TWI631122B - 食慾素受體阻抗劑受體化合物的製備方法及其中間體和晶型 - Google Patents

食慾素受體阻抗劑受體化合物的製備方法及其中間體和晶型 Download PDF

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Abstract

本發明公開了作爲食慾素受體阻抗劑化合物5-3的Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型和Ⅳ晶型及其製備方法，並涉及其在製備治療與食慾素有關疾病的藥物中的應用。

Description

食慾素受體阻抗劑受體化合物的製備方法及其中間體和晶型
本發明涉及作爲食慾素受體阻抗劑化合物5-3的Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型和Ⅳ晶型及其製備方法，並涉及其在製備治療與食慾素有關疾病的藥物中的應用。
食慾素(食慾肽)包括下丘腦中所産生的兩種神經肽：食慾素A (OX-A) (33個氨基酸的肽)和食慾素B (OX-B) (28個氨基酸的肽)(SakuraiT.等人，Cell,1998,92,573-585)。人們發現，食慾素能够在大鼠中刺激食物消耗，這說明，在調節攝食行爲的中心反饋機制中，這些肽具有作爲介質的生理學作用(Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585)。食慾素能够調節睡眠和失眠的狀態，潛在地提出了治療發作性睡眠或失眠症患者的新方法(Chemelli R.M.等人，Cell,1999,98,437-451)。食慾素還在覺醒、激勵、學習和記憶中起一定作用(Harris，等人，Trends Neurosc1.，2006，29 (10)，571-577)。在哺乳動物中，已經克隆和表徵了兩種食慾素受體。它們屬於G蛋白偶聯受體的超科(Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585):食慾素-1受體(0X或0X1R)對OX-A具有選擇性，食慾素-2受體(OX2或OX2R)能够與OX-A以及OX-B結合。人們認爲，假定食慾素所參與的生理作用是通過OXI受體和OX2 (作爲食慾素受體的兩個亞型)的其中一個或兩個來表達的。
在溫血動物腦中可以發現食慾素受體，並且在例如下列病變中具有許多牽連：憂鬱症；焦慮症；成癮；强迫性的强制病症；情感性神經症；抑鬱性神經症；焦慮性神經症；精神抑鬱病症；行爲失常；心情病症；性功能紊亂；性心理的功能紊亂；性別病症；精神分裂症；躁狂性憂鬱症；精神錯亂；痴呆；嚴重的智力遲鈍和運動障礙，例如亨丁頓舞蹈症和妥瑞症；進食障礙，例如厭食，貪食症，惡病體質和肥胖症；上癮性攝食行爲；狂吃狂瀉的攝食行爲；心血管性疾病；糖尿病；食慾/味覺失調；嘔吐，嘔，噁心；哮喘；癌症；帕金森氏症；庫興氏綜合症/疾病；嗜鹼細胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳素血症；腦下垂體腫瘤/腺瘤；下丘腦疾病；炎症性腸病；胃機能障礙；胃潰瘍；肥胖性生殖器退化；腺垂體疾病；腦下垂體疾病；腺垂體機能減退；腺垂體機能亢進；下丘腦的性腺機能減退；卡爾曼氏綜合症(嗅覺缺失，嗅覺減退)；功能性或心因性閉經；垂體機能減退；下丘腦的甲狀腺機能減退；下丘腦-腎上腺功能紊亂； 突發性的高催乳素血症；下丘腦病的生長激素缺乏；突發性的生長缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；受到干擾的生物和晝夜節律；與疾病例如神經錯亂、神經性疼痛和多動腿綜合症相關的睡眠障礙；心臟和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓症；尿儲留；骨質疏鬆症；心絞痛；急性心肌梗死；缺血性或出血性中風；蛛網膜出血；潰瘍；變態反應；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎病；葡糖耐量削弱；偏頭痛；痛覺過敏；疼痛；對疼痛敏感性增强或誇張，例如痛覺過敏、灼痛和觸摸痛；急性疼痛；灼傷性疼痛；非典型性的面部疼痛；神經性疼痛；背痛；複合區域疼痛綜合症I和II；關節炎疼痛；運動創傷疼痛；與感染例如HIV相關的疼痛，化療後疼痛；中風後的疼痛；手術後的疼痛；神經痛；嘔吐，噁心，嘔；與內臟疼痛相關的病症，例如過敏性腸綜合症和心絞痛；偏頭痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；對麻醉劑或戒除麻醉劑的耐受性；睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；嗜眠病；失眠；深眠狀態；時差綜合症；和神經變性的病症，包括疾病分類實體，例如抑制解除-痴呆-震顫性麻痹-肌萎縮綜合症；癲癇；癲癇發作病症及其它與普通食慾素系統功能紊亂相關的疾病。
氫化還原烯烴製備中間體酯基化合物在之前文獻中均有報導，WO2009153178、WO2012036997、WO2012058127曾報導了使用鈀碳和氫氧化鈀氫化還原，不過這幾篇文獻均未考察氫化條件對於順式、反式産物的影響。
本發明的目的在於提供化合物5-3的製備方法，其包含如下步驟：其中，a：b＞1:1；反應壓力爲常壓~10Mpa；任選地，反應溫度爲0℃~室溫；反應溶劑選自極性有機溶劑。
本發明的一個方案中，a：b＞3:1。
本發明的一個方案中，反應壓力爲1Mpa~5Mpa。
本發明的一個方案中，任選地，反應溫度爲5~10℃。
本發明的一個方案中，上述極性有機溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環。本發明的目的在於提供化合物5-3的製備方法，其包含如下步驟：其中，拆分劑選自D-酒石酸；反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水；再結晶溶劑選自水、乙醇；鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
