hz)、6.75(2H、d、J=8.4Hz)、4.84-4.78(1H、m)、4.44(1H、s)、3.75-3.71(2H、m)、3.14-3.11(2H、m)。
說明21：1-二苯甲基-3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉(D21)
在4-氟酚(0.80克、7.16毫莫耳)於乙腈(15毫升)中的攪拌溶液加入碳酸鉀(1.3克、9.30毫莫耳)，接著添加1-二苯甲基四氫吖唉-3-基甲烷磺酸酯(D19)(2.5克、7.87毫莫耳)，且混合物在100℃及微波照射下被攪拌5分鐘。反應混合物在真空下蒸發以及使殘留物被吸收於二乙醚/水(10毫升/10毫升)混合物。水層被二乙醚(2x10毫升)萃取。有機物在溶劑蒸發後被載入SPE-Si(25克)套筒經環己烷/乙酸乙酯(從100/0至85/15)混合物沖提。收集的餾分於蒸發後得到標題化合物(D21)(1.8克)。
MS：(ES/+)m/z：334[MH+]C22H20FNO理論值333.15 1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ ppm：7.44(d、J=7.3Hz、4H)、7.34-7.27(m、4H)、7.26-7.15(m、2H)、6.88(t、J=8.8Hz、2 H)、6.48(dd、J=4.4、8.8 Hz、2 H)、4.41(br.s.、1 H)、4.09(d、 J=4.9Hz、1H)、3.86(br.s.、1H)、3.68(t、J=6.4Hz、2 H)、2.90(br.s.、2H)。
說明22：1-二苯甲基-3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉(D22)
根據說明21所述實驗程序從1-二苯甲基四氫吖唉-3-基甲烷磺酸酯(D19)(2.5克、7.87毫莫耳)以及3-氟酚(0.642毫升、7.16毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D22)(1.93克)。
MS：(ES/+)m/z：334.2[MH+]C22H20FNO理論值333.40。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：7.45(d、J=7.3Hz、4H)、7.40-7.16(m、8H)、6.67(dt、J=2.2、8.2Hz、1H)、6.56(dd、J=2.0、8.3Hz、1H)、6.53-6.46(m、1H)、4.81(t、J=5.9Hz、1H)、4.46(s、1H)、3.80-3.70(m、2H)、3.22-3.10(m、2H)。
說明23：2-((1-二苯甲基四氫吖唉-3-基)氧基)-5-氟嘧啶(D23)
在1-二苯甲基四氫吖唉-3-醇(1.2克、5.01毫莫耳)於無水四氫呋喃(40毫升)中的冰冷懸浮液加入三級-丁氧化鉀(562毫克、5.01毫莫耳)，以及攪拌反應混合物10分鐘，然後加入2-氯-5-氟嘧啶(0.619毫升、5.01毫莫耳)，以及使 反應回溫至室溫以及攪拌3.5小時。在真空下蒸發溶劑，以及讓粗製物被二氯甲烷(40毫升)以及水(50毫升)吸收。水層經二氯甲烷(2x30毫升)萃取。有機物在溶劑蒸發後經Biotage SNAP-Si套筒(25克)純化，以環己烷/乙酸乙酯混合物(從95/5至60/40)沖提，收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D23)(1.10克)。
MS：(ES/+)m/z：202.2[MH+]C20H18FN3O理論值335.14
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.34(s、2H)、7.44(d、J=7.8Hz、4H)、7.36-7.25(m、4H、在氯仿峰之下)、7.25-7.15(m、2H)、5.24(t、J=5.9Hz、1H)、4.45(s、1H)、3.81-3.70(m、2H)、3.22-3.11(m、2H)。
說明24：1-二苯甲基-N-(4-氟苯基)四氫吖唉-3-胺(D24)
在4-氟苯胺(0.412毫升、4.296毫莫耳)於乙腈(10毫升)中的溶液加入碳酸鉀(771毫克、5.584毫莫耳)，接著添加1-二苯甲基四氫吖唉-3-基甲烷磺酸酯(D19)(1.5克、4.72毫莫耳)。在微波照射下於100℃攪拌反應混合物5分鐘。在真空下蒸發溶劑以及使殘留物被二乙醚(50毫升)吸收然後加入水(50毫升)。水層經二乙醚(2x30毫升)萃取。有機物在溶劑蒸發後經Biotage SNAP-Si套筒(25克)純化，以環己烷/乙酸乙酯混合物(從100-0至85/15)沖提，收集的餾分在蒸發溶劑後，提供標題化合物(D24)(0.5克)。
MS：(ES/+)m/z：333.2[MH+]C22H21FN2理論值332.17。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：7.44(d、J=7.34Hz、4H)7.27-7.34(m、4H、在氯仿峰之下)7.15-7.26(m、2H)，6.88(t、J=8.80Hz、2H)，6.48(dd、J=8.80、4.40Hz、2H)，4.41(br.s.、1H)，4.09(d、J=4.89 Hz、1H)，3.86(br.s.、1H)，3.68(t、J=6.36 Hz、2H)，2.90(br.s.、2H)。
說明25：1-(三級-丁氧基羰基)四氫吖唉-3-羧酸(D25)
根據說明18中所述實驗程序，從3-四氫吖唉羧酸(5克、49.45毫莫耳、可得自Aldrich #391131)(1.5克、4.72毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D25)(9.9克)。反應時間：17小時。
MS：(ES/+)m/z：202.2[MH+]C9H15NO4理論值201.10
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：4.15(d、J=7.3Hz、4H)、3.41(t、J=7.3 Hz、1H)、1.49-1.44(m、9H)。
說明26：3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D26)
1-(三級-丁氧基羰基)四氫吖唉-3-羧酸(D25)(5克、24.85毫莫耳)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (14.39克、75.55毫莫耳)、1-羥基苯並三唑水合物(0.38克、2.48毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(34.6毫升、198毫莫耳)混合物於二甲基甲醯胺(80毫升)中的溶液於室溫下攪拌整夜。然後在真空下濃縮反應混合物至一半體積、倒入水(60毫升)以及用乙酸乙酯(3x60毫升)萃取。經混合的有機相經飽和NH4Cl水溶液(100毫升)、飽和NaHCO3水溶液(100毫升)、水及鹽水(100毫升)洗滌、用無水Na2SO4(50克)乾燥以及在減壓氛圍下濃縮。收集的有機物在蒸發溶劑後提供標題化合物(D26)(5.33克)。
MS：(ES/+)m/z：245[MH+]C11H20N2O4理論值244.14。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ=4.25-4.11(m、2H)、4.11-4.01(m、2H)、3.68(s、3H)、3.67-3.58(m、1H)、3.22(s、3H)、1.46(s、9H)。
說明27：3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D27)
在3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D26)(61.8毫克、0.25毫莫耳)於無水四氫呋喃(2毫升)中的冷卻溶液於N2氛圍下於攪拌下滴加3-氟苯基鎂溴(1M，於四氫呋喃中)(0.506毫升、0.506毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後加入NH4Cl飽和溶液(10毫升)，以及用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取混合物。收集有機層、用Na2SO4乾燥以及過濾。在真空下蒸發溶劑以提供標題化 合物(D27)(69毫克)：
MS：(ES/+)m/z：280[MH+]C15H18FNO3理論值279.13
1H NMR(400MHz、氯仿-d)=7.63-7.54(m、2H)、7.49(dt、J=5.6、7.9Hz、1H)、7.35-7.29(m、1H)、4.31-4.18(m、4H)、4.13(q、J=7.7Hz、1H)、1.49-1.44(m、9H)。
說明28：3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D28)
在N2氛圍下將1-Boc-3-四氫吖唉酮(500毫克、2.77毫莫耳、可得自Aldrich #696315)溶於無水四氫呋喃(20毫升)。將所得溶液於0℃冷卻且在攪拌下滴加3-氟苯基鎂溴(1M，於THF中)(3.33毫升、3.33毫莫耳)。使反應回溫至室溫且攪拌整夜。用NH4Cl飽和溶液(50毫升)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3x50毫升)萃取有機物。收集的有機物在蒸發溶劑後提供標題化合物(D28)(783毫克)。
MS：(ES/+)m/z：268[MH+]C14H18FNO3理論值267.13
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ=7.43-7.36(m、1H)、7.34-7.29(m、1H)、7.26(td、J=2.3、10.0Hz、1H)、7.04(ddt、J=1.0、2.4、8.3Hz、1H)、4.25(d、J=9.8Hz、2H)、4.19(d、J=9.3 Hz、2H)、1.49(s、9H)。
說明29：3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D29)
根據說明28所述實驗程序由-Boc-3-四氫吖唉酮(500毫克、2.77毫莫耳)以及4-氟苯基鎂溴(2M，於二乙醚中)(1.67毫升、3.33毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D29)(819.5毫克)。
MS：(ES/+)m/z：268[MH+]C14H18FNO3理論值267.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：7.53-7.47(m、2H)、7.14-7.07(m、2H)、4.26(d、J=9.3 Hz、2H)、4.18(d、J=9.3Hz、2H)、1.49(s、9H)。
說明30：3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D30)
1-Boc-3-四氫吖唉酮(800毫克、4.67毫莫耳)、4-氟苯胺(0.519毫升、4.67毫莫耳)、(0.35毫升、9.34毫莫耳)以及(三乙醯氧基)硼氫化鈉(1.98克、9.34毫莫耳)於1,2二氯乙烷(20毫升)中的溶液於N2氛圍及室溫下攪拌1天。加入NaHCO3飽和溶液(25毫升)。在相離後，水層經二氯甲烷(2x35毫升)萃取。
收集的有機物在溶劑蒸發後經Biotage SNAP-Si套筒(25克)純化，以環己烷/乙酸乙酯(從90/10至80/20)混合物沖提，收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D30)(880 毫克)。
MS：(ES/+)m/z：225.2[MH-56+]C15H21FN2O2理論值280.16。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ=6.90-6.77(m、2H)、6.30(br.s.、1H)、4.36-4.30(m、2H)、4.24-4.16(m、1H)、3.79(br.s.、2H)、2.20(s、3H)、1.47(s、9H)。
說明31：3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D31)
根據說明30所述實驗程序由1-Boc-3-四氫吖唉酮(300毫克、1.75毫莫耳)以及2,4-二氟苯胺(0.178毫升、1.75毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D31)(90毫克)。反應時間：1週。
MS：(ES/+)m/z：229.1[MH-56+]C14H18F2N2O2理論值284.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：7.53-7.47(m、2H)、7.14-7.07(m、2H)、4.26(d、J=9.3Hz、2H)、4.18(d、J=9.3Hz、2H)、1.49(s、9H)。
說明32：3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D32)
根據說明30所述實驗程序由1-Boc-3-四氫吖唉酮(800毫克、4.67毫莫耳)以及4-胺基-3-甲基苯並三氟(818.4毫克、4.67毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D32)(330毫克)。
MS：(ES/+)m/z：275.2[MH-56+]C16H21F3N2O2理論值330.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：7.41-7.31(m、2H)、6.36(d、J=8.3Hz、1H)、4.41-4.33(m、2H)、4.32-4.23(m、1H)、3.79(dd、J=4.4、8.8Hz、2H)、2.22(s、3H)、1.50-1.42(m、9H)。
說明33：3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D33)
3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D30)(240毫克、0.856毫莫耳)、乙酸(0.49毫升、8.56毫莫耳)、甲醛36重量%(於水中)(0.066毫升、0.856毫莫耳)以及(三乙醯氧基)硼氫化鈉(725毫克、3.424毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(7毫升)中的溶液在N2氛圍及室溫下被攪拌1天。加入NaHCO3飽和溶液(25毫升)。在相分離之後，水層經二氯甲烷(2x35毫升)萃取。有機物在溶劑蒸發後經 Biotage SNAP-Si套筒(10克)純化，以環己烷/乙酸乙酯(從90/10高至80/20)混合物沖提，收集的餾分在蒸發溶劑後，提供標題化合物(D33)(170毫克)。
MS：(ES/+)m/z：295.2[MH-56+]C16H23FN2O2理論值294.17。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：6.94(d、J=9.3 Hz、1H)、6.89-6.80(m、2H)、4.04-3.89(m、3H)、3.78(d、J=3.9Hz、2H)、2.58(s、3H)、2.39(s、3H)、1.48-1.41(m、9H)。
說明34：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D34)
對1-Boc-3-吡咯啶醇(1克、5.34毫莫耳；可得自Sigma-Aldrich #706620)以及4-(三氟甲基)酚(0.86克、5.34毫莫耳)於無水四氫呋喃(10毫升)中的經攪拌溶液加入三苯基膦(1.54克、5.87毫莫耳)以及偶氮二羧酸二異丙酯(1.15毫升、5.87毫莫耳)。反應混合物在室溫下攪拌2天。在真空下蒸發溶劑以及將殘留物載入SPE-Si(25克)套筒以及用石油醚/乙酸乙酯混合物(從100/0至80/20)加以沖提及純化。收集的餾分於蒸發後，得到標題化合物(D34)(1.8克)。
MS：(ES/+)m/z：332.1[MH+]C16H20F3NO3理論值331.14。
說明35：3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D35)
根據說明34所述實驗程序由1-Boc-3-吡咯啶醇(1克、5.34毫莫耳)以及3-(三氟甲基)酚(0.640毫升、5.34毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D35)(1.5克)。
MS：(ES/+)m/z：332.1[MH+]C16H20F3NO3理論值331.14。
說明36：3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D36)
根據說明34所述實驗程序由1-Boc-3-吡咯啶醇(1克、5.34毫莫耳)以及4-氟酚(598毫克、5.34毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D36)(1.43克)。
MS：(ES/+)m/z：282.2[MH+]C15H20FNO3理論值281.14。
說明37：3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D37)
根據說明34所述實驗程序由1-Boc-3-吡咯啶醇(1克、5.34毫莫耳)以及3-氟酚(0.478毫升、5.34毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D37)(1.26克)。
MS：(ES/+)m/z：282.2[MH+]C15H20FNO3理論值281.14。
說明38：3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D38)
根據說明34所述實驗程序由1-Boc-3-吡咯啶醇(1克、 5.34毫莫耳)以及3-甲基酚(0.558毫升、5.34毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D38)(1.59克)。
MS：(ES/+)m/z：278.2[MH+]C16H23NO3理論值277.36。
說明39：3-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D39)
在1-Boc-吡咯啶-3-羧酸(1克、4.64毫莫耳)於無水四氫呋喃(6毫升)中的冰冷溶液於N2氛圍之下滴加入硼-甲基硫化物錯合物(2M於四氫呋喃中)(3.48毫升、6.96毫莫耳)。反應混合物在室溫下攪拌整夜。加入NaHCO3飽和溶液(20毫升)以及將所得混合物攪拌30分鐘。混合物經乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在溶劑蒸發後，提供標題化合物(D39)(1.02克)。
MS：(ES/+)m/z：146.1[M-56H+]C10H19NO3理論值201.14。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：3.64(br.s.、2H)、3.57-3.27(m、3H)、3.20-3.06(m、1H)、2.43(br.s.、1H)、1.99(br.s.、1H)、1.69(br.s.、1H)、1.48(s 9H)。
說明40：3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D40)
在3-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D39)(200毫克、0.993毫莫耳)於無水四氫呋喃(4毫升)中的溶液於N2 氛圍下加入3-氟酚(0.089毫升、0.993毫莫耳)，接著加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.215毫升、1.093毫莫耳)以及三苯基膦(286.7毫克、1.093毫莫耳)。在室溫下攪拌溶液整夜。在真空下蒸發溶劑以及使所得殘留物經ISOLUTE SPE-Si套筒(10克)純化，以95：5至80：20的環己烷/乙酸乙酯沖提。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D40)(218.5毫克)。
MS：(ES/+)m/z：240.2[M-56H+]C16H22FNO3理論值295.16。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：7.26-7.16(m、1H)、6.73-6.60(m、3H)、4.02-3.83(m、2H)、3.62(dd、J=7.6、11.0Hz、1H)、3.57-3.45(m、1H)、3.45-3.33(m、1H)、3.22(dd、J=7.1、11.0Hz、1H)、2.78-2.60(m、1H)、2.10(dd、J=5.4、12.2 Hz、1H)、1.81(dd、J=8.1、12.5Hz、1H)、1.49(s、9H)。
說明41：(R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D41)
在(R)-(-)-2-(羥基甲基)吡咯啶(1克、9.88毫莫耳、可得自Aldrich#281697)於THF/H2O(21/21毫升)中的冰冷溶液分批加入二-三級-丁基二碳酸酯(2.58克、11.86毫莫耳)，接著加入三乙胺(2.96毫升、21.25毫莫耳)。在添加成之後(10分鐘)，在室溫下攪拌反應混合物17小時。溶液經乙酸乙酯(21毫升)稀釋以及添加2N HCl(10毫升)而酸化至pH5。分離相以及用乙酸乙酯(2x40毫升)萃取水相。經合併 的有機相經無水Na2SO4乾燥、過濾以及在真空下蒸發溶劑以提供標題化合物(D41)(2.38克)。
經分離的產物絕大部分為0021/037/1(白色固體)。
MS：(ES/+)m/z：146.1[M-56H+]C10H19NO3理論值201.14。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ ppm：4.72(br.s.、1H)、3.99(br.s.、1H)、3.72-3.55(m、2H)、3.55-3.42(m、1H)、3.33(td、J=6.8、10.9Hz、1H)、2.08-1.98(m、1H)、1.84(tdd、J=6.2、12.8、19.3Hz、2H)、1.50(s、9H)。
說明42：(R)-2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D42)
根據說明40所述實驗程序由(R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D41)(200毫克、0.993毫莫耳)以及3-氟酚(0.089毫升、0.993毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D42)(0021/047/1)(252.3毫克)。
MS：(ES/+)m/z：240.2[M-56H+]C16H22FNO3理論值295.16。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：=7.27-7.17(m、1H)、6.78-6.61(m、3H)、4.14(d、J=7.3Hz、2H)、3.89(br.s.、1H)、3.41(br.s.、2H)、2.13-1.83(m、4H)、1.50(s、9H)。
說明43：(S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D43)
根據說明41所述實驗程序由(S)-(+)-2-(羥基甲基)吡咯啶(1克、9.88毫莫耳、可得自Aldrich#186511)為起始物，製備標題化合物(D43)(2.43毫克)。
MS：(ES/+)m/z：146.1[M-56H+]C10H19NO3理論值201.14。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：4.72(br.s.、1H)、3.98(br.s.、1H)、3.72-3.55(m、2H)、3.55-3.41(m、1H)、3.33(td、J=6.8、10.9Hz、1H)、2.10-1.97(m、1H)、1.92-1.74(m、2H)、1.50(s、9H)。
說明44：(S)-2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D44)
根據說明40所述實驗程序由(S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D43)(200毫克、0.993毫莫耳)以及3-氟酚(0.089毫升、0.993毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D44)(239.7毫克)。
MS：(ES/+)m/z：240.2[M-56H+]C16H22FNO3理論值295.16。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：=7.26-7.17(m、1H)、 6.80-6.59(m、3H)、4.14(d、J=6.8Hz、2H)、3.88(br.s.、1H)、3.41(br.s.、2H)、2.12-1.82(m、4H)、1.50(s、9H)。
說明45：3-((3-氟苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸三級-丁酯(D45)
根據說明40所述實驗程序由3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-羧酸三級-丁酯(200毫克、0.929毫莫耳、可得自Aldrich#681318)以及3-氟酚(0.083毫升、0.929毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D45)(244.9毫克)。
MS：(ES/+)m/z：254.2[M-56H+]C17H24FNO3理論值309.17。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：=7.27-7.18(m、1H)、6.73-6.58(m、3H)、4.08(d、J=12.7Hz、1H)、3.94-3.85(m、1H)、3.85-3.77(m、2H)、2.93(t、J=10.8 Hz、1H)、2.82(t、J=11.2Hz、1H)、2.09-1.96(m、1H)、1.95-1.85(m、1H)、1.71(td、J=4.0、13.1Hz、1H)、1.50-1.35(m、11H)。
說明46：(S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D46)
根據說明40所述實驗程序由(R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(200毫克、1.068毫莫耳、可得自Aldrich#532169以及3-氟酚(0.096毫升、1.068毫莫耳)為起始物，製備標題 化合物(D46)(294.6毫克)。
MS：(ES/+)m/z：226.1[M-56H+]C15H20FNO3理論值281.14。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：=7.27-7.17(m、1H)、6.74-6.56(m、3H)、4.88(br.s.、1H)、3.71-3.43(m、4H)、2.25-2.05(m、2H)、1.49(s、9H)。
說明47：(R)-3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D47)
根據說明40所述實驗程序由(S)-3-羥基吡咯啶-1-三級-丁酯(200毫克、1.068毫莫耳、可得自Aldrich#634786)以及3-氟酚(0.096毫升、1.068毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D47)(294.6毫克)。
MS：(ES/+)m/z：226.1[M-56H+]C15H20FNO3理論值281.14。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：=7.27-7.21(m、1H)、6.73-6.64(m、2H)、6.64-6.57(m、1H)、4.88(br.s.、1H)、3.70-3.46(m、4H)、2.25-2.06(m、2H)、1.49(s、9H)。
說明48：3-苯氧基四氫吖唉(D48)
將1-二苯甲基-3-苯氧基四氫吖唉(D20)(2.28克、7.23毫莫耳)溶於乙醇(50毫升)中以及加入Pd/C(400毫克、w/w10%)。在70℃及氫氛圍(50psi)下加熱混合物18小時，然後進行濾除。將濾液濃縮以得到殘留物，其自二乙醚中 再結晶以提供呈白色固體之標題化合物(D48)(400毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm：δ 7.29-7.28(2H、m)、6.96(1H、t、J=7.6Hz)、6.75(2H、d、J=8.0Hz)、5.01(1H、s)、4.00-3.93(2H、m)、1.77(3H、br s)。
說明49：3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉(D49)
將1-氯乙基氯甲酸酯(0.87毫升、8.09毫莫耳)加入1-二苯甲基-3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉(D21)(1.8克、5.39毫莫耳)於1,2二氯乙烷(18毫升)中的冰冷溶液，以及使所得混合物在回流下被加熱3小時。在真空下蒸發反應混合物，以及將殘留物再溶於甲醇(10毫升)。此溶液於回流下被加熱整夜，然後在室溫下冷卻以及在真空下蒸發。將所得殘留物載入SPE-SCX(20克)套筒。氨餾分在真空下蒸發後被載入SPE-Si(5克)套筒，以混合物二氯甲烷/二氯甲烷：NH3(2M溶液於MeOH中)(從100/0至80/20)沖提。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D49)(0.9克)。
MS：(ES/+)m/z：168.4[MH+]C9H10FNO理論值167.18。
1H NMR(400MHz、甲醇-d4)δ(ppm)：7.07(t、J=8.8Hz、2H)、6.95-6.83(m、2H)、5.20-5.09(m、1H)、4.57(dd、J=6.4、11.7Hz、2H)、4.16(dd、J=4.4、11.7Hz、2H)。
說明50：3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉(D50)
根據說明49所述實驗程序由1-二苯甲基-3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉(D22)(1.9克、5.698毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D50)(0.95克)。
MS：(ES/+)m/z：168.5[MH+]C9H10FNO理論值167.18。
1H NMR(400MHz、甲醇-d4)δ(ppm)：7.43-7.26(m、1H)、6.80(dt、J=2.0、8.3 Hz、1H)、6.73-6.63(m、2H)、5.25-5.11(m、1H)、4.59(dd、J=6.4、12.2Hz、2H)、4.16(dd、J=4.4、12.2 Hz、2H)。
說明51：2-(四氫吖唉-3-基氧基)-5-氟嘧啶(D51)
根據說明49所述實驗程序由2-((1-二苯甲基四氫吖唉-3-基)氧基)-5-氟嘧啶(D23)(1.1克、3.279毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D51)(0.57克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.38(s、2H)、5.44(t、J=6.4Hz、1H)、4.00-3.93(m、2H)、3.85(dd、J=5.9、9.8Hz、2H)。
說明52：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉(D52)
在1-Boc-3-羥基四氫吖唉(1克、5.77毫莫耳、可得自Aldrich #694347)以及4-(三氟甲基)酚(0.94克、5.77毫莫耳)於無水四氫呋喃(10毫升)中的溶液加入三苯基膦(1.66克、6.35毫莫耳)以及偶氮羧酸二異丙酯(1.25毫升、6.35毫莫 耳)。在室溫下攪拌混合物2天。在真空下蒸發溶劑以及將殘留物載入SPE-Si(25克)套筒以及用石油醚/乙酸乙酯(從100/0至80/20)混合物沖提純化。收集的餾分在蒸發之後得到殘留物，其經二氯甲烷/三氟乙酸(0.5毫升/2毫升)混合物處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時，然後在真空下蒸發溶劑。將殘留物載入SPE-SCX(25克)套筒。收集的氨餾分在蒸發之後得到標題化合物(D52)(300毫克)。
MS：(ES/+)m/z：218.1[MH+]C10H10F3NO理論值217.19。
說明53：3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉(D53)
根據說明52所述實驗程序由1-Boc-3-羥基四氫吖唉(1克、5.77毫莫耳)以及3-(三氟甲基)酚(0.69毫升、5.77毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D53)(100毫克)。
MS：(ES/+)m/z：218.1[MH+]C10H10F3NO理論值217.19。
說明54：N-(4-氟苯基)四氫吖唉-3-胺(D54)
根據說明49所述實驗程序由1-二苯甲基-N-(4-氟苯基)四氫吖唉-3-胺(D24)(0.5克、1.5毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D54)(60毫克)。
MS：(ES/+)m/z：167.0[MH+]C9H11FN2理論值166.22。
說明55：N-(4-氟-2-甲基苯基)四氫吖唉-3-胺(D55)
在3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D30)(300毫克、1.07毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中的冰冷溶液加入三氟乙酸/二氯甲烷(4.5毫升/1.5毫升)混合物，以及在室溫下攪拌混合物1小時。在真空下蒸發溶劑以及使所得殘留物經SPE-SCX套筒(10克)純化。收集的氨餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D55)(0022/107/1)(190毫克)。
MS：(ES/+)m/z：181.1[MH+]C10H13FN2理論值180.11
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：6.91-6.74(m、2H)、6.32(dd、J=4.6、8.6 Hz、1H)、4.43-4.26(m、1H)、4.09-3.92(m、2H)、3.75-3.61(m、1H)、3.61-3.47(m、2H)、2.18(s、3H)。
說明56：N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(D56)
在3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D33)(8170毫克、0.577毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)中的冰冷溶液中加入三氟乙酸/二氯甲烷(3/1毫升)，以及在室溫下攪拌所得混合物1小時。在真空下蒸發溶劑以及使殘留物經SPE-SCX套筒(10克)純化，以甲醇以及在甲醇中之2N氨沖提。在真空下蒸發氨餾分以提供標題化合物(D56)(110毫克)。
MS：(ES/+)m/z：195.1[MH+]C11H15FN2理論值194.12。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：6.92(dd、J=2.9、9.3Hz、1H)、6.85-6.77(m、2H)、4.15(t、J=6.8Hz、1H)、3.78(t、J=7.6Hz、2H)、3.68-3.61(m、2H)、2.51(s、3H)、2.35(s、3H)。
說明57：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶(D57)
在3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D34)(1.86克、5.613毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中的冰冷溶液加入三氟乙酸/二氯甲烷混合物(4.5毫升/1.5毫升)，以及在室溫下攪拌混合物3小時。在真空下蒸發以及使所得殘留物經SPE-SCX套筒(10克)純化。收集的氨餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D57)(844毫克)。
MS：(ES/+)m/z：232[MH+]C11H12F3NO理論值231.21。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：7.66-7.47(m、J=8.8Hz、2H)、7.68-7.45(m、2H)、7.04-6.85(m、J=8.8Hz、2H)、7.06-6.80(m、2H)、4.97-4.80(m、1H)、5.00-4.76(m、1H)、3.29-3.16(m、2H)、3.14-3.05(m、1H)、2.97(ddd、J=5.4、8.3、11.2Hz、1H)、2.23-2.08(m、1H)、2.07-1.86(m、1H)。
說明58：3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶(D58)
根據說明57所述實驗程序由3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-三級-丁酯(D35)(1.5克、4.52毫莫耳)為起始物， 製備標題化合物(D58)(843毫克)。
MS：(ES/+)m/z：232[MH+]C11H12F3NO理論值231.21。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：7.40(t、J=8.1Hz、1H)、7.22(d、J=7.8 Hz、1H)、7.11(s、1H)、7.05(dd、J=2.0、8.3Hz、1H)、4.94-4.85(m、1H)、3.29-3.17(m、2H)、3.09(dd、J=4.6、12.5Hz、1H)、2.97(ddd、J=5.4、8.8、11.2 Hz、1H)、2.22-2.08(m、1H)、2.04-1.97(m、1H)。
說明59：3-(4-氟苯氧基)吡咯啶(D59)
根據說明57所述實驗程序由3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-三級-丁酯(D36)(1.43克、5.08毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D59)(585毫克)。
MS：(ES/+)m/z：182.5[MH+]C10H12FNO理論值181.21
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：7.07-6.93(m、2H)、6.86-6.73(m、2H)、4.84-4.75(m、1H)、3.27-3.15(m、2H)、3.05(dd、J=4.6、12.5Hz、1H)、2.96(ddd、J=5.4、8.3、11.2Hz、1H)、2.15-2.03(m、1H)、2.03-1.98(m、1H)。
說明60：3-(3-氟苯氧基)吡咯啶(D60)
根據說明57所述實驗程序由3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-三級-丁酯(D37)(1.26克、4.47毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D60)(643毫克)。
MS：(ES/+)m/z：182.5[MH+]C10H12FNO理論值181.21。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：7.23(dt、J=6.8、8.3Hz、1H)、6.72-6.63(m、2H)、6.63-6.53(m、1H)、4.84(dd、J=4.6、6.1Hz、1H)、3.28-3.17(m、2H)、3.09(dd、J=4.9、12.7Hz、1H)、2.98(ddd、J=5.4、8.3、11.2Hz、1H)、2.20-2.08(m、1H)、2.01(d、J=7.3Hz、1H)。
說明61：3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶(D61)
根據說明57所述實驗程序由3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-羧酸酯(D38)(1.5克、5.73毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D61)(693毫克)。
MS：(ES/+)m/z：178.5[MH+]C10H12FNO理論值177.24。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：7.18(t、J=7.8Hz、1H)、6.78(d、J=7.3 Hz、1H)、6.73-6.63(m、2H)、4.90-4.77(m、1H)、3.27-3.14(m、2H)、3.04(dd、J=4.6、12.5Hz、1H)、2.94(ddd、J=5.6、8.4、11.4Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.16-2.05(m、1H)、2.04-2.00(m、1H)。
說明62：5-氯-2-(3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D62)
根據以下所示二種不同程序製備5-氯-2-(3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯：
程序A
在四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽(637毫克、5.82毫莫耳、可得自Matrix Scientific #011272)以及三乙胺(1.69毫升、12.11毫莫耳)於甲醇(10毫升)中的溶液加入2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(1克、4.84毫莫耳)以及在使混合物在150℃及微波照射下攪拌10分鐘(兩個循環，每次5分鐘2)。所得殘留物經蒸發溶劑之後經SPE-Si套筒(10克)純化，以環己烷/乙酸乙酯(從90/10至60/40)混合物沖提。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D62)(0004/099/1)(800毫克)。
MS：(ES/+)m/z：242.6[MH+]C10H11ClN2O3理論值242.04。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.25(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(d、J=2.4 Hz、1H)、4.74(br.s.、1H)、4.37(dd、J=6.8、10.3Hz、2H)、3.95(dd、J=3.9、10.3 Hz、2H)、3.90(s、3H)。
程序B
在3-羥基四氫吖唉鹽酸鹽(37.17克、0.339毫莫耳)以及三乙胺(70.93毫升、0.508毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇(840/280毫升)中的混合物加入2,5-二氯菸鹼酸甲酯(70克、0.339毫莫耳)以及使所得混合物在75℃加熱4小時，然後在62℃加熱整夜。加入3-羥基四氫吖唉鹽酸鹽(3.7克、0.03毫莫耳)以及三乙胺(23.60毫升、0.16毫莫耳)，以及使反應混合物進一步在80℃加熱28小時。在真空下蒸發溶劑。殘留物經二氯甲烷(400毫升)以及水(500毫升)吸收。過濾所形成的固體，用水(500毫升)洗滌，以及在真空下乾燥以得到第一批次標題化合物(D62)(63克)。
