BR102015031718A2 - compostos que modulam fxr (nr1h4) contendo hidróxi - Google Patents

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Christian Gege
Claus Kremoser
Olaf Kinzel
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Abstract

"compostos que modulam fxr (nr1h4) contendo hidróxi". a presente invenção refere-se aos compostos que se ligam ao receptor nr1h4 (fxr) e agem como agonistas de fxr. a invenção também se refere ao uso dos compostos para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças e/ou condições através de ligação de referido receptor nuclear por referidos compostos e a um processo para a síntese dos referidos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS QUE MODULAM FXR (NR1H4) CONTENDO HIDRÓXI".
[001] A presente invenção refere-se a compostos que se ligam ao receptor de NR1H4 (FXR) e agem como agonistas ou moduladores de FXR. A invenção também se refere ao uso dos compostos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através da ligação do referido receptor nuclear pelos referidos compostos.
[002] Oganismos multicelulares são dependentes de mecanismos avançados de transferência de informação entre as células e compartimentos corporais. A informação que é transmitida pode ser altamente complexa e pode resultar na alteração de programas genéticos envolvidos em diferenciação celular, proliferação, ou reprodução. Os sinais, ou hormônios, são frequentemente moléculas de baixo peso molecular, tais como peptídeos, ácido graxo, ou derivados de colesterol.
[003] Muitos destes sinais produzem seus efeitos finalmente mudando a transcrição de genes específicos. Um grupo bem estudado de proteínas que mediam uma resposta da célula a uma variedade de sinais é a família de fatores de transcrição conhecidos como receptores nucleares, a seguir referidos frequentemente como "NR". Membros deste grupo incluem receptors para hormônios esteroides, vitamina D, ecdisona, ácido cis e trans retinoico, hormônio da tireoide, ácidos bilia-res, derivados de colesterol, ácidos graxos (e outros proliferadores pe-roxissômicos), bem como os assim chamados receptores órfãos, proteínas que são estruturalmente similares a outros membros deste grupo, porém para os quais nenhum ligante é conhecido. Receptores órfãos podem ser indicatives de series de reação de sinalização desconhecidas na célula ou podem ser receptores nucleares que funcionam sem ativação do ligante. A ativação de transcrição de alguns destes receptors órfãos pode ocorrer na ausência de um ligante exógeno e/ou por meio de series de reação de transdução de sinal que se originam da superfície celular (D. J. Mangelsdorf et al., Cell 1995, 83, 835; R. M. Evans, Mol. Endocrinol. 2005, 19, 1429).
[004] Em geral, três domínios funcionais foram definidos em NRs. Um domínio de terminal amino é acreditado ter alguma função regula-tória. É seguido por um domínio de ligação de DNA a seguir referido como "DBD" que geralmente compreende dois elementos de dedo de zinco e reconhece um Elemento Responsivo de Hormônio específico doravante referido como "HRE" dentro dos promotores de genes res-ponsivos. Resíduos de aminoácido específicos no "DBD" foram mostrados conferir especificidades de ligação de sequência de DNA (M. Schena and K. R. Yamamoto, Science 1988, 241, 965). Um domínio de ligação de ligante doravante referido como "LBD" está na região de terminal carbóxi de NRs conhecidos.
[005] Na ausência de hormônio, o LBD parece interferer com a interação do DBD com seu HRE. A ligação a hormônio parece resultar em uma mudança conformacional no NR e, desse modo, abre sua in-terterência (A. M. Brzozowski et al., Nature 1997, 389, 753). Um NR sem o LBD constitutivamente ativa a transcrição, porém em um baixo nível.
[006] Coativadores ou ativadores transcricionais são propostos fazerem ponte entre os fatores de transcrição específicos da sequência, o mecanismo de transcrição basal e, além disso, influenciarem a estrutura de cromatina de uma célula alvo. Diversas proteínas como SRC-1, ACTR, e Gripl interagem com NRs de uma maneira realçada de ligante (D. M. Heery et al., Nature 1997, 387, 733; T. Heinzel et al., Nature 1997, 387, 43; K. W. Nettles and G. L. Greene, Annu. Rev. Physiol. 2005, 67, 309).
[007] Hormônios esteroides como moduladores de receptor nuclear afetam o crescimento e Ifunção de células específicas por ligação a receptores intracelulares e formando complexos de ligante-receptor nuclear. Complexos de hormônio-receptor nuclear então interagem com um HRE na região de controle de genes específicos e alteram a expressão de gene específica (A. Aranda and A. Pascual, Physiol. Rev. 2001,81, 1269).
[008] O Receptor alfa Farnesoide X (doravante também referido como NR1H4 quando referindo-se ao receptor humano) é um receptor nuclear tipo 2 prototípico que ativa em ligação à região promotora de genes alvo de um modo heterodimérico com Receptor Retinoide X (B. M. Forman et al., Cell 1995, 81, 687). Os ligantes fisiológicos relevantes de NR1H4 são ácidos biliares (D. J. Parks et al., Science 1999, 284, 1365; M. Makishima et al., Science 1999, 284, 1365). O mais potente é o ácido quenodesoxicólico (CDCA), que regula a expressão de diversos genes que participam em homeostase de ácido biliar. Farne-sol e derivados, juntos chamados farnesoides, são originalmente des-crytos ativarem o ortólogo de rato em alta concentração, porém eles não ativam o receptor humano ou de camundongo. FXR é expresso no fígado, em todo o trato gastrointestinal, incluindo o esôfago, estômago, duodeno, intestine delgado, cólon, ovário, glândula adrenal e rins. Além de controlar a expressão de gene intracelular, FXR parece estar também envolvido em sinalização parácrina e endócrina super-regulando a expressão do Fator 15 de Crescimento de Fibroblasto de Citocina (roedores) ou 19 (macacos, humanos, J. A. Holt et al., Genes Dev. 2003, 17, 1581; T. Inagaki et al., Cell Metab. 2005, 2, 217).
[009] Compostos de molécula pequena que agem como modula- dores de FXR foram descritos nas seguintes publicações: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO
2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/149795, WO 2011/020615, WO 2012/087519 e WO 2013/007387. Outros moduladores de FXR de molécula pequena foram recentemente revisados (M. L. Crawley, Expert Opin Ther. Pat. 2010, 20,1047; D. Merk et al., Future Med. Chem. 2012, 4, 1015 and C. Gege et al., Curr. Top. Med. Chem. 2014, 14, 2143).
[0010] No WO 2009/012125 derivados de isoxazol de estrutura geral (A) são descritos como agonistas de FXR. Os compostos contém um sistema de anel cicloexano central, cicloeptano, piperidina ou aze-pano (X é um átomo de carbono ou nitrogênio), para o qual nenhuma substituição é descrito nem reivindicada. (A) [0011] WO 2012/087520 descreve agonistas de FXR de fórmula geral (B) onde um benzo[d]tiazol-2-ila é ligador ao nitrogênio de um anel piperidina ou pirrolidona central. Novamente, nenhuma substituição da piperidina ou pirrolidona central é descrita. (B) [0012] Similarmente, WO 2012/087521 descreve agonistas de FXR de fórmula geral (C) onde um 1,2,4-oxadiazol-3-ila é ligador ao nitrogênio de um anel de piperidina central. Novamente, nenhuma substituição da piperidina central é descrita. (C) [0013] Entretanto, existe ainda uma necessidade de agonistas de FXR melhorados. Desse modo, o problema subjacente à presente invenção é a geração de novos agonistas de FXR com propriedades fí-sicoquímicas melhoradas em geral, e hidrofobicidade reduzida e solu-bilidade aquosa melhorada, em particular, em comparação com os compostos conhecidos na técnica.
[0014] O referido problema é solucionado por agonistas de FXR, de acordo com a Fórmula (1) com propriedades físicoquímicas melhoradas, quando comparados aos agonistas de FXR conhecidos. Em particular, a introdução de um grupo hidroxila no átomo de carbono de porção Q que é ligada à porção A resulta em uma redução de clogP, aumento em area de superfície polar topológica e, desse modo, uma melhora em solubilidade aquosa em comparação com as estruturas relacionadas, como descrito no WO 2012/087520 como pode ser visto na Figura 1 que mostra uma comparação de clogP calculado e tPSA de Exemplo 4 da presente invenção para calcular valores de um ago-nista de FXR conhecidos, com estrutura relacionada. Ao mesmo tempo, os compostos da presente invenção mantêm uma alta atividade sobre o receptor de FXR, ambos em um ensaio bioquímico e em um ensaio celular. Mais especificamente, compostos da presente invenção com uma conformação cis dos dois substituintes de oxigênio na porção Q de alquila cíclica central têm uma maior atividade sobre o receptor de FXR do que aqueles que têm uma conformação trans.
[0015] Desse modo, a presente invenção fornece um composto de acordo com a seguinte fórmula (1), um enantiômero, diastereômero, tautômero, solvato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos O) em que [0016] R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo-gênio, C^e-alquila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila, halo-C^e-alquila, C0-6-alquileno-R7, C0-6-alquileno-O-R7, C0-6-alquileno-CN, C0-6-aIquileno-NR7R8, O-C3.10-cicloalquila, 0-C-i-6-alquileno-0-R7, O-C3-10-heterocicloalquila, C0-6-alquileno-CO2R7, C0-6-alquileno-C(O)R7, C0-6-aiquileno-C(0)NR7R8, C0-6-alquileno-C(O)NR7SO2R7, C0-6-alquileno-N(R7)C(0)R7, Co-6-alquileno-SOx-R7, C0-6-alquileno-SO3H, C0-6-aiquileno-S02-NR7R8, C0-6-alquileno-SO2-NR8COR7, C0-6-alquileno-N(R7)S02-R8, e C0-6-alquileno-SO2-C3.10-heterocicloalquila, [0017] em que alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila e o hetero-arila de 5 ou 6 membros são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C^-alquila, halo-C^-alquila, OH, oxo, C02H, S03H, 0-C-i-3-alquila e O-halo-C^-alquila;
[0018] R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C^-alquila, halo-C^e-alquila, C0-6-alquileno-C3.8-cicloalquila, C0-6-alquileno-C3.8-heterocicloalquila, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que alquila, alquileno, ciclolalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, OH, oxo, C02H, Ci_3-alquila, halo-C-i-3-alquila, 0-C-|.3-alquila, 0-halo-Ci_3-alquila, S03H e S02-Ci_3-alquila;
[0019] R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C-i-e-alquila, halo-C-i-6-alquila e C3.6-cicloalquila;
[0020] ou R7 e R8 quando tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem completar um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S ou N, em que o anel é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, OH, oxo, C-i_4-alquila e halo-C-^-alquila;
[0021] A é uma arila mono ou bicíclica de 6 a 10 membros ou uma heteroarila mono ou bicíclica de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 hete-roátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, O-C^e-alquila, O-halo-C-i-e-aiquiia, C^e-alquila, halo-C^e-alquila, C3.6-cicloalquila, C5.6-heterocicloalquila e halo-C3-6-cicloalquila;
[0022] Q é um anel C3.10-cicloalquila, ou anel C5.10-cloalquila em ponte em que o substituinte -0-CH2-Z- não é diretamente adjacente ao substituinte A, em que quando Q for um sistema de anel bi ou multicí-clico, um átomo de carbono pode opcionalmente ser substituído por um oxigênio, SOx ou NR7;
[0023] Z é selecionado de em que [0024] L é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, Ci_3-alquileno e C-i-3-alquileno-0-;
[0025] Y é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pi-ridil-A/-óxido, pirimidila, piridinonila, pirimidinonila, C4.8-cicloalquila, ou C4-8-heterocicloalquila, em que fenila, piridila, piridil-/\/-óxido, pirimidila, piridinonila, pirimidinonila, C4-8-cicloalquila e C4.8-heterocicloalquila são substituídos com R2 e R3 e opcionalmente substituídos uma ou duas vezes com um grupo selecionado de flúor, cloro, CN, NH2, NH(Ci_3-alquila), N(Ci_3-alquil)2, Ci-3-alquila, flúor-Ci.3-alquila, OH, Ci_3-alcóxi, flúor-C-i_3-alcóxi, C3.6-cicloalquila e flúor-C3.6-cicloalquila;
[0026] R1 é selecionado do grupo consistindo em C-|.4-alquila e C3_ 6-cicloalquila, em que C-i^-alquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, hidróxi, C-i-3-alcóxi e flúor-Ch-3-alcóxi, e C3.6-cicloalquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, hidróxi, C^-alquila, flúor-C^s-alquila, C-i-3-alcóxi e flúor-C^s-alcoxi;
[0027] R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C^-alquila, halo-C-i-3-alquila, Ci_3-alcóxi, halo-C^s-alcóxi, ciclopropila e flúor-ciclopropila;
[0028] R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C^-alquila, halo-C^s-alquila, C^s-alcóxi, halo-C-i-3-alcóxi, C3.6-cicloalquila, C^s-alquileno-O-C^s-alquila e flúor-C3.6-cicloalquila;
[0029] R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3;
[0030] n é selecionado de 0, 1,2, 3 e 4;
[0031] x é independentemente selecionado de 0, 1 e 2.
[0032] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a um composto de acordo com Fórmula (1) como um medicamento.
[0033] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com Fórmula (1) para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
[0034] Em ainda outra modalidade, a presente invenção é direcionada ao uso de um composto de acordo com Fórmula (1) para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
[0035] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para tratar ou prevenir uma doença mediada por FXR em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (1) ao indivíduo.
[0036] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, a doença mediada por FXR é selecionada de intra-hepática crônica ou algumas formas de condições coiestáticas extra-hepáticas; fibrose hepática; doenças inflamatórias crônicas ou obstrutivas do fígado; cirrose hepática; esteatose hepática e síndromes associadas, efeitos colestáticos ou fibróticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus; insuficiência hepática ou isquemia hepática após maior ressecção hepática; quimioterapia associada esteatoepati-te (CASH); insuficiência hepática aguda; e/ou doenças inflamatórias intestinais.
[0037] Em uma modalidade igualmente preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, a doença é selecionada de distúrbios de lipídio e lipoproteína; Diabetes tipo II e Complicações clínicas de tipo I e Diabetes tipo II, incluindo nefropatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética e outros efeitos observados de clinicamente manifestam diabetes a longo prazo; condições e doenças que resultam de degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio aplicado e especificamente acumulação de triglicerídeo e subsequente ativação de percursores probióticos, tal como Doença Hepática Graxo não Alcoólica (NAFLD), ou Esteatoepa-tite não Alcoólica (NASH); obesidade ou síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes ou índice de massa corporal anormalmente elevado); e/ou infarto de miocárdio agudo, acidente vascular cerebral agudo ou trombose que ocorre como uma extremidade de aterosclerose obstrutiva crônica.
[0038] Em ainda outra modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, a doença é selecionada de distúrbios hiperproliferativos não malignos e distúrbios hiperprolife- rativos malignos, especificamente de carcinoma hepatocelular, ade-noma de cólon e polipose, adenocarcinoma de cólon, câncer de mama, adenocarcinoma de pâncreas, esôfago de Barrett ou outras formas de doenças neoplásicas do trato gastrointestinal e o fígado.
[0039] Os compostos da presente invenção partilham uma estrutura química comum de acordo com Fórmula (1) na reivindicação 1.
[0040] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R em Fórmula (1) é selecionado do grupo consistindo em C02H, S03H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e S02NHC0R7.
[0041] Em outra modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R7 em Fórmula (1) é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C^e alquila, halo-C^e alquila, alquileno-R9 e SO^C^e alquila, em que R9 é selecionado do grupo consistindo em COOH, OH e S03H.
[0042] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R8 em Fórmula (1) é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci_6 alquila e halo-C-i-6 alquila.
[0043] Em uma modalidade igualmente preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, A é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidila, pirazolila, indolila, tieni-la, benzotienila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, triazolopi-ridinila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinolila, isoquinolila e benzimidazolila, em que A pode ser não substituído ou substituído como definido acima.
[0044] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, A é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, indolila, indazolila, benzisotiazolila, triazoiopiridinila, benzotiazolila, tiazolila, oxazolila, quinolila, em que A pode ser não substituído ou substituído como definido acima.
[0045] Em outra modalidade preferida, A é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, indolila, indazolila, benzisotiazolila, triazoiopiridinila, benzotiazolila, tiazolila, oxazolila, quinolila, cada não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, 0-C-|.6-alquila, O-halo-C^-alquila, C^e-alquila, halo-C^e-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3.6-cicloalquila.
[0046] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R-A é selecionado de [0047] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R-A é selecionado de [0048] Em outra modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, Z é selecionado de em que [0049] L é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, Ci_3-alquileno e Ci_3-alquileno-0-;
[0050] X é selecionado do grupo consistindo em CH, CF, N e NO;
[0051] R1 é selecionado do grupo consistindo em C^-alquila e C3_ 6-cicloalquila, em que C-i^-alquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, hidróxi, C-i-3-alcóxi e flúor-C^-alcoxi, e C3.6-cicloalquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, hidróxi, Ci-3-alquila, flúor-C^s-alquila, C-i-3-alcóxi e flúor-C-i.s-alcóxi;
[0052] R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C^-alquila, halo-C-i-3-alquila, Ci_3-alcóxi, halo-C^s-alcóxi, ciclopropila e flúor-ciclopropila; e [0053] R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3.
[0054] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, Z é selecionado de em que X, R1, R2, R3 e R5 são definidos como acima.
[0055] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, X é selecionado do grupo consistindo em CH, CF, N e NO; ainda mais preferido X é selecionado do grupo consistindo em CH, N e NO.
[0056] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, CF3, CHF2, isopropila e ciclopropila, em que isopropila e ciclopropila são não substituídos ou substituídos por um ou dois flúor ou um hidróxi; ainda mais preferido, R1 é selecionado do grupo consistindo em isopropila e ciclopropila, em que isopropila e ciclopropila são não substituídos ou substituídos por um ou dois flúor ou um hidróxi.
[0057] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R2 é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3.
[0058] Em outra modalidade mais preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3: [0059] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3; mais preferivelmente, R5 é hidrogênio.
[0060] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, — em Fórmula (1) é selecionado de [0061] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, em Fórmula (1) é selecionado de cada opcionalmente substituído com R4; ainda mais preferido [0062] Em outra modalidade preferida, o composto da presente invenção é de acordo com Fórmula (2) (2) em que [0063] A é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pi-rimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, benzisoxa-zolila, benzisotiazolila, triazolopiridinila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinoli-la, isoquinolila, benzimidazolila, cada não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, 0-Ci.6-alquila, 0-halo-C-i-6-alquila, C-i-e-alquila, halo-C-i-e-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3.6-cicloalquila;
[0064] R é selecionado do grupo consistindo em C02H, S03H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e S02NHC0R7, em que [0065] R7 selecionado do grupo que consiste em H, Ci.6-alquila, halo-C-i-e-alquila, C-i-e-alquileno-R9 e S02-C-i-6-alquila;
[0066] R8 selecionado do grupo que consiste em H, Ci.6-alquila, halo-C-i-6-alquila; e [0067] R9 é selecionado do grupo consistindo em COOH, OH e S03H;
[0068] Z é selecionado de [0069] X é selecionado do grupo consistindo em CH, N e NO;
[0070] R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, isopropila e ciclopropila, em que isopropila e ciclopropila são não substituídos ou substituídos por um ou dois flúor ou um hidróxi;
[0071] R2 é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3i OCHF2 e OCF3; e [0072] R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2j CF3, OCHF2 e OCF3.
[0073] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, o composto é selecionado do grupo consistindo em ou um enantiômero, diastereômero, tautômero, solvato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0074] No contexto da presente invenção "C^e-alquila" significa uma cadeia de alquila saturada tendo 1 a 6 átomos de carbono que podem ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos dos mesmos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, ferc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e hexila.
[0075] O termo "halo-C^e-alquila" significa que um ou mais átomos de hidrogênio na cadeia de alquila são substituídos por um halogênio. Um exemplo preferido dos mesmos é CF3.
[0076] "C2-6-alquenila" significa uma cadeia de alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que podem ser de cadeia linear ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono para carbono. Exemplos dos mesmos incluem etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila ou (1E,3Z)-2-metilpenta-1,3-dien-1~ila. Exemplos preferidos são etenila, propenila ou (1E,3Z)-2-metilpenta-1,3-dien-1-ila.
[0077] "C2-6-alquinila" significa uma cadeia de alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que podem ser de cadeia linear ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono para carbono. Exemplos dos mesmos incluem etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila ou 3-hexinila. Exemplos preferidos dos mesmos incluem etinila e propinila.
[0078] Um "Co-e-alquileno" significa que o respectivo grupo é diva-lente e conecta-se ao resíduo ligado com a parte restante da molécula. Além disso, no contexto da presente invenção, "C0-alquileno" destina-se a representar uma ligação.
[0079] Um grupo C4.io-cicloalquila significa um sistema de anel mono, bi ou espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 4 a 10 átomos de carbono. Sistemas de anel carbocíclico em ponte compreendem dois ou mais sistemas de anel que partilham átomos de anel de cabeça de ponte não adjacentes. Exemplos incluem ciclopentila, ciclo-hexila, cicloexenila, biciclo[2,2,2]octila, bici-clo[3,2,1]octanila, spiro[3,3]heptila, biciclo[2,2,1]heptila, adamantila e pentaciclo[4,2,0,02’5,03’8,04’7]octila.
[0080] Um grupo C3.10-heterocicloalquila significa um anel mono, bi ou espirocíclico de carbono de 3 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturado em que 1, 2 ou 3 átomos de carbono são substituídos por 1, 2 ou 3 heteroátomos, respectivamente, em que os heteroá-tomos são independentemente selecionados de N, O, S, SO e S02. Exemplos dos mesmos incluem epoxidila, oxetanila, pirrolidinila, tetrai-drofuranila, piperidinila, piperazinil tetra-hidropiranila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 4-quinuclidinila, 1,4-di-hidropiridinila e 3,6-di-hidro-2H-tiopiranila. O grupo C3.10-heterocicloalquila pode ser conectado com a parte restante da molécula por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio.
[0081] Um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros (dentro da aplicação também referido como heteroarila) contendo até 4 heteroátomos significa um anel heteroaromático mono-cíclico tal como pirrolila, imidazolila, furanila, tiofenila, piridinila, pirimi-dinila, pirazinila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Também significa um sistema de anel bicíclico em que o(s) heteroátomo(s) pode(m) estar presente(s) em um ou ambos aneis incluindo os átomos de cabeça de ponte. Exemplos dos mesmos incluem quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzimidazolila, benzi-soxazolila, benzofuranila, benzoxazolila, indolila, indolizinila e pira-zolo[1,5-a]pirimidinila. O átomo de enxofre ou nitrogênio do sistema de heteroarila pode também ser opcionalmente oxidado para o correspondente Λ/-όχido, S-óxido ou S,S-dióxido. Se não estabelecido de outro modo, o sistema de heteroarila pode ser conectado por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos para heterociclos ligados por N são [0082] Um sistema de anel aromático mono ou bicíclico de 6 a 10 membros (no pedido também referido como arila) significa um ciclo de carbono aromático tal como fenila ou naftalenila.
[0083] O termo "/V-óxido" denota compostos, onde o nitrogênio no sistema heteroaromático (preferivelmente piridinila) é oxidado. Tais compostos podem ser obtidos de uma maneira conhecida reagindo um composto da presente invenção (tal como em um grupo piridinila) com H202 ou um perácido em um solvente inerte.
[0084] Halogênio é selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo, mais preferivelmente flúor ou cloro e ainda mais preferivelmente flúor.
[0085] Além disso, os compostos da presente invenção são parcialmente submetidos a tautomeroismo. Por exemplo, se um grupo heteroaromático contendo um átomo de nitrogênio no anel for substituído por um grupo hidróxi no átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio, o seguinte tautomeroismo pode aparecer: grupo Ç3_io-cicloalquila significa um sistema de anel mono, bi, espiro ou muiticíclico saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 5 a 10 átomos de carbono. Um grupo C3.10 -heterocicloalquila pode ser conectado linear ou espirocíclico, por exemplo, quando cicloexano for substituído pelo exetano do grupo heterocicloalquila, as seguintes estruturas são possíveis: [0086] Será apreciado pela pessoa versada que quando listas de substituintes alternativos incluírem membros que, por causa de seus requerimentos de valência ou outras razões, não podem ser usados para substituir um grupo particular, a lista é destinada a ser lida com o conhecimento da pessoa versada para incluir somenteyaqueles membros da lista que são adequados para substituir o grupo particular.
[0087] Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um composto de profármaco. "Composto de pró-fármaco" significa um derivado que é convertido em um composto de acordo com a presente invenção por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou similares sob uma condição fisiológica no organismo vivo, por exemplo, por oxidação, redução, hidrólise ou similares, cada dos quais é realizado enzimaticamente. Exemplos do profármaco são compostos, em que o grupo amino em um composto da presente invenção é adiado, alquilado ou fosforilado para formar, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou em que o grupo hidroxila é adiado, alquilado, fosforilado ou convertido no borato, por exemplo, aceti-lóxi, palmitoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi ou em que o grupo carboxila é esterificado ou amidado. Estes compostos podem ser produzidos de compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos. Outros exemplos do profármaco são compostos, em que o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertido em um alquil-, aril-, colina-, amino, aciióxi-metiléster, linolenoiléster.
[0088] No fígado humano, UDP-glucuronosiltransferases agem sobre certos compostos tendo grupos amino, carbamila, tio (sulfidrila) ou hidroxila para conjugar ácido difosfato-a-D-glucurônico de uridina através de ligações de glicosídeos, ou para esterificar compostos com grupos hidroxila ou carbóxi no processo de metabolismo de fase II. Compostos da presente invenção podem ser glucuronidados, que quer dizer, conjugados para ácido glucurônico, para formar glucuronídeos, particularmente (p-D)glucuronídeos.
[0089] Metabólitos de compostos da presente invenção estão também dentro do escopo da presente invenção.
[0090] Uma etapa na formação de bílis é a conjugação dos ácidos biliares individuais com um aminoácido, particularmente glicina ou tau-rina. Compostos da presente invenção podem ser conjugados com glicina ou taurina em uma posição substituível.
[0091] Onde tautomeroismo como, por exemplo, tautomerismo de ceto-enol, de compostos da presente invenção ou seus profármacos pode ocorrer, as formas individuais como, por exemplo, a forma ceto e enoi, estão cada dentro do escopo da invenção, bem como, suas misturas em qualquer relação. Algumas aplicam-se a estereoisômeros, como, por exemplo, enantiômeros, isômeros cis/trans, confôrmeros e similares.
[0092] Se desejado, isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia líquida. O mesmo aplica-se a enantiômeros usando, por exemplo, fases estacionárias quirais. Adicionalmente, enantiômeros podem ser isolados convertendo-os em diastereômeros, isto é, acoplando com um composto auxiliar enantiomericamente puro, subsequente separação dos diastereômeros resultantes e divagem do resíduo auxiliar. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido de síntese estereoseletiva usando materiais de partida otica-mente puros. Outra maneira para obter enantiômeros puros de misturas racêmicas seria cristalização enantiosseletiva com contraíons quirais.
[0093] Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos ou bases inorgânicos e ácidos ou bases orgânicos. No caso dos compostos da presente invenção conter um ou mais grupos acídicos ou básicos, a invenção também compreende seus correspondentes sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Desse modo, os compostos da presente invenção que contêm grupos acídicos podem estar presente nestes grupos e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metal de álcali, sais de metal alcalino terroso ou sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etila-mina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos básicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adí-pico, e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se os compostos da presente invenção simultaneamente contêm grupos acídicos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwitérions). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos habituais que são co- nhecidos pela pessoa versada na técnica tipo, por exemplo, contactando estes com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico em um solvente ou dispersante, ou por permuta de ânion ou permuta de cá-tion com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em farmacêuticos, porém, que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
[0094] Também, os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de solvatos, tais como aquele que incluem como água de solvato, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como álcoois, em particular etanol.
[0095] Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um composto de profármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo como ingrediente ativo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0096] "Composição farmacêutica" significa um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais ingredientes inertes que preparam o veículo, bem como, qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição preparada misturando pelo menos um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0097] A composição farmacêutica da presente invenção pode ad-dicionalmente compreender um ou mais outros compostos como in- gredientes ativos tipo um composto de profármaco ou outros modula-dores de receptor nuclear.
[0098] As composições são adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intra-venosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a rotina mais adequada em qualquer caso dado dependerá da natureza e severidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
Esquemas Gerais [0099] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os Esquemas 1 e 2. Um anel alicíclico Q que transporta uma funcionalidade cetal e um grupo hidroxila (a1) pode ser alquilado com cloro- ou bromometil heteroaromáticos XCH2Z na presença de uma base forte em solventes apropriados em temperaturas apropriadas para fornecer intermediários a2. A funcionalidade cetal de a2 pode ser desprotegida sob condições acídicas para formar uma cetona a3. Intermediários a3 podem adicionar aromáticos metalados ou heteroaromáticos para formar intermediários transportando hidroxila a4, que podem ser também transformados no substituinte R' para os compostos da presente invenção.
Esquema 1 [00100] Mais precisamente, 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (a1) pode ser alquilado com cloro- ou bromometil heteroaromáticos XCH2Z na presença de uma base forte em solventes apropriados em temperaturas apropriadas para fornecer intermediários a2. Após desproteção sob condições acídicas, derivados de ciclo-hexanona a3 são formados. Intermediários a3 podem adicionar aromáticos metalados ou heteroaromáticos para formar derivados ciclo-hexila transportando hidroxila a4, que podem ser separados nos dois isômeros individuais a4' e a4" com os dois substituintes de oxigênio no anel ciclo-hexila cis ou trans entre si. Intermediários a4' e a4" podem cada um ser transformado no substituinte R' para os compostos da presente invenção.
