CN108064223B - 含羟基的fxr(nr1h4)调节化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结合至NR1 H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂的式(1)化合物。本发明还涉及所述化合物用于制备用于通过用所述化合物结合所述核受体治疗疾病和/或病症的药物中的用途，以及涉及合成所述化合物的方法。

Description

含羟基的FXR(NR1H4)调节化合物
本发明涉及结合至NR1H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂或者调节剂的化合物。本发明还涉及通过用所述化合物结合所述核受体的所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
多细胞生物依赖于细胞和体室之间的信息传递的先进机制。传播的信息可能非常复杂，并且可能导致细胞分化、增殖或繁殖中涉及的遗传程序的改变。信号或激素通常是低分子量分子，如肽、脂肪酸或胆固醇衍生物。
这些信号中的许多通过最终改变特定基因的转录来产生它们的作用。介导细胞对各种信号的反应的一个研究良好的蛋白质组是被称为核受体的转录因子家族，以下通常称为“NR”。该组的成员包括类固醇激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式视黄酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇衍生物、脂肪酸(和其它过氧化物酶体增殖物)的受体，以及所谓的孤儿受体(这种蛋白质在结构上类似于该组的其它成员，但是已知其没有配体)。孤儿受体可能指示细胞中未知的信号传导途径，或者可能是没有配体活化而起作用的核受体。一些这些孤儿受体的转录激活可在不存在外源配体的情况下发生和/或通过源自细胞表面的信号转导途径发生(D.J.Mangelsdorf等人，Cell 1995,83,835；R.M.Evans,Mol.Endocrinol.2005,19,1429)。
一般来说，在NR中定义三个功能域。氨基末端结构域被认为具有一些调控功能。之后是DNA结合域，以下称为“DBD”，其通常包含两个锌指元件，并识别在响应基因启动子内的特定激素应答元件(此后称为“HRE”)。“DBD”中的特定氨基酸残基已显示赋予DNA序列结合特异性(M.Schena和K.R.Yamamoto,Science 1988,241,965)。以下称为“LBD”的配体结合域位于已知NR的羧基末端区域。
在没有激素的情况下，LBD似乎干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致NR中的构象变化，从而打开这种干扰(A.M.Brzozowski等人，Nature 1997,389,753)。没有LBD的NR组成性激活转录但处于低水平。
已提出辅激活因子或转录激活因子除了影响目标细胞的染色质结构之外，还在序列特异性转录因子(基础转录机制)之间建立联系。数种蛋白质如SRC-1、ACTR和Grip1以配体增强的方式与NR相互作用(D.M.Heery等人，Nature 1997,387,733；T.Heinzel等人，Nature 1997,387,43；K.W.Nettles和G.L.Greene,Annu.Rev.Physiol.2005,67,309)。
核受体调节剂如类固醇激素通过结合至细胞内受体并形成核受体-配体复合物影响特异性细胞的生长和功能。核受体-激素复合物然后与特定基因的调控区域中的HRE相互作用并改变特异性基因表达(A.Aranda和A.Pascual,Physiol.Rev.2001,81,1269)。
类法尼醇X受体α(Farnesoid X Receptor alpha，以下在涉及人受体时通常也称为NR1H4)为原型2型核受体，其在与视黄醇类X受体以异二聚体方式结合至靶基因的启动子区域时激活基因(B.M.Forman等人，Cell 1995,81,687)。NR1H4的相关生理配体是胆汁酸(D.J.Parks等人，Science 1999,284,1365；M.Makishima等人，Science 1999,284,1362)。最有效的是鹅脱氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸内稳态的数种基因的表达。法尼醇和衍生物(一起称为类法尼醇)最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源物，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝、整个胃肠道(包括食管、胃、十二指肠、小肠、结肠)、卵巢、肾上腺和肾脏中表达。除了控制细胞内基因表达外，FXR似乎也通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或19(猴、人)的表达而参与旁分泌和内分泌信号传导(J.A.Holt等人，GenesDev.2003,17,1581；T.Inagaki等人，Cell Metab.2005,2,217)。
用作FXR调节剂的小分子化合物已经在以下出版物中公开：WO 2000/037077、WO2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO2008/025539、WO 2008/025540、WO 2009/005998、WO 2009/149795、WO 2011/020615、WO2012/087519和WO 2013/007387。更多的小分子FXR调节剂近来已经被综述(M.L.Crawley,Expert Opin Ther.Pat.2010,20,1047；D.Merk等人，Future Med.Chem.2012,4,1015和C.Gege等人，Curr.Top.Med.Chem.2014,14,2143)。
在WO 2009/012125中，描述了作为FXR激动剂的具有通式结构(A)的异噁唑衍生物。该化合物含有中心环己烷、环庚烷、哌啶或者氮杂环庚烷环系(X为碳或者氮原子)，对其的取代既没有被公开，也没有被申请保护。
Figure BDA0001324295560000031
WO 2012/087520公开了具有通式(B)的FXR激动剂，其中苯并[d]噻唑-2-基连接至中心吡咯烷或者哌啶环的氮。再次，中心吡咯烷或者哌啶的取代没有被公开。
Figure BDA0001324295560000032
类似地，WO 2012/087521公开了具有通式(C)的FXR激动剂，其中1,2,4-噁二唑-3-基连接至中心哌啶环的氮。再次，中心哌啶的取代没有被公开。
Figure BDA0001324295560000033
然而，仍然需要改进的FXR-激动剂。因此，本发明的欲解决的问题是制备新的FXR-激动剂，其与本领域已知的化合物相比，总体具有改进的物理化学性质并且具体地具有降低的疏水性和改进的水溶性。
所述问题通过与已知的FXR-激动剂相比具有改进的物理化学性质的式(1)的FXR-激动剂来解决。具体地，与WO2012/087520中公开的相关结构相比，在与部分A连接的部分Q的碳原子上引入羟基导致clogP的减少、拓扑极性表面积的增加，并由此导致水溶性的改进，其可以从图1中看出，其显示了本发明的实施例4的计算的clogP和tPSA与具有相关结构的已知FXR激动剂的计算值的比较。同时，本发明的化合物在生物化学测定和细胞测定中均维持在FXR-受体上的高活性。更具体地，具有中心环状烷基部分Q上的两个氧取代基的顺式构象的本发明化合物在FXR受体上具有比具有反式构象的化合物更高的活性。
因此，本发明提供下式(1)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或者药学上可接受的盐
Figure BDA0001324295560000041
其中
R选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-R7、C0-6-亚烷基-O-R7、C0-6-亚烷基-CN、C0-6-亚烷基-NR7R8、O-C3-10-环烷基、O-C1-6-亚烷基-O-R7、O-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-CO2R7、C0-6-亚烷基-C(O)R7、C0-6-亚烷基-C(O)NR7R8、C0-6-亚烷基-C(O)NR7SO2R7、C0-6-亚烷基-N(R7)C(O)R7、C0-6-亚烷基-SOx-R7、C0-6-亚烷基-SO3H、C0-6-亚烷基-SO2-NR7R8、C0-6-亚烷基-SO2-NR8COR7、C0-6-亚烷基-N(R7)SO2-R8，和C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基，
其中亚烷基、环烷基、杂环烷基和所述5-或者6-元的杂芳基为未取
代的或者取代有1至4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、CN、
C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、氧代基团、CO2H、SO3H、O-C1-3-烷基
和O-卤代-C1-3-烷基；
R7独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5-或者6-元的杂芳基和苯基，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基为未取代的或者取代有1至6个取代基，所述取代基独立地选自卤素、CN、OH、氧代基团、CO2H、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤代-C1-3-烷基、SO3H和SO2-C1-3-烷基；
R8独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基和C3-6-环烷基；
或者R7和R8当与它们所连接的氮合起来时可形成3至8元环，所述3至8元环含有碳原子并任选含有1或者2个选自O、S或者N的杂原子，其中所述环是未取代的或者取代有1至4个取代基，所述取代基独立地选自氟、OH、氧代基团、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
A为6-10元单环或者二环芳基或者5-10元单环或者二环杂芳基，所述杂芳基含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子，其中芳基和杂芳基为未取代的或者取代有一个或者两个基团，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C5-6-杂环烷基和卤代-C3-6-环烷基；
Q为C3-10-环烷基环，或者C5-10-桥连的环烷基环，其中所述-O-CH2-Z-取代基不直接相邻于取代基A，其中当Q为二环或者多环环系时，碳原子可任选被氧、SOx或者NR7替代；
Z选自
Figure BDA0001324295560000051
其中
L选自化学键、C1-3-亚烷基和C1-3-亚烷基-O-；
Y选自苯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、C4-8-环烷基，或者C4-8-杂环烷基，其中苯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、C4-8-环烷基和C4-8-杂环烷基取代有R2和R3并且任选地被选自以下的基团取代一次或者两次：氟、氯、CN、NH2、NH(C1-3-烷基)、N(C1-3-烷基)2、C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷基、OH、C1-3-烷氧基、氟代-C1-3-烷氧基、C3-6-环烷基和氟代-C3-6-环烷基；
R1选自C1-4-烷基和C3-6-环烷基，其中C1-4-烷基为未取代的或者取代有1至3个取代基，所述取代基独立地选自氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟代-C1-3-烷氧基，其中C3-6-环烷基为未取代的或者取代有1至3个取代基，所述取代基独立地选自氟、羟基、C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟代-C1-3-烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、卤代-C1-3-烷氧基、环丙基和氟代-环丙基；
R4独立地选自卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、卤代-C1-3-烷氧基、C3-6-环烷基、C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基和氟代-C3-6-环烷基；
R5选自氢、氟、CH3、CHF2和CF3；
n选自0、1、2、3和4；
x独立地选自0、1和2。
在另一实施方案中，本发明涉及作为药物的式(1)化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于预防和/或治疗由FXR介导的疾病的式(1)化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及式(1)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗由FXR介导的疾病。
在另一实施方案中，本发明涉及在需要的受试者中治疗或者预防由FXR介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的式(1)化合物。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个优选实施方案中，所述由FXR介导的疾病选自慢性肝内或者一些形式的肝外胆汁郁积性病症；肝纤维化；肝的梗阻性或者慢性炎性障碍；肝硬化；脂肪肝和相关综合征、与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁郁积性或者纤维性变性影响；在大部肝切除术(majorliverresection)之后的肝功能衰竭或者肝缺血；化疗相关性脂肪性肝炎(chemotherapy associatedsteatohepatitis，CASH)；急性肝功能衰竭；和/或炎性肠病。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个同样优选实施方案中，所述疾病选自脂质和脂蛋白紊乱；II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症，包括糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变和临床显性长期糖尿病的其它观察到的影响；由器官的慢性脂肪性和纤维性变性产生的病症和疾病，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，或者非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，所述器官的慢性脂肪性和纤维性变性由于强化的脂质并且具体为甘油三酯积累和随后促纤维化(profibrotic)途径的活化所导致；肥胖症或者代谢综合征(血脂障碍、糖尿病或者异常高的体重指数的合并病症)；和/或急性心肌梗塞、急性中风或者作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的另一优选实施方案中，所述疾病选自非恶性过增生性障碍和恶性过增生性障碍，具体为肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、巴雷特食管或者胃肠道和肝的其它形式的肿瘤性疾病。
本发明化合物共享权利要求1中式(1)的共同化学结构。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个优选实施方案中，在式(1)中的R选自CO2H、SO3H、CONR7R8、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基和SO2NHCOR7。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的另一优选实施方案中，在式(1)中的R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6亚烷基-R9和SO2-C1-6烷基，其中R9选自COOH、OH和SO3H。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个优选实施方案中，在式(1)中的R8选自氢、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个同样优选实施方案中，A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基和苯并咪唑基，其中A可为未取代的或者取代的，如上所限定。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的更优选实施方案中，A选自苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基、三唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑基、噁唑基、喹啉基，其中A可为未取代的或者取代的，如上所限定。
在另一优选实施方案中，A选自苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基、三唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑基、噁唑基、喹啉基，其各自为未取代的或者取代有一个或者两个基团，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-6-环烷基和卤代-C3-6-环烷基。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个优选实施方案中，R-A选自
Figure BDA0001324295560000071
Figure BDA0001324295560000081
在与上述或者下述的任一实施方案组合的更优选实施方案中，R-A选自
Figure BDA0001324295560000082
Figure BDA0001324295560000091
在与上述或者下述的任一实施方案组合的另一优选实施方案中，Z选自
Figure BDA0001324295560000092
其中
L选自化学键、C1-3-亚烷基和C1-3-亚烷基-O-；
X选自CH、CF、N和NO；
R1选自C1-4-烷基和C3-6-环烷基，其中C1-4-烷基为未取代的或者取代有1至3个取代基，所述取代基独立地选自氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟代-C1-3-烷氧基，其中C3-6-环烷基为未取代的或者取代有1至3个取代基，所述取代基独立地选自氟、羟基、C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟代-C1-3-烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、卤代-C1-3-烷氧基、环丙基和氟代-环丙基；和
R5选自氢、氟、CH3、CHF2和CF3。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的更优选实施方案中，Z选自
Figure BDA0001324295560000093
其中X、R1、R2、R3和R5如上面所限定。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的更优选实施方案中，X选自CH、CF、N和NO；甚至更优选地，X选自CH、N和NO。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的更优选实施方案中，R1选自甲基、CF3、CHF2、异丙基和环丙基，其中异丙基和环丙基为未取代的或者取代有一个或两个氟或者一个羟基；甚至更优选地，R1选自异丙基和环丙基，其中异丙基和环丙基为未取代的或者取代有一个或两个氟或者一个羟基。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的更优选实施方案中，R2选自氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2和OCF3。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的更加优选实施方案中，R3选自氢、氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2和OCF3。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个优选实施方案中，R5选自氢、氟、CH3、CHF2和CF3；更优选地，R5为氢。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个优选实施方案中，在式(1)中的
Figure BDA0001324295560000101
选自
Figure BDA0001324295560000102
在与上述或者下述的任一实施方案组合的更优选实施方案中，在式(1)中的
Figure BDA0001324295560000103
选自
Figure BDA0001324295560000104
其各自任选取代有R4；
甚至更优选地，
Figure BDA0001324295560000111
为
Figure BDA0001324295560000112
在另一优选实施方案中，本发明化合物为根据式(2)
Figure BDA0001324295560000113
其中
A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基，其各自为未取代的或者取代有一个或者两个基团，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-6-环烷基和卤代-C3-6-环烷基；
R选自CO2H、SO3H、CONR7R8、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基和SO2NHCOR7，其中
R7选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-R9和SO2-C1-6-烷基；
R8选自H、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基；和
R9选自COOH、OH和SO3H；
Z选自
Figure BDA0001324295560000114
X选自CH、N和NO；
R1选自甲基、异丙基和环丙基，其中异丙基和环丙基为未取代的或者取代有一个或两个氟或者一个羟基；
R2选自氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2和OCF3；和
R3选自氢、氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2和OCF3。
在与上述或者下述的任一实施方案组合的一个优选实施方案中，化合物选自
Figure BDA0001324295560000121
Figure BDA0001324295560000131
Figure BDA0001324295560000141
Figure BDA0001324295560000151
Figure BDA0001324295560000161
Figure BDA0001324295560000171
Figure BDA0001324295560000181
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或者药学上可接受的盐。
在本发明中，"C1-6-烷基"是指具有1至6个碳原子的饱和烷基链，其可以是直链或支链。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。
术语"卤代-C1-6-烷基"是指烷基链中的一个或多个氢原子被替换为卤素。其优选实例是CF3。
"C2-6-烯基"是指含有至少一个碳-碳双键的具有1至6个碳原子的烷基链，其可以是直链或支链。其实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或(1E,3Z)-2-甲基戊-1,3-二烯-1-基。优选的实例是乙烯基、丙烯基或(1E,3Z)-2-甲基戊-1,3-二烯-1-基。
"C2-6-炔基"是指含有至少一个碳-碳叁键的具有1至6个碳原子的烷基链，其可以是直链或支链。其实例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基。其优选实例包括乙炔基和丙炔基。
“C0-6-亚烷基”是指相应的基团是二价的，并且将相连的残基与分子的剩余部分连接。而且，在本发明中，“C0-亚烷基”表示化学键。
C4-10-环烷基是指包含4至10个碳原子的饱和的或部分不饱和的单、双或者螺环环系。桥连的碳环环系包含两个或更多个环系，其共享不相邻的桥头环原子。实例包括环戊基、环己基、环己烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、螺[3.3]庚基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基和五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基。
C3-10-杂环烷基是指饱和的或者部分不饱和的3至10元碳的单、双或者螺环，其中1、2或者3个碳原子分别被1、2或者3个杂原子替代，其中所述杂原子独立地选自N、O、S、SO和SO2。其实例包括氧杂环丙烷基(epoxidyl)、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、4-奎宁环基、1,4-二氢吡啶基和3,6-二氢-2H-硫代吡喃基。C3-10-杂环烷基可以通过碳或者氮原子与分子的剩余部分连接。
含有至多4个杂原子的5-10元的单环或者二环杂芳族环系(在本申请中也被称为杂芳基)是指单环杂芳环如吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。它还指二环环系，其中所述一个或多个杂原子可存在于一个或者两个环中(包括桥头原子)。其实例包括喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、中氮茚基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基。杂芳基体系的氮或者硫原子也可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S,S-二氧化物。如果没有另外说明，杂芳基体系可以通过碳或氮原子连接。N-连接的杂环的实例为
Figure BDA0001324295560000191
6-10元的单环或者二环芳族环系(在本申请中也被称为芳基)是指芳族碳环如苯基或者萘基。
术语"N-氧化物"表示其中所述杂芳族体系(优选为吡啶基)中的氮被氧化的化合物。这种化合物可按已知方式通过以下方法得到：使本发明化合物(例如在吡啶基中)在惰性溶剂中与H2O2或者过酸反应。
卤素选自氟、氯、溴和碘，更优选为氟或者氯，并且最优选为氟。
而且，本发明化合物部分地经历互变异构。例如，如果在环中含有氮原子的杂芳族基团在与所述氮原子相邻的碳原子上取代有羟基，那么可出现以下互变异构现象：
Figure BDA0001324295560000201
C3-10-环烷基是指包含5至10个碳原子的饱和的或者部分不饱和的单环、二环、螺环或者多环环系。C3-10-杂环烷基可直接连接或者螺环连接，例如，当环己烷取代有杂环烷基(即氧杂环丁烷)时，以下结构是可能的：
Figure BDA0001324295560000202
本领域技术人员会理解，当备选取代基的列表包括由于其价键要求或其它原因而不能用于取代特定基团的成员时，该列表旨在以本领域技术人员的知识来阅读，以只包括适用于取代特定基团的那些列表成员。
本发明的化合物可以是前药化合物的形式。“前药化合物”是指通过在生物体内的生理条件下与酶、胃酸等反应(例如，通过氧化、还原、水解等，其中每一种都是酶促进行的)而转化为本发明化合物的衍生物。前药的实例是这样的化合物：其中本发明化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十烷酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或其中羧基被酯化或酰胺化。这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物制备。前药的其它实例是这样的化合物：其中本发明化合物中的羧化物例如转化成烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲基酯、亚麻酸酯(linolenoylester)。
在人类肝脏中，UDP-葡萄糖苷酸基转移酶作用于具有氨基、氨基甲酰基、硫基(巯基)或羟基的某些化合物，以通过糖苷键将尿苷二磷酸-α-D-葡萄糖醛酸缀合，或者在二期代谢过程中酯化具有羧基或羟基的化合物。本发明的化合物可以是葡糖苷酸化的，也就是说，与葡糖醛酸结合，以形成葡糖苷酸，特别是(β-D)葡糖苷酸。
本发明化合物的代谢物也在本发明的范围内。
形成胆汁的一个步骤是单个胆汁酸与氨基酸(特别是甘氨酸或牛磺酸)的缀合。本发明的化合物可以在可取代的位置与甘氨酸或牛磺酸缀合。
在可发生本发明化合物或者它们的前药的互变异构现象如酮-烯醇互变异构现象的情况下，单个形式如酮和烯醇形式以及它们的任何比率的混合物均在本发明范围内。这同样适用于立体异构体，例如，对映异构体、顺式/反式异构体、构象异构体等。
如果需要，异构体可以通过本领域熟知的方法(例如，通过液相色谱)分离。这同样适用于对映异构体，例如，通过使用手性固定相。另外，通过将对映异构体转化成非对映异构体(即与对映体纯的辅助化合物偶联)，随后分离得到的非对映异构体并裂解辅助残基，可以分离对映异构体。或者，本发明化合物的任何对映异构体可以通过使用光学纯起始原料的立体选择性合成获得。从外消旋混合物中获得纯对映异构体的另一种方法将使用手性抗衡离子的对映选择性结晶。
本发明化合物可以是药学上可接受的盐或溶剂合物的形式。所述术语"药学上可接受的盐"是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制备的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可用的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以存在于这些基团上，并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。这些盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一个或多个碱性基团(即可被质子化的基团)的本发明化合物可以存在并可根据本发明以其与无机酸或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、吡啶-4-羧酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，那么除了所提及的盐形式外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使其与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明化合物的这样的盐，其由于低的生理相容性而不直接适用于药物，但可例如用作化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以以溶剂合物的形式存在，例如包括溶剂化水，或药学上可接受的溶剂合物，例如醇，特别是乙醇的那些。
此外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，或其前药化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分，以及这样的任何产物：其直接或间接地源自任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或者一种或多种成分的解离，或者一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物包括通过混合至少一种本发明化合物和药学上可接受的载体而制备的任何组合物。
本发明的药物组合物可另外包含一种或多种作为活性成分的其它化合物，如前药化合物或其它核受体调节剂。
虽然在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度以及活性成分的性质，但是所述组合物适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼(眼科)、肺(鼻或颊吸入)或鼻腔给药。它们可以方便地以单位剂量形式存在并通过药学领域众所周知的任何方法制备。
结果，本发明涉及通式(1)的化合物，其结合至FXR并且作为FXR的激动剂或调节剂。
通过用所述化合物结合所述核受体，本发明还涉及所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。此外，通过用所述化合物结合所述核受体，本发明涉及所述化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病和/或病症。具体地，本发明涉及根据式(1)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗慢性肝内或者一些形式的肝外胆汁郁积性病症、肝纤维化、急性肝内胆汁郁积性病症、由胆汁组成不当引起的梗阻性或者慢性炎性障碍、具有减少的膳食脂肪和脂溶性膳食维生素摄入的胃肠病症、炎性肠病、脂质和脂蛋白紊乱、II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、由器官的慢性脂肪性和纤维性变性产生的病症和疾病，所述器官的慢性脂肪性和纤维性变性由于强化的脂质并且具体为甘油三酯积累和随后促纤维化途径的活化所导致，肥胖症和代谢综合征(血脂障碍、糖尿病和异常高的体重指数的合并病症)、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成、细胞内细菌或者寄生原生动物的持续感染、非恶性过增生性障碍、恶性过增生性障碍、结肠腺癌并且具体为肝细胞癌、脂肪肝和相关综合征、作为慢性肝病或者外科肝切除的结果的肝功能衰竭或者肝功能失常、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁郁积性和纤维变性影响。
本文提及的药物可以通过常规方法制备，包括根据本发明的化合物与药学上可接受的载体的组合。
提出FXR是一种核胆汁酸传感器。因此，它调节肝脏中胆汁酸的合成产率及其在肠道中的循环(通过调节胆汁酸结合蛋白)。但除胆汁酸生理学之外，FXR似乎还参与许多不同生理过程的调节，这些生理过程在病因学中相关并且用于治疗多种疾病，例如胆固醇胆结石、代谢性疾病如II型糖尿病、血脂障碍或肥胖症、慢性炎性疾病如炎性肠病或慢性肝内形式的胆汁淤积和许多其它疾病(T.Claudel等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2005,25,2020；Y.D.Wang等人，Cell Res.2008,18,1087)。
FXR调节肝脏和胃肠道中复杂的应答基因模式。基因产物对不同的生理过程有影响。在FXR功能分析过程中，分析的第一个调节网络是胆汁酸合成调节。虽然LXR通过诱导调节性核受体LRH-1来诱导胆固醇转化为胆汁酸的关键酶Cyp7A1，但是FXR通过上调编码SHP的mRNA来抑制Cyp7A1的诱导，该SHP是显性抑制LRH-1的另一种核受体。由于FXR结合该途径的最终产物，主要为胆汁酸如胆酸(CA)或CDCA，这被认为是对基因表达水平的反馈抑制的实例(B.Goodwin等人，Mol.Cell 2000,6,517；T.T.Lu等人，Mol.Cell 2000,6,507)。与通过SHP抑制胆汁酸合成平行，FXR诱导一系列所谓的ABC(用于ATP结合盒)转运蛋白，其负责将有毒胆汁酸从肝细胞溶质输出到小管中，所述小管是胆汁起源的小胆管分支。通过分析FXR敲除小鼠，FXR的肝保护功能首次显现(C.J.Sinal等人，Cell 2000,102,731)，其中显示了数种ABC转运蛋白在肝脏中的低表达或过表达。进一步的详细分析显示，主要胆汁盐分泌泵BSEP或者ABCB11(M.Ananthanarayanan等人，J.Biol.Chem.2001,276,28857；J.R.Plass等人，Hepatology 2002,35,589)以及介导脂质从脂蛋白转移至磷脂的关键酶PLTP(N.L.Urizar等人，J.Biol.Chem.2000,275,39313)，和磷脂的两个关键小管膜转运蛋白,MRP-2(ABCC4)(H.R.Kast等人，J.Biol.Chem.2002,277,2908)和MDR-3(ABCB4)(L.Huang等人，J.Biol.Chem.2003,278,51085)是通过FXR的配体定向转录激活的直接靶标(总结在：M.Miyata,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,759；G.Rizzo等人，Curr.Drug TargetsImmune Endocr.Metabol.Disord.2005,5,289)。
事实上，FXR似乎是胆汁酸的合成、输出和再循环的主要代谢物传感器和调节剂，这暗示使用FXR配体来诱导胆汁流动和将胆汁酸组成改变为更亲水的组成。随着开发作为工具化合物的第一个合成FXR配体GW4064(P.R.Maloney等人，J.Med.Chem.2000,43,2971；T.M.Willson等人，Med.Res.Rev.2001、21,513)和半合成人工胆汁酸配体6-α-乙基-CDCA，可以分析强力激动剂的FXR的超刺激效果。显示两种配体在胆管结扎的动物中诱导胆汁流动。此外，除了胆汁分泌促进作用外，还可以证明肝保护作用(R.Pellicciari等人，J.Med.Chem.2002,45,3569；Y.Liu等人，J.Clin.Invest.2003,112,1678)。这种肝保护作用进一步缩小为抗纤维变性效果，其来自于基质金属蛋白酶TIMP-1和2的组织抑制剂的抑制、在肝星状细胞中分解基质金属蛋白酶2的胶原沉积物的诱导，和随后的通过FXR激动剂降低α-胶原mRNA和转化生长因子β(TGF-β)mRNA，这两者都是促纤维化因子(S.Fiorucci等人，Gastroenterology 2004,127,1497；S.Fiorucci等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,314,584)。此外，在胆管结扎的动物模型中以及在雌激素诱导的胆汁淤积的动物模型中证实了抗胆汁淤积活性(S.Fiorucci等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,313,604)。
遗传学研究表明，在遗传性胆汁淤积症(进行性熟悉的肝内胆汁淤积＝PFIC,I–IV型)中，作为FIC1基因突变的结果，FXR本身的核定位被减少(在I型PFIC中，也称为Byler病)(F.Chen等人，Gastroenterology 2004,126,756；L.Alvarez等人，Hum.Mol.Genet.2004,13,2451)，或者编码MDR-3磷脂输出泵的FXR靶基因水平降低(在III型PFIC中)。综合起来，越来越多的证据表明FXR结合化合物将在慢性胆汁淤积症如原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的治疗方案中显示出显著的临床效用(综述在：G.Rizzo等人，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.2005,5,289；G.Zollner等人，Mol.Pharm.2006,3,231；S.Y.Cai等人，Expert Opin.Ther.Targets 2006,10,409)。
FXR激活对胆汁酸代谢和分泌的深刻影响不仅与胆汁淤积综合征有关，而且甚至直接用于治疗胆结石形成。胆固醇胆结石由于积极地从肝细胞泵出进入小管内腔的胆固醇的溶解度低而形成。三种主要组分胆汁酸、磷脂和游离胆固醇的含量的相对百分比决定了混合胶束的形成，并因此决定了游离胆固醇在胆汁中的表观溶解度。FXR多态性作为数量性状位点被定位，作为胆结石疾病的一个因素(H.Wittenburg,Gastroenterology 2003,125,868)。使用合成的FXR工具化合物GW4064，可以证明FXR的激活导致胆固醇饱和指数(CSI)的改善，并直接消除C57L胆石易感小鼠中的胆结石形成，而在FXR敲除小鼠中的药物治疗显示对胆结石形成无效果(A.Moschetta等人，Nature Medicine 2004,10,1352)。
这些结果使FXR成为开发可用于预防胆固醇胆结石形成或防止手术切除或冲击波碎石术后胆结石重新形成的小分子激动剂的良好靶标(讨论于：S.A.Doggrell,Curr.Opin.Investig.Drugs 2006,7,344)。
因此，在本发明的一个实施方案中，根据式(1)的化合物和包含所述化合物的药物组合物用于预防和/或治疗由不适当的胆汁组成引起的梗阻性或慢性炎性障碍，例如胆石症，也被称为胆固醇胆结石。
除了FXR在肝脏中在小分子刺激活化后显示的强大的肝脏保护和促胆汁分泌以及抗纤维变性作用外，FXR似乎具有保护肠道免受肿瘤转化和免于在肠中息肉发展及其转化为腺癌的作用(S.Modica等人，CancerRes.2008,68,9589和R.R.Maran等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,328,469)。类似于肠道中的情况，缺乏FXR导致肝细胞癌(HCC)形成的高度增加，这是肝癌最突出的形式(I.Kim等人，Carcinogenesis 2007,28,940和F.Yang等人，CancerRes.2007,67,863)。而功能性FXR防止结肠腺癌和肝细胞癌的形成，FXR激活诱导肝切除术后肝再生(W.Huang等人，Science 2006,312,233)。
与FXR活化相关的联合的肝保护、抗肿瘤和肝再生作用可以在治疗上用于FXR激动剂在治疗严重肝病中的用途。在一个实施方案中，根据本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物用于治疗肝脏疾病如HCC、刺激肝脏再生和改善与大部肝切除术相关的副作用、与病因无关的肝硬化，以及在肝移植或大部肝脏手术过程中预防或治疗肝脏缺血。
自从发现第一种合成的FXR激动剂及其对啮齿动物的施用以来，很明显，FXR是血清甘油三酸酯的关键调节剂(P.Maloney等人，J.Med.Chem.2000,43,2971；T.Willson等人，Med.Res.Rev.2001、21,513)。在过去六年中，已经出版了积累的证据，合成激动剂激活FXR导致血清甘油三酯的显著降低，主要是以降低的VLDL的形式，而且降低总血清胆固醇(H.R.Kast等人，Mol.Endocrinol.2001,15,1720；N.L.Urizar等人，Science 2002,296,1703；G.Lambert等人，J.Biol.Chem.2003,278,2563；M.Watanabe等人，J.Clin.Invest.2004,113,1408；A.Figge等人，J.Biol.Chem.2004,279,2790；S.Bilz等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2006,290,E716)。
但血清甘油三酯的降低并不是独立的效果。用合成的FXR激动剂GW4064处理db/db或ob/ob小鼠导致血清甘油三酯、总胆固醇、游离脂肪酸、酮体如3-OH丁酸酯的显著和联合的降低。此外，FXR激活与肝细胞中的细胞内胰岛素信号通路结合，导致葡萄糖从肝脏糖原异生的产生减少，但是伴随肝糖原的增加。胰岛素敏感性和葡萄糖耐量受到FXR治疗的积极影响(K.R.Stayrook等人，Endocrinology 2005,146,984；Y.Zhang等人，PNAS2006,103,1006；B.Cariou等人，J.Biol.Chem.2006,281,11039；K.Ma等人，J.Clin.Invest.2006,116,1102；D.Duran-Sandoval等人，Biochimie 2005,87,93)。最近在用高脂饮食过量的小鼠中观察到对体重减轻的影响(C.Lihong等人,American Diabetes Association(ADA)66th年度科学会议,2006年6月,摘要编号856-P)。这种体重减轻效果可能来自于FXR的FGF-19(一种已知会导致体重减轻和运动表型的成纤维细胞生长因子)诱导(J.Holt等人，GenesDev.2003,17,1581；E.Tomlinson等人，Endocrinology 2002,143,1741)。在近来的专利申请中，证明了FXR激动剂对减轻体重的作用(WO 2004/087076；WO 2003/080803)。
总之，FXR激动剂的这些药理作用可以以不同的治疗方法开发：FXR结合化合物被认为是治疗II型糖尿病的良好候选物，因为它们的胰岛素致敏、糖原异生和脂质降低作用。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物用于II型糖尿病的预防和/或治疗，其可以通过全身胰岛素敏感性和肝脏中的细胞内胰岛素信号传导的FXR介导的上调、增加的外周葡萄糖摄取和代谢、增加的肝脏中的糖原储存、减少从肝脏负荷的糖异生产生的葡萄糖向血清中的输出来克服。
在另一实施方案中，所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗慢性肝内胆汁淤积，例如PBC、PSC、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、酒精诱发性肝硬化和相关的胆汁淤积，以及一些形式的肝外胆汁淤积病症，或者肝纤维化。
本发明还涉及式(1)的化合物或包含所述化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗膳食脂肪和脂溶性膳食维生素的吸收减少的胃肠道病症，其可以通过增加肠胆汁酸和磷脂的水平来克服。
在另一个实施方案中，所述化合物或药物组合物用于预防和/或治疗选自以下的疾病：脂质和脂蛋白紊乱如作为临床表现病症的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化，其可通过FXR降低总血浆胆固醇、降低血清甘油三酯、增加肝胆固醇转化为胆汁酸以及增加VLDL和其它脂蛋白在肝脏中的清除和代谢转化的有益效果而得到改善。
在另一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗疾病，其中FXR靶向药物的降脂、抗胆汁淤积和抗纤维变性联合作用可用于治疗脂肪肝和相关综合征如NASH，或者用于治疗与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁淤积和纤维变性作用。
结合降血脂作用，还显示功能性FXR的丧失导致ApoE敲除小鼠动脉粥样硬化增加(E.A.Hanniman等人，J.LipidRes.2005,46,2595)。因此，FXR激动剂可能具有作为抗动脉粥样硬化和心脏保护药物的临床应用。内皮素-1在血管平滑肌细胞中的下调也可能有助于这些有益的治疗效果(F.He等人，Circ.Res.2006,98,192)。
本发明还涉及根据式(1)的化合物或者包含所述化合物的药物组合物，其用于预防和创伤后治疗心血管障碍如急性心肌梗塞、急性中风，或者作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成。
除了控制肠道和结肠息肉形成外，FXR似乎在乳腺癌组织和细胞系中表达，但在健康乳腺组织中不表达，并且似乎与ER阳性乳腺癌细胞中的雌激素受体相互作用(K.E.Swales等人，Cancer Res.2006,66,10120和F.Journe等人，BreastCancerRes.Treat.2009,115,523)。
这将使FXR也可以作为治疗增殖性疾病(特别是表达FXR的小分子应答形式的转移癌症形式)的潜在靶标。
在另一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗恶性过增生性障碍，例如不同形式的癌症，特别是某些形式的乳腺癌、肝癌或结肠癌，其中FXR配体的干扰将具有有益的影响。
最后，虽然没有提供准确的机制，但FXR似乎也参与了肠内抗菌防御的控制(T.Inagaki等人，PNAS.2006,103,3920)。然而，从这些公布的数据可以得出结论，FXR激动剂的治疗可能对炎症性肠病(IBD)的治疗有一定的有益影响，特别是肠道上部(回肠)部分受影响的那些形式(如回肠克罗恩病)，因为这似乎是FXR控制细菌生长的作用点。在IBD中，适应性免疫应答的脱敏在肠道免疫系统中受到某种程度的损害。细菌过度生长可能是建立慢性炎症反应的原因。因此，通过经FXR机制抑制细菌生长可能是预防急性炎症发作的关键机制。
因此，本发明还涉及根据式(1)的化合物或包含所述化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗与炎性肠病相关的疾病如克罗恩病或溃疡性结肠炎。FXR介导的肠屏障功能恢复和非共生细菌负荷的减少被认为有助于减少细菌抗原暴露于肠道免疫系统，因此可以减少炎症反应。
本发明还涉及化合物或者药物组合物，其用于预防和/或治疗肥胖症和相关障碍如代谢综合征(血脂障碍、糖尿病和异常高的体重指数的合并病症)，所述肥胖症和相关障碍可以通过FXR介导的降低血清甘油三酯、血糖和增加的胰岛素敏感性以及FXR介导的体重减轻来克服。
在另一实施方案中，本发明的化合物或者药物组合物可用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病的临床并发症。这种并发症的实例包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变，或者周围动脉闭塞性疾病(PAOD)。糖尿病的其它临床并发症也被本发明涵盖。
此外，还可以通过施用本发明的化合物或药物组合物来防止和/或治疗由器官的慢性脂肪性和纤维性变性导致的病症和疾病，所述器官的慢性脂肪性和纤维性变性是由于强化的脂质并且具体为甘油三酯累积和随后促纤维化途径的激活。这种病症和疾病包括肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病症、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病肾病、眼中的黄斑变性和糖尿病视网膜病变，以及神经变性疾病如脑中的阿尔茨海默病或者周边神经系统中的糖尿病神经病变。
在实际应用中，本发明化合物可以根据常规药物复合技术作为活性成分与药物载体紧密混合。取决于给药所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可以采用多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何通常的药物介质，例如在口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液剂的情况下的水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂如粉末剂、硬和软胶囊剂和片剂的情况下的载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中固体口服制剂是比液体制剂更优选的。