本發明的一個方案中，化合物5-3的製備方法，其包括如下步驟：其中，縮合劑選自T3P、CDI、EDCI、HOBt、HATU。
本發明的目的在於提供化合物5-3的Ⅰ晶型，其結構如圖1所示。
本發明的一個方案中，化合物5-3的Ⅰ晶型，其XRPD圖譜解析如下。
本發明還提供了一種製備Ⅰ晶型的方法，其爲，將化合物5-3加入到極性有機溶劑中，加熱至40℃~回流溫度溶解，然後緩慢滴加弱極性或非極性有機溶劑，滴畢，1~10小時內降溫至0~20℃析出晶體。
本發明的一個方案中，上述極性有機溶劑選自C1-6 的烷基醇、C2-6 的酯、乙腈和/或二氯甲烷其中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑。
本發明的一個方案中，上述C1-6 的烷基醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、和/或正丁醇。
本發明的一個方案中，上述C2-6 的酯選自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、和/或乙酸正丁酯。
本發明的一個方案中，上述弱極性或非極性有機溶劑選自C5-10 烷烴或環烷烴、C4-10 醚或環醚、石油醚、和/或任選被1~3個甲基或乙基或鹵原子取代的苯。
本發明的一些方案中，上述C5-10 的烷烴或環烷烴選自戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷和/或異辛烷。
本發明的一個方案中，上述C4-10 醚或環醚選自乙醚、甲基三級丁基醚、正丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、和/或二氧六環。
本發明的一個方案中，上述任選被1~3個甲基或乙基或鹵原子取代的苯選自甲苯、二甲苯或氯苯。
本發明的一個方案中，化合物5-3與極性有機溶劑的用量（重量/體積）比爲1:1~10。
本發明的一個方案中，化合物5-3與極性有機溶劑的用量（重量/體積）比具體爲1:2~5。
本發明的一個方案中，化合物5-3與弱極性或非極性有機溶劑的用量（重量/體積）比爲1:1~15。
本發明的一個方案中，化合物5-3與弱極性或非極性有機溶劑的用量（重量/體積）比具體爲1:2~7。
本發明還提供了化合物5-3的Ⅱ晶型，其結構如圖2所示。
本發明的一個方案中，所述的Ⅱ晶型，其XRPD圖譜解析如下。
本發明還提供了一種製備Ⅱ晶型的方法，其爲，將化合物5-3的Ⅰ晶型或Ⅲ晶型或Ⅳ晶型或由這三種晶型形成任何比例的混合晶型或其他任意形式加入到有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑中，20~40℃下攪拌5~120小時。
本發明的一個方案中，上述有機溶劑選自C1-6 的烷基醇、C5-10 的烷烴或環烷烴、C4-10 醚或環醚、C3-7 的酮、C2-6 的酯、乙腈和/或任選被1~3個甲基或乙基或鹵原子取代的苯。
本發明的一個方案中，上述C1-6 的烷基醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、和/或正丁醇。
本發明的一個方案中，C5-10 的烷烴或環烷烴選自戊烷、正己烷、正庚烷和/或環己烷。
本發明的一個方案中，上述C4-10 醚或環醚選自甲基三級丁基醚、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃和/或1,4-二氧六環。
本發明的一個方案中，上述C3-7 的酮選自丙酮、甲基異丁酮、和/或甲基乙基酮。
本發明的一個方案中，上述C2-6 的酯選自乙酸乙酯、和/或乙酸異丙酯。
本發明的一個方案中，任選被1~3個甲基或乙基或鹵原子取代的苯選自甲苯、二甲苯或氯苯。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的混合溶劑選自甲醇/水、乙醇/水、異丙醇/水、乙腈/水、丙酮/水、四氫呋喃/水或1,4-二氧六環/水。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的體積比爲0.1~20:1。
本發明的一些方案中，有機溶劑具體選自異丙醇、乙腈、甲基異丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基四氫呋喃、甲苯、和/或甲醇。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的體積比具體爲0.5~5:1。
本發明還提供了化合物5-3的Ⅲ晶型，其結構如圖3所示。
本發明的一個方案中，所述的Ⅲ晶型，其XRPD圖譜解析如下。
本發明還提供了一種製備Ⅲ晶型的方法，其爲，將化合物5-3的Ⅰ晶型或除了Ⅱ晶型以外其他任意形式加入到極性有機溶劑中，室溫或加熱至40℃~回流溫度溶解，然後緩慢滴加弱極性或非極性有機溶劑，滴畢，1~120小時內室溫或降溫至20-30℃析出晶體。
本發明的一個方案中，上述有機溶劑選自C1-6 的烷基醇、C5-10 的烷烴或環烷烴、C4-10 醚或環醚、C3-7 的酮、C2-6 的酯、乙腈和/或任選被1~3個甲基或乙基或鹵原子取代的苯。
本發明的一個方案中，上述C1-6 的烷基醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、和/或正丁醇。
本發明的一個方案中，C5-10 的烷烴或環烷烴選自戊烷、正己烷、正庚烷和/或環己烷。
本發明的一個方案中，上述C4-10 醚或環醚選自甲基三級丁基醚、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃和/或1,4-二氧六環。
本發明的一個方案中，上述C3-7 的酮選自丙酮、甲基異丁酮、和/或甲基乙基酮。
本發明的一個方案中，上述C2-6 的酯選自乙酸乙酯、和/或乙酸異丙酯。