Esquema 2 [00101] Como um resultado, a presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a Fórmula geral (1) que se ligam a FXR e agem como agonistas ou moduladores de FXR.
[00102] A invenção também se refere ao uso de referidos compostos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através de ligação de referido receptor nuclear por referidos compostos. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de referidos compostos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através de ligação de referido receptor nuclear por referidos compostos. Especificamente, a presente invenção refere-se ao uso de compostos de acordo com Fórmula (1) na preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extraepáticas, de fibrose hepática, de condições colestáticas intraépti-cas agudas, de distúrbios inflamatórios obstrutivos ou crônicos que sugem da composição biliar imprópria, de condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de gordura dietética e vitaminas dietéticas solúveis em gordura, de doenças inflamatórias intestinais, de distúrbios de lipídio e lipoproteína, de Diabetes tipo II e complicações clínicas de diabetes tipo I e tipo II, de condições e doenças que resultam de degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio aplicado e especificamente acumulação de triglicerídeo e subsequente ativação de percursores probióticos, de obesidade e síndrome metabó-lica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente elevado), de um infarto de miocárdio agudo, de acidente vascular cerebral agudo, de trombose que ocorre como um estágio terminal de ateroesclerose obstrutiva crônica, de infecções persistentes por bactéria intracelular ou protozoários parasitas, de distúrbios hiperproliferativos não malignos, de distúrbios hiperproliferati-vos malignos, de adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular em particular, de esteatose hepática e síndromes associadas, de insuficiência hepática ou mal funcionamento do fígado como um resultado de doenças hepáticas crônicas ou de ressecção hepática cirúrgica, de infecção por Hepatite B, de infecção por Hepatite C e/ou de efeitos co-lestáticos e fibróticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus.
[00103] Medicamentos como referido aqui podem ser preparados por processos convencionais, incluindo a combinação de um composto de acordo com a presente invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00104] FXR é proposto a ser um sensor de ácido biliar nuclear. Como um resultado, ele modula tanto, a saída sintética de ácidos bilia-res no fígado quanto sua reciclagem no intestino (regulando proteínas de ligação de ácido biliar). Mas, além da fisiologia do ácido biliar, FXR parece ser envolvido na regulação de muitos processos fisiológicos diversos que são relevantes na etiologia e para o tratamento de doenças tão diversas como cálculos biliares de colesterol, distúrbios meta-bólicos tais como Diabetes Tipo II, dislipidemias ou obesidade, doenças inflamatórias crônicas tais como doenças inflamatórias intestinais ou formas intra-hepáticas crônicas de colestáse e muitas outras doenças (T. Claudel e outro, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, 2020; Y. D. Wang e outro, Cell Res. 2008, 18, 1087.
[00105] FXR regula um complexo padrão de genes de resposta no fígado e no trato gastrointestinal. Os produtos de gene têm impacto sobre diversos processos fisiológicos. No curso de análises funcionais de FXR, a primeira rede regulatória que foi analisada foi a regulação de síntese de ácido biliar. Ao mesmo tempo que os LXRs induzem a enzima chave da conversão de colesterol em ácidos biliares, Cyp7A1, por meio da indução do receptor nuclear regulatório LRH-1, FXR reprime a indução de Cyp7A1 por meio da super-regulação de SHP codificando mRNA, um outro receptor nuclear que é dominante repressivo sobre LRH-1. Visto que FXR liga os produtos finais desta série de reação, ácidos biliares primários tal como ácido cólico (CA) ou CDCA, isto pode ser considerado como um exemplo de inibição de realimentação sobre o nível de expressão de gene (B. Goodwin e outro, Mol. Cell 2000, 6, 517; T. T. Lu e outro, Mol. Cell 2000, 6, 507). Paralelo à repressão de síntese de ácido biliar por meio de SHP, FXR induz uma faixa de assim chamados transportadores de ABC (para o cassete de ligação de ATP) que são responsáveis pela exportação de ácidos bilia-res tóxicos do citosol de hepatócito nos canalículos, como pequenas ramificações de duto biliar onde a bílis origina-se. Esta função hepato-protetiva de FXR torna-se primeiro aparente com a análise de camun-dongos com nocaute de FXR (C. J. Sinal e outro, Cell 2000, 102, 731), onde sub ou superexpressão de diversos transportadores de ABC no fígado foi mostrada. Outras análises detalhadas revelaram que a maior bomba excretória de sal biliar BSEP ou ABCB11 (M. Ananthanaraya-nan e outro, J. Biol. Chem. 2001, 276, 28857; J. R. Plass e outro, He-patology 2002, 35, 589) bem como a enzima chave que media transferência de lipídios de lipoproteínas para fosfolipídios, PLTP (N. L. Urizar e outro, J. Biol. Chem. 2000, 275, 39313), e os dois transportadores de membrane canalicular chave para fosfolipídios, MRP-2 (ABCC4) (H. R. Kast e outro, J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908) e MDR-3 (ABCB4); L. Huang e outro, J. Biol. Chem. 2003, 278, 51085) são alvos diretos para ativação transcripcional direcionada por ligante por FXR (sumarizado em: M. Miyata, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 759; G. Rizzo e outro, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5, 289).
[00106] O fato que FXR parece ser o maior sensor de metabólito e regulador para a síntese, exportação e recirculação de ácidos biliares sugeriu o uso de ligantes de FXR para induzir fluxo biliar e mudança de composição de ácido biliar para composição mais hidrofílica. Com o desenvolvimento do primeiro ligante de FXR sintético GW4064 (P. R. Maloney e outro, J. Med. Chem. 2000, 43, 2971; T. M. Willson e outro, Med. Res. Rev. 2001, 21, 513) como um composto de ferramenta e do ligante de ácido biliar artificial semi-sintético 6-alfa-etil-CDCA, os efeitos de superestimulação de FXR por agonistas potentes podem ser analisados. Foi mostrado que ambos os ligantes induzem fluxo biliar em animais ligados por duto biliar. Além disso, além dos efeitos coleré- ticos, também efeitos hepatoprotetivos podem ser demonstrados (R. Pellicciari e outro, J. Med. Chem. 2002, 45, 3569; Y. Liu e outro, J. Clin. Invest. 2003, 112, 1678). Este efeito hepatoprotetivo foi também reduzido para um efeito anti-fibrático que resulta da repressão de inibidores de tecido de Matriz-Metaloproteinases, TIMP-1 e 2, a indução de Matrix-Metalloproteinase 2 de resolução de depósito de colágeno em células estreladas hepáticas e a subsequente redução de mRNA de alfa-colágeno e mRNA de fator beta de crescimento transformante (TGF-beta) que são ambos fatores pró-fibróticos por agonistas de FXR (S. Fiorucci e outro, Gastroenterology 2004, 127, 1497; S. Fiorucci e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 584). Além disso, atividade anti-colestática foi demonstrada em modelos de animal ligados por du-to biliar, bem como, em modelos de animal de colestáse induzido por estrogênio (S. Fiorucci e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313, 604).
[00107] Estudos genéticos demonstraram que em formas hereditárias de colestáse (Colestáse Intraepática Familiar Progressiva = PFIC, Tipo I - IV), localização nuclear de FXR em si é reduzida como uma consequência de uma mutação no gene FIC1 (em PFIC Tipo I, também chamado doença de Biler) (F. Chen e outro, Gastroenterology 2004, 126, 756; L. Alvarez e outro, Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2451) ou níveis da bomba de exportação de fosfolipídeo MDR-3 codificando gene alvo de FXR são reduzidos (em PFIC Tipo III). Consideradas em conjunto existe um corpo crescente de evidências de que os compostos de ligação de FXR demonstrarão utilidade clínica substancial no regime terapêutico de condições colestáticas crônicas, tal como cirrose biliar primária (PBC) ou colangite esclerosante primária (PSC) (revisado em: G. Rizzo e outro, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5, 289; G. Zollner e outro, Mol. Pharm. 2006, 3, 231; S. Y. Cai e outro, Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10, 409).
[00108] O impacto profundo que a ativação de FXR tem sobre excreção e metabolismo de ácido biliar não é somente relevante para síndromes colestáticas, porém ainda mais diretamente para uma terapia contra formação de cálculos biliares. Cálculos biliares de colesterol formam devido à baixa solubilidade de colesterol que é ativamente bombeado para fora da célula hepática no lúmen dos canalículos. É a porcentagem relativa de conteúdo dos três maiores componentes, ácidos biliares, fosfolipídios e colesterol livre que determina a formação de micelas mistas e consequente solubilidade aparente de colesterol livre na bílis. Mapa de polimorfismos de FXR como locos de características quantitativas como um fator contribuindo para doença de cálculo biliar (H. Wittenburg, Gastroenterology 2003, 125, 868). Usando o composto de ferramenta de FXR sintético GW4064, isto pode ser demonstrado que ativação de FXR leva a uma melhoria do índice de Saturação de Colesterol (CSI) e diretamente a uma supressão de formação de cálculos biliares em camundongos suscetíveis a cálculos biliares C57L enquanto que tratamento de fármaco em camundontos com nocaute de FXR não mostra nenhum efeito sobre formação de cálculos biliares (A. Moschetta e outro, Nature Medicine 2004, 10, 1352).
[00109] Estes resultados qualificam FXR como um bom alvo para o desenvolvimento de pequenos agonistas de molécula que podem ser usados para prevenir formação de cálculos biliares de colesterol ou para prevenir reformação de cálculos biliares após remoção cirúrgica ou litotripsia por ondas de choque (discutido em: S. A. Doggrell, Curr. Opin. Investig. Drugs 2006, 7, 344).
[00110] Desse modo, em uma modalidade da invenção, o composto de acordo com Fórmula (1) e composições farmacêuticas compreendendo referido composto é usado para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios inflamatórios osbtrutivos ou crônicos que surgem de composição biliar imprópria tal como colelitiase também conhecido como cál- culos biliares de colesterol.
[00111] Além de seus efeitos hepatoprotetores e coleréticos, bem como anti-fibróticos que FXR mostra sobre ativação estimulada por pequena molécula no fígado, FXR parece ter um papel na proteção do intestino de transformação neoplásica e do desenvolvimento de póli-pos e sua transição em adenocarcinoma no intestino (S. Módica e outro, Câncer Res. 2008, 68, 9589 e R. R. Maran e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 328, 469). Similar à situação no intestino, ausência de FXR leva a um aumento elevado na formação de Carcinoma Hepa-tocellular (HCC), a forma mais prominente de câncer de fígado (I. Kim e outro, Carcinogenesis 2007, 28, 940 e F. Yang e outro, Câncer Res. 2007, 67, 863). Enquanto que um FXR funcional previne a formação de adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular, ativação de FXR induz a regeneração do fígado após hepatoctomia (W. Huang e outro, Science 2006, 312, 233).
[00112] Os efeitos regenerativos do fígado e antineoplásicos, hepa-toprotetivos combinados associados com ativação de FXR podem ser terapeuticamente explorados para o uso de agonistas de FXR no tratamento de diversas doenças hepáticas. Em uma modalidade, os compostos de acordo com a invenção e composições farmacêuticas compreendendo referidos compostos são usados no tratamento de doenças hepáticas tal como HCC, estimulação de regeneração do fígado e melhoria de efeitos colaterais associados com maior ressecção hepática, cirrose hepática independente da etiologia e prevenção ou tratamento de isquemia hepática no curso de transplante de fígado ou maior cirurgia do fígado.
[00113] Desde a descoberta do primeiro agonista sintético FXR e sua administração a roedores, tornou-se evidente que FXR é um regulador essencial de triglicerídeos de soro (P. Maloney e outro, J. Med. Chem. 2000, 43, 2971; T. Willson e outro, Med. Res. Rev. 2001, 21, 513). Ao longo dos últimos seis anos, acumulando evidências, foi publicado que a ativação de FXR por agonistas sintéticos leva à signifi-cante redução de triglicerídeos de soro, principalmente na forma de VLDL reduzido, mas também a colesterol de soro total reduzido (H. R. Kast e outro, Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1720; N. L. Urizar e outro, Science 2002, 296, 1703; G. Lambert e outro, J. Biol. Chem. 2003, 278, 2563; M. Watanabe e outro, J. Clin. Invest. 2004, 113, 1408; A. Figge e outro, J. Biol. Chem. 2004, 279, 2790; S. Bilz e outro, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 290, E716).
[00114] Porém a redução de triglicerídeos de soro não é um efeito independente. Tratamento de camundongos db/db ou ob/ob com ago-nista sintético FXR GW4064 resultou em redução acentuada e combinada de triglicerídeo de soro, colesterol total, ácidos graxos livres, corpos de cetona tal como 3-OH butirato. Além disso, a ativação de FXR encaixa-se com a série de reação de sinalização de insulina intracelular em hepatócitos, resultando em redução de produção de glucose de gliconeogênese hepática, porém aumento concomitante em glicogênio hepático. Sensibilidade à insulina, bem como tolerância à glicose foram positivamente impactadas por tratamento FXR (K. R. Stayrook e outro, Endocrinology 2005, 146, 984; Y. Zhang e outro, PNAS 2006, 103, 1006; B. Cariou e outro, J. Biol. Chem. 2006, 281, 11039; K. Ma e outro, J. Clin. Invest. 2006, 116, 1102; D. Duran-Sandoval e outro, Bio-chimie 2005, 87, 93). Um efeito sobre a redução de peso corporal foi também recentemente observado em camundongos superalimentado com uma dieta com alto teor de lípideo (C. Lihong e outro, American Diabetes Association (ADA) 66th annual scientific sessions, Junho de 2006, Abstract Number 856-P). Este efeito de perda de peso pode ser resultado de indução de FXR de FGF-19, um fator de crescimento de fibroblastos que é conhecido por levar a perda de peso e fenótipo atlético (J. Holt e outro, Genes Dev. 2003, 17, 1581; E. Tomlinson e outro, Endocrinology 2002, 143, 1741). Em recentes pedidos de patente, o efeito de agonista de FX na redução de peso corporal foi demonstrado (WO 2004/087076; WO 2003/080803).
[00115] Considerados junto, estes efeitos farmacológicos de ago-nistas de FXR podem ser explorados de diferentes formas terapêuticas: Compostos de ligação de FXR são acreditados ser bons candidatos para o tratamento para Diabetes Tipo II por causa de sua sensibilidade à insulina, glicogenogênico, e efeitos de redução de lipídeos.
[00116] Em uma modalidade, os compostos de acordo com a invenção e composições farmacêuticas compreendendo referidos compostos são usados na profilaxia e/ou tratamento de Diabetes Tipo II que pode ser superada por super-regulação de sensibilidade sistêmica à insulina mediada por FXR e sinalização de insulina intracelular em fígado, captação e metabolização de glicose periférica aumentada, aumento de armazenamento de glicogênio no fígado, redução da produção de glucose em soro de gliconeogênese transportada pelo fígado.
[00117] Em outra modalidade, os referidos compostos e composições farmacêuticas são usados para a profilaxia e/ou tratamento de colestasia intra-hepática crônica, tal como PBC, PSC, familiar progressiva (PFIC), cirrose induzida por álcool e colestasia associada, e algumas formas de condições colestáticas extraepáticas, ou fibrose he-pática.
[00118] A invenção também se refere a um composto de Fórmula (1) ou à composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos para a profilaxia e/ou tratamento de condições gastrointestinais com uma captação reduzida de gordura da dieta e vitaminas da dieta solúveis em gordura, que pode ser superadas por níveis intestinais aumentados de ácidos biliares e fosfolipídeos.
[00119] Em outra modalidade, os referidos compostos ou composi- ções farmacêuticas são usados para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em distúrbios de lipí-dio e lipoproteína tal como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e aterosclerose, como uma condição de manifestação clínica que pode ser melhorada por efeito benéfico de FXR sobre a redução do coleste-rol plasmático total, reduzindo triglicerídeos de soro, aumentando a conversão de colesterol hepático em ácidos biliares e depuração aumentada e conversão metabólica de VLDL e outras lipoproteínas no fígado.
[00120] Em outra modalidade, os referidos compostos e composições farmacêuticas são usados para a profilaxia e/ou tratamento de doenças onde a redução de lipídeo combinado, efeitos anti-coiestáticos e anti-fibróticos de medicamentos alvejados por FXR podem ser explorados para o tratamento de esteatose hepática e sín-dromes associadas, tal como NASH, ou para o tratamento de efeitos coiestáticos e fibróticos que estão associados com a cirrose induzida por álcool, ou com formas de hepatite transportadas por vírus.
[00121] Em conjução com os efeitos hipolipidêmicos foi também mostrado que a perda de FXR funcional leva a aterosclerose aumentada em camundontos com nocaute de ApoE (E. A. Hanniman e outro, J. Lipid Res. 2005, 46, 2595). Portanto, agonistas de FXR podem ter utilidades como anti-arterosclerótico e drogas cardioprotetoras. A sub-regulação de endotelina-1 em Células da Musculatura Lisa Vascular podem também contribuir para tais benefícios dos efeitos terapêuticos (F. He e outro, Circ. Res. 2006, 98, 192).
[00122] A invenção também se refere a um composto de acordo com Fórmula (1) ou a composição farmacêutica compreendendo composto referido para tratamento preventivo pós-traumático de doenças cardiovasculares tal como um infarto de miocárdio agudo, acidente vascular cerebral agudo, ou trombose que ocorre como um estágio terminal de ateroesclerose obstrutiva crônica.
[00123] Além de controlar a formação de pólipo intestinal e colôni-co, FXR parece ser expresso em tecido de câncer de mama e linhagens celulares, porém não em tecido de mama sadia e parece interagir com o Receptor de Estrogênio em células de câncer de mama positivas de ER (K. E. Swales e outro, Câncer Res. 2006, 66, 10120 e F. Journe e outro, Breast câncer Res. Treat. 2009, 115, 523).
[00124] Isto permite considerer FXR também como um alvo potencial para o tratamento de proliferative doenças, especialmente formas de câncer metastatizantes que expressam uma forma responsive de molécula pequena de FXR.
[00125] Em outra modalidade, os referidos compostos e composições farmacêuticas são usados para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios hiperproliferativos malignos, tais como diferentes formas de câncer, especificamente certas formas de câncer de mama, fígado ou cólon, onde a interferência com um ligante de FXR terá um impacto benéfico.
[00126] Finalmente, FXR parece também estar evolvido no controle de defesa antibacteriana no intestino (T. Inagaki e outro, PNAS. 2006, 103, 3920) embora um mecanismo exato não seja fornecido. A partir destes dados publicados, entretanto, pode-se concluir que o tratamento com agonistas de FXR pode ter um impacto benéfico na terapia de Distúrbios do Intestino Inflamatório (IBD), em particular, aquelas formas onde a parte superior (ileal) do intestino é afetada (por exemplo, doença de Crohn ileal) porque este parece ser o sítio de ação de controle de FXR's sobre o crescimento bacteriano. Nos IBD a dessensibi-lização da resposta immune adaptive é um tanto prejudicada no sistema imune intestinal. O supercrescimento bacteriano pode então ser o gatilho causai para o estabelecimento de uma resposta inflamatória crônica. Portanto, o amortecimento do crescimento bacteriano por me- canismos transmitidos por FXR pode ser um mecanismo essencial para prevenir episódios inflamatórios agudos.
[00127] Desse modo, a invenção também se refere a um composto de acordo com Fórmula (1) ou a composição farmacêutica compreendendo o referido composto para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada com doenças inflamatórias intestinais tal como doença de Crohn ou Colite ulcerosa. Acredita-se que a restauração mediada por FXR da função da barreira intestinal e redução em carga bacteriana não comensal sejam úteis na redução da exposição de antígenos bac-terianos ao sistema imune intestinal e possam, portanto, reduzir as respostas inflamatórias.
[00128] A invenção também se refere a um composto ou composição farmacêutica para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade e distúrbios associados, tais como síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemias, diabetes e índice de massa corporal anormalmente elevado) que podem ser superados por redução mediada por FXR de triglicerídeos de soro, glicose sanguínea e sensibilidade aumentada à insulina e perda de peso mediada por FXR.
[00129] Em outra modalidade, os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de complicações clínicas de Diabetes Tipo II. Exemplos de tais complicações incluem Nefropatia diabética, Retinopatia diabética, Neuropati-as Diabéticas, ou Doença Oclusiva Arterial Periférica (PAOD). Outras complicações clínicas de Diabetes são também abrangidas pela presente invenção.
[00130] Além disso, condições e doenças que resultam de degene-ração fibrótica e graxa crônica de órgãos, devido ao lipídio aplicado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de percursores probióticos podem também ser prevenidas e/ou tratadas aplicando os compostos ou composição farmacêutica da presente in- venção. Tais condições e doenças abrangem NASH e condições co-lestáticas crônicas no fígado, Glomeruloesclerose e Nefropatia diabética nos rins, Degeneração Macular e Retinopatia diabética no olho e doenças neurodegenerativas, tal como Doença de Alzheimer no cérebro, ou Neuropatias Diabéticas no sistema nervoso periférico.
[00131] No uso prático, os compostos da presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo na mistura íntima com um veículo farmacêutico, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para a forma de dosage oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, oleos, álcoois, agents de aromatização, perservativos, agents colorants, e similares, no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos, tais como amidos, açúcares, celulose microcristali-na, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração, e similares, no caso de preparações sólidas orais, tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e macias e comprimidos, com as preparações orais sólidas sendo preferidas às preparações líquidas.
[00132] Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrões. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento de composto ativo. A percentagem de composto ativo nestas composições pode, de fato, ser variada e pode convenientemente ser em ter cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quatidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem efetiva seja obtida. Os compostos ativos podem também ser administrados intranasalmente como, por exemplo, gotas líquidas ou spray.
[00133] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e similares, podem também conter um aglutinante, tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tal como fosfato de dicálcio; um agente de desintegração, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, alem dos materiais do tipo acima mencionados, um veículo líquido, tal como um óleo graxo.
[00134] Vários outros materiais podem estar presente como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metil e propilparabenos como preservativos, um pigmento e um aromatizante, tal como sabor de cereja ou laranja.
[00135] Visto que os compostos da presente invenção principalmente representam ácidos carboxílicos ou isósteros aniônicos similares dos mesmos, e visto que é bem conhecido que formas de sal de compostos de fármaco iônico podem substancialmente afetar a biodis-ponibilidade de compostos de fármaco, os compostos da presente invenção pode também ser usados como sais com vários contracátions para produzir uma formulação oralmente disponível. Tais cátios farma-ceuticamente aceitáveis podem ser entre outros, íons mono- ou biva-lentes, tal como amônio, os metais alcalinos de sódio ou potássio ou os metais alcalino terrosos de magnésio ou cálcio, certas aminas far-maceuticamente aceitáveis, tal como tris(hidroximetil)aminometano, etilendiamina, dietilamina, piperazina ou outros, ou certos aminoácidos catiônicos, tal como lisina ou arginina.
[00136] Os compostos da presente invenção pode também ser administrados parenteralmente. Soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparados em água adequadamente misturada com um tensoativo, tal como hidróxi-propilcelulose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições habituais de armazenagem e uso, estas preparações contêm um preservativo para pré-venir o crescimento de micro-organismos.
[00137] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós-estéreis, para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que exista fácil aplicação com seringa. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser preservada contra a ação de contaminação de microorganisms, tal como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, pro-pileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.
[00138] Qualquer rotina de administração adequada pode ser empregada para prover um mamífero, especialmente um humano, com uma dose efetiva de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, e similares, podem ser empregadas. Formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguen-tos, aerossóis, e similares. Preferivelmente, compostos da presente invenção são administrados oralmente.
[00139] A dosagem efetiva de ingrediente ativo empregada pode variar dependendo do composto particular empregado, o modo de administração, a condição que está sendo tratada e a severidade da condição que está sendo tratada. Tal dosagem pode ser verificada facilmente por uma pessoa versada na técnica.
[00140] Quando tratando ou prevenindo as condições mediadas por FXR, para as quais os compostos da presente invenção são indicados, geralmente resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção são administrados em uma dosagem diária de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal animal, preferivelmente administrados como uma dose diária única ou em doses divididas duas a seis vezes ao dia, ou em forma de liberação prolongada. Para os mamíferos maiores, a dosagem diária total é de cerca de 1,0 miligramas a cerca de 1000 miligramas, preferivelmente de cerca de 1 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total geralmente será de cerca de 7 miligramas a cerca de 350 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal.
[00141] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes Esquemas e Exemplos, usando materiais apropriados e são também exemplificados pelos seguintes exemplos específicos. Além disso, utilizando os procedimentos descritos aqui, em conjunto com as experiências ordinárias na técnica, compostos adicionais da presente invenção reivindicados aqui podem ser facilmente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem, entretanto, ser construídos como formando o único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos também ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles versados na técnica facilmente entenderão que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usados para preparar estes compostos. Os presentes compostos são geralmente isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqueles descritos acima.
[00142] As bases livres de amina correspon dentes aos sais isolados podem ser geradas por neutralização com uma base adequada, tal como carbonato de hidrogênio de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e extração da base livre de amina liberada em um solvente orgânico, seguida por evaporação. A base livre de amina, isolada desta maneira, pode ser também convertida em outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido pela adição do ácido apropriado e subseqüente evaporação, precipitação ou cristalização. Os ácidos livres carboxílicos correspondentes aos sais isolados podem ser gerados por neutralização com um ácido adequado, tal como ácido hidro-clórico aquoso, sulfato de hidrogênio de sódio, fosfato de diidrogênio de sódio, e extração do ácido livre carboxílico liberado em um solvente orgânico, seguido por evaporação. O ácido carboxílico, isolado desta maneira, pode ser também convertido em outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição da base apropriada e subseqüente evaporação, precipitação ou cristalização.
[00143] Uma ilustração da preparação de compostos da presente invenção é mostrada abaixo. A menos que de outro modo indicado nos esquemas, as variáveis tem o mesmo significado como descrito acima. Os exemplos apresentados abaixo são destinados a ilustrar modalid-des particulares da invenção. Materiais de partida adequados, blocos de construção e reagentes empregados na síntese como descrito abaixo, são comercialmente disponibilizados por Sigma-Aldrich ou Acros Organics, por exemplo, ou podem ser routineiramente preparados por procedimentos descritos na literatura, por exemplo, em "Mar-ch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Struc-ture", 5a Edição; John Wiley & Sons ou T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2a edição, Wiley-VCH 2003; Fieser e outro "Fiesers' Rea-gents for organic Synthesis" John Wiley & Sons 2000.
Esquemas Gerais [00144] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os Esquemas 1 a 3. Um anel alicíclico Q que transporta uma funcionalidade cetal e um grupo hidroxila (1-1) pode ser alquilado com cloro- ou bromometil heteroaromáticos XCH2Z na presença de uma base forte em solventes apropriados em temperaturas apropriadas para fornecer intermediários 1-2. A funcionalidade cetal de 1-2 pode ser desprotegida sob condições acídicas para formar uma cetona 1-3. Intermediários 1-3 podem adicionar metalados aromáticos ou heteroaromáticos para formar intermediários transportando hidroxila 1-4, que podem ser também transformados no substituinte R' para os compostos da presente invenção.
Esquema 1 [00145] Mais precisamente, como representado no Esquema 2, 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (2-1) pode ser alquilado com cloro- ou bro- mometil heteroaromáticos XCH2Z na presença de uma base forte em solventes apropriados em temperaturas apropriadas para fornecer intermediários 2-2. Após desproteção sob condições acídicas, derivados de ciclo-hexanona 2-3 são formados. Intermediários 2-3 podem adicionar metalados aromáticos ou heteroaromáticos para formar derivados de ciclo-hexila transportando hidroxila 2-4, que podem ser separados nos dois isômeros individuais 2-4' e 2-4" com os dois substituintes de oxigênio no anel ciclo-hexila cis ou trans entre si. Intermediários 2-4' e 2-4" podem cada um ser transformado no substituinte R' para os compostos da presente invenção.
Esquema 2 [00146] No Esquema 3 é retratada o esquema de síntese geral para um elemento ligador bicíclico Q. O álcool bicíclico lnt-5-2, que é uma mistura de isômeros exo e endo pode ser alquilado com cloro- ou bro-mometil heteroaromáticos XCH2Z na presença de uma base forte em solventes apropriados em temperaturas apropriadas para fornecer intermediários 3-2 e 3-2' que podem ser separados por procedimentos padrão tipo por exemplo, cromatografia flash sobre sílica-gel com elu-entes apropriados. Os cetais cíclicos 3-2 podem ser desprotegidos sob condições acídicas para se obter cetonas bicíclicas 3-3 que levam à adição de metalados aromáticos ou heteroaromáticos para formar in- termediários transportando hidroxila 3-4. Estes podem ser também transformados no substituinte R' para os compostos da presente invenção por reações padrões conhecidas por pessoas versadas na técnica. Os isômeros endo 3-2' dão origem aos correspondentes compostos finais isoméricos endo da presente invenção, seguindo as mesmas transformações como retratado para o isômero exo 3-2 no Esquema 3.