由于其易于施用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，明显使用固体药物载体。如果需要，片剂可以用标准的水性或非水性技术包衣。这样的组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分比当然可以变化，并且可以方便地在单位重量的约2％至约60％之间。在这种治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得有效的剂量。活性化合物也可以鼻内给药，例如作为液滴或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料之外，它可以含有液体载体如脂肪油。
各种其它材料可以作为涂层存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。除了活性成分之外，糖浆或酏剂还可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃味或橙味调味剂。
由于本发明化合物主要代表羧酸或其类似的阴离子电子等排物，并且众所周知，离子药物化合物的盐形式可以显著地影响药物化合物的生物利用度，所以本发明化合物也可以作为具有各种抗衡阳离子的盐使用以产生可口服利用的制剂。这些药学上可接受的阳离子可以是单价或二价离子如铵、碱金属钠或钾或者碱土金属镁或钙、某些药学上可接受的胺如三(羟甲基)氨基甲烷、乙二胺、二乙胺、哌嗪或其它，或某些阳离子氨基酸如赖氨酸或精氨酸。
本发明的化合物也可以肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是流体，以至于存在容易注射性。在制造和储存的条件下必须是稳定的，并且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
为了向哺乳动物，尤其是人类提供有效剂量的本发明化合物，可使用任何适合的给药途径。例如，可以使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选地，本发明化合物口服给药。
使用的活性成分的有效剂量可以根据所使用的具体化合物、给药方式、待治疗的病症和所治疗病症的严重程度而变化。这种剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
当治疗或预防本发明化合物适用的FXR介导的病症时，当本发明的化合物以每公斤动物体重约0.1毫克至约100毫克的日剂量施用时，获得通常令人满意的结果，优选以单次日剂量给药，或以每天两至六次的分剂量给药，或以缓释形式给药。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克至约1000毫克，优选约1毫克至约50毫克。在70kg成年人的情况下，总日剂量通常为约7毫克至约350毫克。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。
本发明的化合物可以根据以下方案和实施例的方法使用合适的材料制备，并且通过以下具体实施例进一步举例说明。此外，通过利用本文描述的方法，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本文所要求保护的本发明的其它化合物。然而，实施例中所示的化合物不被解释为形成被认为是本发明的唯一属。这些实施例进一步说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解，以下制备方法的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。本发明的化合物通常以其药学上可接受的盐的形式分离，例如上述那些。
对应于分离的盐的游离胺碱可以通过以下方法产生：用合适的碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液进行中和，并将释放的游离胺碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发。以这种方式分离的游离胺碱可以通过溶解在有机溶剂中，然后加入适当的酸，然后蒸发、析出或结晶，进一步转化为另一种药学上可接受的盐。对应于分离的盐的游离羧酸可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠的水溶液中和并将释放的游离羧酸萃取到有机溶剂中，随后蒸发而产生。以这种方式分离的羧酸可以通过溶解在有机溶剂中，然后加入适当的碱，随后蒸发、析出或结晶而进一步转化为另一种药学上可接受的盐。
本发明化合物的制备方法的说明如下所示。除非方案中另有说明，变量具有与上述相同的含义。下面给出的实施例旨在说明本发明的具体实施方案。如下所述的合成中使用的合适的原料、结构单元和试剂可从例如Sigma-Aldrich或Acros Organics购得，或者可以通过文献中描述的方法常规制备，例如在以下文献中："March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"，第五版，John Wiley&Sons；或者T.Eicher,S.Hauptmann"The Chemistry of Heterocycles；Structures,Reactions,Synthesis andApplication"，第2版Wiley-VCH 2003；Fieser等人的“Fiesers′Reagentsfor organic Synthesis”John Wiley&Sons 2000。
通用方案
本发明化合物可根据方案1至3制备。可将带有缩酮官能团和羟基的脂环族环Q(1-1)用氯代或者溴代甲基杂芳族化合物XCH2Z在强碱的存在下于适当的溶剂中在适当的温度烷基化，得到中间体1-2。1-2的缩酮官能团可在酸性条件下脱保护以形成酮1-3。可向中间体1-3添加金属化的芳族化合物或者杂芳族化合物以形成带有羟基的中间体1-4，其可在取代基R'处进一步转化成本发明化合物。
Figure BDA0001324295560000321
更具体地，如方案2中所示，可将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(2-1)用氯代或者溴代甲基杂芳族化合物XCH2Z在强碱的存在下于适当的溶剂中在适当的温度烷基化，以得到中间体2-2。在酸性条件下脱保护之后，形成环己酮衍生物2-3。可向中间体2-3添加金属化芳族化合物或者杂芳族化合物以形成带有羟基的环己基衍生物2-4，其可被分离成两个单一异构体2-4'和2-4”，其中在环己基环处的两个氧取代基彼此成顺式或者反式。中间体2-4'和2-4”可在取代基R'处各自进一步转化成本发明化合物。
Figure BDA0001324295560000322
Figure BDA0001324295560000331
在方案3中示出二环连接元件Q的通用合成方案。可将二环醇Int-5-2(其为外型和内型异构体的混合物)用氯化或者溴化甲基杂芳族化合物XCH2Z在强碱的存在下于适当的溶剂中在适当的温度烷基化，以得到中间体3-2和3-2'，其可通过标准操作如在硅胶上的快速色谱法用适当的洗脱剂分离。环状缩酮3-2可在酸性条件下脱保护以得到二环酮3-3，向其添加金属化芳族化合物或者杂芳族化合物以形成带有羟基的中间体3-4。这些可通过本领域技术人员已知的标准反应在取代基R'处进一步转化成本发明化合物。遵循与在方案3中对于外型异构体3-2所示的转换相同的转换，内型异构体3-2'产生本发明的相应的内型异构体最终化合物。
Figure BDA0001324295560000332
缩写列表
DMF 二甲基甲酰胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
PE 石油醚
DMSO 二甲基亚砜
IBX 邻碘酰基苯甲酸
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
p-TsOH 对甲苯磺酸
TEA 三乙胺
MsCl 甲磺酰氯
TFA 三氟乙酸
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DAST (二甲基氨基)三氟化硫
TLC 薄层层析法
MeCN 乙腈
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
SEM-Cl 2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯
TFAA 三氟乙酸酐
ACN 乙腈
TMS 三甲基硅基
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶基氧化物,游离基
PCC 吡啶鎓过铬酸盐
HMPA 六甲基磷酰胺
Dba 二亚苄基丙酮
Xantphos 4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
EDCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
中间体Int-1-1：(5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000341
步骤1：向4,4-二氟环己烷甲醛(7.0g,47.3mmol)在EtOH(70mL)中的溶液添加NH2OH·HCl(3.9g,56.7mmol)和Na2CO3(6.0g,56.7mmol)在水(18mL)中的混合物。将混合物在室温搅拌2小时，用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到4,4-二氟环己烷甲醛肟Int-1a-1。
步骤2：向4,4-二氟环己烷甲醛肟Int-1a-1(1.0g,6.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加NCS(1.0g,7.4mmol)。将反应在室温搅拌1小时，用水稀释并用DCM(3x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 100mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到4,4-二氟-N-羟基环己烷亚氨代甲酰氯Int-1b-1，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3：向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(1.3g,9.3mmol)在THF(60mL)中的溶液添加Et3N(6.3g 62mmol)，并将反应在室温搅拌30分钟，然后滴加在THF中的4,4-二氟-N-羟基环己烷亚氨代甲酰氯Int-1b-1。将所得混合物在室温搅拌2小时，蒸发，并将残留物用水(100mL)和EtOAc(50mL)分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EtOAc＝10:1)，得到5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-羧酸甲酯Int-1c-1。
步骤4：在0℃，向5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-羧酸甲酯Int-1c-1(3.9g,13.7mmol)在THF(39mL)中的溶液滴加LiAlH4(27.4mL,27.4mmol,1M的THF溶液)。将反应搅拌30分钟，然后依次添加水(1mL)、10％NaOH(2mL)和水(3mL)。将混合物过滤，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EtOAc＝2:1)，得到(5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-1。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ4.58(d,J＝5.0Hz,2H),2.86(t,J＝10.8Hz,1H),2.22-2.18(m,2H),2.08-1.79(m,7H),1.58-1.56(m,1H),1.15-1.11(m,2H),1.07-1.03(m,2H).LCMS(ESI)：m/z 258.2(M+H)+。
中间体Int-1-2：(5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000351
类似于对中间体Int-1-1(步骤1至步骤4)所述，从螺[2.5]辛烷-6-甲醛开始，所述合成提供(5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-2。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.96(t,J＝5.5Hz,1H),4.35(d,J＝5.0Hz,2H),2.76-2.71(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.03-0.91(m,6H),0.31-0.28(m,2H),0.22-0.20(m,2H).LCMS(ESI)：m/z 248.3(M+H)+。
中间体Int-1-3：(5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000361
中间体Int-1-3如WO2012/087519中所述合成。
中间体Int-1-4：(5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000362
中间体Int-1-4如WO2012/087519中所述合成。
中间体Int-1-5：(5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000363
中间体Int-1-5如WO2012/087519中所述合成。
中间体Int-1-6：(4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000371
中间体Int-1-6如WO2009/012125中所述合成。
中间体Int-1-7：(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000372
中间体Int-1-7如WO2012/087519中所述合成。
中间体Int-1-8：(5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000373
类似于对中间体Int-1-1(步骤1至步骤4)所述，从2-(二氟甲基)苯甲醛开始，合成中间体(5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-8。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.81-7.80(m,1H),7.71-7.66(m,3H),6.95(t,J＝55Hz,1H),5.10(t,J＝5.0Hz,1H),4.27(d,J＝5.0Hz,2H),2.33-2.30(m,1H),1.15-1.07(m,4H).LCMS(ESI)：m/z 266.2(M+H)+。
中间体Int-1-9：(4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000381
类似于在WO2009/012125中对中间体(4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇所述，从(2-(二氟甲氧基)苯基)肼开始，合成中间体(4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇Int-1-9。
中间体Int-1-10：(3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000382
步骤1：从2,6-二甲基苯甲酸开始，如WO2007/144327中所述制备中间体2,6-双(二氟甲基)苯甲酸甲酯Int-1a-10。
步骤2：在0℃向2,6-双(二氟甲基)苯甲酸酯Int-1a-10(51.3g,217mmol)在THF(550mL)中的溶液添加LiAlH4(1N,430mL)，并在此温度搅拌1小时，先后用水(16mL)、1NNaOH(32mL)和水(48mL)淬灭。将混合物过滤并浓缩粗滤液，得到(2,6-双(二氟甲基)苯基)甲醇，其不经纯化就用于后续步骤中。
步骤3：将(2,6-双(二氟甲基)苯基)甲醇(46.2g,粗品)和IBX(189g,666mmol)在丙酮(450mL)中的溶液在50℃搅拌过夜，在过滤之后，蒸发滤液，得到2,6-双(二氟甲基)苯甲醛Int-1b-10，其不经纯化就用于后续步骤中。
步骤4：类似于对中间体Int-1-1(步骤1至步骤4)所述，从2,6-双(二氟甲基)苯甲醛Int-1b-10开始，合成中间体(3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲醇Int-1-10。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(t,J＝54.5Hz,2H),5.02(t,J＝5.0Hz,1H),4.16(d,J＝5.0Hz,2H),2.33-2.30(m,1H),1.17-1.10(m,4H).LC/MS(ESI)：m/z316.1(M+H)+。
中间体Int-1-11：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯乙基)-4-(羟基甲基)噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0001324295560000391
步骤1：在5℃，向2-异氰基乙酸甲酯(72.7g,729mmol)和DBU(111g,729mmol)在THF(1L)中的溶液逐份添加环丙烷羧酸酐(112g,729mmol)在THF(100mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝5:1)，得到5-环丙基噁唑-4-羧酸甲酯Int-1a-11。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ1.04-1.18(m,4H),2.74-2.79(m,1H),3.91(s,3H),7.60(s,1H)。
步骤2：将5-环丙基噁唑-4-羧酸甲酯Int-1a-11(36.4g,218mmol)和TsOH·H2O(82.9g,436mmol)在MeOH(600mL)中的溶液加热至回流过夜。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物用Et2O研磨并过滤，得到粗2-氨基-3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(62.8g,191mmol)，将其溶解在THF(1.5L)和TEA(77.2g,764mmol)中。然后在–50℃将三光气(19.9g,67mmol)添加至混合物，历时1小时。将溶液用Et2O(500mL)稀释，并添加饱和NH4Cl(300mL)水溶液。将水相分离，并用Et2O(3x 1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝5:1)，得到5-环丙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-羧酸甲酯Int-1b-11。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ0.99-1.11(m,4H),2.41-2.50(m,1H),3.84(s,3H),8.57(s,1H)。
步骤3：在0℃向2-(2,6-二氯苯基)乙醇(37.3g,195mmol)和TEA(32.7g,235mmol)在DCM(700mL)中的溶液滴加MsCl(26.9g,235mmol)。在添加之后，将溶液在室温搅拌过夜，用水(200mL)稀释并用DCM(3x 400mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝5:1)，得到甲磺酸2,6-二氯苯乙酯Int-1c-11。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ2.95(s,3H),3.43(t,J＝7.5Hz,2H),4.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.12-7.17(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤4：在0℃在氮气下向5-环丙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-羧酸甲酯Int-1b-11(23.5g,129mmol)在DMF(800mL)中的溶液添加NaH(5.7g,142mmol；60％，在矿物油中)。将混合物搅拌15分钟，然后在0℃滴加甲磺酸2,6-二氯苯乙酯Int-1c-11(41.5g,154mmol)在DMF(400mL)中的溶液。在添加之后，将混合物在100℃搅拌过夜，冷却，用水(1500mL)稀释并用EtOAc(3x 700mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 200mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用PE/EtOAc(5:1)洗涤，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯乙基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-羧酸甲酯Int-1d-11。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.97-1.08(m,4H),2.44-2.49(m,1H),3.31(t,J＝4.8Hz,2H).3.73(s,3H),4.26(t,J＝4.8Hz,2H),7.08-7.12(m,1H),7.26-7.28(m,2H)。
步骤5：在0℃，在氮气下向5-环丙基-3-(2,6-二氯苯乙基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-羧酸甲酯Int-1d-11(13.9g,39mmol)在THF(400mL)中的溶液添加LiAlH4(16.3mL,39mmol)在THF中的溶液。在添加之后，将溶液在0℃搅拌30分钟，依次用H2O(2mL)、1MNaOH(2mL)和H2O(6mL)稀释，过滤并真空浓缩。将残留物用PE/EtOAc(2:1)洗涤，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯乙基)-4-(羟基甲基)噁唑-2(3H)-酮Int-1-11。1H-NMR(CD3OD,300MHz)：δ0.73-0.77(m,2H),0.83-0.88(m,2H),1.75-1.79(m,1H),3.30-3.38(m,2H),3.95(t,J＝6.6Hz,2H),4.10(s,2H),7.20-7.25(m,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),羟基质子未解析。LC/MS(ESI)：m/z 328.0(M+H)+。
中间体Int-1-12：(5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000411
步骤1：在0℃向2-(叔-丁氧基)乙醛肟(24.1g,184mmol；如WO2009/005998中所述制备)在DMF(600mL)中的溶液添加NCS(23.7g,184mmol)。将混合物搅拌1小时，倒入Et2O(800mL)中并用盐水(450mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到粗2-(叔-丁氧基)-N-羟基亚氨代乙酰氯Int-1a-12，其在后续步骤中直接使用。
步骤2：在0℃向3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(31.6g,203mmol)在THF(600mL)中的溶液添加NaOCH3(0.5M,10.9g,203mmol)在MeOH中的溶液。在搅拌5分钟之后，滴加2-(叔-丁氧基)-N-羟基亚氨代乙酰氯Int-1a-12(27.9g,169mmol)在THF(200mL)中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌过夜，倒入Et2O(800mL)中，用盐水(450mL)洗涤并浓缩，得到粗3-(叔-丁氧基甲基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸乙酯Int-1b-12，其在后续步骤中直接使用。
步骤3：在室温向3-(叔-丁氧基甲基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸乙酯Int-1b-12(38.4g,144mmol)在DCM(600mL)中的溶液添加TFA(100mL)。将混合物在室温搅拌2小时，浓缩并用NaHCO3水溶液调节至碱性pH。将混合物用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EtOAc＝10:1)，得到5-环丙基-3-(羟基甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯Int-1c-12。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ4.64(s,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.70(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.23-1.13(m,4H)。
步骤4：在0℃向5-环丙基-3-(羟基甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯Int-1c-12(16.1g,76.3mmol)、2,6-二甲基苯酚(9.3g,76.3mmol)和PPh3(20g,76.3mmol)在甲苯(500mL)中的溶液添加DIAD(15.4g,76.3mmol)。将混合物在90℃搅拌2小时，冷却，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EtOAc＝15:1)，得到5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯Int-1d-12。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.03(d,J＝7.8,Hz,2H),6.96-6.87(m,1H),5.03(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.82-2.76(m,1H),2.18(s,6H),2.14(s,3H),1.28-1.17(m,4H)。
步骤5：在0℃向LiAlH4(2.9g,77.6mmol)在THF(250mL)中的溶液添加5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯Int-1d-12(16.3g,51.7mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EtOAc＝8:1)，得到(5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-12。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.04(d,J＝7.5,Hz,2H),6.97-6.92(m,1H),5.07(br s,1H),4.85(s,2H),4.46(s,2H),2.30-2.26(m,1H),2.22(s,6H),1.10-0.96(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z256.1(M–H2O+H)+。
中间体Int-1-13：2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(羟基甲基)异噁唑-5-基)丙-2-醇
Figure BDA0001324295560000421
中间体Int-1-13如WO2011/020615中所述合成。
中间体Int-2-1：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000431
向(5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-1(500mg,1.9mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加亚硫酰氯(450mg,3.8mmol)。在室温将反应搅拌1小时并浓缩，得到4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑Int-2-1，其不经进一步纯化直接使用。
中间体Int-2-2：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑
4-(氯化甲基)-5-环丙基-3-(螺[2·5]辛烷-6-基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000432
类似于对中间体Int-2-1所述，从(5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-2开始，所述合成提供4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑Int-2-2。
中间体Int-2-3：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000433
中间体Int-2-3如WO2011/020615中所述合成。
中间体Int-2-4：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000441
类似于对中间体Int-2-1所述，从(5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-3开始，所述合成提供4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-2-4。
中间体Int-2-5：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000442
类似于对中间体Int-2-1所述，从(5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-4开始，所述合成提供4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑Int-2-5。
中间体Int-2-6：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000443
类似于对中间体Int-2-1所述，从(5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-5开始，所述合成提供4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑Int-2-6。
中间体Int-2-7：5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001324295560000451
类似于对中间体Int-2-1所述，从(4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇Int-1-6开始，所述合成提供5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-2-7。
中间体Int-2-8：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000452
类似于对中间体Int-2-1所述，从(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-7开始，所述合成提供4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-2-8。
中间体Int-2-9：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000453
类似于对中间体Int-2-1所述，从(5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-8开始，所述合成提供4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑Int-2-9。
中间体Int-2-10：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000461
中间体Int-2-10如WO2012/087519中所述合成。
中间体Int-2-11：5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001324295560000462
类似于对中间体Int-2-1所述，从(4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇Int-1-9开始，所述合成提供5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑Int-2-11。
中间体Int-2-12：3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-4-(氯甲基)-5-环丙基异噁唑
Figure BDA0001324295560000463
类似于对中间体Int-2-1所述，从(3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲醇Int-1-10开始，所述合成提供3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-4-(氯甲基)-5-环丙基异噁唑Int-2-12。
中间体Int-2-13：4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑
Figure BDA0001324295560000471
在室温，向(3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲醇(5.0g,17.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液添加CBr4(8.7g,26.4mmol)和PPh3(7.0g,26.4mmol)。将混合物搅拌2小时，浓缩并通过快速层析法纯化，得到4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑Int-2-13。
中间体Int-2-14：4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑
Figure BDA0001324295560000472
类似于对中间体Int-2-13所述，从(3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲醇开始，所述合成提供4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑Int-2-14。
中间体Int-2-15：2-(4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-5-基)丙-2-醇
Figure BDA0001324295560000473
在0℃向2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(羟基甲基)异噁唑-5-基)丙-2-醇Int-1-13(6.8g,226mmol)在DCM(120mL)中的溶液添加SOCl2(17.2mL,237mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，用饱和NaCO3水溶液淬灭，并用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EtOAc＝30:1)，得到2-(4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-5-基)丙-2-醇Int-2-15。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.47-7.37(m,3H),4.51(s,2H),2.43(s,1H),1.75(s,6H)。
中间体Int-2-16：4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000481
向2-(4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-5-基)丙-2-醇Int-2-15(2.80g,9.1mmol)在DCM(80mL)中的溶液添加DAST(1.5mL,11.4mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EtOAc＝30:1)，得到4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑Int-2-16。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.47-7.37(m,3H),4.43(s,2H),1.87(d,J＝22.2Hz,6H)。LCMS(ESI)：m/z 321.9(M+1)+。
中间体Int-2-17：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000482
类似于对中间体Int-2-1所述，从(5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲醇Int-1-12开始，所述合成提供4-(氯甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑Int-2-17。
中间体Int-2-18：5-(溴甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001324295560000491
在室温，向(4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇Int-1-6(283mg,1.0mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加CBr4(497mg,1.5mmol)和PPh3(393mg,1.5mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，浓缩并通过在硅胶上的快速层析法纯化，得到5-(溴甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-2-18。
用于合成中间体Int-3的通用操作A
Figure BDA0001324295560000492
向NaH(60％，在油中；2.0当量)在无水DMF中的0℃悬浮液添加羟基-乙缩醛衍生物(1.2当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加卤代甲基-Z(1.0当量)在DMF(5mL)中的混合物。将混合物温热至室温并搅拌1小时，小心地用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩并通过TLC或者快速层析法纯化残留物，得到选择的中间体Int-3。
用于合成中间体Int-3的可选通用操作A2
Figure BDA0001324295560000493
在0℃向NaH(60％，在矿物油中,1.3当量)在无水THF(10体积)中的悬浮液添加在无水THF(3体积)中的螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-5-2(1.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在0℃添加溴代或者氯代甲基-Z(1.2当量)。将混合物在回流下搅拌过夜，用NH4Cl(饱和)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层合并，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到选择的中间体Int-3a(主要异构体)和Int-3-b(次要异构体)。次要异构体可不被分离。
中间体Int-3-1：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000501
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑Int-2-1(520mg,1.9mmol)和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，将中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑Int-3-1合成并通过TLC纯化(PE/EtOAc＝4:1)。
中间体Int-3-2：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000502
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑Int-2-2(190mg,1.2mmol)和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，将中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑Int-3-2合成并通过TLC纯化(PE/EtOAc＝4:1)。
中间体Int-3-3：4-((1,4-二氧杂二螺[4.1.3.1]十一碳烷-9-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000511
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3和9-羟基-1,4-二氧杂二螺[4.1.3.1]十一碳烷Int-5-1开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂二螺[4.1.3.1]十一碳烷-9-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-3-3。
中间体Int-3-4：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000512
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-3-4。
中间体Int-3-5：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000513
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-2-4和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-3-5。
中间体Int-3-6：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000521
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑Int-2-5和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑Int-3-6。
中间体Int-3-7：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000522
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑Int-2-6和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑Int-3-7。
中间体Int-3-8：5-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001324295560000523
遵循通用操作A，以5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-2-7和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体5-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-3-8。
中间体Int-3-9：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000531
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-2-8和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-3-9。
中间体Int-3-10：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000532
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑Int-2-9和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑Int-3-10。
中间体Int-3-11：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000541
遵循通用操作A，以4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑Int-2-10和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑Int-3-11。
中间体Int-3-12：5-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001324295560000542
遵循通用操作A，以5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑Int-2-11和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体5-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑Int-3-12。
中间体Int-3-13：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑
Figure BDA0001324295560000543
遵循通用操作A，以3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-4-(氯甲基)-5-环丙基异噁唑Int-2-12和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇开始，合成中间体4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑Int-3-13。
中间体Int-3-14a和Int-3-14b：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑(Int-3-14a)和5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3r,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑(Int-3-14b)
Figure BDA0001324295560000551
遵循通用操作A2，使用4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(来自实施例1的中间体1a)，目标中间体作为混合物合成。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到分离的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-14a和5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3r,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-14b。
中间体Int-3-15：5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000552
遵循通用操作A2，使用4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-2-4，合成中间体5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑(Int-3-15)。
中间体Int-3-16：5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000561
遵循通用操作A2，使用4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑Int-2-10，合成中间体5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑(Int-3-16)。
中间体Int-3-17a和Int-3-17b：3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑(Int-3-17a)和3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3r,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑(Int-3-17b)
Figure BDA0001324295560000562
遵循通用操作A2，使用4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑Int-2-13，将目标中间体合成并通过硅胶色谱法纯化，得到主要异构体3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-17a和次要异构体3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3r,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-17b。