本發明的一個方案中，任選被1~3個甲基或乙基或鹵原子取代的苯選自甲苯、二甲苯或氯苯。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的混合溶劑選自甲醇/水、乙醇/水、異丙醇/水、乙腈/水、丙酮/水、四氫呋喃/水或1,4-二氧六環/水。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的體積比爲0.1~20:1。
本發明的一些方案中，有機溶劑具體選自異丙醇、乙腈、甲基異丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基四氫呋喃、甲苯、和/或甲醇。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的體積比具體爲0.5~5:1。
本發明還提供了化合物5-3的Ⅳ晶型，其結構如圖3所示。
本發明的一個方案中，所述的Ⅳ晶型，其XRPD圖譜解析如下。
本發明還提供了一種製備Ⅳ晶型的方法，其爲，將化合物5-3的Ⅰ晶型或除了Ⅱ晶型以外其他任意形式加入到極性有機溶劑中，室溫或加熱至40℃~回流溫度溶解，然後緩慢滴加弱極性或非極性有機溶劑，滴畢，1~120小時內室溫或降溫至20-30℃析出晶體。
本發明的一個方案中，上述有機溶劑選自C1-6 的烷基醇、C5-10 的烷烴或環烷烴、C4-10 醚或環醚、C3-7 的酮、C2-6 的酯、乙腈和/或任選被1~3個甲基或乙基或鹵原子取代的苯。
本發明的一個方案中，上述C1-6 的烷基醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、和/或正丁醇。
本發明的一個方案中，C5-10 的烷烴或環烷烴選自戊烷、正己烷、正庚烷和/或環己烷。
本發明的一個方案中，上述C4-10 醚或環醚選自甲基三級丁基醚、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃和/或1,4-二氧六環。
本發明的一個方案中，上述C3-7 的酮選自丙酮、甲基異丁酮、和/或甲基乙基酮。
本發明的一個方案中，上述C2-6 的酯選自乙酸乙酯、和/或乙酸異丙酯。
本發明的一個方案中，任選被1~3個甲基或乙基或鹵原子取代的苯選自甲苯、二甲苯或氯苯。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的混合溶劑選自甲醇/水、乙醇/水、異丙醇/水、乙腈/水、丙酮/水、四氫呋喃/水或1,4-二氧六環/水。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的體積比爲0.1~20:1。
本發明的一些方案中，有機溶劑具體選自異丙醇、乙腈、甲基異丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基四氫呋喃、甲苯、和/或甲醇。
本發明的一個方案中，有機溶劑與水的體積比具體爲0.5~5:1。
本發明的另一個目的在於提供化合物5-3的Ⅰ晶型或Ⅱ晶型或Ⅲ晶型或Ⅳ晶型作爲食慾素受體阻抗劑在製備治療或預防神經和精神病症或與食慾素有關疾病的藥物中的應用。
本發明的一個方案中，上述化合物5-3的Ⅰ晶型或Ⅱ晶型或Ⅲ晶型或Ⅳ晶型作爲食慾素受體阻抗劑在製備治療或預防神經和精神病症或與食慾素有關疾病的藥物中的應用，其中所述神經和精神病症或與食慾素有關疾病包括失眠、慢性阻塞性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停、嗜睡、焦慮、强迫、恐慌、尼古丁依賴或飲食混亂障礙。
定義和說明。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認爲是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-12 選自C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 和C12 ；C3-12 選自C3 、C4 、C5 、 C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 和C12 。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基爲酮基（即=O）時， 意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會産生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作爲另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語「鹵代烷基」意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語「鹵代（C1 -C4 ）烷基」意在包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
術語「鹵」或「鹵素」是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，「環」表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義爲環的元數，例如，「5～7元環」是指環繞排列5～7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1～3個雜原子。因此，「5～7元環」包括例如苯基吡啶和呱啶基；另一方面，術語「5～7元雜環烷基環」包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語「環」還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個「環」均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語「烴基」或者其下位概念（比如烷基、烯基、炔基、苯基等等）本身或者作爲另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基），可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子（如C1 -C10 表示1至10個碳）。