分離該二層濾液且用二氯甲烷(1x300毫升)萃取水層。一起收集所得二層有機層且減少體積為其¼。濾除所形成的沉澱，用環己烷洗滌，然後用水(200毫升)處理且濾除而提供第二批標題化合物(D62)(15克)(藉1H NMR光譜，0.56%莫耳TEA HCl 6%。
MS：(ES/+)m/z：242.6[MH+]C10H11ClN2O3理論值242.04。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.30(dd、J=1.2、2.7 Hz、1H)、7.91(dd、J=1.2、2.7 Hz、1H)、5.64(d、J=6.4 Hz、1H)、4.57-4.41(m、1H)、4.16(dd、J=6.8、9.8Hz、2H)、3.86-3.77(m、3H)、3.72(dd、J=4.4、9.8 Hz、2H)。
說明63：5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)
根據以下所述二種不同程序製備5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)。
程序A
5-氯-2-(3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D62)(50毫克、0.206毫莫耳)以及三乙胺(0.057毫升、0.412毫莫耳)於二甲基甲醯胺(0.26毫升)中的溶液(冷卻至0℃)在攪拌下被滴加甲磺醯氯(0.016毫升、0.206毫莫耳)且在相同溫度攪拌反應混合物1小時。在蒸發溶劑之後，所得殘留物經石油醚/乙酸乙酯(90/10至70/30)混合物沖提藉SPE-Si(5克) 純化。收集的餾分在蒸發溶劑之後，提供標題化合物(D63)(53毫克)。
MS：(ES/+)m/z：321.1[MH+]C11H13ClN2O5S理論值320.02。
1H NMR(400 MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.25(d、J=2.45 Hz、1H)，8.01(d、J=2.45 Hz、1H)，5.41-5.24(m、1H)，4.47(ddd、J=11.00、6.72、0.86Hz、2H)，4.29-4.13(m、2H)，3.88(s、3H)，3.08(s、3H)。
程序B
5-氯-2-(3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D62)(66克、0.27毫莫耳)以及三乙胺(56.86毫升、0.40毫莫耳)於二甲基甲醯胺(500毫升)中的冰冷溶液在攪拌下被滴加入甲烷磺醯氯(23.15毫升、0.29毫莫耳)，且維持溫度在0℃。反應混合物在0℃被攪拌3.5小時，然後加入甲磺醯氯(6.3毫升、0.037毫莫耳)以及三乙胺(18.9毫升、0.135毫莫耳)，且反應混合物在0℃被攪拌3小時。在此時間之後，濾除所形成固體。將水(700毫升)加入濾液中。濾除所形成的固體，以水(400毫升)洗滌，且在真空下乾燥而提供標題化合物(D63)(80克)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.37(d、J=2.4 Hz、1H)、8.01(d、J=2.4Hz、1H)、5.46-5.19(m、1H)、4.44-4.31(m、2H)、4.10(td、J=1.7、10.8Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.27(s、3H)。
說明64：1-(5-氯-3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)四氫吖唉-3-羧 酸(D64)
在3-四氫吖唉羧酸(411毫克、4.06毫莫耳)以及三乙胺(1.17毫升、8.47毫莫耳)於甲醇(3毫升)中的混合物加入2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(700毫克、3.38毫莫耳)，且混合物在微波照射下於150℃加熱10分鐘(2個周期，每個周期5分鐘)。在真空下蒸發溶劑且殘留物被吸收於水(5毫升)與1M HCl(5毫升)中且用乙酸乙酯(3x5毫升)萃取。收集的有機物在蒸發溶劑後提供標題化合物(D64)(880毫克)。
MS：(ES/+)m/z：270.8[MH+]C11H11ClN2O4理論值270.04。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ ppm 8.23-8.32(m、1H)，7.90-8.06(m、1H)，4.31-4.45(m、2H)，4.17-4.30(m、2H)，3.84-3.9(m、3H)，3.58(tt、J=8.93、6.11 Hz、1H)。
說明65：5-氯-2-(3-(羥基甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D65)
在(D64)(340毫克、1.25毫莫耳)與N-甲基嗎啉(0.207毫升、1.88毫莫耳)於無水四氫呋喃(30毫升)中的冷卻溶液中滴加氯甲酸異丁酯(0.244毫升、1.88毫莫耳)，且將所得混合物於0℃攪拌2小時。將硼氫化鈉(261毫克、6.90毫莫耳)緩慢加入且在0℃攪拌溶液10分鐘，然後在室溫攪 拌30分鐘。再度將反應混合物冷卻至0℃，然後加入甲醇(20毫升)，且讓反應達到室溫。所得殘留物在溶劑蒸發之後，經二氯甲烷/甲醇(100/0至98/2)混合物沖提藉SPE-Si套筒(10克)純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D65)(0021/004/1)(215.2毫克)。
MS：(ES/+)m/z：257.2[MH+]C11H13ClN2O3理論值256.06。
1H NMR(400MHz、甲醇-d4)δ=8.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.95(d、J=2.9 Hz、1H)、4.11(t、J=9.0Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.82(dd、J=5.4、9.8Hz、2H)、3.72(d、J=6.4Hz、2H)、2.87-2.76(m、1H)。
說明66：2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D66)
2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(500毫克、2.21毫莫耳，可自Apollo #PC9219取得)於二乙醚/甲醇混合物(5毫升)/(15毫升)中的溶液被冷卻至-20℃，然後滴加三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷(2M溶液，於二乙醚中)(2.15毫升、4.43毫莫耳)。反應混合物在-20℃被攪拌1小時，然後讓反應混合物回溫至室溫。在蒸發溶劑之後，使所得殘留物載於SPE-Si套筒(10克)上以環己烷/二氯甲烷(80/20至60/40)混合物沖提。收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D66)(300毫克)。
MS：(ES/+)m/z：240.1[MH+]C8H5ClF3NO2理論值239.00。
1H NMR(400 MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.80(s、1H)8.43(s、1H)4.03(s、3H)。
說明67：2-(3-羥基四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D67)
根據說明62所述實驗程序由四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽(2.3克、21.03毫莫耳)以及2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D66)(4.2克、17.53毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D67)(4.0克)。
MS：(ES/+)m/z：277[MH+]C11H11F3N2O3理論值276.07。
1H NMR(400 MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.64-8.41(m、1H)，8.18(d、J=2.45 Hz、1H)，4.75(dd、J=7.09、3.18Hz、1H)，4.44(dd、J=11.00、6.60Hz、2H)，4.04(dd、J=11.13、4.03Hz、2H)，3.91(s、3H)，2.15-2.49(m、1H)。
說明68：2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)
根據說明63所述實驗程序由2-(3-羥基四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D67)(3.9克、14.11毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D53)(4.85克)。
MS：(ES/+)m/z：355[MH+]C12H13F3N2O5S理論值354.05。
1H NMR(400 MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.53(d、J=1.96Hz、1H)，8.26(d、J=2.45Hz、1H)，5.47-5.22(m、1H)，4.58(dd、J=11.98、6.60Hz、2H)，4.36(dd、J=11.74、3.67Hz、2H)，3.92(s、3H)，3.11(s、3H)。
說明69：2-氯-5-氟菸鹼酸甲酯(D69)
根據說明66所述實驗程序由2-氯-5-氟菸鹼酸(2克、11.39毫莫耳)以及三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷(2M溶液，於二乙醚中)(17毫升、34.18毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D69)(0022/105/1)(1.8克)。
MS：(ES/+)m/z：190.1[MH+]C7H5ClFNO2理論值189.00。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.41(d、J=2.9Hz、1H)、7.93(dd、J=3.2、7.6 Hz、1H)、3.98(s、3H)。
說明70：5-氟-2-(3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D70)
根據說明62所述實驗程序由四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽(208毫克、1.89毫莫耳)以及2-氯-5-氟菸鹼酸甲酯(300毫克、1.58毫莫耳，可得自Adesis#2-482)為起始物，製備標題化合物(D70)(75毫克)。
MS：(ES/+)m/z：227.2[MH+]C10H11FN2O3理論值226.08。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.23(br.s.、1H)7.92-7.66(m、1H)，4.74(br.s.、1H)，4.36(br.s.、2H)，4.05-3.70(m、4H)。
說明71：5-氟-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D71)
根據說明63所述實驗程序由5-氟-2-(3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D70)(73毫克、0.322毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D71)(90毫克)。
MS：(ES/+)m/z：305.6[MH+]C11H13FN2O5S理論值304.05。
1H NMR(400 MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.24(d、J=3.18Hz、1H)，7.85(dd、J=8.44、3.06Hz、1H)，5.36(tt、J=6.60、4.16Hz、1H)，4.49(dd、J=11.74、6.60Hz、2H)，4.24(dd、J=11.74、4.16Hz、2H)，3.91(s、3H)，3.10(s、3H)。
說明72：5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D72)
在2,5-二氯菸鹼酸甲酯(120毫克、0.58毫莫耳)於異丙醇(10毫升)中的溶液加入2-苯基吡咯啶(86毫克、0.58毫莫耳，可自Matrix Scientific # 018619取得)以及N,N-二異丙 基乙基胺(90毫克、0.70毫莫耳)。在回流下加熱混合物整夜。在冷卻至室溫之後，蒸發混合物，使殘留物溶於乙酸乙酯(10毫升)，以水(10毫升)以及鹽水(10毫升)洗滌，以Na2SO4乾燥且在真空下蒸發。粗製殘留物於矽膠上經石油醚/乙酸乙酯(20：1)混合物沖提、經快速層析術純化而提供呈無色油之標題化合物(D72)(167毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.10(1H、d、J=2.4 Hz)、7.79(1H、d、J=2.4Hz)、7.28-7.18(5H、m)、5.36-5.32(1H、m)、3.95-3.89(1H、m)、3.85(3H、s)、3.33-3.28(1H、m)、2.52-2.47(1H、m)、2.07-2.04(1H、m)、1.92-1.89(2H、m)。
說明73：5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D73)
根據說明72所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(206毫克、1.00毫莫耳)以及3-苯基吡咯啶(147毫克、1.00毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D35)(316毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.23(1H、d、J=2.4Hz)、7.90(1H、d、J=2.4Hz)、7.38-7.26(5H、m)、3.90(3H、s)、3.74-3.43(5H、m)、2.39-2.35(1H、m)、2.15-2.10(1H、m)。
說明74：2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼酸甲酯(D74)
根據說明62所述實驗程序由2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(106.62毫克、0.516毫莫耳，可自Matrix #037174取得)以及2-苄基吡咯啶(100毫克、0.602毫莫耳，可得自Apollo#OR12512)為起始物，製備標題化合物(D74)(80毫克)。
MS：(ES/+)m/z：331.0[MH+]C18H19ClN2O2理論值330.81。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.28(d、J=2.9Hz、1H)、7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.35-7.18(m、5H)、4.67-4.53(m、1H)、3.90(s、2H)、3.54-3.43(m、1H)、3.36-3.25(m、1H)、2.94-2.83(m、1H)、2.76(d、J=8.3Hz、1H)、2.03-1.92(m、1H)、1.91-1.81(m、1H)、1.79-1.61(m、1H)。
說明75：5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D75)
在2,5-二氯菸鹼酸甲酯(217毫克、1.05毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)中的溶液加入3-苯氧基四氫吖唉(D48)(149毫克、1.05毫莫耳)以及三乙胺(117毫克、1.16毫莫耳)，且使混合物在回流下加熱18小時。讓所得混合物冷卻至室溫，濾除沉澱，且在真空下濃縮濾液。將殘留物溶於乙酸乙酯(5毫升)，以水(5毫升)以及鹽水(5毫升)洗滌，經Na2SO4乾 燥，過濾及濃縮。粗製殘留物於矽膠上經石油醚/乙酸乙酯(從30：1至20：1)混合物沖提，經快速層析術純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈色固體之標題化合物(D75)(250毫克)。
1H NMR(400 MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.24(1H、d、J=2.8Hz)、7.98(1H、d、J=2.4 Hz)、7.31-7.27(2H、m)、6.99(1H、t、J=7.2 Hz)、6.77(2H、d、J=7.6Hz)、5.04-5.01(1H、m)、4.52(2H、dd、J=10.4、6.4Hz)、4.11(2H、dd、J=10.0、4.0Hz)、3.88(3H、s)。
說明76：5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D76)
在(D49)(243毫克、1.454毫莫耳)以及三乙胺(0.253毫升、1.817毫莫耳)於甲醇(3毫升)中的混合物加入2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(250毫克、1.2118毫莫耳)，且使所得混合物在微波照射下於150℃加熱10分鐘(2個周期，每個周期5分鐘)。在真空下蒸發溶劑且殘留物在經環己烷/乙酸乙酯(從95/5至85/15)沖提經SPE-Si套筒(25克)純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D76)(270毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337.1[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.07。
1H NMR(400 MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.27(d、J=2.4Hz、1H)、8.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.06-6.97(m、2H)、6.78-6.69(m、 2H)、4.99(ddd、J=2.2、4.2、6.4Hz、1H)、4.53(ddd、J=1.0、6.4、10.3 Hz、2H)、4.13(dd、J=3.9、11.2 Hz、2H)、3.90(s、3H)。
說明77：5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D77)
根據以下程序所述製備5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D77)。
程序A
根據說明76所述實驗程序由2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(250毫克、1.2118毫莫耳)以及D50)(243毫克、1.454毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D77)(295毫克)。
程序B
在3-氟酚(0.005毫升、0.056毫莫耳)於乙腈(1毫升)中的溶液加入碳酸鉀(10毫克、0.0728毫莫耳)，接著加入5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(20毫克、0.062毫莫耳)。使所得混合物在微波照射下於150℃加熱10分鐘(2個周期，每個周期5分鐘)，然後在180℃加熱5分鐘。在真空下蒸發溶劑且所得殘留物在經環己烷/乙酸乙酯(從95/5至90/10)混合物沖提經SPE-Si套筒(10克)純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物D77(10毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337.1[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.07。
程序C
在3-氟酚(0.139毫升、1.417毫莫耳)於乙腈(3毫升)中的溶液加入碳酸鉀(254.6毫克、1.842毫莫耳)，接著加入5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(500毫克、1.558毫莫耳)。在微波照射下使反應混合物在160℃加熱20分鐘。在蒸發溶劑之後，將所得殘留物稀釋於1M HCl(10毫升)，且用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在溶劑蒸發之後，提供的殘留物首先經環己烷/乙酸乙酯/甲醇(從95/5/0至90/10/0至90/10/20)混合物沖提而純化。收集的餾分經溶劑蒸發之後，提供的殘留物(350毫克)進一步經SPE-SCX(20克)套筒純化。氨餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D77)(290毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337.1[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.07。
1H NMR(400 MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.27(d、J=2.45Hz、1H)，8.02(d、J=2.93Hz、1H)，7.28-7.18(m、1H)，6.72(td、J=8.31、2.45Hz、1H)，6.58(dd、J=8.31、1.96 Hz、1H)，6.51(dt、J=10.64、2.26 Hz、1H)，5.10-4.90(m、1H)，4.55(dd、J=10.76、6.36Hz、2H)，4.14(dd、J=10.51、4.16Hz、2H)，3.91(s、3H)。
說明78：5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D78)
根據說明62所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(160毫克、0.775毫莫耳)以及3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉(D52)(202.13毫克、0.903毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D78)(200毫克)。
MS：(ES/+)m/z：387.5[MH+]C17H14ClF3N2O3理論值386.06。
說明79：5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D79)
根據說明62所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(87毫克、0.422毫莫耳)以及3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉(D53)(110毫克、0.506毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D79)(110毫克)。
MS：(ES/+)m/z：387.5[MH+]C17H14ClF3N2O3理論值386.06。
說明80：5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D80)
在3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D28)(100毫克、0.374毫莫耳)於二氯甲烷(0.5毫升)中的 冷卻(0℃)溶液加入三氟乙酸/二氯甲烷(3：1)混合物(1毫升)，且使混合物在室溫下攪拌30分鐘。所得殘留物在溶劑蒸發之後，被溶於四氫呋喃/甲醇(3：1)(1毫升)以及三乙胺(0.156毫升、1.122毫莫耳)之混合物中，接著加入2,5-二氯菸鹼酸甲酯(77.32毫克、0.374毫莫耳)。在60℃加熱所得混合物15小時。在蒸發溶劑之後，使殘留物經飽和NH4Cl溶液(10毫升)吸收，且使所得混合物經乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。所得殘留物在溶劑蒸發之後，經環己烷/乙酸乙酯(從100/0至90：10)混合物沖提藉SPE-Si套筒(5克)純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D80)(71.4毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337.2[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.75。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ=8.29(d、J=2.9Hz、1H)、8.04(d、J=2.4 Hz、1H)、7.43-7.30(m、3H)、7.07-7.00(m、1H)、4.47(d、J=9.8Hz、2H)、4.33(d、J=9.8Hz、2H)、3.91-3.88(m、3H)。
說明81：5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D81)
根據說明80所述實驗程序由3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D29)(100毫克、0.374毫莫耳)以及2,5-二氯菸鹼酸甲酯(77.32毫克、0.374毫莫耳)為起始物， 製備標題化合物(D81)(0021/074/1)(75.9毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337.2[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.75。
說明82：5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D82)
在5-氯-2-(3-(羥基甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D65)(59毫克、0.229毫莫耳)於無水四氫呋喃(1.6毫升)中的溶液加入4-氟酚(25.8毫克、0.229毫莫耳)，偶氮二羧酸二異丙酯(50微升、0.253毫莫耳)以及三苯基膦(66.3毫克、0.258毫莫耳)。在室溫攪拌所得溶液整夜。所得殘留物在溶劑蒸發之後，經環己烷/乙酸乙酯(從100/0至90/10)混合物沖提藉ISOOLUTE SPE-Si套筒(10克)純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D82)(53.1毫克)。
MS：(ES/+)m/z：351.3[MH+]C17H16ClFN2O3理論值350.08。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ=8.25(d、J=2.4Hz、1H)、7.97(d、J=2.9Hz、1H)、7.03-6.92(m、2H)、6.88-6.76(m、2H)、4.26(t、J=9.0Hz、2H)、4.13(d、J=6.8Hz、2H)、3.96(dd、J=5.4、9.8Hz、2H)、3.90(s、3H)、3.18-3.08(m、1H)。
說明83：5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼 酸甲酯(D83)
根據說明82所述實驗程序由5-氯-2-(3-(羥基甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D65)(37毫克、0.143毫莫耳)以及3-氟酚(13微升、0.143毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D83)(0021/006/3)(66.2毫克)。
MS：(ES/+)m/z：351.3[MH+]C17H16ClFN2O3理論值350.08。
說明84：5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D84)
根據說明62所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(62.06毫克、0.3毫莫耳)以及N-(4-氟苯基)四氫吖唉-3-胺(D54)(60毫克、0.361毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D84)(79毫克)。
MS：(ES/+)m/z：336.1[MH+]C16H15ClFN3O2理論值335.07。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.26(d、J=2.4 Hz、1H)、8.00(d、J=2.4Hz、1H)、6.94(t、J=8.8Hz、2H)、6.61-6.41(m、2H)、4.49(dd、J=7.6、9.0Hz、2H)、4.31(s、1H)、3.96-3.84(m、5H)。
說明85：5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D85)
在3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D31)(90毫克、0.316毫莫耳)於二氯甲烷中的冷卻(0℃)溶液加入三氟乙酸/二氯甲烷(3毫升/1毫升)混合物，且使反應混合物攪拌1小時。在真空下蒸發溶劑之後，將殘留物溶於四氫呋喃/甲醇(3/1毫升)，加入三乙胺(0.132毫升、0.95毫莫耳)，接著加入2,5-二氯菸鹼酸甲酯(52.33毫克、0.253毫莫耳)，且使所得混合物在75℃攪拌12小時。所得殘留物在蒸發溶劑之後，經環己烷/乙酸乙酯(從100/0至90/10)沖提藉Biotage SNAP-Si管柱純化。收集的餾分提供標題化合物(D85)(0022/086/5)(38毫克)。
MS：(ES/+)m/z：354.1[MH+]C16H14ClF2N3O2理論值353.07。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ=8.26(d、J=2.4Hz、1H)、8.00(d、J=2.4Hz、1H)、6.89-6.71(m、2H)、6.47(dt、J=5.1、9.2Hz、1H)、4.50(dd、J=7.3、9.3Hz、2H)、4.33(br.s.、1H)、4.12(br.s.、1H)、3.98-3.85(m、5H)。
說明86：5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D86)
根據說明85所述實驗程序由3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D32)(150毫克、0.454毫莫耳)以及2,5-二氯菸鹼酸甲酯(74.92毫克、0.363毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D86)(44毫克)。
MS：(ES/+)m/z：400.2[MH+]C18H17ClF3N3O2理論值399.15。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.27(d、J=2.4Hz、1H)、8.01(d、J=2.4Hz、1H)、7.39(d、J=8.8Hz、1H)、7.34(s、1H)、6.42(d、J=8.3Hz、1H)、4.55(dd、J=7.6、9.0 Hz、2H)、4.41(br.s.、1H)、4.19(br.s.、1H)、3.95(dd、J=4.4、9.8Hz、2H)、3.90(s、3H)、2.22(s、3H)。
說明87：5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D87)
在N-甲基-N-(2-甲基-4-氟-苯基)四氫吖唉-3-胺(D56)(110毫克、0.566毫莫耳)以及三乙胺(0.18毫升、0.849毫莫耳)混合物於四氫呋喃/甲醇(3/1毫升)中加入2,5-二氯菸鹼酸甲酯(116.82毫克、0.566毫莫耳)，且混合物在75℃加熱12小時。蒸發溶劑，且殘留物經環己烷/乙酸乙酯(從100/0至90/10)沖提藉SNAP-Si套筒(10克)純化。收集的餾 分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D87)(170毫克)。
MS：(ES/+)m/z：363.8[MH+]C18H19ClFN3O2理論值363.81。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.25(br.s、1H)、8.02(br.s.、1H)、6.99-6.79(m、3H)、4.40-4.21(m、J=6.4Hz、2H)、4.21-4.09(m、J=6.8Hz、1H)、3.97-3.90(m、2H)、3.86(s、3H)、2.61(br.s.、3H)、2.35(s、3H)。
說明88：2-(3-((5-甲基異 唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D88)
在5-甲基異唑-3-醇(33.48毫克、0.34毫莫耳)於乙腈(0.7毫升)中的溶液加入碳酸鉀(60.85毫克、0.44毫莫耳)，接著加入2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(120毫克、0.34毫莫耳)。在微波照射及180℃下加熱反應混合物25分鐘。在溶劑蒸發之後，殘留物經環己烷/乙酸乙酯(從95/05至70/30)沖提藉Biotage SNAP-Si管柱(10克)純化。收集的餾分在真空下蒸發而提供標題化合物(D88)(20毫克)。
MS：(ES/+)m/z：358.2[MH+]C15H14F3N3O4理論值357.09。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.62-8.42(m、1H)、8.21(d、J=2.0Hz、1H)、5.67(d、J=0.7Hz、1H)、5.29(ddd、J=2.6、3.9、6.5Hz、1H)、4.56(ddd、J=0.9、6.5、11.2Hz、 2H)、4.25(dd、J=2.7、11.2Hz、2H)、3.91(s、3H)、2.36(d、J=0.7Hz、3H)。
說明89：5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D89)
根據說明88所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(120毫克、0.34毫莫耳)以及2-羥基-6-(三氟甲基)吡啶(55.12毫克、0.34毫莫耳，可得自Fluorochem#032990)為起始物，製備標題化合物(D89)(25毫克)。
MS：(ES/+)m/z：358.2[MH+]C17H13F6N3O3理論值421.09
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.52(d、J=1.7Hz、1H)、8.21(d、J=2.2Hz、1H)、7.78(t、J=7.9Hz、1H)、7.33(d、J=7.3Hz、1H)、7.00(d、J=8.3Hz、1H)、5.65-5.34(m、1H)、4.63(dd、J=6.6、11.0Hz、2H)、4.25(dd、J=3.9、11.2 Hz、2H)、3.92(s、3H)。
說明90：5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D90)
2-氯-5-氟菸鹼酸甲酯(D69)(199.85毫克、1.054毫莫耳) 以及碳酸鉀(291毫克、2.108毫莫耳)混合物於四氫呋喃(2毫升)中在室溫、氮氣下被攪拌15分鐘。加入N-(4-氟-2-甲基苯基)四氫吖唉-3-胺(D55)(190毫克、1.054毫莫耳)且使所得混合物在室溫下攪拌1天。所得殘留物在溶劑蒸發之後，經環己烷/乙酸乙酯(從100/0至80/20)混合物沖提藉Biotage SNAP-Si管柱純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D90)(155毫克)。
MS：(ES/+)m/z：334.6[MH+]C17H17F2N3O2理論值333.33。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ=8.24(d、J=2.9Hz、1H)、7.80(dd、J=2.9、8.3Hz、1H)、6.91-6.75(m、2H)、6.32(dd、J=4.9、8.3Hz、1H)、4.50(dd、J=7.3、9.3Hz、2H)、4.40-4.27(m、1H)、3.97-3.81(m、5H)、3.72(d、J=6.4Hz、1H)、2.18(s、3H)。
說明91：5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D91)
根據說明62所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(180毫克、0.87毫莫耳)以及3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶(D57)(242毫克、1.05毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D91)(230毫克)。
MS：(ES/+)m/z：401.5[MH+]C18H16ClF3N2O3理論值 400.08。
說明92：5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D92)
根據說明62所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(241.37毫克、1.17毫莫耳)以及3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶(D58)(323毫克、1.39毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D92)(270毫克)。
MS：(ES/+)m/z：401.5[MH+]C18H16ClF3N2O3理論值400.08。
說明93：5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D93)
根據說明62所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(241.37毫克、1.17毫莫耳)以及3-(4-氟苯氧基)吡咯啶(D59)(253毫克、1.39毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D93)(235毫克)。
MS：(ES/+)m/z：351[MH+]C17H16ClFN2O3理論值350.08。
說明94：5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D94)
在2,5-二氯菸鹼酸甲酯(303毫克、1.47毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中的溶液加入3-苯氧基吡咯啶(240毫克、1.47毫莫耳，可得自於Tigersci #P67164)以及三乙胺(163毫克、1.62毫莫耳)，且混合物被回流18小時。在冷卻至室溫之後，濾除沉澱，且在減壓下使濾液濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯(10毫升)，以水(10毫升)以及鹽水(10毫升)洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上經石油醚/乙酸乙酯(從30：1至20：1)混合物沖提藉快速層析術純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈無油色之標題化合物(D94)(234毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.22(1H、d、J=2.8Hz)、7.90(1H、d、J=2.4Hz)、7.31(2H、dd、J=8.4、7.6Hz)、6.99(1H、t、J=7.6Hz)、6.91-6.89(2H、m)、5.03-5.01(1H、m)、3.95-3.94(1H、m)、3.92(3H、s)、3.86-3.79(1H、m)、3.53-3.48(1H、m)、3.41-3.40(1H、m)、2.36-2.30(1H、m)、2.24-2.17(1H、m)。
說明95：5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D95)
根據說明62所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(241.37毫克、1.17毫莫耳)以及3-(3-氟苯氧基)吡咯啶(D60)(253毫克、1.39毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D95)(250毫克)。
MS：(ES/+)m/z：351[MH+]C17H16ClFN2O3理論值350.08。
說明96：5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D96)
根據說明62所述實驗程序由2,5-二氯菸鹼酸甲酯(241.37毫克、1.17毫莫耳)以及3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶(D61)(247.7毫克、1.39毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D96)(200毫克)。
MS：(ES/+)m/z：347[MH+]C18H19ClN2O3理論值346.11。
說明97：4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D97)
在2,5-二氯菸鹼酸(1.84克、7.06毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(15毫升)、1-羥基苯並三唑水合物(1.08克、7.06毫莫耳)以及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(2.03克、10.58毫莫耳)中的溶液，加入4-(1-胺基環丙基)苯甲酸 甲酯鹽酸鹽(D7)(1.67克、7.06毫莫耳)以及三乙胺(0.98毫升、7.06毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(15毫升)中的溶液，所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入NH4Cl飽和溶液(50毫升)，且用乙酸乙酯(3x50毫升)萃取混合物。收集的有機物在溶劑蒸發之後，經二氯甲烷/乙酸乙酯(從100/0至95：5)混合物沖提藉Biotage管柱SNAP-Si(50克)純化。收集的有機物在蒸發溶劑後提供標題化合物(D97)(1.03毫克)。
MS：(ES/+)m/z：365.1[MH+]C17H14Cl2N2O3理論值364.4。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ=8.46(d、J=2.4Hz、1H)、8.14(d、J=2.4Hz、1H)、8.05-7.99(m、2H)、7.41-7.35(m、2H)、7.17(s、1H)、3.93(s、3H)、1.50(s、4H)。
說明98：5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D98)
在5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D72)(165毫克、0.520毫莫耳)於甲醇(10毫升)中的冷卻溶液加入10N NaOH(10毫升)。使混合物在回流下被加熱整夜。在冷卻至室溫之後，使混合物在真空下濃縮。殘留物經水(10毫升)稀釋，經2.5N HCl(pH 1-2)酸化，且所得混合物經乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。有機溶液經鹽水(20毫升)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空下蒸發而提供呈紅色固體之標題化合物(D98)(170毫克)。