Esquema 3 Lista de abreviações DMF dimetilformamida NCS A/-clorosucinimida DCM diclorometano THF tetra-hidrofurano PE éter de petróleo DMSO dimetilsulfoxida IBX ácido o-iodoxibenzóico DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno p-TsOH ácido p-toluenesulfônico TEA trietilamina MsCI cloreto de mesila TFA ácido trifuoroacético DIAD di-isopropil azodicarboxilato DAST trifluoreto de (dimetilamino)súlfur TLC cromatografia de camada fina MeCN acetonitrila m-CPBA ácido m-cloroperbenzóico SEM-CI cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila TFAA anidrido trifluoroacético ACN acetonitrila TMS trimetilsilila TEMPO 2,2,6,6-tetrametiipiperidiniloxila, radical livre PCC percromato de piridínio HMPA hexametilfosfonamida Dba dibenzilidineacetona Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DMAP 4-dimetilaminopiridina Intermediário lnt-1-1: (5-ciclopropil-3-(4.4-difluorocicloexil)isoxazol-4-iDmetanol lnt-1 a-1 lnt-1 b-1 lnt-1c-1 lnt-1-1 [00147] Etapa 1: A uma solução de 4,4- difluorocicloexanocarbaldeído (7,0 g, 47,3 mmol) em EtOH (70 ml_) foi adicionada uma mistura de NH2OHHCI (3,9 g, 56,7 mmol) e Na2C03 (6,0 g, 56,7 mmol) em água (18 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas, filtradas e concentradas para se obter 4,4-difluorocicloexanocarbaldeído oxima lnt-1a-1.
[00148] Etapa 2: A uma solução de 4,4- difluorocicloexanocarbaldeído oxime lnt-1 a-1 (1,0 g, 6,2 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NCS (1,0 g, 7,4 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com água e extraída com DCM (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 x 100 mL), secadas, filtradas e concentradas para fornecer 4,4-difluoro-A/-hidroxicicloexanocarbimidoil cloreto lnt-1 b-1, que foi usado sem outra purificação.
[00149] Etapa 3: A uma solução de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metila (1,3 g, 9,3 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado Et3N (6,3 g 62 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida 4,4-difluoro-A/-hidroxicicloexanocarbimidoil cloreto lnt-1 b-1 em THF foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, evaporada e o resíduo foi repartido com água (100 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc = 10:1) para se obter 5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol-4-carboxilato de metila Int-1c-1.
[00150] Etapa 4: A uma solução de 5-ciclopropil-3-(4,4- difluorocicloexil)isoxazol-4-carboxilato de metila lnt-1 c-1 (3,9 g, 13,7 mmol) em THF (39 mL) foi adicionado LiAIH4 (27,4 mL, 27,4 mmol, 1M em THF) gota a gota a 0Ό. A reação foi agitada durante 30 minutos, e em seguida água (1 mL), 10% de NaOH (2 mL) e água (3 mL) foi adicionada subsequentemente. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc = 2:1) para fornecer (5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol-4-il)metanol lnt-1 -1. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 4,58 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,22-2,18 (m, 2H), 2,08-1,79 (m, 7H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,15-1,11 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 258,2 (M+H)+.
Intermediário lnt-1-2: (5-ciclopropil-3-(esoiro[2.51octan-6-iPisoxazol-4-iDmetanol lnt-1-2 [00151] Similar ao descrito para o intermediário lnt-1-1 (etapa 1 a etapa 4) iniciando de espiro[2,5]octano-6-carbaldeído a síntese forneceu (5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-ii)metanol lnt-1-2. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 4,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,03-0,91 (m, 6H), 0,31-0,28 (m, 2H), 0,22-0,20 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 248,3 (M+H)+.
Intermediário lnt-1-3: (5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxPfeniPisoxazol-4-iPmetanol lnt-1 -3 [00152] O intermediário lnt-1-3 foi sintetizado como descrito no WO 2012/087519.
Intermediário lnt-1-4: (5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfeniPisoxazol-4- iPmetanol lnt-1 -4 [00153] O intermediário lnt-1-4 foi sintetizado como descrito no WO 2012/087519.
Intermediário lnt-1-5: (5-ciclopropil-3-(2.6-dimetilfeniPisoxazol-4- iDmetanol lnt-1-5 [00154] O intermediário lnt-1-5 foi sintetizado como descrito no WO 2012/087519.
Intermediário lnt-1-6: (4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1H-pirazol-5- iDmetanol lnt-1 -6 [00155] O intermediário lnt-1-6 foi sintetizado como descrito no WO 2009/012125.
Intermediário lnt-1-7: (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)feni0isoxazol-4-il)metanol lnt-1 -7 [00156] O intermediário lnt-1-7 foi sintetizado como descrito no WO 2012/087519.
Intermediário lnt-1-8: (5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil)isoxazol-4-iOmetanol lnt-1-8 [00157] Similar ao descrito para o intermediário lnt-1-1 (etapa 1 a etapa 4) iniciando de 2-(difluorometil)benzaldeído, o intermediário (5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metanol lnt-1-8 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,81-7,80 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 3H), 6,95 (t, J = 55 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,33-2,30 (m, 1H), 1,15-1,07 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 266,2 (M+H)+.
Intermediário lnt-1-9: (4-ciclo propil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1/-/- pirazol-5-iDmetanol lnt-1-9 [00158] Similar ao descrito em W02009/012125 para o intermediário (4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1/-/-pirazol-5-il)metanol iniciando de (2-(difluorometóxi)fenil)hidrazina, o intermediário (4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1/-/-pirazol-5-il)metanol lnt-1-9 foi sintetizado.
Intermediário___________I nt-1-10:_________(3-(2.6-Bis(difluorometil)fenil)-5- ciclopropilisoxazol-4-il)metanol lnt-1a-10 lnt-1 b-10 lnt-1-10 [00159] Etapa 1: iniciando de ácido 2,6-dimetilbenzóico o intermediário 2,6-bis(difluorometil)benzoato de metila lnt-1 a-10 foi preparado como descrito em W02007/144327.
[00160] Etapa 2: A uma solução de 2,6-bis(difluorometil)benzoato lnt-1a-10 (51,3 g, 217 mmol) em THF (550 mL) foi adicionado LiAIH4 (1N, 430 mL) a 0Ό e agitada nesta temperatura durante 1 hora, saciada com água (16 mL), NaOH a 1N (32 mL) e em seguida água (48 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado bruto concentrado para fornecer (2,6-bis(difluorometil)fenil)metanol, que foi usado na próxima etapa sem purificação.
[00161] Etapa 3: Uma solução de (2,6-bis(difluorometil)fenil)metanol (46,2 g, bruto) e IBX (189 g, 666 mmol) em acetona (450 ml_) foi agitada a 50Ό durante a noite e após filtração, o filtrado foi evaporado para fornecer 2,6-bis(difluorometil)benzaldeído lnt-1 b-10 que foi usado na próxima etapa sem purificação.
[00162] Etapa 4: Similar ao descrito para o intermediário lnt-1-1 (etapa 1 a etapa 4) iniciando de 2,6-bis(difluorometil)benzaldeído Int-1 b-10, o intermediário (3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metanol Int-1-10 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 54,5 Hz, 2H), 5,02 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,33-2,30 (m, 1H), 1,17-1,10 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 316,1 (M+H)+.
Intermediário________lnt-1 -11:______5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenetil)-4- (hidroximetil)oxazol-2(3H)-ona [00163] Etapa 1: A uma solução de 2-isocianoacetato de metila (72,7 g, 729 mmol) e DBU (111 g, 729 mmol) em THF (1 L) foi adicionada uma solução de anidrido ciclopropanocarboxílico (112 g, 729 mmol) em THF (100 ml_) em porções a 5Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 5:1) para se obter 5-ciclopropiloxazol-4-carboxilato de metila lnt-1 a-11. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,04-1,18 (m, 4H), 2,74-2,79 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,60 (s, 1H).
[00164] Etapa 2: Uma solução de 5-ciclopropiloxazol-4-carboxilato de metila lnt-1a-11 (36,4 g, 218 mmol) e TsOHH20 (82,9 g, 436 mmol) em MeOH (600 mL) foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 e filtrado para se obter o bruto 2-amino-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metila (62,8 g, 191 mmol) que foi dissolvido em THF (1,5 L) e TEA (77,2 g, 764 mmol). Em seguida trifos-gene (19,9 g, 67 mmol) foi adicionado à mistura a -50Ό durante 1 hora. A solução foi diluída com Et20 (500 mL) e NH4CI aquoso saturado (300 mL) foi adicionado. A fase aquosa foi separada e extraída com Et20 (3x1 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 mL), secados sobre Na2S04, concentrados e purificados por cromatografia flash (PE/EtOAc = 5:1) para se obter 5-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila lnt-1 b-11. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 0,99-1,11 (m, 4H), 2,41-2,50 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 8,57 (s, 1H).
[00165] Etapa 3: A uma solução de 2-(2,6-diclorofenil)etanol (37,3 g, 195 mmol) e TEA (32,7 g, 235 mmol) em DCM (700 mL) foi adicionado MsCI (26,9 g, 235 mmol) gota a gota a 0Ό. Após adição, a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com água (200 mL) e extraída com DCM (3 x 400 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 5:1) para se obter metanossulfo-nato de 2,6-diclorofenetila lnt-1 c-11. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,95 (s, 3H), 3,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[00166] Etapa 4: A uma solução de 5-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila lnt-1 b-11 (23,5 g, 129 mmol) em DMF (800 mL) foi adicionado NaH (5,7 g, 142 mmol; 60% em óleo mineral) a 0Ό sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 15 minutos, em se- guida uma solução de metanossulfonato de 2,6-diclorofenetila lnt-1 c-11 (41,5 g, 154 mmol) em DMF (400 ml_) foi adicionada gota a gota a 0Ό. Após adição, a mistura foi agitada a 100Ό dur ante a noite, resfriada, diluída com água (1500 ml_) e extraída com EtOAc (3 x 700 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 mL) e salmoura (300 mL), secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com PE/EtOAc (5:1) para se obter 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila lnt-1 d-11. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 0,97-1,08 (m, 4H), 2,44-2,49 (m, 1H), 3,31 (t, J = 4,8 Hz, 2H). 3,73 (s, 3H), 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H).
[00167] Etapa 5: A uma solução de 5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila lnt-1 d-11 (13,9 g, 39 mmol) em THF (400 mL) foi adicionada uma solução de LiAIH4 (16,3 mL, 39 mmol) em THF a 0Ό sob nitrogênio. Após adição, a solução foi agitada a 0Ό durante 30 minutos, seq uencialmente diluída com H20 (2 mL), NaOH a 1M (2 mL) e H20 (6 mL), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com PE/EtOAc (2:1) para se obter 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)-4-(hidroximetil)oxazol-2(3H)-ona lnt-1 -11. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 0,73-0,77 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H). 4,10 (s, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), próton de hidroxila não resolvido. LC/MS (ESI): m/z 328,0 (M+H)+.
Intermediário________________lnt-1 -12:______________(5-ciclopropil-3-((2.6- dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metanol [00168] Etapa 1: A uma solução de 2-(fe/t-butóxi)acetaldeído oxima (24,1 g, 184 mmol; preparada como descrito em W02009/005998) em DMF (600 mL) foi adicionado NCS (23,7 g, 184 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada durante 1 hora, despejada em Et20 (800 mL) e lavada com salmoura (450 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgS04 e concentrada para fornecer o bruto 2-(fe/f-butóxi)-A/-hidroxiacetimidoil cloreto lnt-1 a-12, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00169] Etapa 2: A uma solução de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etila (31,6 g, 203 mmol) em THF (600 mL) foi adicionada uma solução de NaOCH3 (0,5 M, 10,9 g, 203 mmol) em MeOH a 0Ό. Após agitação durante 5 minutos, uma solução de cloreto de 2-(ferf-butóxi)-/V-hidroxiacetimidoil lnt-1a-12 (27,9 g, 169 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite, despejada em Et20 (800 mL), lavada com salmoura (450 mL) e concentrada para fornecer o bruto 3-(fe/f-butoximetil)-5-ciclopropilisoxazol-4-carboxilato de etila lnt-1 b-12, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00170] Etapa 3: A uma solução de 3-(fe/f-butoximetil)-5- ciclopropilisoxazol-4-carboxilato de etila lnt-1 b-12 (38,4 g, 144 mmol) em DCM (600 mL) foi adicionado TFA (100 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada e ajustada para pH básico com NaHC03 aquoso. A mistu- ra foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 mL), secada sobre MgS04, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc = 10:1) para se obter 5-ciclopropil-3-(hidroximetil)isoxazol-4-carboxilato de etila Int-1c-12. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,64 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79-2,70 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23-1,13 (m, 4H).
[00171] Etapa 4: A uma solução de 5-ciclopropil-3- (hidroximetil)isoxazol-4-carboxilato de etila lnt-1c-12 (16,1 g, 76,3 mmol), 2,6-dimetilfenol (9,3 g, 76,3 mmol) e PPh3(20 g, 76,3 mmol) em tolueno (500 mL) foi adicionado DIAD (15,4 g, 76,3 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada a 90Ό durante 2 horas, resfria da, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc = 15:1) para se obter 5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etila lnt-1 d-12. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,03 (d, J = 7,8, Hz, 2H), 6,96-6,87 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,28-1,17 (m, 4H).
[00172] Etapa 5: A uma solução de LiAIH4 (2,9 g, 77,6 mmol) em THF (250 mL) foi adicionado 5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etila lnt-1 d-12 (16,3 g, 51,7 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre MgS04, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc = 8:1) para se obter (5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metanol Int-1-12. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,04 (d, J = 7,5, Hz, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 5,07 (br s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,30-2,26 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,10-0,96 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 256,1 (M-H20+H)+.
Intermediário lnt-1-13: 2-(3-(2,6-diclorofenil)-4-(hidroximetil)isoxazol-5-il)propan-2-ol lnt-1-13 [00173] O intermediário lnt-1-13 foi sintetizado como descrito no WO 2011/020615.
Intermediário___________lnt-2-1:________4-(Clorometil)-5-ciclopropil-3-(4.4- difluorocicloexiOisoxazol lnt-1-1 lnt-2-1 [00174] A uma solução de (5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol-4-il)metanol lnt-1-1 (500 mg, 1,9 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (450 mg, 3,8 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e concentrada para se obter 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol lnt-2-1, que foi usado sem outra purificação. Intermediário lnt-2-2: 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiroí2,51octan-6-iOisoxazol 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol lnt-1-2 lnt-2-2 [00175] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (5-ciciopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-ii)isoxazol-4-il)metanol lnt-1-2, a síntese forneceu 4-(clorometil)-5-ciclopropii-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol lnt-2-2.
Intermediário___________lnt-2-3:________4-(Clorometil)-5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofeniDisoxazol lnt-2-3 [00176] O intermediário lnt-2-3 foi sintetizado como descrito no WO 2011/020615.
Intermediário lnt-2-4: 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi) feniPisoxazol lnt-1-3 lnt-2-4 [00177] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metanol lnt-1-3, a síntese forneceu 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi) fe-nil)isoxazol lnt-2-4.
Intermediário___________lnt-2-5:___________4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2- ciclopropilfeniDisoxazol lnt-1 -4 lnt-2-5 [00178] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (5-ciciopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol-4-il)metanol lnt-1-4, a síntese forneceu 4-(ciorometil)-5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol lnt-2-5.
Intermediário___________lnt-2-6:________4-(Clorometil)-5-ciclopropil-3-(2.6- dimetilfeniOisoxazol lnt-1-5 lnt-2-6 [00179] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (5-ciciopropil-3-(2,6-dimetilfenii)isoxazol-4-il)metanol lnt-1-5, a síntese forneceu 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol lnt-2-6. Intermediário lnt-2-7: 5-(Clorometi0-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)- 1H-pirazol lnt-1-6 lnt-2-7 [00180] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanoi lnt-1-6, a síntese forneceu 5-(clorometil)-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol lnt-2-7.
Intermediário____________lnt-2-8:__________4-(Clorometil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometóxi)fenil)isoxazol lnt-1-7 lnt-2-S
[00181] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (5-ciciopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metanol lnt-1-7, a síntese forneceu 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi) fe-nil)isoxazol lnt-2-8.
Intermediário lnt-2-9: 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi) feniOisoxazol Int'1·8 lnt-2-9 [00182] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenii)isoxazol-4-il)metanoi lnt-1-8, a síntese forneceu 4-(clorometii)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometii) fe-nil)isoxazol lnt-2-9.
Intermediário lnt-2-10: 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol lnt-2-10 [00183] O intermediário lnt-2-10 foi sintetizado como descrito no WO 2012/087519.
Intermediário lnt-2-11: 5-(clorometil)-4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóx0 fenil)-1H-pirazol lnt-1-9 lnt-2-11 [00184] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (4-ciciopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metanol lnt-1-9, a síntese forneceu 5-(clorometil)-4-ciclopropil-1-(2- (difluorometóxi)fenil)-1 H-pirazol lnt-2-11.
Intermediário lnt-2-12: 3-(2.6-Bis(difluorometil)fenil)-4-(clorometil)-5- ciclopropilisoxazol lnt-1-10 lnt-2-12 [00185] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metanol lnt-1-10, a síntese forneceu 3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-4-(clorometil)-5-ciclopropilisoxazol lnt-2-12.
Intermediário_________lnt-2-13:_______4-(Bromometi 0-3-(2,6-diclorofenil)-5- metilisoxazol lnt-2-13 [00186] A uma solução de (3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metanol (5,0 g, 17,6 mmol) em CH2CI2 (100 ml_) foram adicionados CBr4 (8,7 g, 26,4 mmol) e PPh3 (7,0 g, 26,4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas, concentrada e purificada por cromatografia flash para fornecer 4-(bromometil)-3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol lnt-2-13.
Intermediário_________lnt-2-14:__________4-(Bromometil)-3-(2,6-diclorofenil)-5- isopropilisoxazol lnt-2-14 [00187] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-13, iniciando de (3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4-il)metanol, a síntese forneceu 4-(bromometil)-3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol lnt-2-14. Intermediário lnt-2-15: 2-(4-(Clorometil )-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-5-il)propan-2-ol lnt-1-13 lnt-2-15 [00188] A uma solução de 2-(3-(2,6-diclorofenil)-4- (hidroximetil)isoxazol-5-il)propan-2-ol lnt-1-13 (6,8 g, 226 mmol) em DCM (120 ml_) foi adicionado SOCI2 (17,2 mL, 237 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, saciada com NaC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc = 30:1) para se obter 2-(4-(clorometil)-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-5-il)propan-2-ol lnt-2-15. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,47-7,37 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,75 (s, 6H).
Intermediário_______lnt-2-16:________4-(Clorometil)-3-(2.6-diclorofenil)-5-(2- fluoropropan-2-il)isoxazol lnt-2-15 lnt-2-16 [00189] A uma solução de 2-(4-(clorometil)-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-5-il)propan-2-ol lnt-2-15 (2,80 g, 9,1 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado DAST (1,5 mL, 11,4 mmol). A mistura foi agitada a 0Ό durante 1,5 h, saciada com NaHC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc = 30:1) para se obter 4-(clorometil )-3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol lnt-2-16. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,47-7,37 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 1,87 (d, J = 22,2 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 321,9 (M+1)+.
Intermediário_________lnt-2-17:________4-(Clorometil)-5-ciclopropil-3-((2.6- dimetilfenóxi)metil)isoxazol lnt-1-12 lnt-2-17 [00190] Similar ao descrito para o intermediário lnt-2-1, iniciando de (5-ciciopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metanol lnt-1-12, a síntese forneceu 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol lnt-2-17.
Intermediário lnt-2-18: 5-(Bromometil)-4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1/-/-pirazol lnt-1-6 lnt-2-18 [00191] A uma solução de (4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanol lnt-1-6 (283 mg, 1,0 mmol) em CH2CI2 (5 ml_), CBr4 (497 mg, 1,5 mmol) e PPh3 (393 mg, 1,5 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(bromometil)-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1/-/-pirazol lnt-2-18.
Procedimento Geral A para a Síntese de intermediário lnt-3 [00192] A uma suspensão a 0Ό de NaH (60% em óleo; 2,0 eq.) em DMF seco foi adicionado o derivado do hidróxi-acetal (1,2 eq.). A mistura foi agitada a 0Ό durante 30 minutos, em segui da uma mistura de halometil-Z (1,0 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, cuidadosamente diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC ou cromatografia flash para se obter intermediários selecionados lnt-3.
Procedimentos gerais alternativos A2 para síntese de Intermediário Int-3 (isomer maior) (isomer menor) [00193] A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 1,3 eq.) em THF seco (10 vol.) a 0Ό foi adicionado espiro[b iciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol lnt-5-2 (1,0 eq.) em THF seco (3 vol.). A mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 1,5 h, em segui da bromo- ou clo-rometil-Z (1,2 eq.) foi adicionado a 0Ό. A mistura foi agitada até reflu-xo durante a noite, saciada com NH4CI (saturado) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer intermediários selecionados lnt-3a (isômero maior) e lnt-3-b (isômero menor). Os isôme-ros menores não podem ficar isolados.
Intermediário lnt-3-1: 4-((1,4-dioxaespiroí4.51decan-8-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(4.4-difluorocicloexil)isoxazol lnt-2-1 lnt-3-1 [00194] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4- (clorometil)-5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol lnt-2-1 (520 mg, 1,9 mmol) e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(4,4- difluorocicloexil)isoxazol lnt-3-1 foi sintetizado e purificado por TLC (PE/EtOAc = 4:1).
Intermediário lnt-3-2: 4-((1.4-Dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(espiro[2.51octan-6-il)isoxazol lnt-2-2 lnt-3-2 [00195] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4-(clorometi!)-5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol lnt-2-2 (190 mg, 1,2 mmol) e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciciopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol lnt-3-2 foi sintetizado e purificado por TLC (PE/EtOAc = 4:1).
Intermediário lnt-3-3: 4-((1.4-Dioxadiespiro[4,1,3,11undecan-9- ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol lnt-5-1 lnt-2-3 lnt-3-3 [00196] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4- (clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3 e 9-hidróxi- 1.4- dioxadiespiro[4,1,3,1]undecano lnt-5-1, o intermediário 4-((1,4-dioxadiespiro[4,1,3,1 ]undecan-9-ilóxi)metil)-5-ciciopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-3-3 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-4: 4-((1,4-Dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0isoxazol lnt-2-3 lnt-3-4 [00197] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4- (clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3 e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-3-4 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-5: 4-((1.4-Dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol lnt-2-4 lnt-3-5 [00198] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol lnt-2-4 e 1.4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol lnt-3-5 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-6: 4-((1.4-Dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol lnt-2-5 lnt-3-6 [00199] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4- (clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol lnt-2-5 e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol lnt-3-6 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-7: 4-((1.4-Dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2.6-dimetilfenil)isoxazol lnt-2-6 lnt-3-7 [00200] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4- (clorometi!)-5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol lnt-2-6 e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol lnt-3-7 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-8: 5-((1,4-dioxaespiro[4,51decan-8-ilóxi)metil)-4- ciclopropil-1-(2,6-diclorofeni0-1H-pirazol lnt-2-7 lnt-3-8 [00201] Seguindo o procedimento geral A, começando com 5- (clorometii)-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol lnt-2-7 e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 5-((1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H- pirazol lnt-3-8 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-9: 4-((1,4-dioxaespiro[4,51decan-8-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol lnt-2-8 lnt-3-9 [00202] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4-(clorometii)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol lnt-2-8 e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-ilóxi)metil)-5-ciciopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol lnt-3-9 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-10: 4-((1,4-dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2-(difluorometi0feni0isoxazol lnt-2-9 lnt-3-10 [00203] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4- (clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil)isoxazol lnt-2-9 e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil)isoxazol lnt-3-10 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-11: 4-((1,4-Dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4-il)isoxazol lnt-2-10 lnt-3-11 [00204] Seguindo o procedimento geral A, começando com 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol lnt-2-10 e 1.4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-ilóxi)metil)-5-ciciopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol lnt-3-11 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-12: 5-((1,4-Dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-4- ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)feni0-1H-pirazol lnt-2-11 lnt-3-12 [00205] Seguindo o procedimento geral A, começando com 5-(clorometil)-4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol lnt-2-11 e 1.4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 5-((1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-ilóxi)metil)-4-ciciopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenii)-1H-pirazol lnt-3-12 foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-13: 4-((1,4-Dioxaespiro[4.51decan-8-ilóxi)metil)-3-(2.6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol lnt-2-12 lnt-3-13 [00206] Seguindo o procedimento geral A, começando com 3-(2,6- bis(difluorometil)fenil)-4-(clorometil)-5-ciclopropilisoxazol lnt-2-12 e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, o intermediário 4-((1,4-dioxaespiro[4,5] de-can-8-ilóxi)metil)-3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol Int- 3-13 foi sintetizado.
Intermediários lnt-3-14a e lnt-3-14b: 5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)-4-((((1 R3s.5S)-espiro[biciclo[3,2.11octano-8,2'-í 1,31dioxolan1-3-il)óxi)metiOisoxazol (lnt-3-14a) e 5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)-4-((((1 R3r,5S)-espiroíbiciclo[3,2,11octano-8,2'-r 1,31dioxolan1-3-il)óxi)metil)isoxazol (lnt-3-14b) lnt-3-14a lnt-3-14b [00207] Seguindo o procedimento geral A2, usando 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (intermediário 1a do Exemplo 1), o intermediário alvos foram sintetizados como uma mistura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para se obter 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenii)-4-((((1R,3s,5S)- espirotbiciclotS^.IJoctano-e^-tl,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol Int-3-14a e 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((17?,3r,5S)- espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol Int-3-14b separadamente.
Intermediário lnt-3-15: 5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)-4- ((((1 R.3s.5S)-espiro[biciclo[3,2,11octano-8.2'-[1,31dioxolan1-3-iOóxi)metil)isoxazol lnt-3-15 [00208] Seguindo o procedimento geral A2, usando 4-(clorometil)-5- ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol lnt-2-4, o intermediário 5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)-4-((((1/::?,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol (Int-3-15) foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-16: 5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4-il)-4- ((((1 R3s.5S)-espiro[biciclo[3,2.11octano-8,2'-í 1,31dioxolan1-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-16 [00209] Seguindo o procedimento geral A2, usando 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol lnt-2-10, o intermediário 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-((((1R,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol (lnt-3-16) foi sintetizado.
Intermediários lnt-3-17a e lnt-3-17b: 3-(2,6-Diclorofenil)-5-metil-4- (((1R3s.5S)-espiroíbiciclo[3.2.noctano-8.2,-[1.31dioxolan]-3-ilóxi) me-tiQisoxazol (lnt-3-17a) e 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-(((1f?,3r,5S)-espiro[biciclor3,2.11octano-8.2'-[1.31dioxolan1-3-ilóxi)metil)isoxazol (Int-3-17b) lnt-3-17a lnt-3-17b [00210] Seguindo o procedimento geral A2, usando 4-(bromometil)-3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol lnt-2-13, os intermediários alvos foram sintetizados e purificados por cromatografia de sílica-gel para fornecer isômero maior 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-(((1f?,3s,5S)- espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol Int-3-17a e isômero menor 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-(((1/:?,3r,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol Int-3-17b.
Intermediário lnt-3-18: 5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0-4-((((1R5Sy-3-metilespiroíbicicloíS^.lloctano-S^-H ,31dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-9-1 lnt-2-3 lnt-3-18 [00211] Seguindo o procedimento geral A2, usando (1R,5S)-3-metilespiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol (500 mg, 2,75 mmol) lnt-9-1 e 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3, o intermediário alvo foi sintetizado e purificado por cromatogra-fia de sílica-gel (PE/EtOAc = 10:1) para fornecer 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((1R,5S)-3-metilespiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'- [1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-18.
Intermediário lnt-3-19: 5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0-4-((((1R5S)-3-(difluorometil)espiro[biciclo[3,2.11octano-8.2'-[1.31dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-9-2 lnt-2-3 lnt-3-19 [00212] Seguindo o procedimento geral A2, usando (1R,5S)-3-(difluorometil)espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol lnt-9-2 e 4-(clorometil)-5-ciciopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3, o intermediário alvo foi sintetizado e purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 10:1) para fornecer 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((1 R,5S)-3-(difluorometil)espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'- [1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-19.
Intermediário lnt-3-20: 5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)-4-((((1R5S)-3-(metoximetil)espiroíbiciclo[3.2.noctano-8.2,-[1 ,31dioxolan1-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-9-3 lnt-2-3 lnt-3-20 [00213] Seguindo o procedimento geral A2, usando (1R,5S)-3-(metoximetil)espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol lnt-9-3 e 4-(clorometil)-5-ciclopropii-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3, o intermediário alvo foi sintetizado e purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 10:1) para fornecer 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((IR.SSJ-S-ímetoximetiOespirofbiciclotS^.IJoctano-S^^tl.SJdioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-20.
Intermediário lnt-3-21: 5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)-4-((((3a'f?.6a'S)-hexa-hidro-TH-espirorn ,31dioxolano-2,2'-pentalen1-5'-il)óxi)metil)isoxazol lnt-ΊΊ-Ί lnt-2-3 lnt-3-21 [00214] Seguindo o procedimento geral A2, usando (3a'f?,6a'S)-hexa-hidro-1'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-pentalen]-5'-ol lnt-11-1 e 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3, o intermediário alvo foi sintetizado e purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 5:1) para fornecer isômero único 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((3a'R,6a'S)-hexa-hidro-1'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-pentalen]-5'-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-21.
Intermediário lnt-3-22: 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenin-4-(((1/::?,4/::?)- espirorbicicloí2,2,11heptano-2,2,-[1,31dioxolan]-5-ilóxi)metil)isoxazol lnt-2-3 lnt-3-22 [00215] Seguindo o procedimento geral A2, usando (1R.4R)-espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-ol lnt-11-2 e 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3, o intermediário alvo foi sintetizado e purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 5:1) para fornecer isômero único 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-(((1ft,4R)-espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolan]- 5-ilóxi)metil)isoxazol lnt-3-22.