「烴基」包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語「烷基」表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、異丁基、環己基、（環己基）甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2 -丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語「雜烴基」或者其下位概念（比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等）本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語「雜烷基」本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子B、O、N和S可以位於雜烴基的任何內部位置（包括該烴基附著於分子其餘部分的位置）。實例包括但不限於-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、 -CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、 -CH2 -CH=N-OCH3 和–CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2 -NH-OCH3 。
除非另有規定，術語「環烴基」、「雜環烴基」或者其下位概念（比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等）本身或與其他術語聯合分別表示環化的「烴基」、「雜烴基」。此外，就雜烴基或雜環烴基（比如雜烷基、雜環烷基）而言，雜原子可以占據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-（1,2,5,6-四氫吡啶基）、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3 -基、1-呱嗪基和2-呱嗪基。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得，無需進一步純化即可使用。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
X-射線粉末衍射方法如下： 儀器：Bruker D8 ADVANCE X射線衍射儀；靶： Cu: K- Alpha；波長λ=1.54179Ǻ；管壓Voltage: 40 kV；管流Current: 40 mA；掃描範圍: 4 ~40°；樣品旋轉速度: 15 rpm；掃描速度: 10°/分鐘。
除非另有規定， 本發明採用下述縮略詞：SGF代表模擬胃液；Fassif代表空腹狀態下模擬腸液；LDA代表二異丙基氨基鋰；MsCl代表甲基磺醯氯；BOC代表三級丁基羰基是一種胺保護基團；THF代表四氫呋喃；r.t.代表室溫；DCM代表二氯甲烷；TEA代表三乙胺；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DBU代表1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯；LAH代表四氫鋁鋰；HATU代表2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；CDI代表羰基二咪唑；DMSO代表二甲基亞碸；MeOH代表甲醇；EtOH代表乙醇；EtOAc代表乙酸乙酯；THF代表四氫呋喃；IPA代表異丙醇；ACN代表乙腈；MEK代表丁酮；MIBK代表甲基異丁酮；MTBE代表甲基三級丁基醚；DPBS代表杜氏磷酸緩衝溶液；T3P代表丙基磷酸酐；EDCI代表1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；HOBt代表1-羥基苯並三唑。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1：化合物1的製備。
流程 1：
步驟1：化合物3的製備。
將22 升無水甲苯加入到50升的反應釜中，在氮氣保護下將鈉氫(2.2 Kg， 55.5 mol) 慢慢分批加入甲苯溶液中，同時將化合物2（3.93 Kg，33.3 mol）滴入反應釜中。另取燒瓶將化合物1（5.0 Kg，22.2 mol）溶於甲苯（9 L）中。將反應釜升溫至85-95℃，將配製好的化合物1甲苯溶液慢慢加入反應釜中，耗時2小時左右，注意滴速控制溫度在95℃左右。滴加完畢在該溫度下繼續攪拌0.5-1小時，取少許樣品加水淬滅，上層有機相採用TLC檢測顯示反應完全。
反應液降溫至60℃左右將黏稠反應液趁熱放出，倒入66 升冰水、32.5升乙酸乙酯和4.65升鹽酸的混合液中進行淬滅，期間不停攪拌並相應補加冰控制溫度低於10℃。淬滅完全後靜置分層、分液，水相再用10 升乙酸乙酯萃取，合併有機相用11 升飽和食鹽水洗滌。洗滌後的有機相用2.8 Kg無水硫酸鈉乾燥，在經過過濾，産物溶液減壓（-0.09 Mpa）在55℃下濃縮得到7.25 Kg粗産物，産品無需純化直接用於下一步。
步驟2：化合物4的製備。
在50升反應釜中，將7.25 Kg粗品化合物3溶於32升的乙醇中，降溫至0-5°C，將硼氫化鈉（843.6 g，22.2 mol）分批加入反應釜中，並注意控加入速度，使得溫度低於10°C，耗時0.5-1.5小時。加料完畢後在0-10℃下繼續攪拌2-3小時。取樣監控，TLC（乙酸乙酯/石油醚=1/3，茚三酮高溫顯色）檢測顯示反應完全。