說明99：5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D99)
根據說明60所述實驗程序由5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D73)(310毫克、1.00毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D99)(270毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.36(1H、d、J=2.4Hz)、8.20(1H、d、J=2.4Hz)、7.40-7.27(5H、m)、3.78-3.52(5H、m)、2.47-2.42(1H、m)、2.21-2.10(1H、m)。
說明100：2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼酸(D100)
對在1,4-二烷/水(3毫升/1毫升)混合物中的2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼酸甲酯(D74)(75毫克、0.226毫莫耳)加入氧氫化鋰單水合物(14.3毫克、0.34毫莫耳)，且使所得混合物在微波照射及150℃下攪拌10分鐘(2周期，每周期5分鐘)。在真空下蒸發溶劑。所得殘留物經水/1M HCl(5毫升/15毫升)稀釋，且用乙酸乙酯(3x30毫升)萃取。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D100)(70毫克)。
MS：(ES/+)m/z：317[MH+]C17H17ClN2O2理論值316.10。
說明101：5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D101)
將5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D75)(305毫克、0.96毫莫耳)溶於甲醇/四氫呋喃(10毫升/10毫升)，在0℃加入5N NaOH(10毫升)。所得反應混合物在35℃被加熱18小時，然後被冷卻至室溫且被濃縮。加入水(10毫升)且使用2.5N HCl(pH1-2)將混合物酸化。收集白色固體，用水洗滌，且經乾燥而提供呈白色固體之化合物(D101)(280毫克)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ(ppm)：8.33(1H、d、J=2.8Hz)、7.97(1H、d、J=2.8Hz)、7.33(2H、dd、J=8.4、7.6Hz)、6.99(1H、t、J=7.2Hz)、6.87(2H、d、J=7.6Hz)、5.11-5.07(1H、m)、4.45(2H、dd、J=10.4、6.4Hz)、3.97(2H、dd、J=6.4、3.6Hz)。
說明102：5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D102)
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D76)(270毫克、0.801毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D102)(240毫克)。
MS：(ES/+)m/z：323.1[MH+]C15H12ClFN2O3理論值322.05。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.16(br.s.、1H)、 8.32(d、J=2.9Hz、1H)、8.00-7.93(m、1H)、7.20-7.10(m、2H)、6.94-6.83(m、2H)、5.13-4.99(m、1H)、4.44(dd、J=5.9、10.8Hz、2H)、3.96(dd、J=3.4、10.3Hz、2H)。
說明103：5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D103)
根據以下三種不同程序製備5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D103)。
程序A
在3-氟酚(0.139毫升、1.417毫莫耳)於乙腈(3毫升)中的溶液加入碳酸鉀(254.6毫克、1.842毫莫耳)，接著加入5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(500毫克、1.558毫莫耳)。反應混合物在微波照射及160℃被加熱25分鐘。在真空下蒸發溶劑，且殘留物經1M HCl溶液(20毫升)稀釋且經乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。有機物在溶劑蒸發之後被載入SPE-SCX套筒(20克)。收集的氨餾分在真空下蒸發且將殘留物溶於1,4-二烷/水(3毫升/1毫升)且在微波照射及在LiOH(59.4毫克、1.417毫莫耳)存在下於150℃加熱10分鐘。混合物在真空下被蒸發，經水/1M HCl(10毫升/20毫升)稀釋且用乙酸乙酯(3x40毫升)萃取。收集的有機物在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D103)(420毫克)。
程序B
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D77)(290毫克、0.861毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D103)(250毫克)。
MS：(ES/+)m/z：323.5[MH+]C15H12ClFN2O3理論值322.05。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.20(s、1H)、8.33(d、J=2.4Hz、1H)、7.97(d、J=2.7Hz、1H)、7.35(q、J=8.1Hz、1H)、6.99-6.30(m、3H)、5.11(tt、J=3.5、6.4Hz、1H)、4.46(dd、J=6.4、10.5Hz、2H)、3.97(dd、J=3.3、10.4 Hz、2H)。
程序C
在3-氟酚(24.6毫升、0.274毫莫耳)於二甲基甲醯胺(400毫升)中的溶液加入無水碳酸鉀(37.87克、0.274毫莫耳)，且將混合物在80℃加熱4小時。滴加5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D63)(80克、0249毫莫耳)於二甲基甲醯胺(160毫升)中的溶液，且反應混合物於120C℃被攪拌24小時。所得混合物被冷卻至室溫，然後加入1M NaOH(548毫升)，且使混合物於120℃攪拌12小時。反應混合物經二乙醚(1升)萃取。所得混合物經添加2N HCl被酸化至pH1。形成沉澱，且經濾除，經水(500毫升)洗滌。乾燥之後，分離標題化合物(D103)(60克)。
MS：(ES/+)m/z：323.5[MH+]C15H12ClFN2O3理論值322.05。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.18(br.s.、1H)、8.32(d、J=2.4Hz、1H)、7.97(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.30(m、 1H)、6.86-6.62(m、3H)、5.11(tt、J=3.3、6.5Hz、1H)、4.46(dd、J=6.4、10.3Hz、2H)、3.97(dd、J=3.4、10.8 Hz、2H)。
說明104：5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D104)
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D78)(110毫克、0.284毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D104)(200毫克)。
MS：(ES/+)m/z：373.1[MH+]C16H12ClF3N2O3理論值372.05。
說明105：5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D105)
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D79)(110毫克、0.284毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D105)(180毫克)。
MS：(ES/+)m/z：373.1[MH+]C16H12ClF3N2O3理論值372.05。
說明106：5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D106)
根據說明103A所述實驗程序由5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(100毫克、0.311毫莫耳)以及4-氟-3-(三氟甲基)酚(51.04毫克、0.284毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D106)(117毫克)。
MS：(ES/+)m/z：391.2[MH+]C16H11ClF4N2O3理論值390.04。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.32(d、J=2.45 Hz、1H)，7.97(d、J=2.69Hz、1H)，7.55-7.45(m、1H)，7.30-7.23(m、1H)，7.15-7.22(m、1H)，5.26-5.12(m、1H)，4.46(dd、J=10.39、6.72Hz、2H)，3.98(dd、J=10.39、3.06 Hz、2H)。
說明107：5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D107)
根據說明103A所述實驗程序由5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(100毫克、0.311毫莫耳)以及3-(三氟甲氧基)酚(0.036毫升、0.284毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D107)(112毫克)。
MS：(ES/+)m/z：389.2[MH+]C16H12ClF3N2O4理論值388.04。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.22(br.s.、1H)、8.33(d、J=2.7Hz、1H)、7.97(d、J=2.7Hz、1H)、7.45(t、 J=8.3Hz、1H)、6.99(d、J=8.6Hz、1H)、6.96-6.83(m、2H)、5.24-4.99(m、1H)、4.46(dd、J=6.2、10.6Hz、2H)、3.98(dd、J=3.4、10.3 Hz、2H)。
說明108：5-氯-2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D108)
根據說明103A所述實驗程序由5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(100毫克、0.311毫莫耳)以及2,4-二氟酚(0.027毫升、0.284毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D108)(84毫克)。
MS：(ES/+)m/z：341.1[MH+]C15H11ClF2N2O3理論值340.04。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.21(br.s.、1H)、8.33(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.60-7.21(m、1H)、7.20-6.77(m、2H)、5.12(td、J=2.9、6.4Hz、1H)、4.44(dd、J=6.6、10.5Hz、2H)、4.00(dd、J=3.4、10.5 Hz、2H)。
說明109：5-氯-2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D109)
根據說明103A所述實驗程序由5-氯-2-(3-((甲基磺醯 基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(100毫克、0.311毫莫耳)以及3,4-二氟酚(36.87毫克、0.284毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D109)(87毫克)。
MS：(ES/+)m/z：341.1[MH+]C15H11ClF2N2O3理論值340.04。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.85(d、J=8.6Hz、2H)、7.77(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.25(m、3H)、6.90(d、J=7.3Hz、1H)、6.81(br.s.、1H)、6.77-6.67(m、2H)、4.27(d、J=6.1 Hz、3H)、3.84(s、3H)、3.69(d、J=5.6Hz、2H)、1.45-1.24(m、4H)。
說明110：2-(3-(3-(4-(三級-丁氧基羰基)哌 -1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-氯菸鹼酸(D110)
在4-(3-羥基苯基)哌-1-羧酸三級-丁酯(D18)(143.18毫克、0.514毫莫耳)於二甲基甲醯胺(2毫升)中的溶液加入碳酸鉀(71毫克、0.514毫莫耳)且反應混合物在80℃被加熱2小時。滴加5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(150毫克、0.467毫莫耳)(於二甲基甲醯胺(2毫升)中)，且所得混合物在120℃被攪拌21小時。在冷卻至室溫之後，加入1M NaOH(0.935毫升)，且混合物在120℃被攪拌1小時。在冷卻反應混合物之後，用二乙醚(2x10毫升)萃取且在真空下蒸發水相。殘留物經二氯甲 烷/甲醇(從100/0至80/20)混合物沖提藉SPE-Si套筒(5克)純化。收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D110)(155毫克)。
MS：(ES/+)m/z：489.4[MH+]C24H29ClN4O5理論值488.18。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.28(br.s.、1H)、7.91(br.s.、1H)、7.14(t、J=8.1Hz、1H)、6.59(d、J=8.3Hz、1H)、6.41(s、1H)、6.28(d、J=8.3Hz、1H)、5.06(br.s.、1H)、4.43(dd、J=6.4、10.3Hz、2H)、3.94(dd、J=3.4、10.3Hz、2H)、3.44(d、J=4.9Hz、4H)、3.15-3.03(m、4H)、1.43(s、9H)。
說明111：5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D111)
在5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D80)(70毫克、0.207毫莫耳)於1,4-二烷/水(3：1)(2毫升)混合物中的溶液加入氧氫化鋰單水合物(133毫克、0.312毫莫耳)且將所得混合物在70℃攪拌4小時。在溶劑蒸發之後，使殘留物被水/1M HCl(10毫升/10毫升)混合物吸收且用乙酸乙酯(2x30毫升)萃取。收集的有機物在蒸發溶劑後提供標題化合物(D111)(64.6毫克).MS：(ES/+)m/z：323.1[MH+]C15H12ClFN2O3理論值 322.05。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(d、J=2.9Hz、1H)、7.48-7.40(m、1H)、7.38-7.27(m、2H)、7.12(dt、J=2.0、8.3Hz、1H)、6.42(s、1H)、4.26-4.14(m、4H)。
說明112：5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D112)
根據說明111所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D81)(74毫克、0.22毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D112)(65.5毫克)。
MS：(ES/+)m/z：323.1[MH+]C15H12ClFN2O3理論值322.05。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.34(d、J=2.9Hz、1H)、7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.55(dd、J=5.6、8.6Hz、2H)、7.20(t、J=8.8Hz、2H)、6.34(s、1H)、4.25-4.14(m、4H)。
說明113：5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D113)
在5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D82)(52.1毫克、0.148毫莫耳)於1,4-二烷/水(3：1)混合物(1.6升)的溶液加入氧氫化鋰單水合物(9.3毫克、0.22毫莫耳)，且所得混合物在微波照射及140℃加熱6分鐘。在溶劑蒸發之後殘留物被水/1M HCl(20ml/5毫升)混合物吸收且被乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在蒸發溶劑後提供標題化合物(D113)(55.4毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337.2[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.07。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.29(d、J=2.9Hz、1H)、7.91(d、J=2.9Hz、1H)、7.14-7.08(m、2H)、6.98-6.93(m、2H)、4.17-4.09(m、4H)、3.83(dd、J=5.4、8.8Hz、2H)、3.11-3.03(m、1H)。
說明114：5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D114)
根據說明113所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D83)(66.2毫克、0.188毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D114)(66.3毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337.2[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.07。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.29(d、J=2.4Hz、 1H)、7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.35-7.26(m、1H)、6.85-6.73(m、3H)、4.22-4.10(m、4H)、3.83(dd、J=5.4、9.3Hz、2H)、3.13-3.03(m、1H)。
說明115：5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D115)
在3-(三氟甲基)苯胺(0.047毫升、0.374毫莫耳)於乙腈(0.5毫升)中的溶液加入碳酸鉀(67.21毫克、0.486毫莫耳)，接著加入5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(120毫克、0.374毫莫耳)。反應混合物在微波照射及160℃加熱25分鐘。加入氧氫化鋰單水合物(23.54毫克、0.561毫莫耳)且所得反應混合物在微波照射及150℃加熱5分鐘。在真空下蒸發溶劑且殘留物被水(5毫升)以及HCl 1M(15毫升)稀釋，且用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D115)(50毫克)。
MS：(ES/+)m/z：372.1[MH+]C16H13ClF3N3O2理論值371.06。
說明116：5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D116)
根據說明115所述實驗程序由5-氯-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D63)(120毫克、0.374毫莫耳)以及3-氟苯胺(0.036毫升、0.374毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D116)(40毫克)。
MS：(ES/+)m/z：322.1[MH+]C15H13ClFN3O2理論值321.07。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.30(d、J=2.7Hz、1H)、7.93(d、J=2.7Hz、1H)、7.11(d、J=7.3Hz、1H)、6.42-6.24(m、3H)、4.42-4.31(m、2H)、4.30-4.21(m、1H)、3.79(dd、J=4.5、9.4Hz、2H)。
說明117：5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D117)
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D84)(76毫克、0.226毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D117)(70毫克)。
MS：(ES/+)m/z：322.1[MH+]C15H13ClFN3O2理論值321.05。
說明118：5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D118)
在5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D85)(37毫克、0.104毫莫耳)於1,4-二烷/水(3：1)(4毫升)混合物中的溶液加入M NaOH(0.157毫升)且所得混合物在60℃被攪拌12小時。在冷卻之後，反應混合物藉由添加1M HCl被酸化至pH1。藉過濾收集所得沉澱且提供標題化合物(D118)(35毫克)。
MS：(ES/+)m/z：340.1[MH+]C15H12ClF2N3O2理論值339.06。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.29(d、J=2.9Hz、1H)、7.92(d、J=2.4Hz、1H)、7.17-7.03(m、1H)、6.93-6.82(m、1H)、6.65-6.54(m、1H)、4.40-4.32(m、2H)、4.28(d、J=5.9Hz、1H)、3.87(dd、J=4.4、9.3Hz、2H)。
說明119：5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D119)
根據說明118所述實驗程序由5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D86)(44毫克、0.110毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D119)(40毫克)。
MS：(ES/+)m/z：386.2[MH+]C17H15ClF3N3O2理論值 385.08。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.31(d、J=2.9Hz、1H)、7.93(d、J=2.4Hz、1H)、7.36-7.30(m、2H)、6.49(d、J=8.3Hz、1H)、6.17-5.90(m、1H)、4.44-4.34(m、3H)、3.95(dd、J=3.4、8.8Hz、2H)、2.18(s、3H)。
說明120：5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D120)
在5-氯-2-(3-(甲基(2-甲基-4-氟-苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D87)(170毫克、0.467毫莫耳)於1,4二烷(3毫升)與水(1毫升)中的溶液加入1M NaOH(0.7毫升)。混合物在60℃被攪拌2小時。有機溶劑被蒸發且殘留的水被2N HCl酸化且用乙酸乙酯(3x5毫升)萃取。混合的有機相在蒸發溶劑後提供標題化合物(D120)(156毫克)。
MS：(ES/+)m/z：350.1[MH+]C17H17ClFN3O2理論值349.79。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.06(s、1H)、8.27(d、J=2.4Hz、1H)、7.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.05(d、J=9.8Hz、1H)、6.99-6.90(m、2H)、4.17-4.03(m、3H)、3.66(dd、J=3.4、8.3Hz、2H)、2.49(s、3H)、2.26(s、3H)。
說明121：2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基) 菸鹼酸(D121)
在3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉)(D50)(106.73毫克、0.638毫莫耳)以及三乙胺(0.11毫升、0.798毫莫耳)於甲醇(3毫升)中的混合物加入2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(120毫克、0.532毫莫耳)且混合物在微波照射及150℃加熱10分鐘(2個周期，每個周期5分鐘)。在溶劑蒸發之後，殘留物經二氯甲烷/甲醇(從100/0至50/50)混合物沖提藉SPE-Si套筒(25克)純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D121)(83毫克)。
MS：(ES/+)m/z：357.1[MH+]C16H12F4N2O3理論值356.08。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.58(d、J=1.5Hz、1H)、8.37(d、J=2.0Hz、1H)、7.28-7.23(m、1H)、6.74(dt、J=1.5、8.3Hz、2H)、6.58(dd、J=2.2、8.1Hz、1H)、6.53(td、J=2.3、10.6 Hz、1H)、5.13-4.97(m、1H)、4.67(dd、J=6.4、10.8Hz、2H)、4.30(dd、J=3.9、10.8Hz、2H)。
說明122：2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D122)
根據說明121所述實驗程序由3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉)(D49)(177.89毫克、1.064毫莫耳)以及2-氯-5-(三氟甲基) 菸鹼酸(200毫克、0.886毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D122)(180毫克)。
MS：(ES/+)m/z：357.1[MH+]C16H12F4N2O3理論值356.08。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.57(d、J=2.0Hz、1H)、8.36(d、J=2.4Hz、1H)、7.09-6.92(m、2H)、6.83-6.57(m、2H)、5.08-4.96(m、1H)、4.64(dd、J=6.4、10.8Hz、2H)、4.28(dd、J=3.9、11.2Hz、2H)。
說明123：2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D123)
根據說明103A所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(100毫克、0.258毫莫耳)以及4-氯酚(0.033毫升、0.338毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D123)(125毫克)。
MS：(ES/+)m/z：373.2[MH+]C16H12ClF3N2O3理論值372.05。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.71(s、1H)、8.61(s、1H)、8.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.37(d、J=8.8Hz、2H)、6.92(d、J=8.8Hz、1H)、5.11(br.s.、1H)、4.63-4.38(m、2H)、4.16-3.95(m、2H)。
說明124：2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D124)
根據說明103A所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(100毫克、0.258毫莫耳)以及3-氯酚(0.035毫升、0.338毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D124)(85毫克)。
MS：(ES/+)m/z：373.2[MH+]C16H12ClF3N2O3理論值372.05。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.61(d、J=1.7Hz、1H)、8.16(d、J=2.2Hz、1H)、7.40-7.32(m、1H)、7.06(d、J=8.1Hz、1H)、6.98(t、J=2.0Hz、1H)、6.91-6.85(m、1H)、5.15(qd、J=3.0、6.1Hz、1H)、4.56(dd、J=6.5、10.6 Hz、2H)、4.15-4.05(m、2H)。
說明125：2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D125)
根據說明103A所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(100毫克、0.258毫莫耳)以及4-氟-3-(三氟甲基)酚(60.98毫克、0.338毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D125)(108毫克)。
MS：(ES/+)m/z：425[MH+]C17H11F7N2O3理論值424.07。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.61(d、J=1.5Hz、1H)、8.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.53-7.45(m、1H)、7.31-7.17(m、2H)、5.21(dd、J=3.3、6.2Hz、1H)、4.57(dd、J=6.5、10.1Hz、2H)、4.15-4.05(m、2H)。
說明126：2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D126)
根據說明103A所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(100毫克、0.258毫莫耳)以及3-(三氟甲氧基)酚(0.043毫升、0.338毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D126)(110毫克)。
MS：(ES/+)m/z：423[MH+]C17H12F6N2O4理論值422.07。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.32(br.s.、1H)、8.62(d、J=2.0Hz、1H)、8.16(d、J=2.2Hz、1H)、7.46(t、J=8.2Hz、1H)、7.00(d、J=8.3Hz、1H)、6.94(dd、J=2.2、8.3Hz、1H)、6.91(s、1H)、5.17(td、J=3.0、6.4Hz、1H)、4.57(dd、J=6.2、10.6Hz、2H)、4.09(dd、J=3.2、10.8Hz、2H)。
說明127：2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D127)
根據說明103A所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(100毫克、0.258毫莫耳)以及2,4-二氟酚(0.032毫升、0.338毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D127)(95毫克)。
MS：(ES/+)m/z：375[MH+]C16H11F5N2O3理論值374.07。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.32(br.s.、1H)、8.62(d、J=1.7Hz、1H)、8.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.44-.7.28(m、1H)、7.12-6.92(m、2H)、5.15(td、J=3.1、6.5Hz、1H)、4.55(dd、J=6.1、11.0Hz、2H)、4.11(dd、J=3.3、10.9Hz、2H)。
說明128：2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D128)
根據說明103A所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(100毫克、0.258毫莫耳)以及3,4-二氟酚(44.06毫克、0.338毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D128)(100毫克)。
MS：(ES/+)m/z：375[MH+]C16H11F5N2O3理論值374.07。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.30(br.s.、1H)、8.63-8.58(m、1H)、8.61(d、J=1.7Hz、1H)、8.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.46-7.31(m、1H)、7.06(ddd、J=2.9、6.7、12.4Hz、 1H)、6.79-6.62(m、1H)、5.11(tt、J=3.4、6.4Hz、1H)、4.55(dd、J=6.5、10.9Hz、2H)、4.06(dd、J=3.1、11.4Hz、2H)。
說明129：2-(3-((5-甲基異 唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D129)
在2-(3-((5-甲基異唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D88)(20毫克、0.056毫莫耳)於1,4-二烷/水(3毫升/1毫升)中的溶液加入氧氫化鋰單水合物(3.52毫克、0.084毫莫耳)且使所得混合物於微波照射及130℃加熱10分鐘(2個周期，每個5分鐘)。在真空下蒸發溶劑且使殘留物被水/1M HCl(5毫升/15毫升)混合物吸收且用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D129)(19毫克)。
MS：(ES/+)m/z：344.2[MH+]C14H12F3N3O4理論值343.08。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.32(br.s.、1H)、8.61(d、J=1.5Hz、1H)、8.16(d、J=2.2Hz、1H)、6.06(d、J=1.0Hz、1H)、5.21(br.s.、1H)、4.47(dd、J=6.5、11.1Hz、2H)、4.12(dd、J=2.3、11.1Hz、2H)、2.34(d、J=0.5Hz、3H)。
說明130：5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D130)
根據說明129所述實驗程序由5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D89)(80毫克、0.19毫莫耳)以及2-羥基-6-(三氟甲基)吡啶(55.12毫克、0.34毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D130)(77毫克)。
MS：(ES/+)m/z：408.6[MH+]C16H11F6N3O3理論值407.07。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.71-12.69(m、1H)、8.66-8.49(m、1H)、8.20-8.11(m、1H)、8.10-7.96(m、1H)、7.61-7.49(m、1H)、7.33-7.18(m、1H)、5.53-5.32(m、1H)、4.62-4.43(m、2H)、4.22-4.05(m、2H)。
說明131：2-(3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D131)
在2-(四氫吖唉-3-基氧基)-5-氟嘧啶(D51)(108毫克、0.638毫莫耳)以及三乙胺(0.11毫升、0.798毫莫耳)於甲醇(1毫升)與四氫呋喃(2毫升)的混合物加入2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(120毫克、0.532毫莫耳)，且混合物在80℃被加熱2小時。在溶劑蒸發之後，殘留物經二氯甲烷/甲醇(從95/5至80/20)混合物沖提藉SPE-Si套筒(25克)純化。收集的餾 分在蒸發溶劑後，提供標題化合物(D131)(44毫克)。
MS：(ES/+)m/z：359.3[MH+]C14H10F4N4O3理論值358.07。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.74(s、2H)、8.59(d、J=2.0Hz、1H)、8.13(d、J=2.4Hz、1H)、5.38(s、1H)、4.52(dd、J=6.4、11.2Hz、2H)、4.14(dd、J=3.4、11.2Hz、2H)。
說明132：5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D132)
根據說明115所述實驗程序由5-氟-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D71)(90毫克、0.295毫莫耳)以及3-氟酚(0.029毫升、0.295毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D132)(108毫克)。
MS：(ES/+)m/z：307.2[MH+]C15H12F2N2O3理論值306.08。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.18(br.s.、1H)、8.35(d、J=3.2Hz、1H)、7.93-7.81(m、1H)、7.35(q、J=8.1Hz、1H)、6.82(dt、J=2.4、8.6Hz、1H)、6.79-6.68(m、2H)、5.11(tt、J=3.4、6.4Hz、1H)、4.43(dd、J=6.4、10.0Hz、2H)、3.94(dd、J=3.3、9.9Hz、2H)。
說明133：2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-氟菸鹼酸 (133)
在3-氯酚(0.035毫升、0.328毫莫耳)於二甲基甲醯胺(1毫升)中的溶液加入碳酸鉀(45.42毫克、0.328毫莫耳)且使反應混合物在80℃加熱2小時。加入5-氟-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D71)(100毫克、0.328毫莫耳)且使所得反應混合物在160℃加熱12小時。在冷卻至室溫之後，加入1N NaOH(0.656毫升、0.656毫莫耳)且使反應混合物在120℃加熱2小時。在真空下使溶劑蒸發，且使殘留物載入SPE-SCX套筒(5克)。氨餾分在蒸發溶劑後提供殘留物，殘留物進一步經水/乙酸(0.1%)/乙腈-乙酸(0.1%)(從70/30至0/100)沖提藉Biotage管柱SNAP-C18(30克)純化。
收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D133)14毫克)。
MS：(ES/+)m/z：323.1[MH+]C15H12ClFN2O3理論值322.05。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm13.19(br.s.、1H)、8.34(d、J=2.9Hz、1H)、7.85(dd、J=2.9、8.8Hz、1H)、7.40-7.29(m、1H)、7.08-7.01(m、1H)、6.96(t、J=2.2Hz、1H)、6.91-6.83(m、1H)、5.17-5.08(m、1H)、4.43(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.93(dd、J=3.4、10.3Hz、2H)。
說明134：5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D134)
根據說明133所述實驗程序由5-氟-2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D71)(100毫克、0.328毫莫耳)以及3-(三氟甲氧基)酚(0.042毫升、0.328毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D134)(27毫克)。
MS：(ES/+)m/z：372.6[MH+]C16H12F4N2O4理論值372.7
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.17(br.s.、1H)、8.34(d、J=2.9Hz、1H)、7.86(dd、J=2.9、8.8Hz、1H)、7.45(t、J=8.3Hz、1H)、6.99(d、J=7.3Hz、1H)、6.93(dd、J=2.4、8.3Hz、1H)、6.88(s、1H)、5.19-4.99(m、1H)、4.44(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.95(dd、J=3.4、10.3 Hz、2H)。
說明135：5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D135)
在5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸甲酯(D90)(150毫克、0.450毫莫耳)於1,4-二烷/水(3毫升/1毫升)中的溶液加入1M NaOH(0.675毫升、0.657毫莫耳)且使所得混合物在60℃攪拌2小時。使有機溶劑蒸發。殘留的水被二氯甲烷(5毫升)洗滌，然後被添加的2M HCl酸化至pH2且用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在蒸發溶劑後，提供標題化合物(D135)(140毫克)。