Intermediário lnt-3-23: 5-ciclopropil-3-((2.6-dimetilfenóxi)metil)-4- (((1 R.3s,5S)-espiroíbiciclo[3.2.11octano-8,2'-[ 1,31dioxolan1-3-ilóxi)metil)isoxazol [00216] Seguindo o procedimento geral A2, usando 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol lnt-2-17, o intermediário 5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil )-4-(((1 R,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol (lnt-3-23) foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-24: 3-(2.6-Diclorofenil)-5-isopropil-4-(((1f?,3s.5S)-espiro[biciclo[3,2,11octano-8,2'-[1,31dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol lnt-2-14 lnt-3-24 [00217] Seguindo o procedimento geral A2, usando 4-(bromometil)- 3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol lnt-2-14, o intermediário 3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-4-(((1f?,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'- [1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol (lnt-3-24) foi sintetizado. Intermediário lnt-3-25: 3-(2.6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-4- (((1 R3s,5S)-espiroíbiciclo[3,2,11οοί3ηο-8,2'-[ 1,31dioxolan1-3-ilóxOmetiOisoxazol lnt-2-16 lnt-3-25 [00218] Seguindo o procedimento geral A2, usando 4-(clorometil)-3- (2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol lnt-2-16, o intermediário 3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il )-4-(((1 R3s,5S)- espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol (lnt-3-25) foi sintetizado.
Intermediário________lnt-3-26:_______2-(3-(2,6-Diclorofenil)-4-(((1 R3s,5S)- espiro[biciclo[3,2.11octano-8,2'-[1,31dioxolan1-3-ilóxi)metil)isoxazol-5-il)propan-2-ol lnt-2-15 lnt-3-26 [00219] Seguindo o procedimento geral A2, usando 2-(4- (clorometii)-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-5-il)propan-2-ol lnt-2-15, o intermediário 2-(3-(2,6-diclorofenil)-4-(((1R,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1] octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol-5-il)propan-2-ol (lnt-3-26) foi sintetizado.
Intermediário lnt-3-27: 4-cidopropil-1-(2,6-diclorofenil)-5-((((1f?,3s,5S)-espiro[biciclo[3.2.noctano-8,2’-[1,31dioxolan]-3-il)óxi)metil)-1/-7-pirazol lnt-2-18 lnt-3-27 [00220] Seguindo o procedimento geral A2, usando 5-(bromometil)- 4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol lnt-2-18, o intermediário 4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-5-((((1R,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1] octa-no-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)-1/-/-pirazol (lnt-3-27) foi sintetizado. Intermediário lnt-3-28: 4-((1.4-dioxaespiro[4.41nonan-7-ilóxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3 lnt-3-28 [00221] Em um frasco seco uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-ol (220 mg, 1,53 mmol) em DMA (10ml_) foi tratada com sodium hydride (60% disp. em óleo; 61 mg, 1,53 mmol) e agitada durante 40 minutos. A solução de 4-(clorometil)-5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (lnt-2-3, 420 mg, 1,39 mmol) em DMA (5 ml_) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, saciada com água e agitada durante 15 minutos, e em seguida concentrada em vácuo, diluída com EtOAc e água e separada. A camada orgânica foi lavada quatro vezes com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (ISCO 40g sílica, 0-100% EtOAc/hexanos) forneceu o produto desejado 4-((1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (lnt-3-28).
Intermediário lnt-3-29: 4-(((1 R.5S)-3-Oxaspiro[bicicloí3,3,llnonano- 9.2'-H .31dioxolan]-7-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol lnt-5-3 lnt-2-3 lnt-3-29 [00222] A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral) (580 mg, 14,4 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado (1F?,5S)-3-oxaspiro [bici-clo[3,3,1]nonano-9,2'-[1,3]dioxolan]-7-ol lnt-5-3 (570 mg, 2,88 mmol) em THF (10 mL) a 0Ό. A mistura de reação foi agita da a 0Ό durante 1,5, em seguida 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3 (1,2 g, 3,46 mmol) foi adicionado a 0Ό e agitada até refluxo durante a noite. A reação foi saciada com NH4CI (saturado) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia para fornecer 4-(((1 F?,5S)-3-oxaspiro[biciclo[3,3,1]nonano-9,2'-[1,3]dioxolan]-7-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-3-29.
Procedimento geral B para a síntese de Intermediário lnt-4 [00223] A uma solução de cetal selecionado lnt-3 (1,0 eq.) em ace-tona foi adicionado HCI aquoso (1M) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC ou cromatografia flash para se obter intermediários lnt-4. Procedimentos gerais alternativos B2 para síntese de Intermediário Int-4 [00224] A uma solução agitada de cetal cíclico selecionado lnt-3 (1,0 eq.) em acetona/H20 (125 vol., 4:1, v:v) em temperatura ambiente foi adicionado p-TsOH (0,45 eq.). A mistura foi agitada até refluxo durante 72 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o pH da mistura foi ajustado para aproximadamente pH = 8 com NaHC03 aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 e concentrada. Os produtos crus foram purificados por cromatografia de sílica-gel.
Intermediário lnt-4-1: 4-((5-ciclopropil-3-(4.4-difluorocicloexil) isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-1 [00225] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol lnt-3-1 (600 mg, 1,5 mmol) e HCI aquoso (3 ml_, 1M), o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil) isoxa-zol-4-il) metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-1 foi sintetizado e purificado por TLC (PE/EtOAc = 3:1).
Intermediário lnt-4-2: 4-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,51octan-6-il) isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-2 [00226] Seguindo o procedimento geral B, começando com ((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol lnt-3-2 (230 mg, 0,6 mmol) e aquoso HCI (3 mL, 1M), o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il) metó-xi)ciclo-hexanona lnt-4-2 foi sintetizado e purificado por TLC (PE/EtOAc = 3:1).
Intermediário lnt-4-3: 6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)espiro[3.31heotan-2-ona lnt-4-3 [00227] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxadiespiro[4,1,3,1 ]undecan-9-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-3-3 (500 mg) e p-TsOH (210 mg) em aceto-na/H20 (1:1, 50 mL) ao invés de HCI aquoso, o intermediário 6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)espiro[3,3]heptan-2-ona lnt-4-3 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-4: 4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4- iOmetóxOciclo-hexanona lnt-4-4 [00228] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-3-4, o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 foi sintetizado. Intermediário lnt-4-5: 4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)feni0 isoxa-zol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-5 [00229] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi) fenil)isoxazol lnt-3-5, o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-5 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-6: 4-((5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-6 [00230] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol lnt-3-6, o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-6 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-7: 4-((5-ciclooropil-3-(2.6-dimetilfenil)isoxazol-4- il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-7 [00231] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol lnt-3-7, o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-7 foi sintetizado. Intermediário lnt-4-8: 4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1/-/-pirazol-5-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-8 [00232] Seguindo o procedimento geral B, começando com 5-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol lnt-3-8, o intermediário 4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-8 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-9: 4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil) isoxa-zol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-9 [00233] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi) fenil)isoxazol lnt-3-9, o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi) fenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-9 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-10: 4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil) isoxa-zol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-10 [00234] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil) fenil)isoxazol lnt-3-10, o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-10 foi sintetizado.
Intermediário_______lnt-4-11:_______4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-11 [00235] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol lnt-3-11, o intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-11 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-12: 4-((4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1 H-pirazol-5-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-12 [00236] Seguindo o procedimento geral B, começando com 5-((1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi) fenil)-1H-pirazol lnt-3-12, o intermediário 4-((4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1/-/-pirazol-5-ii)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-12 foi sintetizado.
Intermediário_________lnt-4-13:_______4-((3-(2,6-Bis(difluorometil)fenil)-5- ciclopropilisoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-13 [00237] Seguindo o procedimento geral B, começando com 4-((1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)metil)-3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol lnt-3-13, o intermediário 4-((3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-13 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-14a: (1 R,3s.5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0 isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,11octan-8-ona lnt-4-14a [00238] Seguindo o procedimento geral B2, começando com 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((1R,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1] octa-no-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-14a, o intermediário (1 R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo-[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-14a foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,44-7,41 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,85-3,78 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 5H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 4Η), 1,29-1,24 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 405,6 (M+1)+.
Intermediário lnt-4-14b: (1R3r,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)biciclor3,2.11octan-8-ona lnt-4-14b [00239] Seguindo o procedimento geral B2, começando com 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((1/:?,3r,5S)-espiro[biciclo[3,2,1] octa-no-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-14b, o intermediário (1R,3r,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-14b foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-15: (1R3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi) fenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclof3,2.noctan-8-ona lnt-4-15 [00240] Seguindo o procedimento geral B2, começando com 5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)-4-((((1R3s,5S)-espiro[biciclo [3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-15, o intermediário (1 R3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil) isoxa-zol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-15 foi sintetizado. Intermediário lnt-4-16: (1f?.3s.5S)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3.2,11octan-8-one lnt-4-1 6 [00241] Seguindo o procedimento geral B2, começando com 5- ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-((((1 /^^s^SJ-espirotbiciclo [3,2,1]οοί3ηο-8,2'-[1,3^ίοχοΐ3η]-3-Π)όχί)ιτιβίϊΙ)ί5θΧ3ζοΙ lnt-3-16, o intermediário (1 R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il) isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-16 foi sintetizado.
Intermediário________lnt-4-17:_______(1R3s.5SV3-((3-(2.6-diclorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,11octan-8-ona lnt-4-17 [00242] Seguindo o procedimento geral B2, começando com 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-(((1f?,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'- [1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol lnt-3-17a, o intermediário (1R, 3S, 5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1] oc-tan-8-ona lnt-4-17 foi sintetizado.
Intermediário________lnt-4-18:_______(MR, 3 r,5S)-3-( (3-(2,6-diclorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metóx0biciclo[3,2,11octan-8-ona lnt-4-18 [00243] Seguindo o procedimento geral B2, começando com 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-(((1/;?,3/',5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2,-[1,3] dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol lnt-3-17b, o intermediário (1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-18 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-19: (1R.5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-3-metilbiciclo[3,2,11octan-8-one lnt-4-19 [00244] Seguindo o procedimento geral B, começando com 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((1/;?,5S)-3-metilespiro[biciclo[3,2,1] octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-18, o intermediário (1R5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-metilbiciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-19 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-20: (1R,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-3-(difluorometil)biciclo[3,2.11octan-8-ona lnt-4-20 [00245] Seguindo o procedimento geral B, começando com 5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((1R,5S)-3-(difluorometil)espiro[biciclo[3,2,1 ]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-19, o intermediário (1R,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil )isoxazol-4-il )metóxi )-3- (difluorometil)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-20 foi sintetizado. Intermediário lnt-4-21: (1R,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-3-(metoximetil)biciclo[3,2.11octan-8-one lnt-4-21 [00246] Seguindo o procedimento geral B, começando com 5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((1R,5S)-3-(metoximetil)espiro[biciclo[3,2,1 ]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3- il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-20, o intermediário (1R,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-(metoximetil)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-21 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-22: (3aR6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-inmetóxi)hexa-hidropentalen-2(1H)-ona [00247] Seguindo o procedimento geral B, começando com 5- ciclopropil-3-(2,6-didorofenil)-4-((((3a'R,6a'S)-hexa-hidro-1'H-espiro[[1,3] dioxolano-2,2'-pentalen]-5'-il)óxi)metil)isoxazol lnt-3-21, o intermediário (3aR6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi) hexa-hidropentalen-2(1H)-ona lnt-4-22 foi sintetizado e isolado como um único isômero. Quiral HPLC (OZ-H 4,6 x 250 mm coluna 5pm; Eluente: C02/MeOH 65:35, (0,2% NH4OMe); fluxo: 1,95 ml_/minuto; w = 214 a 359 nm; T = 40,1Ό): tempo de retenção 2,94 min (isômero menor (4%) a 3,36 min. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,41-7,32 (m, 3H), 4,21 (s, 2H), 3,93-3,89 (m, 1H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,13-1,99 (m, 5H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,27-1,23 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 2H).
Intermediário lnt-4-23: (1 R4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)biciclo[2,2.nheptan-2-ona [00248] Seguindo o procedimento geral B, começando com 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-(((1 R,4f?)-espiro[biciclo[2,2,1 Jheptano-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-ilóxi)metil)isoxazol lnt-3-22, o intermediário (1 R,4R)-5-((5-ciclopropii-3-(2,6-diciorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo [2.2.1] heptan-2-ona lnt-4-23 foi sintetizado.
Intermediário_______lnt-4-24:_________(1 R3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-((2.6- dimetilfenóxi) metiO isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3.2.noctan-8-ona [00249] Seguindo o procedimento geral B, começando com 5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)-4-(((1R,3s,5S)-espiro[biciclo [3.2.1] octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol lnt-3-23, o intermediário (1 R3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil) isoxa-zol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-24 foi sintetizado.
Intermediário_______lnt-4-25:________(1R3s,5S)-3-((3-(2.6-diclorofenil)-5- isopropilisoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2.11octan-8-ona lnt-4-25 [00250] Seguindo o procedimento geral B, começando com 3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-4-(((1f?,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol lnt-3-24, o intermediário (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-25 foi sintetizado.
Intermediário_______lnt-4-26:_____(1R,3s,5S)-3-((3-(2.6-diclorofenil)-5-(2- fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3.2,11octan-8-ona lnt-4-26 [00251] Seguindo o procedimento geral B, começando com 3-(2,6- diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-4-(((1/::?,3s)5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1 ,3]dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol Int-3-25, o intermediário (1 R,3s,5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-26 foi sintetizado.
Intermediário_______lnt-4-27:_____(1R3s,5S)-3-((3-(2.6-diclorofenil)-5-(2- hidroxipropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3.2.11octan-8-ona lnt-4-27 [00252] Seguindo o procedimento geral B, começando com 2-(3-(2,6-diclorofenil)-4-(((1R,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2’-[1,3] dioxolan]-3-ilóxi)metil)isoxazol-5-il)propan-2-ol lnt-3-26, o intermediário (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-27 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-28: (1R.3s.5S)-3-((4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1/-/-pirazol-5-il)metóxi)biciclo[3,2.11octan-8-ona lnt-3-27 lnt-4-28 [00253] Seguindo o procedimento geral B2, começando com 4-ciclopropil-1 -(2,6-diclorofenil)-5-((((1 R,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1 ] octa-no-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)-1H-pirazol lnt-3-27, o intermediário (1 R,3s,5S)-3-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-28 foi sintetizado.
Intermediário lnt-4-29: 3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- iDmetóxOciclopentanone lnt-3-28 lnt-4-29 [00254] Uma solução de 4-((1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-7-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (lnt-3-28, 130 mg, 0,32 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com HCI a 1N (5 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi tratada com NaHC03 aquoso saturado e diluída com EtOAc. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (ISCO 12g Gold sílica, ΟΙ 005 EtOAc/hexanos) forneceu o produto 3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclopentanona lnt-4-29.
Intermediário lnt-4-30: (1R5S)-7-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-3-oxabiciclo[3,3,11nonan-9-ona lnt-3-29 lnt-4-30 [00255] Seguindo o procedimento geral B2, começando com 4-(((1 R,5S)-3-oxaspiro[biciclo[3,3,1 ]nonano-9,2'-[1,3]dioxolan]-7-ilóxi) metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diciorofenil)isoxazol lnt-3-29, o intermediário (1 R,5S)-7-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-oxabiciclo[3,3,1]nonan-9-ona lnt-4-30 foi sintetizado.
Intermediário lnt-5-1: 9-Hidróxi-1,4-dioxadiespiro[4,1.3,11undecano lnt-5a-1 lnt-5-1 [00256] Etapa 1: A uma solução de espiro[3,3]heptano-2,6-diona (sintetizado de acordo com R. A. Weatherhead et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 8773) (1,0 g, 8,0 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (76 mg, 2 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada durante 1 hora, saciada com NH4CI aquoso (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para se obter 6-hidroxiespiro[3,3]heptan-2-ona lnt-5a-1.
[00257] Etapa 2: A uma solução de 6-hidroxiespiro[3,3]heptan-2-ona lnt-5a-1 (500 mg, 4,0 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado ' (0,5 g, 8,0 mmol) e p-TsOH (70 mg, 0,4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 1 hora, resfriada, saciada com NaHC03 aquoso (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para produzir 9-hidróxi-1,4-dioxadiespiro[4,1,3,1]undecano lnt-5-1.
Intermediário lnt-5-2: esoiroíbiciclofS^.lloctano-S^^ÍI.31dioxolan1-3-ol [00258] Etapa 1: Uma solução de paraformaldeído (15 g, 0,5 mol), acetofenona (60 g, 0,5 mol) e K2C03 (700 mg) em MeOH (100 mL) foi agitado durante 7 dias em temperatura ambiente e em seguida despejada em água (1 L). A mistura foi acidificada com HCI (concentrado) e extraída com EtOAc (4 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 200 mL) e secadas sobre MgS04ani-droso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo de produto bruto 3-metóxi-2-(metoximetil)-1-fenilpropan-1-ona lnt-5a-2 foi usado na próxima etapa sem mais purificações.
[00259] Etapa 2: O bruto 3-metóxi-2-(metoximetii)-1-fenilpropan-1- ona lnt-5a-2 foi dissolvido em HCI concentrado (50 ml_) em temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 100 mL) e secadas sobre Na2S04. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para se obter 3-cloro-2-(clorometil)-1-feniipropan-1-ona lnt-5b-2.
[00260] Etapa 3: Uma solução de 3-cloro-2-(clorometil)-1- fenilpropan-1-ona lnt-5b-2 (1,08 g, 5,0 mmol), 1-(ciclopent-1-en-1-il)pyrrolidine (680 mg, 5,0 mmol) e TEA (610 mg, 6,0 mmol) em MeCN (15 mL) foi aquecida até refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (15 mL), agitada em temperatura ambiente durante a noite e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna para se obter (1 R,5S)-3-benzoylbiciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-5c-2.
[00261] Etapa 4: Uma solução de (1R,5S)-3- benzoyibiciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-5c-2 (700 mg, 3,0 mmol), etane-1,2-diol (200 mg, 3,0 mmol) e p-TsOH (30 mg) em tolueno (10 mL) foi aquecida até refluxo durante a noite, despejada em NaHC03 (solução aquosa saturada) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna para fornecer fenil((1 R,5S)~ espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)methanone lnt-5d-2.
[00262] Etapa 5: A uma mistura de fenil((1 R,5S)~ espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)methanone lnt-5d-2 (2,07 g, 7,61 mmol), potassium tert-butoxide (1,23 g, 10,4 mmol) e tert-butil alcohol (25 mL) foi adicionado hexametilfosfórico triamida (25 mL). A mistura resultante foi saturada com 02 enquanto era agitada a 550. Após a reação ser completa, água foi adiciona da e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna para fornecer (1R,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ona lnt-5e-2.
[00263] Etapa 6: A uma mistura de (1f?,5S)- espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2’-[1,3]dioxolan]-3-ona lnt-5e-2 (5,0 g, 18 mmol) em MeOH/DCM (10 mL/40 mL) foi adicionado sob agitação NaBH4 (1,36 g, 36 mmol) em várias porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em solução de NaHC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas para fornecer o bruto (1R,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol lnt-5-2, que foi usado sem mais purificações. Intermediário lnt-5-3: (1 R5S)-3-Oxaspiroíbiciclo[3,3.1 lnonano-9,2'- [1,31dioxolan1-7-ol [00264] Etapa 1: Uma solução de 3-cloro-2-(clorometil)-1- fenilpropan-1-ona lnt-5b-2 (10 g, 45,8 mmol), 1-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-il)pyrrolidine (7,0 g, 45,8 mmol) e TEA (5,0 g, 50,0 mmol) em CH3CN (150 mL) foi aquecida até refluxo durante 1 h, resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (150 mL) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas cromatografia de coluna para fornecer (1 R,5S)-7-benzoyl-3-oxabiciclo[3,3,1]nonan-9-ona lnt-5a-3.
[00265] Etapa 2: Uma solução de (1R5S)-7-benzoyl-3- oxabicicio[3,3,1]nonan-9-ona lnt-5a-3 (7,8 g, 32,0 mmol), etano-1,2-diol (2,4 g, 38,4 mmol) e p-TsOH (500 mg) em tolueno (100 ml_) foi aquecida até refluxo durante a noite, despejada em NaHC03 (aquoso) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna para fornecer fenil((1R,5S)-3-oxaspiro[biciclo[3,3,1]nonano-9,2'-[1,3]dioxolan]-7-il)methanone lnt-5b-3.
[00266] Etapa 3: A uma mistura de fenil((1f?,5S)-3- oxaspiro[biciclo[3,3,1]nonano-9,2'-[1,3]dioxolan]-7-il)methanone lnt-5b-3 (7,5 g, 26,0 mmol), potassium tert-butoxide (3,4 g, 30,0 mmol) e tert-butil alcohol (100 mL) foi adicionado hexametilfosfórico triamida (100 mL). A mistura foi saturada com 02 enquanto era agitada a 550. Após a reação ser completa (determinada por TLC), água (1 L) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 100 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna para fornecer (1f?,5S)-3-oxaspiro[biciclo[3,3,1]nonano-9,2'- [1,3]dioxolan]-7-ona lnt-5c-3.
[00267] Etapa 4: A uma mistura de (1R,5S)-3- oxaspiro[biciclo[3,3,1]nonano-9,2'-[1,3]dioxolan]-7-ona lnt-5c-3 (1,0 g, 5,0 mmol) em MeOH/DCM (10 mL/40 mL) foi adicionado NaBH4 (760 mg, 20,0 mmol) em várias porções a 0Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em a NH4CI solução e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04 e concentradas para fornecer (1 R,5S)-3-oxaspiro[biciclo[3,3,1 ]nonano-9,2'-[1,3]dioxolan]-7-ol lnt-5-3, que foi usado na próxima etapa sem mais purificações.
Intermediário lnt-6-1: 2-Bromo-4-fluorobenzo[cntiazol-6-carbonitrila [00268] Etapa 1: A uma solução agitada de 4-amino-3- fluorobenzonitrila (2,0 g, 14,7 mmol) e tiocianeto de potássio (5,7 g, 59 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionada uma solução de bromo (2,3 g, 14,7 mmol) em AcOH (5 mL) em 20 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, despejada em água gelada (100 mL). Solução de hidróxido de amônio (28%) foi adicionada a pH 8, agitada durante 2 horas, filtrada, lavada com água e secada para se obter 4-amino-3-fluorobenzonitri!a lnt-6a-1.
[00269] Etapa 2: Uma solução de 4-amino-3-fluorobenzonitrila Int-6a-1 (2,0 g, 10 mmol), tert-BuONO (1,5 g, 15 mmol) e CuBr2 (3,3 g, 15 mmol) em MeCN (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para se obter 2-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila lnt-6-1.
Intermediário lnt-6-2: 2,6-dibromo-7-fluorobenzo[Gntiazol [00270] Etapa 1: A uma solução de 4-bromo-2,3-difluoroanilina (7,66 g, 36,8 mmol) em acetona (60 mL) foi gotejado sob resfriamento isotiocianato de benzoíla (9,02 g, 55,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com hexano. O produto obtido foi secado sob pres- são reduzida para fornecer A/-((4-bromo-2,3- difluorofenil)carbamotioil)benzamida lnt-6a-2.
[00271] Etapa 2: A uma suspensão de A/-((4-bromo-2,3- difluorofenil)carbamotioil)benzamida lnt-6a-2 (10,9 g, 29,5 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado NaOH a 2N (148 ml_, 295 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, resfriada em temperatura ambiente e extraída com EtOAc (3 x 300 mL), lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre Na2S04 e concentrada para fornecer 1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)tioureia lnt-6b-2.
[00272] Etapa 3: A uma solução de sodium hydride (60%; 4,01 g, 100 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado 1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)tioureia lnt-6b-2 (6,69 g, 25,1 mmol) sob resfriamento durante 15 minutos. A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente e agitada durante 3 horas a 80Ό, resfriada, diluída com solução de NH4CI saturado e água, extraída com EtOAc (3 x 200 mL), lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia flash (EtOAc/PE =1:1) para fornecer 6-bromo-7-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina lnt-6c-2.
[00273] Etapa 4: A uma solução de 6-bromo-7-fluorobenzo[cf]tiazol-2-amina lnt-6c-2 (3,71 g, 15,0 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado nitrito de isopentila (2,64 g, 22,6 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida CuBr (4,31 g,30,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc (300 mL) foi adicionado e a solução lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (2 x 50 mL), secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia flash (ΡΕ/EtOAc = 20:1) para fornecer 2,6-dibromo-7-fluorobenzo[cf|tiazol lnt-6-2. Intermediário lnt-6-3: 2,6-Dibromo-5,7-difluorobenzo[c/1tiazol [00274] Similar ao descrito para o intermediário lnt-6-2 (etapa 4) iniciando de 6-bromo-5,7-difluorobenzo[cf|tiazol-2-amina, a síntese forneceu 2,6-dibromo-5,7-difluorobenzo[c(]tiazol lnt-6-3.
Intermediário lnt-6-4: 2,6-dibromo-5-fluorobenzo[cntiazol [00275] Similar ao descrito para o intermediário lnt-6-2 (etapa 4) iniciando de 6-bromo-5-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina, a síntese forneceu 2,6-dibromo-5-fluorobenzo[c/]tiazol lnt-6-4.
Intermediário lnt-6-5: 6-Bromo-4-fluorobenzo[cntiazol-2-amina [00276] Etapa 1: A uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (2,00 g, 10,5 mmol) em AcOH (25 mL) foi adicionado KSCN (4,0 g,42,0 mmol) em temperatura ambiente em uma porção e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente até se tornar uma solução clara. Em seguida bromine (1,85 g, 10,5 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado em temperatura ambiente durante 15 min e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O precipitado que se formou durante a reação foi removido por filtração. O filtrado foi despejado em água (100 mL) e basificado com NH4OH concentrado para pH 8-9. O precipitado resultante foi coletado por filtração por sucção para fornecer um produto bruto. Este produto bruto foi purificado por croma-tografia para fornecer 6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina lnt-6a-5.
[00277] Etapa 2: A uma mistura de brometo de cobre(ll) (770 mg, 3,5 mmo!) em MeCN (10 ml_) foi adicionado nitrito de terc-butila (1,0 mL, 7,5 mmol) a 0Ό seguido por adição de 6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina lnt-6a-5 (800 mg, 3,2 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromato-grafia para fornecer 2,6-dibromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol lnt-6-5. Intermediário lnt-6-6: 2-Bromoquinolina-5-carbonitrila [00278] Etapa 1: A uma solução de quinolina-5-carbonitrila (1,06 g, 9,60 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado m-CPBA (2,48 g, 14,40 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite, diluída com água e extraída com DCM três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 ani-droso, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 2:1) para se obter 1-óxido de 5-cianoquinolina lnt-6a-6.
[00279] Etapa 2: Uma mistura de 1-óxido de 5-cianoquinolina Int-6a-6 (1,13 g, 6,66 mmol) e POBr3 (5,65 g, 20,0 mmol) foi aquecida a 55Ό durante 1 h, em seguida água gelada foi adicio nada e a mistura foi extraída com DCM três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 10:1) para fornecer 2-bromoquinoiina-5-carbonitrila lnt-6-6.
Intermediário lnt-6-7: 6-Bromo-1-isopropil-1H-indazol-3-carbonitrila lnt-6-7 [00280] A uma solução de 6-bromo-1H-indazol-3-carbonitrila (220 mg, 1,0 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado NaH (48 mg, 1,2 mmol, 60% suspenso em óleo mineral) em porções e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida isopropil io-dide (200 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 1 h. A mistura foi despejada em água (20 mL) e o precipitado foi coletado para fornecer o composto do título 6-bromo-1-isopropil-1H-indazol-3-carbonitrila lnt-6-7, que foi usado na próxima etapa sem mais purificações.
Intermediário lnt-6-8: 7-( 1,3-Dioxolan-2-il)benzoícntiazol [00281] Uma mistura de benzo[c/]tiazol-7-carbaldeído (4,2 g, 25,6 mmol), p-TsOH (100 mg) e etano-1,2-diol (3,0 mL) em tolueno (50 mL) foi refluxada durante a noite, resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL). A solução foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura. Em seguida a solução foi secada, concentrada e purificada por cromatografia para fornecer o composto 7-(1,3-dioxolan-2-il)benzo[c/]tiazol lnt-6-8.
Intermediário lnt-6-9: 6-lodoquinolina-4-carbonitrila lnt-6a-9 lnt-6b-9 lnt-6-9 [00282] Etapa 1: Uma mistura de 4-cloro-6-nitroquinolina (5,0 g, 24,0 mmol), Zn(CN)2 (5,6 g, 48,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,16 g, 1,0 mmol) em DMF (50 mL) foi desgaseificada com N2. A mistura foi agitada a 125Ό durante a noite, resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Em seguida a mistura foi lavada com salmoura e secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia para se obter 6-nitroquinolina-4-carbonitrila lnt-6a-9.
[00283] Etapa 2: A uma solução de 6-nitroquinolina-4-carbonitrila lnt-6a-9 (2,2 g, 11,1 mmol) em MeOH (20 ml_) em temperatura ambiente foi adicionado Pd(OH)2 (200 mg). A reação foi agitada sob H2 atmosférico em temperatura ambiente durante a noite e filtrada. O filtrado foi concentrado até secura para fornecer 6-aminoquinolina-4-carbonitrila lnt-6b-9.