控制溫度低於10℃，將鹽酸（11.1 L，2 M）慢慢滴入到反應釜中，調節pH至6-7。淬滅後的反應混合物直接減壓濃縮(-0.09Mpa,＜ 55℃)去除大部分乙醇，濃縮後的混合物溶液用乙酸乙酯萃取兩遍（11 L x 2），合併有機相用飽和食鹽水(5.5 L) 洗滌，無水硫酸鈉（2.2 Kg）乾燥，過濾。産物溶液減壓濃縮乾（-0.09 Mpa, ＜55℃）得到油狀粗品，無需純化直接用於下一步。
步驟3：化合物5的製備。
在反應釜(50 L)中將化合物4（6.82 Kg，22.2 mol，粗品）溶於二氯甲烷(30 L)中，並加入三乙胺(5.80 Kg，57.3 mol)。將溫度降至10°C以下，將甲烷磺醯氯(3.82 Kg，33.3 mol)慢慢滴入反應釜中，保持溫度低於15℃，耗時1-2小時。將反應液升溫至25°C攪拌16小時，取樣，TLC（乙酸乙酯/石油醚=1/3，茚三酮高溫顯色）檢測顯示化合物4消失，反應完全。
反應液用水（11 L）洗滌兩遍，再用稀鹽酸（約7L，2 M）洗滌，控制水相pH=6~8，再用飽和食鹽水（11 Kg）洗滌，最後用無水硫酸鈉（1.57 Kg）乾燥。過濾得産品溶液，濃縮乾（-0.09 Mpa, ＜55℃）得到粗品，無需純化直接用於下一步。
步驟4：化合物6的製備。
在50升反應釜中將化合物5（9.4 Kg，粗品，22.2 mol）溶於DMF（22 L），控制溫度低於40℃，向反應釜中加入DBU(6.76 Kg, 44.4 mol)。加料完畢，將溫度升至100℃攪拌16-20小時，取樣，TLC檢測顯示化合物5消失，反應完全。
將反應液冷却至25℃，向其中加入水(22 L)和乙酸乙酯(33 L)，攪拌10分鐘。靜置分液，水相用乙酸乙酯(22 L )萃取。合併有機相並用0.5 N鹽酸水溶液(15 L)洗滌（控制水相pH=6~7），有機相再用水(22 L)洗滌，無水硫酸鈉(2.2 Kg) 乾燥。過濾後産物溶液拌矽膠濃縮乾（-0.09Mpa, ＜55℃），得到粗品。粗品經過柱（洗脫劑：乙酸乙酯/正庚烷=1/20）純化得到到純品化合物6（2.80 Kg，四步總收率：44.9%）。1 HNMR （CDCl3 ， 400 MHz）δ= 6.69 (s, 1H), 4.75(s, 1H), 4.30(s, 1H), 4.16(d,J =6.4 Hz, 2H), 2.81(bs, 1H), 2.12(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.24 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
流程 2：
步驟5：化合物7-a、7-b的製備。
將乙醇（1 L）加入到10 L的高壓釜中，在氬氣保護下將濕Pd/C（170 g）慢慢一次性加入釜中。將化合物6（563 g，2.0 mol）溶於乙醇(4.63 L)加入釜中，加料完畢，將反應體系密封，抽真空，用氫氣置換兩次後通入氫氣。控制反應體系氫氣初始壓力4.0 Mpa，10~15°C下攪拌過夜。取樣，TLC或HPLC監控反應。
反應混合物經矽藻土過濾，濾餅用乙醇(1L*2，0.79 Kg*2) 洗滌，濾液合併，減壓濃縮乾得到産物化合物7-a、7-b（552 g，7-a/7-b=3：1，收率：97.5%)。該産品無需純化直接用於下一步。
步驟6：化合物8-a、8-b的製備。
在反應釜(50 L)中將化合物 7 -a、7-b (4.2 Kg，7-a/7-b=3:1，14.8 mol)溶無水甲苯(20 L)中，控制反應溫度在0-5℃之間。攪拌下將紅鋁（5.1 Kg，17.8 mol）慢慢滴加到反應釜中，並保持溫度在0-5℃之間，耗時約1小時。加料完畢後，0-5℃下繼續攪拌1小時。取樣，TLC（乙酸乙酯/石油醚=1/3，高溫顯色）和GC監控反應顯示反應結束。
控制溫度0-5℃，向反應液中慢慢加入15%的氫氧化鈉水溶液（9L），水（4.5 L），升溫至15℃攪拌20分鐘。體系分液水相用甲苯（10 L）萃取，合併有機相並用水（10 L）洗滌，最後用無水硫酸鈉（1 Kg）乾燥，過濾得到産物溶液減壓濃縮得到化合物8-a、8-b（3.525 Kg， 收率：98.7%）。該化合物無需純化直接用於下一步反應。1 HNMR （CDCl3 ， 400 MHz）δ= 4.35(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.73(m, 2H), 1.67(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.28(m, 2H)。
步驟7：化合物10-a、10-b的製備。
在50 L反應釜中將化合物8-a、8-b（3.425 Kg）溶於四氫呋喃(17 L)，向反應釜中加入氫氧化鈉(1.136 Kg) 和化合物9 (1.960 Kg)。控制溫度在75℃下攪拌24小時，取樣，GC和TLC（乙酸乙酯/石油醚=1/3，磷鉬酸高溫顯色）檢測，原料反應完全。
將反應液降至室溫，向反應液中加入飽和食鹽水（8.5 L），繼續攪拌5分鐘。分液，有機相用2.0 N鹽酸調節pH值至6-7。分液，合併水相，用2.0 N鹽酸調節pH值至6-7，水相用乙酸乙酯萃取（10 L）。合併有機相，用無水硫酸鈉（1 Kg）乾燥，過濾。産物溶液減壓濃縮乾（-0.09Mpa, ＜55℃），得到粗品。粗品經矽膠柱層析 (正庚烷：乙酸乙酯=20:1 到5:1)，得到淡黃色油狀産品(4.5 Kg，收率：92.9%)。1 HNMR （CDCl3 ， 400 MHz）δ7.95(s, 1H), 7.32(m, 1H), 6.69(m, 1H), 4.38(m, 2.5H), 4.13(m, 1.5H), 2.03(m, 3H), 1.86(m, 3H), 1.45(m, 3H), 1.26(s, 9H)。
流程 3：
步驟8：化合物16的製備。
在反應釜中將化合物15（2.5 Kg, 9.54 mol）溶於無水甲醇(10 L)中，室溫下將濃硫酸(360 mL，7.16 mol) 慢慢滴入反應釜中。將反應釜升溫至65-80℃，反應18小時。HPLC檢測仍有5~7%原料剩餘，補加濃硫酸（36 mL，67.3 g）並繼續反應18小時。HPLC檢測原料反應完全。