MS：(ES/+)m/z：321.1[MH+]C16H15F2N3O2理論值319.11。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：8.32(d、J=2.9Hz、1H)、7.82(dd、J=2.9、8.8Hz、1H)、6.93-6.78(m、2H)、6.34(dd、J=5.1、8.6Hz、1H)、4.39-4.31(m、2H)、4.27-4.19(m、1H)、3.83(dd、J=4.9、9.3Hz、2H)、2.13(s、3H)。
說明136：5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸鋰(D136)
在5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D91)(220毫克、0.548毫莫耳)於1,4-二烷/水(2毫升/1毫升)混合物中加入氧氫化鋰單水合物(34.55毫克、0.823毫莫耳)，且使所得混合物在微波照射下及150℃攪拌10分鐘(2個周期，每個周期5分鐘)。在真空下使溶劑蒸發，提供265毫克標題化合物(D136)。
MS：(ES/+)m/z：387.4[MH+](游離酸)C17H14ClF3N2O3理論值386.07。
說明137：5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D137)
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D92)(270毫克、0.673毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D137)(240毫克)。
MS：(ES/+)m/z：387[MH+]C17H14ClF3N2O3理論值386.06。
說明138：5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D138)
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D93)(235毫克、0.669毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D138)(220毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.06。
說明139：5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D139)
將5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D94)(230毫克、0.69毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)，在0℃加入10N NaOH(10毫升)。使反應混合物加熱回流18小時。在冷卻至室溫之後，使甲醇蒸發，然後加入水(10毫升)，且在0℃藉添加2.5N HCl使混合物酸化至pH1-2。在0℃攪拌混 合物30分鐘。藉過濾收集白色固體，以水洗滌，使其乾燥而提供呈白色固體之化合物(D139)(210毫克)。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ(ppm)：13.23(1H、br s)、8.26(1H、d、J=2.4Hz)、7.88(1H、d、J=2.0Hz)、7.32-7.28(2H、m)、6.97-6.94(3H、m)、5.13(1H、s)、3.87-3.82(1H、m)、3.70-3.63(1H、m)、3.34-3.31(2H、m)、2.24-2.14(2H、m)。
說明140：5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D140)
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D95)(250毫克、0.712毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D140)(228毫克)。
MS：(ES/+)m/z：337[MH+]C16H14ClFN2O3理論值336.06。
說明141：5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D141)
根據說明100所述實驗程序由5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯(D96)(250毫克、0.712毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D141)(180毫克)。
MS：(ES/+)m/z：333[MH+]C17H17ClN2O3理論值332.09。
說明142：4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D142)
5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D98)(150毫克、0.5毫莫耳)、4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(114毫克、0.5毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙基胺(194毫克、1.5毫莫耳)於二甲基甲醯胺(10毫升)中的溶液於室溫被攪拌1小時，然後加入六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(PyBOP)(312毫克、0.6毫莫耳)。混合物於室溫攪拌整夜，然後被倒入冰水(20毫升)且用乙酸乙酯(2x20毫升)萃取。有機溶液經鹽水(40毫升)洗滌、經Na2SO4乾燥且濃縮而得到殘留物，殘留物於矽膠上經石油醚/乙酸乙酯(4：1)混合物沖提藉快速層析術純化。收集的餾分在蒸發溶劑後提供呈黃色固體之標題化合物(D142)(189毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.10(1H、d、J=2.4Hz)，8.03-8.00(2H、m)，7.74(1H、d、J=2.4Hz)，7.67(1H、s)，7.41(2H、d、J=8.0Hz)，7.28-7.18(5H、m)，5.36-5.32(1H、m)，3.91(3H、s)，3.69-3.63(1H、m)，3.16-3.11(1H、m)，2.43-2.37(1H、m)，1.97-1.87(3H、m)，1.49-1.39(4H、m)。
說明143：4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D143)
根據說明142所述實驗程序由5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D99)(260毫克、0.860毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(195毫克、0.86毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D143)(210毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.20(1H、d、J=2.4Hz)，7.90(1H、d、J=8.0Hz)，7.65(1H、d、J=2.4Hz)，7.40-7.20(7H、m)，6.81(1H、s)，3.93(3H、s)，3.70-3.37(5H、m)，2.34-2.27(1H、m)，2.08-2.01(1H、m)，1.45-1.37(4H、m)。
說明144：4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D144)
2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼酸(D100)(70毫克、0.22毫莫耳)、4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(50.31毫克、0.22毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙基胺(0.115毫升、0.66毫莫耳)於二甲基甲醯胺(5毫升)中的混合物於室溫攪拌1小時。加入六氟磷酸(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP)(137.9毫克、0.265毫莫耳)且使所得混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物倒入冰水且用二乙醚(3x15毫升)萃取。經混合的有機層經鹽水(2x10升)洗滌、經Na2SO4乾 燥、過濾且濃縮。粗製殘留物經二氯甲烷/乙酸乙酯(從100/0至90/10)混合物沖提藉Biotage管柱(10克)純化。收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D144)(66毫克)。
MS：(ES/+)m/z：490.2[MH+]C28H28ClN3O3理論值489.18。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.32-8.24(m、1H)、8.03-7.96(m、2H)、7.94-7.85(m、1H)、7.27-7.21(m、3H)、7.20-7.07(m、3H)、7.03-6.96(m、1H)、4.64-4.52(m、1H)、3.95-3.90(m、3H)、3.04-2.96(m、2H)、2.91-2.81(m、1H)、2.12-1.99(m、1H)、1.88-1.60(m、4H)、1.48-1.39(m、1H)、1.39-1.27(m、2H)、1.04-0.94(m、1H)。
說明145：4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D145)
根據說明142所述實驗程序由5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D101)(140毫克、0.46毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(104毫克、0.40毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D145)(225毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.23(1H、d、J=2.4 Hz)，7.96(2H、d、J=8.0Hz)，7.77(1H、d、J=2.4Hz)，7.41(2H、d、J=8.0Hz)，7.32(2H、t、J=7.6Hz)，7.07(1H、s)，7.03(1H、t、J=7.6Hz)，6.71(2H、d、J=8.0Hz)，4.95-4.92(1H、m)，4.35(2H、dd、J=10.0、2.4Hz)，4.00(2H、dd、J=10.0、4.0Hz)， 3.94(3H、s)、1.43-1.41(4H、m)。
說明146：(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D146)
5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D102)(75毫克、0.232毫莫耳)、1-羥基苯並三唑水合物(31.34毫克、0.232毫莫耳)以及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(66.8毫克、0.35毫莫耳)於二氯甲烷(3毫升)中的混合物於室溫被攪拌1小時。將(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(D3)(50毫克、0.232毫莫耳)以及三乙胺(0.03毫升、0.232毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)中的溶液加入且使所得混合物於室溫攪拌整夜。加入NaHCO3飽和溶液(5毫升)且用二氯甲烷(3x10毫升)萃取混合物。收集的有機物在溶劑蒸發之後，經環己烷/乙酸乙酯(從95/05至60/40)混合物沖提藉SPE-Si(10克)純化。收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D146)(100毫克)。
MS：(ES/+)m/z：484[MH+]C25H23ClFN3O4理論值483.14。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.22(d、J=2.4Hz、1H)、8.04-8.00(m、J=8.3Hz、2H)、7.76(d、J=2.4Hz、1H)、7.48-7.43(m、J=8.3Hz、2H)、7.03-6.95(m、2H)、6.65-6.58(m、3H)、5.37(quin、J=7.2Hz、1H)、4.87-4.78(m、1H)、4.29(ddd、 J=6.6、9.8、16.4Hz、2H)、4.01(dd、J=4.2、9.5Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.91(dd、J=3.9、9.8Hz、1H)、1.61(d、J=6.8Hz、3H)。
說明147：(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D147)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D103)(75毫克、0.232毫莫耳)以及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(D3)(50毫克、0.232毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D147)(90毫克)。
MS：(ES/+)m/z：484[MH+]C25H23ClFN3O4理論值483.14。
1H NMR(400MHz氯仿-d)δ(ppm)：8.22(d、J=2.4Hz、1H)、8.05-8.00(m、J=7.8Hz、2H)、7.77(d、J=2.4Hz、1H)、7.48-7.43(m、J=8.3Hz、2H)、7.28-7.15(m、1H)、6.79-6.68(m、1H)、6.68-6.58(m、1H)、6.50-6.34(m、2H)、5.47-5.31(m、1H)、4.94-4.80(m、1H)、4.45-4.24(m、2H)、4.10-3.98(m、1H)、3.94(s、4H)、1.61(d、J=6.8Hz、3H)。
說明148：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D148)
在5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D104)(200毫克、0.53毫莫耳)、4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(144.31毫克、0.634毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙基胺(0.291毫升、1.674毫莫耳)於二氯甲烷(8毫升)中的混合物加入®T3P(1-丙烷膦酸環酐)(403毫克、0.633毫莫耳)且使混合物在微波照射下於110℃攪拌10分鐘(2個周期，每個周期5分鐘)。將1M NaOH(5毫升)加入且用二氯甲烷(3x20毫升)萃取混合物。收集的有機物在溶劑蒸發之後，提供粗製物質，其經環己烷/乙酸乙酯(從100/0至60/40)混合物沖提藉SPE-Si套筒(10克)純化。收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D148)(140毫克)。
MS：(ES/+)m/z：546.2[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.99(d、J=8.3Hz、2H)、7.75(d、J=2.4Hz、1H)、7.63-7.55(m、J=8.3Hz、2H)、7.50-7.40(m、J=8.3Hz、2H)、7.05-6.95(m、1H)、6.76(d、J=8.8Hz、2H)、5.04-4.89(m、1H)、4.43-4.29(m、2H)、4.07-3.97(m、2H)、3.94(s、3H)、1.42(d、J=8.8Hz、4H)。
說明149：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉 -1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D149)
根據說明148所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D105)(160毫克、0.423毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(115.45毫克、0.507毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D149)(20毫克)。將得自於SPE-Si套筒純化的溶於氯仿/乙醇/正己烷(70/15/15)混合物(1毫升)的殘留物(38毫克)藉由對掌性HPLC[Phenomenex Lux1管柱(250x20mm、5μm粒徑)分離。流動相：等度預混之(己烷75%、乙醇25%)混合物(包含0.1%二乙胺)。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：235nm]。收集的餾分在蒸發溶劑後提供標題化合物(D149)(20毫克)。
MS：(ES/+)m/z：546.3[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
說明150：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D150)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基) 四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D102)(70毫克、0.216毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(49.18毫克、0.216毫莫耳)溶液為起始物，製備標題化合物(D150)(75毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.28-8.19(m、1H)、7.98-7.91(m、2H)、7.78-7.71(m、1H)、7.46-7.39(m、2H)、7.07-6.94(m、3H)、6.69-6.59(m、2H)、4.91-4.81(m、1H)、4.36-4.27(m、2H)、3.94(s、5H)、1.46-1.37(m、4H)。
說明151：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D151)
根據以下所述二種不同程序製備4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D151)。
程序A
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D103)(70毫克、0.216毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(49.18毫克、0.216毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D151)(56毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.23(d、J=2.4Hz、1H)、 8.00-7.91(m、J=8.8Hz、2H)、7.76(d、J=2.4Hz、1H)、7.49-7.38(m、J=8.3Hz、2H)、7.28-7.17(m、1H)、7.02(s、1H)、6.81-6.65(m、1H)、6.47(d、J=5.9Hz、2H)、5.01-4.80(m、1H)、4.34(d、J=5.9Hz、2H)、4.04-3.96(m、2H)、3.93(s、3H)、1.42(d、J=7.3Hz、4H)。
程序B
5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D103)(30克、0.0929毫莫耳)、1-羥基苯並三唑水合物(14.2克、0.0929毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(26.7克、0.1394毫莫耳)於二甲基甲醯胺(230毫升)中的混合物於室溫被攪拌40分鐘。4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(21.16克、0.0929毫莫耳)以及三乙胺(12.94毫升、0.0929毫莫耳)於二甲基甲醯胺(75毫升)中的溶液被加入且使所得混合物在室溫攪拌3小時。加入水(500毫升)且濾除形成的沉澱且用水洗滌。在乾燥之後，提供標題化合物(D151)(41克)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.26(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.79(d、J=2.4Hz、1H)、7.38-7.27(m、3H)、6.88-6.77(m、1H)、6.77-6.64(m、2H)、5.09(td、J=3.0、6.2Hz、1H)、4.35(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.90-3.72(m、5H)、1.33(d、J=7.8 Hz、4H)。
說明152：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D152)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D106)(115毫克、0.295毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(67.01毫克、0.295毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D152)(28毫克)。
MS：(ES/+)m/z：564.4[MH+]C26H23ClFN3O4理論值563.12。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.96(d、J=8.3Hz、2H)、7.75(d、J=2.4Hz、1H)、7.42(d、J=8.3Hz、2H)、7.15(t、J=9.2Hz、1H)、7.04-6.91(m、2H)、6.88-6.66(m、1H)、5.05-4.74(m、1H)、4.36(dd、J=6.2、9.9Hz、2H)、3.98(dd、J=4.0、9.9Hz、2H)、3.93(s、3H)、1.42(d、J=10.0Hz、4H)。
說明153：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D153)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D107)(110毫克、0.282毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(64.43毫克、0.282毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D153)(120 毫克)。
MS：(ES/+)m/z：562.4[MH+]C27H23ClF3N3O5理論值561.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.23(d、J=2.7Hz、1H)、7.96(d、J=8.6Hz、2H)、7.76(d、J=2.4Hz、1H)、7.41(d、J=8.3Hz、2H)、7.32(t、J=8.3Hz、1H)、7.02(s、1H)、6.89(d、J=8.1Hz、1H)、6.64(s、1H)、6.60(d、J=8.1 Hz、1H)、5.04-4.83(m、1H)、4.36(dd、J=6.2、9.9Hz、2H)、4.00(dd、J=4.0、9.9Hz、2H)、3.92(s、3H)、1.50-1.31(m、4H)。
說明154：4-(1-(5-氯-2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D154)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D108)(82毫克、0.240毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(54.79毫克、0.240毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D154)(55毫克)。
MS：(ES/+)m/z：514.13[MH+]C26H22ClF2N3O4理論值513.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.96(d、J=8.3Hz、2H)、7.75(d、J=2.4Hz、1H)、7.43(d、J=8.3Hz、2H)、7.02(s、1H)、6.91(ddd、J=2.9、8.3、11.1Hz、 1H)、6.79(t、J=8.3Hz、1H)、6.58(dt、J=5.0、9.1Hz、1H)、5.03-4.80(m、1H)、4.31(dd、J=6.2、9.9Hz、2H)、4.02(dd、J=3.8、9.9Hz、2H)、3.94(s、3H)、1.50-1.35(m、4H)。
說明155：4-(1-(5-氯-2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D155)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D109)(87毫克、0.255毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(58.14毫克、0.255毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D155)(50毫克)。
MS：(ES/+)m/z：514.13[MH+]C26H22ClF2N3O4理論值513.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：8.23(br.s.、1H)、7.95(br.s.、2H)、7.74(br.s.、1H)、7.44(br.s.、2H)、7.09(d、J=8.6Hz、1H)、6.98(br.s.、1H)、6.56(br.s.、1H)、6.36(br.s.、1H)、4.85(br.s.、1H)、4.32(br.s.、2H)、3.97(br.s.、5H)、1.42(d、J=8.3Hz、4H)。
說明156：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(哌 -1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D156)
2-(3-(3-(4-(三級-丁氧基羰基)哌-1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-氯菸鹼酸(D110)(150毫克、0.306毫莫耳)、1-羥基苯並三唑水合物(47毫克、0.306毫莫耳)以及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(88毫克、0.46毫莫耳)於二甲基甲醯胺(2毫升)中的懸浮液於室溫被攪拌40分鐘。將4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(68.9毫克、0.306毫莫耳)以及三乙胺(0.042毫升、0.306毫莫耳)於二甲基甲醯胺(2毫升)中的溶液加入且使所得混合物在室溫被攪拌40分鐘。加入水(2毫升)且藉過濾收集所得沉澱且經二氯甲烷/乙酸乙酯(從100/0至80/20)混合物沖提藉Biotage管柱(10克)純化。收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供4-(3-((1-(5-氯-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)四氫吖唉-3-基)氧基)苯基)哌-1-羧酸三級-丁酯(135毫克)。
MS：(ES/+)m/z：662.5[MH+]C35H40ClN5O6理論值661.27。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.25(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.85(d、J=8.3Hz、2H)、7.79(d、J=2.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.8Hz、2H)、7.13(t、J=8.3Hz、1H)、6.59(d、J=7.8Hz、1H)、6.38(s、1H)、6.20(d、J=5.9Hz、1H)、5.04(br.s.、1H)、4.32(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.86(s、3H)、3.80(dd、J=3.7、10.0Hz、2H)、3.43(d、J=4.9Hz、4H)、3.14-3.04(m、 4H)、1.42(s、9H)、1.33(d、J=2.9Hz、4H)。
在4-(3-((1-(5-氯-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)四氫吖唉-3-基)氧基)苯基)哌-1-羧酸三級-丁酯(130毫克、0.196毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)中的冷卻溶液加入三氟乙酸/二氯甲烷(3毫升/1毫升)混合物且攪拌所得混合物15分鐘。在真空下使溶劑蒸發，提供殘留物，使殘留物載入SPE-SCX(5克)套筒。氨餾分在蒸發溶劑後，提供標題化合物(D156)(105毫克)。
MS：(ES/+)m/z：562.4[MH+]C30H32ClN5O4理論值561.21。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.25(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.89-7.81(m、J=8.3Hz、2H)、7.79(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.29(m、J=8.3Hz、2H)、7.11(t、J=8.3Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、1H)、6.33(s、1H)、6.17(d、J=8.3Hz、1H)、5.03(br.s.、1H)、4.32(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.86(s、3H)、3.80(dd、J=3.2、10.0Hz、2H)、3.10-2.99(m、4H)、2.88-2.78(m、4H)、1.33(s、4H)。
說明157：4-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(D157)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D103)(50毫克、0.154毫莫耳)以及 4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(31.24毫克、0.154毫莫耳，可得自於Aldrich#328383)為起始物，製備標題化合物(D157)(55毫克)。
MS：(ES/+)m/z：470.3[MH+]C24H21ClFN3O4理論值469.12。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.23(br.s.、1H)、8.02(d、J=7.8Hz、2H)、7.83(br.s.、1H)、7.43(d、J=7.3Hz、2H)、7.32-7.16(m、7H)、6.74(d、J=7.8Hz、2H)、6.53-6.35(m、2H)、4.91(br.s.、1H)、4.69(br.s.、2H)、4.39(br.s.、2H)、4.09-3.99(m、2H)、3.95(br.s.、3H)。
說明158：6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(D158)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D103)(50毫克、0.154毫莫耳)以及6-(胺基甲基)菸鹼酸乙酯鹽酸鹽(33.56毫克、0.154毫莫耳，可得自於Chemimpex#23882)為起始物，製備標題化合物(D158)(59毫克)。
MS：(ES/+)m/z：485.3[MH+]C24H22ClFN4O4理論值484.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：9.18(d、J=1.7Hz、1H)、8.38(d、J=8.1Hz、1H)、8.24(d、J=2.4Hz、1H)、7.88(d、J=2.4Hz、1H)、7.83-7.66(m、1H)、7.49(d、J=8.1Hz、1H)、7.27-7.14(m、1H)、6.70(d、J=2.2Hz、1H)、6.52(dd、J=2.2、 8.3Hz、1H)、6.47(td、J=2.3、10.6Hz、1H)、5.07-4.93(m、1H)、4.85(d、J=4.6Hz、2H)、4.56-4.37(m、4H)、4.13(dd、J=4.4、10.3Hz、2H)、1.50-1.37(m、3H)。
說明159：6-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)菸鹼酸甲酯(D159)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D103)(60毫克、0.186毫莫耳)以及6-(1-胺基環丙基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(D12)(28.5毫克、0.186毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D159)(22.4毫克)。
MS：(ES/+)m/z：497.2[MH+]C25H22ClFN4O4理論值496.13。
1H NMR(400MHz、氯仿-d)δ(ppm)：9.32(s、1H)、8.94(d、J=2.0Hz、1H)、8.26(d、J=2.4Hz、1H)、8.13(dd、J=2.0、8.3Hz、1H)、7.89(d、J=2.4Hz、1H)、7.57(d、J=8.8Hz、1H)、7.34(d、J=6.8Hz、1H)、6.83(s、1H)、6.78-6.70(m、2H)、5.15-5.09(m、1H)、4.41(dd、J=6.1、10.0Hz、2H)、3.92-3.85(m、5H)、1.62-1.57(m、2H)、1.38-1.34(m、2H)。
說明160：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D160)
3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-羧酸三級-丁酯(D27)(100毫克、0.358毫莫耳)於三氟乙酸/二氯甲烷(3：1)混合物(0.5毫升)中的溶液於室溫攪拌30分鐘。在溶劑蒸發之後，將殘留物溶於四氫呋喃/甲醇(3：1)(1毫升)，然後加入三乙胺(0.15毫升、1.074毫莫耳)以及4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D97)(130.8毫克、0.358毫莫耳)且使所得混合物於75℃加熱5小時，然後在80℃加熱整夜。將反應混合物載入SPE-SCX套筒(2克)。在溶劑蒸發之後，收集的氨餾分提供殘留物，殘留物經二氯甲烷/甲醇混合物洗滌且經過濾而提供標題化合物(D160)(40.5毫克)。
MS：(ES/+)m/z：508.4[MH+]C27H23ClFN3O4理論值507.14。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：。
說明161：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D161)
根據說明146所述實驗程序(反應時間1小時)由5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D111)(63毫克、0.195毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸 鹽(D7)(44.4毫克、0.195毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D161)(64.7毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.25(d、J=2.4Hz、1H)、7.95(d、J=8.3Hz、2H)、7.80(d、J=2.4Hz、1H)、7.43-7.35(m、3H)、7.27-7.18(m、2H)、7.16(s、1H)、7.06(dt、J=2.4、8.3Hz、1H)、4.25-4.20(m、2H)、4.15(d、J=8.8Hz、2H)、3.92(s、3H)、1.43-1.33(m、4H)。
說明162：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D162)
根據說明146所述實驗程序(反應時間1小時)由5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D112)(64毫克、0.198毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(45毫克、0.198毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D162)(76.7毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：=8.25(d、J=2.4Hz、1H)、7.99-7.94(m、J=8.3Hz、2H)、7.79(d、J=2.4Hz、1H)、7.44(dd、J=5.1、8.6Hz、2H)、7.41-7.36(m、J=8.3Hz、2H)、7.15(s、1H)、7.11(t、J=8.8Hz、2H)、4.24(d、J=9.3Hz、2H)、 4.15(d、J=9.3Hz、2H)、3.92(s、2H)、1.44-1.33(m、4H)。
說明163：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D163)
5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D113)(55.4毫克、0.161毫莫耳)、O-(6-氯苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸酯(HCTU)(66.8毫克、0.161毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙基胺(0.072毫升、0.403毫莫耳)的混合物於室溫攪拌30分鐘。加入4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(37.8毫克、0.161毫莫耳)且使反應混合物於室溫攪拌整夜。加入NH4Cl飽和溶液(20毫升)且用乙酸乙酯(3x10毫升)萃取使混合物。所得殘留物在溶劑蒸發之後，經二氯甲烷沖提藉SPE-Si套筒(10克)純化。在溶劑蒸發之後，收集的餾分提供標題化合物(D163)(52.6毫克)。
MS：(ES/+)m/z：510.4[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.97。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ=8.23(d、J=2.4Hz、1H)、8.00-7.96(m、2H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.42-7.37(m、2H)、7.07(s、1H)、7.03-6.97(m、2H)、6.87-6.81(m、2H)、4.14-4.04(m、4H)、3.92(s、3H)、3.82(dd、J=5.4、8.8Hz、2H)、3.07-3.01(m、1H)、1.42(s、4H)。
說明164：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D164)
根據說明163所述實驗程序由5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D114)(65毫克、0.193毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(44毫克、0.193毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D164)(62毫克)。
MS：(ES/+)m/z：510.4[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.97。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.23(d、J=2.4Hz、1H)、8.01-7.95(m、2H)、7.78(d、J=2.9Hz、1H)、7.42-7.38(m、2H)、7.27-7.22(m、1H)、7.07(s、1H)、6.74-6.66(m、2H)、6.62(td、J=2.4、10.8Hz、1H)、4.14-4.06(m、4H)、3.92(s、3H)、3.82(dd、J=5.4、8.8Hz、2H)、3.09-3.00(m、1H)、1.42(s、4H)。
說明165：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D165)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D115)(50毫克、0.135毫 莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(30.62毫克、0.135毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D165)(17毫克)。
MS：(ES/+)m/z：545.3[MH+]C27H24ClF3N4O3理論值544.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.85(d、J=8.6Hz、2H)、7.77(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.25(m、3H)、6.90(d、J=7.3Hz、1H)、6.81(br.s.、1H)、6.77-6.67(m、2H)、4.27(d、J=6.1 Hz、3H)、3.84(s、3H)、3.69(d、J=5.6Hz、2H)、1.45-1.24(m、4H)。
說明166：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D166)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D116)(40毫克、0.124毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(28.3毫克、0.124毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D166)(17毫克)。