中间体Int-3-18：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-甲基螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000571
遵循通用操作A2，使用(1R,5S)-3-甲基螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇(500mg,2.75mmol)Int-9-1和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3，将目标中间体合成并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10:1)，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-甲基螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-18。
中间体Int-3-19：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000572
遵循通用操作A2，使用(1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-9-2和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3，将目标中间体合成并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10:1)，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-19。
中间体Int-3-20：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000581
遵循通用操作A2，使用(1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-9-3和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3，将目标中间体合成并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10:1)，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-20。
中间体Int-3-21：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((3a'R,6a'S)-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-并环戊二烯]-5'-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000582
遵循通用操作A2，使用(3a'R,6a'S)-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-并环戊二烯]-5'-醇Int-11-1和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3，将目标中间体合成并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5:1)，得到单一异构体5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((3a'R,6a'S)-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-并环戊二烯]-5'-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-21。
中间体Int-3-22：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,4R)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-基氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000591
遵循通用操作A2，使用(1R,4R)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-醇Int-11-2和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3，将目标中间体合成并通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5:1)，得到单一异构体5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,4R)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-22。
中间体Int-3-23：5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000592
遵循通用操作A2，使用4-(氯甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑Int-2-17，合成中间体5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑(Int-3-23)。
中间体Int-3-24：3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000593
遵循通用操作A2，使用4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑Int-2-14，合成中间体3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑(Int-3-24)。
中间体Int-3-25：3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000601
遵循通用操作A2，使用4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑Int-2-16，合成中间体3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑(Int-3-25)。
中间体Int-3-26：2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑-5-基)丙-2-醇
Figure BDA0001324295560000602
遵循通用操作A2，使用2-(4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-5-基)丙-2-醇Int-2-15，合成中间体2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑-5-基)丙-2-醇(Int-3-26)。
中间体Int-3-27：4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0001324295560000611
遵循通用操作A2，使用5-(溴甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-2-18，合成中间体4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)-1H-吡唑(Int-3-27)。
中间体Int-3-28：4-((1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000612
在干燥烧瓶中，将1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-醇(220mg,1.53mmol)在DMA(10mL)中的溶液用氢化钠(60％，油中的分散液；61mg,1.53mmol)处理并搅拌40分钟。添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(Int-2-3,420mg,1.39mmol)在DMA(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时，用水淬灭并搅拌15分钟，然后真空浓缩，用EtOAc和水稀释并分离。将有机层用盐水洗涤四次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法纯化(ISCO40g硅胶,0-100％EtOAc/己烷)，得到希望的产物4-((1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(Int-3-28)。
中间体Int-3-29：4-(((1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑
Figure BDA0001324295560000621
在0℃向NaH(60％，在矿物油中)(580mg,14.4mmol)在THF(30mL)中的悬浮液添加在THF(10mL)中的(1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-醇Int-5-3(570mg,2.88mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在0℃添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3(1.2g,3.46mmol)并在回流下搅拌过夜。将反应用NH4Cl(饱和)淬灭，并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到4-(((1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-3-29。
用于合成中间体Int-4的通用操作B
Figure BDA0001324295560000622
向选择的缩酮Int-3(1.0当量)在丙酮中的溶液添加HCl水溶液(1M)，并将混合物在室温搅拌2小时，浓缩并通过TLC或者快速层析法纯化残留物，得到中间体Int-4。
用于合成中间体Int-4的可选通用操作B2
Figure BDA0001324295560000623
在室温向选择的环状缩酮Int-3(1.0当量)在丙酮/H2O(125体积,4:1,v:v)中的搅拌的溶液添加p-TsOH(0.45当量)。将混合物在回流下搅拌72小时。在减压下浓缩溶剂，并将混合物的pH用NaHCO3水溶液调节至约pH＝8。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。
中间体Int-4-1：4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000631
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑Int-3-1(600mg,1.5mmol)和HCl水溶液(3mL,1M)开始，将中间体4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-1合成并通过TLC纯化(PE/EtOAc＝3:1)。
中间体Int-4-2：4-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000632
遵循通用操作B，以((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑Int-3-2(230mg,0.6mmol)和HCl水溶液(3mL,1M)开始，将中间体4-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-2合成并通过TLC纯化(PE/EtOAc＝3:1)。
中间体Int-4-3：6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)螺[3.3]庚烷-2-酮
Figure BDA0001324295560000641
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂二螺[4.1.3.1]十一碳烷-9-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-3-3(500mg)和在丙酮/H2O(1:1,50mL)中的p-TsOH(210mg)(而非HCl水溶液)开始，合成中间体6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)螺[3.3]庚烷-2-酮Int-4-3。
中间体Int-4-4：4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000642
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-3-4开始，合成中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4。
中间体Int-4-5：4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000643
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-3-5开始，合成中间体4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-5。
中间体Int-4-6：4-((5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000651
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑Int-3-6开始，合成中间体4-((5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-6。
中间体Int-4-7：4-((5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000652
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑Int-3-7开始，合成中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-7。
中间体Int-4-8：4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000653
遵循通用操作B，以5-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-3-8开始，合成中间体4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)环己酮Int-4-8。
中间体Int-4-9：4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000661
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑Int-3-9开始，合成中间体4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-9。
中间体Int-4-10：4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000662
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑Int-3-10开始，合成中间体4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-10。
中间体Int-4-11：4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000671
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑Int-3-11开始，合成中间体4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-11。
中间体Int-4-12：4-((4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000672
遵循通用操作B，以5-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑Int-3-12开始，合成中间体4-((4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)环己酮Int-4-12。
中间体Int-4-13：4-((3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮
Figure BDA0001324295560000673
遵循通用操作B，以4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑Int-3-13开始，合成中间体4-((3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-13。
中间体Int-4-14a：(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000681
遵循通用操作B2，以5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-14a开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-14a。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,2H),7.37-7.33(m,1H),4.29(s,2H),3.85-3.78(m,1H),2.16-2.08(m,5H),1.97-1.92(m,2H),1.70-1.65(m,4H),1.29-1.24(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z405.6(M+1)+。
中间体Int-4-14b：(1R,3r,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000682
遵循通用操作B2，以5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3r,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-14b开始，合成中间体(1R,3r,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-14b。
中间体Int-4-15：(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000691
遵循通用操作B2，以5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-15开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-15。
中间体Int-4-16：(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000692
遵循通用操作B2，以5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-16开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-16。
中间体Int-4-17：(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000693
遵循通用操作B2，以3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-17a开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-17。
中间体Int-4-18：(1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000701
遵循通用操作B2，以3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3r,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-17b开始，合成中间体(1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-18。
中间体Int-4-19：(1R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000702
遵循通用操作B，以5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-甲基螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-18开始，合成中间体(1R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-19。
中间体Int-4-20：(1R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000711
遵循通用操作B，以5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-19开始，合成中间体(1R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-20。
中间体Int-4-21：(1R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(甲氧基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000712
遵循通用操作B，以5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-20开始，合成中间体(1R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(甲氧基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-21。
中间体Int-4-22：(3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮
Figure BDA0001324295560000713
遵循通用操作B，以5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((3a'R,6a'S)-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-并环戊二烯]-5'-基)氧基)甲基)异噁唑Int-3-21开始，将中间体(3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮Int-4-22合成并作为单一异构体分离。手性HPLC(OZ-H 4.6×250mm柱5μm；洗脱剂：CO2/MeOH 65:35(0.2％NH4OMe)；流速：1.95mL/分钟；w＝214至359nm；T＝40.1℃)：保留时间2.94分钟(次要异构体(4％)在3.36分钟。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.41-7.32(m,3H),4.21(s,2H),3.93-3.89(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.42-2.36(m,2H),2.13-1.99(m,5H),1.40-1.35(m,2H),1.27-1.23(m,2H),1.14-1.10(m,2H)。
中间体Int-4-23：(1R,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚烷-2-酮
Figure BDA0001324295560000721
遵循通用操作B，以5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,4R)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-22开始，合成中间体(1R,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚烷-2-酮Int-4-23。
中间体Int-4-24：(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000722
遵循通用操作B，以5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-23开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-24。
中间体Int-4-25：(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000731
遵循通用操作B，以3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-24开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-25。
中间体Int-4-26：(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000732
遵循通用操作B，以3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑Int-3-25开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-26。
中间体Int-4-27：(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000733
遵循通用操作B，以2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基氧基)甲基)异噁唑-5-基)丙-2-醇Int-3-26开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-27。
中间体Int-4-28：(1R,3s,5S)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮
Figure BDA0001324295560000741
遵循通用操作B2，以4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-((((1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)-1H-吡唑Int-3-27开始，合成中间体(1R,3s,5S)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-28。
中间体Int-4-29：3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环戊酮
Figure BDA0001324295560000742
将4-((1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(Int-3-28,130mg,0.32mmol)在THF(5mL)中的溶液用1N HCl(5mL)处理并在室温搅拌30分钟。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理并用EtOAc稀释。分离各相，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法纯化(ISCO 12g GOLD硅胶,0-1005EtOAc/己烷)，得到产物3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环戊酮Int-4-29。
中间体Int-4-30：(1R,5S)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-9-酮
Figure BDA0001324295560000751
遵循通用操作B2，以4-(((1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-3-29开始，合成中间体(1R,5S)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-9-酮Int-4-30。
中间体Int-5-1：9-羟基-1,4-二氧杂二螺[4.1.3.1]十一碳烷
Figure BDA0001324295560000752
步骤1：在0℃向螺[3.3]庚烷-2,6-二酮(根据R.A.Weatherhead等人的J.Org.Chem.2009,74,8773合成)(1.0g,8.0mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加NaBH4(76mg,2mmol)。将混合物搅拌1小时，用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到6-羟基螺[3.3]庚烷-2-酮Int-5a-1。
步骤2：在室温向6-羟基螺[3.3]庚烷-2-酮Int-5a-1(500mg,4.0mmol)在甲苯(50mL)中的溶液添加乙二醇(0.5g,8.0mmol)和p-TsOH(70mg,0.4mmol)。将混合物回流1小时，冷却，用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到9-羟基-1,4-二氧杂二螺[4.1.3.1]十一碳烷Int-5-1。
中间体Int-5-2：螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇
Figure BDA0001324295560000761
步骤1：将多聚甲醛(15g,0.5mol)、苯乙酮(60g,0.5mol)和K2CO3(700mg)在MeOH(100mL)中的溶液在室温搅拌7天，然后倒入水(1L)中。将混合物用HCl(浓)酸化并用EtOAc(4x 500mL)萃取。将有机层合并，用水(2x200mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。残留物粗产物3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5a-2不经进一步纯化就用于后续步骤中。
步骤2：在室温将粗3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5a-2溶解在浓HCl(50mL)中，并将所得溶液在室温搅拌24小时。将混合物用EtOAc(3x 200mL)萃取，将有机层合并，用水(2x 100mL)洗涤和经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱层析法纯化，得到3-氯-2-(氯甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5b-2。
步骤3：将3-氯-2-(氯甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5b-2(1.08g,5.0mmol)、1-(环戊-1-烯-1-基)吡咯烷(680mg,5.0mmol)和TEA(610mg,6.0mmol)在MeCN(15mL)中的溶液加热至回流并保持1小时。将混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释，在室温搅拌过夜并用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化，得到(1R,5S)-3-苯甲酰基二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-5c-2。
步骤4：将(1R,5S)-3-苯甲酰基二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-5c-2(700mg,3.0mmol)、乙烷-1,2-二醇(200mg,3.0mmol)和p-TsOH(30mg)在甲苯(10mL)中的溶液加热至回流过夜，倒入NaHCO3(饱和水溶胶)中并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化，得到苯基((1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)甲酮Int-5d-2。
步骤5：向苯基((1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)甲酮Int-5d-2(2.07g,7.61mmol)、叔丁醇钾(1.23g,10.4mmol)和叔丁醇(25mL)的混合物添加六甲基磷酰三胺(25mL)。将所得混合物用O2饱和，同时在55℃搅拌。在反应完成之后，添加水，并用EtOAc(3x 20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化，得到(1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮Int-5e-2。
步骤6：在搅拌下向(1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮Int-5e-2(5.0g,18mmol)在MeOH/DCM(10mL/40mL)中的混合物分数份添加NaBH4(1.36g,36mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗(1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-5-2，其不经进一步纯化直接使用。
中间体Int-5-3：(1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-醇
Figure BDA0001324295560000771
步骤1：将3-氯-2-(氯甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5b-2(10g,45.8mmol)、1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷(7.0g,45.8mmol)和TEA(5.0g,50.0mmol)在CH3CN(150mL)中的溶液加热至回流并保持1小时，冷却至室温，用水(150mL)稀释并在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化，得到(1R,5S)-7-苯甲酰基-3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-9-酮Int-5a-3。
步骤2：将(1R,5S)-7-苯甲酰基-3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-9-酮Int-5a-3(7.8g,32.0mmol)、乙烷-1,2-二醇(2.4g,38.4mmol)和p-TsOH(500mg)在甲苯(100mL)中的溶液加热至回流过夜，倒入NaHCO3(水溶液)中并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化，得到苯基((1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基)甲酮Int-5b-3。
步骤3：向苯基((1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基)甲酮Int-5b-3(7.5g,26.0mmol)、叔丁醇钾(3.4g,30.0mmol)和叔丁醇(100mL)的混合物添加六甲基磷酰三胺(100mL)。将混合物用O2饱和，同时在55℃搅拌。在反应完成(通过TLC测定)之后，添加水(1L)并用EtOAc(3x 100mL)萃取混合物。将有机层合并，用水(2x 100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化，得到(1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-酮Int-5c-3。
步骤4：在0℃向(1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-酮Int-5c-3(1.0g,5.0mmol)在MeOH/DCM(10mL/40mL)中的混合物分数份添加NaBH4(760mg,20.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，倒入NH4Cl溶液中并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(1R,5S)-3-氧杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊环]-7-醇Int-5-3，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
中间体Int-6-1：2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560000781
步骤1：历时20分钟向4-氨基-3-氟苯甲腈(2.0g,14.7mmol)和硫氰酸钾(5.7g,59mmol)在AcOH(50mL)中的搅拌的溶液添加溴(2.3g,14.7mmol)在AcOH(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20小时，倒入冰-水(100mL)中。添加氢氧化铵溶液(28％)至pH 8，搅拌2小时，过滤，用水洗涤并干燥，得到4-氨基-3-氟苯甲腈Int-6a-1。
步骤2：将4-氨基-3-氟苯甲腈Int-6a-1(2.0g,10mmol)、叔-BuONO(1.5g,15mmol)和CuBr2(3.3g,15mmol)在MeCN(100mL)中的溶液在室温搅拌过夜，用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈Int-6-1。
中间体Int-6-2：2,6-二溴-7-氟苯并[d]噻唑
Figure BDA0001324295560000791
步骤1：在冰冷下向4-溴-2,3-二氟苯胺(7.66g,36.8mmol)在丙酮(60mL)中的溶液滴加苯甲酰基异硫氰酸酯(9.02g,55.2mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。将析出物通过过滤收集并用己烷洗涤。将得到的产物在减压下干燥，得到N-((4-溴-2,3-二氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺Int-6a-2。
步骤2：向N-((4-溴-2,3-二氟苯基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺Int-6a-2(10.9g,29.5mmol)在甲醇(20mL)中的悬浮液添加2N NaOH(148mL,295mmol)，将混合物在回流下加热1小时，冷却至室温并用EtOAc(3x 300mL)萃取，用盐水(2x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(4-溴-2,3-二氟苯基)硫脲Int-6b-2。
步骤3：在冰冷下向氢化钠(60％；4.01g,100mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液添加1-(4-溴-2,3-二氟苯基)硫脲Int-6b-2(6.69g,25.1mmol)，历时15分钟。将混合物在室温搅拌20分钟并在80℃搅拌3小时，冷却，用饱和NH4Cl溶液和水稀释，用EtOAc(3x 200mL)萃取，用盐水(2x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速层析法纯化(EtOAc/PE＝1:1)，得到6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6c-2。
步骤4：向6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6c-2(3.71g,15.0mmol)在MeCN(50mL)中的溶液添加亚硝酸异戊酯(2.64g,22.6mmol)，并将溶液在室温搅拌30分钟，然后添加CuBr(4.31g,30.1mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。添加EtOAc(300mL)，并将溶液用水(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝20:1)，得到2,6-二溴-7-氟苯并[d]噻唑Int-6-2。
中间体Int-6-3：2,6-二溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑
Figure BDA0001324295560000801
类似于对中间体Int-6-2(步骤4)所述，从6-溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-胺开始，所述合成提供2,6-二溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑Int-6-3。
中间体Int-6-4：2,6-二溴-5-氟苯并[d]噻唑
Figure BDA0001324295560000802
类似于对中间体Int-6-2(步骤4)所述，从6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-胺开始，所述合成提供2,6-二溴-5-氟苯并[d]噻唑Int-6-4。
中间体Int-6-5：6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0001324295560000803
步骤1：在室温向4-溴-2-氟苯胺(2.00g,10.5mmol)在AcOH(25mL)中的溶液一次性添加KSCN(4.0g,42.0mmol)，并将所得混合物在室温搅拌，直到变为澄清溶液。然后，在室温历时15分钟添加在AcOH(10mL)中的溴(1.85g,10.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将在反应期间形成的析出物通过过滤除去。将滤液倒入水(100mL)中并用浓NH4OH碱化至pH8-9。将所得析出物通过抽滤收集，得到粗产物。该粗产物通过色谱法纯化，得到6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6a-5。
步骤2：在0℃向溴化铜(II)(770mg,3.5mmol)在MeCN(10mL)中的混合物添加亚硝酸叔丁酯(1.0mL,7.5mmol)，然后一次性添加6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6a-5(800mg,3.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌20小时并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到2,6-二溴-4-氟苯并[d]噻唑Int-6-5。
中间体Int-6-6：2-溴喹啉-5-腈
Figure BDA0001324295560000811
步骤1：在室温向喹啉-5-腈(1.06g,9.60mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加m-CPBA(2.48g,14.40mmol)，将混合物搅拌过夜，用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝2:1)，得到5-氰基喹啉1-氧化物Int-6a-6。
步骤2：将5-氰基喹啉1-氧化物Int-6a-6(1.13g,6.66mmol)和POBr3(5.65g,20.0mmol)的混合物加热至55℃并保持1小时，然后添加冰-水，并将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝10:1)，得到2-溴喹啉-5-腈Int-6-6。
中间体Int-6-7：6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-腈
Figure BDA0001324295560000812
向6-溴-1H-吲唑-3-腈(220mg,1.0mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液逐份添加NaH(48mg,1.2mmol,60％，悬浮在矿物油中)，并将混合物在室温搅拌0.5小时。然后，添加异丙基碘(200mg,1.2mmol)并继续搅拌1小时。将混合物倒入水(20mL)中并收集析出物，得到标题化合物6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-腈Int-6-7，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
中间体Int-6-8：7-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0001324295560000813
将苯并[d]噻唑-7-甲醛(4.2g,25.6mmol)、p-TsOH(100mg)和乙烷-1,2-二醇(3.0mL)在甲苯(50mL)中的混合物回流过夜，冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤。然后将溶液干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到化合物7-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[d]噻唑Int-6-8。
中间体Int-6-9：6-碘喹啉-4-腈
Figure BDA0001324295560000821
步骤1：将4-氯-6-硝基喹啉(5.0g,24.0mmol)、Zn(CN)2(5.6g,48.0mmol)和Pd(PPh3)4(1.16g,1.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物用N2脱气。将混合物在125℃搅拌过夜，冷却至室温并用EtOAc稀释。然后将混合物用盐水洗涤和经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到6-硝基喹啉-4-腈Int-6a-9。
步骤2：在室温向6-硝基喹啉-4-腈Int-6a-9(2.2g,11.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加Pd(OH)2(200mg)。将反应在H2气氛下在室温搅拌过夜并过滤。将滤液浓缩至干，得到6-氨基喹啉-4-腈Int-6b-9。
步骤3：在0℃向6-氨基喹啉-4-腈Int-6b-9(1.83g,10.8mmol)在水(10mL)中的混合物添加浓HCl(3mL)，并将固体溶解。然后，缓慢添加NaNO2(1.4g,20.3mmol)在水(5mL)中的溶液。在将溶液在0℃搅拌20分钟之后，添加KI(5.0g,30.1mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌1小时并倒入饱和NaHCO3中。将混合物用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到6-碘喹啉-4-腈Int-6-9。
中间体Int-6-10：(5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇
Figure BDA0001324295560000822
在室温向5-溴苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯(2.8g,10.3mmol)在MeOH(30mL)中的溶液缓慢添加NaBH4(760mg,20.0mmol)，将混合物在50℃搅拌2小时，浓缩，用EtOAc稀释并用0.1N HCl和盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇Int-6-10。
中间体Int-6-11：6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶和6-溴-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶的混合物
Figure BDA0001324295560000831
在0℃向NaH(60％，在矿物油中,120mg,3.0mmol)在THF(3mL)中的悬浮液添加在THF(8mL)中的6-溴-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(400mg,2.0mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在0℃滴加SEM-Cl(500mg,3.0mmol)并继续搅拌1小时。将反应用NH4Cl(饱和)淬灭，并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到Int-6-11，其为6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶和6-溴-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶的混合物。
中间体Int-6-12：2-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯
Figure BDA0001324295560000832
步骤1：在0℃向2-异氰基乙酸乙酯(10.0g,88.4mmol)和DBU(13.2g,88.4mmol)在无水THF(40mL)中的混合物滴加在无水THF(50mL)中的TFAA(18.7g,89mmol)。将反应混合物温热至室温并再搅拌10小时。在减压下除去溶剂并添加H2O(100mL)。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，得到5-(三氟甲基)噁唑-4-羧酸乙酯Int-6a-12。