[00284] Etapa 3: A uma mistura de 6-aminoquinolina-4-carbonitrila lnt-6b-9 (1,83 g, 10,8 mmol) em água (10 mL) foi adicionado HCI concentrado (3 mL) a 0Ό e o sólido foi dissolvido. Em seguida a solução de NaN02 (1,4 g, 20,3 mmol) em água (5 mL) foi adicionado lentamente. Após a solução foi agitada a 0Ό durante 20 min, a solução de Kl (5,0 g, 30,1 mmol) em água (5 mL) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e despejada em NaHC03 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia para se obter 6-iodoquinolina-4-carbonitrila lnt-6-9. Intermediário lnt-6-10: (5-Bromobenzo[cnisotiazol-3-il)metanol [00285] A uma solução de metil 5-bromobenzo[c/]isotiazol-3-carboxilato (2,8 g, 10,3 mmol) em MeOH (30 mL) em temperatura ambiente foi lentamente adicionado NaBH4 (760 mg, 20,0 mmol) e a mistura foi agitada a 50Ό durante 2 h, concentrada, d iluída com EtOAc e lavado com HCI a 0,1 N e salmoura. A solução orgânica foi secada (Na2S04) e concentrada para se obter (5-bromobenzo[cf]isotiazol-3-il)metanol lnt-6-10.
Intermediário lnt-6-11: Mistura de 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil) etóxi) me-til)-1H-[1.2.31triazolo[4.5-ò]piridina e 6-bromo-3-((2-(trimetilsilil) etó-xi)metil)-3/-/-[1.2,3]triazoloí4,5-b]piridina lnt-6-11 [00286] A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 120 mg, 3.0 mmol) em THF (3 ml_) a 0Ό foi adicionado 6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-ò]piridina (400 mg, 2,0 mmol) em THF (8 mL). A mistura foi agitada a 0Ό durante 30 min, em seguida S EM-CI (500 mg, 3.0 mmol) foi adicionado a 0Ό gota a gota e a agitação foi continuada durante 1 h. A reação foi saciada com NH4CI (saturado) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia para fornecer lnt-6-11 como uma mistura de 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-ò]piridina e 6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-ò]piridina.
Intermediário lnt-6-12: 2-(5-(trifluorometil)oxazol-4-il)acetato de etila lnt-6-12 lnt-6d-12 lnt-6c-12 [00287] Etapa 1: A uma mistura de 2-isocianoacetato de etila (10,0 g, 88,4 mmol) e DBU (13,2 g, 88,4 mmol) em THF seco (40 mL) a 0Ό foi adicionado TFAA (18,7 g, 89 mmol) em THF seco (50 mL) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 10 h adicionais. O solvente foi removido sob pressão reduzida e H20 (100 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna em silica gel para fornecer 5-(trifluorometil)oxazol-4-carboxilato de etila lnt-6a- 12.
[00288] Etapa 2: Uma mistura de 5-(trifluorometil)oxazol-4- carboxilato lnt-6a-12 (4,8 g, 23,0 mmol), NaOH a 1N (30 mL) e MeOH (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o pH ajustado para pH = 2 com HCi a 1N. O resíduo foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL), a camada orgânica foi combinada e secada sobre Na2S04, em seguida concentrada sob pressão reduzida, para fornecer ácido 5-(trifluorometil)oxazol-4-carboxílico lnt-6b-12, sem mais purificações, usado diretamente na etapa seguinte.
[00289] Etapa 3: Uma solução de ácido 5-(trifluorometil)oxazol-4-carboxílico lnt-6b-12 (1,6 g, 8,84 mmol) em DCM (10 mL) foi resfriada a 0Ό em um banho de gelo, em seguida (COCI)2 (2,18 g, 22,1 mmol) foi adicionado gota a gota. Após adição de uma quantidade catalítica de DMF (40 pL) ser feita cuidadosamente, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante mais 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o bruto cloreto de 5-(trifluorometil)oxazol-4-carbonila lnt-6c-12 foi usado na próxima etapa sem mais purificações.
[00290] Etapa 4: Uma solução do bruto cloreto de 5- (trifluorometil)oxazol-4-carbonila lnt-6c-12 (2,2 g, 8,84 mmol, th.) em ACN/THF seco (15/15 mL) foi resfriada a 0*0, TMSCHN 2 (2,0 M em Hexano, 9,0 mL, 18 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min sob atmosfera de Argônio. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1h, a reação foi saciada com AcOH diluído (0,5 N). A mistura foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2x10 mL), secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica-gel para fornecer 2-diazo-1 -(5-(trifl uorometiI )oxazol-4-il )etan-1 -ona I nt-6d-12.
[00291] Etapa 5: A uma solução de 2-diazo-1-(5- (trifluorometil)oxazol-4-il)ethan-1-ona lnt-6d-12 (1,0 g, 0,49 mmol) em EtOH (5 mL), foi adicionado Ag20 (556 mg, 0,245 mmol) em várias porções durante 5 minutos, sob atmosfera de argônio. A solução resultante foi protegida da luz, aquecida a 50Ό, e a ag itação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada curta de Celita® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica-gel para fornecer 2-(5-(trifluorometil)oxazol-4-il)acetato de etila lnt-6-12. Intermediário lnt-7-1: 3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)ciclobutanona [00292] Etapa 1: A uma solução de 3-(benzilóxi)ciclobutanol (356 mg, 2,00 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado NaH (60%, 160 mg, 4,00 mmol) a 0Ό e A mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3 (602 mg, 2,00 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambien- te durante 4 h, saciada com NH4CI aquoso e extraída com EtOAc três vezes. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 8:1) para fornecer 4-((3-(benzilóxi)ciclobutóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-7a-1.
[00293] Etapa 2: A uma solução de 4-((3- (benzilóxi)ciclobutóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol Int-7a-1 (614 mg, 1,38 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (150 mg) sob Ar e em seguida agitado durante a noite sob H2. A mistura foi filtrada e concentrada para se obter 3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)ciclobutanoi lnt-7b-1.
[00294] Etapa 3: A uma solução de 3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclobutanol lnt-7b-1 (294 mg, 0,83 mmol) em MeCN (10 mL) e H20 (3 mL) foi adicionado iodobenzeno diacetato (869 mg, 2,70 mmol) e TEMPO (240 mg, 1,35 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, saciada com Na2C03 aquoso e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia (PE/EtOAc = 4:1) para se obter 3-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclobutanona lnt-7-1. Intermediário lnt-8-1: 4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-2.2-dimetilciclo-hexanona [00295] Etapa 1: A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (12,0 g, 76,5 mmol) em THF seco (120 ml_) foi adicionado NaH (60%, 6,12 g, 153 mmol) sob Ar e a mistura foi agitada durante 1 h, em seguida Mel (27,2 g, 191 mmol) foi adicionado e agitada a 10Ό durante a noite, saciada com NH4CI aquoso e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 10:1) para fornecer 7,7-dimetil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona lnt-8a-1.
[00296] Etapa 2: A uma solução de 7,7-dimetil-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ona lnt-8a-1 (5,76 g, 31,3 mmol) em MeOH (55 ml_) foi adicionado NaBH4(3,57 g, 93,8 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com NH4CI aquoso e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer 7,7-dimetil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol lnt-8b-1.
[00297] Etapa 3: A uma solução de 7,7-dimetil-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol lnt-8b-1 (500 mg, 2,69 mmol) em DMF seco (8 ml_) foi adicionado NaH (60%, 215 mg, 5,38 mmol) a 0Ό e a mistura foi agitada durante 1 h, em seguida brometo de benzila (549 mg, 3,23 mmol) foi adicionado e agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com NH4CI aquoso e extraída com EtOAc três vezes. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 10:1) para fornecer 8-(benzilóxi)-7,7-dimetil-1,4- dioxaespiro[4,5]decano lnt-8c-1.
[00298] Etapa 4: A uma solução de 8-(benzilóxi)-7,7-dimetil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano lnt-8c-1 (404 mg, 1,46 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionado HCl (2N, 1 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc três vezes. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer 4-(benzilóxi)-3,3-dimetilciclo-hexanona Int-8d-1.
[00299] Etapa 5: A uma solução de 4-(benzilóxi)-3,3~dimetilciclo-hexanona lnt-8d-1 (265 mg, 1,14 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado NaBH4(181 mg, 4,77 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com NH4CI aquoso e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer 4-(benzilóxi)-3,3-dimetilcicloexanol lnt-8e-1.
[00300] Etapa 6: A uma solução de 4-(benzilóxi)-3,3- dimetilcicloexanol lnt-8e-1 (229 mg, 0,98 mmol) em DMSO seco (10 mL) foi adicionado NaH (60%, 78 mg, 1,96 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h, em seguida 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3 (602 mg, 2,00 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com NH4CI aquoso e extraída com EtOAc três vezes. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 6:1) pa- ra fornecer 4-(((4-(benzilóxi)-3,3-dimetilcicloexil)óxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-8f-1.
[00301] Etapa 7: A uma solução de 4-(((4-(benzilóxi)-3,3- dimetilcicloexil) óxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol Int-8f-1 (218 mg, 0,44 mmol) em MeOH (8 ml_) foi adicionado Pd black (50 mg) sob N2, seguido por ácido fórmico (0,5 ml_). A mistura foi agitada durante a noite e filtrada, em seguida o filtrado foi lavado com NaHC03 aquoso extraída com EtOAc três vezes. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2,2-dimetilcicloexanol lnt-8g-1.
[00302] Etapa 8: A uma solução de PCC (148 mg, 0,69 mmol) em DCM (10 ml_) foi adicionado 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2,2-dimetilcicloexanol lnt-8g-1 (186 mg, 0,46 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia (PE/EtOAc = 4:1) para fornecer 4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2,2-dimetilciclo-hexanona racêmico lnt-8-1.
Intermediário lnt-8-2: 4-((5-ciclooropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-3,3-dimetilciclo-hexanona [00303] Etapa 1: A uma solução de 7,7-dimetil-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol lnt-8b-1 (372 mg, 2,00 mmol) em DMSO seco (5 mL) foi adicionado NaH (60%, 160 mg, 4,00 mmol) a 0Ό e a mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida 4-(clorometii)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-2-3 (602 mg, 2,00 mmol) foi adicionado e agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com NH4CI aquoso e extraída com EtOAc três vezes. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 8:1) para fornecer 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-(((7,7-dimetil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)óxi)metii)isoxazol lnt-8a-2.
[00304] Etapa 2: A uma solução de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)- 4-(((7,7-dimetil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)óxi)metil)isoxazol lnt-8a-2 (375 mg, 0,83 mmol) em acetona (5 mL) foi adicionado HCI (2N, 1 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com água e extraída com EtOAc três vezes. A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer racêmico 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-iI )metóxi )-3,3-dimetiIciclo-hexanona I nt-8-2.
Intermediário lnt-8-3: (1R.3S.5s.7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeniD isoxazol-4-il )metóxi )adamantan-2-ona [00305] A uma suspensão de NaH (120 mg, 3,0 mmol; 60% em óleo mineral) em THF (10 mL) a 0Ό foi adicionado 5-hidr oxiadamantan-2-ona (500 mg, 3,0 mmol) em THF seco (3 mL). A mistura foi agitada a 0Ό durante 1,5 h, em seguida e 4-(bromometil)-5-ci clopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (Examplo 1, etapa 1) (1,15 g, 3,3 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado a 0Ό e a mistura foi ag itada até refluxo durante a noite, resfriada, saciada com NH4CI saturado e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia de sílica-gel para fornecer (1F?,3S,5s,7s)- 5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ona lnt-8-3.
Intermediário lnt-9-1: (1 R5S)-3-Metilespiro[bicicloí3,2,11octano-8,2'- [1,31dioxolan1-3-ol [00306] A uma solução de (1R,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'- [1,3]dioxolan]-3-ona (500 mg, 2,75 mmol) lnt-5e-2 em THF (10 ml_) foi adicionado brometo de metilmagnésio (4 mL, 1M in THF) a 0Ό. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite, diluída com NH4CI saturado (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas e lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre anidroso Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por coluna de sílica-gel (PE/EtOAc = 5:1) para fornecer um isô-mero de (1R,5S)-3-metilespiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol lnt-9-1.
Intermediário lnt-9-2: (1R.5S)-3-(difluorometil)espiroíbiciclo[3,2.n octa-no-8,2'-[1.31dioxolan1-3-ol [00307] Etapa 1: A uma solução de (1R,5S)- espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ona (500 mg, 2,75 mmol) lnt-5e-2 (1,0 g, 5,5 mmol) e PhS02CF2H (1,1 g, 5,5 mmol) em THF (20 mL)/HMPA (2,0 mL) foi adicionado LiHMDS (5,5 mL, 1M em THF) gota a gota a -78Ό sob N 2. A mistura foi agitada vigorosamente a -7810 durante 2 h, diluída com NH4CI aquoso saturado solução (30 mL) a -78Ό e em seguida extraída com Et20 (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi secado com MgS04, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EtOAc = 6:1) para fornecer benze-nossulfonato de (1R,5S)-3-(difluorometil)espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-íla lnt-9a-2.
[00308] Etapa 2: A uma solução de benzenossulfonato de (1R,5S)-3-(difluorometil)espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-íla Int-9a-2 (1,7 g, 4,5 mmol) e Na2HP04 (1,9 g, 13,5 mmol) em MeOH seco (50 mL) foi adicionado Na/Hg amalgam (10 wt.-% Na em Hg, net sodi-um content 13,5 mmol) a -20Ό sob N 2. Uma mistura foi agitada a -20Ό a 0 Ό durante 1 h, A fase líquida foi decanta da e o resíduo sólido foi lavado com Et20. Os sólidos foram em seguida tratados com pó de enxofre elementar para destruir o resíduo de mercúrio. O solvente da fase orgânica combinada foi removido sob vácuo, diluída com salmoura (50 mL) e extraída com Et20 três vezes. A fase combinada de éter foi secada com MgS04, concentrada e purificada por cromatografia (PE/EtOAc = 5:1) para fornecer um isômero de (1f?,5S)-3-(difluorometil)espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol lnt-9-2. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 5,48 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,85 (s, 4H), 1,95-1,89 (m, 4H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 2H), 1,58-1,55 (m, 2H).
Intermediário lnt-9-3: (1R5SV-3-(Metoximetil)espiroíbiciclo Γ3,2,11 octa-no-8,2'-[1,31dioxolan1-3-ol [00309] Etapa 1: A uma solução de iodeto de trimetil-oxo-sulfônio (500 mg, 2,2 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral) (182mg, 4,5 mmol) a 0Ό sob N 2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida (1R,5S)-espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ona (500 mg, 2,75 mmol) lnt-5e-2 (376 mg, 2,0 mmol) em DMSO (4,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com H20 (30 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 5:1) para fornecer oxiran lnt-9a-3.
[00310] Etapa 2: A uma solução de oxiran lnt-9a-3 (324 mg, 1,6 mmol) em CH3OH (15 mL) foi adicionado CH3ONa (268 mg, 4,9 mmol). A mistura foi agitada até refluxo durante a noite, concentrada e purificada por cromatografia flash (PE/EtOAc = 3:1) para fornecer um isô-mero de (1R,5S)-3-(metoximetil)espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'- [1,3]dioxolan]-3-ol lnt-9-3. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 3,95-3,90 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,21 (s, 1H), 1,98-1,95 (m, 4H), 1,92-1,68 (m, 6H).
Intermediário lnt-9-4: (1R5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)biciclor3,2,11octan-3-ona [00311] Etapa 1: A uma mistura de (1R,5S)- espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ona lnt-5e-2 (7,0 g, 38,5 mmol) em MeOH/DCM (10 mL/40 mL) foi adicionado NaBH4 (1,46 g, 38,5 mmol) em várias porções a 0Ό. A mistura fo i agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em solução de NH4CI e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por croma- tografia de coluna (EtOAc/PE = 1:3) para se obter exo isômero puro (1 R,3s,5S)-espiro[biciclo[3,2,1 ]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol lnt-9a-4.
[00312] Etapa 2: Ao composto (1F?,3s,5S)- espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-ol lnt-9a-4 (1,2 g, 6,5 mmol) em DMF seco (20 ml_) foi adicionado NaH (60% em óleo; 782 mg, 19,5 mmol) lentamente a 0Ό, em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min e BnBr(1,67 g, 9,77 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, lentamente diluída com uma solução saturada de NH4CI (40 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna (EtOAc/PE = 1:8) para fornecer (1f?,3s,5S)-3-(benzilóxi)espiro[biciclo[3,2,1]octano-8,2'-[1,3]dioxolano] lnt-9b-4. Quiral HPLC (OJ-H 4,6 x 250 mm coluna 5 pm; Eluente: C02/MeOH 4:1, (0,2% NH4OMe); fluxo: 2,4 mL/minuto; w = 214 a 359 nm; T = 39,8Ό): tempo de retenção 3, 40 min.
[00313] Etapa 3: Ao composto (1R,3s,5S)-3- (benzilóxi)espiro[biciclo[3,2,1] octano-8,2'-[1,3]dioxolano] lnt-9b-4 (1,52 g, 5,54 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionado HCI a 2N (8 mL) e a mistura foi agitada a 60Ό durante 2 h, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (EtOAc/PE = 1:6) para fornecer (1R,3s,5S)-3-(benzilóxi)biciclo [3,2,1]octan-8-ona lnt-9c-4.
[00314] Etapa 4: Ao composto (1R,3s,5S)-3- (benzilóxi)bicic!o[3,2,1]octan-8-ona lnt-9c-4 (892 mg, 3,87 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaBH4 (366 mg, 9,68 mmol) a 0Ό e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (EtOAc/PE = 1:3) para fornecer (1 R,3s,5S)-3-(benzilóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol lnt-9d-4 como um único isômero. Quiral HPLC (AD-H 4,6 x 250 mm coluna 5 pm; Eluente: CQ2/MeOH 7:3, (0,2% NH4OMe); fluxo: 2,1 mL/minuto; w = 214 a 359 nm; T = 39,9Ό): tempo de retenção 4,37 min.
[00315] Etapa 5: A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral; 395 mg, 9,88 mmol) em DMSO seco (25 mL) at 0Ό foi adicionado (1R,3s,5S)-3-(benzilóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol lnt-9d-4 em DMSO seco (6 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazoi (1,50 g, 4,94 mmol) foi adicionado a 0Ό e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h, saciada com NH4CI (saturado) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavada com salmoura (2 x 20 mL), secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia (EtOAc/PE = 1:5) para fornecer 4-((((1R,3s,5S)-3-(benzilóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-il)óxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-9e-4.
[00316] Etapa 6: Ao composto 4-((((1 R,3s, 5S)-3- (benzilóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-il)óxi)metil)-5-ciclopropil~3-(2,6-diclorofenil)isoxazol lnt-9e-4 (830 mg, 1,67 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado HCOOH (2,0 mL) e Pd (400 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 h sob N2. A mistura foi filtrada, o solvente removido e purificado por cromatografia de coluna (EtO-Ac/DCM = 1:10) para fornecer (1 R,3s,5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo [3,2,1]octan-3-ol lnt-9f-4.
[00317] Etapa 7: Ao composto (1 R,3s,5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-3-ol lnt-9f-4 (543 mg, 1,33 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionado IBX (745 mg, 2,66 mmol) e a mistura foi agitada até refluxo durante 2 h, filtrada e o solvente removido para fornecer o isômero único (1 R,5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-3-ona lnt-9-4.
Intermediários lnt-10a/b: (1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi )-8-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1/-/- [1,2,31tríazolo[4,5-fc>]piridin-6-il)bicicloí3,2,11octan-8-ol e (1f?,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi )-8-(3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-3H-[1,2,31triazolo[4,5-felpiridin-6-il)bicicloí3,2.1 loctan-8-ol [00318] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi) bici-clo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e mistura de 6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina e 6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-ò]piridina lnt-6-11, a síntese forneceu ((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxa-zol-4-il)metóxi )-8-(1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)biciclo[3,2,1]octan-8-ol e (1f?,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-(3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)biciclo[3,2,1]octan-8-ol lnt-10a/b, isômeros separados (SEM regioisomers not assigned).
Intermediário_____________I nt-11-1:___________(3a'R6a'S)-hexa-hidro-r/-/- espiro[[1,31dioxolano-2.2'-pentalen1-5'-ol [00319] Etapa 1: A uma solução de (3as,6as)-tetraidropentaleno-2,5(1 H,3H)-diona (500 mg, 3,62 mmol) em tolueno (60 mL) foi adicionado etileno glicol (226 mg, 3,65 mmol) e TsOH (20 mg) e a mistura foi agitada a 130Ό durante 3h, diluída com água e extraída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer (3a'f?,6a'S)-tetraidro-17-7-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-pentalen]-5,(3,/-/)-ona lnt-11 a-1.
[00320] Etapa 2: A uma solução de (Sa^.Oa^-tetraidro-VH-espiro [[1,3]dioxolano-2,2'-pentalen]-5,(3,/-/)-ona lnt-11 a-1 (495 mg, 2,72 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado NaBH4(259 mg, 6,80 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com NH4CI aquoso e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (ΡΕ/EtOAc = 9:1) para fornecer (3a'R,6a'S)-hexa-hidro-1'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-pentalen]-5'-ol lnt-11-1. Intermediário lnt-11-2: (1R4f?)-espiro[biciclo[2.2.nheptano-2.2'- [1,31dioxolan1-5-ol [00321] Etapa 1: Similar ao descrito para o intermediário lnt-11 a-1 usando (1f?,4f?)-bicicio[2,2,1]heptano-2,5-diona como material de partida, o intermediário (1 R,4ft)-espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'- [1,3]dioxolan]-5-ona lnt-11a-2 foi sintetizado.
[00322] Etapa 2: Similar ao descrito para o intermediário lnt-11-1 usando (1 R,4R)-espiro[biciclo[2,2,1 ]heptano-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-ona lnt-11a-2 como material de partida, o intermediário (1R,4R)-espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-ol lnt-11-2 foi sintetizado.
Intermediário__________________lnt-12-1:___________________1-(3-bromo-5- fluorofenóxi)ciclopropanocarboxilato de metila [00323] Etapa 1: A uma solução de 3-bromo-5-fluorofenol (1,0 g, 5,26 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,73 g, 5,26 mmol) e 2,4-dibromobutanoato de metila (1,36 g, 5,26 mmol) e a mistura foi aquecida a 60Ό durante 3 h, resfriada em temperatura ambiente e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EA = 10:1) para produzir 4-bromo-2-(3-bromo-5-fluorofenóxi)butanoato de metila lnt-12a-1.
[00324] Etapa 2: A uma solução de 4-bromo-2-(3-bromo-5- fluorofenóxi)butanoato de metila lnt-12a-1 (500 mg, 1,36 mmol) em THF (15 mL) foi resfriada a -15^ e terc-butóxido d e potássio (183 mg, 1,63 mmol) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e A mistura foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente, despejada em EtOAc (50 mL) e 50 mL água e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE/EA = 10:1) para produzir 1-(3-bromo-5- fluorofenóxi)ciclopropanocarboxilato de metila lnt-12-1.
Intermediário lnt-13-1: 2-(2-Bromotiazol-4-il)etanol lnt-13-1 [00325] A uma solução de 2-(2-bromotiazol-4-il)acetato de metila (100 mg, 0,43 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (82 mg, 2,15 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com NH4CI aquoso (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL) e condensada sob vácuo para fornecer 2-(2-bromotiazol-4-il)etanol lnt-13-1.
Exemplos [00326] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles que são versados na técnica. Os seguintes exemplos apenas se destinam a representar exemplos da invenção e são de modo algum destinados a ser um limite da invenção.
Exemplo 1: (1s,4s)-1-(5-Bromobenzoíc/1tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (1) Etapa 1: 4-(Bromometil)-5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol (1a) [00327] A solução de tribrometo de fósforo (10,48 g, 38,7 mmol, 3,64 mL) em DCM (5 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de (5-cic!opropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol (5,0 g, 17,60, mmol) em DCM (145 mL) a 0Ό sob atmosfera de Argônio. Após adição, a mistura foi agitada durante outros 20 minutos a 0Ό, seguido por 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi saciada adicionando-a lentamente a uma solução de NaHC03 aquosa saturada agitada (250 mL) a 0Ό e a agitação foi contin uada por 10 minutos adicionais a 0Ό para permitir a evolução de gá s diminuir. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com DCM (100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (75 mL), secados em Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título 1a (3,01 g, 49%).
Etapa 2: 4-((1.4-Dioxaespiro[4,51decan-8-ilóxi)metil)-5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol (1b) [00328] Hidreto de sódio (0,629 g, 15,73 mmol, 60 %) foi adicionado a uma solução agitada de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (2,370 g, 14,98 mmol) em ACN (anidroso) (40 ml_) em temperatura ambiente e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Em seguida, intermediário 1a (2,60 g, 7,49 mmol) foi adicionado puro e a mistura foi agitada a 40Ό durante 2,5 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e saciada com NaHC03 aquoso saturado (20 mL). O ACN foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa restante foi extraída com EtOAc (2x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados em Na2S04, filtrados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica usando gradiente de eluição com 5% a 50% EtOAc em heptano. Frações contendo o produto foram combinadas e solventes removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título 1b (2,20 g, 75% pureza por LC/MS, 45,7%).
Etapa 3: 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxOciclo-hexanona (1c) [00329] Uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1,0 M, 20 mmol, 20,0 mL) foi adicionada a uma solução agitada de intermediário 1b (2,20 g, 3,89 mmol) em acetona (40,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada e aquecida a 40Ό durante 30 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e basificada por adição de NaHC03 aquoso saturado (30 mL) para pH~8. Acetona foi removida sob pressão reduzida e a fase aquosa residual foi extraída com EtOAc (2x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica usando gradiente de eluição com 5% a 65% EtOAc em heptano. Frações contendo o produto foram combinadas e os solventes removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título 1c (1,60 g, 99%).
Etapa 4: (1s,4s)-1-(5-bromobenzoíc/ltiazol-2-il)-4-((5-cidopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (1) [00330] Uma solução de n-butil lítio, (4,37 mmol, 1,75 mL, 2,5M em hexanos) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos a uma solução agitada de 2,5-dibromobenzo[c(]tiazol (1,281 g, 4,37 mmol) em THF anidroso (35 mL) a -78Ό sob atmosfera de nitrogêni o. A mistura foi agitada a -78Ό durante 20 minutos e a solução de i ntermediário 1c (1,33 g, 3,50 mmol) em THF anidroso (5,0 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos a uma mistura a -78Ό sob at mosfera de nitrogênio. A mistura foi em seguida agitada durante 1 h a -78Ό e saciada por adição de água (2,0 mL). O resfriamento foi removido e a mistura de reação saciada foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a fim de remover mais de THF. A fase aquosa foi repartida entre NaHC03 aquoso saturado (25 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas em Na2S04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia flash de coluna em síli-ca usando gradiente de eluição com 10% a 100% de EtOAc em hepta-no. As duas frações de produto foram reunidas e concentradas até secar e cada produto foi purificado novamente por cromatografia flash de coluna em sílica usando gradiente de eluição com 0% a 2,0% de MeOH em DCM. As frações de produto maior reunidas foram concentradas até secar, fornecendo o composto do título (1: isômero maior, 1,14 g, 55%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,67-7,49 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 4H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 2H), 1,18-1,05 (m, 4H). MS: m/z [M+H]+ 593/595/597.
[00331] Experimentos de 2D RMN indicam que os dois substituintes de oxigênio no anel ciclo-hexila são orientados cis um ao outro. Exemplo 2: (1r.4r)-1-(5-Bromobenzoíc/1tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3- (2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (2) [00332] O composto do título foi isolado como o produto menor de Etapa 4 de Exemplo 1 (2: 75 mg, 3,6%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,165 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,65-7,51 (m, 3H), 7,49-7,43 (m, 1H), 6,11 (s, br, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,44-3,32 (m, 1H), 2,46-2,34 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 2H), 1,76-1,453 (m, 6H), 1,30-1,03 (m, 4H). MS: m/z [M+H]+ 593/595/597.
Exemplo 3: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzo[c/1tiazol-5-carbonitrila (3) [00333] Uma suspensão do composto do Exemplo 1 (250 mg, 0,421 mmol) e cianeto de zinco (49,4 mg, 0,421 mmol) em DMF anidroso (5,0 ml_) em um frasco de micro-ondas em temperatura ambiente foi estimulado cuidadosamente durante 10 minutos com gás nitrogênio. Em seguida, Pd2(dba)3 (38,5 mg, 0,042 mmol) e XantPhos (24,34 mg, 0,042 mmol) foram adicionados puros e a mistura foi estimulada cuidadosamente novamente com gás nitrogênio durante 5 minutos. O frasco foi tampado e aquecido em uma micro-onda a 110Ό durante 1 h. A mistura foi repartida entre NaHC03 aquoso saturado (25 ml_) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (1x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (3x 10 ml_), secadas em Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica usando gradiente de eluição com 20% a 70% de EtOAc em heptano. Frações contendo o produto foram combinadas e os solventes removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título Exemplo 3 (138 mg, 51 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,68-7,54 (m, 3H), 6,29 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,36-3,20 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 4H). MS: m/z [M+H]+ 540/542.