MS：(ES/+)m/z：495.2[MH+]C26H24ClFN4O3理論值494.15。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.18(d、J=2.2Hz、1H)、7.97(d、J=8.3Hz、2H)、7.73(d、J=2.4Hz、1H)、7.43(d、J=8.3Hz、2H)、7.21-7.08(m、1H)、6.62-6.36(m、1H)、6.33-6.10(m、2H)、4.48-4.27(m、2H)、3.92(s、3H)、 3.86-3.73(m、2H)、1.41(d、J=7.8Hz、4H)、1.28(s、1H)。
說明167：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D167)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D117)(70毫克、0.217毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(50毫克、0.217毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D167)(43毫克)。
MS：(ES/+)m/z：495.3[MH+]C26H24ClFN4O3理論值494.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(s、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.91-7.82(m、2H)、7.75(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.27(m、2H)、6.94(t、J=9.0Hz、2H)、6.45(dd、J=4.4、8.8Hz、2H)、6.23(d、J=5.9Hz、1H)、4.27-4.08(m、3H)、3.88-3.77(m、3H)、3.65(dd、J=4.2、8.6Hz、2H)、1.41-1.28(m、3H)。
說明168：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D168)
在N-(4-氟-2-甲基苯基)四氫吖唉-3-胺(D55)以及三乙 胺(0.14毫升、1.04毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇(3毫升/1毫升)中的溶液加入4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D97)(253毫克、0.693毫莫耳)，且使所得混合物於75℃加熱24小時。所得殘留物在溶劑蒸發之後，經二氯甲烷/乙酸乙酯(從95/5至80/20)混合物沖提、藉Biotage SNAP-Si(10克)套筒純化。收集的餾分，在蒸發溶劑後，提供標題化合物(D168)(105毫克)。
MS：(ES/+)m/z：509.3[MH+]C27H26ClFN4O3理論值508.17。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.23(s、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.93-7.82(m、J=8.3Hz、2H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.41-7.24(m、J=8.3Hz、2H)、6.89(dd、J=2.9、9.8Hz、1H)、6.85-6.68(m、1H)、6.22(dd、J=4.9、8.8Hz、1H)、5.34(d、J=5.9Hz、1H)、4.31-4.12(m、3H)、3.86(s、3H)、3.76(dd、J=4.2、8.6Hz、2H)、2.13(s、3H)、1.34(d、J=8.3Hz、4H)。
說明169：4-(1-(5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D169)
5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D118)(40毫克、0.118毫莫耳)、1-羥基苯並三唑水合物(18毫克、0.118毫莫耳)以及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化 二亞胺鹽酸鹽(34毫克、0.177毫莫耳)於二甲基甲醯胺(5毫升)中的混合物於室溫攪拌10分鐘。加入4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(32.2毫克、0.141毫莫耳)以及三乙胺(0.02毫升、0.141毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(2毫升)中的溶液且使混合物於室溫攪拌24小時。在溶劑蒸發之後，水加入(10毫升)且濾除形成的沉澱，並經二氯甲烷/甲醇(從100/0至80/20)混合物沖提、藉Biotage SNAP-Si(10克)套筒純化。收集的餾分，在蒸發溶劑後，提供標題化合物(D169)(105毫克)。
MS：(ES/+)m/z：513.2[MH+]C26H23ClF2N4O3理論值512.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.23(s、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.91-7.80(m、J=8.3Hz、2H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.40-7.29(m、J=8.3Hz、2H)、7.18-7.06(m、1H)、6.85(t、J=8.6Hz、1H)、6.48(d、J=5.4Hz、1H)、6.03(br.s.、1H)、4.22(d、J=3.9Hz、3H)、3.86(s、3H)、3.76(d、J=4.9Hz、2H)、1.34(d、J=9.3Hz、4H)。
說明170：4-(1-(5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D170)
根據說明169所述實驗程序由5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三 氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D119)(40毫克、0.103毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(23.6毫克、0.103毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D170)(43毫克)。
MS：(ES/+)m/z：559.3[MH+]C28H26ClF3N4O3理論值558.16。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：=9.26(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.90(d、J=8.8Hz、2H)、7.76(d、J=2.4Hz、1H)、7.40-7.25(m、4H)、6.38(d、J=8.3Hz、1H)、6.05(d、J=4.4Hz、1H)、4.37-4.17(m、3H)、3.85(s、5H)、2.18(s、3H)、1.34(d、J=9.8Hz、4H)。
說明171：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D171)
根據說明169所述實驗程序(反應時間2小時)由5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D120)(55毫克、0.157毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(35.8毫克、0.157毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D171)(58毫克)。
MS：(ES/+)m/z：523.3[MH+]C28H28ClFN4O3理論值522.18。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.20(s、1H)、8.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.82(d、J=8.8Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.30(d、J=8.3Hz、2H)、7.04(d、J=9.3Hz、1H)、6.91(d、J=6.8Hz、2H)、4.09-4.03(m、1H)、4.02-3.94(m、2H)、3.86(s、3H)、3.52(dd、J=4.4、8.8Hz、2H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)、1.28(s、4H)。
說明172：4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D172)
根據說明146所述實驗程序由2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D121)(50毫克、0.14毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(31.95毫克、0.14毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D172)(60毫克)。
MS：(ES/+)m/z：530.2[MH+]C27H23F4N3O4理論值529.16。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.48(s、1H)、8.04(s、2H)、8.01-7.93(m、J=8.3Hz、2H)、7.81(d、J=2.0 Hz、1H)、7.49-7.40(m、J=8.3Hz、2H)、6.79(s、1H)、6.78-6.71(m、1H)、6.46(d、J=7.8Hz、2H)、5.00-4.87(m、1H)、4.43(br.s.、2H)、4.08(d、J=3.9Hz、2H)、3.93(s、3H)、1.43(d、J=3.4Hz、3H)。
說明173：4-(1-(2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D173)
根據說明146所述實驗程序由2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D122)(90毫克、0.252毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(57.51毫克、0.252毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D173)(80毫克)。
MS：(ES/+)m/z：530.2[MH+]C27H23F4N3O4理論值529.16。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.50-8.46(m、1H)、7.99-7.93(m、J=8.3Hz、2H)、7.80(d、J=2.4Hz、1H)、7.47-7.41(m、J=8.3Hz、2H)、7.00(t、J=8.6Hz、2H)、6.72(s、1H)、6.67-6.60(m、2H)、4.88(s、1H)、4.40(dd、J=5.9、10.3Hz、2H)、4.04(dd、J=3.9、10.3Hz、2H)、3.95(s、3H)、1.43(d、J=2.9Hz、4H)。
說明174：4-(1-(2-(3-(4-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D174)
根據說明144所述實驗程序由2-(3-(4-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D123)(125毫克、0.335毫 莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(76.35毫克、0.335毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D174)(25毫克)。
MS：(ES/+)m/z：546.3[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.47(s、1H)、7.99(d、J=8.3Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.45(d、J=8.3Hz、2H)、7.26(m、2H)、6.73(br.s.、1H)、6.61(d、J=8.8Hz、2H)、5.00-4.78(m、1H)、4.42(dd、J=6.4、10.0Hz、2H)、4.06(dd、J=3.3、10.1Hz、2H)、3.96(s、3H)、1.43(d、J=4.9Hz、4H)。
說明175：4-(1-(2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D175)
根據說明144所述實驗程序由2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D124)(85毫克、0.228毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(51.92毫克、0.228毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D175)(14毫克)。
MS：(ES/+)m/z：546.3[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.14。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.48(s、1H)、7.97(d、J=8.3Hz、2H)、7.82(d、J=2.2Hz、1H)、7.43(d、J=8.3Hz、2H)、7.27-7.17(m、1H)、7.02(d、J=6.1Hz、1H)、6.74(t、J=2.2Hz、2H)、6.57(dd、J=2.6、8.2Hz、1H)、4.93(br.s.、 1H)、4.62-4.31(m、2H)、4.08(d、J=7.6Hz、2H)、3.93(s、3H)、1.44(d、J=4.9Hz、4H)。
說明176：4-(1-(2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D176)
根據說明144所述實驗程序由2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D125)(108毫克、0.254毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(57.95毫克、0.254毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D176)(52毫克)。
MS：(ES/+)m/z：598.4[MH+]C28H22F7N3O4理論值597.15。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.48(s、1H)、7.97(d、J=8.6Hz、2H)、7.81(d、J=2.2Hz、1H)、7.44(d、J=8.3Hz、2H)、7.16(t、J=9.4Hz、1H)、6.97(dd、J=3.2、5.6Hz、1H)、6.79(d、J=9.0Hz、1H)、6.72(s、1H)、4.93(s、1H)、4.46(dd、J=6.4、10.5Hz、2H)、4.07(dd、J=3.5、10.4Hz、2H)、3.93(s、3H)、1.44(d、J=6.4Hz、4H)。
說明177：4-(1-(2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D177)
根據說明144所述實驗程序由2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D126)(110毫克、0.26毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(59.31毫克、0.26毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D177)(113毫克)。
MS：(ES/+)m/z：596.4[MH+]C28H23F6N3O5理論值595.15。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.48(s、1H)、7.97(d、J=8.3Hz、2H)、7.82(d、J=2.2Hz、1H)、7.43(d、J=8.3Hz、2H)、7.33(t、J=8.4Hz、1H)、6.90(d、J=8.1Hz、1H)、6.74(s、1H)、6.67-6.62(m、1H)、6.61-6.54(m、1H)、5.05-4.85(m、1H)、4.46(dd、J=6.5、10.4Hz、2H)、4.08(dd、J=3.9、10.3Hz、2H)、3.96-3.86(m、3H)、1.48-1.36(m、4H)。
說明178：4-(1-(2-(3-(2、4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D178)
根據說明144所述實驗程序由2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D127)(95毫克、0.253毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(57.79毫 克、0.253毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D178)(106毫克)。
MS：(ES/+)m/z：548.4[MH+]C28H23F6N3O5理論值547.14。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.48(s、1H)、7.98(s、2H)、7.81(d、J=2.2Hz、1H)、7.45(d、J=8.3Hz、2H)、6.92(ddd、J=2.9、8.4、11.2Hz、1H)、6.86-6.76(m、1H)、6.75(s、1H)、6.59(dt、J=5.0、9.1Hz、1H)、5.00-4.75(m、1H)、4.41(dd、J=6.4、10.3Hz、2H)、4.11(dd、J=3.8、10.4Hz、2H)、3.94(s、3H)、1.43(s、4H)。
說明179：4-(1-(2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D179)
根據說明144所述實驗程序由2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D128)(100毫克、0.267毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(60.83毫克、0.267毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D179)(80毫克)。
MS：(ES/+)m/z：548.4[MH+]C28H23F6N3O5理論值547.15。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.48(s、1H)、7.98(s、2H)、7.81(d、J=2.2Hz、1H)、7.45(d、J=8.3Hz、2H)、6.92(ddd、 J=2.9、8.4、11.2Hz、1H)、6.86-6.76(m、1H)、6.75(s、1H)、6.59(dt、J=.0、9.1Hz、1H)、5.00-4.75(m、1H)、4.41(dd、J=6.4、10.3Hz、2H)、4.11(dd、J=3.8、10.4Hz、2H)、3.94(s、3H)、1.43(s、4H)。
說明180：4-(1-(2-(3-((5-甲基異 唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D180)
根據說明144所述實驗程序由2-(3-((5-甲基異唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D129)(19毫克、0.055毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(12.6毫克、0.055毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D180)(20毫克)。
MS：(ES/+)m/z：517.4[MH+]C25H23F3N4O5理論值516.16。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.46(s、1H)、8.00(d、J=8.3Hz、2H)、7.83(d、J=2.2Hz、1H)、7.43(d、J=8.6Hz、2H)、6.83(br.s.、1H)、5.65(d、J=1.0Hz、1H)、5.21(t、J=3.8Hz、1H)、4.44(dd、J=6.1、10.5Hz、2H)、4.13(dd、J=3.3、10.9Hz、2H)、3.93(s、3H)、2.38(d、J=0.7Hz、3H)、1.44(s、4H)。
說明181：4-(1-(5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯 (D181)
根據說明144所述實驗程序由5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D130)(77毫克、0.189毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(43.04毫克、0.189毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D181)(75毫克)。
MS：(ES/+)m/z：581.04[MH+]C27H22F6N4O4理論值580.15。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.48(d、J=1.5Hz、1H)、8.02-7.93(m、2H)、7.85(d、J=2.0Hz、1H)、7.79(t、J=7.9Hz、1H)、7.39(d、J=8.8Hz、2H)、7.36-7.31(m、1H)、6.99(d、J=8.3Hz、1H)、6.77(s、1H)、5.54-5.34(m、1H)、4.52(dd、J=7.1、10.5Hz、2H)、4.21-4.06(m、2H)、3.92(s、3H)、1.44(d、J=2.7Hz、4H)。
說明182：4-(1-(2-(3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D182)
根據說明(D169)所述實驗程序由2-(3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(D131)(42毫 克、0.117毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(27毫克、0.117毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D182)(36毫克)。
MS：(ES/+)m/z：532.04[MH+]C25H21F4N5O4理論值531.15。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：9.34(s、1H)、8.70(s、2H)、8.52(s、1H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.85-7.80(m、J=8.8Hz、2H)、7.39-7.33(m、J=8.3Hz、2H)、5.39-5.27(m、1H)、4.40(dd、J=6.4、10.8Hz、2H)、3.96(dd、J=3.4、10.3Hz、2H)、3.86(s、3H)、1.34(d、J=12.7Hz、4H)。
說明183：4-(1-(2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D183)
在3-氟苯胺(0.032毫升、0.34毫莫耳)於乙腈(0.5毫升)中的溶液加入、碳酸鉀(61毫克、0.044毫莫耳)，接著加入2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲甲酯(D68)(120毫克、0.374毫莫耳)。反應混合物在微波照射下於200℃加熱50分鐘(2個周期，每個周期25分鐘)。加入氧氫化鋰單水合物(14.26毫克、0.34毫莫耳)以及1,4-二烷/水(3/1毫升)混合物，且使混合物在微波照射下於150℃加熱5分鐘。於真空下使混合物蒸發，用水(5毫升)/1M HCl(15毫升)稀釋且用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。 在溶劑蒸發之後，將殘留物溶於二甲基甲醯胺(2.5毫升)，然後加入六氟磷酸(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP)(307.55毫克、0.59毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙基胺(0.27毫升、1.57毫莫耳)且使混合物於室溫下攪拌1小時。加入4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(89.7毫克、0.394毫莫耳)，且使所得混合物於室溫下攪拌整夜，然後倒入冰水中，且用二乙醚(3x20毫升)萃取。混合的有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮。所得粗製殘留物在溶劑蒸發之後，被載入SNAP-Si套筒(10克)且經混合物環己烷/二氯甲烷(從30/70至0/100)混合物沖提，然後經二氯甲烷/乙酸乙酯(從100/0至80/20)混合物沖提。收集的餾分在蒸發溶劑後，提供標題化合物(D183)(16毫克)。
MS：(ES/+)m/z：529.4[MH+]C27H24F4N4O3理論值528.18。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.45(s、1H)、7.97(d、J=8.8Hz、2H)、7.77(d、J=2.0Hz、1H)、7.41(d、J=8.3Hz、2H)、7.20-7.11(m、1H)、6.82(s、1H)、6.49(dt、J=2.2、8.4Hz、1H)、6.23(dd、J=1.7、8.1Hz、1H)、6.20-6.08(m、1H)、4.38(dd、J=7.6、9.0Hz、2H)、4.28-4.18(m、1H)、3.94-3.89(m、3H)、3.82(dd、J=4.6、9.5Hz、2H)、1.41(d、J=3.9Hz、4H)。
說明184：4-(1-(2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D184)
根據說明183所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(120毫克、0.374毫莫耳)以及4-氟苯胺(0.032毫升、0.34毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D184)(35毫克)。
MS：(ES/+)m/z：529.4[MH+]C27H24F4N4O3理論值528.18。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.43(s、1H)、8.01-7.93(m、2H)、7.78(d、J=2.2Hz、1H)、7.44(d、J=8.3Hz、2H)、6.95(t、J=8.7Hz、2H)、6.50(br.s.、2H)、4.43-4.31(m、2H)、4.26-4.16(m、1H)、3.97-3.87(m、5H)、1.38(br.s.、4H)。
說明185：4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸乙酯(D185)
根據說明183所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(120毫克、0.374毫莫耳)以及4-氟-2-甲基苯胺(0.037毫升、0.34毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D185)(20毫克)。
MS：(ES/+)m/z：543.5[MH+]C28H26F4N4O3理論值542.19。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.45(s、1H)、7.97(d、J=8.6Hz、2H)、7.77(d、J=2.2Hz、1H)、7.45(d、J=8.3Hz、2H)、6.91-6.85(m、1H)、6.84-6.79(m、1H)、6.27-6.09(m、1H)、4.47-4.37(m、2H)、4.26-4.19(m、1H)、3.99-3.86(m、5H)、2.18(s、3H)、1.46(br.s.、4H)。
說明186：4-(1-(2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D186)
根據說明183所述實驗程序由2-(3-((甲基磺醯基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(D68)(120毫克、0.374毫莫耳)以及2,4-二氟苯胺(0.032毫升、0.34毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D186)(9毫克)。
MS：(ES/+)m/z：547.4[MH+]C27H23F5N4O3理論值546.17。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.46(s、1H)、7.98(s、2H)、7.77(d、J=2.0Hz、1H)、7.44(d、J=8.3Hz、2H)、6.84(ddd、J=2.7、8.4、11.4Hz、1H)、6.80-6.72(m、2H)、6.27(dt、J=5.4、9.0Hz、1H)、4.38(dd、J=7.3、9.3Hz、2H)、4.22(t、J=5.6Hz、1H)、3.92(s、3H)、3.84(dd、J=4.6、9.5Hz、2H)、1.42(d、J=3.4Hz、4H)。
說明187：4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼 醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D187)
根據說明144所述實驗程序由5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D132)(50毫克、0.228毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(52.04毫克、0.228毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D187)(45毫克)。
MS：(ES/+)m/z：480.3[MH+]C26H23F2N3O4理論值479.17。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.19(d、J=2.7Hz、1H)、7.96(d、J=8.3Hz、2H)、7.72(dd、J=2.9、8.1Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.42(d、J=8.3Hz、2H)、7.27-7.19(m、1H)、6.81-6.66(m、1H)、6.53-6.40(m、2H)、4.96-4.81(m、1H)、4.31(dd、J=6.2、9.7Hz、2H)、3.98(dd、J=4.2、9.8Hz、2H)、3.93(s、3H)、1.42(d、J=7.3Hz、4H)。
說明188：4-(1-(2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-氟菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D188)
根據說明169所述實驗程序由2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-氟菸鹼酸(D133)(14毫克、0.043毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(9.85毫克、0.043 毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D188)(12毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：9.23(s、1H)、8.24(d、J=2.9Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.72(dd、J=2.9、8.3Hz、1H)、7.37-7.27(m、3H)、7.05(d、J=7.3Hz、1H)、6.91(t、J=2.2Hz、1H)、6.81(dd、J=2.4、8.3Hz、1H)、5.10(br.s.、1H)、4.32(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.79(dd、J=3.4、9.8Hz、2H)、1.34(d、J=2.0Hz、4H)。
說明189：4-(1-(5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D189)
根據說明169所述實驗程序由5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D134)(27毫克、0.072毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(16.5毫克、0.072毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D189)(39毫克)。
MS：(ES/+)m/z：546.2[MH+]C27H23F4N3O5理論值545.16。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：9.23(s、1H)、8.24(d、J=2.9Hz、1H)、7.88-7.81(m、J=8.3Hz、2H)、7.73(dd、J=2.9、8.8Hz、1H)、7.43(t、J=8.1Hz、1H)、7.37-7.29(m、J=8.3Hz、 2H)、6.99(d、J=8.8Hz、1H)、6.90-6.83(m、2H)、5.23-5.03(m、1H)、4.33(dd、J=6.1、9.5Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.80(dd、J=3.4、9.8Hz、2H)、1.33(s、4H)。
說明190：4-(1-(5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D190)
根據說明169所述實驗程序由5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D135)(70毫克、0.219毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(50毫克、0.219毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D190)(26毫克)。
MS：(ES/+)m/z：493.3[MH+]C27H26F2N4O3理論值492.2。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：9.20(s、1H)、8.21(d、J=2.9Hz、1H)、7.90-7.82(m、J=8.3Hz、2H)、7.67(dd、J=2.9、8.8Hz、1H)、7.38-7.30(m、J=8.3Hz、2H)、6.89(dd、J=2.9、9.8Hz、1H)、6.86-6.73(m、1H)、6.22(dd、J=4.9、8.8Hz、1H)、5.31(d、J=5.4Hz、1H)、4.27-4.12(m、3H)、3.86(s、3H)、3.78-3.67(m、2H)、2.13(s、3H)、1.34(d、J=3.9Hz、4H)。
說明191：4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D191)
根據說明148所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸鋰(D136)(130毫克、0.331毫莫耳)以及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(D3)(71.19毫克、0.331毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D191)(50毫克)。
MS：(ES/+)m/z：548.3[MH+]C27H25ClF3N3O4理論值547.15
說明192：4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D192)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D137)(120毫克、0.305毫莫耳)以及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(D3)(65.7毫克、0.305毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D192)(64毫克)。
MS：(ES/+)m/z：548.2[MH+]C27H25ClF3N3O4理論值547.15。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.20(d、J=2.9Hz、1H)、8.03(d、J=8.3Hz、2H)、7.71(s、1H)、7.49(s、3H)、7.27-7.22(m、1H)、7.10-7.05(m、1H)、7.03-6.96(m、1H)、6.79-6.71(m、1H)、5.42-5.29(m、1H)、4.97-4.91(m、1H)、3.92(d、J=5.9Hz、3H)、3.84-3.77(m、1H)、3.76-3.49(m、 2H)、3.47-3.38(m、1H)、2.26-2.08(m、2H)、1.61(dd、J=7.1、19.3Hz、3H)。
說明193：4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D193)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D138)(110毫克、0.320毫莫耳)以及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(D3)(68.82毫克、0.320毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D193)(64毫克)。
MS：(ES/+)m/z：499.2[MH+]C26H25ClFN3O4理論值497.15。
說明194：4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D194)
根據說明144所述實驗程序由5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D139)(127毫克、0.40毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(D7)(91毫克、0.40毫莫耳)(管柱沖提系統：二氯甲烷/甲醇，從100/1至50/1)為起始物，製備標題化合物(D194)(100毫克)。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.17(1H、d、 J=2.0Hz)、7.96(2H、d、J=8.4Hz)、7.70(1H、d、J=2.0Hz)、7.39(2H、d、J=8.4Hz)、7.30-7.28(2H、m)、7.20-7.18(1H、m)、6.97(1H、t、J=7.2Hz)、6.81(2H、d、J=8.0Hz)、4.90(1H、s)、3.89(3H、s)、3.72(1H、dd、J=12.0、4.4Hz)、3.60(1H、dd、J=17.2、9.6Hz)、3.43-3.37(2H、m)、2.18-2.12(2H、m)、1.45-1.34(4H、m)。
說明195：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D195)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D137)(120毫克、0.305毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(65.57毫克、0.305毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D195)(150毫克)。
MS：(ES/+)m/z：560.2[MH+]C28H25ClF3N3O4理論值559.15。
說明196：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D196)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D138)(110毫克、0.320毫莫耳)以及 4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(72.86毫克、0.320毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D196)(50毫克)。
MS：(ES/+)m/z：510.2[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.15。
說明197：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D197)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D140)(225毫克、0.656毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(149.36毫克、0.656毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D197)(180毫克)。
MS：(ES/+)m/z：510.2[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.15
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.20(d、J=2.4Hz、1H)、8.03-7.95(m、J=8.3Hz、2H)、7.72(d、J=2.4Hz、1H)、7.48-7.41(m、J=8.3Hz、2H)、7.24(d、J=6.8Hz、1H)、7.17(s、1H)、6.73-6.65(m、1H)、6.63-6.51(m、2H)、4.95-4.81(m、1H)、3.91(s、3H)、3.78-3.70(m、1H)、3.65-3.54(m、1H)、3.41(d、J=12.2Hz、2H)、2.18(br.s.、2H)、1.49-1.37(m、4H)。
說明198：4-(1-(5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D198)
根據說明146所述實驗程序由5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸(D141)(160毫克、0.472毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(107.46毫克、0.472毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D198)(12毫克)。將得自於SPE-Si套筒純化(50毫克)之殘留物(50毫克)溶於氯仿/乙醇(1/1)(1毫升)混合物，其係藉對掌性HPLC[Phenomenex Lux1管柱(250x20mm、5μm粒徑)分離。流動相：等度預混合之(己烷80%、乙醇20%)混合物(包含0.1%二乙胺)。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：245nm]。收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(D198)(12毫克)。