步骤2：将5-(三氟甲基)噁唑-4-羧酸酯Int-6a-12(4.8g,23.0mmol)、1N NaOH(30mL)和MeOH(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。在减压下除去溶剂，并用1NHCl将pH调节至pH＝2。用EtOAc(3x 20mL)萃取残留物，将有机层合并，并经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到5-(三氟甲基)噁唑-4-羧酸Int-6b-12，其不经进一步纯化就在后续步骤中直接使用。
步骤3：在冰浴中将5-(三氟甲基)噁唑-4-羧酸Int-6b-12(1.6g,8.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，然后滴加(COCl)2(2.18g,22.1mmol)。在添加之后，小心地添加催化量的DMF(40μL)，将所得混合物在室温再搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且粗5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基氯Int-6c-12不经进一步纯化就用于后续步骤中。
步骤4：将粗5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基氯Int-6c-12(2.2g,8.84mmol,th.)在无水ACN/THF(15/15mL)中的溶液冷却至0℃，在Ar气氛下历时5分钟滴加TMSCHN2(2.0M己烷溶液,9.0mL,18mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时，将反应用稀AcOH(0.5N)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取，将有机层合并，并用盐水(2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，得到2-重氮基-1-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙烷-1-酮Int-6d-12。
步骤5：历时5分钟在Ar气氛下向2-重氮基-1-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙烷-1-酮Int-6d-12(1.0g,0.49mmol)在EtOH(5mL)中的溶液分数份添加Ag2O(556mg,0.245mmol)。将所得溶液保护不受光照，加热至50℃，并继续搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0001324295560000841
短垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，得到2-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯Int-6-12。
中间体Int-7-1：3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环丁酮
Figure BDA0001324295560000851
步骤1：在0℃向3-(苄基氧基)环丁醇(356mg,2.00mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液添加NaH(60％,160mg,4.00mmol)，并将混合物搅拌1小时。然后添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3(602mg,2.00mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时，用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取三次。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝8:1)，得到4-((3-(苄基氧基)环丁氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-7a-1。
步骤2：在Ar下向4-((3-(苄基氧基)环丁氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-7a-1(614mg,1.38mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加Pd/C(150mg)，然后在H2下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，得到3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环丁醇Int-7b-1。
步骤3：向3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环丁醇Int-7b-1(294mg,0.83mmol)在MeCN(10mL)和H2O(3mL)中的溶液添加碘苯二乙酸(869mg,2.70mmol)和TEMPO(240mg,1.35mmol)，并将溶液在室温搅拌2小时，用Na2CO3水溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法纯化(PE/EtOAc＝4:1)，得到3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环丁酮Int-7-1。
中间体Int-8-1：4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基环己酮
Figure BDA0001324295560000861
步骤1：在Ar下，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(12.0g,76.5mmol)在无水THF(120mL)中的溶液添加NaH(60％,6.12g,153mmol)，并将混合物搅拌1小时，然后添加MeI(27.2g,191mmol)并在10℃搅拌过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝10:1)，得到7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮Int-8a-1。
步骤2：向7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮Int-8a-1(5.76g,31.3mmol)在MeOH(55mL)中的溶液添加NaBH4(3.57g,93.8mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇Int-8b-1。
步骤3：在0℃向7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇Int-8b-1(500mg,2.69mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液添加NaH(60％,215mg,5.38mmol)，并将混合物搅拌1小时，然后添加苄基溴(549mg,3.23mmol)并在室温搅拌过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝10:1)，得到8-(苄基氧基)-7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷Int-8c-1。
步骤4：在室温向8-(苄基氧基)-7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷Int-8c-1(404mg,1.46mmol)在丙酮(10mL)中的溶液添加HCl(2N,1mL)，并将混合物搅拌1小时。然后除去溶剂，并将残留物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己酮Int-8d-1。
步骤5：向4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己酮Int-8d-1(265mg,1.14mmol)在MeOH(8mL)中的溶液添加NaBH4(181mg,4.77mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己醇Int-8e-1。
步骤6：在0℃向4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己醇Int-8e-1(229mg,0.98mmol)在无水DMSO(10mL)中的溶液添加NaH(60％,78mg,1.96mmol)，并将混合物搅拌1小时，然后添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3(602mg,2.00mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝6:1)，得到4-(((4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-8f-1。
步骤7：在N2下向4-(((4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-8f-1(218mg,0.44mmol)在MeOH(8mL)中的溶液添加Pd黑(50mg)，然后添加甲酸(0.5mL)。将混合物搅拌过夜并过滤，然后将滤液用NaHCO3水溶液洗涤，用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基环己醇Int-8g-1。
步骤8：向PCC(148mg,0.69mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基环己醇Int-8g-1(186mg,0.46mmol)，并将溶液在室温搅拌1小时，过滤，浓缩并通过色谱法纯化(PE/EtOAc＝4:1)，得到外消旋4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基环己酮Int-8-1。
中间体Int-8-2：4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3,3-二甲基环己酮
Figure BDA0001324295560000881
步骤1：在0℃向7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇Int-8b-1(372mg,2.00mmol)在无水DMSO(5mL)中的溶液添加NaH(60％,160mg,4.00mmol)，并将混合物搅拌1小时。然后添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-2-3(602mg,2.00mmol)并在室温搅拌过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝8:1)，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧基)甲基)异噁唑Int-8a-2。
步骤2：在室温向5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧基)甲基)异噁唑Int-8a-2(375mg,0.83mmol)在丙酮(5mL)中的溶液添加HCl(2N,1mL)，并将混合物搅拌1小时。然后除去溶剂，将残留物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到外消旋4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3,3-二甲基环己酮Int-8-2。
中间体Int-8-3：(1R,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-酮
Figure BDA0001324295560000882
在0℃向NaH(120mg,3.0mmol；60％，在矿物油中)在THF(10mL)中的悬浮液添加在无水THF(3mL)中的5-羟基金刚烷-2-酮(500mg,3.0mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在0℃添加在无水THF(5mL)中的4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例1,步骤1)(1.15g,3.3mmol)，并将混合物在回流下搅拌过夜，冷却，用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到(1R,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-酮Int-8-3。
中间体Int-9-1：(1R,5S)-3-甲基螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇
Figure BDA0001324295560000891
在0℃向(1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(500mg,2.75mmol)Int-5e-2在THF(10mL)中的溶液添加甲基溴化镁(4mL,1M的THF溶液)。将混合物温热至室温并搅拌过夜，用饱和NH4Cl(30mL)稀释并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝5:1)，得到(1R,5S)-3-甲基螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-9-1的一个异构体。
中间体Int-9-2：(1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇
Figure BDA0001324295560000892
步骤1：在–78℃在N2下向(1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(500mg,2.75mmol)Int-5e-2(1.0g,5.5mmol)和PhSO2CF2H(1.1g,5.5mmol)在THF(20mL)/HMPA(2.0mL)中的溶液滴加LiHMDS(5.5mL,1M的THF溶液)。将混合物在–78℃剧烈搅拌2小时，用–78℃的饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释，然后用Et2O(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EtOAc＝6:1)，得到(1R,5S)-苯磺酸3-(二氟甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基酯Int-9a-2。
步骤2：在–20℃在N2下向(1R,5S)-苯磺酸3-(二氟甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基酯Int-9a-2(1.7g,4.5mmol)和Na2HPO4(1.9g,13.5mmol)在无水MeOH(50mL)中的溶液添加Na/Hg汞齐(10wt.-％Na在Hg中,净钠含量13.5mmol)。将混合物在–20℃至0℃搅拌1小时。将液相滗析，并将固体残留物用Et2O洗涤。然后将固体用元素硫粉末处理以破坏汞残留物。在真空下除去合并的有机相的溶剂，用盐水(50mL)稀释并用Et2O萃取三次。将合并的醚相用MgSO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化(PE/EtOAc＝5:1)，得到(1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-9-2的一个异构体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.48(t,J＝56.5Hz,1H),4.87(s,1H),3.85(s,4H),1.95-1.89(m,4H),1.84-1.81(m,2H),1.67-1.64(m,2H),1.58-1.55(m,2H)。
中间体Int-9-3：(1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇
Figure BDA0001324295560000901
步骤1：在0℃在N2下向三甲基-氧代-锍碘化物(500mg,2.2mmol)在DMSO(10mL)中的溶液添加NaH(60％，在矿物油中)(182mg,4.5mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加在DMSO(4.0mL)中的(1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(500mg,2.75mmol)Int-5e-2(376mg,2.0mmol)，将混合物在室温搅拌过夜，用H2O(30mL)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝5:1)，得到环氧乙烷Int-9a-3。
步骤2：向环氧乙烷Int-9a-3(324mg,1.6mmol)在CH3OH(15mL)中的溶液添加CH3ONa(268mg,4.9mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝3:1)，得到(1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-9-3的一个异构体。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ3.95-3.90(m,4H),3.37(s,3H),3.11(s,2H),2.21(s,1H),1.98-1.95(m,4H),1.92-1.68(m,6H)。
中间体Int-9-4：(1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-3-酮
Figure BDA0001324295560000911
步骤1：在0℃，向(1R,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮Int-5e-2(7.0g,38.5mmol)在MeOH/DCM(10mL/40mL)中的混合物分数份添加NaBH4(1.46g,38.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，倒入NH4Cl溶液中并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(EtOAc/PE＝1:3)，得到纯的外型异构体(1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-9a-4。
步骤2：在0℃向在无水DMF(20mL)中的化合物(1R,3s,5S)-螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇Int-9a-4(1.2g,6.5mmol)缓慢添加NaH(60％，在油中；782mg,19.5mmol)，然后将混合物在室温搅拌40分钟并添加BnBr(1.67g,9.77mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，用NH4Cl饱和溶液(40mL)缓慢地稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(EtOAc/PE＝1:8)，得到(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]Int-9b-4。手性HPLC(OJ-H 4.6×250mm柱5μm；洗脱剂：CO2/MeOH 4:1,(0.2％NH4OMe)；流速：2.4mL/分钟；w＝214至359nm；T＝39.8℃)：保留时间3.40分钟。
步骤3：向在丙酮(30mL)中的化合物(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]Int-9b-4(1.52g,5.54mmol)添加2N HCl(8mL)，并将混合物在60℃搅拌2小时，浓缩并通过柱层析法纯化(EtOAc/PE＝1:6)，得到(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-9c-4。
步骤4：在0℃向在MeOH(20mL)中的化合物(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-9c-4(892mg,3.87mmol)添加NaBH4(366mg,9.68mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时，浓缩并通过柱层析法纯化(EtOAc/PE＝1:3)，得到(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇Int-9d-4，其为单一异构体。手性HPLC(AD-H 4.6×250mm柱5μm；洗脱剂：CO2/MeOH7:3,(0.2％NH4OMe)；流速：2.1mL/分钟；w＝214至359nm；T＝39.9℃)：保留时间4.37分钟。
步骤5：在0℃向NaH(60％，在矿物油中；395mg,9.88mmol)在无水DMSO(25mL)中的悬浮液添加在无水DMSO(6mL)中的(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇Int-9d-4。将混合物在室温搅拌1小时，然后在0℃添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1.50g,4.94mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时，用NH4Cl(饱和)淬灭，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化(EtOAc/PE＝1:5)，得到4-((((1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-9e-4。
步骤6：向在MeOH(30mL)中的化合物4-((((1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑Int-9e-4(830mg,1.67mmol)添加HCOOH(2.0mL)和Pd(400mg)，并将混合物在N2下在室温搅拌8小时。将混合物过滤，除去溶剂并通过柱层析法纯化(EtOAc/DCM＝1:10)，得到(1R,3s,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-3-醇Int-9f-4。
步骤7：向在丙酮(30mL)中的化合物(1R,3s,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-3-醇Int-9f-4(543mg,1.33mmol)添加IBX(745mg,2.66mmol)，并将混合物在回流下搅拌2小时，过滤并除去溶剂，得到单一异构体(1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-3-酮Int-9-4。
中间体Int-10a/b：(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇和(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560000931
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶和6-溴-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶的混合物Int-6-11开始，所述合成提供((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇和(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇Int-10a/b，分离的异构体(SEM区位异构体未指定)。
中间体Int-11-1：(3a'R,6a'S)-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-并环戊二烯]-5'-醇
Figure BDA0001324295560000932
步骤1：向(3as,6as)-四氢并环戊二烯-2,5(1H,3H)-二酮(500mg,3.62mmol)在甲苯(60mL)中的溶液添加乙二醇(226mg,3.65mmol)和TsOH(20mg)，将混合物在130℃搅拌3小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(3a'R,6a'S)-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-并环戊二烯]-5'(3'H)-酮Int-11a-1。
步骤2：向(3a'R,6a'S)-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-并环戊二烯]-5'(3'H)-酮Int-11a-1(495mg,2.72mmol)在MeOH(8mL)中的溶液添加NaBH4(259mg,6.80mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜，用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速层析法纯化(PE/EtOAc＝9:1)，得到(3a'R,6a'S)-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-并环戊二烯]-5'-醇Int-11-1。
中间体Int-11-2：(1R,4R)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-醇
Figure BDA0001324295560000941
步骤1：类似于对中间体Int-11a-1所述，使用(1R,4R)-二环[2.2.1]庚烷-2,5-二酮作为起始材料，合成中间体(1R,4R)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-酮Int-11a-2。
步骤2：类似于对中间体Int-11-1所述，使用(1R,4R)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-酮Int-11a-2作为起始材料，合成中间体(1R,4R)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-醇Int-11-2。
中间体Int-12-1：1-(3-溴-5-氟苯氧基)环丙烷羧酸甲酯
Figure BDA0001324295560000942
步骤1：向3-溴-5-氟苯酚(1.0g,5.26mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(0.73g,5.26mmol)和2,4-二溴丁酸甲酯(1.36g,5.26mmol)，将混合物在60℃加热3小时，冷却至室温并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EA＝10:1)，得到4-溴-2-(3-溴-5-氟苯氧基)丁酸甲酯Int-12a-1。
步骤2：将4-溴-2-(3-溴-5-氟苯氧基)丁酸甲酯Int-12a-1(500mg,1.36mmol)在THF(15mL)中的溶液冷却至–15℃并添加叔丁醇钾(183mg,1.63mmol)。除去冷却浴，将混合物在室温搅拌5小时，倒入EtOAc(50mL)和50mL水中并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱层析法纯化(PE/EA＝10:1)，得到1-(3-溴-5-氟苯氧基)环丙烷羧酸甲酯Int-12-1。
中间体Int-13-1：2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇
Figure BDA0001324295560000951
向2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯(100mg,0.43mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加NaBH4(82mg,2.15mmol)，将混合物在室温搅拌过夜，用NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并在真空下浓缩，得到2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇Int-13-1。
实施例
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法准备。以下实施例仅用于表示本发明的实施例，绝不意味着本发明的限制。
实施例1：(1s,4s)-1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(1)
Figure BDA0001324295560000952
步骤1：4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1a)
在0℃，在氩气气氛下将三溴化磷(10.48g,38.7mmol,3.64mL)在DCM(5mL)中的溶液滴加至(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(5.0g,17.60,mmol)在DCM(145mL)中的搅拌的溶液。在添加之后，将混合物在0℃再搅拌20分钟，然后在室温搅拌20分钟。将混合物通过以下方法淬灭：在0℃将其缓慢添加至搅拌的饱和NaHCO3水溶液(250mL)，并在0℃再继续搅拌10分钟以使气体逸出减弱。分离各层，并用DCM(100mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物1a(3.01g,49％)。
步骤2：4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1b)
在室温，将氢化钠(0.629g,15.73mmol,60％)添加至1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(2.370g,14.98mmol)在ACN(无水)(40mL)中的搅拌的溶液，然后在室温搅拌15分钟。接着，添加纯的中间体1a(2.60g,7.49mmol)，并将混合物在40℃搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。在减压下除去ACN。用EtOAc(2x 25mL)萃取剩余水相。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将油状残留物通过快速柱色谱法在硅胶上使用5％至50％EtOAc/庚烷梯度洗脱纯化。将含有级份的产物合并，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物1b(2.20g,75％纯度(通过LC/MS),45.7％)。
步骤3：4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮(1c)
在室温将氯化氢水溶液(1.0M,20mmol,20.0mL)添加至中间体1b(2.20g,3.89mmol)在丙酮(40.0mL)中的搅拌的溶液。然后将混合物搅拌并在40℃加热30分钟。将混合物冷却至室温并通过添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)碱化至pH～8。在减压下除去丙酮，并用EtOAc(2x 50mL)萃取残留水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将油状残留物通过快速柱色谱法在硅胶上使用5％至65％EtOAc/庚烷梯度洗脱纯化。将含有级份的产物合并，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物1c(1.60g,99％)。
步骤4：(1s,4s)-1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(1)
在–78℃在氮气气氛下将正丁基锂溶液(4.37mmol,1.75mL,2.5M的己烷溶液)历时5分钟滴加至2,5-二溴苯并[d]噻唑(1.281g,4.37mmol)在无水THF(35mL)中的搅拌的溶液。将混合物在–78℃搅拌20分钟，并在–78℃在氮气气氛下将中间体1c(1.33g,3.50mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液历时5分钟滴加至混合物。然后在–78℃将混合物搅拌1小时并通过添加水(2.0mL)淬灭。移除冷却，将淬灭的反应混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，以除去大部分THF。将水相在饱和NaHCO3水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。将含水层用EtOAc(2x 15mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将油状残留物通过快速柱色谱法在硅胶上使用10％至100％EtOAc/庚烷梯度洗脱纯化。将两个产物级份合并，并浓缩至干，将每一产物通过快速柱色谱法在硅胶上使用0％至2.0％MeOH/DCM梯度洗脱再次纯化。将合并的主要产物级份浓缩至干，从而得到标题化合物(1：主要异构体,1.14g,55％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.12(s,1H),8.03(d,1H,J＝8.5Hz),7.67-7.49(m,4H),6.18(s,1H),4.31(s,2H),3.26-3.18(m,1H),2.39-2.31(m,1H),1.86-1.75(m,4H),1.72-1.61(m,2H),1.49-1.32(m,2H),1.18-1.05(m,4H)。MS：m/z[M+H]+593/595/597。
2D NMR实验表明，在环己基环上的两个氧取代基彼此顺式取向。
实施例2：(1r,4r)-1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(2)
Figure BDA0001324295560000971
将标题化合物从实施例1步骤4作为次要产物分离(2：75mg,3.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.165(s,1H),8.03(d,1H,J＝8.5Hz),7.65-7.51(m,3H),7.49-7.43(m,1H),6.11(s,br,1H),4.28(s,2H),3.44-3.32(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.08-1.80(m,2H),1.76-1.453(m,6H),1.30-1.03(m,4H)。MS：m/z[M+H]+593/595/597。
实施例3：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-5-腈(3)
Figure BDA0001324295560000972
在微波瓶中在室温将实施例1化合物(250mg,0.421mmol)和氰化锌(49.4mg,0.421mmol)在无水DMF(5.0mL)中的悬浮液用氮气充分吹扫10分钟。接着，添加纯的Pd2(dba)3(38.5mg,0.042mmol)和XantPhos(24.34mg,0.042mmol)，并将混合物用氮气再次充分吹扫5分钟。盖上所述瓶，并在微波中在110℃加热1小时。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。将水层用EtOAc(1x 25mL)再次萃取。将合并的有机相用盐水(3x 10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下除去溶剂。将残留物通过快速柱色谱法在硅胶上使用20％至70％EtOAc/庚烷梯度洗脱纯化。将含有级份的产物合并，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物实施例3(138mg,51％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.45(s,1H),8.29(d,1H,J＝8.3Hz),7.80-7.75(m,1H),7.68-7.54(m,3H),6.29(s,1H),4.31(s,2H),3.36-3.20(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.82-1.76(m,4H),1.73-1.62(m,2H),1.49-1.33(m,2H),1.19-1.07(m,4H)。MS：m/z[M+H]+540/542。
实施例4：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-5-羧酸(4)
Figure BDA0001324295560000981
在8-mL螺帽瓶中，在室温将40％NaOH水溶液(900mg,9.00mmol,0.90mL)添加至实施例3(360mg,0.666mmol)在EtOH(5.0mL)中的搅拌的溶液。将所述瓶封闭并在85℃加热1小时。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物在1M HCl水溶液(20mL)和EtOAc(15mL)之间分配。将水层再次用EtOAc(1x 15mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到粗标题化合物，将其通过制备性HPLC纯化。将含有级份的产物合并，并在减压下除去ACN。将剩余水溶液通过滴加1M HCl水溶液小心地酸化至pH～4。在添加期间形成析出。将固体过滤，用水(2x 5mL)洗涤，收集并在高真空中在室温干燥过夜，得到标题化合物4e(122mg,24％)。％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.2(s,br,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),6.20(s,1H),4.32(s,2H),3.30-3.18(m,1H),2.40-2.31(m,1H),1.91-1.76(m,4H),1.73-1.63(m,2H),1.51-1.36(m,2H),1.18-1.07(m,4H)。MS：m/z[M–H]–557/559。
实施例5：2-((1r,4r)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-5-羧酸(5)
Figure BDA0001324295560000991
实施例5由实施例2遵循如对于实施例4所述的类似的操作制备。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.2(s,br,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.50-7.43(m,1H),6.13(s,1H),4.29(s,2H),3.46(s,1H),2.45-2.35(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.63-1.47(m,4H),1.21-1.10(m,4H)。MS：m/z[M–H]–557/559。
用于合成实施例6/7的通用操作1A
Figure BDA0001324295560000992
将酮(1.0当量)和溴化物(1.2当量)在无水THF中的溶液冷却至–78℃，然后滴加n-BuLi(1.33当量)，并将混合物在–78℃搅拌2小时，用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩并用制备性TLC或者快速层析法纯化残留物，得到主要异构体6和次要异构体7。(次要异构体可不被分离)
实施例6-1和实施例7-1：(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-1)和(1r,4r)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(7-1)
Figure BDA0001324295560001001
遵循通用操作1A，以中间体4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-1(420mg,1.2mmol)和2,6-二溴苯并[d]噻唑开始，将标题化合物(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-1)和(1r,4r)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(7-1)合成并通过制备性TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝20:1)。
实施例6-2：(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇
Figure BDA0001324295560001002
遵循通用操作1A，以中间体4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-5和2,6-二溴-5-氟苯并[d]噻唑Int-6-4开始，将标题化合物(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-2)合成并通过制备性TLC纯化(PE/EtOAc＝2:1)。次要异构体未分离。
实施例6-3：(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇
Figure BDA0001324295560001011
遵循通用操作1A，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和2,6-二溴-5-氟苯并[d]噻唑Int-6-4开始，将标题化合物(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-3)合成并通过制备性TLC纯化(PE/EtOAc＝2:1)。次要异构体未分离。
实施例6-4：(1s,4s)-1-(6-溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇
Figure BDA0001324295560001012
遵循通用操作1A，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和2,6-二溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑Int-6-3开始，将标题化合物(1s,4s)-1-(6-溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-4)合成并通过制备性TLC纯化(PE/EtOAc＝2:1)。次要异构体未分离。
实施例6-5：(1s,4s)-1-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇
Figure BDA0001324295560001021
遵循通用操作1A，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和2,6-二溴-7-氟苯并[d]噻唑Int-6-2开始，将标题化合物(1s,4s)-1-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-5)合成并通过制备性TLC纯化(PE/EtOAc＝2:1)。次要异构体未分离。
实施例6-6：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环戊醇
Figure BDA0001324295560001022
在干燥瓶中，在氮气下将2,6-二溴苯并[d]噻唑(105mg,0.36mmol)在THF(2.2mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至–78℃。然后滴加在己烷(0.22mL,0.36mmol)中的1.6M正丁基锂溶液，并将溶液在–78℃搅拌20分钟。然后滴加溶解在THF(0.5mL)中的3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环戊酮(Int-4-29,105mg,0.29mmol)，并将反应在–78℃搅拌1小时。将反应用水淬灭并温热至室温，然后用EtOAc处理。分离各相，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析法纯化(ISCO,12gGOLD硅胶,0-100％EtOAc/己烷)，得到目标化合物1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环戊醇(6-6)。
用于合成实施例8的通用操作1B
Figure BDA0001324295560001031
在Ar下，将溴化物(1.0当量)、ZnCN2(1.0至1.5当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)、Xantphos(0.1当量)在DMF中的溶液在110℃搅拌过夜。将混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将含水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备性TLC或者快速层析法纯化，得到实施例8-1。
用于合成实施例8的替代通用操作1B2
在微波瓶中在室温将溴化物(1当量)和氰化锌(2当量)在DMF(约40体积)中的悬浮液用Ar充分吹扫10分钟。然后在Ar下添加Pd2(dba)3(20mol％)和Xantphos(20mol％)。将所得混合物在微波炉中在110℃加热1-2小时，然后用NH4Cl(饱和)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到氰化物产物。
实施例8-1：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001032
遵循通用操作1B，以实施例(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-1)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-1)。
实施例8-2：2-((1r,4r)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001041
遵循通用操作1B，以实施例(1r,4r)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(7-1)开始，合成标题化合物2-((1r,4r)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-2)。
实施例8-3：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001042
遵循通用操作1B，以实施例(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-2)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-3)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.35-7.30(m,2H),6.48(t,J＝74.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.42-3.38(m,1H),2.17-1.89(m,7H),1.70-1.64(m,2H),1.24-1.13(m,4H),羟基质子未解析出。
实施例8-4：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001051
遵循通用操作1B，以实施例(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-3)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-4)。
实施例8-5：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001052
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(15-1)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-5)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.70(d,J＝0.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),6.52(br s,1H),4.28(s,2H),3.54-3.48(m,1H),2.40-2.34(m,3H),1.85-1.77(m,4H),1.63-1.60(m,2H),1.43-1.41(m,2H),1.19-1.09(m,4H)。MS(ESI)：m/z 566.1(M+1)+。
实施例8-6：2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001061
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,3r,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(15-2)开始，合成标题化合物2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-6)。
实施例8-7：4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氟苯甲腈
Figure BDA0001324295560001062
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,3s,5S,8r)-8-(4-溴-2-氟苯基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(15-3)开始，合成标题化合物4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氟苯甲腈(8-7)。
实施例8-8：3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯甲腈
Figure BDA0001324295560001063
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,3s,5S,8r)-8-(3-溴苯基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(15-4)开始，合成标题化合物3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯甲腈(8-8)。