Exemplo 4: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxa-zol- 4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzoíc/1tiazol-5-carboxílico (4) [00334] Uma solução de NaOH aquoso, 40% (900 mg, 9,00 mmol, 0,90 ml_) foi adicionado a uma solução agitada de Exemplo 3 (360 mg, 0,666 mmol) em EtOH (5,0 ml_) em um frasco de tampa de rosca, de 8 ml_ em temperatura ambiente. O frasco foi fechado e aquecido a 85Ό durante 1 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre HCI aquoso a 1M (20 ml_) e EtOAc (15 ml_). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (1x 15 ml_) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2S04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto purificado por HPLC preparativa. Frações contendo o produto foram combinadas e ACN foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa restante foi cuidadosamente acidificada por adição gota a gota de HCI aquoso a 1M para pH~4. A precipitação é formada durante a adiçãoa. Os sólidos são filtrados, enxaguados com água (2x 5 mL), coletados e secados em vácuo elevado em temperatura ambiente durante a noite para fornecer o composto do título 4 e (122 mg, 24%). %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,2 (s, br, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68-7,54 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 4H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,51-1,36 (m, 2H), 1,18-1,07 (m, 4H). MS: m/z [M-H]“ 557/559.
Exemplo 5: ácido 2-((1 r,4r)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxa-zol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzo[c/1tiazol-5-carboxílico (5) [00335] Exemplo 5 foi preparado de Exemplo 2 seguindo o procedimento familiar como descrito para o Exemplo 4. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,2 (s, br, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,50 -7,43 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (s, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 4H), 1,21-1,10 (m, 4H). MS: m/z [Μ-ΗΓ 557/559.
Procedimento geral 1A para a síntese de Exemplo 6/7 isômero maior isômero menor Exemplo 6 Exemplo 7 é um mono- ou biciclo aromático ou teroaromático é uma alquila mono-, bi- ou espirocíclico saturado [00336] Uma solução de cetona (1,0 eq) e brometo (1,2 eq.) em THF seco foi resfriada a -78Ό, em seguida n-BuLi (1,33 eq.) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a -78Ό d urante 2h, saciada com NH4CI saturado e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado com TLC preparativa ou cromatografia flash para fornecer isômero maior 6 e isômero menor 7. (O isômero menor não pode ser isolado.) Exemplo 6-1 e Exemplo 7-1: (1s,4s)-1-(6-Bromobenzoíc/1tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-1) e (1r,4r)-1-(6-bromobenzorc/1tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(4.4-difiuorocicloexil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (7-1) [00337] Seguindo o procedimento geral 1A, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazoi-4-il) metó-xi)ciclo-hexanona lnt-4-1 (420 mg, 1,2 mmol) e 2,6- dibromobenzo[c/]tiazol, o composto do título (1s,4s)-1-(6-bromobenzo [c/]tiazoi-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol-4-il) me-tóxi)ciclo-hexanol (6-1) e (1 ^,4^)-1-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (7-1) foram sintetizados e purificados por TLC preparativa (CH2CI2/MeOH = 20:1).
Exemplo 6-2: (1s.4s)-1-(6-Bromo-5-fluorobenzorcntiazol-2-il)-4-((5- ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol lnt-4-5 int-6-4 Exemplo 6-2 [00338] Seguindo o procedimento geral 1A, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il) metó-xi)ciclo-hexanona lnt-4-5 e 2,6-dibromo-5-fluorobenzo[d]tiazol lnt-6-4, o composto do título (1s,4s)-1-(6-bromo-5-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-2) foi sintetizado e purificado por TLC preparativa (PE/EtOAc = 2:1). O isômero menor não pode ser isolado.
Exemplo 6-3: (1s,4s)-1-(6-bromo-5-fluorobenzo[c/1tiazol-2-il)-4-((5- ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol lnt-4-4 lnt-6-4 Exemplo 6-3 [00339] Seguindo o procedimento geral 1A, começando com intermediário 4-((5-cic!opropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 2,6-dibromo-5-fluorobenzo[cf]tiazol lnt-6-4, o composto do título (1s,4s)-1-(6-bromo-5-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-3) foi sintetizado e purificado por TLC preparativa (PE/EtOAc = 2:1). O isômero menor não pode ser isolado.
Exemplo 6-4: (1s.4s)-1-(6-bromo-5.7-difluorobenzo[c/1tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol lnt-4-4 int-6-3 Exemplo 6-4 [00340] Seguindo o procedimento geral 1A, começando com intermediário 4-((5-ciciopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 2,6-dibromo-5,7-difluorobenzo[d]tiazol lnt-6-3, o composto do título (1s,4s)-1-(6-bromo-5,7-difluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-4) foi sintetizado e purificado por TLC preparativa (PE/EtOAc = 2:1). O isômero menor não pode ser isolado.
Exemplo 6-5: (1s,4s)-1-(6-bromo-7-fluorobenzo[c/1tiazol-2-il)-4-((5- ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol lnt-4-4 int-6-2 Exemplo 6-5 [00341] Seguindo o procedimento geral 1A, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 2,6-dibromo-7-fluorobenzo[cf|tiazol lnt-6-2, o composto do título (1s,4s)-1-(6-bromo-7-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-5) foi sintetizado e purificado por TLC preparativa (PE/EtOAc = 2:1). O isômero menor não pode ser isolado.
Exemplo 6-6: 1-(6-Bromobenzo[c/1tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclopentanol int-4-29 Exemplo 6-6 [00342] Em um frasco seco sob nitrogênio uma solução de 2,6-dibromobenzo[d]tiazol (105 mg, 0,36 mmol) em THF (2,2 mL) foi resfriada em um banho seco de gelo/acetona a -78Ό. Solução de n-butil lítio a 1,6M em hexanos (0,22 mL, 0,36mmol) foi em seguida adicionada gota a gota e a solução agitada durante 20 minuotos a -78Ό. 3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclopentanona (lnt-4-29, 105 mg, 0,29 mmol) dissolvido em THF (0,5 mL) foi em seguida adicionada gota a gota e a reação agitada durante 1 h a -78Ό. A reação foi saciada com água e deixada aquecer em temperatura ambiente, em seguida tratada com EtOAc. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia de coluna (ISCO, 12g GOLD sílica, 0 a 100% EtOAc/hexanos) forneceu o composto alvo 1-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)ciclopentanol (6-6).
Procedimento geral 1B para a síntese de Exemplo 8 Exemplo 6 ou Exemplo 8 Exemplo 7 é um mono- ou biciclo aromático ou heteroaromático é uma alquila mono-, bi- ou espirocíclico saturado [00343] A solução de brometo (1,0 eq.), ZnCN2 (1,0 a 1,5 eq.), Pd2(dba)3 (0,1 eq.), Xantphos (0,1 eq.) em DMF foi agitada a 110Ό durante a noite sob Ar. A mistura foi repartida entre NaHC03 aquoso saturado e EtOAc. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com salmoura, secadas sobre Na2S04, evaporadas e purificadas por TLC preparativa ou cromatografia flash para se obter exemplo 8-1. Procedimento geral alternativo 1B2 para a síntese de Exemplo 8 [00344] Uma suspensão de brometo (1 eq.) e cianeto de zinco (2 eq.) em DMF (ca. 40 vol.) em um frasco de micro-ondas em temperatura ambiente foi estimulada cuidadosamente durante 10 minutos com Ar. Em seguida Pd2(dba)3 (20 mol%) e Xantphos (20 mol%) foi adicionado sob Ar. A mistura resultante foi aquecida em um forno microonda a 110Ό durante 1-2 h, em seguida saciada com NH4CI (saturado) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para se obter os produtos de cianeto. Exemplo 8-1: 2-((1 s,4s)-4-((5-cicloprooil-3-(4.4-difluorocicloexil) isoxa-zol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzo[c/1tiazol-6-carbonitrila [00345] Seguindo o procedimento geral 1B, começando com exemplo (1 s,4s)-1 -(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4- difluorocicloexil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-1), o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzo[Gf]tiazol-6-carbonitrila (8-1) foi sintetizado.
Exemplo 8-2: 2-((1 r.4r)-4-((5-ciclopropil-3-(4.4-difluorocicloexil) isoxa-zol-4-il) metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzo[c/1tiazol-6-carbonitrila [00346] Seguindo o procedimento geral 1B, começando com exemplo (1r,4r)-1-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4- difluorocicloexil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (7-1), o composto do título 2-((1 r, 4r)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorocicloexil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzo[cí]tiazol-6-carbonitrila (8-2) foi sintetizado.
Exemplo 8-3: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil) iso- xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)-5-fluorobenzoíc/1tiazol-6- carbonitrila [00347] Seguindo o procedimento geral 1B, começando com exemplo (1s,4s)-1-(6-bromo-5-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil -3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-2), o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)-5-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-3) foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,48 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,17-1,89 (m, 7H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,24-1,13 (m, 4H), próton de hidroxila não resolvido.
Exemplo 8-4: 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)-5-fluorobenzo[c/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00348] Seguindo o procedimento geral 1B, começando com exemplo (1 s,4s)-1 -(6-bromo-5-fluorobenzo[af]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-3), o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)-5-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-4) foi sintetizado.
Exemplo 8-5: 2-((1 R3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso- xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il)benzoícntiazol-6- carbonitrila Legenda: Exemplo [00349] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1f?,3s,5S,8r)-8-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (15-1), o composto do título 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-ii)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-5) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 6,52 (br s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 3H), 1,85-1,77 (m, 4H), 1,63-1,60 (m, 2H), 1,43-1,41 (m, 2H), 1,19-1,09 (m, 4H). MS (ESI): m/z 566,1 (M+1)+.
Exemplo 8-6: 2-((1 R3r,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,11octan-8-il)benzo[cntiazol-6- carbonitrila Legenda: Exemplo [00350] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1/:?,3r,5S,8r)-8-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (15-2), o composto do título 2-((1 f?,3r,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazoi-6-carbonitrila (8-6) foi sintetizado.
Exemplo 8-7: 4-((1 R,3s.5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0 iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)-3-fluorobenzonitrila Legenda: Exemplo [00351] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1f?,3s,5S,8r)-8-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (15-3), o composto do título 4-((1 R,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-3-fluorobenzonitrila (8-7) foi sintetizado.
Exemplo 8-8: 3-((1 R,3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0 iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)benzonitrila Legenda: Exemplo [00352] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1R,3s,5S,8r)-8-(3-bromofenil)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (15-4), o composto do título 3-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzonitrila (8-8) foi sintetizado.
Exemplo 8-9: 2-((1 R.3s.5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0 iso- xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il)-4-fluorobenzo íc/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00353] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1 R,3s,5S,8r)-8-(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (15-6), o composto do título 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-9) foi sintetizado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,0 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 6H), 1,17-1,09 (m, 4H).
Exemplo 8-10: 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi) fenil)___________isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)-4- fluorobenzo[c/ltiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00354] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1 R,3s,5S,8r)-8-(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenii)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo [3,2,1]octan-8-ol (15-7), o composto do título 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8- 10) foi sintetizado.
Exemplo 8-11: 2-((1R,3s,5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- 11) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclor3,2,11octan-8-il)-4-fluorobenzoícntiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00355] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1 R.Ss.SS.SrHHe-bromo^-fluorobenzofc/ltiazol^-iiy-S-^õ-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (15-8), o composto do título 2-((1/?,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-11) foi sintetizado.
Exemplo 8-12: 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzo[cntiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00356] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1s,4s)-1-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (15-9), o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-12) foi sintetizado. Exemplo 8-13: 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)-4-fluorobenzo[Gntiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00357] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1 s,4s)-1 -(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (15-10), o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxicicloexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-13) foi sintetizado.
Exemplo 8-14: 2-((1 R,2r.3S.5s.7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)benzo[d1tiazol-6- carbonitrila Legenda: Exemplo [00358] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1 R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-5-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol (23a), o composto do título 2-((1 R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)benzo[d]tiazol-6-carbonitrila (8-14) foi sintetizado.
Exemplo__________8-15:______2-((1 R,2s,3S.5s.7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2- il)benzok/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00359] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1 R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-5-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol (23b), o composto do título 2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)benzo[c/] ti-azol-6-carbonitrila (8-15) foi sintetizado.
Exemplo 8-16: 2-((1R.3s.5S.8r)-3-((4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1H- pirazol-5-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,11octan-8-il)-4- fluorobenzo[c/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00360] Seguindo o procedimento geral 1B2, começando com exemplo (1R,3s,5S,8r)-8-(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((4- ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi)-biciclo[3,2,1] oc-tan-8-ol (15-24), o composto do título 2-((1R,3s,5S,8/')-3-((4-ciclopropil- 1- (2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carbonitrila (8-16) foi sintetizado.
Exemplo 8-17: 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclopentil)benzoíc/1tiazol-6-carbonitrila Example 6-6 Example 8-17 Legenda: Exemplo [00361] Em um frasco de micro-ondas foi colocado 1-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclopentanol (6-6, 92 mg, 0,16 mmol), cianeto de zinco (26 mg, 0,22 mmol) , Pd2(dba)3 (15 mg, 0,02 mmol), e Xantphos (9 mg, 0,02 mmol). O frasco foi selado, evacuado e inundado com nitrogênio três vezes. DMF (4 mL) foi adicionado e a mistura foi irradiada em um retor de micro-onda, durante 30 minutos @100Ό, Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte de DMF, em seguida diluída com EtOAc e água e filtrada por meio de celita. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (ISCO 12g GOLD sílica, 0-70% EtOAc/hexanos) forneceu o produto 2- (3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclopentil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-17).
Procedimento geral 1C para a síntese de Exemplo 9 e Exemplo 10 lnt-4 major isomer minor isomer Example 9 Example 10 is an optionally substituted aromatic or heteroaromatic mono- or bicycle is a saturated mono-, bi- or spirocyclic alkyl Legenda: isômaro maior Exemplo 9 / isômero menor Exemplo 10 / é um mono- ou biciclo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído / é um alquila mono-, bi- ou espirocíclico saturado.
[00362] Uma solução de cetona (1,0 eq.) e brometo (1,0 a 1,2 eq.) em THF seco foi resfriada a -78Ό, em seguida n-BuLi (1,0 a 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a -78Ό durante 2 h, saciada com NH4CI saturado e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado com TLC preparativa ou cromatografia rápida para fornecer isômero maior 9 e isômero menor 10. (O isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-1: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6- il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00363] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4- il)metóxi)ciclo-hexanona (lnt-4-2) e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-1) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-2a e Exemplo 9-2b: 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiro[3,31heptan-2-il)benzorc/ltiazol-6-carbonitrila (9-2a, primeiro enantiômero eluente) e 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiror3.31heptan-2-il)benzo[cntiazol-6-carbonitrila (9-2b, segundo enantiômero eluente) Example 9-2b (second eluting isomer) Legenda: Exemplo 9-2a (primeiro isômero de eluição) / Adição / separação enantiomérica / Exemplo 9-2b (segundo isômero de eluição) [00364] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi) espi-ro[3,3]heptan-2-ona lnt-4-3 (300 mg) e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (184 mg), o racemato que foi obtido foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2/MeOH = 20:1). Separação enantiomérica por HPLC-quiral forneceu 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiro[3,3]heptan-2-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-2a, primeiro eluente) e o enantiômero 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiro[3,3]heptan-2-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-2b, segundo eluente).
Exemplo 9-3: 4-((1s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorobenzonitrila lnt-4-4 Example 9-3 Legenda: Exemplo [00365] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 4-bromo-3-fluorobenzonitrila, o composto do título 4-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)-3-fluorobenzonitrila (9-3) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-4: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)isonicotinonitrila lnt-4-4 Example 9-4 Legenda: Exemplo [00366] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 2-bromoisonicotinonitrila, o composto do título 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)isonicotinonitrila (9-4) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-5: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil) iso- xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[cntiazol-6- carbonitrila lnt-4-5 lnt-6-1 Example 9-5 Legenda: Exemplo [00367] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il) metó-xi)ciclo-hexanona lnt-4-5 e 2-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila lnt-6-1, o composto do título 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-5) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-6: (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-(2-flúor-4-(hidroximetil)fenil)ciclo-hexanol lnt-4-4 Example 9-6 Legenda: Exemplo [00368] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com inter- mediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e (4-bromo-3-fluorofenil)metanol, o composto do título (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-(2-flúor-4-(hidroximetil)fenil)ciclo-hexanol (9-6) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,66-7,65 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 5,25-5,23 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 6H), 1,16-1,10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 506,1 (M+1)+. Exemplo 9-7: (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-(2-flúor-5-(hidroximetil)fenil)ciclo-hexanol lnt-4-4 Example 9-7 Legenda: Exemplo [00369] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciciopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e (3-bromo-4-fluorofenil)metanol, o composto do título (1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi )-1-(2-flúor-5-(hidroximetil)fenil)ciclo-hexanol (9-7) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-Gf6): δ 7,55 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,25-7,23 (m 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 4H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 2H), 1,15-1,11 (m, 2H), próton de hi-droxilas não resolvido. LCMS (ESI): m/z 506,0 (M+1)+.
Exemplo 9-8: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil) iso-xazol- 4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6-carbonitrila lnt-4-5 Example 9-8 Legenda: Exemplo [00370] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il) metó-xi)ciclo-hexanona lnt-4-5 e 2-bromobenzo[Gf|tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-8) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-9: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/ltiazol-6-carbonitrila lnt-4-6 Example 9-9 [00371] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com inter- mediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-6 e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-9) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-10: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-dinnetilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6-carbonitrila lnt-4-7 Example 9-10 Legenda: Exemplo [00372] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol-4-il) metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-7 e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol-4-il) me-tóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-10) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-11: 2-((1s.4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1 H- pirazol-5-ii)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[cntiazol-6-carbonitrila lnt-4-8 Example 9-11 [00373] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5- il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-8 e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((4-ciclopropil-1 -(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-11) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-12: 2-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóx0feni0 isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[antiazol-6-carbonitrila lnt-4-9 Example 9-12 Legenda: Exemplo [00374] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4- il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-9 e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-12) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-13: 2-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexi0benzo[c/1tiazol-6-carbonitrila lnt-4-1° Example 9-13 Legenda: Exemplo [00375] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil)isoxazol-4-il) metó-xi)ciclo-hexanona lnt-4-10 e 2-bromobenzo[d]tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9- 13) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-14: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il) iso-xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzoícntiazol-6-carbonitrila lnt-4-11 Example 9-14 Legenda: Exemplo [00376] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il) metó-xi)ciclo-hexanona lnt-4-11 e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[cy]tiazol-6-carbonitrila (9- 14) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-15: 2-((1s.4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)- 1H-pirazol-5-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6-carbonitrila lnt-4-12 Example 9-15 Legenda: Exemplo [00377] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-5- il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-12 e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1s,4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1 /-/-pirazol-5-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-15) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo__________9-16:_______2-((1s,4s)-4-((3-(2.6-Bis(difluorometil)fenil)-5- ciclopropilisoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6- carbonitrila lnt-4-13 Example 9-16 Legenda: Exemplo [00378] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol-4- il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-13 e 2-bromobenzo[c(|tiazol-6-carbonitrila, o composto do título 2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-16) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-17: 2-((1s,3s)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclobutil)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00379] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)ciclobutanona lnt-7-1 e 2-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (lnt-6-1), o composto do título 2-((1 s,3s)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclobutil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-17) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-18: 2-((1S,4R)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol- 4-il)metóxi)-1-hidróxi-2.2-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzoíc/1tiazol-6- carbonitrila Legenda: Exemplo 9-18 (cis racemato) [00380] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi )-2,2-dimetilciclo-hexanona lnt-8-1 e 2-bromo-4-fluorobenzo[c(|tiazol-6-carbonitrila (lnt-6-1), o composto do título racêmico 2-((1 S,4f?)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidróxi-2,2-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzo[cf|tiazol-6-carbonitrila (9-18) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-19: 2-((1S,4R)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol- 4-il)metóxi)-1-hidróxi-3,3-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6- carbonitrila Legenda: Exemplo 9-19 (cis racemato) [00381] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi )-3,3-dimetilciclo-hexanona lnt-8-2 e 2-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (lnt-6-1), o composto do título racêmico 2-((1S,4f?)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidróxi-3,3-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonitrila (9-19) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-20: 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzok/1tiazol-6- carbonitrila lnt-4-11 lnt-6-1 Example 9-20 Legenda: Exemplo [00382] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-11 e 2-bromo-4-fluorobenzo[c(|tiazol-6-carbonitrila (lnt-6-1), o composto do título 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-20) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-21: 6-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-1 H-indole-3-carbonitrila Legenda: Exemplo [00383] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciciopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 6-bromo-1-metil-1H-indole-3-carbonitrila, o composto do título 6-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-1/-/-indole-3-carbonitrila (9-21) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-22: 7-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-3-carbonitrila Legenda: Exemplo [00384] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 7-bromoquinolina-3-carbonitrila, o composto do título 7-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2)6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi )-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-3-carbonitrila (9-22) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-23: 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-i0metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-5-carbonitrila Legenda: Exemplo [00385] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 2-bromoquinolina-5-carbonitrila lnt-6-6, o composto do título 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-5-carbonitrila (9-23) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-24: 6-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carbonitrila Legenda: Exemplo [00386] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona lnt-4-4 e 6-bromo-1-isopropil-1/-/-indazol-3-carbonitrila lnt-6-7, o composto do título 6-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-1-isopropii-1/-/-indazol-3-carbonitrila (9-24) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo_____________9-25:___________2-((3af?,6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-4- fluorobenzo[cntiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00387] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com inter- mediário (3aR6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)hexa-hidropentalen-2(1H)-ona lnt-4-22 e 2-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila lnt-6-1, o composto do título 2-((3aR6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-4-fluorobenzo[cy]tiazol-6-carbonitrila (9-25) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo_____________9-26:___________4-((3aR,6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-3- fluorobenzonitrila Legenda: Exemplo [00388] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário (3aR6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)hexa-hidropentalen-2(1/-/)-ona lnt-4-22 e 4-bromo-3-fluorobenzonitrila, o composto do título 4-((3aR,6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-3-fluorobenzonitrila (9-26) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-27 e Exemplo 10-27: 2-((1R2S,4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxibiciclor2.2.11heptan-2-il)-4- fluorobenzorcntiazol-6-carbonitrila Legenda: isômaro maior Exemplo 9-27 / isômero menor Exemplo 10-27 [00389] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com (1R,4f?)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi) bici-clo[2,2,1]heptan-2-ona lnt-4-23 e 4-bromo-3-fluorobenzonitrila, o composto do títulos 2-((1R,2S,4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carbonitrila como isômero maior 9-27 e isômero menor 10-27 foram sintetizados. Os isômeros foram separados por TLC preparativa (DCM/MeOH = 20:1) em uma relação de aproximadamente 10:1.
Exemplo__________9-28:________1-(3-((1R3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)-5-fluorofenóxilciclopropanocarboxilato de metila Legenda: Exemplo [00390] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário (1R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e 1-(3-bromo-5-fluorofenóxi)ciclopropanocarboxilato de metila (lnt-12-1), o composto do título 1 -(3-((1 R,3s,5S, 8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5-fluorofenóxi)ciclopropanocarboxilato de metila (9-28) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 9-29: 3-(3-((1 R3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2,noctan-8-il)fenil)-2.2- dimetilpropanonitrila lnt-4-14a Example 9-29 Legenda: Exemplo [00391] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário (1f?,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanonitrila, o composto do título 3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1] octan-8-il)fenil)-2,2-dimetilpropanonitrila (9-29) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado). LCMS (ESI): m/z 564,8 (M+1)+. Exemplo 9-30: (1R3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxa-zol-4-il)metóxi)-8-(4-(2-hidroxietil)tiazol-2-il)biciclo[3,2,11octan-8-ol lnt-4-14a lnt-13-1 Example 9-30 Legenda: Exemplo [00392] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com intermediário (1f?,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e 2-(2-bromotiazol-4-il)etanol (lnt-13-1), o composto do título (1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-(4-(2-hidroxietil)tiazol-2-il)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (9-30) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe): δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,61 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,37-2,33 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 4H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 635,1 (M+H)+.
Exemplo 9-31: 2-((1 R5S.9s)-7-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxa- zol-4-il)metóxi)-9-hidróxi-3-oxabiciclo[3,3,11nonan-9-il)-4- fluorobenzoíc/ltiazol-6-carbonitnla lnt-4-30 ’ int-b-i Example 9-31 Legenda: Exemplo [00393] Seguindo o procedimento geral 1C, começando com (1 R,5S)-7-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-oxabicicio[3,3,1]nonan-9-ona lnt-4-30 e 4-bromo-3-fluorobenzonitrila lnt-6-1, o composto do título 2-((1R,5S,9s)-7-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-9-hidróxi-3-oxabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-31) foi sintetizado. Procedimento geral 1D para a síntese de Exemplo 11 selected compounds from Example 11 Example 8 or Example 9 or jS g aromatjC or heteroaromatic mono- or bicycle Example 10 is a saturated mono-, bi- or spirocyclic alkyl Legenda: Compostos selecionados de Exemplo8 ou Exemplo 9 ou Exemplo 10 / é um mono- ou biciclo aromático ou heteroaromático / é um alquila mono-, bi- ou espirocíclico saturado.
[00394] A uma solução do nitrila (1,0 eq.) em EtOH foram adicionados 40% de NaOH aquoso e a mistura foi agitada a 85Ό durante 2 h. A mistura foi acidificada por HCI a 4M e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, evaporadas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa ou HPLC preparativa para se obter exemplo 11.
Exemplo 11-1: ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(4.4-difluorociclo- hexil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[Gntiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00395] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exem- plo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorociclo-hexil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-1), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorociclo-hexil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexii)benzo[c/]tiazol-6- carboxílico 11-1 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (br s, 1H), 8,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 6,26 (br s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 2,93 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23-2,19 (m, 1H), 2,12-1,94 (m, 12H), 1,73-1,66 (m, 4H), 1,07-0,96 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 533,2 (M+1)+.
Exemplo 11-2: ácido 2-((1 r,4r)-4-((5-ciclopropil-3-(4.4-difluorociclo- hexil)________isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6- carboxílico.
Legenda: Exemplo [00396] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 r, 4r)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorociclo-hexil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-2), o composto do título ácido 2-((1r,4r)-4-((5-ciclopropil-3-(4,4-difluorociclo-hexil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[d]tiazol-6-carboxílico 11-2 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (br s, 1H), 8,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,26 (br s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,74 (s, 1H), 2,98 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,22-2,13 (m, 3H), 2,11-1,88 (m, 10H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,08-0,97 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 533,2 (M+1)+.
Exemplo 11-3: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.51octan-6-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00397] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-1), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c(]tiazol-6-carboxílico 11-3 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (br s, 1H), 8,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 6,27 (br s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,53-3,49 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,20-2,19 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 8H), 1,79-1,62 (m, 6H), 1,06-0,97 (m, 6H), 0,31-0,22 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 523,2 (M+1)+.
Exemplo 11-4a: ácido 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiro[3,31heptan-2-il)benzo[c/1tiazol-6-carboxílico (first eluting isomer) Legenda: Exemplo; (primeiro isômero de eluição) [00398] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com o primeiro isômero eluente exemplo 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiro[3,3]heptan-2-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitri!a (9-2a), o composto do título ácido 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiro[3,3] heptan-2-il)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-4a foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe): δ 13,10 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,36-2,23 (m, 5H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 571,1 (M+H)+. Quiral HPLC (OZ-H 4,6 x 250 mm coluna 5pm; Eluente: C02/MeOH 65:35, (0,5% NH4OH); fluxo: 1,95 mL/minuto; w = 214 a 359 nm; T = 39,9Ό): tempo de retenção 11,02 min.
Exemplo 11-4b: ácido 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiror3.31heptan-2-il)benzorc/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo; (Segundo isômero de eluição) [00399] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com o se- gundo isômero eluente exemplo 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiro[3,3]heptan-2-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-2b), o composto do título ácido 2-(6-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiespiro[3,3]heptan-2-il)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11 -4b foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,36-2,23 (m, 5H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 571,1 (M+H)+. Chiral HPLC (OZ-H 4,6 x 250 mm coluna 5pm; Eluente: C02/MeOH 65:35, (0,5% NH4OH); fluxo: 1,95 mL/minuto; w = 214 a 359 nm; T = 39,9Ό): tempo de retenção 9,56 min.
Exemplo 11-5: ácido 4-((1s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorobenzóico Example 9-3 Example 11-5 Legenda: Exemplo [00400] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 4-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorobenzonitrila (9-3), o composto do título ácido 4-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorobenzóico 11-5 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (br s, 1H), 7,74-7,53 (m, 6H), 5,27 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 6H), 1,18-1,10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 520,1 (M+H)+ Exemplo 11-6: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)isonicotínico Example 9-4 Example 11-6 Legenda: Exemplo [00401] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)isonicotinonitrila (9-4), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)isonicotínico 11-6 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-ok): δ 13,60 (br s, 1H), 8,55 (dd, J = 5,0, J = 0,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 4H), 5,15 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,35-2,33 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,62-1,40 (m, 6H), 1,16-1,11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 503,0 (M+H)+.
Exemplo__________11-7:________ácido________2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2- (difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4- fluorobenzo[c/1tiazol-6-carboxílico Example 9-5 Example 11-7 Legenda: Exemplo [00402] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-5), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-7 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,36 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,62-7,54 (m 2H), 7,40-7,09 (m, 3H), 6,33 (br s, 1H), 4,37 (s, 2Η), 3,35-3,30 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 1,94-1,71 (m, 6H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,14-1,09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 575,1 (M+H)+.
Exemplo 11-8: ácido 2-(4-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3- fluorofeniDacético Example 12-1 Example11-8 Legenda: Exemplo [00403] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-(4-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorofenil)acetonitriia 12-1, o composto do título ácido 2-(4-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorofenil)acético 11-8 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,65-7,45 (m, 4H), 6,99-6,93 (m, 2H), 4,93 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 6H), 1,17-1,09 (m, 4H), C02H próton não resolvido. LC/MS (ESI): m/z 533,7 (M+H)+.