MS：(ES/+)m/z：506.3[MH+]C28H28ClN3O4理論值505.18。
說明199：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D199)
根據說明148所述實驗程序由5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼酸鋰(D136)(130毫克、0.331毫莫耳)以及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯(D7)(75.36毫克、0.331毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(D199)(24毫克)。
MS：(ES/+)m/z：560.3[MH+]C28H25ClF3N3O4理論值 559.15。
說明200：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D200)
根據說明160所述實驗程序由3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D40)(100毫克、0.338毫莫耳)以及在第二步驟與4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D97)(61.8毫克、0.169毫莫耳)為起始物進行反應，製備標題化合物(D200)(38毫克)。
MS：(ES/+)m/z：524.4[MH+]C28H27ClFN3O4理論值523.17。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.18(d、J=2.4Hz、1H)、8.01-7.97(m、J=8.3Hz、2H)、7.65(d、J=2.4Hz、1H)、7.46-7.42(m、J=8.3Hz、2H)、7.25-7.20(m、1H)、6.74-6.64(m、2H)、6.59(td、J=2.4、10.9Hz、1H)、3.96-3.91(m、1H)、3.90(s、3H)、3.88-3.81(m、1H)、3.53(dd、J=7.3、10.8Hz、1H)、3.45(t、J=6.8Hz、2H)、3.31(dd、J=7.3、10.8Hz、1H)、2.75-2.65(m、1H)、2.12(dd、J=6.4、12.2Hz、1H)、1.80(dd、J=7.8、12.2Hz、1H)、1.45-1.38(m、4H)。
說明201：(R)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D201)
根據說明160所述實驗程序由(R)-2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D42)(100毫克、0.338毫莫耳)起始且在第二步驟與4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D97)(61.8毫克、0.169毫莫耳)反應，製備標題化合物(D201)(80毫克)。
MS：(ES/+)m/z：524.4[MH+]C28H27ClFN3O4理論值523.17。
說明202：(S)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D202)
根據說明160所述實驗程序由(S)-2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D44)(100毫克、0.338毫莫耳)起始且在第二步驟與4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D97)(61.8毫克、0.169毫莫耳)反應，製備標題化合物(D202)(89毫克)。
MS：(ES/+)m/z：524.4[MH+]C28H27ClFN3O4理論值523.17。
說明203：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)六氫吡啶-1- 基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D203)
根據說明160所述實驗程序由3-((3-氟苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸三級-丁酯基(D45)(100毫克、0.323毫莫耳)起始且在第二步驟中與4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D97)(59毫克、0.161毫莫耳)反應，製備標題化合物(D203)(97毫克)。
MS：(ES/+)m/z：538.4[MH+]C29H29ClFN3O4理論值537.18。
說明204：(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D204)
根據說明160所述實驗程序由(S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D46)(100毫克、0.355毫莫耳)起始且在第二步驟中與4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D)(0021/056/3)(65毫克、0.177毫莫耳)反應，製備標題化合物(D204)(101毫克)。
MS：(ES/+)m/z：510.4[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.9。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.24-8.17(m、1H)、 8.01-7.94(m、2H)、7.75-7.68(m、1H)、7.47-7.41(m、2H)、7.27-7.21(m、2H)、6.75-6.66(m、1H)、6.64-6.52(m、2H)、4.91-4.82(m、1H)、3.91(s、3H)、3.79-3.69(m、1H)、3.66-3.55(m、1H)、3.50-3.35(m、2H)、2.23-2.13(m、2H)、1.45-1.35(m、J=7.3、7.3Hz、4H)。
說明205：(R)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D205)
根據說明160所述實驗程序由(R)-3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-羧酸三級-丁酯(D47)(100毫克、0.355毫莫耳)起始且在第二步驟中與4-(1-(2,5-二氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D97)(0021/056/3)(65毫克、0.177毫莫耳)反應，製備標題化合物(D205)(96毫克)。
MS：(ES/+)m/z：510.4[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.9。
1H NMR(400MHz、氯仿M-d)δ(ppm)：8.20(d、J=2.4Hz、1H)、8.00-7.94(m、J=8.3Hz、2H)、7.72(d、J=2.4Hz、1H)、7.45-7.39(m、J=8.8Hz、2H)、7.27-7.20(m、2H)、6.74-6.65(m、1H)、6.63-6.53(m、2H)、4.91-4.86(m、1H)、3.91(s、3H)、3.78-3.70(m、0H)、3.64-3.54(m、0H)、3.43(s、2H)、2.40-2.23(m、2H)、1.40-1.34(m、4H)。
實施例
在以下實施例中，相對立體化學係衍生自合成化合物的先前中間物之立體化學。
實施例1、2與3：
4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E1)
4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)(E2)
4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)(E3)
在4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D142)(189毫克、0.40毫莫耳)於甲醇/四氫呋喃(10毫升/10毫升)混合物中的冰冷溶液加入2N NaOH(10毫升)。反應混合物被加熱至40℃2小時，然後被冷卻至0℃，用2.5N HCl(pH=1-2)酸化且於0℃攪拌10分鐘。藉過濾收集的形成的固體且經乾燥而提供標題化合物(E1)(112毫克)。
MS：(ES/+)m/z：462[MH+]C26H24ClN3O3理論值461.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.35(1H、s)、7.99(1H、d、J=2.8Hz)、7.90(2H、d、J=8.8Hz)、7.40(2H、d、J=8.0Hz)、7.30(1H、d、J=2.8Hz)、7.24-7.13(5H、m)、 5.35(1H、t、J=7.2Hz)、3.61-3.56(1H、m)、3.14-3.11(1H、m)、2.36-2.34(1H、m)、1.83-1.65(3H、m)、1.36-1.32(4H、m)。
溶於乙醇(1.5毫升)中的(E1)(14毫克)藉對掌性HPLC[Daicel對掌性pack IC管柱(2x25 cm、5μm粒徑)分離。流動相：等度預混合之己烷80%、乙醇20%混合物(包含0.2%三氟乙酸)。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：270nm]。收集的餾分在分離峰溶劑蒸發之後，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(E2)(8毫克)以及(E3)(8毫克)。
(E2)：(單一鏡像異構物1)
MS：(ES/+)m/z：462[MH+]C26H24ClN3O3理論值461.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.31(s、1H)、7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.93-7.85(m、J=8.3Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.45-7.35(m、J=8.3Hz、2H)、7.27-7.16(m、4H)、7.14(d、J=6.4Hz、1H)、5.35(t、J=7.1Hz、1H)、3.57(d、J=9.8Hz、1H)、3.23-3.05(m、1H)、2.40-2.29(m、1H)、1.90-1.75(m、2H)、1.66(dd、J=7.6、12.0Hz、1H)、1.44-1.29(m、4H)。
(E3)：(單一鏡像異構物2)
MS：(ES/+)m/z：462[MH+]C26H24ClN3O3理論值461.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.31(s、1H)、7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.93-7.84(m、J=8.3Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.46-7.36(m、J=8.3Hz、2H)、7.26-7.16(m、4H)、7.16-7.09(m、1H)、5.35(t、J=7.1Hz、1H)、3.60-3.54(m、1H)、3.13(d、J=4.4Hz、1H)、2.37-2.30(m、1H)、1.90-1.75(m、 2H)、1.66(dd、J=7.3、11.7Hz、1H)、1.35(d、J=7.3Hz、4H)。
實施例4、5與6：
4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E4)
4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E5)(鏡像異構物1)
4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E6)(鏡像異構物2)
根據實施例1所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D143)(210毫克、0.440毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E4)(53毫克)。
MS：(ES/+)m/z：462[MH+]C26H24ClN3O3理論值461.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.31(1H、s)、8.20(1H、d、J=2.4Hz)、7.79(1H、d、J=8.0Hz)、7.72(1H、d、J=2.4Hz)、7.34-7.22(7H、m)、3.63-2.51(5H、m)、2.29-2.25(1H、m)、2.01-1.96(1H、m)、1.36-1.24(4H、m)。
溶於乙醇/氯仿(7.5毫升/0.5毫升)的(E4)(25毫克)藉對掌性HPLC[Daicel對掌性pack AD-H管柱(2x25cm、5μm粒徑)分離。流動相：等度預混合之庚烷70%、乙醇30%混合物(包含0.1%三氟乙酸)。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：270 nm]。收集的餾分在在分離峰溶劑蒸發之後，得到單一 鏡像異構物之標題化合物(E5)(3毫克)以及(E6)(3毫克)。
MS：(ES/+)m/z：462[MH+]C26H24ClN3O3理論值461.15。
(E5)：(單一鏡像異構物1)
MS：(ES/+)m/z：462[MH+]C26H24ClN3O3理論值461.15。
(E6)：(單一鏡像異構物2)
實施例7，8與9：
4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E7)
4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)(E8)
4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)(E9)
在4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D144)(60毫克、0.122毫莫耳)於1,4-二烷(3毫升)及水(1毫升)中的溶液加入氧氫化鋰單水合物(7.7毫克、0.18毫莫耳)且使所得混合物於微波照射及150℃攪拌10分鐘(2個周期，每個周期5分鐘)。在真空下使溶劑蒸發，且用水(5毫升)以及1M HCl(15毫升)稀釋殘留物且用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物，在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(E7)(外消旋混合物)(47毫克)。
MS：(ES/+)m/z：476.2[MH+]C27H26ClN3O3理論值475.17
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.79(br.s.、1H)9.24(s、1H)，8.26(d、J=2.45Hz、1H)，7.88(d、J=8.31Hz、2H)，7.71(d、J=2.93Hz、1H)，7.38(d、J=8.31Hz、2H)，7.09-7.33(m、5H)，4.43(d、J=5.87Hz、1H)，3.17-3.30(m、1H)，3.11(dd、J=12.72、2.93Hz、1H)，2.89-3.04(m、1H)，2.54-2.61(m、1H)，1.75(d、J=5.38Hz、2H)，1.52-1.70(m、2H)，1.32(s、4H)。
將溶於乙醇(1.5毫升)的(E7)(20.5毫克)藉對掌性HPLC[Daicel對掌性pack AD-H管柱(2x25 cm、5μm粒徑)分離。 流動相：等度預混合之庚烷70%、乙醇20%之混合物(包含0.1%三氟乙酸)。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：275 nm]。 收集的餾分，在分離峰溶劑蒸發之後，得到為單一鏡像異構物的標題化合物(E8)(13毫克)(0022/057/1)以及(E9)(14毫克)(0022/057/2)。
(E8)：(單一鏡像異構物1)
MS：(ES/+)m/z：476.2[MH+]C27H26ClN3O3理論值475.17。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.23(s、1H)、8.26(d、J=2.4Hz、1H)、7.91-7.84(m、J=8.3Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.42-7.35(m、J=8.8Hz、2H)、7.31-7.14(m、5H)、4.43(br.s.、1H)、3.29-3.18(m、1H)、3.10(dd、J=3.4、12.7Hz、1H)、2.99(d、J=6.4Hz、1H)、2.61-2.54(m、1H)、1.75(d、J=5.4Hz、2H)、1.69-1.55(m、2H)、1.32(s、4H)。
(E9)：(單一鏡像異構物2)
MS：(ES/+)m/z：476.2[MH+]C27H26ClN3O3理論值475.17。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.23(s、1H)、8.26(d、J=2.4Hz、1H)、7.92-7.83(m、J=8.8Hz、2H)、7.71(d、J=2.9Hz、1H)、7.42-7.34(m、J=8.3Hz、2H)、7.31-7.13(m、5H)、4.43(d、J=5.9Hz、1H)、3.31-3.18(m、1H)、3.10(dd、J=3.2、13.0Hz、1H)、2.99(d、J=5.9Hz、1H)、2.61-2.54(m、1H)、1.75(d、J=4.9Hz、2H)、1.69-1.54(m、2H)、1.32(s、4H)。
實施例10：4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E10)
根據實施例1所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D145)(220毫克、0.46毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E10)(160毫克)。
MS：(ES/+)m/z：464[MH+]C25H22ClN3O4理論值463.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.31(1H、s)、8.23(1H、d、J=2.8Hz)、7.85(2H、d、J=8.4Hz)、7.80(1H、d、J=2.8Hz)、7.34-7.30(4H、m)、6.98(1H、t、J=7.2Hz)、6.80(2H、d、J=8.0Hz)、5.09-5.04(1H、m)、4.35-4.31(2H、m)、3.83-3.80(2H、m)、1.33-1.25(4H、m)。
實施例11：(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸(E11)
根據實施例7所述實驗程序由(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D146)(100毫克、0.206毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E11)(88毫克)。
MS：(ES/+)m/z：470.2[MH+]C24H21ClFN3O4理論值469.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.88(br.s.、1H)、9.04(d、J=7.8Hz、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.90(d、J=8.3Hz、2H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、7.48(d、J=8.3Hz、2H)、7.21-7.02(m、2H)、6.86-6.65(m、2H)、5.07(t、J=7.3Hz、1H)、4.97(td、J=3.0、6.2Hz、1H)、4.27(dd、J=6.4、9.8Hz、1H)、4.14(dd、J=5.9、9.8Hz、1H)、3.81-3.60(m、2H)、1.44(d、J=6.8Hz、3H)。
實施例12：(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸(E12)
根據實施例7所述實驗程序由(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D147)(90毫克、0.186毫莫耳)為起始物，製備標題化合物 (E12)(80毫克)。
MS：(ES/+)m/z：470.2[MH+]C24H21ClFN3O4理論值469.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.83(br.s.、1H)、9.03(d、J=7.8Hz、1H)、8.27-8.16(m、1H)、7.95-7.83(m、2H)、7.69(d、J=2.4Hz、1H)、7.52-7.43(m、2H)、7.39-7.21(m、1H)、6.80(dt、J=2.2、8.4Hz、1H)、6.68(td、J=2.3、11.1Hz、1H)、6.58(dd、J=2.0、8.3Hz、1H)、5.19-4.89(m、2H)、4.30(dd、J=6.4、9.8Hz、1H)、4.22(dd、J=6.1、10.0Hz、1H)、3.83-3.62(m、2H)、1.50-1.34(m、3H)。
實施例13：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E13)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D148)(140毫克、0.25毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E13)(133毫克)。
MS：(ES/+)m/z：532.2[MH+]C26H21ClF3N3O4理論值531.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.83(br.s.、1H)、9.29(s、1H)、8.24(d、J=2.4Hz、1H)、7.88(d、J=8.8Hz、2H)、 7.81(d、J=2.4Hz、1H)、7.68(d、J=8.8Hz、2H)、7.38-7.28(m、2H)、7.02(d、J=8.3Hz、2H)、5.16(td、J=2.8、5.7Hz、1H)、4.36(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.84(dd、J=3.2、10.0Hz、2H)、1.39-1.25(m、4H)。
實施例14：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E14)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D149)(20毫克、0.036毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E14)(12毫克)。
MS：(ES/+)m/z：532.2[MH+]C26H21ClF3N3O4理論值531.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.24(d、J=2.4Hz、1H)、7.93-7.72(m、3H)、7.62-7.47(m、1H)、7.41-7.24(m、3H)、7.22-7.02(m、2H)、5.28-5.08(m、1H)、4.37(dd、J=6.1、10.0Hz、2H)、3.84(dd、J=2.9、9.8Hz、2H)、1.32(s、4H)。
實施例15：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E15)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D150)(75毫克、0.151毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E15)(50毫克)。
MS：(ES/+)m/z：482.2[MH+]C25H21ClFN3O4理論值481.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.83(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(d、J=8.3Hz、2H)、7.79(d、J=2.4Hz、1H)、7.32(d、J=8.3Hz、2H)、7.13(t、J=8.8Hz、2H)、6.89-6.75(m、2H)、5.11-4.94(m、1H)、4.31(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.80(dd、J=3.4、10.3Hz、2H)、1.32(d、J=4.9Hz、4H)。
實施例16：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E16)
根據以下所述二種不同實驗程序，製備4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E16)。
程序A
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D151)(56毫克、0.113毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E16)(47毫克)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.77(br.s.、1H)，9.26(s、1H)，8.23(d、J=2.45Hz、1H)，7.84(d、J=8.80Hz、2H)，7.80(d、J=2.45Hz、1H)，7.19-7.47(m、3H)，6.81(td、J=8.56、1.96Hz、1H)，6.73(dt、J=11.13、2.26Hz、1H)，6.66(dd、J=8.07、2.20Hz、1H)，5.09(dt、J=6.24、3.00Hz、1H)，4.35(dd、J=9.78、6.36Hz、2H)，3.82(dd、J=10.03、3.18Hz、2H)，1.32(d、J=3.91Hz、4H)。
程序B
對4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D151)(3克、6.049毫莫耳)於1,4二烷/水(30毫升/10毫升)混合物中的冰冷溶液加入1N NaOH(9.07毫升)。使反應混合物於60℃加熱12小時，然後冷卻至0℃，用1N HCl酸化(pH=1)且在0℃攪拌10分鐘。藉過濾收集形成的固體，經乾燥而提供標題化合物(E16)(2.46克)。
MS：(ES/+)m/z：482.2[MH+]C25H21ClFN3O4理論值481.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.76(br.s.、1H)、9.25(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.91-7.72(m、3H)、7.44-7.31(m、3H)、6.89-6.60(m、3H)、5.09(br.s.、1H)、 4.35(dd、J=6.1、10Hz、2H)、3.82(dd、J=3.2、10.0Hz、2H)、1.32(d、J=3.9Hz、4H)。
實施例17：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E17)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D152)(25毫克、0.044毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E17)(24毫克)。
MS：(ES/+)m/z：550。3[MH+]C26H20ClF4N3O4理論值549.11。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.48(s、1H)、8.45(d、J=2.4Hz、1H)、8.11-7.96(m、3H)、7.67(t、J=10.0Hz、1H)、7.52(d、J=8.3Hz、2H)、7.45-7.34(m、2H)、5.37(d、J=3.4Hz、1H)、4.56(dd、J=6.5、9.9Hz、2H)、4.04(dd、J=3.1、9.9Hz、2H)、1.53(br.s.、4H)。
實施例18：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E18)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D153)(115毫克、0.204毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E18)(107毫克)。
MS：(ES/+)m/z：548.3[MH+]C26H21ClF3N3O5理論值547.11。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.77(br.s.、1H)、9.26(s、1H)、8.24(d、J=2.4Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.81(d、J=2.4Hz、1H)、7.48-7.38(m、1H)、7.31(d、J=8.3Hz、2H)、6.98(d、J=8.3Hz、1H)、6.90-6.83(m、2H)、5.19-5.03(m、1H)、4.35(dd、J=6.4、10.0Hz、2H)、3.83(dd、J=3.3、9.9Hz、2H)、1.32(s、4H)。
實施例19：4-(1-(5-氯-2-(3-(2,4-d二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E19)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D154)(50毫克、0.097毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E19)(48毫克)。
MS：(ES/+)m/z：500.3[MH+]C25H20ClF2N3O4理論值499.11。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.82(br.s.、1H)、9.28(s、1H)、8.24(s、1H)、7.85(d、J=8.1Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.38-7.28(m、3H)、7.05-6.86(m、2H)、5.10(br.s.、1H)、4.38-4.27(m、2H)、3.84(dd、J=2.8、10.4Hz、2H)、1.32(d、J=6.1Hz、4H)。
實施例20：4-(1-(5-氯-2-(3-(3.4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E20)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D155)(48毫克、0.093毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E20)(28毫克)。
MS：(ES/+)m/z：500.3[MH+]C25H20ClF2N3O4理論值499.11。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.26(s、1H)、8.23(s、1H)、7.83(d、J=7.8Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.42-7.26(m、3H)、6.65(d、J=8.6Hz、1H)、5.06(br.s.、1H)、4.33(dd、J=6.1、10.0Hz、2H)、3.80(dd、J=2.8、9.9Hz、2H)、1.33(br.s.、4H)。
實施例21：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(哌 -1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E21)
對4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(哌-1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D156)(105毫克、0.186毫莫耳)於1,4二烷/水(3毫升/1毫升)混合物中的溶液加入1N NaOH(0.28毫升)。將反應混合物加熱至60℃整夜。在冷卻至室溫之後，用1N HCl酸化反應混合物(pH=1)且在真空下使溶劑蒸發。將殘留物載入Porapak RXN RP套筒(5克)，以水+0.1%乙酸/乙腈+0.1%乙酸(從90/10至0/100)沖提。收集的餾分在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(E21)(79毫克)。
MS：(ES/+)m/z：548.3[MH+]C29H30ClN5O4理論值547.20。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.88-7.81(m、J=8.8Hz、2H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.33-7.23(m、J=8.3Hz、2H)、7.15(t、J=8.3Hz、1H)、6.60(d、J=8.8Hz、1H)、6.35(s、1H)、6.26(dd、J=1.7、8.1Hz、1H)、5.07(br.s.、1H)、4.30(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.80(dd、J=2.7、10.0Hz、2H)、3.31-3.20(m、4H)、3.17-3.08(m、4H)、1.31(d、J=7.3Hz、4H)。
實施例22：4-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)苯甲酸(E22)
根據實施例7所述實驗程序由4-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(D157)(47毫克、0.1毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E22)(46毫克)。
MS：(ES/+)m/z：456.3[MH+]C23H19ClFN3O4理論值455.10。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(br.s.、1H)、8.22(d、J=2.2Hz、1H)、7.89(d、J=7.8Hz、2H)、7.72(s、1H)、7.44(d、J=8.1Hz、2H)、7.34(d、J=7.8Hz、1H)、6.81(t、J=8.8Hz、1H)、6.72(d、J=10.5Hz、1H)、6.65(d、J=8.1Hz、1H)、5.08(br.s.、1H)、4.47(d、J=5.9Hz、2H)、4.34(dd、J=6.5、9.9Hz、2H)、3.82(dd、J=3.1、10.1Hz、2H)。
實施例23：6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸(E23)
根據實施例7所述實驗程序由6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(D158)(59毫克、0.121毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E23)(46毫克)。
MS：(ES/+)m/z：457.3[MH+]C22H18ClFN4O4理論值456.10。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.43-13.66(m、1H)，9.15(t、J=5.87Hz、1H)，8.94(d、J=1.96Hz、1H)，8.07-8.29(m、2H)，7.76(d、J=2.45Hz、1H)，7.50(d、J=8.31Hz、1H)，7.16-7.42(m、1H)，6.80(td、J=8.44、2.20Hz、1H)，6.67-6.75(m、1H)，6.55-6.67(m、1H)，5.09(dt、J=6.24、3.00Hz、1H)，4.56(d、J=5.87Hz、2H)，4.36(dd、J=10.27、6.36Hz、2H)，3.85(dd、J=10.27、3.42Hz、2H)。
實施例24：6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸(E24)
在6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(D159)(22毫克、0.045毫莫耳)於1,4二烷/水(1.5毫升/0.5毫升)混合物中的溶液加入氧氫化鋰水合物(2.8毫克、0.067毫莫耳)。使反應混合物加熱至70℃1小時。在溶劑蒸發之後，使殘留物被水(10毫升)與1M HCl(10毫升)吸收且用乙酸乙酯(2x20毫升)萃取。收集的有機物在蒸發溶劑後，提供標題化合物(E24)(19毫克)。
MS：(ES/+)m/z：483.2[MH+]C24H20ClFN4O4理論值482.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.32(s、1H)、8.92(d、 J=2.4Hz、1H)、8.25(d、J=2.4Hz、1H)、8.13(dd、J=2.4、8.3Hz、1H)、7.89(d、J=2.4Hz、1H)、7.55(d、J=7.8Hz、1H)、7.38-7.31(m、1H)、6.84-6.70(m、3H)、5.12(d、J=2.4Hz、1H)、4.41(dd、J=6.6、10.0Hz、2H)、3.88(dd、J=2.9、10.3Hz、2H)、1.62-1.57(m、2H)、1.36-1.32(m、2H)。
實施例25：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E25)
在6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(D160)(40.5毫克、0.079毫莫耳)於1,4二烷/水(1.5毫升/0.5毫升)混合物中的溶液加入氧氫化鋰水合物(10毫克、0.24毫莫耳)。使反應混合物在微波照射下加熱至70℃達20分鐘(4個周期，每個周期5分鐘)。在溶劑蒸發之後，殘留物被水(5毫升)與1M HCl5毫升)吸收且用乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。收集的有機物在蒸發溶劑後提供標題化合物(E25)(29毫克)。
MS：(ES/+)m/z：494.2[MH+]C26H21ClFN3O4理論值493.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.22(s、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、7.79(d、J=8.3Hz、2H)、7.76(d、J=2.9Hz、1H)、7.74-7.60(m、3H)、7.55-7.49(m、1H)、7.25(d、J=8.3Hz、2H)、4.56-4.47(m、1H)、4.22(t、J=8.8Hz、2H)、4.03(dd、 J=6.1、8.6Hz、2H)、1.30(d、J=6.4Hz、4H)。
實施例26：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)(甲氧基亞胺基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(異構物混合物)(E26)
將4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E25)(12.6毫克、0.025毫莫耳)溶於無水吡啶(1.2毫升)，然後加入O-甲基羥基胺鹽酸鹽(4.3毫克、0.051毫莫耳)且使所得混合物於室溫下攪拌60小時。在真空下使溶劑蒸發，殘留物經水(5毫升)稀釋且經乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在溶劑蒸發之後，提供殘留物，殘留物經甲醇洗滌且在真空下乾燥而提供標題化合物(E26)(0021/092/2)(3毫克)。
MS：(ES/+)m/z：523.3[MH+]C27H24ClFN4O4理論值522.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.20-9.14(m、1H)、8.20-8.15(m、1H)、7.87-7.78(m、2H)、7.73(d、J=2.4Hz、1H)、7.50-7.42(m、1H)、7.31-7.18(m、5H)、4.28-4.10(m、3H)、3.89-3.81(m、3H)、3.72(t、J=7.8Hz、2H)、1.32-1.23(m、4H)。
實施例27：4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E27)
根據實施例24所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D161)(63毫克、0.127毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E27)(55毫克)。
MS：(ES/+)m/z：482.2[MH+]C25H21ClFN3O4理論值481.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.76(br.s.、1H)、9.28(s、1H)、8.25(d、J=2.4Hz、1H)、7.84-7.80(m、3H)、7.47-7.40(m、1H)、7.32(d、J=8.3Hz、3H)、7.26(d、J=10.3Hz、1H)、7.15-7.09(m、1H)、6.40(s、1H)、4.12-4.00(m、3H)、1.31(s、4H)。
實施例28：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E28)
根據實施例24所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯)(D162)(75毫克、0.151毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E28)(62毫克)。
MS：(ES/+)m/z：482.2[MH+]C25H21ClFN3O4理論值481.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.75(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.24(d、J=2.4Hz、1H)、7.86-7.81(m、J=8.3Hz、2H)、7.80(d、J=2.4Hz、1H)、7.49(dd、J=5.4、8.8Hz、2H)、7.35-7.31(m、J=8.3Hz、2H)、7.20(t、J=8.8Hz、2H)、6.31(s、1H)、4.05(s、4H)、1.31(s、4H)。
實施例29：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E29)