实施例8-9：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001071
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(15-6)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-9)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.57(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝1.0Hz,J＝10.5Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,1H),6.54(s,1H),4.27(s,2H),3.50-3.48(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.24-2.17(m,4H),1.62-1.55(m,6H),1.17-1.09(m,4H)。
实施例8-10：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001072
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(15-7)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-10)。
实施例8-11：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001081
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(15-8)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-11)。
实施例8-12：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001082
遵循通用操作1B2，以实施例(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(15-9)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-12)。
实施例8-13：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001083
遵循通用操作1B2，以实施例(1s,4s)-1-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(15-10)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-13)。
实施例8-14：2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001091
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇(23a)开始，合成标题化合物2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-14)。
实施例8-15：2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001092
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇(23b)开始，合成标题化合物2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-15)。
实施例8-16：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001101
遵循通用操作1B2，以实施例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-二环[3.2.1]辛烷-8-醇(15-24)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-16)。
实施例8-17：2-(3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环戊基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001102
在微波瓶中添加1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环戊醇(6-6,92mg,0.16mmol)、氰化锌(26mg,0.22mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.02mmol)，和Xantphos(9mg,0.02mmol)。将所述瓶密封，排空并用氮气填充三次。添加DMF(4mL)，并将混合物在微波反应器中在100℃辐射30分钟。在冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩以除去大部分DMF，然后用EtOAc和水稀释并通过celite过滤。分离各相，将有机层用盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析法纯化(ISCO 12g GOLD硅胶,0-70％EtOAc/己烷)，得到产物2-(3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环戊基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-17)。
用于合成实施例9和实施例10的通用操作1C
Figure BDA0001324295560001111
将酮(1.0当量)和溴化物(1.0至1.2当量)在无水THF中的溶液冷却至–78℃，然后滴加n-BuLi(1.0至1.2当量)，并将混合物在–78℃搅拌2小时，用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩并用制备性TLC或者快速层析法纯化残留物，得到主要异构体9和次要异构体10。(次要异构体可不被分离。)
实施例9-1：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001112
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮(Int-4-2)和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-1)(次要异构体未分离)。
实施例9-2a和实施例9-2b：2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-2a,第一洗脱对映异构体)和2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-2b,第二洗脱对映异构体)
Figure BDA0001324295560001121
遵循通用操作1C，以中间体6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)螺[3.3]庚烷-2-酮Int-4-3(300mg)和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈(184mg)开始，得到外消旋物，其通过制备性TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝20:1)。对映异构体分离通过手性-HPLC进行，得到2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-2a,第一洗脱)和对映异构体2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-2b,第二洗脱)。
实施例9-3：4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯甲腈
Figure BDA0001324295560001122
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和4-溴-3-氟苯甲腈开始，合成标题化合物4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯甲腈(9-3)(次要异构体未分离)。
实施例9-4：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)吡啶-4-腈
Figure BDA0001324295560001131
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和2-溴吡啶-4-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)吡啶-4-腈(9-4)(次要异构体未分离)。
实施例9-5：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001132
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-5和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈Int-6-1开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-5)(次要异构体未分离)。
实施例9-6：(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-4-(羟基甲基)苯基)环己醇
Figure BDA0001324295560001133
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和(4-溴-3-氟苯基)甲醇开始，合成标题化合物(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-4-(羟基甲基)苯基)环己醇(9-6)(次要异构体未分离)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.66-7.65(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝13.0Hz,1H),5.25-5.23(m,1H),4.96(s,1H),4.45(d,J＝5.5Hz,2H),4.31(s,2H),3.18-3.13(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.54-1.47(m,6H),1.16-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 506.1(M+1)+。
实施例9-7：(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)环己醇
Figure BDA0001324295560001141
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和(3-溴-4-氟苯基)甲醇开始，合成标题化合物(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)环己醇(9-7)(次要异构体未分离)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.55(dd,J＝7.8Hz,J＝1.8Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.25-7.23(m 1H),7.02-6.98(m,1H),4.65(s,2H),4.37(s,2H),3.29-3.25(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.78-1.73(m,4H),1.67-1.62(m,2H),1.30-1.27(m,2H),1.15-1.11(m,2H),羟基质子未解析出。LCMS(ESI)：m/z506.0(M+1)+。
实施例9-8：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001151
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-5和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-8)(次要异构体未分离)。
实施例9-9：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001152
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-6和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-9)(次要异构体未分离)。
实施例9-10：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001153
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-7和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-10)(次要异构体未分离)。
实施例9-11：2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001161
遵循通用操作1C，以中间体4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)环己酮Int-4-8和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-11)(次要异构体未分离)。
实施例9-12：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001162
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-9和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-12)(次要异构体未分离)。
实施例9-13：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001171
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-10和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-13)(次要异构体未分离)。
实施例9-14：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001172
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-11和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-14)(次要异构体未分离)。
实施例9-15：2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001173
遵循通用操作1C，以中间体中间体4-((4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)环己酮Int-4-12和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-15)(次要异构体未分离)。
实施例9-16：2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001181
遵循通用操作1C，以中间体中间体4-((3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-13和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-16)(次要异构体未分离)。
实施例9-17：2-((1s,3s)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001182
遵循通用操作1C，以中间体中间体3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环丁酮Int-7-1和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(Int-6-1)开始，合成标题化合物2-((1s,3s)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-17)(次要异构体未分离)。
实施例9-18：2-((1S,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-2,2-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001191
遵循通用操作1C，以中间体中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基环己酮Int-8-1和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(Int-6-1)开始，合成外消旋标题化合物2-((1S,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-2,2-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-18)(次要异构体未分离)。
实施例9-19：2-((1S,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-3,3-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001192
遵循通用操作1C，以中间体中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3,3-二甲基环己酮Int-8-2和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(Int-6-1)开始，合成外消旋标题化合物2-((1S,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-3,3-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-19)(次要异构体未分离)。
实施例9-20：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001193
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-11和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(Int-6-1)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-20)(次要异构体未分离)。
实施例9-21：6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-腈
Figure BDA0001324295560001201
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-腈开始，合成标题化合物6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-腈(9-21)(次要异构体未分离)。
实施例9-22：7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-3-腈
Figure BDA0001324295560001202
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和7-溴喹啉-3-腈开始，合成标题化合物7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-3-腈(9-22)(次要异构体未分离)。
实施例9-23：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-5-腈
Figure BDA0001324295560001211
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和2-溴喹啉-5-腈Int-6-6开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-5-腈(9-23)(次要异构体未分离)。
实施例9-24：6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-腈
Figure BDA0001324295560001212
遵循通用操作1C，以中间体4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮Int-4-4和6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-腈Int-6-7开始，合成标题化合物6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-腈(9-24)(次要异构体未分离)。
实施例9-25：2-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001213
遵循通用操作1C，以中间体(3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮Int-4-22和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈Int-6-1开始，合成标题化合物2-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-25)(次要异构体未分离)。
实施例9-26：4-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-氟苯甲腈
Figure BDA0001324295560001221
遵循通用操作1C，以中间体(3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮Int-4-22和4-溴-3-氟苯甲腈开始，合成标题化合物4-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-氟苯甲腈(9-26)(次要异构体未分离)。
实施例9-27和实施例10-27：2-((1R,2S,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001222
遵循通用操作1C，以(1R,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚烷-2-酮Int-4-23和4-溴-3-氟苯甲腈开始，合成标题化合物2-((1R,2S,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈作为主要异构体9-27和次要异构体10-27。所述异构体通过制备性TLC(DCM/MeOH＝20:1)以约10:1的比率分离。
实施例9-28：1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氟苯氧基)环丙烷羧酸甲酯
Figure BDA0001324295560001231
遵循通用操作1C，以中间体(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和1-(3-溴-5-氟苯氧基)环丙烷羧酸甲酯(Int-12-1)开始，合成标题化合物1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氟苯氧基)环丙烷羧酸甲酯(9-28)(次要异构体未分离)。
实施例9-29：3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)-2,2-二甲基丙腈
Figure BDA0001324295560001232
遵循通用操作1C，以中间体(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基丙腈开始，合成标题化合物3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)-2,2-二甲基丙腈(9-29)(次要异构体未分离)。LCMS(ESI)：m/z 564.8(M+1)+。
实施例9-30：(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001241
遵循通用操作1C，以中间体(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇(Int-13-1)开始，合成标题化合物(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(9-30)(次要异构体未分离)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.56(m,1H),7.20(s,1H),5.89(s,1H),4.61(t,J＝5.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.68-3.64(m,2H),3.48-3.42(m,1H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.37-2.33(m,1H),2.24(s,2H),1.80-1.76(m,2H),1.63-1.52(m,4H),1.34-1.29(m,2H),1.17-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 635.1(M+H)+。
实施例9-31：2-((1R,5S,9s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-9-羟基-3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001242
遵循通用操作1C，以(1R,5S)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-9-酮Int-4-30和4-溴-3-氟苯甲腈Int-6-1开始，合成标题化合物2-((1R,5S,9s)-7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-9-羟基-3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-31)。
用于合成实施例11的通用操作1D
Figure BDA0001324295560001251
向腈(1.0当量)在EtOH中的溶液添加40％NaOH水溶液，并将混合物在85℃搅拌2小时。将混合物通过4M HCl酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备性TLC或者制备性HPLC纯化残留物，得到实施例11。
实施例11-1：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001252
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-1)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-1。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.10(brs,1H),8.70(d,J＝1.5Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),6.26(br s,1H),4.50(s,2H),3.54-3.50(m,1H),2.93(t,J＝11.0Hz,1H),2.23-2.19(m,1H),2.12-1.94(m,12H),1.73-1.66(m,4H),1.07-0.96(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 533.2(M+1)+。
实施例11-2：2-((1r,4r)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001261
遵循通用操作1D，以实施例2-((1r,4r)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-2)开始，合成标题化合物2-((1r,4r)-4-((5-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-2。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.10(brs,1H),8.70(d,J＝1.5Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.26(br s,1H),4.41(s,2H),3.74(s,1H),2.98(t,J＝10.8Hz,1H),2.22-2.13(m,3H),2.11-1.88(m,10H),1.78-1.65(m,4H),1.08-0.97(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z533.2(M+1)+。
实施例11-3：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001262
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-1)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-3。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.06(brs,1H),8.70(d,J＝1.0Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),6.27(br s,1H),4.44(s,2H),3.53-3.49(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.20-2.19(m,1H),2.02-1.88(m,8H),1.79-1.62(m,6H),1.06-0.97(m,6H),0.31-0.22(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z523.2(M+1)+。
实施例11-4a：2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001271
遵循通用操作1D，以第一洗脱异构体实施例2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-2a)开始，合成标题化合物2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-4a。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.10(br s,1H),8.67(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.78-3.75(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.36-2.23(m,5H),1.73-1.62(m,2H),1.17-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 571.1(M+H)+。手性HPLC(OZ-H 4.6×250mm柱5μm；洗脱剂：CO2/MeOH 65:35,(0.5％NH4OH)；流速：1.95mL/分钟；w＝214至359nm；T＝39.9℃)：保留时间11.02分钟。
实施例11-4b：2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001272
遵循通用操作1D，以第二洗脱异构体实施例2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-2b)开始，合成标题化合物2-(6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-4b。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.10(br s,1H),8.67(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.78-3.75(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.36-2.23(m,5H),1.73-1.62(m,2H),1.17-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 571.1(M+H)+。手性HPLC(OZ-H 4.6×250mm柱5μm；洗脱剂：CO2/MeOH 65:35,(0.5％NH4OH)；流速：1.95mL/分钟；w＝214至359nm；T＝39.9℃)：保留时间9.56分钟。
实施例11-5：4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001324295560001281
遵循通用操作1D，以实施例4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯甲腈(9-3)开始，合成标题化合物4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯甲酸11-5。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.16(br s,1H),7.74-7.53(m,6H),5.27(br s,1H),4.31(s,2H),3.19-3.15(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.92-1.86(m,2H),1.57-1.45(m,6H),1.18-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z520.1(M+H)+。
实施例11-6：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)异吡啶-3-羧酸
Figure BDA0001324295560001282
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)吡啶-4-腈(9-4)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)异吡啶-3-羧酸11-6。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.60(br s,1H),8.55(dd,J＝5.0,J＝0.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.66-7.57(m,4H),5.15(br s,1H),4.31(s,2H),3.19-3.15(m,1H),2.35-2.33(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.62-1.40(m,6H),1.16-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 503.0(M+H)+。
实施例11-7：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001291
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-5)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-7。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.36(br s,1H),8.55(d,J＝1.0Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.62-7.54(m 2H),7.40-7.09(m,3H),6.33(br s,1H),4.37(s,2H),3.35-3.30(m,1H),2.35-2.30(m,1H),1.94-1.71(m,6H),1.54-1.47(m,2H),1.14-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 575.1(M+H)+。
实施例11-8：2-(4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯基)乙酸
Figure BDA0001324295560001292
遵循通用操作1D，以实施例2-(4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯基)乙腈12-1开始，合成标题化合物2-(4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯基)乙酸11-8。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.65-7.45(m,4H),6.99-6.93(m,2H),4.93(brs,1H),4.30(s,2H),3.43(s,2H),3.17-3.13(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.88-1.83(m,2H),1.54-1.45(m,6H),1.17-1.09(m,4H),CO2H质子未解析。LC/MS(ESI)：m/z 533.7(M+H)+。
实施例11-9：2-(3-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯基)乙酸
Figure BDA0001324295560001301
遵循通用操作1D，以实施例2-(3-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯基)乙腈12-2开始，合成标题化合物2-(3-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯基)乙酸11-9。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.44-7.41(m,3H),7.34-7.31(m,1H),7.10-7.09(m,1H),6.96-6.92(m,1H),4.35(s,2H),3.55(s,2H),3.28-3.24(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.02-1.97(m,2H),1.71-1.69(m,4H),1.63-1.59(m,2H),1.29-1.26(m,2H),1.14-1.10(m,2H),CO2H和羟基质子未解析出。LC/MS(ESI)：m/z 534.0(M+H)+。
实施例11-10：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001302
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-8)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-10。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.04(br s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.41-7.09(m,3H),6.25(br s,1H),4.38(s,2H),3.33-3.28(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.94-1.48(m,8H),1.15-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 557.0(M+H)+。
实施例11-11：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001311
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-9)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-11。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.10(br s,1H),8.68(d,J＝1.0Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.30-7.24(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(brs,1H),4.32(s,2H),3.32-3.26(m,1H),2.35-2.30(m,1H),1.90-1.69(m,7H),1.58-1.50(m,2H),1.15-1.09(m,4H),0.88-0.87(m,2H),0.71-0.69(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 531.1(M+H)+。
实施例11-12：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001321
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-10)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-12。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.12(brs,1H),8.69(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.16(m,2H),6.15(br s,1H),4.15(s,2H),3.27-3.19(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.05(s,6H),1.94-1.69(m,6H),1.54-1.48(m,2H),1.18-1.08(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z519.1(M+H)+。
实施例11-13：2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001322
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-11)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-13。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.09(s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.62-7.58(m,1H),7.44(s,1H),6.21(s,1H),4.43(s,2H),3.23-3.21(m,1H),1.89-1.79(m,5H),1.71-1.69(m,2H),1.46-1.41(m,2H),0.93-0.89(m,2H),0.65-0.62(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 558.0(M+1)+。
实施例11-14：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001331
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-12)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-14。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.07(br s,1H),8.68(d,J＝1.0Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.58-7.55(m,2H),6.20(br s,1H),4.37(s,2H),3.35-3.31(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.95-1.73(m,6H),1.57-1.49(m,2H),1.16-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z575.0(M+1)+。
实施例11-15：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001332
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-13)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-15。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.74-7.65(m,3H),6.97(t,J＝54.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.40-3.37(m,1H),2.36-2.35(m,1H),1.98-1.79(m,6H),1.62-1.55(m,2H),1.17-1.12(m,4H),CO2H和羟基质子未解析。LCMS(ESI)：m/z 541.0(M+1)+。
实施例11-16：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001341
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-14)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-16。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.12(br s,1H),8.86(s,2H),8.69(d,J＝1.0Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),6.16(brs,1H),4.39(s,2H),3.28-3.26(m,1H),2.40-2.36(m,1H),1.92-1.79(m,4H),1.68-1.66(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.20-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z560.0(M+1)+。
实施例11-17：2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001342
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-15)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((4-环丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-17。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.16(br s,1H),8.68(d,J＝1.0Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.38(m,3H),7.12(t,J＝73.8Hz,1H),6.22(br s,1H),4.46(s,2H),3.26-3.23(m,1H),1.91-1.78(m,5H),1.70-1.68(m,2H),1.51-1.46(m,2H),0.91-0.89(m,2H),0.63-0.62(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z556.1(M+1)+。
实施例11-18：2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001351
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(9-16)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-18。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.11(br s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.02-7.89(m,5H),6.70(t,J＝54.0Hz,2H),6.15(br s,1H),4.23(s,2H),3.28-3.24(m,1H),2.37-2.32(m,1H),1.92-1.64(m,6H),1.45-1.37(m,2H),1.20-1.13(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z591.2(M+1)+。
实施例11-19：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001352
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-3)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-19。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.36(br s,1H),8.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝14.5Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.42-7.05(m,3H),6.26(brs,1H),4.37(s,2H),3.30-3.27(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.92-1.70(m,6H),1.54-1.48(m,2H),1.16-1.06(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 575.2(M+H)+。