反應液冷却至26℃（四鍋反應合併處理），慢慢加入10N的氫氧化鈉溶液(3.75 L)，調節pH至5-6。反應液濃縮至35 L左右，反應液中加入乙酸乙酯（20 L）、水（8 L）、7%碳酸氫鈉 （10 L）。攪拌分液，水相用乙酸乙酯（20 L）再萃取一遍，合併有機相，有機相用飽和食鹽水（15 L）洗滌、無水硫酸鈉乾燥。産物溶液濃縮乾（-0.09MPa, ＜55℃）得到2.5 Kg 産品（收率：95%），無需純化直接用於下一步。1 HNMR（DMSO-d6，400 MHz）δ= 7.76(d,J =8.4Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 6.98(d,J =8.0, 2.5H), 3.77(s, 3H), 2.19(s, 3H)。
步驟9：化合物18的製備。
先將化合物16（5 Kg, 18.1mol），化合物17 (4.83 Kg, 19.0 mol)，醋酸鉀(4.44 Kg, 45.3 mol)加入到反應釜中，然後將無水DMF（20 L）加入反應釜中室溫下攪拌溶解。氮氣保護下加入醋酸鈀（122 g, 54.33 mmol），將反應釜升溫至80~90℃，攪拌反應16小時。取樣中控，TLC（乙酸乙酯/石油醚=1/10，UV 254nm）& HPLC檢測顯示原料16反應完全。
反應液冷却至室溫（25-34℃），然後使用矽藻土過濾，並用乙酸乙酯(5 L)淋洗(兩鍋反應後處理在此步合併)。濾液中繼續加入乙酸乙酯(4 L)和水(30 L)，攪拌、靜置分液，有機相分別用碳酸氫鈉溶液（5 L，8%）,飽和食鹽水(5 L)洗滌，最後採用無水硫酸鈉（3 Kg）乾燥。過濾，産物溶液濃縮乾（＜55℃）得到8 Kg粗品（收率：80%），無需純化直接用於下一步。
步驟10：化合物20的製備。
先將化合物18（4 Kg, crude, 14.485 mol）、化合物19 （1.74 Kg, 15.2 mol）和碳酸鈉(3.5 Kg, 33 mol)加入到50 L反應釜中。然後將2-甲基四氫呋喃(25 L)和水(8 L)加入到反應釜中，室溫下攪拌溶解。氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2 ·DCM（325 g, 0.398 mol），將反應釜升溫至70~80℃，並攪拌反應16小時，取樣中控：TLC（乙酸乙酯/石油醚=1/2）顯示原料反應完全。
反應液冷却至室溫（30℃），加入水（10 L）並攪拌10分鐘；分液，水相通過矽藻土過濾，並用乙酸乙酯（10 L）萃取。合併有機相，加入活性碳粉（2.3 Kg），攪拌2小時（兩鍋反應在此合併）。通過矽藻土過濾，濾液濃縮(＜50℃)至固體析出，過濾，得到灰黑色固體。固體再用乙酸乙酯（3~5L）溶解，並用矽膠柱過濾，乙酸乙酯洗滌，濃縮得到化合物20（3.0 Kg, 收率：45.5%）。
除鈀工藝：將化合物20 (3.0 Kg)加入反應釜中，加入二氯甲烷(12 L)，室溫下（25-27℃）攪拌溶清。將氯化鈉（210 g）、硫氰尿酸(27 g)、氨水(225 mL)、水(2500 mL)和乙醇(~2400 mL)配製成TMT溶液(~5L)。將TMT溶液（~5L）加入到反應釜中，反應混合物在室溫（20-25℃）下攪拌24小時。反應液通過矽藻土過濾，分掉水相，有機相濃縮乾（-0.09Mpa, ＜50℃），得到化合物20(2.92 Kg，收率：97.3%)。1 HNMR（DMSO-d6，400 MHz）δ= 8.87（d,J =4.8Hz, 2H), 7.96(d,J =8.0Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 3.62(s, 3H), 2.41(s, 3H)。
步驟11：化合物14的製備。
在50 L反應釜中，將化合物20（2900 g，12.7 mol）溶於2-甲基四氫呋喃(15 L)中。製備氫氧化鈉水溶液（氫氧化鈉：1270 g, 31.8 mol；水：20 L, 20 Kg)，並將氫氧化鈉溶液加入到反應釜中，反應液升溫至70~75℃並攪拌16小時，中控TLC（乙酸乙酯/石油醚=1/2, UV：254 nm）檢測反應完畢。
靜置冷却，分液，水相用乙酸乙酯（10 L）洗滌。控制水相溫度至20℃以下，慢慢加入12 N鹽酸（3.3 L），調節pH至1，保持溫度低於30℃。在這過程中析出固體，攪拌10分鐘左右，過濾，濾餅用水（5L*2）淋洗。過濾固體真空乾燥，得到産品化合物14 (2600 g, 純度：99%，收率：95.6%)。1 HNMR（DMSO-d6，400 MHz）δ= 12.67（br,s, 1H）, 8.85（d,J =4.0Hz, 2H), 7.81(d,J =7.6Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.43(m, 2H), 2.40(s, 3H)。
流程 4：
步驟12：化合物12-a、12-b的製備。
在反應釜（30 L）中將化合物10-a、10-b溶於乙酸乙酯（13.5 L）。控制溫度在10-20℃，將35%的濃鹽酸（4.5 L）滴加到反應釜中，控制溫度低於15℃（注意控制滴速）。滴加完後控制溫度在 20-25℃反應16-20小時，取樣中控，HPLC檢測顯示反應完全結束。
加入水（5 L）並分層，收集水層，有機層再用水（5 L）萃取一遍。合併水層，水層用乙酸乙酯（5 L）洗滌一遍；分出水層，水層冷却到10℃以下。水層用氫氧化鈉（3.0 Kg）將 pH 調節到14 (注意加鹼速度，控制內溫低於20℃)，水層用乙酸乙酯(10 L+5 L) 萃取2遍。收集有機層(15.5 Kg)，取樣檢測，純度=82.8% ，含量= 16.4%，計算得出産品重量：2.54 Kg。含産物的乙酸乙酯溶液無需其它處理，直接用於下一步。
步驟13：化合物13的製備。