在4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(D163)(51.6毫克、0.101毫莫耳)於1,4-二烷/水3：1混合物(2毫升)中的溶液加入氧氫化鋰單水合物(6.4毫克、0.151毫莫耳)。混合物於微波照射下於120℃攪拌(2個周期，每個周期6分鐘)，然後於140℃攪拌6分鐘。加入氧氫化鋰單水合物(2.1毫克、0.05毫莫耳)且使混合物於微波照射下於140℃攪拌3分鐘。在溶劑蒸發之後，有機物經水(20毫升)與1M HCl(5毫升)稀釋且經乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物，在蒸發溶劑後，提供標題化合物(E29)(42毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.4[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.21(s、1H)、8.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.90-7.83(m、J=8.3Hz、2H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.36-7.29(m、J=8.8Hz、2H)、7.15-7.06(m、2H)、7.00-6.92(m、2H)、4.11(d、J=6.8Hz、2H)、4.00(t、J=8.6Hz、2H)、3.71(dd、J=5.4、8.8Hz、2H)、3.04(d、J=5.9Hz、1H)、1.32(s、4H)。
實施例30：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E30)
根據實施例29所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯)(D164)(61毫克、0.119毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E30)(57毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.4[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.21(s、1H)、8.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(d、J=8.3Hz、2H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.36-7.26(m、3H)、6.86-6.73(m、3H)、4.15(d、J=6.8Hz、2H)、4.00(t、J=8.6Hz、2H)、3.71(dd、J=5.4、8.8Hz、2H)、3.09-3.00(m、1H)、1.32(s、4H)。
實施例31：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫 吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E31)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D165)(16毫克、0.029毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E31)(15毫克)。
MS：(ES/+)m/z：531.2[MH+]C26H22ClF3N4O3理論值530.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(s、1H)、8.22(s、1H)、7.85(d、J=7.8Hz、2H)、7.80-7.79(m、1H)、7.77(s、1H)、7.38-7.26(m、3H)、6.88(d、J=8.1Hz、1H)、6.82(br.s.、1H)、6.76(s、1H)、6.71(d、J=8.1Hz、1H)、4.33-4.18(m、3H)、3.70(d、J=4.6Hz、2H)、3.37(br.s.、1H)、1.32(s、4H)。
實施例32：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E32)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D166)(16毫克、0.032.毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E32)(15毫克)。
MS：(ES/+)m/z：481.2[MH+]C25H22ClFN4O3理論值480.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.76(br.s.、1H)、9.25(s、1H)、8.21(s、1H)、7.85(d、J=7.3Hz、2H)、7.80-7.71(m、1H)、7.31(d、J=8.1Hz、2H)、7.16-7.04(m、1H)、6.63(d、J=4.6Hz、1H)、6.40-6.31(m、1H)、6.31-6.21(m、2H)、4.31-4.17(m、3H)、3.69(d、J=5.1Hz、2H)、1.33(s、4H)。
實施例33：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E33)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D167)(42毫克、0.092毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E33)(37毫克)。
MS：(ES/+)m/z：481.3[MH+]C25H22ClFN4O3理論值480.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.82(br.s.、1H)、9.25(s、1H)、8.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(s、2H)、7.75(d、J=2.4Hz、1H)、7.32(d、J=8.8Hz、2H)、6.95(t、J=8.8Hz、2H)、6.54-6.40(m、2H)、6.23(br.s.、1H)、4.33-4.06(m、3H)、3.66(dd、J=3.9、8.8Hz、2H)、1.41-1.24(m、4H)。
實施例34：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E34)
在4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D168)(105毫克、0.206毫莫耳)於1,4二烷/水(3毫升/1毫升)混合物中的溶液加入1N NaOH(0.309毫升)。使反應混合物於室溫攪拌整夜。在真空下蒸發有機溶劑且使反應混合物經2N HCl(pH=5-6)酸化。所得固體經濾除且乾燥而提供標題(E34)(658毫克)。
MS：(ES/+)m/z：495.3[MH+]C26H24ClFN4O3理論值494.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.81(br.s.、1H)、9.23(s、1H)、8.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.90-7.83(m、J=8.3Hz、2H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.37-7.27(m、J=8.3Hz、2H)、6.92-6.78(m、2H)、6.21(dd、J=4.9、8.8Hz、1H)、5.34(d、J=5.9Hz、1H)、4.29-4.09(m、3H)、3.77(dd、J=4.2、8.6Hz、2H)、2.13(s、3H)、1.37-1.29(m、4H)。
實施例35：4-(1-(5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E35)
在4-(1-(5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D169)(12毫克、0.024毫莫耳)於1,4二烷/水(3毫升/1毫升)混合物中的溶液加入1N NaOH(0.036升)。反應混合物於60℃攪拌12小時。在真空下蒸發有機溶劑且使反應混合物經2N HCl(pH=2)酸化且用乙酸乙酯(3x5毫升)萃取所得混合物。經混合的有機物在真空下蒸發且將殘留物載入SNAP-C18金套筒(15克)，經H2O-AcOH(0.1%)/CH3CN-AcOH(0.1%)(從10/90至0/100)沖提。收集的餾分在真空下蒸發而提供標題(E35)(5毫克)。
MS：(ES/+)m/z：499.2[MH+]C25H21ClF2N4O3理論值498.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.05-12.53(m、1H)、9.23(s、1H)、8.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.90-7.81(m、J=8.3Hz、2H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.37-7.27(m、J=7.8Hz、2H)、7.16-7.04(m、1H)、6.88(t、J=7.8Hz、1H)、6.52-6.41(m、1H)、6.04(br.s.、1H)、4.21(d、J=4.9Hz、3H)、3.77(d、J=4.9Hz、2H)、1.38-1.28(m、4H)。
實施例36：4-(1-(5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E36)
根據實施例35所述實驗程序(反應時間=2小時)由4-(1-(5-氯-2-(3-((2-甲基-4-三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D170)(27毫克、0.048毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E36)(16毫克)。
MS：(ES/+)m/z：545.2[MH+]C27H24ClF3N4O3理論值544.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.86-12.65(m、1H)、9.29-9.14(m、1H)、8.28-8.17(m、1H)、7.98-7.82(m、2H)、7.78-7.67(m、1H)、7.43-7.25(m、4H)、6.46-6.32(m、1H)、6.14-5.99(m、1H)、4.38-4.18(m、3H)、3.93-3.84(m、2H)、2.25-2.13(m、3H)、1.41-1.24(m、4H)。
實施例37：4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E37)
開始在4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D171)(56毫克、0.107毫莫耳)於1,4二烷/水(3毫升/1毫升)混合物中的溶液加入1N NaOH(0.16毫升)。使反應混合物於60℃攪拌2小時。在真空下蒸發有機溶劑且用2N HCl(pH=2)酸 化反應混合物且用乙酸乙酯(3x5毫升)萃取所得混合物。經混合的有機物於真空下蒸發而提供標題(E37)(53毫克)。
MS：(ES/+)m/z：509.2[MH+]C27H26ClFN4O3理論值508.17。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.20(s、1H)、8.17(d、J=2.4Hz、1H)、7.87-7.78(m、J=8.3Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.35-7.25(m、J=8.8Hz、2H)、7.03(dd、J=2.9、9.8Hz、1H)、6.98-6.83(m、2H)、4.12-3.92(m、3H)、3.53(dd、J=4.4、8.8Hz、2H)、2.44(s、3H)、2.25(s、3H)、1.34-1.20(m、4H)。
實施例38：4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E38)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D172)(60毫克、0.113毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E38)(41毫克)。
MS：(ES/+)m/z：516.2[MH+]C26H21F4N3O4理論值515.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.36(s、1H)、8.52(s、1H)、7.95(d、J=2.0Hz、1H)、7.85(s、2H)、7.41-7.27(m、3H)、6.81(dt、J=2.0、8.3Hz、1H)、 6.78-6.70(m、1H)、6.66(dd、J=2.2、8.1Hz、1H)、5.17-5.05(m、1H)、4.44(dd、J=6.1、10.5Hz、2H)、3.91(dd、J=3.2、10.5Hz、2H)、1.41-1.28(m、4H)。
實施例39：4-(1-(2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E39)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D173)(75毫克、0.141毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E39)(70毫克)。
MS：(ES/+)m/z：516.2[MH+]C26H21F4N3O4理論值515.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.84(s、1H)、9.37(s、1H)、8.52(s、1H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、2H)、7.34(d、J=8.3Hz、2H)、7.14(t、J=8.8Hz、2H)、6.95-6.73(m、2H)、5.14-4.89(m、1H)、4.41(dd、J=6.4、10.3Hz、2H)、3.89(dd、J=3.4、10.3Hz、2H)、1.43-1.22(m、4H)。
實施例40：4-(1-(2-(3-(4-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E40)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-(4-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D174)(23毫克、0.042毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E40)(17毫克)。
MS：(ES/+)m/z：532.3[MH+]C26H21ClF3N3O4理論值531.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.85(br.s.、1H)、9.37(s、1H)、8.52(s、1H)、7.95(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(s、2H)、7.46-7.26(m、4H)、6.95-6.77(m、2H)、5.16-4.84(m、1H)、4.42(dd、J=6.4、10.3Hz、2H)、3.90(dd、J=2.8、10.1Hz、2H)、1.44-1.28(m、4H)。
實施例41：4-(1-(2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E41)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D175)(12毫克、0.0219毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E41)(10毫克)。
MS：(ES/+)m/z：532.3[MH+]C26H21ClF3N3O4理論值 531.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.77(br.s.、1H)、9.36(s、1H)、8.52(s、1H)、7.96(d、J=2.0Hz、1H)、7.85(d、J=8.3Hz、2H)、7.39-7.24(m、3H)、7.09-7.00(m、1H)、6.93(t、J=2.2Hz、1H)、6.80(dd、J=2.2、8.1Hz、1H)、5.21-5.02(m、1H)、4.44(dd、J=6.1、10.5Hz、2H)、3.99-3.83(m、2H)、1.42-1.28(m、4H)。
實施例42：4-(1-(2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E42)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D176)(50毫克、0.083毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E42)(41毫克)。
MS：(ES/+)m/z：584.4[MH+]C27H20F7N3O4理論值583.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.80(br.s.、1H)、9.36(s、1H)、8.52(d、J=1.5Hz、1H)、7.96(d、J=2.2Hz、1H)、7.84(d、J=8.6Hz、2H)、7.46(t、J=10.1Hz、1H)、7.33(d、J=8.6Hz、2H)、7.19(dd、J=2.8、5.7Hz、2H)、5.18(td、J=2.9、6.2Hz、1H)、4.45(dd、J=6.2、10.6Hz、2H)、3.93(dd、J=3.1、10.4Hz、2H)、1.41-1.27(m、4H)。
實施例43：4-(1-(2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E43)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D177)(113毫克、0.189毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E43)(106毫克)。
MS：(ES/+)m/z：582.4[MH+]C27H21F6N3O5理論值581.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.36(s、1H)、8.52(d、J=1.2Hz、1H)、7.96(d、J=2.2Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.44(t、J=8.3Hz、1H)、7.33(d、J=8.6Hz、2H)、6.98(d、J=7.8Hz、1H)、6.86(s、2H)、5.23-5.02(m、1H)、4.45(dd、J=6.2、10.4Hz、2H)、3.92(dd、J=2.9、10.3Hz、2H)、1.41-1.26(m、4H)。
實施例44：4-(1-(2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E44)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-(2、4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯 甲酸甲酯(D178)(106毫克、0.193毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E44)(98毫克)。
MS：(ES/+)m/z：534.3[MH+]C26H20F5N3O4理論值533.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.82(br.s.、1H)、9.37(s、1H)、8.53(d、J=1.5Hz、1H)、7.96(d、J=2.2Hz、1H)、7.86(d、J=8.6 Hz、2H)、7.42-7.29(m、3H)、7.06-6.97(m、1H)、6.97-6.86(m、1H)、5.23-4.93(m、1H)、4.42(dd、J=6.2、10.6 Hz、2H)、3.93(dd、J=3.1、10.6 Hz、2H)、1.45-1.27(m、4H)
實施例45：4-(1-(2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E45)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D179)(79毫克、0.144毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E45)(75毫克)。
MS：(ES/+)m/z：534.3[MH+]C26H20F5N3O4理論值533.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.80(br.s.、1H)、9.36(s、1H)、8.52(s、1H)、7.95(d、J=2.2Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.43-7.19(m、3H)、7.01(ddd、J=3.1、6.6、 12.3Hz、1H)、6.65(d、J=8.1Hz、1H)、5.08(td、J=2.8、6.1Hz、1H)、4.43(dd、J=6.0、10.4Hz、2H)、3.89(dd、J=3.2、10.5Hz、2H)、1.42-1.26(m、4H)。
實施例46：4-(1-(2-(3-((5-甲基異 唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E46)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-((5-甲基異唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D180)(20毫克、0.039毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E46)(18毫克)。
MS：(ES/+)m/z：503.3[MH+]C24H21F3N4O5理論值502.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(s、1H)、9.34(s、1H)、8.52(d、J=1.5Hz、1H)、7.96(d、J=2.0Hz、1H)、7.84(d、J=8.6Hz、2H)、7.32(d、J=8.3Hz、2H)、6.04(d、J=1.0Hz、1H)、5.19(br.s.、1H)、4.36(dd、J=6.6、10.3Hz、2H)、3.96(dd、J=2.7、10.5Hz、2H)、2.34(d、J=0.7 Hz、3H)、1.34(d、J=4.2Hz、4H)。
實施例47：4-(1-(5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E47)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-((5-甲基異唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D181)(75毫克、0.131毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E47)(62毫克)。
MS：(ES/+)m/z：567.3[MH+]C26H20F6N4O4理論值566.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(s、1H)、9.34(s、1H)、8.52(d、J=1.5Hz、1H)、8.04(t、J=7.9Hz、1H)、7.96(d、J=2.0Hz、1H)、7.82(d、J=8.6Hz、2H)、7.54(d、J=7.3Hz、1H)、7.31(d、J=8.6Hz、2H)、7.25(d、J=8.3Hz、1H)、5.51-5.30(m、1H)、4.43(dd、J=6.7、10.6Hz、2H)、3.99(dd、J=3.3、10.9Hz、2H)、1.32(s、4H)。
實施例48：4-(1-(2-(3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E48)
在4-(1-(2-(3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D182)(35毫克、0.065毫莫耳)於1,4二烷/水(3毫升/1毫升)混合物中的溶液加入1M NaOH(0.098毫升、0.098毫莫耳)。 於室溫攪拌混合物24小時。在溶劑蒸發之後，加入1N HCl溶液直到pH2。濾除固體沉澱且用二乙醚洗滌而提供標題化合物(E48)(27毫克)。
MS：(ES/+)m/z：518.2[MH+]C24H19F4N5O4理論值517.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.82(br.s.、1H)、9.35(s、1H)、8.70(s、2H)、8.52(s、1H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.85-7.73(m、J=8.3Hz、2H)、7.39-7.30(m、J=8.3Hz、2H)、5.34(td、J=2.9、6.5Hz、1H)、4.40(dd、J=6.4、10.8Hz、2H)、3.96(dd、J=3.2、10.5Hz、2H)、1.41-1.27(m、4H)。
實施例49：4-(1-(2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E49)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D183)(16毫克、0.030毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E49)(14.5毫克)。
MS：(ES/+)m/z：515.14[MH+]C26H22F4N4O3理論值514.16。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.35(s、1H)、8.50(d、J=1.5Hz、1H)、7.92(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(d、J=8.3Hz、2H)、7.32(d、J=8.8Hz、2H)、7.17-7.05(m、1H)、6.67(d、J=5.9Hz、1H)、6.42-6.33(m、1H)、6.32-6.20(m、 2H)、4.39-4.29(m、2H)、4.24(d、J=5.9Hz、1H)、3.78(dd、J=4.2、9.5Hz、2H)、1.34(d、J=6.8Hz、4H)。
實施例50：4-(1-(2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E50)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D184)(35毫克、0.066毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E50)(34毫克)。
MS：(ES/+)m/z：515.14[MH+]C26H22F4N4O3理論值514.16。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.82(br.s.、1H)、9.34(s、1H)、8.49(s、1H)、7.94-7.82(m、3H)、7.33(d、J=8.3Hz、2H)、6.95(t、J=8.8Hz、2H)、6.45(dd、J=4.4、8.8Hz、2H)、6.26(br.s.、1H)、4.39-4.25(m、2H)、4.18(br.s.、1H)、3.74(dd、J=4.2、9.0Hz、2H)、1.42-1.25(m、4H)。
實施例51：4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E51)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D185)(20毫克、0.036毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E51)(19毫克)。
MS：(ES/+)m/z：529.4[MH+]C27H24F4N4O3理論值528.18。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.83(br.s.、1H)、9.48-9.20(m、1H)、8.50(s、1H)、7.95-7.82(m、3H)、7.34(d、J=8.3Hz、2H)、6.98-6.71(m、2H)、6.21(dd、J=4.9、8.8Hz、1H)、5.40(br.s.、1H)、4.40-4.28(m、2H)、4.21(br.s.、1H)、3.91-3.79(m、2H)、2.13(s、3H)、1.40-1.27(m、4H)。
實施例52：4-(1-(2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E52)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D186)(9毫克、0.016毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E52)(34毫克)。
MS：(ES/+)m/z：533.4[MH+]C26H21F5N4O3理論值532.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.83(br.s.、1H)、9.41-9.27(m、1H)、8.56-8.43(m、1H)、7.94-7.81(m、3H)、7.42-7.29(m、2H)、7.11(ddd、J=2.7、8.9、11.9Hz、1H)、 6.87(t、J=8.8Hz、1H)、6.47(dt、J=5.6、9.4Hz、1H)、6.09(br.s.、1H)、4.36-4.28(m、2H)、4.26(br.s.、1H)、3.86(dd、J=3.7、9.0Hz、2H)、1.41-1.28(m、4H)。
實施例53：4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E53)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D187)(43毫克、0.089毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E53)(33毫克)。
MS：(ES/+)m/z：466.3[MH+]C25H21F2N3O4理論值465.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.23(s、1H)、8.24(d、J=2.9Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.72(dd、J=2.7、8.6Hz、1H)、7.44-7.21(m、3H)、6.85-6.77(m、1H)、6.77-6.70(m、1H)、6.66(dd、J=2.0、8.3Hz、1H)、5.14-5.01(m、1H)、4.32(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.79(dd、J=3.4、9.8Hz、2H)、1.32(s、4H)。
實施例54：4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E54)
根據實施例37所述實驗程序由4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D188)(12毫克、0.024毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E54)(11.6毫克)。
MS：(ES/+)m/z：482.2[MH+]C25H21ClFN3O4理論值481.12。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.77(br.s.、1H)、9.22(s、1H)、8.24(d、J=2.4Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.72(dd、J=2.9、8.3Hz、1H)、7.37-7.27(m、3H)、7.03(d、J=7.8Hz、1H)、6.92(s、1H)、6.80(dd、J=2.4、8.3Hz、1H)、5.10(d、J=2.9Hz、1H)、4.32(dd、J=6.1、9.5Hz、2H)、3.80(dd、J=3.4、9.8Hz、2H)、1.33(s、4H)。
實施例55：4-(1-(5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E55)
根據實施例37所述實驗程序由4-(1-(5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D189)(39毫克、0.071毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E55)(24毫克)。
MS：(ES/+)m/z：532.2[MH+]C26H21F4N3O5理論值531.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.23(s、1H)、8.24(d、J=2.9Hz、1H)、7.88-7.81(m、J=8.3Hz、2H)、7.73(dd、J=2.9、8.3Hz、1H)、7.44(t、J=8.6Hz、1H)、7.35-7.29(m、J=8.3Hz、2H)、6.97(d、J=8.3Hz、1H)、6.90-6.84(m、2H)、5.13(t、J=3.4Hz、1H)、4.33(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.81(dd、J=3.4、9.8Hz、2H)、1.32(s、4H)。
實施例56：4-(1-(5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E56)
根據實施例37所述實驗程序由4-(1-(5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D190)(25毫克、0.051毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E56)(18毫克)。
MS：(ES/+)m/z：479.2[MH+]C26H24F2N4O3理論值478.18。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.80(br.s.、1H)、9.20(s、1H)、8.21(d、J=2.9Hz、1H)、7.92-7.80(m、J=8.3Hz、2H)、7.66(dd、J=2.9、8.3Hz、1H)、7.37-7.27(m、J=8.3Hz、2H)、6.93-6.77(m、2H)、6.21(dd、J=4.9、8.8Hz、1H)、5.30(d、 J=5.4Hz、1H)、4.27-4.10(m、3H)、3.74(dd、J=4.2、8.1Hz、2H)、2.12(s、3H)、1.33(s、4H)。
實施例57：4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸(E57)
在4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D191)(50毫克、0.091毫莫耳)於1,4-二烷(3毫升)與水(1毫升)中的溶液加入氧氫化鋰單水合物(5.8毫克、0.14莫耳)且使所得混合物於室溫攪拌2天。在真空下使溶劑蒸發。殘留物經水(5毫升)與1M HCl(15毫升)稀釋且經乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在溶劑蒸發之後，提供標題化合物(E57)(40毫克)。
MS：(ES/+)m/z：534.2[MH+]C26H23ClF3N3O4理論值533.13。
實施例58：4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸(E58)
根據實施例7所述實驗程序由4-((1S)-1-(5-氯 -2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D192)(110毫克、0.2毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E58)(61毫克)。
MS：(ES/+)m/z：534[MH+]C26H23ClF3N3O4理論值533.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.84(br.s.、2H)、9.06(dd、J=4.2、7.6Hz、2H)、8.23-8.13(m、2H)、7.91(dd、J=8.3、10.3Hz、4H)、7.61(d、J=2.4Hz、1H)、7.57-7.44(m、7H)、7.30(d、J=7.8Hz、2H)、7.27-7.14(m、4H)、5.21(br.s.、1H)、5.16-5.02(m、3H)、3.77(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.66(dd、J=4.4、12.7Hz、1H)、3.58-3.39(m、4H)、3.30-3.28(m、2H)、2.33-1.90(m、4H)、1.46(d、J=6.8Hz、3H)、1.39(d、J=6.8Hz、3H)。
實施例59：4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸(E59)
根據實施例7所述實驗程序由4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D193)(64毫克、0.128毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E59)(62毫克)。
MS：(ES/+)m/z：484[MH+]C25H23ClFN3O4理論值483.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(d、J=7.8Hz、 2H)、8.16(d、J=2.4Hz、2H)、7.99-7.85(m、4H)、7.61(d、J=2.9Hz、1H)、7.58-7.44(m、5H)、7.10(dt、J=6.4、8.8Hz、4H)、6.97-6.79(m、4H)、5.17-5.05(m、2H)、5.00(br.s.、1H)、4.91(br.s.、1H)、3.69(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.62-3.55(m、1H)、3.53-3.26(m、5H)、3.20(d、J=12.7Hz、1H)、2.22-1.95(m、4H)、1.46(d、J=6.8Hz、3H)、1.41(d、J=6.8Hz、3H)。
實施例60、61與62：
4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E60)
4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)(E61)
4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)(E62)
在4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D194)(100毫克、0.20毫莫耳)於甲醇/四氫呋喃(10ml/10毫升)混合物中的冰冷溶液加入2N NaOH(10毫升)。將反應混合物加熱至40℃達3小時，然後冷卻至室溫。蒸發甲醇，加入水(10毫升)。在冷卻至0℃之後，混合物經2.5N HCl(pH=1-2)酸化，然後在0℃攪拌30分鐘。藉過濾收集淺黃色固體，用水洗滌，乾燥，且用DCM/MeOH(v/v、20：1)洗滌、經過濾、乾燥，提供呈白色 固體之標題化合物(E60)(36毫克)。
MS：(ES/+)m/z：478[MH+]C26H24ClN3O4理論值477.14。
1HNMR(400 MHz、甲醇-d4)δ(ppm)：8.13(1H、d、J=20Hz)、7.99(2H、d、J=8.4Hz)、7.63(1H、d、J=2.0Hz)、7.47(2H、d、J=8.0Hz)、7.29(2H、t、J=7.6Hz)、6.96(1H、t、J=7.6Hz)、6.86(2H、d、J=8.4Hz)、4.99(1H、s)、3.66-3.70(2H、m)、3.50-3.51(1H、m)、3.37(1H、s)、2.18(2H、s)、1.32-1.41(4H、m)。
溶於乙醇(4.5毫升)的(E60)(23毫克)藉對掌性HPLC[Daicel對掌性pack IC管柱(2x25cm、5μm粒徑)分離。流動相：等度預混合之庚烷70%、乙醇30%混合物，其包含0.1%三氟乙酸。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：270 nm]。收集的餾分在分離峰的溶劑蒸發之後，得到呈單一鏡像異構物之標題化合物(E61)(9毫克)以及(E62)(9毫克)。
(E61)：(單一鏡像異構物1)
MS：(ES/+)m/z：478[MH+]C26H24ClN3O4理論值477.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.27(s、1H)、8.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.92-7.84(m、2H)、7.69(d、J=2.9Hz、1H)、7.35(d、J=8.8Hz、2H)、7.32-7.26(m、2H)、6.95(t、J=7.3Hz、1H)、6.90(d、J=7.8Hz、2H)、5.08(br.s.、1H)、3.70(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.60-3.51(m、1H)、3.51-3.44(m、1H)、3.31(d、J=12.2Hz、1H)、2.15(d、J=12.7Hz、2H)、1.36-1.24(m、4H)。
(E62)：(單一鏡像異構物2)
MS：(ES/+)m/z：478[MH+]C26H24ClN3O4理論值477.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.27(s、1H)、8.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.92-7.84(m、2H)、7.69(d、J=2.9Hz、1H)、7.35(d、J=8.8Hz、2H)、7.32-7.26(m、2H)、6.95(t、J=7.3Hz、1H)、6.90(d、J=7.8Hz、2H)、5.08(br.s.、1H)、3.70(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.60-3.51(m、1H)、3.51-3.44(m、1H)、3.31(d、J=12.2Hz、1H)、2.15(d、J=12.7Hz、2H)、1.36-1.24(m、4H)。
實施例63、64與65：
4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E63)(0004/052/1)
4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)(E64)
4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)(E65)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D195)(50毫克、0.098毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E63)(88毫克)。