实施例11-20：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001361
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-4)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-20。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.32(d,J＝6.5Hz,1H),7.66-7.56(m,4H),6.14(br s,1H),4.31(s,2H),3.25-3.19(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.88-1.77(m,4H),1.68-1.65(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.18-1.10(m,4H),CO2H质子未解析。LC/MS(ESI)：m/z577.1(M+H)+。
实施例11-21：2-((1s,3s)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001362
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,3s)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-19)开始，合成标题化合物2-((1s,3s)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-21。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.36(br s,1H),8.55(s,1H),7.78(d,J＝11.5Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.00(brs,1H),4.23(s,2H),4.14-4.09(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.41-2.36(m,1H),2.23-2.19(m,2H),1.19-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 548.9(M+H)+。
实施例11-22：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001371
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-5)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.10(br s,1H),8.69(s,1H),8.10-8.06(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.60-7.54(m,1H),6.41(s,1H),4.29(s,2H),3.53-3.47(m,1H),2.37-2.33(m,3H),1.86-1.74(m,4H),1.65-1.58(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.21-1.10(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 584.9(M+H)+。
实施例11-23：2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001372
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-6)开始，合成标题化合物2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-23。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.10(s,1H),8.68(s,1H),8.11-7.99(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.57-7.50(m,1H),6.31(s,1H),4.26(s,2H),3.50-3.46(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.25-2.14(m,4H),1.62-1.57(m,2H),1.55-1.48(m,4H),1.19-1.05(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 584.9(M+H)+。
实施例11-24：4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001324295560001381
遵循通用操作1D，以实施例4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氟苯甲腈(8-7)开始，合成标题化合物4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氟苯甲酸(11-24)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝12.8Hz,1H),7.45-7.30(m,4H),4.35(s,2H),3.62-3.56(m,1H),2.63(s,2H),2.23-2.18(m,1H),1.97(t,J＝10.8Hz,2H),1.78-1.71(m,2H),1.55-1.44(m,4H),1.32-1.24(m,2H),1.17-1.08(m,2H)。羧基和羟基质子未解析出。19F-NMR(376MHz,CDCl3)：δ–110.02.LC/MS(ESI)：m/z 544.0(M–H)–。
实施例11-25：3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯甲酸
Figure BDA0001324295560001382
遵循通用操作1D，以实施例3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯甲腈(8-8)开始，合成标题化合物3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯甲酸(11-25)。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ12.91(br s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.63(m,3H),7.60-7.55(m,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),5.12(s,1H),4.28(s,2H),3.50-3.42(m,1H),2.39-2.34(m,3H),1.85(t,J＝10.8Hz,2H),1.61-1.54(m,2H),1.32-1.22(m,4H),1.17-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 525.9(M–H)–。
实施例11-26：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)异吡啶-3-羧酸
Figure BDA0001324295560001391
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-4-腈(15-5)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)异吡啶-3-羧酸(11-26)。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ13.75(br s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.68-7.63(m,3H),7.57(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),5.33(s,1H),4.28(s,2H),3.50-3.42(m,1H),2.39-2.34(m,1H),1.84(t,J＝10.8Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.34-1.23(m,5H),1.17-1.08(m,5H)。LC/MS(ESI)：m/z 529.0(M+H)+。
实施例11-27：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001392
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-9)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(11-27)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.36(br s,1H),8.55(s,1H),7.75(d,J＝10.8Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.59-7.55(m,1H),6.51(br s,1H),4.29(s,2H),3.53-3.34(m,1H),2.39-2.33(m,3H),1.88-1.78(m,4H),1.65-1.59(m,2H),1.48-1.39(m,2H),1.25-1.08(m,4H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ–122.37.LC/MS(ESI)：m/z 603.2(M+H)+。
实施例11-28：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001401
遵循通用操作1D，以2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-10)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(11-28)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.35(br s,1H),8.55(s,1H),7.75(d,J＝11.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.22(t,J＝73.6Hz,1H),6.52(br s,1H),4.35(s,2H),3.62-3.52(m,1H),2.45-2.25(m,3H),1.93-1.75(m,4H),1.73-1.57(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.19-1.04(m,4H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ–122.36,–82.04.LC/MS(ESI)：m/z 601.2(M+H)+。
实施例11-29：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001411
遵循通用操作1D，以2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-11)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(11-29)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.35(br s,1H),8.84(s,2H),8.54(s,1H),7.65(d,J＝10.8Hz,1H),6.49(s,1H),4.35(s,2H),3.55-3.51(m,1H),2.44-2.33(m,3H),1.83-1.72(m,4H),1.63-1.56(m,2H),1.48-1.41(m,2H),1.20-1.08(m,4H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ–122.42.LC/MS(ESI)：m/z 604.2(M+H)+。
实施例11-30：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001412
遵循通用操作1D，以2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-12)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(11-30)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.07(br s,1H),8.67(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.66-7.56(m,3H),6.19(s,1H),4.31(s,2H),3.25-3.22(m,1H),2.36-2.32(m,1H),1.87-1.81(m,4H),1.68-1.66(m,2H),1.48-1.43(m,2H),1.16-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z558.7(M+H)+。
实施例11-31：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001421
遵循通用操作1D，以2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-13)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(11-31)。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ13.34(brs,1H),8.54(s,1H),7.76-7.56(m,4H),6.30(s,1H),4.32(s,2H),3.27-3.25(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.88-1.79(m,4H),1.70-1.67(m,2H),1.45-1.42(m,2H),1.16-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 577.4(M+H)+。
实施例11-32：2-((1R,4S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-2,2-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001422
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,4S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-2,2-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-18)开始，合成外消旋标题化合物2-((1R,4S)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-2,2-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-32。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.35(br s,1H),8.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝14.0Hz,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),6.23(br s,1H),4.31(q,J＝16.0Hz,2H),3.47-3.41(m,1H),2.39-2.34(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.55-1.33(m,3H),1.23-1.09(m,4H),0.90(s,3H),0.80(s,3H)。LC/MS(ESI)：m/z605.2(M+H)+。
实施例11-33：2-((1S,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-3,3-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001431
遵循通用操作1D，以实施例2-((1S,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-3,3-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-19)开始，合成外消旋标题化合物2-((1S,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基-3,3-二甲基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-33。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.35(br s,1H),8.55(s,J＝1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝14.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.66-7.55(m,3H),6.21(br s,1H),4.50(d,J＝14.5Hz,1H),4.15(d,J＝14.5Hz,1H),3.07-3.04(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.93-1.84(m,3H),1.70-1.63(m,2H),1.53-1.49(m,1H),1.18-1.11(m,4H),0.90(s,3H),0.65(s,3H)。LC/MS(ESI)：m/z 605.1(M+H)+。
实施例11-34：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001432
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-20)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-34。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.46(br s,1H),8.89(s,2H),8.59(s,1H),7.80(d,J＝11.5Hz,1H),6.37(br s,1H),4.43(s,2H),3.35-3.31(m,1H),2.44-2.41(m,1H),1.97-1.71(m,6H),1.48-1.40(m,2H),1.24-1.15(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z578.0(M+H)+。
实施例11-35：2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001441
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-14)开始，合成标题化合物2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-35。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ13.13(br s,1H),8.69(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.64-7.54(m,3H),6.10(br s,1H),4.24(s,2H),2.42-2.28(m,3H),2.18-2.15(m,2H),1.94-1.87(m,3H),1.49-1.08(m,10H)。MS(ESI)：m/z 611.2(M+1)+。
实施例11-36：2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001442
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-15)开始，合成标题化合物2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基金刚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-36。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.71(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(t,J＝8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.15(s,2H),2.42-2.36(m,2H),2.23-2.15(m,3H),2.03-1.98(m,1H),1.55-1.40(m,6H),1.38-1.30(m,2H),1.08-0.96(m,4H),CO2H质子未解析。MS(ESI)：m/z611.2(M+1)+。
实施例11-37：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001451
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈(15-11)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-37。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.16(br s,1H),8.69(s,1H),8.03-7.99(m,2H),7.67-7.57(m,3H),6.42(br s,1H),4.23(s,2H),3.51-3.45(m,1H),2.54(s,3H),2.36(s,2H),1.84-1.75(m,4H),1.61-1.57(m,2H),1.44-1.38(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 559.0(M+H)+。
实施例11-38：2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001452
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈(15-12)开始，合成标题化合物2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-38。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.13(br s,1H),8.68(s,1H),8.02(s,2H),7.64-7.53(m,3H),6.31(br s,1H),4.21(s,2H),3.57(1H,under溶剂信号),2.53-2.51(m,3H),2.25-2.17(m,4H),1.60-1.50(m,6H)。LCMS(ESI)：m/z 559.1(M+H)+。
实施例11-39：2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-甲基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001461
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-甲基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈15-13开始，作为单一异构体合成标题化合物2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-甲基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-39。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.40(brs,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.63-7.52(m,3H),6.44(br s,1H),4.22(s,2H),2.32-2.27(m,3H),2.01-1.98(m,2H),1.70-1.42(m,6H),1.16-1.06(m,4H),0.91(s,3H)。LCMS(ESI)：m/z617.1(M+H)+。
实施例11-40：2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001462
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈15-14开始，作为单一异构体合成标题化合物2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-40。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.39(br s,1H),8.57(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),6.55(br s,1H),5.78(t,J＝55.3Hz,1H),4.45(s,2H),2.39-2.31(m,3H),2.19-2.17(m,2H),1.73-1.70(m,2H),1.48(s,4H),1.18-1.06(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 653.1(M+H)+。
实施例11-41：2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-(甲氧基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001471
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-(甲氧基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈15-15开始，作为单一异构体合成标题化合物2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-(甲氧基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-41。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.39(br s,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),6.40(br s,1H),4.30(s,2H),3.15(s,3H),3.10(s,2H),2.34-2.30(m,3H),2.00-1.97(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.53-1.44(m,4H),1.15-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 647.1(M+H)+。
实施例11-42：6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0001324295560001472
遵循通用操作1D，以实施例6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-腈(9-21)开始，合成标题化合物6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸11-42。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ11.89(br s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.68-7.65(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(s,1H),4.32(s,2H),3.82(s,3H),3.23-3.19(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.63-1.48(m,6H),1.18-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 555.0(M+H)+。
实施例11-43：7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-3-羧酸
Figure BDA0001324295560001481
遵循通用操作1D，以实施例7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-3-腈(9-22)开始，合成标题化合物7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-3-羧酸11-43。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.48(br s,1H),9.29(d,J＝2.5Hz,1H),8.93(d,1H,J＝1.5Hz),8.15-8.10(m,2H),7.81-7.78(m,1H),7.67-7.66(m,2H),7.60-7.57(m,1H),4.33(s,2H),3.29-3.25(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.83-1.78(m,2H),1.67-1.50(m,6H),1.19-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z553.0(M+H)+。
实施例11-44：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-5-羧酸
Figure BDA0001324295560001491
遵循通用操作1D，以实施例2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-5-腈(9-23)开始，合成标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-5-羧酸11-44。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.86(d,J＝9.0Hz,1H),8.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.38-7.33(m,1H),4.41(s,2H),3.39-3.35(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.90-1.79(m,6H),1.30-1.25(m,2H),1.17-1.10(m,2H),羟基和羧基质子未解析出。LCMS(ESI)：m/z553.2(M+H)+。
实施例11-45：6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BDA0001324295560001492
遵循通用操作1D，以实施例6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-腈(9-24)开始，合成标题化合物6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸11-45。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.41-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.78-4.75(m,1H),4.37(s,2H),3.27-3.25(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.79-1.62(m,8H),1.48(d,J＝6.5Hz,6H),1.28-1.25(m,2H),1.14-1.10(m,2H),羟基和羧基质子未解析。LCMS(ESI)：m/z 584.1(M+H)+。
实施例11-46：2-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001501
遵循通用操作1D，以实施例2-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-25)开始，合成标题化合物2-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-46。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.33(br s,1H),8.55(s,1H),7.75(d,1H,J＝11.0Hz),7.67-7.65(m,2H),7.60-7.57(m,1H),6.36(br s,1H),4.25(s,2H),3.66-3.62(m,1H),2.58-2.57(m,2H),2.37-2.31(m,3H),1.95-1.89(m,4H),1.54-1.49(m,2H),1.17-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 603.0(M+H)+。
实施例11-47：4-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001324295560001502
遵循通用操作1D，以实施例4-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-氟苯甲腈(9-26)开始，合成标题化合物4-((3aR,6aS)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-氟苯甲酸11-47。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.15(br s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.72-7.53(m,5H),4.23(s,2H),3.61-3.57(m,1H),2.40-2.30(m,3H),2.25-2.20(m,2H),1.91-1.79(m,4H),1.61-1.55(m,2H),1.16-1.10(m,4H),羟基质子未解析。LC/MS(ESI)：m/z546.0(M+H)+。
实施例11-48：2-((1R,2S,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001511
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,2S,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(主要异构体9-27)开始，合成标题化合物2-((1R,2S,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-48。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.35(br s,1H),8.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝11.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),7.60-7.57(m,1H),6.50(br s,1H),4.27-4.20(m,2H),3.76-3.74(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.25-2.09(m,4H),1.89-1.80(m,2H),1.58-1.56(m,1H),1.25-1.23(m,1H),1.18-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 589.1(M+H)+。
实施例11-49：2-((1R,2S,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001512
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,2S,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(次要异构体10-27)开始，合成标题化合物2-((1R,2S,4R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-49。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.38(br s,1H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H),7.75(dd,J＝11.5Hz,J＝1.0Hz,1H),7.65-7.64(m,2H),7.58-7.55(m,1H),6.53(br s,1H),4.30-4.23(m,2H),3.46-3.45(m,1H),2.43-2.30(m,3H),2.16(br s,2H),1.90-1.88(m,1H),1.23-1.09(m,6H),0.90-0.88(m,1H)。LC/MS(ESI)：m/z 589.1(M+H)+。
实施例11-50：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001521
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(15-23)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-50。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.41(br s,1H),8.57(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(dd,J＝11.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.07-6.95(m,3H),6.61(br s,1H),4.85(s,2H),4.48(s,2H),3.81-3.76(m,1H),2.45(s,2H),2.31-2.27(m,1H),2.24(s,6H),2.02(t,J＝11.0Hz,2H),1.87-1.84(m,4H),1.57-1.54(m,2H),1.14-1.02(s,4H)。LCMS(ESI)：m/z 593.2(M+H)+。
实施例11-51：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001531
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(15-20)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-51。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.39(br s,1H),8.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.77-7.57(m,4H),6.52(br s,1H),4.24(s,2H),3.50-3.45(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.35(s,2H),1.83-1.76(m,4H),1.61-1.56(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.35(d,J＝6.5Hz,6H)。LCMS(ESI)：m/z 605.2(M+H)+。
实施例11-52：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001532
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(15-21)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-52。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.67(br s,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),7.77-7.59(dd,J＝11.0Hz,J＝1.0Hz,1H),7.69-7.59(m,3H),6.46(br s,1H),4.34(s,2H),3.50-3.44(m,1H),2.34(s,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.80-1.72(m,4H),1.57-1.52(m,2H),1.45-1.38(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 623.0(M+H)+。
实施例11-53：3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure BDA0001324295560001541
遵循通用操作1D，以实施例2-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)-2-甲基丙腈(9-29)开始，合成标题化合物3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸11-53。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.20(br s,1H),7.67-7.57(m,3H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),6.99(d,J＝7.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.47-3.43(m,1H),2.78(s,2H),2.38-2.34(m,3H),1.87-1.83(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.29-1.10(m,8H),1.05(s,6H),羟基质子未解析。LCMS(ESI)：m/z605.3(M+Na)+。
实施例11-54：2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001542
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈40开始，作为单一异构体合成标题化合物2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-54。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.37(br s,1H),8.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝1.5Hz,J＝11.5Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),6.16(br s,1H),4.34(s,2H),3.43(t,J＝4.5Hz,1H),2.46-2.40(m,3H),2.08-2.01(m,4H),1.67-1.65(m,2H),1.52-1.49(m,2H),1.14-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z603.0(M+H)+。
实施例11-55：2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001551
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈41开始，作为单一异构体合成标题化合物2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-55。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.42(br s,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(dd,J＝1.5Hz,J＝11.0Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),5.90(br s,1H),4.37(s,2H),3.32(t,J＝5.3Hz,1H),2.45-2.39(m,3H),2.15-2.01(m,4H),1.27-1.14(m,8H)。LC/MS(ESI)：m/z 603.1(M+H)+。
实施例11-56：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001552
遵循通用操作1D，以实施例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(15-22)开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-56。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.43(br s,1H),8.53(s,1H),7.75(dd,J＝11.0Hz,J＝0.7Hz,1H),7.66-7.55(m,3H),6.48(s,1H),5.81(s,1H),4.46(s,2H),3.50-3.44(m,1H),2.33(s,2H),1.77-1.71(s,4H),1.58-1.53(m,8H),1.42-1.39(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z603.1(M–H2O+H)+,621.1(M+H)+。
实施例11-57：2-(3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环戊基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001561
将2-(3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环戊基)苯并[d]噻唑-6-腈(8-17,35mg,0.07mmol)和乙醇(1.5mL)的溶液用4M NaOH(0.66mL,2.7mmol)处理，并将混合物在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩，然后在冰浴中冷却并用水(2mL)处理，并用1M HCl将pH调节至～4。将混合物用EtOAc(30mL)萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法纯化(ISCO 4gGOLD硅胶,0-100％EtOAc)，得到标题化合物2-(3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环戊基)苯并[d]噻唑-6-羧酸。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),8.70-8.61(m,1H),8.04-7.88(m,2H),7.68-7.46(m,3H),6.28(s,1H),4.32-4.12(m,2H),4.10-3.89(m,1H),2.48-2.27(m,2H),2.06-1.91(m,3H),1.86(dd,J＝14.2,4.4Hz,1H),1.78-1.59(m,1H),1.24-1.01(m,4H)。MS(M+H)：544.9。
实施例12-1：2-(4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯基)乙腈
Figure BDA0001324295560001571
步骤1：在0℃向(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-4-(羟基甲基)苯基)环己醇(9-6)(250mg,0.50mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加MsCl(91mg,0.80mmol)，将混合物在室温搅拌1小时，用水淬灭，并用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苄酯。
步骤2：向甲磺酸4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苄酯(238mg,0.41mmol)在MeCN(8mL)中的溶液添加K2CO3(113mg,0.82mmol)和TMSCN(81mg,0.82mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备性TLC纯化(PE/EtOAc＝4:1)，得到2-(4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-3-氟苯基)乙腈12-1。
实施例12-2：2-(3-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯基)乙腈
Figure BDA0001324295560001572
类似于对实施例12-1所述，从(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)环己醇(9-7)开始，所述合成提供2-(3-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯基)乙腈12-2。
用于合成实施例13的通用操作1E
Figure BDA0001324295560001581
将溴化物(1.0当量)、dppp(0.2当量)、Pd(OAc)2(0.2当量)、NEt3(20当量)在MeOH中的溶液在60℃在CO气氛下搅拌过夜，冷却，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备性TLC或者快速层析法纯化残留物，得到实施例13。
实施例13-1：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
Figure BDA0001324295560001582