將化合物12-a、12-b的溶液（15.5 Kg，含2.54 Kg化合物10）加入到反應釜中，並升溫到55-65℃。將D-酒石酸(1.62 Kg) 和水( 3.5 L) 配成的溶液慢慢滴入到反應釜中，滴加完畢後在55-65℃繼續反應2-3小時。緩慢降溫到5-15℃，並攪拌過夜，過濾得濕品(5.78 Kg)。將濕品和水(15L)加入到反應釜中加熱到80-90℃溶清，然後繼續緩慢降溫到15-25℃，並持續攪拌16-20小時。過濾過濾得濕品(2.6kg)，取樣檢測e.e.=90.8%。將濕品和水(6 L)繼續加入到反應釜中加熱到80-90℃溶清，緩慢降溫到15-25℃，時間16-20小時。過濾得濕品(2.2kg)，取樣檢測ee=99.6%。
將濕品(2.2 Kg) 和H2 O (2 L) 加入反應釜中攪拌溶解，將配製的K2 CO3 水溶液( K2 CO3 : 3.55 Kg，水：10 L) 慢慢加入到反應釜中，並控制溫度在15-25℃下攪拌0.5-1小時。用乙酸乙酯萃取反應液(10 L*2)，合併有機相，用2.0 Kg 無水Na2 SO4 乾燥，過濾。濾液旋乾（-0.09 MPa，＜50℃）得到無色油狀物化合物13（1006 g），冷却之後變成白色固體。送樣檢測ee=99.8%，HPLC純度：99.7%。該産品無需進一步處理直接用於下一步反應。
步驟14：化合物5-3的製備。
在反應釜中將化合物13 (630 g，2.67 mol) 溶於乙酸乙酯 (7.9 L)，將化合物14( 685 g, 3.20 mol) 加入反應釜中，攪拌20分鐘。控制溫度15- 25℃, 慢慢加入T3P( 1903 mL, 3.20 mol)，20~30分鐘加完後升溫到 40-60℃下攪拌2-3小時。取樣中控HPLC顯示原料/産物比小於2.5%。
降溫至15-25℃並加H2 O (7.9 L)， 攪拌0.5-1小時，分出有機相，水相用乙酸乙酯(7.9 L)萃取。合併有機相，並用水(7.9 L)洗滌一次。減壓（-0.09 MPa，＜50℃）旋乾溶劑得到粗品化合物15（1.3 kg）。將粗品加入3.0 L乙酸乙酯室溫打漿過濾得到目標化合物（1.1 Kg，收率：95.4%）。HPLC純度：99.9%， e.e值：100%。XRPD測試顯示爲I晶型。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) = 8.83 (br. s., 2H), 8.17-8.01(m, 2H), 7.49-7.33 (m, 3H), 6.86 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.43 (m, 1H), 4.11 (br. s, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.35-1.95 (m, 8H), 1.29 - 1.20 (m, 2H) 。
步驟15：II晶型的製備。
將I晶型 (1.1 Kg )、乙酸乙酯(2750 mL)和異丙醇 (110 mL)加入到5 L反應瓶中，反應體系加熱到 65-80℃攪拌2-3小時，慢慢降低溫度到 50-60°C ，耗時1-2小時，這一懸濁液在 40- 50°C 下繼續攪拌 20-24 小時，取少量樣品XRPD檢測完全轉晶成功。緩慢將體系降溫到10- 20°C，保持在這一溫度下攪拌20-24小時，XRPD檢測顯示轉晶沒有變。過濾得到固體，在40- 50°C下真空乾燥20-24小時，得到産品（660 g，收率：60%）。HPLC純度：99.13%，ee值：100%。XRPD測試顯示爲II晶型。
實施例2：Ⅲ 晶型的製備。
將化合物5-3的Ⅰ晶型0.30 g加入到4.5毫升甲苯中，充分溶解並過濾，濾液在攪拌的條件下，逐漸滴加4 毫升正庚烷至有沉澱析出，20~30℃持續攪拌16~22小時後，過濾得到固體，40℃下真空乾燥，得Ⅲ晶型0.22 g （收率：73.3%）。
實施例3：Ⅳ 晶型的製備。
將化合物5-3的Ⅰ晶型0.30 g加入到4.5毫升乙醇中，充分溶解並過濾，濾液在攪拌的條件下，逐漸滴加9 毫升純水至有沉澱析出，20~30℃持續攪拌16~22小時後，過濾得到固體，40℃下真空乾燥，得Ⅳ晶型0.23 g （收率：76.7%）。
實驗例1：OX1/2R體外測試。
實驗目的：通過FLIPR檢測細胞內鈣訊號變化，以化合物的IC50值爲指標，來評價化合物對OX1和OX2 GPCR受體的抑制作用。
實驗材料： 細胞系：HEK293-OX1和OX2穩轉細胞株； HEK293-OX1細胞培養基 (DMEM、Invitrogen#11960-044、10%血清Gibco#10099141、L-Glutamine 1×、Gibco#25030、丙酮酸鈉1×、Gibco #11360、Geneticin 300μg/mL、Gibco #10131) ； HEK293-OX2細胞培養基 (DMEM、Invitrogen#11960-044、10%血清 Gibco#10099141、L-Glutamine 1×、Gibco#25030、丙酮酸鈉 1×、Gibco #11360、Geneticin 300μg /mL、Gibco #10131、Blasticin 2μg/mL、Invitrogen # R21001) ； 胰酶(Invitrogen， #25200-072) ； DPBS (Hyclone， #SH30028.01B) ； Fluo-4 AM，Invitrogen# F14202； F-127，Invitrogen # P3000MP； Probenecid，Sigma # P8761； 384細胞板，Greiner # 781946； 384化合物板，Greiner # 781280； CO2 培養箱，Thermo#371； 離心機，Eppendorf #5810R； Vi-cell 細胞計數儀，Beckman Coulter； POD 810 Plate Assembler 全自動微孔板預處理系統； Labcyte FLIPR，Molecular Device。
實驗步驟和方法：