MS：(ES/+)m/z：546.2[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.29(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(d、J=8.3Hz、2H)、 7.72(d、J=2.4Hz、1H)、7.57-7.47(m、1H)、7.39-7.29(m、3H)、7.28-7.18(m、2H)、5.24(br.s.、1H)、3.75(dd、J=4.2、12.0Hz、1H)、3.62-3.50(m、1H)、3.50-3.41(m、1H)、3.38-3.35(m、1H)、2.28-2.16(m、2H)、2.11(d、J=13.7Hz、2H)、1.39-1.17(m、4H)。
溶於氯仿(150微升)、乙醇(115微升)與庚烷(350微升)之(E63)(27.3毫克)藉對掌性HPLC[Daicel對掌性pack IC管柱(2x25 cm、5μm粒徑)分離。流動相：等度預混合之庚烷70%、乙醇30%混合物，其包含0.1%三氟乙酸。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：270nm]。收集的餾分在分離峰溶劑蒸發之後，得到呈單一鏡像異構物之標題化合物(E64)(11毫克)與(E65)(7毫克)。
(E64)：(單一鏡像異構物1)
MS：(ES/+)m/z：546.2[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：13.07-12.43(m、1H)、9.27(s、1H)、8.27-8.10(m、1H)、7.90-7.82(m、J=8.3Hz、2H)、7.76-7.66(m、1H)、7.59-7.47(m、1H)、7.35(d、J=8.3Hz、3H)、7.27-7.21(m、2H)、5.30-5.15(m、1H)、3.78-3.71(m、1H)、3.60-3.50(m、1H)、3.50-3.42(m、1H)、3.38-3.30(m、1H)、2.29-2.04(m、2H)、1.40-1.20(m、4H)。
(E65)：(單一鏡像異構物2)
MS：(ES/+)m/z：546.2[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(d、J=8.3Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.58-7.47(m、1H)、7.40-7.28(m、3H)、7.27-7.20(m、2H)、5.24(br.s.、1H)、3.74(dd、J=3.9、12.2Hz、1H)、3.59-3.50(m、1H)、3.50-3.43(m、1H)、3.34(d、J=11.7Hz、1H)、2.21(dd、J=4.6、9.0Hz、1H)、2.12(br.s.、1H)、1.39-1.18(m、4H)。
實施例66、67與68：
4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E66)
4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)(E67)
4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)(E68)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D196)(50毫克、0.098毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E66)(23毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.79(br.s.、1H)、 9.29(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.6Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.24(m、3H)、6.91-6.69(m、3H)、5.13(br.s.、1H)、3.72(dd、J=4.3、12.1Hz、1H)、3.60-3.40(m、2H)、3.31-3.29(m、1H)、2.27-2.04(m、2H)、1.42-1.17(m、4H)。
溶於氯仿(300微升)與乙醇(2.2毫升)之(E66)(15毫克)藉對掌性HPLC[Daicel對掌性pack IC管柱(2x25 cm、5μm粒徑)分離。流動相：等度預混合之庚烷70%、乙醇30%混合物，其包含0.1%三氟乙酸。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：270.nm]。收集的餾分在分離峰的溶劑蒸發之後，得到呈單一鏡像異構物的標題化合物(E67)(3毫克)與(E68)(3毫克)。
(E67)：(單一鏡像異構物1)
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.8Hz、2H)、7.70(d、J=2.9Hz、1H)、7.35(d、J=8.3Hz、2H)、7.16-7.05(m、2H)、6.99-6.81(m、2H)、5.03(br.s.、1H)、3.68(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.58-3.40(m、2H)、3.34-3.26(m、1H、在水峰以下)、2.26-1.98(m、2H)、1.39-1.19(m、4H)。
(E68)：(單一鏡像異構物2)
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.90-7.81(m、2H)、7.70(d、J=2.9Hz、1H)、7.35(d、J=8.3Hz、2H)、7.16-7.06(m、2H)、6.97-6.88(m、2H)、5.03(br.s.、1H)、3.68(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.53(dt、J=6.8、10.3Hz、1H)、3.49-3.41(m、1H)、3.34-3.30(m、1H、在水峰以下)、2.22-2.02(m、2H)、1.36-1.22(m、4H)。
實施例69、70與71：
4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E69)
4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)(E70)
4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)(E71)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D197)(180毫克、0.353毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E69)(166毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.79(br.s.1H)、 9.29(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.6Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.24(m、3H)、6.91-6.69(m、3H)、5.13(br.s.、1H)、3.72(dd、J=4.3、12.1Hz、1H)、3.60-3.40(m、2H)、3.31-3.29(m、1H)、2.27-2.04(m、2H)、1.42-1.17(m、4H)。
溶於乙醇(3.7毫升)之(E69)(25毫克)藉對掌性HPLC[Daicel對掌性pack IC管柱(2x25 cm、5 m粒徑)分離。流動相：等度預混合之庚烷70%、乙醇30%混合物，其包含0.1%三氟乙酸。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：270nm]。收集的餾分在分離峰溶劑蒸發之後，得到呈單一鏡像異構物的標題化合物(E70)(11毫克)與(E71)(11毫克)。
(E70)：(單一鏡像異構物1)
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.27(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、2H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.27(m、3H)、6.91-6.72(m、3H)、5.13(br.s.、1H)、3.71(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.58-3.39(m、2H)、3.32(d、J=12.2Hz、1H)、2.26-2.14(m、1H)、2.12(br.s.、1H)、1.37-1.22(m、4H)。
(E71)：(單一鏡像異構物2)
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.27(s、1H)、8.19(d、 J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、2H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、7.39-7.25(m、3H)、6.88-6.71(m、3H)、5.13(br.s.、1H)、3.72(dd、J=4.6、12.5Hz、1H)、3.60-3.42(m、2H)、3.32(d、J=12.2Hz、1H)、2.25-2.14(m、1H)、2.11(br.s.、1H)、1.38-1.23(m、4H)。
實施例72：4-(1-(5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E72)
根據實施例7所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D198)(12毫克、0.024毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E72)(4毫克)。
MS：(ES/+)m/z：492.2[MH+]C27H26ClN3O4理論值491.16。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.28(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、2H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、7.35(d、J=8.3Hz、2H)、7.16(s、1H)、6.83-6.63(m、3H)、5.07(br.s.、1H)、3.70(dd、J=4.2、12.0Hz、1H)、3.61-3.41(m、2H)、3.30(d、J=12.7Hz、1H)、2.28(s、3H)、2.23-2.04(m、2H)、1.42-1.14(m、4H)。
實施例73、74與75：4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物) (E73)
4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)(E74)
4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)(E75)
在4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D199)(24毫克、0.428毫莫耳)於1,4-二烷與水(3毫升/1毫升)混合物中的溶液加入氧氫化鋰單水合物(2.7毫克、0.064毫莫耳)，且使混合物於室溫攪拌2天。在溶劑蒸發之後，殘留物經水(5毫升)與HCl 1M(15毫升)洗滌，且經乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。收集的有機物在溶劑蒸發之後，得到呈外消旋混合物之標題化合物(E73)(15毫克)。
MS：(ES/+)m/z：546.2[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
1H NMR(400MHz、甲醇-d4)δ(ppm)：8.17-8.09(m、1H)、8.01-7.94(m、2H)、7.64-7.55(m、3H)、7.50-7.44(m、2H)、7.06-6.98(m、2H)、5.13-5.06(m、1H)、3.79-3.60(m、2H)、3.55-3.47(m、1H)、3.40-3.40(m、1H)、2.28-2.10(m、2H)、1.44-1.28(m、4H)。
溶於二甲基亞碸/乙醇/己烷(200微升/300微升/200微升)混合物之(E73)(12毫克)藉對掌性HPLC[Daicel對掌性 pack IC管柱(2x25 cm、5μm粒徑)分離。流動相：等度預混合之己烷80%、異丙醇20%混合物(包含0.2%三氟乙酸)。流量=10毫升/分鐘。UV檢測：245nm]。收集的餾分在分離峰的溶劑蒸發之後，得到呈單一鏡像異構物之標題化合物(E74)(1毫克)與(E75)(1.3毫克)。
(E74)：(單一鏡像異構物1)
MS：(ES/+)m/z：546.2[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.35-9.21(m、1H)、8.23-8.16(m、1H)、7.90-7.84(m、2H)、7.73-7.69(m、1H)、7.67-7.61(m、2H)、7.38-7.33(m、2H)、7.13-7.07(m、2H)、5.24-5.19(m、1H)、3.78-3.71(m、1H)、3.59-3.44(m、2H)、3.38-3.31(m、1H)、2.28-2.08(m、2H)、1.38-1.20(m、4H)。
(E75)：(單一鏡像異構物2)
MS：(ES/+)m/z：546.2[MH+]C27H23ClF3N3O4理論值545.13。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：9.32-9.24(m、1H)、8.23-8.12(m、1H)、7.92-7.83(m、2H)、7.75-7.68(m、1H)、7.67-7.59(m、2H)、7.40-7.30(m、2H)、7.14-7.06(m、2H)、5.27-5.17(m、1H)、3.79-3.70(m、1H)、3.60-3.44(m、2H)、3.39-3.34(m、1H)、2.26-2.11(m、2H)、1.35-1.24(m、4H)。
實施例76：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E76)
在4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D200)(37毫克、0.070毫莫耳)於1,4-二烷與水(3：1)(2毫升)混合物的溶液加入氧氫化鋰單水合物(10毫克、0.238毫莫耳)，且使混合物在微波照射下攪拌20分鐘(4個周期，每個5分鐘)。在溶劑蒸發之後，殘留物經水(5毫升)與1M HCl(5毫升)稀釋，且經乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。收集的有機物在蒸發溶劑後提供殘留物，殘留物經二氯甲烷/甲醇(98：2)混合物沖提，藉ISOOLUTE Spe-Si(1克)純化。收集的餾分在溶劑蒸發之後，得到標題化合物(E76)(18.2毫克)
MS：(ES/+)m/z：510.3[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.77(br.s.、1H)、9.26(s、1H)、8.17(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、2H)、7.68(d、J=2.4Hz、1H)、7.36(d、J=8.3Hz、2H)、7.33-7.27(m、1H)、6.84-6.73(m、3H)、4.03(dd、J=6.4、9.8Hz、1H)、3.94-3.87(m、1H)、3.48-3.35(m、3H)、3.23(dd、J=7.3、10.8Hz、1H)、2.70-2.61(m、1H)、2.10-2.01(m、1H)、1.74(dd、J=8.1、12.0Hz、1H)、1.32(d、J=5.4Hz、4H)。
實施例77：4(R)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E77)
根據實施例76所述實驗程序由(R)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D201)(78毫克、0.149毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E77)(23.2毫克)。
MS：(ES/+)m/z：510.3[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.80(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.91-7.85(m、J=8.3Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.40-7.35(m、J=8.3Hz、2H)、7.30(q、J=7.8Hz、1H)、6.91-6.80(m、2H)、6.78-6.71(m、1H)、4.60-4.52(m、1H)、4.21(dd、J=3.2、9.5Hz、1H)、3.83(t、J=8.6Hz、1H)、3.36(d、J=9.8Hz、1H)、3.09-3.01(m、1H)、2.10-1.85(m、3H)、1.78(dd、J=5.6、10.5Hz、1H)、1.35-1.28(m、4H)。
實施例78：4(S)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E78)
根據實施例76所述實驗程序由(S)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲 酯(D202)(87毫克、0.166毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E78)(28毫克)。
MS：(ES/+)m/z：510.3[MH+]C27H25ClFN3O4理論值509.15。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：12.82(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.21(d、J=2.9Hz、1H)、7.91-7.86(m、J=8.3Hz、2H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.40-7.34(m、J=8.3Hz、2H)、7.34-7.26(m、1H)、6.91-6.79(m、2H)、6.75(dt、J=2.0、8.3Hz、1H)、4.61-4.52(m、1H)、4.21(dd、J=3.2、9.5Hz、1H)、3.83(t、J=8.6Hz、1H)、3.40-3.34(m、1H)、3.09-3.01(m、1H)、2.10-1.86(m、3H)、1.78(dd、J=6.1、10.5Hz、1H)、1.37-1.26(m、4H)。
實施例79：4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E79)
根據實施例76所述實驗程序由4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D203)(95毫克、0.176毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E79)(34.4毫克)。
MS：(ES/+)m/z：524.3[MH+]C28H27ClFN3O4理論值523.17。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：=9.28(s、1H)、8.25(d、J=2.4Hz、1H)、7.85(d、J=8.3Hz、2H)、7.76(d、J=2.4Hz、1H)、7.35-7.26(m、3H)、6.81-6.71(m、3H)、3.92-3.73(m、3H)、3.59(d、J=12.7Hz、1H)、3.18(d、J=4.9Hz、1H)、2.88-2.73(m、2H)、2.02(br.s.、1H)、1.83(d、J=12.7Hz、1H)、1.63(br.s.、1H)、1.49(d、J=13.7Hz、1H)、1.37-1.31(m、4H)。
實施例80：(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E80)
根據實施例76所述實驗程序由(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D204)(98毫克、0.192毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E80)(54.8毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：=12.77(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、2H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、7.35(d、J=8.3Hz、2H)、7.33-7.27(m、1H)、6.85-6.73(m、3H)、5.13(br.s.、1H)、3.71(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.58-3.42(m、2H)、3.34(s、1H)、2.24-2.06(m、2H)、1.35-1.23(m、4H)。
實施例81：(R)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(E81)
根據實施例76所述實驗程序由(R)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D205)(94毫克、0.184毫莫耳)為起始物，製備標題化合物(E81)(48.4毫克)。
MS：(ES/+)m/z：496.2[MH+]C26H23ClFN3O4理論值495.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ(ppm)：=12.77(br.s.、1H)、9.27(s、1H)、8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、2H)、7.70(d、J=2.4Hz、1H)、7.40-7.27(m、3H)、6.85-6.73(m、3H)、5.13(br.s.、1H)、3.71(dd、J=4.4、12.2Hz、1H)、3.59-3.42(m、2H)、3.31(br.s.、1H)、2.24-2.06(m、2H)、1.37-1.21(m、4H)。
實施例82：N-(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙基)-5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺(E82)
在5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼酸(D77)(60毫克、0.186毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(1毫升)中的 混合物加入1-羥基苯並三唑水合物(28.5毫克、0.189毫莫耳)與1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(53.5毫克、0.279毫莫耳)，接著加入1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙胺鹽酸鹽(D17)(44.2毫克、0.186毫莫耳)與三乙胺(26微升、0.189毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺中的溶液。於室溫攪拌混合物1小時。在真空下蒸發溶劑且使所得殘留物被NH4Cl飽和溶液(10毫升)吸收且經乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。收集的有機物在蒸發溶劑後，提供殘留物，其經甲醇(2毫升)洗滌而提供標題化合物(E82)(30.8毫克)。
MS：(ES/+)m/z：506.2[MH+]C25H21ClFN7O2理論值505.14。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.27(s、1H)、8.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.95-7.90(m、J=8.8Hz、2H)、7.81(d、J=2.4Hz、1H)、7.47-7.41(m、J=8.8Hz、2H)、7.27(d、J=7.3Hz、1H)、6.75-6.67(m、2H)、6.65(d、J=8.3Hz、1H)、5.08(d、J=2.9Hz、1H)、4.35(dd、J=6.4、9.8Hz、2H)、3.82(dd、J=3.4、10.3Hz、2H)、1.33(s、4H)。
實施例83：本發明化合物之活體外功效之測定
人類胚腎(HEK293)細胞株內的人類EP 4 受體的穩定表現
人類EP4受體選殖株(NM_000958.2)係得自於InvitrogenTM：UltimateTM ORF Clone Collection-Clone ID IOH46525。編碼序列被選殖於表現載體 pcDNATM6.2/V5-DEST，其係藉由Gateway技術(InvitrogenTM)完成。
人類胚胎腎細胞(HEK-293)穩定地經人類EP4受體表現載體轉染，其係根據FuGENE®6 Transfection Reagent’s手册(Roche Applied Science®)所述方法進行。
膜部分(membrane fraction)之製備：於37℃、濕化氛圍(空氣中有5%CO2)中使EP4轉染的細胞於達貝可氏改良易格培養基[(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)中生長，培養基包含10%牛胎兒血清及10μg/ml保米黴素(Blasticidin)S HCl(選擇培養基)。
為了膜之製備，細胞在燒瓶中藉由冰冷(4℃)TE緩衝液(5mM TRIS、5mM乙烯二胺四乙酸(EDTA)、pH7.4)進行低滲/機械裂解而收穫。
細胞被10毫升低滲裂解緩衝液分離且裂解以及藉由刮拭。細胞溶解物經漩渦攪拌30秒且在4℃及40000x g離心22分鐘。
a)膜結合測定[3H]-前列腺素E2
膜丸被再懸浮於相同緩衝液(5mM TRIS、5mM乙烯二胺四乙酸(EDTA)、pH7.4)，且藉由Bradford方法(Bio-Bad® assay)測量蛋白質濃度。
此膜之製備物被貯存於-80℃冷凍室直到用於結合測定為止。
對hEP4受體(人類EP4/HEK293轉感染物，參見以上所述)以及hEP2受體(人類EP2/HEK293轉感染物，由 PerkinElmer Inc購得)的([3H]-PGE2)膜結合測定係在10 mM MES-KOH緩衝液pH6，其包含用於EP4結合測定之10 mM MgCl2以及1mM CaCl2或用於EP2結合測定之50mM Tris-Cl、BSA 0.5%(根據供應者指示)。
來自膜部分的10微克蛋白質在總體積為0.1毫升(EP4)或0.2毫升(EP2)具有1nM(EP4)或3nM(EP2)[3H]-PGE2(PerkinElmer Inc、171Ci/毫莫耳)中培育。在二個測量總結合或非特定結合之測定中，1%DMSO或1μM前列腺素E2(EP4)或100μM(EP2)被分別加入反應混合物。培育是在室溫下在藉真空歧管快速過濾(vacuum manifold rapid filtration)分離結合與游離配位基之前於預浸於0.3%聚乙亞胺中的玻璃纖維濾器(Unifilter GFB96、PerkinElmer Inc)上的聚丙烯96多井中於進行90分鐘(EP4)或60分鐘(EP2)。濾器經冰冷緩衝液(pH7.4)(50mM HEPES、NaCl 500mM、BSA 0.1%(用於EP4結合測定)或50mM Tris-Cl(用於EP2結合測定))且殘留[3H]-PGE2結合由固體閃爍計數器(TopCount，PerkinElmer Inc)測定。
在標準競爭實驗中，化合物以濃度範圍為1nM至1μM受測試，且測定IC50。根據Cheng-Prousoff方程式：Ki=IC50/(1+([C]/Kd))計算每一個化合物的親和性(Ki)。結果以pKi(-log10 Ki(M)表示。
實施例1至82的化合物以最終濃度範圍為1nM至1μM經實施例83a的方法測試。所有化合物顯示好至優良的EP4親和性，其在EP4受體具有6至8.5的pKi值。
b)對轉染細胞的人類EP 4 膜的Camp測定。
此測定係以內生性cAMP以及外生性添加生物素化cAMP之間的競爭為基礎。cAMP之捕捉係藉由使用共軛至供體微珠的特定抗體而完成。
如以上所述製備的細胞膜被再懸浮於1毫升刺激緩衝液(HBSS 1X+BSA 0.1%+IBMX 0.5mM+HEPES 5mM+MgCl2 10mM+GTP 1nM+GDP 10μM+ATP 100μM-pH7.4)。將細胞膜分配於最終濃度為1μg/井的白色384-井微板且以alphascreen cAMP功能性測定(EnVision-PerkinElmer)用於測量cAMP。在黑暗及室溫(22-23℃)下培育細胞膜/反-cAMP受體微珠混合物(5微升)以及分析化合物之混合物(溶於100% DMSO至最終最大濃度為0.01% DMSO)/PGE2(5微升)30分鐘。生物素化-Camp及供體微珠(15微升)被分配至每一個井中而開始競爭反應。在黑暗及RT(22-23℃)下經1小時培育後，使用EnVision platform讀取微板以測定cAMP水平(excitation：680nm；emission：520、620nm)。
在每一實驗中：cAMP標準曲線(濃度範圍從在1x10-6至1x10-11M之對數期間)具有負對照組(無cAMP)。
正對照組：10μM佛司可林(forskolin)
拮抗活性的研究進行用PGE2 3nM刺激HEK293細胞膜。該AlphaScreen訊號對cAMP之log濃度函數作圖且功能性IC50被測定。IC50值係藉由直鏈退化計算。
根據實施例83b之方法為一些化合物作試測。所有化 合物顯示良好至優良EP4拮抗活性，其在EP4受體具有從386nM至7.7nM的功能性IC50值。
膜結合測定以及對較佳化合物轉染細胞選擇的人類EP4膜的cAMP測定結果簡述於表1。
實施例84：本發明化合物之PK測量
研究化合物E10、E16、E34、E38、E51對雄Han Wistar大鼠的藥理動力。大鼠經調配成溶液之化合物以靜脈內及口服處理(對每一個劑量途徑，n=3)。對大鼠行頸靜脈插管以進行系列採樣。收集每一隻大鼠的個別資料檔案。使用特定及敏感LC-MS/MS生物分析方法定量分析血漿萃取物。在每一組中三隻大鼠間的個別變化受到限制(藥理動力參數CV係低於50%)。
在靜脈注射所有化合物之後，顯示範圍介於230及1100毫升之間之中度體積分佈(Vss)，低於大鼠總身體水份10倍，建議超出血液隔間範圍之中度化合物分佈。從不同結 構得到間隙值(clearance values)範圍，從低至高數值範圍(從160至860毫升/小時)。
經過口服投與之後，所有化合物吸收相當快，在15分鐘達到明顯的最高濃度。所有化合物的絕對口服生物可利用性皆優良，其中化合物F高於40%，且化合物E16達到90%。

Claims (28)

  1. 一種式(I)吡啶醯胺衍生物： 或其醫藥上可接受鹽，其中：R 1 以及R 2 係獨立為氫、直鏈或分支(C1-C3)烷基或一起連接而形成環丙基環；R係獨立選自由鹵素與三氟甲基組成之群且p係1、2或3；A係C或N；E係式(B)或(C)之基團，其中B係C(O)OH、C(O)O(C1-C3)烷基，以及C係選自由以下組成之群： m係1、2或3，n係0或1，W係-O-、-O(C1-C3烷基)-；-(C1-C3烷基)O-；-C(O)-；-C(=N-O(C1-C3烷基))-；-NH-或-NH(C1-C3烷基)-；Ar係苯基、視需要經1或多個選自由鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、-NH(C1-C3烷基)-所組成之群之取代基所取代；-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)-、從5至7員雜環， 其包含一個共鍵價鍵結至Ar的氮原子且視需要包含1或2個選自N、O以及S的雜原子；以及5-或6-員雜芳香環，其包含1至3個選自S、O以及N的雜原子，此雜芳香環係經1或2個選自由(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷氧基、(C1-C3)烷基羰基所組成之群之取代基取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之吡啶醯胺衍生物，其中p係1且R係選自鹵素及三氟甲基。
  3. 根據申請專利範圍第2項之吡啶醯胺衍生物，其中p係1且R係鹵素，較佳係氯。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之吡啶醯胺衍生物，其中R1及R2係選自氫、甲基或其一起形成環丙烷環。
  5. 根據申請專利範圍第4項之吡啶醯胺衍生物，其中R1及R2一起形成環丙烷環。
  6. 根據申請專利範圍第1項之吡啶醯胺衍生物，其中式(I)吡啶醯胺衍生物係式(Ia)化合物，其中E係COOH且A係C： 其中Rp、R1、R2、W、Ar及m具有關於式(I)之相同意義。
  7. 根據申請專利範圍第6項之吡啶醯胺衍生物，其中m係1或2。
  8. 根據申請專利範圍第6或7項之吡啶醯胺衍生物，其 中n係0且W係一鍵。
  9. 根據申請專利範圍第6或7項之吡啶醯胺衍生物，W係選自由O、NH及N(C1-C3)烷基組成之群。
  10. 根據申請專利範圍第6項之吡啶醯胺衍生物，其中Ar係苯基、視需要經一或多個選自由鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基及-NH(C1-C3烷基)-之取代基所取代；-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)-、5至7員雜環，其包含共鍵價鍵結至Ar的一個氮原子，且視需要包含一或二個選自N、O及S之雜原子。
  11. 根據申請專利範圍第10項之吡啶醯胺衍生物，其中Ar係經鹵素取代之苯基，該鹵素較佳為F。
  12. 根據申請專利範圍第6項之吡啶醯胺衍生物，其中Ar較佳係5-或6-員雜芳香環，其包含1至3個選自S、O及N之雜原子，此環係經一或二個選自由(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷氧基、(C1-C3)烷基羰基組成之群之取代基取代。
  13. 根據申請專利範圍第12項之吡啶醯胺衍生物，其中Ar係吡啶。
  14. 根據申請專利範圍第1項之吡啶醯胺衍生物，其中式(I)吡啶醯胺衍生物係式(Ib)化合物，其中E係B：
  15. 根據申請專利範圍第14項之吡啶醯胺衍生物，其中 m係1及2。
  16. 根據申請專利範圍第14或15項之吡啶醯胺衍生物，其中n係0且W係一鍵。
  17. 根據申請專利範圍第14或15項之吡啶醯胺衍生物，其中W係選自由O、NH及N(C1-C3)烷基組成之群。
  18. 根據申請專利範圍第14項之吡啶醯胺衍生物，其中Ar係苯基，其視需要經一或多個鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基及-NH(C1-C3烷基)-取代；-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)-、5至7員雜環，其包含共鍵價鍵結至Ar的一個氮原子，且視需要包含一或二個選自N、O及S之雜原子。
  19. 根據申請專利範圍第18項之吡啶醯胺衍生物，其中Ar係經鹵素取代之苯基，該鹵素較佳為F。
  20. 根據申請專利範圍第14項之吡啶醯胺衍生物，其中Ar係5-或6-員雜芳香環，其包含1至3個選自S、O及N之雜原子，此環係經1或2個選自由(C1-C3)烷基、(C3-C5)環烷氧基、(C1-C3)烷基羰基組成之群之取代基取代。
  21. 根據申請專利範圍第20項之吡啶醯胺衍生物，其中Ar係吡啶。
  22. 根據申請專利範圍第1項之吡啶醯胺衍生物，其中式(I)衍生物係選自由以下所組成之群：4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲 酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(2-(2-苄基吡咯啶-1-基)-5-氯菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼 醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(哌-1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)苯甲酸；6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸；6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)(甲氧基亞胺基)甲基)四氫吖唉 -1-基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(異構混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼 醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((5-甲基異唑-3-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基) 菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((2.4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯 甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(間-甲苯基氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯 胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4(R)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4(S)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(R)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸，以及N-(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙基)-5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺。
  23. 根據申請專利範圍第22項之吡啶醯胺衍生物，其中式(I)衍生物係選自由以下組成之群：4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(2-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲 酸；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)乙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(哌-1-基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼 醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)苯甲酸；6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯甲醯基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯基)-3-羥基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯氧基)甲基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)四氫吖唉 -1-基)-菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(2,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸4-(1-(2-(3-(3,4-二氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-(三氟甲基)-2-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((3-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((4-氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基) 菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((2,4-二氟苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-氯苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氟-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物1)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙 基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)-苯甲酸(鏡像異構物2)；4-(1-(5-氯-2-(3-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(R)-4-(1-(5-氯-2-(2-((3-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；N-(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)環丙基)-5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺。
  24. 根據申請專利範圍第23項之吡啶醯胺衍生物，其中式(I)衍生物係選自由以下組成之群：4-(1-(5-氯-2-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；6-((5-氯-2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)菸鹼醯胺基)甲基)菸鹼酸；4-(1-(5-氯-2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)菸 鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-(3-氟苯氧基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸；4-(1-(2-(3-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)環丙基)苯甲酸。
  25. 一種醫藥組成物，其包括根據申請專利範圍第1至24項中任一項之式(I)衍生物以及醫藥上可接受的載劑。
  26. 根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其係用於治療需要使用EP4受體之拮抗劑之病狀(pathologies)。
  27. 一種根據申請專利範圍第1至24項中任一項之吡啶醯胺衍生物的用途，其係用於製備用於治療需要使用EP4受體之拮抗劑之病狀的醫藥品。
  28. 根據申請專利範圍第27項之用途，其中此病狀選自由急性和慢性疼痛、發炎性疼痛、骨關節炎、發炎相關聯疾病如關節炎、類風濕性關節炎、癌症、子宮內膜異位以及偏頭痛組成之群。
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