遵循通用操作1E，从(1s,4s)-1-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-5)开始，所述合成提供2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13-1。
实施例13-2：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
Figure BDA0001324295560001591
遵循通用操作1E，从(1s,4s)-1-(6-溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己醇(6-4)开始，所述合成提供2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13-2。
用于合成实施例14的通用操作1F
Figure BDA0001324295560001592
向酯(1.0当量)在MeOH中的溶液添加LiOH·H2O(10当量)，将混合物在室温搅拌过夜，浓缩，用水稀释，酸化至pH～4并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备性HPLC纯化残留物，得到实施例14-1。
实施例14-1：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001593
遵循通用操作1F，从2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13-1开始，所述合成提供2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸14-1。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.40(br s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),6.40(br s,1H),4.32(s,2H),3.27-3.23(m,1H),2.38-2.34(m,1H),1.89-1.80(m,4H),1.71-1.68(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.17-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z577.0(M+H)+。
实施例14-2：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001601
遵循通用操作1F，从2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13-2开始，所述合成提供2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-羧酸14-2。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ14.05(br s,1H),7.84(d,J＝10.0Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.58-7.56(m,1H),6.43(br s,1H),4.31(s,2H),3.25-3.23(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.85-1.79(m,4H),1.70-1.67(m,2H),1.46-1.41(m,2H),1.18-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z595.0(M+H)+。
实施例14-3：1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氟苯氧基)环丙烷羧酸
Figure BDA0001324295560001602
遵循通用操作1F，从1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氟苯氧基)环丙烷羧酸甲酯(9-28)开始，所述合成提供1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氟苯氧基)环丙烷羧酸14-3。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.02(br s,1H),7.66-7.56(m,3H),6.84(d,J＝10.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.60-6.57(m,1H),4.26(s,2H),3.46-3.41(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.26(s,2H),1.80(t,J＝11.0Hz,2H),1.57-1.51(m,4H),1.28-1.09(m,10H),羟基质子未解析出。LCMS(ESI)：m/z 602.2(M+H)+。
用于合成实施例15的通用操作1G
Figure BDA0001324295560001611
在–78℃，在Ar气氛下将n-BuLi溶液(1.6M的己烷溶液)(2当量)历时20分钟滴加至溴/碘-衍生物(2当量)在THF(10体积)中的溶液。将所得溶液在–78℃搅拌20分钟，然后历时20分钟滴加酮Int-4(1当量)在THF(10体积)中的溶液。将溶液在–78℃再搅拌2小时，然后用NH4Cl(饱和)淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层合并，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化。
实施例15-1：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001612
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和2,6-二溴苯并[d]噻唑开始，所述合成提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇15-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),4.35(s,2H),3.65-3.59(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.04-1.73(m,8H),1.53-1.48(m,2H),1.30-1.24(m,2H),1.16-1.10(m,2H),羟基质子未解析出。MS(ESI)：m/z 620.5(M+1)+。
实施例15-2：(1R,3r,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001621
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14b)和2,6-二溴苯并[d]噻唑开始，所述合成提供(1R,3r,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇15-2。
实施例15-3：(1R,3s,5S,8r)-8-(4-溴-2-氟苯基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001622
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和4-溴-2-氟-1-碘苯开始，所述合成提供(1R,3s,5S,8r)-8-(4-溴-2-氟苯基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇15-3。
实施例15-4：(1R,3s,5S,8r)-8-(3-溴苯基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001631
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和1,3-二溴苯开始，所述合成提供(1R,3s,5S,8r)-8-(3-溴苯基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇15-4。
实施例15-5：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-4-腈
Figure BDA0001324295560001632
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和2-溴吡啶-4-腈开始，所述合成提供2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-4-腈15-5。
实施例15-6：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001633
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)和6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)开始，所述合成提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇15-6。
实施例15-7：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001641
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-15)和6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)开始，所述合成提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇15-7。
实施例15-8：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001642
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-16)和6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)开始，所述合成提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇15-8。
实施例15-9：(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇
Figure BDA0001324295560001651
遵循通用操作1G，从4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮(Int-4-4)和2,6-二溴苯并[d]噻唑开始，所述合成提供(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇15-9。
实施例15-10：(1s,4s)-1-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇
Figure BDA0001324295560001652
遵循通用操作1G，从4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮(Int-4-4)和6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)开始，所述合成提供(1s,4s)-1-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇15-10。
实施例15-11：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001653
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-17)和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，所述合成提供2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈15-11。
实施例15-12：2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001661
遵循通用操作1G，从(1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-18)和2-溴苯并[d]噻唑-6-腈开始，所述合成提供2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-腈15-12。
实施例15-13：2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-甲基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001662
遵循通用操作1G，从(1R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-19)和6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)开始，所述合成提供作为单一异构体的2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-甲基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈15-13。
实施例15-14：2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001663
遵循通用操作1G，从(1R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-20)和6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)开始，所述合成提供作为单一异构体的2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈15-14。
实施例15-15：2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-(甲氧基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001671
遵循通用操作1G，从5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氧基)甲基)异噁唑(Int-4-21)和6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)开始，所述合成提供作为单一异构体的2-((1R,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-3-(甲氧基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈15-15。
实施例15-16：(1s,4s)-1-(7-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇
Figure BDA0001324295560001672
遵循通用操作1G，从4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮(Int-4-4)和7-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[d]噻唑Int-6-8开始，所述合成提供(1s,4s)-1-(7-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇15-16。
实施例15-17：(1s,4s)-1-(4-氯喹啉-7-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇
Figure BDA0001324295560001681
遵循通用操作1G，从4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮(Int-4-4)和7-溴-4-氯喹啉开始，所述合成提供(1s,4s)-1-(4-氯喹啉-7-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇15-17。
实施例15-18：6-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-腈
Figure BDA0001324295560001682
遵循通用操作1G，从4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮(Int-4-4)和6-碘喹啉-4-腈Int-6-9开始，所述合成提供6-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-腈15-18。
实施例15-19：(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(3-(羟基甲基)苯并[d]异噻唑-5-基)环己烷-1-醇
Figure BDA0001324295560001683
遵循通用操作1G，从4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己酮(Int-4-4)和(5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇Int-6-10开始，所述合成提供(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(3-(羟基甲基)苯并[d]异噻唑-5-基)环己烷-1-醇15-19。
实施例15-20：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001691
遵循通用操作1G，以中间体(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-25和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈Int-6-1开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(15-20)(次要异构体未分离)。
实施例15-21：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001692
遵循通用操作1G，以中间体(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-26和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈Int-6-1开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(15-21)(次要异构体未分离)。
实施例15-22：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001701
遵循通用操作1G，以中间体(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-27和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈Int-6-1开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(15-22)(次要异构体未分离)。
实施例15-23：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈
Figure BDA0001324295560001702
遵循通用操作1G，以中间体(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮Int-4-24和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈Int-6-1开始，合成标题化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(15-23)(次要异构体未分离)。
实施例15-24：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001703
遵循通用操作1G，从(1R,3s,5S)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-28)和6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6-5开始，所述合成提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇15-24。
实施例16：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟-N-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
Figure BDA0001324295560001711
向2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-31(200 mg,0.35 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液添加EDCI(134 mg,0.7 mmol)、DMAP(85 mg,0.7 mmol)和甲烷磺酰胺(67 mg,0.7 mmol)。将混合物在室温搅拌12小时，用水(100 mL)稀释并用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，干燥，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟-N-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺16。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ12.30(br s,1H),8.57(d,J＝2.0 Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0 Hz,J＝1.5 Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),6.34(br s,1H),4.33(s,2H),3.41(s,3H),3.30-3.25(m,1H),2.40-2.33(m,1H),1.92-1.65(m,6H),1.49-1.38(m,2H),1.20-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 654.0(M+H)+。
实施例17：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟-N-(2-吗啉代乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
Figure BDA0001324295560001721
类似于实施例16中所述制备标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟-N-(2-吗啉代乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺17，不同的是使用2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-24和2-吗啉代乙胺作为起始材料。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ8.85(s,2H),8.58(t,J＝5.5 Hz,1H),8.40(s,1H),7.76(d,J＝12.0 Hz,1H),6.28(s,1H),4.39(s,2H),3.58(t,J＝4.8 Hz,4H),3.42(q,J＝6.5 Hz,2H),3.31-3.28(m,1H),2.51-2.38(m,7H),1.93-1.79(m,4H),1.69-1.65(m,2H),1.45-1.37(m,2H),1.21-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 690.2(M+H)+。
实施例18：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
Figure BDA0001324295560001722
向2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(9-20)(200 mg,0.36 mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1N,1 mL)，并将混合物在75℃搅拌1小时，冷却，通过HCl(4M,1 mL)酸化并用EtOAc(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，干燥，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰胺18。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ8.85(s,2H),8.44(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J＝11.5 Hz,1H),7.59(s,1H),6.28(br s,1H),4.39(s,2H),3.32-3.25(m,1H),2.40-2.35(m,1H),1.92-1.65(m,6H),1.46-1.37(m,2H),1.19-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 577.0(M+H)+。
实施例19：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
Figure BDA0001324295560001731
在0℃向2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(11-24)(200mg,0.35mmol)在THF(8mL)和MeOH(2mL)的混合物中的溶液添加TMSCHN2(2M，在己烷中,0.4mL,0.8mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶柱纯化(DCM/EtOAc＝10:1)，得到2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯19。
实施例20：(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)环己醇
Figure BDA0001324295560001732
在–10℃向2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(19)(200mg,0.34mmol)在无水THF(10mL)中的溶液缓慢添加MeMgBr(3M，在Et2O中,1.2mL,3.6mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，用NH4Cl水溶液(50mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)环己醇20。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.85(s,2H),7.92(s,1H),7.40(d,J＝12.5Hz,1H),6.16(s,1H),5.27(s,1H),4.38(s,2H),3.31-3.24(m,1H),2.41-2.35(m,1H),1.91-1.77(m,4H),1.68-1.64(m,2H),1.47(s,6H),1.44-1.34(m,2H),1.19-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 592.1(M+H)+。
实施例21：(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-氟-6-(1H-四唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环己醇
Figure BDA0001324295560001741
向2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈8-13(300mg,0.54mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加NaN3(350mg,5.4mmol)和NH4Cl(290mg,5.4mmol)，将混合物在120℃搅拌12小时，冷却，用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-氟-6-(1H-四唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环己醇21。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.64(s,1H),7.95(d,J＝11.0Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),6.33(br s,1H),4.33(s,2H),3.31-3.24(m,1H),2.40-2.34(m,1H),1.95-1.65(m,6H),1.46-1.38(m,2H),1.20-1.09(m,4H),四唑氢未解析出。LCMS(ESI)：m/z600.7(M+H)+。
实施例22：4-(4-((((1R,3s,5S,8r)-8-(6-羧基-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基异噁唑-3-基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物
Figure BDA0001324295560001751
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(11-29)(150mg,0.25mmol)在AcOH(5mL)中的溶液添加H2O2(30％水溶液；3.0mL)，将所得混合物在50℃再加热12小时，通过添加饱和NaHSO3溶液淬灭，并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩并通过制备性HPLC纯化两次，得到4-(4-((((1R,3s,5S,8r)-8-(6-羧基-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基异噁唑-3-基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)13.23(br s,1H),8.79(s,2H),8.56(s,1H),7.76(d,J＝11.2Hz,1H),6.57(s,1H),4.36(s,2H),3.67-3.55(m,1H),2.41-2.36(m,3H),1.88-1.82(m,4H),1.77-1.65(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.19-1.05(m,4H)。MS(ESI)：m/z 619.8(M+1)+。
实施例23a和实施例23b：(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇23a和(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇23b
Figure BDA0001324295560001752
在Ar气氛下，将(1R,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-酮Int-8-3(600mg,1.39mmol)和2,6-二溴苯并[d]噻唑(815mg,2.78mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至–78℃，然后历时20分钟在–78℃滴加n-BuLi(1.6M,1.56mL,2.5mmol)。将溶液在–78℃再搅拌2小时，然后用NH4Cl(饱和)淬灭，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到次要异构体(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇23a和主要异构体(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇23b(500mg)。
实施例24a和实施例24b：(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇24a和(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇24b
Figure BDA0001324295560001761
将(1R,3S,5s,7s)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-酮Int-8-3(50mg,116μmol)和2-溴苯并[d]噻唑(50mg,232μmol)的溶液如实施例23中所述处理，得到次要异构体(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇24a和主要异构体(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)金刚烷-2-醇24b。24a：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),5.97(s,1H),4.24(s,2H),2.43-2.38(m,2H),2.35-2.30(m,1H),2.19-2.13(m,2H),1.93-1.84(m,3H),1.49-1.37(m,4H),1.29-1.21(m,2H),1.18-1.06(m,4H)。MS(ESI)：m/z566.9(M+1)+。24b：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(t,J＝8.0Hz,1H),5.92(s,1H),4.15(s,2H),2.52-2.47(m,2H),2.40-2.15(m,3H),2.02-1.98(m,1H),1.53-1.23(m,9H),1.08-0.98(m,4H)。MS(ESI)：m/z566.9(M+1)+。
实施例25：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-7-甲醛
Figure BDA0001324295560001771
在室温，向(1s,4s)-1-(7-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇15-16(1.2g,2.0mmol)在丙酮(20mL)中的溶液添加H2SO4(2.0mL)，将混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc(100mL)稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-7-甲醛25。
实施例26：2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-7-羧酸
Figure BDA0001324295560001772
向KMnO4(1.0g)在H2O(50mL)中的溶液添加H2SO4(1.0mL)。然后，将该溶液缓慢添加至2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-7-甲醛25(400mg,0.74mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌的溶液，并继续搅拌，直到起始材料耗尽。将混合物过滤，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机相干燥，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物2-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]噻唑-7-羧酸26。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(br s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.67-7.56(m,4H),6.06(s,1H),4.32(s,2H),3.26-3.21(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.91-1.74(m,4H),1.73-1.67(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.19-1.10(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z559.5(M+H)+。
实施例27：(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-碘喹啉-7-基)环己烷-1-醇
Figure BDA0001324295560001781
将(1s,4s)-1-(4-氯喹啉-7-基)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己烷-1-醇15-17(1.05g,1.96mmol)和KI(1.66g,10.0mmol)在丙酮(20mL)中的混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，将残留物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到产物(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-碘喹啉-7-基)环己烷-1-醇27，其不经纯化就在后续步骤中使用。
实施例28：7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-腈
Figure BDA0001324295560001782
将(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-碘喹啉-7-基)环己烷-1-醇27(1.3g,1.96mmol)、Zn(CN)2(468mg,4.0mmol)和Pd(PPh3)4(230mg,0.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物用N2脱气。将混合物在125℃搅拌过夜，冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将溶液浓缩并通过色谱法纯化，得到7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-腈28。
实施例29：7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-羧酸
Figure BDA0001324295560001791
向7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-腈28(460mg,0.86mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加NaOH水溶液(20％,10mL)，将反应回流过夜，冷却至室温，浓缩，用水稀释并用HCl水溶液酸化。然后将混合物用EtOAc萃取，将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到7-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-羧酸29。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83(br s,1H),9.00(d,J＝4.4Hz,1H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.86(d,J＝4.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.65(m,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.07(s,1H),4.33(s,2H),3.29-3.25(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.83-1.49(m,8H),1.18-1.12(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z553.5(M+H)+。
实施例30和31：6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-羧酸(30)和6-((1r,4r)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-羧酸(31)
Figure BDA0001324295560001792
向6-(4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-腈15-18(460mg,0.86mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加NaOH水溶液(20％,10mL)，将反应回流过夜，冷却至室温，浓缩，用水稀释并用HCl水溶液酸化。然后将混合物用EtOAc萃取，将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到分离的6-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-羧酸30(主要异构体)和6-((1r,4r)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)喹啉-4-羧酸31(次要异构体)。30：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.0(br s,1H),9.04(d,J＝4.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.75-7.67(m,3H),4.39(s,2H),3.35-3.30(m,1H),2.47-2.40(m,1H),1.84-1.57(m,8H),1.24-1.18(m,5H)。LC/MS(ESI)：m/z 553.1(M+H)+.31：LC/MS(ESI)：m/z 553.1(M+H)+。
实施例32：5-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]异噻唑-3-甲醛
Figure BDA0001324295560001801
在0℃，向(1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-(3-(羟基甲基)苯并[d]异噻唑-5-基)环己烷-1-醇15-19(500mg,0.91mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐份添加Dess-Martin试剂，直到起始材料耗尽。将PE(20mL)添加至反应并将混合物过滤。将滤液用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥，浓缩并通过色谱法纯化，得到5-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]异噻唑-3-甲醛32。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.84(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),4.39(s,2H),3.33-3.27(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.89-1.65(m,8H),1.32-1.22(m,2H),1.17-1.14(m,2H),羟基质子未解析出。
实施例33：5-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]异噻唑-3-羧酸
Figure BDA0001324295560001811
向5-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]异噻唑-3-甲醛32(240mg,0.44mmol)在H2O(3mL)和EtOAc(5mL)中的混合物添加臭氧(168mg,1.0mmol)。将反应在室温搅拌5小时，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到5-((1s,4s)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-1-羟基环己基)苯并[d]异噻唑-3-羧酸33。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(br s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.67-7.56(m,4H),6.06(s,1H),4.32(s,2H),3.26-3.21(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.91-1.67(m,6H),1.50-1.43(m,2H),1.12-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 559.5(M+H)+。
实施例34：(1R,3s,5S,8r)-8-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001812
在室温向SEM-保护的中间体Int-10a(主要异构体,150mg,0.23mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液添加HCl/EtOAc(2.0M,0.5mL)。将混合物在室温搅拌2小时，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到(1R,3s,5S,8r)-8-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇34。将相同的操作施用于SEM-保护的中间体Int-10b(次要异构体)。得到相同的最终化合物34。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ16.26和15.89(2br s,1H),8.85(s,1H),8.42和8.21(2br s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.60-7.56(m,1H),5.35(s,1H),4.30(s,2H),3.52-3.47(m,1H),2.56-2.53(m,2H),2.41-2.34(m,1H),1.92(t,J＝11.2Hz,2H),1.64-1.62(m,2H),1.36-1.31(m,4H),1.19-1.08(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 526.0(M+H)+。
实施例35：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟-N-羟基苯并[d]噻唑-6-亚氨代甲酰胺
Figure BDA0001324295560001821
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈8-9(150mg,0.26mmol)在EtOH(4mL)和H2O(1mL)中的溶液添加Na2CO3(55mg,0.52mmol)和羟胺盐酸盐(36mg,0.52mmol)。将混合物在70℃搅拌过夜，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟-N-羟基苯并[d]噻唑-6-亚氨代甲酰胺35。
实施例36：3-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮
Figure BDA0001324295560001822
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟-N-羟基苯并[d]噻唑-6-亚氨代甲酰胺35(118mg,0.19mmol)在THF(5mL)中的溶液添加CDI(92mg,0.57mmol)和DBU(87mg,0.57mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，用HCl(1M)酸化，然后用EtOAc萃取。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到3-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮36。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.10(br s,1H),8.42(d,J＝1.0Hz,1H),7.74-7.57(m,4H),6.57(s,1H),4.29(s,2H),3.54-3.48(m,1H),2.40-2.35(m,3H),1.85-1.79(m,4H),1.65-1.60(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.19-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 643.2(M+H)+。
实施例37：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)乙酸乙酯
Figure BDA0001324295560001831
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-27(150mg,0.25mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加EDCI(100mg,0.5mmol)、DMAP(60mg,0.5mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(70mg,0.5mmol)，将混合物在室温搅拌12小时，用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱层析法纯化(DCM/MeOH＝100:1)，得到2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)乙酸乙酯37。