a) 細胞接種 （HEK293-OX1和HEK293-OX2細胞）： 1） 37℃水浴預熱培養基、胰酶、DPBS。吸掉細胞培養的培養基，用10mLD PBS 清洗。 2） 加入預熱過的胰酶到培養瓶中，旋轉培養瓶使胰酶均勻覆蓋培養瓶，放到 37℃、5% CO2 培養箱中消化1-2分鐘。 3） 每個T150用10-15mL培養基垂懸細胞，800rpm離心5分鐘，用10mL培養基重懸細胞，吸取1mL細胞重懸液，用Vi-cell計數。 4） 用培養基稀釋OX1細胞到 5×105 /mL, OX2細胞到4×105 /mL，用排槍將稀釋好的細胞加入到384 板 (Greiner. 781946) (50μL/孔，OX1細胞25000 cells/孔，OX2細胞20000 cells/孔)。將細胞板放置於37℃、5% CO2 培養箱過夜。
b) 化合物加樣： 1）用DMSO將化合物稀釋成20mM，3倍稀釋，8個梯度，雙複孔，用Echo聲波移液設備 (Echo liquid handler)加到化合物板中。然後再加20μL緩衝液，保證DMSO終濃度爲0.1%。
c) FLIPR實驗： 1） 用真空泵洗掉384板中的細胞培養基，加入30μL Fluo4AM 螢光染料，37℃、5% CO2 培養箱孵育1小時，室溫再平衡10分鐘。 2） EC50測試：在冰上手動稀釋Orexin A， 3倍稀釋，8個梯度，雙複孔。再準備DMSO板，使DMSO濃度爲0.5%。分別把細胞板、OrexinA板，以及DMSO板放入FLIPR中，讀取螢光值。 3) 通過Orexin A 的EC50值，計算出EC70值，準備5 × EC70溶液，用排槍加到384化合物板中，放到冰上保存。 4） 在FLIPR中，依次放入化合物板，5 × EC70板，細胞板，FLIPR槍頭，運行程序，讀取螢光值。
d）分析數據 用Prism5.0來分析數據，計算化合物的IC50值。
實驗結果見表1： 表1 FLIPR檢測IC50測試結果 注：A≤50 nM。
結論：本發明化合物對OX1和OX2 GPCR受體的抑制作用顯著。
實驗例2：溶解度測試。
化合物5-3的Ⅰ晶型溶解度研究：室溫條件下，將1~1.5毫克化合物5-3的Ⅰ晶型加入容量瓶中，少量多次加入單一有機溶劑或混合溶劑，直至目測溶液澄清或無固體顆粒存在，以此初略測定Ⅰ晶型在不同溶劑中的溶解度，結果如表2所示。 表2 Ⅰ晶型在不同溶劑中的溶解度
化合物5-3的Ⅱ晶型溶解度研究：37℃下，將10 mg Ⅱ晶型加入到1.5 mL容量瓶中，加入1 mL溶劑，震動24小時，離心分離，上清液立即用HPLC分析，結果如表3所示。 表3 Ⅱ晶型在不同含水溶媒中的溶解度
無。
圖1爲化合物5-3的Ⅰ晶型Cu-Kα輻射的XRPD譜圖； 圖2爲化合物5-3的Ⅱ晶型Cu-Kα輻射的XRPD譜圖； 圖3爲化合物5-3的Ⅲ晶型Cu-Kα輻射的XRPD譜圖；以及 圖4爲化合物5-3的Ⅳ晶型Cu-Kα輻射的XRPD譜圖。

Claims (10)

  1. 一種化合物a或b的製備方法，其包含如下步驟：
    Figure TWI631122B_C0001
    其中，a：b>1：1；反應壓力為常壓~10Mpa；反應溶劑選自極性有機溶劑。
  2. 一種化合物13的製備方法，其包含如下步驟：
    Figure TWI631122B_C0002
    其中，拆分劑選自D-酒石酸；反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、水；再結晶溶劑選自水、乙醇；以及鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
  3. 一種化合物5-3的製備方法，其包括如下步驟：(1)按照如申請專利範圍第2項所述的化合物13的製備方法，製得化合物13；(2)
    Figure TWI631122B_C0003
    其中，縮合劑選自丙基磷酸酐、羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯並三唑、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
  4. 一種化合物5-3的I晶型，其XRPD圖譜如圖1所示；
    Figure TWI631122B_C0004
  5. 一種化合物5-3的Ⅱ晶型，其XRPD圖譜如圖2所示；
    Figure TWI631122B_C0005
  6. 一種化合物5-3的Ⅲ晶型，其XRPD圖譜如圖3所示；
    Figure TWI631122B_C0006
  7. 一種化合物5-3的Ⅳ晶型，其XRPD圖譜如圖4所示；
    Figure TWI631122B_C0007
  8. 一種如申請專利範圍第4項所述化合物5-3的I晶型、如申請專利範圍第5項所述化合物5-3的Ⅱ晶型、如申請專利範圍第6項所述化合物5-3的Ⅲ晶型或如申請專利範圍第7項所述化合物5-3的Ⅳ晶型的製備方法，包括將化合物5-3加入到極性有機溶劑中，加熱至40℃~回流溫度溶解，然後緩慢滴加弱極性或非極性有機溶劑，滴畢，1~10小時內降溫至0~20℃析出晶體；或將化合物5-3加入到單一有機溶劑、混合有機溶劑、單一有機溶劑與水的混合溶劑或混合有機溶劑與水的混合溶劑中，再結晶或打漿。
  9. 一種如申請專利範圍第4項所述化合物5-3的I晶型、如申請專利範圍第5項所述化合物5-3的Ⅱ晶型、如申請專利範圍第6項所述化合物5-3的Ⅲ晶型或如申請專利範圍第7項所述化合物5-3的Ⅳ晶型在製備治療與食慾素有關疾病的藥物中的應用。
  10. 一種如申請專利範圍第4項所述化合物5-3的I晶型、如申請專利範圍第5項所述化合物5-3的Ⅱ晶型、如申請專利範圍第6項所述化合物5-3的Ⅲ晶型或如申請專利範圍第7項所述化合物5-3的Ⅳ晶型在製備治療與食慾素有關疾病的藥物中的應用，其中所述與食慾素有關疾病包括失眠、慢性阻塞性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停、嗜睡、焦慮、強迫、恐慌、尼古丁依賴或飲食混亂障礙。
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