Exemplo________11-9:______ácido 2-(3-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4- fluorofeniOacético Example 12-2 Example 11-9 Legenda: Exemplo [00404] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exem- pio 2-(3-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorofenil)acetonitrila 12-2, o composto do título ácido 2-(3-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorofenil)acético 11-9 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,44-7,41 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 4H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 2H), C02H e próton de hidroxila não resolvido. LC/MS (ESI): m/z 534,0 (M+H)+.
Exemplo 11-10: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi) fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzoícntiazol-6- carboxílico Example 9-8 Example 11-10 Legenda: Exemplo [00405] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi )fenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-8), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-10 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 13,04 (br s, 1H), 8,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,41-7,09 (m, 3H), 6,25 (br s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,33-3,28 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 1,94-1,48 (m, 8H), 1,15-1,09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 557,0 (M+H)+.
Exemplo_________11-11:________ácido________2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2- ciclopropilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzorcntiazol- 6-carboxílico Example 9-9 Example 11-11 Legenda: Exemplo [00406] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-9), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[(/]tiazol-6-carboxílico 11-11 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cf6): δ 13,10 (br s, 1H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (br s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 1,90-1,69 (m, 7H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,15-1,09 (m, 4H), 0,88-0,87 (m, 2H), 0,71-0,69 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 531,1 (M+H)+.
Exemplo 11-12: ácido 2-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-dimetilfenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[antiazol-6-carboxílico Example 9-10 Example 11-12 Legenda: Exemplo [00407] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-10), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-12 foi sin- tetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe): δ 13,12 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17-7,16 (m, 2H), 6,15 (br s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,27-3,19 (m, 1H), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,05 (s, 6H), 1,94-1,69 (m, 6H), 1,54-1,48 (m, 2H), 1,18-1,08 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 519,1 (M+H)+.
Exemplo 11-13: ácido 2-((1s.4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzoíc/1tiazol-6-carboxílico Example 9-11 Example 11-13 Legenda: Exemplo [00408] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1s,4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-11), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-13 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 13,09 (s, 1H), 8,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,23-3,21 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 5H), 1,71-1,69 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 0,93-0,89 (m, 2H), 0,65-0,62 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 558,0 (M+1)+. Exemplo 11-14: ácido 2-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi) fenil)_________isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzok/1tiazol-6- carboxílico [00409] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exem- pio 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-12), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifiuorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[d]tiazol-6-carboxílico 11-14 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-ck): δ 13,07 (br s, 1H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H), 6,20 (br s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 1,95-1,73 (m, 6H), 1,57-1,49 (m, 2H), 1,16-1,09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 575,0 (M+1)+.
Exemplo 11-15: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil) fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzoíc/1tiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00410] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-13), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c(]tiazol-6-carboxílico 11-15 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,74-7,65 (m, 3H), 6,97 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,40-3,37 (m, 1H), 2,36-2,35 (m, 1H), 1,98-1,79 (m, 6H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,17-1,12 (m, 4H), C02H e próton de hidroxila não resolvido. LCMS (ESI): m/z 541,0 (M+1)+.
Exemplo 11-16: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00411] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-14), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-ii)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c(]tiazol-6-carboxílico 11-16 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,12 (br s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,69 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 6,16 (br s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,28-3,26 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 4H), 1,68-1,66 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 560,0 (M+1)+.
Exemplo 11-17: ácido 2-((1 s.4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóx0 fenil)-1/-/-pirazol-5-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/ltiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00412] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1 H-pirazol-5-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-15), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((4-ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)fenil)-1 H-pirazol-5-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil) ben-zo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-17 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (br s, 1H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2Η), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,12 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 6,22 (br s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,26-3,23 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 5H), 1,70-1,68 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H), 0,91-0,89 (m, 2H), 0,63-0,62 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 556,1 (M+1)+.
Exemplo 11-18: ácido 2-((1s,4s)-4-((3-(2.6-Bis(difluorometil)fenil)-5- ciclopropilisoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6- carboxílico [00413] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-16), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-i!)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-18 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 13,11 (br s, 1H), 8,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02-7,89 (m, 5H), 6,70 (t, J = 54,0 Hz, 2H), 6,15 (br s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,92-1,64 (m, 6H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,20-1,13 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 591,2 (M+1)+.
Exemplo 11-19: ácido 2-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi) fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5-fluorobenzo[c/1tiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00414] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exem- pio 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-3), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carboxílico 11-19 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 13,36 (br s, 1H), 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,42-7,05 (m, 3H), 6,26 (br s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,30-3,27 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 1,92-1,70 (m, 6H), 1,54-1,48 (m, 2H), 1,16-1,06 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 575,2 (M+H)+.
Exemplo_________11-20:_______ácido_______2-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5- fluorobenzoíc/1tiazol-6-carboxílico Example 8-4 Example 11-20 [00415] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)-5-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-4), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxa-zol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-20 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 4H), 6,14 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,18-1,10 (m, 4H), C02H próton não resolvido. LC/MS (ESI): m/z 577,1 (M+H)+.
Exemplo 11-21: ácido 2-((1 s,3s)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclobutil)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00416] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,3s)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)-1-hidroxiciclobutil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-19), o composto do título ácido 2-((1s,3s)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclobutil)-4-fluorobenzo [c/]tiazoi-6-carboxílico 11-21 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,36 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,78 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,00 (br s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,14-4,09 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,23-2,19 (m, 2H), 1,19-1,11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 548,9 (M+H)+.
Exemplo 11-22: ácido 2-((1^.35.55,8/^)-3-((5-01010003011-3-(2.6- diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il) ben-zoÍGntiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00417] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[cf|tiazol-6-carbonitrila (8-5), o composto do título ácido 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il) ben-zo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-22 foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 1 Η), 2,37-2,33 (m, 3H), 1,86-1,74 (m, 4H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,45-1,39 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 584,9 (M+H)+. Exemplo 11-23: ácido 2-((1 R,3r,5S,8r)-3-((5-c\c\oproD\\-3-(2,6- diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.1loctan-8-il) ben-zo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00418] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1R,3/',5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[cf]tiazol-6-carbonitrila (8-6), o composto do título ácido 2-((17?,3A*,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-23 foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,11-7,99 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 4H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 4H), 1,19-1,05 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 584,9 (M+H)+.
Exemplo 11-24: ácido 4-((1R3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,11octan-8-il)-3- fluorobenzóico Legenda: Exemplo [00419] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 4-((1 R,3s,5S, 8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-3-fluorobenzonitrila (8-7), o composto do título ácido 4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-3-fluorobenzóico (11-24) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,23-2,18 (m, 1H), 1,97 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,17-1,08 (m, 2H). Carboxilato e próton de hidroxila não resolvido. 19F-RMN (376 MHz, CDCI3): δ -110,02. LC/MS (ESI): m/z 544,0 (M-ΗΓ.
Exemplo 11-25: ácido 3-((1R3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)_________isoxazol-4-iPmetóxP-8-hidroxibicicloí3,2.11octan-8- iDbenzóico Legenda: Exemplo [00420] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 3-((1 R,3s,5S, 8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzonitrila (8-8), o composto do título ácido 3-((1 R,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzóico (11-25) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,91 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 3H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 3H), 1,85 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 4H), 1,17-1,09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 525,9 (M-H)~. Exemplo 11-26: ácido 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)_________isoxazol-4-iPmetóxp-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8- iDisonicotínico Legenda: Exemplo [00421] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,3s, 5S, 8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)isonicotinonitrila (15-5), o composto do título ácido 2-((1R,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)isonicotínico (11-26) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ 13.75 (br s, 1H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,57 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,84 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 5H), 1,17-1,08 (m, 5H). LC/MS (ESI): m/z 529,0 (M+H)+. Exemplo 11-27: ácido 2-((1R3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,noctan-8-il)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00422] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-9), o composto do título ácido 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo [3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico (11-27) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,36 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 1H), 6,51 (br s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,53-3,34 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 4H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 2H), 1,25-1,08 (m, 4H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ -122,37. LC/MS (ESI): m/z 603,2 (M+H)+.
Exemplo 11-28: ácido 2-((1R3s,5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2- (difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclor3.2,11octan-8- il)-4-fluorobenzorc/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00423] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-10), o composto do título ácido 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenii)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico (11-28) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,35 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,22 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 6,52 ( br s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,45-2,25 (m, 3H), 1,93-1,75 (m, 4H), 1,73-1,57 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,19-1,04 (m, 4H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ -122,36, -82,04. LC/MS (ESI): m/z 601,2 (M+H)+.
Exemplo 11-29: ácido 2-((1R3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(3.5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il)- 4-fluorobenzo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda da figura acima: Exemplo [00424] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-11), o composto do título ácido 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico (11-29) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cí6): δ 13,35 (br s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,55-3,51 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,20-1,08 (m, 4H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-cfe): δ -122,42. LC/MS (ESI): m/z 604,2 (M+H)+.
Exemplo________11-30:_______ácido_______2-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00425] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-12), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenii)isoxazoi-4-il) metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico (11-30) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,66-7,56 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 4H), 1,68-1,66 (m, 2H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,16-1,11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 558,7 (M+H)+.
Exemplo 11-31: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00426] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com 2- ((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-13), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carboxílico (11-31) foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ 13,34 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,76-7,56 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 4H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,16-1,09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 577,4 (M+H)+.
Exemplo 11-32: ácido 2-((1 R4S)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidróxi-2.2-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzo íc/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo 9; (cis racemato) [00427] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,4S)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)-1-hidróxi-2,2-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9- 18), o composto do título racêmico ácido 2-((1R,4S)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidróxi-2,2-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-32 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,35 (br s, 1H), 8,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 14,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67-7,57 (m, 3H), 6,23 (br s, 1H), 4,31 (q, J = 16,0 Hz, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,55-1,33 (m, 3H), 1,23-1,09 (m, 4H), 0,90 (s, 3H), 0,80 (s, 3H). LC/MS (ESI): m/z 605,2 (M+H)+.
Exemplo 11-33: ácido 2-((1 S.4R)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidróxi-3.3-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzoíc/1 tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo; (cis racemato) [00428] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 S,4/:?)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)-1-hidróxi-3,3-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9- 19), o composto do título racêmico ácido 2-((1S,4R)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidróxi-3,3-dimetilciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-33 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 13,35 (br s, 1H), 8,55 (s, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 14,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 6,21 (br s, 1H), 4,50 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 3H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 1H), 1,18-1,11 (m, 4H), 0,90 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LC/MS (ESI): m/z 605,1 (M+H)+.
Exemplo 11-34: ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00429] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9- 20), o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carboxílico 11-34 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,46 (br s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 6H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,24-1,15 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 578,0 (M+H)+.
Exemplo 11-35: ácido 2-((1R,2r.3S.5s.7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)benzorc/1 ti-azol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00430] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-14), o composto do título ácido 2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)benzo[c/] ti-azol-6-carboxílico 11-35 foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ 13,13 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 3H), 6,10 (br s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,42-2,28 (m, 3H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 3H), 1,49-1,08 (m, 10H). MS (ESI): m/z611,2 (M+1)+. Exemplo 11-36: ácido 2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)___________ben- zoíc/ltiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00431] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)benzo[cT|tiazol-6-carbonitnla (8-15), o composto do título ácido 2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiadamantan-2-il)benzo[c/] ti-azol-6-carboxílico 11-36 foi sintetizado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 3H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,55-1,40 (m, 6H), 1,38-1,30 (m, 2H), 1,08-0,96 (m, 4H), C02H proton não resolvido. MS (ESI): m/z 611,2 (M+1)+.
Exemplo 11-37: ácido 2-((1 f?,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-Diclorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il)benzo[cn ti-azol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00432] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,3s, 5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (15-11), o composto do título ácido 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-37 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,67-7,57 (m, 3H), 6,42 (br s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 2H), 1,84-1,75 (m, 4H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 559,0 (M+H)+.
Exemplo 11-38: ácido 2-((1 R,3r,5S, 8r)-3-((3-(2,6-Diclorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metóxiV8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)benzok/1 ti-azol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00433] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1 ]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (15-12), o composto do título ácido 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-38 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,13 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,64-7,53 (m, 3H), 6,31 (br s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,57 (1H, sob sinal de solvente), 2,53-2,51 (m, 3H), 2,25-2,17 (m, 4H), 1,60-1,50 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z 559,1 (M+H)+.
Exemplo 11-39: ácido 2-((1 R5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidróxi-3-metilbiciclo[3.2.11octan-8-il)-4- fluorobenzo[cntiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00434] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1R,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-8-hidróxi-3-metilbiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol -6-carbonitrila 15-13, o composto do título ácido 2-((1 R,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidróxi-3-metilbiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico 11-39 foi sintetizado como um único isômero. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de)'. δ 13,40 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 3H), 6,44 (br s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,32-2,27 (m, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,70-1,42 (m, 6H), 1,16-1,06 (m, 4H), 0,91 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 617,1 (M+H)+.
Exemplo 11-40: ácido 2-((1 R,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-3-(difluorometil)-8-hidroxibiciclo [3,2.11octan-8-iD-4-fluorobenzok/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00435] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1R,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-3-(difluorometil)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carbonitrila 15-14, o composto do título ácido 2-((1R,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-(difluorometil)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6- carboxílico 11-40 foi sintetizado como um único isômero. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 13,39 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 3H), 6,55 (br s, 1H), 5,78 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,39-2,31 (m, 3H), 2,19-2,17 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,18-1,06 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 653,1 (M+H)+.
Exemplo 11-41: ácido 2-((1 R5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0 isoxazol-4-i0metóxi)-8-hidróxi-3-(metoximeti0 biciclor3,2.11octan-8-il)-4-fluorobenzorc/ltiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00436] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) me-tóxi)-8-hidróxi-3-(metoximetil)biciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo [a/]tiazol-6-carbonitrila 15-15, o composto do título ácido 2-((1R,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidróxi-3-(metoximetil)biciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carboxílico 11-41 foi sintetizado como um único isômero. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 6,40 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 2,34-2,30 (m, 3H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 4H), 1,15-1,09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 647,1 (M+H)+.
Exemplo 11-42: ácido 6-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-1H-indole-3- carboxílico - ____ Example11-42 Example9-21 Legenda: Exemplo [00437] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 6-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)-1-metil-1H-indole-3-carbonitrila (9-21), o composto do título ácido 6-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-1/-/-indole-3-carboxílico 11-42 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,89 (br s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,63-1,48 (m, 6H), 1,18-1,10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 555,0 (M+H)+.
Exemplo 11-43: ácido 7-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-3-carboxílico Example 9-22 Example 11-43 Legenda: Exemplo [00438] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exem- plo 7-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)quinolina-3-carbonitrila (9-22), o composto do título ácido 7-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-3-carboxílico 11-43 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,48 (br s, 1H), 9,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,15-8,10 (m, 2H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,67-7,66 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,29-3,25 (m, 1 Η), 2,38-2,35 (m, 1 Η), 1,83-1,78 (m, 2Η), 1,67-1,50 (m, 6H), 1,19-1,11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 553,0 (M+H)+.
Exemplo 11-44: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-5-carboxílico _ , „ Example 11-44 Example 9-23 r Legenda: Exemplo [00439] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exem- plo 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)quinolina-5-carbonitrila (9-23), o composto do título ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-5-carboxílico 11-44 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 6H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,17-1,10 (m, 2H), hidroxila e carboxilato próton não resolvido. LCMS (ESI): m/z 553,2 (M+H)+.
Exemplo 11-45: ácido 6-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-1-isopropil-1H-indazol-3- carboxílico Example 9-24 Example 11-45 Legenda: Exemplo [00440] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 6-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1- hidroxiciclo-hexil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carbonitrila (9-24), o composto do título ácido 6-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico 11-45 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 8H), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,28-1,25 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 2H), hidroxila e carboxilato prótons não resolvido. LCMS (ESI): m/z 584,1 (M+H)+.
Exemplo 11-46: ácido 2-((3aR6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0 isoxazol-4-i0metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-4- fluorobenzoíc/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00441] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((3aR,6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (9-25), o composto do título ácido 2-((3aR,6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-46 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-ó6): δ 13,33 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 6,36 (br s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,66-3,62 (m, 1H), 2,58-2,57 (m, 2H), 2,37-2,31 (m, 3H), 1,95-1,89 (m, 4H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,17-1,11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 603,0 (M+H)+.
Exemplo 11-47: ácido 4-((3aR.6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-3-fluorobenzóico Example 9-26 Example 11-47 Legenda: Exemplo [00442] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 4-((3aR,6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-3-fluorobenzonitrila (9-26), o composto do título ácido 4-((3aR,6aS)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-3-fluorobenzóico 11-47 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6)'. δ 13,15 (br s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,72-7,53 (m, 5H), 4,23 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 4H), 1,61-1,55 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 4H), próton de hidroxila não resolvido. LC/MS (ESI): m/z 546,0 (M+H)+.
Exemplo 11-48: ácido 2-((1 R,2S.4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil) isoxazol-4-inmetóxi)-2-hidroxibiciclo[2.2.11heptan-2-il)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo; isômero maior [00443] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1R,2S,4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-2-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (isômero maior 9-27), o composto do título ácido 2-((1R,2S,4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico 11-48 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-ó6): δ 13,35 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 11,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 6,50 (br s, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 3,76-3,74 (m, 1H), 2,40-2,38 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 4H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,25-1,23 (m, 1H), 1,18-1,11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 589,1 (M+H)+.
Exemplo 11-49: ácido 2-((1 R,2S.4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil) isoxazol-4-i0metóxi)-2-hidroxibiciclor2.2.11heptan-2-il)-4-fluorobenzoíc/ltiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo; isômero menor [00444] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1R,2S,4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-2-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (isômero menor 10-27), o composto do título ácido 2-((1R,2S,4R)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-hidroxibiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-49 foi sintetizado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 11,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,65-7,64 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 6,53 (br s, 1H), 4,30-4,23 (m, 2H), 3,46-3,45 (m, 1H), 2,43-2,30 (m, 3H), 2,16 (br s, 2H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,23-1,09 (m, 6H), 0,90-0,88 (m, 1H). LC/MS (ESI): m/z 589,1 (M+H)+.
Exemplo 11-50: ácido 2-((1R,3s,5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-((2.6- dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8- il)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00445] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi) metil) isoxa-zol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/] tiazol-6-carbonitrila (15-23), o composto do título ácido 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carboxílico 11-50 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe): δ 13,41 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 11,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07-6,95 (m, 3H), 6,61 (br s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,45 (s, 2H), 2,31-2,27 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,02 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,87-1,84 (m, 4H), 1,57-1,54 (m, 2H), 1,14-1,02 (s, 4H). LCMS (ESI): m/z 593,2 (M+H)+.
Exemplo 11-51: ácido 2-((1R3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-Diclorofenil)-5- isopropilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il)-4- fluorobenzoícntiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00446] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4- il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (15-20), o composto do título ácido 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1] octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico 11-51 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 13,39 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77-7,57 (m, 4H), 6,52 (br s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3.42- 3,37 (m, 1H), 2,35 (s, 2H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,61-1,56 (m, 2H), 1.43- 1,40 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 605,2 (M+H)+.
Exemplo 11-52: ácido 2-((1R3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-Diclorofenil)-5-(2- fluoropropan-2-il)isoxazol-4-iDmetóxi)-8-hidroxibicicloí3,2.1loctan-8-ih- 4-fluorobenzok/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00447] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2- il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-ii)-4-fluorobenzo[c/] tiazol-6-carbonitrila (15-21), o composto do título ácido 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[cf|tiazol-6-carboxílico 11-52 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 13,67 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,77-7,59 (dd, J = 11,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,69-7,59 (m, 3H), 6,46 (br s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,50-3,44 (m, 1H), 2,34 (s, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,80-1,72 (m, 4H), 1,57-1,52 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 623,0 (M+H)+. Exemplo 11-53: ácido 3-(3-((1R,3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il)fenil)-2,2-dimetilpropanóico Exampie 9-29 Example 11-53 Legenda: Exemplo [00448] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-(3-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)fenil)-2-metilpropanonitrila (9-29), o composto do título ácido 3-(3-(^R,3s,5S,8r)-3-((5-c\c\oprop\\-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)fenil)-2,2-dimetilpropanóico 11-53 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-ck): δ 12,20 (br s, 1H), 7,67-7,57 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,38-2,34 (m, 3H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 2H), 1,29-1,10 (m, 8H), 1,05 (s, 6H), próton de hidroxila não resolvido. LCMS (ESI): m/z 605,3 (M+Na)+.
Exemplo 11-54: ácido 2-((1 R5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclo[3,2,11octan-3-il)-4-fluorobenzoíc/1 tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo; (primeira isômero de eluição).
[00449] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclo[3,2,1 ]octan-3-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonitrila 40, o composto do título ácido 2-((1R,5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-3-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-54 foi sintetizado como um único isômero. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe): δ 13,37 (br s, 1H), 8,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,5 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 3H), 6,16 (br s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,43 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,46-2,40 (m, 3H), 2,08-2,01 (m, 4H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,52-1,49 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 603,0 (M+H)+.
Exemplo 11-55: ácido 2-((1 R5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclor3,2,11octan-3-il)-4-fluorobenzorc/1 tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo; (Segundo isômero de eluição).
[00450] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)- 3- hidroxibiciclo[3,2,1]octan-3-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila 41, o composto do título ácido 2-((1R,5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-3-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-55 foi sintetizado como um único isômero. 1HRMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 13,42 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 5,90 (br s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,32 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,45-2,39 (m, 3H), 2,15-2,01 (m, 4H), 1,27-1,14 (m, 8H). LC/MS (ESI): m/z 603,1 (M+H)+. Exemplo 11-56: ácido 2-((1R3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-Diclorofenil)-5-(2- hidroxipropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2,11octan-8-il)- 4- fluorobenzo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00451] Seguindo o procedimento geral 1D, começando com exemplo 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-hidroxipropan-2-il) iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/] ti-azol-6-carbonitrila (15-22), o composto do título ácido 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-56 foi sintetizado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe): δ 13,43 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 11,0 Hz, J = 0,7 Hz, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,50-3,44 (m, 1H), 2,33 (s, 2H), 1,77-1,71 (s, 4H), 1,58-1,53 (m, 8H), 1,42-1,39 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 603,1 (M-H20+H)+, 621,1 (M+H)+.
Exemplo 11-57: ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclopentil)benzo[c/1tiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00452] Uma solução de 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclopentil)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-17, 35 mg, 0,07 mmol) e etanol (1,5 mL) foi tratado com NaOH a 4M (0,66 mL, 2,7 mmol) e a mistura foi agitada a 85Ό durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, em seguida resfriada em banho de gelo e tratada com água (2 mL) e o pH foi ajustado para ~4 com HCI a 1M. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (ISCO 4g GOLD sílica, 0-100% EtOAc) forneceu o composto do título ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclopentil)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 8,70-8,61 (m, 1 Η), 8,04-7,88 (m, 2H), 7,68-7,46 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 4,32-4,12 (m, 2H), 4,10-3,89 (m, 1H), 2,48-2,27 (m, 2H), 2,06-1,91 (m, 3H), 1,86 (dd, J = 14,2, 4,4 Hz, 1H), 1,78- 1,59 (m, 1H), 1,24-1,01 (m, 4H). MS (M+H): 544,9.
Exemplo 12-1: 2-(4-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxa-zol- 4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorofenil)acetonitrila Example 9-6 Example 12-1 Legenda: Exemplo; Etapa 1 e 2 [00453] Etapa 1: A uma solução de (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-(2-flúor-4-(hidroximetil)fenil)ciclo-hexanol (9-6) (250 mg, 0,50 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado MsCI (91 mg, 0,80 mmol) a 0Ό e a mistura foi agita da durante 1 h em temperatura ambiente, saciada com água e extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para produzir me-tanossulfonato de 4-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1- hidroxiciclo-hexil)-3-fluorobenzila.
[00454] Etapa 2: A uma solução de metanossulfonato de 4-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorobenzila (238 mg, 0,41 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionado K2C03 (113 mg, 0,82 mmol) e TMSCN (81 mg, 0,82 mmol). A mistura foi agitada a 80Ό durante a noite, saciada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativa (PE/EtOAc = 4:1) para fornecer 2-(4-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-3-fluorofenil)acetonitrila 12-1.
Exemplo 12-2: 2-(3-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxa-zol-4-il) metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorofenil)acetonitrila Example 9-7 Example 12-2 Legenda: Exemplo; etapa 1 e 2 [00455] Similar ao descrito para o exemplo 12-1 iniciando de (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi )-1-(2-flúor-5-(hidroximetil)fenil)ciclo-hexanol (9-7), a síntese forneceu 2-(3-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorofenil)acetonitrila 12-2.
Procedimento geral 1E para a síntese de Exemplo 13 selected compounds from Example 13 Example 6 or Example 7 is a aromatic or heteroaromatic mono- or bicycle is a saturated mono-, bi- or spirocyclic alkyl Legenda: Compostos selecionados de Exemplo 6 ou Exemplo 7; Exemplo 13; isômaro maior - Exemplo 9; é um mono- ou biciclo aromático ou heteroaromático; é um alquila mono-, bi- ou espirocíclico saturado.
[00456] A uma solução do brometo (1,0 eq.), dppp (0,2 eq.), Pd(OAc)2 (0,2 eq.), NEt3 (20 eq.) em MeOH foi agitada a 60Ό sob uma atmosfera de CO durante a noite, resfriada, diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, evaporadas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa ou cromatografia rápida para se obter exemplos 13.
Exemplo 13-1: 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-7-fluorobenzo[c(1tiazol-6-carboxilato de metila Legenda: Exemplo [00457] Seguindo o procedimento geral 1E, iniciando de (1s,4s)-1-(6-bromo-7-fluorobenzo[c(]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-5), a síntese forneceu 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-7-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carboxilato de metila 13-1.
Exemplo 13-2: 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5,7-difluorobenzo[cntiazol-6-carboxilato de metila Legenda: Exemplo [00458] Seguindo o procedimento geral 1E, iniciando de (1s,4s)-1-(6-bromo-5,7-difluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanol (6-4), a síntese forneceu 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)-5,7-difluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxilato de metila 13- 2.
Procedimento geral 1F para a síntese de Exemplo 14 Example 13 Example 14 is a aromatic or heteroaromatic mono- or bicycle is a saturated mono-, bi- or spirocyclic alkyl Legenda: Exemplo; temperature ambiente; é um mono- ou biciclo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; é um alquila mono-, bi- ou espirocíclico saturado.
[00459] A uma solução de éster (1,0 eq.) em MeOH foi adicionado LiOH-H20 (10 eq.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada, diluída com água, acidificada para pH ~4 e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, evaporadas e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter exemplos 14-1.
Exemplo 14-1: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso- xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-7-fluorobenzo[cntiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00460] Seguindo o procedimento geral 1F, iniciando de 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-7-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxilato de metila 13-1, a síntese forneceu ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-7-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 14-1. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 (br s, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 6,40 (br s, 1H), 4,32 (s, 2Η), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 4H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,17-1,11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 577,0 (M+H)+.
Exemplo 14-2: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso- xazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5,7-difluorobenzo[c/1tiazol-6- carboxílico Legenda: Exemplo [00461] Seguindo o procedimento geral 1F, iniciando de 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5,7-difluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxilato de metila 13-2, a síntese forneceu ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-5,7-difluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 14-2. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 14,05 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 6,43 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,25-3,23 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 4H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,18-1,09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 595,0 (M+H)+.
Exemplo 14-3: ácido 1-(3-((1R3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,11octan-8-il)-5- fluorofenóxi)ciclopropanocarboxílico Example 9-28 Example 14-3 Legenda: Exemplo [00462] Seguindo o procedimento geral 1F, iniciando de 1-(3- ((1F?,3s,5S,8r)-3-((5-cidopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5-fluorofenóxi)ciclopropanocarboxilato de metila (9-28), a síntese forneceu ácido 1-(3-((1^,35,55,8^)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo [3,2,1]octan-8-il)-5-fluorofenóxi)ciclopropanocarboxílico 14-3. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,02 (br s, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 6,84 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60-6,57 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,26 (s, 2H), 1,80 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,57-1,51 (m, 4H), 1,28-1,09 (m, 10H), próton de hidroxila não resolvido. LCMS (ESI): m/z 602,2 (M+H)+.
Procedimento geral 1G para a síntese de Exemplo 15 lnt-4 x jS Br or | major isomer Y is e.g. Br or CN Example 15 is an aromatic or heteroaromatic mono- or bicycle is a saturated mono-, bi- or spirocyclic alkyl Legenda: isômaro maior - Exemplo 15; X é Br ou I; Y é, por exemplo, Br ou CN; é um mono- ou biciclo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; é um alquila mono-, bi- ou espirocíclico saturado.
[00463] Uma solução de n-BuLi, (1,6M em hexano) (2 eq.) foi adicionado gota a gota durante 20 min a uma solução de derivado de bro-mo/iodo- (2 eq.) em THF (10 vol.) a -78Ό sob uma atmosfera de Ar-gônio. A solução resultante foi agitada a -78Ό durante 20 minutos e em seguida a solução de cetona lnt-4 (1 eq.) em THF (10 vol.) foi adicionada gota a gota durante 20 min. A solução foi agitada a -78Ό durante mais 2 horas e em seguida saciada com NH4CI (saturado). A mistura de reação foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04 e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica- gel.