实施例38：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)乙酸
Figure BDA0001324295560001841
向2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)乙酸乙酯37(100mg,0.15mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1N,10mL)，将混合物在室温搅拌5小时，通过HCl(4M,10mL)酸化并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)乙酸38。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.66(br s,1H),9.03(t,J＝6.0Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.81-7.58(m,4H),6.53(br s,1H),4.29(s,2H),3.97(d,J＝5.5Hz,2H),3.55-3.50(m,1H),2.40-2.36(m,3H),1.85-1.79(m,4H),1.65-1.61(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.19-1.12(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 660.1(M+H)+。
实施例39：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)乙磺酸铵盐
Figure BDA0001324295560001842
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸11-27(150mg,250μmol)在DMF(10mL)中的溶液添加EDCI(100mg,500μmol)、DMAP(60mg,500μmol)和牛磺酸(63mg,500μmol)，将混合物在室温搅拌12小时，用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并浓缩。将残留物再次溶解在MeOH(5mL)中，并添加1NNH4OH(0.5mL)，浓缩，然后通过制备性HPLC纯化，得到2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)乙磺酸的铵盐39。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.66(t,J＝5.5Hz,1H),8.35(d,J＝1.0Hz,1H),7.71-7.58(m,4H),7.20-6.98(m,3H),6.51(s,1H),4.29(s,2H),3.57-3.49(m,3H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.41-2.36(m,3H),1.85-1.76(m,4H),1.64-1.60(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.20-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 710.0(M–NH3)+。
实施例40和实施例41：2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(40,第一洗脱异构体)和2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(41,第二洗脱异构体)
Figure BDA0001324295560001851
在–78℃在N2下向在无水THF(20mL)中的化合物(1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-3-酮Int-9-4(200mg,492μmol)和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈Int-6-1(190mg,738μmol)添加n-BuLi(1.6M的己烷溶液；0.6mL,984μmol)。将混合物在–78℃搅拌1小时，用NH4Cl(饱和)淬灭，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备性TLC纯化(EtOAc/DCM＝1:30)，得到第一洗脱异构体2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈40和第二洗脱异构体2-((1R,5S)-8-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-羟基二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈41。LCMS(ESI)：m/z 584.0(M+H)+,608.0(M+Na)+。
实施例42：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲醛
Figure BDA0001324295560001861
步骤1：将2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11-22(200mg,0.34mmol)在THF/MeOH(4/2mL)中的溶液冷却至0℃，历时5分钟在Ar气氛下滴加TMSCHN2(2.0M己烷溶液,0.26mL,0.51mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，将反应用稀AcOH(0.5N)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取，将有机层合并，并用盐水(2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(200mg)不经进一步纯化就用于后续步骤中。
步骤2：将粗2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(200mg)在MeOH(5mL)中的溶液冷却至0℃，分数份历时10分钟在Ar气氛下添加NaBH4(27mg,0.7mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，将反应用NH4Cl(饱和水溶胶)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取，将有机层合并，并用盐水(2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(6-(羟基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(100mg)不经进一步纯化就用于后续步骤中。
步骤3：将粗(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(6-(羟基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(100mg)在DCM(3mL)中的溶液添加至活化的MnO2(76mg,0.88mmol)，并将所得深黑色悬浮液在室温搅拌1小时。将混合物在cellite垫上过滤，将滤液浓缩至干并通过快速柱色谱法在硅胶上纯化残留物，得到2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲醛42。
实施例43：(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(6-(吗啉代甲基)苯并[d]噻唑-2-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001871
在室温，向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲醛42(70mg,0.12mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加Ti(OiPr)4(70mg,0.24mmol)和吗啉(21mg,0.24mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。将NaBH4(10mg,0.24mmol)在0℃在Ar气氛下分数份添加。将所得溶液在室温再搅拌2小时，将反应用NH4Cl(饱和水溶胶)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取，将有机层合并，并用盐水(2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(6-(吗啉代甲基)苯并-[d]噻唑-2-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇43。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.96(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.23(s,1H),4.28(s,2H),3.57(s,6H),3.58-3.47(m,1H),2.39-2.32(m,7H),1.86-1.81(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.65-1.65(m,2H),1.42-1.34(m,2H),1.19-1.07(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z639.8(M+H)+。
实施例44：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯
Figure BDA0001324295560001881
在干冰/丙酮浴中，将2-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯Int-6-12(200mg,0.9mmol)和(1R,3s,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-酮(Int-4-14a)(243mg,0.6mmol)在无水THF(6mL)中的溶液冷却至–78℃，然后历时10分钟在Ar气氛下滴加n-BuLi(1.5M的THF溶液,0.6mL,0.9mmol)。将所得溶液在–78℃搅拌2小时，将反应用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭。将反应混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取，将有机层合并，并用盐水(2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，得到2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯44。
实施例45：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸
Figure BDA0001324295560001882
向2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯44(70mg,0.11mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加LiOH(1N的水溶液溶液,0.25mL)，将所得混合物在室温再搅拌4小时。在减压下除去溶剂，并将pH用稀释的HCl(0.5N,水溶液)调节至pH＝4-5。将残留物用EtOAc(3x 5mL)萃取，将有机层合并，并经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残留物通过制备性TLC纯化，得到2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-噁唑-4-基)乙酸45。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.98(br s,1H),7.67-7.54(m,3H),6.18(s,1H),4.26(s,2H),3.62(s,2H),3.48-3.36(m,1H),2.42-2.31(m,3H),1.72(t,J＝11.2Hz,2H),1.58-1.54(m,2H),1.46-1.22(m,4H),1.19-1.09(m,4H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ–60.95.LC/MS(ESI)：m/z 600.9(M+H)+。
实施例46：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)噻唑-4-基)乙酸
Figure BDA0001324295560001891
向(1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-(4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇(9-30,85mg,0.16mmol)在MeCN(10mL)和水(3mL)中的溶液添加TEMPO(4N,2mL)和碘苯二乙酸(100mg,0.11mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到化合物2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)噻唑-4-基)乙酸46。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.65-7.64(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.25(s,1H),5.90(s,1H),4.26(s,2H),3.47-3.41(m,3H),2.37-2.33(m,1H),2.25(s,2H),1.80-1.76(m,2H),1.62-1.52(m,4H),1.30-1.28(m,2H),1.16-1.08(m,4H),CO2H质子未解析出。LCMS(ESI)：m/z 549(M+H)+。
实施例47：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
Figure BDA0001324295560001892
在密封管中将NaOH(40％水溶液,1.0mL)添加至2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-16,200mg,0.34mmol)。将所述瓶封闭，并在80℃加热过夜，浓缩并通过制备性TLC纯化，得到2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸47。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.43(br s,1H),8.53(s,1H),7.77-7.66(m,3H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.52(s,1H),4.39(s,2H),3.53-3.45(m,1H),2.36-2.32(m,2H),1.83-1.75(m,5H),1.66-1.60(m,2H),1.44-1.39(m,2H),0.94-0.89(m,2H),0.66-0.62(m,2H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ–122.53.LC/MS(ESI)：m/z 601.8(M+H)+。
实施例48：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
Figure BDA0001324295560001901
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-腈(8-9,200mg,0.34mmol)在DMSO(5mL)中的溶液滴加H2O2(1mL)。将混合物在室温搅拌2小时，倒入水(30mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，浓缩并通过柱层析法纯化(EtOAc/PE＝1:3)，得到化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰胺48。
实施例49：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-(氨基甲基)-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇
Figure BDA0001324295560001902
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-羟基二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰胺48(150mg,0.25mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加1N LAH(1mL)。将混合物在室温搅拌过夜，倒入水(30mL)中并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，浓缩并通过柱层析法纯化(EtOAc/PE＝1:1)，得到(1R,3s,5S,8r)-8-(6-(氨基甲基)-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)二环[3.2.1]辛烷-8-醇49。
测试
FRET活性测试
测定配体介导的辅因子肽相互作用以定量配体与核受体FXR的结合如下进行：人FXRα配体结合域的制备：人FXRαLBD在大肠杆菌菌株BL21(DE3)中表达为N-末端GST标记的融合蛋白。将编码FXR配体结合结构域的DNA克隆到载体pDEST15(Invitrogen)中。表达受IPTG诱导型T7启动子的控制。配体结合结构域的氨基酸边界是数据库条目NM_005123(RefSeq)的氨基酸187-472。FXR-LBD的表达和纯化：将转化的大肠杆菌菌株的过夜预培养物在LB-氨苄青霉素培养基中以1:20稀释，并在30℃下生长至OD600＝0.4-0.6的光密度。然后通过加入0.5mM IPTG诱导基因表达。将细胞在30℃，180rpm下另外培育6小时。通过离心(7000×g，7分钟，室温)收集细胞。每升原始细胞培养物中，将细胞重新悬浮于10mL裂解缓冲液(50mM葡萄糖、50mM Tris pH7.9、1mM EDTA和4mg/mL溶菌酶)中，并在冰上放置30分钟。然后将细胞进行超声处理，并通过离心(22000×g，30分钟，4℃)除去细胞碎片。每10mL上清液加入0.5ml预洗的谷胱甘肽4B琼脂糖浆(Qiagen)，悬浮液在4℃下缓慢旋转1小时。通过离心(2000×g，15秒，4℃)沉淀谷胱甘肽4B琼脂糖珠，并在洗涤缓冲液(25mM Tris、50mM KCl、4mM MgCl2和1MNaCl)中洗涤两次。基于每升原始培养物，将沉淀重悬于3mL洗脱缓冲液中(洗脱缓冲液：20mM Tris、60mM KCl、5mM MgCl2和80mM谷胱甘肽，其在即将使用前作为粉末加入)。将悬浮液在4℃下旋转15分钟，珠粒沉淀并用与第一次相比一半体积的洗脱缓冲液再次洗脱。合并洗脱液，在含有60mM KCl、5mM MgCl2以及1mM二硫苏糖醇和10％(v/v)甘油的20mM Hepes缓冲液(pH7.5)中透析过夜。蛋白质通过SDS-Page进行分析。
该方法测量推定配体调节纯化的细菌表达的FXR配体结合结构域(LBD)与基于SRC-1残基676-700(LCD2,676-700)的合成生物素化肽之间的相互作用的能力。所用肽的序列是B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH，其中N-末端被生物素化(B)。使用载体pDEST15，FXR的配体结合结构域(LBD)在BL-21细胞中表达为带有GST的融合蛋白。通过超声裂解细胞，根据制造商的说明，融合蛋白通过谷胱甘肽琼脂糖(Pharmacia)纯化。为了筛选化合物对FXR-肽相互作用的影响，应用了Perkin Elmer LANCE技术。该方法依赖于从供体到与感兴趣的结合配偶体连接的受体荧光体的结合依赖性能量转移。为了便于处理和减少来自化合物荧光的背景，LANCE技术利用通用荧光团标签，并且在384孔板中，在Tris-基缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.5；60mM KCl，5mM MgCl2；35ng/μL BSA)中，以25μL的终体积进行时间分辨检测分析，其含有20-60ng/孔重组表达的与GST融合的FXR-LBD，200-600nMN-末端生物素化的肽(代表SRC1氨基酸676-700)，200ng/孔抗生蛋白链菌素-xlAPC缀合物(Prozyme)和6-10ng/孔Eu W1024-antiGST(Perkin Elmer)。样品的DMSO含量保持在1％。在产生测定混合物并稀释潜在FXR调节配体之后，将测定在室温下在黑色384孔的FIA板(Greiner)中在黑暗中平衡1小时。LANCE信号由Perkin Elmer VICTOR2VTM Multilabel计数器检测。通过绘制在665和615nm的发射光之间的比率来显示结果。在没有添加配体的情况下观察到FXR-肽形成的基础水平。促进复合物形成的配体诱导时间分辨荧光信号的浓度依赖性增加。预期与单体FXR和FXR-肽复合物同样良好结合的化合物不会产生信号变化，而预期优先结合单体受体的配体将会诱导观察到的信号的浓度依赖性降低。
为了评估化合物的激动潜力，对于下表1中所列的实施例化合物测定了EC50值(FEC50)。
哺乳动物单杂交(M1H)测试
测定配体介导的Gal4启动子驱动的反式激活以量化FXR的配体结合介导的激活如下进行：在CMV启动子控制下，将编码FXR配体结合结构域的cDNA部分克隆到载体pCMV-BD(Stratagene)中，作为与酵母GAL4DNA结合结构域的融合物。配体结合结构域的氨基酸边界是数据库条目NM_005123(RefSeq)的氨基酸187-472。使用质粒pFR-Luc(Stratagene)作为报告质粒，其含有具有五个串联重复的酵母GAL4结合位点的合成启动子，驱动作为报告基因的北美萤火虫(美国萤火虫)荧光素酶基因的表达。为了提高实验准确性，共转染质粒pRL-CMV(Promega)。pRL-CMV含有组成型CMV启动子，从而控制海肾萤光素酶的表达。所有Gal4报告基因测定在生长在MEM中的HEK293细胞(得自DSMZ,Braunschweig,Germany)中在37℃在5％CO2中进行，所述MEM具有L-谷氨酰胺和补充有10％胎牛血清、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和100单位青霉素/抗生蛋白链菌素/mL的Earle平衡盐溶液。培养基和补充物从Invitrogen获得。对于该测定，将5x 105细胞/孔在96孔板中在每孔100μL MEM中涂板，在37℃在5％CO2中培育，所述MEM不含酚红和L-谷氨酰胺但含有补充有10％木炭/葡聚糖处理的FBS(HyClone,South Logan,Utah)、0.1mM非必需氨基酸、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和100单位青霉素/抗生蛋白链菌素/mL的Earle平衡盐溶液。第二天细胞>90％汇合。除去培养基，并使用20μL/孔的包含上述三种质粒的基于OptiMEM-聚乙烯亚胺的转染试剂(OptiMEM，Invitrogen；聚乙烯亚胺，Aldrich C在No.40,827-7)瞬时转染细胞。在加入转染混合物后2-4小时，加入与用于涂板细胞的MEM相同组成的MEM。然后加入在MEM中预稀释的化合物储液(媒介物终浓度不超过0.1％)。将细胞孵育另外16小时，然后使用双光荧光素酶测定系统(Dyer等人，Anal.Biochem.2000,282,158-161)在相同的细胞提取物中依次测量萤火虫和海肾荧光素酶活性。所有实验一式三份进行。
为了评估实施例化合物的FXR激动效力，如在下表1中所列出在M1H测定中测定效力(M EC50)。
表1
Figure BDA0001324295560001941
序列表
<110> 吉利德科学公司
Christian Gege
<120> 含羟基的FXR(NR1H4)调节化合物
<130> PCT98209KG030pau
<140> 还未指定
<141> 2014-12-17
<150> EP14004259.9
<151> 2014-12-17
<160> 1
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 基于SRC-1残基676-700(LCD2, 676-700)的合成生物素化肽
<400> 1
Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His
1 5 10 15
Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser
20 25

Claims (21)

1.式(1)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，
Figure FDA0002948306710000011
其中
R选自氢、C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-R7、C0-6-亚烷基-O-R7、C0-6-亚烷基-CN、O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-CO2R7、C0-6-亚烷基-C(O)NR7R8、C0-6-亚烷基-N(R7)SO2-R8、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基和四唑基，
其中所述亚烷基和环烷基为未取代的或者取代有1至4个取代基，所述取代基独立地选自OH、CO2H和SO3H；
R7独立地选自氢、C1-6-烷基和C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基，其中所述烷基、亚烷基和杂环烷基为未取代的或者取代有1至6个取代基，所述取代基独立地选自CO2H和SO3H；
R8选自氢和甲基；
A选自噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基和三唑并吡啶基，其中所述芳基和杂芳基为未取代的或者取代有一个或者两个基团，所述基团独立地选自卤素、C(＝O)H、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
Q为C3-10-环烷基环或者C5-10-桥连的环烷基环，其中所述-O-CH2-Z-取代基不直接相邻于取代基A；
Z选自
Figure FDA0002948306710000012
其中
L选自化学键和C1-3-亚烷基-O-；
Y选自苯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物和C4-8-环烷基，其中所述苯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物和C4-8-环烷基任选地取代有一个或两个独立选自以下的基团：氟、氯、C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷氧基和环丙基；
R1选自C1-4-烷基和环丙基，其中所述C1-4-烷基为未取代的或者取代有1至3个取代基，所述取代基独立地选自氟和羟基；
R4独立地选自C1-3-烷基和C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基；
R5为氢；和
n选自0和1。
2.根据权利要求1的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，其中
R7选自氢、C1-6-烷基和C1-6-亚烷基-R9；和
R9选自COOH、OH和SO3H。
3.根据权利要求1的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，其中R-A选自
Figure FDA0002948306710000021
Figure FDA0002948306710000031
4.根据权利要求1的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，其中Z选自
Figure FDA0002948306710000032
其中
X选自CH、CF、N和NO。
5.根据权利要求1的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002948306710000033
选自
Figure FDA0002948306710000041
Figure FDA0002948306710000042
或者
Figure FDA0002948306710000043
其各自任选取代有R4。
6.根据权利要求1的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(2)
Figure FDA0002948306710000044
其中R、A和Z如权利要求1所定义。
7.化合物，其选自：
Figure FDA0002948306710000045
Figure FDA0002948306710000051
Figure FDA0002948306710000061
Figure FDA0002948306710000071
Figure FDA0002948306710000081
Figure FDA0002948306710000091
Figure FDA0002948306710000101
Figure FDA0002948306710000111
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐。
8.式(1)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002948306710000112
其中
R选自氢、C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-R7、C0-6-亚烷基-O-R7、C0-6-亚烷基-CN、O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-CO2R7、C0-6-亚烷基-C(O)NR7R8、C0-6-亚烷基-N(R7)SO2-R8、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基和四唑基，
其中所述亚烷基和环烷基为未取代的或者取代有1至4个取代基，所述取代基独立地选自OH、CO2H和SO3H；
R7独立地选自氢、C1-6-烷基和C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基，其中所述烷基、亚烷基和杂环烷基为未取代的或者取代有1至6个取代基，所述取代基独立地选自CO2H和SO3H；
R8选自氢和甲基；
A选自噁唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基和三唑并吡啶基，其中所述芳基和杂芳基为未取代的或者取代有一个或者两个基团，所述基团独立地选自卤素、C(＝O)H、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
Q为C3-10-环烷基环，或者C5-10-桥连的环烷基环，其中所述-O-CH2-Z-取代基不直接相邻于取代基A；
Z选自
Figure FDA0002948306710000121
其中
L选自化学键和C1-3-亚烷基-O-；
Y选自苯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物和C4-8-环烷基，其中所述苯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物和C4-8-环烷基任选地取代有一个或两个独立选自以下的基团：氟、氯、C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷氧基和环丙基；
R1选自C1-4-烷基和环丙基，其中所述C1-4-烷基为未取代的或者取代有1至3个取代基，所述取代基独立地选自氟和羟基；
R4独立地选自C1-3-烷基和C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基；
R5为氢；和
n选自0和1。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R7选自氢、C1-6-烷基和C1-6-亚烷基-R9；
和R9选自COOH、OH和SO3H。
10.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R-A选自
Figure FDA0002948306710000131
Figure FDA0002948306710000141
11.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自
Figure FDA0002948306710000142
其中X选自CH、CF、N和NO。
12.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002948306710000143
选自
Figure FDA0002948306710000144
Figure FDA0002948306710000145
或者
Figure FDA0002948306710000146
其各自任选取代有R4。
13.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(2)
Figure FDA0002948306710000151
其中R、A和Z如权利要求12所定义。
14.化合物，其选自：
Figure FDA0002948306710000152
Figure FDA0002948306710000161
Figure FDA0002948306710000171
Figure FDA0002948306710000181
Figure FDA0002948306710000191
Figure FDA0002948306710000201
Figure FDA0002948306710000211
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至14中的任一项的化合物，其用作药物。
16.根据权利要求1至14中的任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗由FXR介导的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中所述疾病选自
慢性肝内或者一些形式的肝外胆汁郁积性病症；
肝纤维化；
肝的梗阻性或者慢性炎性障碍；
肝硬化；
脂肪肝和相关综合征、与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁郁积性或者纤维变性影响；
在大部肝切除术之后的肝功能衰竭或者肝缺血；
化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)；
急性肝功能衰竭；和
炎性肠病。
18.根据权利要求16的用途，其中所述疾病选自
脂质和脂蛋白紊乱；
II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
原发性胆汁性肝硬化(PBC)；
原发性硬化性胆管炎(PSC)；
肥胖症或者代谢综合征；和
急性心肌梗塞、急性中风或者作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成。
19.根据权利要求16的用途，其中所述疾病选自非恶性过增生性障碍和恶性过增生性障碍。
20.根据权利要求16的用途，其中所述疾病选自
肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、乳腺癌、胰腺癌、巴雷特食管。
21.根据权利要求16的用途，其中所述疾病选自糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变或结肠腺癌。
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
SG11201707263XA (en) 2015-03-31 2017-10-30 Enanta Pharm Inc Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
AR108711A1 (es) * 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
WO2018059314A1 (zh) * 2016-09-28 2018-04-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN108341830B (zh) * 2017-01-22 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用
PT3600309T (pt) 2017-03-28 2022-10-03 Gilead Sciences Inc Combinações terapêuticas para o tratamento de doenças hepáticas
KR102168543B1 (ko) 2017-04-12 2020-10-21 일동제약(주) 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
AU2018298253B2 (en) 2017-07-06 2020-11-19 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. FXR receptor agonist
CN109320509B (zh) * 2017-07-31 2022-02-08 轩竹生物科技股份有限公司 Fxr受体激动剂
MA50242A (fr) 2017-09-14 2020-07-22 Ardelyx Inc Modulateurs du récepteur hormonal pour le traitement d'états et de troubles métaboliques mutagènes et fibrotiques
CN111511731B (zh) * 2017-11-01 2023-05-23 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃化合物
EP3704107B1 (en) * 2017-11-01 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
MX2020004400A (es) 2017-11-01 2020-08-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos espirociclicos como moduladores del receptor farnesoide x.
EA202091084A1 (ru) * 2017-11-01 2020-08-13 Бристол-Маерс Сквибб Компани Алкеновые спироциклические соединения как модуляторы фарнезоидных x-рецепторов
KR20200081434A (ko) * 2017-11-01 2020-07-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 가교된 비시클릭 화합물
WO2019118571A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
WO2019121143A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
US10829486B2 (en) 2018-02-14 2020-11-10 Enanta Pharmacueticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
DK3833434T3 (da) 2018-08-08 2022-02-14 Inorbit Therapeutics Ab Forbindelser, der er nyttige ved modulering af farnesoid-x-receptoren, samt fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse heraf
SI3911647T1 (sl) 2019-01-15 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Izoksazolna spojina kot agonist FXR in farmacevtski sestavki, ki jo obsegajo
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
AU2020221371A1 (en) 2019-02-15 2021-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
MX2021012750A (es) * 2019-04-19 2021-11-18 Shanghai Inst Materia Medica Cas Agonista de molécula pequeña del fxr y método de preparación para el mismo y uso del mismo.
CN111825667B (zh) * 2019-04-19 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
WO2020231917A1 (en) * 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
KR20220035365A (ko) 2019-07-18 2022-03-22 엔요 파마 인터페론의 부작용을 감소시키는 방법
EP4003349A1 (en) 2019-07-23 2022-06-01 Novartis AG Combination treatment of liver diseases using fxr agonists
TW202114671A (zh) 2019-07-23 2021-04-16 瑞士商諾華公司 包含fxr促效劑之治療
WO2021044287A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Novartis Ag Treatment of liver disease or disorder comprising actrii receptor antagonists
WO2021053618A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Novartis Ag Treatment comprising fxr agonists
US20220331341A1 (en) 2019-09-30 2022-10-20 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
CA3164941A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Combination treatment of liver diseases using integrin inhibitors
WO2021144330A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
WO2021156439A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Astrazeneca Ab Triazole compounds as adenosine receptor antagonists
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
CN114195786B (zh) * 2020-09-18 2023-08-22 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 新型fxr小分子激动剂制备及其用途
CN114195777B (zh) * 2020-09-18 2023-06-20 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 新型fxr小分子激动剂制备及其用途
CN114195776B (zh) * 2020-09-18 2023-06-20 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 新型fxr小分子激动剂制备及其用途
CN114315830A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
WO2022101853A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Novartis Ag Method of determining liver fibrosis
JP2024502673A (ja) 2021-01-14 2024-01-22 ウエヌイグレックオ・ファーマ Ｈｂｖ感染の処置のためのｆｘｒアゴニストとｉｆｎの相乗効果
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強
CN117865941B (zh) * 2024-03-13 2024-06-28 上海方予健康医药科技有限公司 取代哌啶化合物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009012125A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fxr
WO2009081197A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
WO2012087520A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2012087521A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
CN102548974A (zh) * 2009-08-19 2012-07-04 菲尼克斯药品股份公司 新型fxr(nr1h4)结合和活性调节化合物
WO2013007387A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Phenex Pharmaceuticals Ag Novel fxr (nr1h4) binding and activity modulating compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2389100A (en) 1998-12-23 2000-07-12 Glaxo Group Limited Assays for ligands for nuclear receptors
DE60131967D1 (de) 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
US20050107475A1 (en) 2002-03-21 2005-05-19 Jones Stacey A. Methods of using farnesoid x receptor (frx) agonists
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
US20070166710A1 (en) 2003-03-31 2007-07-19 Markus Stoffel Methods for inhibiting adipogenesis and for treating type 2 diabetes
ES2374165T3 (es) 2005-12-19 2012-02-14 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor x farnesoide.
ES2452031T3 (es) 2006-02-03 2014-03-31 Eli Lilly & Company Compuestos y procedimientos para modular receptores FX
PL2029547T3 (pl) 2006-05-24 2010-09-30 Lilly Co Eli Agoniści FXR
EA014720B1 (ru) 2006-05-24 2011-02-28 Эли Лилли Энд Компани Соединения и способы модуляции fxr
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
US20100249179A1 (en) 2007-06-13 2010-09-30 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid X Receptor Agonists
US20110034507A1 (en) 2007-07-02 2011-02-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009012125A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fxr
WO2009081197A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
CN102548974A (zh) * 2009-08-19 2012-07-04 菲尼克斯药品股份公司 新型fxr(nr1h4)结合和活性调节化合物
WO2012087520A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2012087521A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2013007387A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Phenex Pharmaceuticals Ag Novel fxr (nr1h4) binding and activity modulating compounds

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