Exemplo 15-1: (1R3s.5S.8r)-8-(6-Bromobenzo[cntiazol-2-il)-3-((5- ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-i0metóxi)biciclo[3.2,noctan-8- ol Legenda: Exemplo [00464] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi) bici-clo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e 2,6-dibromobenzo[c/]tiazol, a síntese forneceu (1R,3s,5S,8r)-8-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 15-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 3,65-3,59 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,04-1,73 (m, 8H), 1,53-1,48 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 2H), próton de hidroxila não resolvido. MS (ESI): m/z 620,5 (M+1)+.
Exemplo 15-2: (1R3r,5S,8r)-8-(6-Bromobenzo[c/1tiazol-2-iiy-3-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofeni0isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,noctan-8- ol Legenda: Exemplo [00465] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1 R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi) bici-clo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14b) e 2,6-dibromobenzo[c/]tiazol, a síntese forneceu (1R,3r,5S,8r)-8-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)bicicio[3,2,1]octan-8-ol 15-2. Exemplo 15-3: (1R3s.5S,8r)-8-(4-Bromo-2-fluorofeni0-3-((5-ciclo- propil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i0metóxi)biciclo[3,2.noctan-8-ol Legenda: Exemplo [00466] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e 4-bromo-2-flúor-1-iodobenzene, a síntese forneceu (1R,3s,5S,8/')-8-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 15-3.
Exemplo 15-4: (1R3s,5S,8r)-8-(3-Bromofenil)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2.noctan-8-ol Legenda: Exemplo [00467] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1 f?,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-ii) metóxi) bi-ciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e 1,3-dibromobenzene, a síntese forneceu (1R,3s,5S,8r)-8-(3-bromofenil)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofeniOisoxazol^-iOmetóxiJbiciclotS^.IJoctan-S-ol 15-4.
Exemplo 15-5: 2-((1 R.3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)isonicotinonitrila Legenda: Exemplo [00468] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R, 3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo [3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e 2-bromoisonicotinonitrila, a síntese forneceu 2-((1 R,3s, 5S, 8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol- 4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)isonicotinonitrila 15-5. Exemplo 15-6: (1R3s,5S.8r)-8-(6-Bromo-4-fluorobenzo[c/1tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-iDmetóxi)biciclo [3,2.11octan-8-ol Legenda: Exemplo [00469] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1 R3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi) bici-clo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) e 6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina (lnt-6-5), a síntese forneceu (1R,3s,5S,8r)-8-(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 15-6.
Exemplo 15-7: (1R,3s.5S.8r)-8-(6-Bromo-4-fluorobenzo[cntiazol-2-il)-3- ((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)________bici- οΙοΓ3.2,11octan-8-ol Legenda: Exemplo [00470] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il) me-tóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-15) e 6-bromo-4-fluorobenzo[c(]tiazol-2-amina (lnt-6-5), a síntese forneceu (1R,3s,5S,8r)-8-(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometóxi) fenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 15-7.
Exemplo 15-8: (1R3s,5S,8r)-8-(6-Bromo-4-fluorobenzo[c/1tiazol-2-il)-3- ((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)_______bici- clo[3.2.11octan-8-ol Legenda: Exemplo [00471] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1 R3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il) metó-xi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-16) e 6-bromo-4-fluorobenzo[cf|tiazol- 2- amina (lnt-6-5), a síntese forneceu (1R,3s,5S,8r)-8-(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 15-8.
Exemplo 15-9: (1s.4s)-1-(6-Bromobenzo[c/1tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil- 3- (2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexan-1-ol Legenda: Exemplo [00472] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenii)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona (lnt-4-4) e 2,6-dibromobenzo[c/]tiazol, a síntese forneceu (1s,4s)-1-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexan-1-ol 15-9.
Exemplo 15-10: (1s.4s)-1-(6-Bromo-4-fluorobenzok/1tiazol-2-iP-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0isoxazol-4-i0metóxi)ciclo-hexan-1-ol Legenda: Exemplo [00473] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de 4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona (lnt-4-4) e 6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina (lnt-6-5), a síntese forneceu (1 s,4s)-1 -(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexan-1-ol 15-10.
Exemplo_________15-11:________2-((1R3s.5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8- i0benzo[Qntiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00474] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R, 3s,5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1] octan-8-ona (lnt-4-17) e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, a síntese forneceu 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il) metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila 15-11.
Exemplo 15-12: 2-((1R3r.5S,8r)-3-((3-(2.6-diclorofenil)-5-metilisoxazol- 4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,noctan-8-il)benzo[c/1____________tiazol-6- carbonitrila Legenda: Exemplo [00475] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R,3r,5S)- 3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-18) e 2-bromobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila, a síntese forneceu 2-((1 R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il) metó-xi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carbonitrila 15-12. Exemplo 15-13: 2-((1 R5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidróxi-3-metilbiciclo[3,2.11octan-8-il)-4-fluorobenzok/ltiazol-6-carbonitrila lnt-4-19 Example 15-13 Legenda: Exemplo [00476] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-metilbiciclo [3,2,1] octan-8-ona (lnt-4-19) e 6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina (lnt-6-5), a síntese forneceu 2-((1f?,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidróxi-3-metilbiciclo[3,2,1]octan-8- il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila 15-13 como um único isômero. Exemplo 15-14: 2-((1 R5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-3-(difluorometil)-8-hidroxibicicloí3,2.11octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-6-carbonitrila lnt-4-20 Example 15-14 Legenda: Exemplo [00477] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1R,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-(difluorometil) biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-20) e 6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina (lnt-6-5), a síntese forneceu 2-((1R,5S,8/')-3-((5-ciclopropii-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-(difluorometil)-8-hidroxibiciclo [3.2.1] octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonitrila 15-14 como um único isômero.
Exemplo 15-15: 2-((1 R5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso- xazol-4-il)metóxi)-8-hidróxi-3-(metoximetil)biciclo[3,2.11octan-8-il)-4- fluorobenzo[c/1tiazol-6-carbonitrila lnt-4-21 Example 15-15 Legenda: Exemplo [00478] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((((1/:?,5S)-3-(metoximetil)espiro[biciclo [3.2.1] octano-8,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)óxi)metil)isoxazol (lnt-4-21) e 6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina (lnt-6-5), a síntese forneceu 2-((17?,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidróxi-3-(metoximetil)biciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6- carbonitrila 15-15 como um único isômero.
Exemplo 15-16: (1s,4s)-1-(7-(1,3-Dioxolan-2-il)benzo[c/ltiazol-2-il)-4- ((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-i0metóxi)ciclo-hexan-1-ol Legenda: Exemplo [00479] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenii)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona (lnt-4-4) e 7-(1,3-dioxolan-2-il)benzo[c(]tiazol lnt-6-8, a síntese forneceu (1s,4s)-1 -(7-(1,3-dioxolan-2-il)benzo[cf]tiazol-2-il)-4-((5-ciciopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexan-1-ol 15-16.
Exemplo 15-17: (1s,4s)-1-(4-Cloroquinolin-7-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexan-1-ol Legenda: Exemplo [00480] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona (lnt-4-4) e 7-bromo-4-cloroquinolina, a síntese forneceu (1s,4s)-1-(4-cloroquinolin-7-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il )metóxi )ci cl o- hexa n-1 -ol 15-17.
Exemplo 15-18: 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il) me-tóxi)-1-hidroxiciclo-hexi0quinolina-4-carbonitrila Legenda: Exemplo [00481] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona (lnt-4-4) e 6-iodoquinolina-4-carbonitrila lnt-6-9, a síntese forneceu 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carbonitrila 15-18.
Exemplo 15-19: (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-(3-(hidroximetil)benzo[c/1isotiazol-5-il)ciclo-hexan-1-ol Legenda: Exemplo [00482] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofeni!)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexanona (lnt-4-4) e (5-bromobenzo[c/]isotiazol-3-il)metanol lnt-6-10, a síntese forneceu (1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi )-1-(3-(hidroximetil)benzo[c/]isotiazol-5-il)ciclo-hexan-1-ol 15-19.
Exemplo_________15-20:_________2-((1R3s.5S,8r)-3-((3-(2,6-Diclorofenil)-5- isopropilisoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il)-4- fluorobenzo[cntiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00483] Seguindo o procedimento geral 1G, começando com intermediário (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4- il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-25 e 2-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila lnt-6-1, o composto do título 2-((1f?,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4-il)metóxi)-8- hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitnla (15-20) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo________15-21:_______2-((1R3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2- fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibicicloí3,2.11octan-8-il)- 4-fluorobenzok/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00484] Seguindo o procedimento geral 1G, começando com intermediário (1ft,3s,5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2- il)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-26 e 2-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonitrila lnt-6-1, o composto do título 2-((1/:?,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (15-21) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 15-22: 2-((1R3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-Diclorofenil)-5-(2- hidroxipropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)-4-fluorobenzoíc/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00485] Seguindo o procedimento geral 1G, começando com intermediário (1 R,3s,5S)-3-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-hidroxipropan-2-il) iso-xazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-27 e 2-bromo-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carbonitrila lnt-6-1, o composto do título 2-((1 R, 3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-Diclorofenil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonitrila (15-22) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 15-23: 2-((1 R3s,5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-((2.6-dimetilfenóxi) metil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2.11octan-8-il)-4- fluorobenzo[c/1tiazol-6-carbonitrila Legenda: Exemplo [00486] Seguindo o procedimento geral 1G, começando com intermediário (1 R3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil) isoxa-zol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona lnt-4-24 e 2-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonitrila lnt-6-1, o composto do título 2-((1/^,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (15-23) foi sintetizado (o isômero menor não pode ser isolado).
Exemplo 15-24: (1R,3s,5S,8r)-8-(6-Bromo-4-fluorobenzoíc/1tiazol-2-il)- 3-((4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1/-/-pirazol-5-il)metóxi)biciclo [3,2,11octan-8-ol Legenda: Exemplo [00487] Seguindo o procedimento geral 1G, iniciando de (1 R,3s,5S)-3-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi) biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-28) e 6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-amina lnt-6-5, a síntese forneceu (1F?,3s,5S,8r)-8-(6-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)-3-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1/-/-pirazol- 5-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 15-24.
Exemplo 16: 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-flúor-/\/-(metilsulfonvl)benzoíc/ltiazol-6- carboxamida Example 11-31 Example 16 Legenda: Exemplo [00488] A uma solução de ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/] tiazol-6-carboxílico 11-31 (200 mg, 0,35 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado EDCI (134 mg, 0,7 mmol), DMAP (85 mg, 0,7 mmol) e me-tanosulfonamida (67 mg, 0,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-flúor-/V-(metilsulfonyl)benzo[G(]tiazol-6-carboxamida 16. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 6,34 (br s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 1,92-1,65 (m, 6H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 654,0 (M+H)+. Exemplo 17: 2-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4-il) isoxa-zol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-flúor-/\/-(2-morpholinoetil) ben-zo[ç/1tiazol-6-carboxamida Legenda: Exemplo [00489] Similar ao descrito em Exemplo 16, exceto usando ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-24 e 2-morpholinoethanamina como material de partida, o composto do título 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-flúor-/V-(2-morpholinoetil)benzo[c/]tiazol-6-carboxamida 17 foi preparado. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 8,85 (s, 2H), 8,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,76 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,42 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,31-3,28 (m, 1H), 2,51-2,38 (m, 7H), 1,93-1,79 (m, 4H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,21-1,11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 690,2 (M+H)+.
Exemplo________18;______2-((1s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzoíc/1tiazol-6- carboxamida Example 9-20 Example18 Legenda: Exemplo [00490] A uma solução de 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo [c/]tiazol-6-carbonitrila (9-20) (200 mg, 0,36 mmol) em EtOH (5mL) foi adicionado NaOH aquoso (1N, 1 mL) e a mistura foi agitada a 75Ό durante 1 h, resfriada, acidificada por HCI (4M, 1 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-6-carboxamida 18. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,28 (br s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,92-1,65 (m, 6H), 1,46-1,37 (m, 2H), 1,19-1,10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 577,0 (M+H)+.
Exemplo 19: 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzok/1tiazol-6-carboxilato de metila Example 11-24 Example 19 Legenda: Exemplo [00491] A uma solução de ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo [c/]tiazol-6-carboxílico (11-24) (200 mg, 0,35 mmol) em uma mistura de THF (8 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado TMSCHN2 (2M em hexano, 0,4 mL, 0,8 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada, concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (DCM/EtOAc = 10:1) para fornecer 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo [cQtiazol-6-carboxilato de metila 19.
Exemplo 20: (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol- 4-il)metóxi)-1-(4-flúor-6-(2-hidroxipropan-2-il)benzo[cntiazol-2-il)ciclo- hexanol Example 19 Example 20 Legenda: Exemplo [00492] A uma solução de 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo [c/]tiazol-6-carboxilato de metila (19) (200 mg, 0,34 mmol) em THF seco (10 mL) a -10Ό foi adicionado lentamente MeMgBr (3M em Et20, 1,2 mL, 3,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com NH4CI aquoso (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)-1-(4-flúor-6-(2-hidroxipropan-2-il)benzo[c/] tiazol-2-il)ciclo-hexanol 20. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,40 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 4H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,19-1,11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 592,1 (M+H)+.
Exemplo 21: (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-(4-flúor-6-(1H-tetrazol-5-il)benzo[c/1tiazol-2-il)ciclo-hexanol Example 8-13 Example 21 Legenda: Exemplo [00493] A uma solução de 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila 8-13 (300 mg, 0,54 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NaN3 (350 mg, 5,4 mmol) e NH4CI (290 mg, 5,4 mmol) e a mistura foi agitada a 1200 durante 12 h, resfriada, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenii)isoxazol-4-il)metóxi)-1-(4-flúor-6-(1H-tetrazol-5-il)benzo[c/]tiazol-2-il)ciclo-hexanol 21. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 7,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,67-7,57 (m, 3H), 6,33 (br s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,46-1,38 (m, 2H), 1,20-1,09 (m, 4H), hidrogênio tetrazol não resolvido. LCMS (ESI): m/z 600,7 (M+H)+ Exemplo 22: 1-óxido de 4-(4-((((1R3s,5S.8r)-8-(6-carbóxi-4- fluorobenzorcntiazol-2-il)-8-hidroxibicicloí3.2,11octan-3-il)óxi)metil)-5- ciclopropilisoxazol-3-il)-3,5-dicloropiridina Legenda: Exemplo [00494] A uma solução de ácido 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-ii)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico (11-29) (150 mg, 0,25 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado H202 (30% aq.; 3,0 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 500 durante 12 h adicionais, saciada por adição de solução de NaHS03 saturado e extraída com EtOAc (3x10 mL). A camada orgânica combinadas e lavada com salmoura (10 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa duas vezes para fornecer 1-óxido de 4-(4-((((1 R,3s,5S,8r)-8-(6-carbóxi-4-fluorobenzo[Gf|tiazol- 2-il)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-3-il)óxi)metil)-5-ciclopropilisoxazol-3-il)-3,5-dicloropiridina 22. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cf6): δ (ppm) 13,23 (br s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,67-3,55 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 3H), 1,88-1,82 (m, 4H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,19-1,05 (m, 4H). MS (ESI): m/z 619,8 (M+1)+.
Exemplo 23a e Exemplo 23b: ('\R,2r,3S,5sJs)-2-(6-bromober\zo\cf] tiazol-2-il)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi) ada-mantan-2-ol 23a e (1R.2s.3S.5s,7s)-2-(6-bromobenzorc/ltiazol-2-il)-5-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol 23b Legenda: Exemplo [00495] Uma solução de (1R,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ona lnt-8-3 (600 mg, 1,39 mmol) e 2,6-dibromobenzo[c/]tiazol (815 mg, 2,78 mmol) em THF (10 mL) foi resfriada até -78Ό sob atmosfera de argôni o, em seguida n-BuLi (1,6M, 1,56 mL, 2,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante 20 min a -78Ό. A solução foi agitada a -78Ό durante mais 2 horas, em seguida saciada com NH4CI (saturado) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia para fornecer isômero menor (1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol 23a e isômero maior (1f?,2s,3S,5s,7s)-2-(6-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol 23b (500 mg).
Exemplo 24a e Exemplo 24b: (1 R2r,3S,5s,7s)-2-(Benzoícntiazol-2-il)- 5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol 24a e (1 R2s,3S,5s,7s)-2-(benzorc/1tiazol-2-il)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol 24b Legenda: Exemplo [00496] Uma solução de (1R,3S,5s,7s)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ona lnt-8-3 (50 mg, 116 pmol) e 2-bromobenzo[c/]tiazol (50 mg, 232 pmol) foi tratada como descrito em Exemplo 23 para fornecer isômero menor (1R,2r,3S,5s,7s)-2-(benzo[c/]tiazol-2-il)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol 24a e isômero maior (1R,2s,3S,5s,7s)-2-(benzo[cf]tiazol-2-il)-5-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)adamantan-2-ol 24b. 24a: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 3H), 1,49-1,37 (m, 4H), 1,29-1,21 (m, 2H), 1,18-1,06 (m, 4H). MS (ESI): m/z 566,9 (M+1)+. 24b: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58-7,47 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,40-2,15 (m, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,53-1,23 (m, 9H), 1,08-0,98 (m, 4H). MS (ESI): m/z 566,9 (M+1)+.
Exemplo 25: 2-((1s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzorc/1tiazol-7-carbaldeído Legenda: Exemplo [00497] A uma solução de (1s,4s)-1 -(7-(1,3-dioxolan-2-il)benzo[c/] tiazol-2-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexan-1-ol 15-16 (1,2 g, 2,0 mmol) em acetona (20 mL) foi adicionado H2S04 (2,0 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com NaHC03 saturado, A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia para fornecer o 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c(]tiazol-7-carbaldeído 25.
Exemplo 26: ácido 2-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxa-zol- 4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/1tiazol-7-carboxílico Legenda: Exemplo [00498] A uma solução de KMn04 (1,0 g) em H20 (50 mL) foi adicionado H2S04 (1,0 mL). Em seguida esta solução foi lentamente adicionada a uma solução agitada de 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]tiazol-7-carbaldeído 25 (400 mg, 0,74 mmol) em acetona (10 mL) e a agitação foi continuada até o consumo do material de partida. A mistura foi filtrada, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título ácido 2-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[d]tiazol-7- carboxílico 26. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67-7,56 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 4H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,19-1,10 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 559,5 (M+H)+.
Exemplo 27: (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)-1-(4-iodoquinolin-7-il)ciclo-hexan-1-ol Example 15-17 Example 27 Legenda: Exemplo [00499] Uma mistura de (1s,4s)-1-(4-cloroquinolin-7-il)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofeni!)isoxazol-4-il)metóxi)ciclo-hexan-1-ol 15-17 (1,05 g, 1,96 mmol) e Kl (1,66 g, 10,0 mmol) em acetona (20 mL) foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com salmoura, secado sobre Na2S04 e concentrado para fornecer o produto (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-(4-iodoquinolin-7-il)ciclo-hexan-1-ol 27 que foi na próxima etapa sem purificação.
Exemplo 28: 7-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carbonitrila Example 27 Example 28 Legenda: Exemplo [00500] Uma mistura de (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-(4-iodoquinolin-7-il)ciclo-hexan-1-ol 27 (1,3 g, 1,96 mmol), Zn(CN)2 (468 mg, 4,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (230 mg, 0,2 mmol) em DMF (10 ml_) foi desgaseificada com N2. A mistura foi agitada a 125^ durante a noite, resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com salmoura e secada sobre Na2S04. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia para se obter 7-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1 -hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carbonitrila 28.
Exemplo 29: ácido 7-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxa-zol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carboxílico Example 28 Example 29 Legenda: Exemplo [00501] A uma solução de 7-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carbonitrila 28 (460 mg, 0,86 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (20%, 10 mL) e a reação foi refluxada durante a noite, resfriada em temperatura ambiente, concentrada, diluída com água e acidificada com HCI aquoso. Em seguida a mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer ácido 7-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil) quinoiina-4-carboxílico 29. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 13,83 (br s, 1H), 9,00 (d, J = 4,4 Hz , 1H), 8,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,83-1,49 (m, 8H), 1,18-1,12 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 553,5 (M+H)+.
Exemplos 30 e 31: ácido 6-((1 s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carboxvlic ácido (30) e 6-((1 r,4r)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carboxílico (31) Legenda: Exemplo [00502] A uma solução de 6-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carbonitrila 15-18 (460 mg, 0,86 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (20%, 10 mL) e a reação foi refluxada durante a noite, resfriada em temperatura ambiente, concentrada, diluída com água e acidificada com HCI aquoso. Em seguida a mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada e purificada por HPLC preparativa para se obter separadamente ácido 6-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxíciclo-hexil)quinolina-4-carboxílico 30 (isômero maior) e ácido 6-((1 r,4r)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)quinolina-4-carboxílico 31 (isômero menor). 30: 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 14,0 (br s, 1H), 9,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,35-3,30 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 1,84-1,57 (m, 8H), 1,24-1,18 (m, 5H). LC/MS (ESI): m/z 553,1 (M+H)+. 31: LC/MS (ESI): m/z 553,1 (M+H)+.
Exemplo 32: 5-((1s.4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzorc/1isotiazol-3-carbaldeído Example 15-19 ~ Example 32 Legenda: Exemplo [00503] A uma solução de (1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-(3-(hidroximetil)benzo[c/]isotiazol-5-il)ciclo-hexan-1-ol 15-19 (500 mg, 0,91 mmol) em DCM (10 mL) a 0Ό foi adicionado em porções reagente Dess-Martin até o material de partida ser consumido. PE (20 mL) foi adicionado à reação e a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada, concentrada e purificada por cromatografia para se obter 5-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]isotiazol-3-carbaldeído 32. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,28 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,33-3,27 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,89-1,65 (m, 8H), 1,32-1,22 (m, 2H), 1,17-1,14 (m, 2H), próton de hidroxila não resolvido.
Exemplo 33: ácido 5-((1 s,4s)-4-((5-ciclooropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxa-zol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[cnisotiazol-3-carboxílico Example 32 Example 33 Legenda: Exemplo [00504] A uma mistura de 5-((1s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/]isotiazol-3-carbaldeído 32 (240 mg, 0,44 mmol) em H20 (3 mL) e EtOAc (5 mL) foi adicionado Oxone (168 mg, 1,0 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2S04), concentrada e purificada por HPLC preparativa para se obter ácido 5-((1 s,4s)-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-1-hidroxiciclo-hexil)benzo[c/] isoti-azol-3-carboxílico 33. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67-7,56 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 1,91-1,67 (m, 6H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 559,5 (M+H)+.
Exemplo 34: (1R3s,5S,8r)-8-(1H-í1,2.31Triazolor4.5-ò1piridin-6-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo [3,2,11octan-8-ol Legenda: Exemplo [00505] A uma solução de intermediário protegido por SEM lnt-10a (isômero maior, 150 mg, 0,23 mmol) em EtOAc (2 mL) foi adicionado HCi/EtOAc (2,0 M, 0,5 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada e purificada por HPLC preparativa para se obter (1R,3s,5S,8r)-8-(1/-/-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 34. O mesmo procedimento foi aplicado a intermediário protegido por SEM Int-10b (isômero menor). O mesmo composto final 34 foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 16,26 e 15,89 (2 br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,42 e 8,21 (2 br s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,52-3,47 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,92 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,64-1,62 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 4H), 1,19-1,08 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 526,0 (M+H)+.
Exemplo 35: 2-((1 R3s.5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso- xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,11octan-8-il)-4-flúor-A/- hidroxibenzo[c/1tiazol-6-carboximidamida Legenda: Exemplo [00506] A uma solução de 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitnla 8-9 (150 mg, 0,26 mmol) em EtOH (4 mL) e H20 (1 mL) foi adicionado Na2C03(55 mg, 0,52 mmol) e hidroxi-lamina cloridrato (36 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada a 70Ό durante a noite, diluída com água e extraída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-flúor-/V-hidroxibenzo[c/]tiazol-6-carboximidamida 35.
Exemplo 36: 3-(2-((1 R.3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,11octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/1 tiazol-6-il)-1,2.4-oxadiazol-5(2/-/)-ona Legenda: Exemplo [00507] A uma solução de 2-((1F?,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-flúor-/V-hidroxibenzo[c/]tiazol-6-carboximidamida 35 (118 mg, 0,19 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado CDI (92 mg, 0,57 mmol) e DBU (87 mg, 0,57 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, acidificada com HCI (1M) e em seguida extraída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 3-(2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/] tiazol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5(2H)-ona 36. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 3H), 1,85-1,79 (m, 4H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,19-1,09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 643,2 (M+H)+.
Exemplo___________37j__________2-(2-((1 R.3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclor3,2.11octan-8-il)-4-fluorobenzorc/1tiazol-6-carboxamido)acetato de etila Legenda: Exemplo [00508] A uma solução de ácido 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-27 (150 mg, 0,25 mmol) em DMF (10mL) foi adicionado EDCI (100 mg, 0,5 mmol), DMAP (60 mg, 0,5 mmol) e cioridrato de etil éster de glicina (70 mg, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 100:1) para fornecer 2-(2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1] octan-8-il)-4-fluorobenzo[cf]tiazol-6-carboxamido)acetato de etila 37. Exemplo 38: ácido 2-(2-((1R3s.5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclor3.2.11octan-8-il)-4-fluorobenzorc/ltiazol-6-carboxamido)acético Legenda: Exemplo [00509] A uma solução de 2-(2-((1R,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxamido)acetato de etila 37 (100 mg, 0,15 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaOH aquoso (1N, 10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h, acidificada por HCI (4M, 10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer ácido 2-(2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-ii)-4-fluorobenzo[c/] tiazol-6-carboxamido)acético 38. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 12,66 (br s, 1H), 9,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81-7,58 (m, 4H), 6,53 (br s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 3H), 1,85-1,79 (m, 4H), 1,65-1,61 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 660,1 (M+H)+.
Exemplo 39: ácido 2-(2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclor3,2.11octan-8-il)-4-fluorobenzorcH tiazol-6-carboxamido)etanosulfônico. sal de amônia.
Legenda: Exemplo [00510] A uma solução de ácido 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-27 (150 mg, 250 pmoi) em DMF (10 mL) foi adicionado EDCI (100 mg, 500 pmol), DMAP (60 mg, 500 pmol) e taurina (63 mg, 500 pmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e concentrada. O resíduo foi redissolvido em MeOH (5 mL) e NH4OH a 1N (0,5 mL) foi adicionado, concentrado e em seguida purificado por HPLC preparativa para fornecer o sal de amônia de ácido 2-(2-((1R,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxamido)etanosulfonic 39. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-tf6): δ 8,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71-7,58 (m, 4H), 7,20-6,98 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,57-3,49 (m, 3H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,41-2,36 (m, 3H), 1,85-1,76 (m, 4H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 710,0 (M-NH3)+.
Exemplo 40 e Exemplo 41: 2-((1R5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclo[3,2.11octan-3-il)-4-fluorobenzo[Qntiazol-6-carbonitrila (40, primeiro isõmero eluente) e 2-((1R.5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclo[3.2.11octan-3-il)-4-fluorobenzo[cntiazol-6-carbonitrila (41, segundo isõmero eluente) Legenda: Exemplo 40; Exemplo 41; (primeira isômero de eluição); Exemplo 41 (Segundo isômero de eluição) [00511] Ao composto (1F?,5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-3-ona lnt-9-4 (200 mg, 492 pmol) e 2-bromo-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila lnt-6-1 (190 mg, 738 pmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6M em hexa-no; 0,6 mL, 984 pmol) a -78Ό sob N 2· A mistura foi agitada a -78Ό durante 1 h, saciada com NH4Cl (saturado) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por TLC preparativa (EtOAc/DCM = 1:30) para fornecer primeiro isômero eluente 2-((1 R,5S)-8-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-3-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila 40 e segundo isômero eluente 2-((1F?,5S)-8-((5-ciclopropil- 3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-3-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-3-il)- 4- fluorobenzo[c/]tiazo!-6-carbonitrila 41. LCMS (ESI): m/z 584,0 (M+H)\ 608,0(M+Na)+.
Exemplo 42: 2-((1 R3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) iso- xazol-4-il)metóxiy-8-hidroxibiciclo[3,2,11octan-8-il)benzorantiazol-6- carbaldeído Legenda: Exemplo [00512] Etapa 1: Uma solução de ácido 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carboxílico 11-22 (200 mg, 0,34 mmol) em THF/MeOH (4/2 mL) foi resfriada a 0Ό, TMSCHN 2 (2,0 M em Hexano, 0,26 mL, 0,51 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min sob atmosfera de Argônio. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, a reação foi saciada com AcOH diluído (0,5 N). A mistura foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secadas sobre Na2S04, e concentradas. O 2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carboxilato de metila cru (200 mg) foi usado na próxima etapa sem mais purificações.
[00513] Etapa 2: A solução do 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo [Gf|tiazol-6-carboxilato de metila cru (200 mg) em MeOH (5 mL) foi resfriada a 0Ό, NaBH4 (27 mg, 0,7 mmol) foi adicionado em várias porções durante 10 minutos, sob atmosfera de Argônio. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, a reação foi saciada com NH4CI (solução aquosa saturada). A mistura foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2x10 mL), secadas sobre Na2S04, e concentradas. O cru (1R,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-(6-(hidroximetil)benzo[c/]tiazol-2-il)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (100 mg) foi usado na próxima etapa sem mais purificações.
[00514] Etapa 3: A solução do cru (1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-(6-(hidroximetil)benzo[c/]tiazol-2-il)biciclo[3,2,1]octan-8-ol (100 mg) em DCM (3 mL) foi adicionado Mn02 ativado (76 mg, 0,88 mmol) e a suspensão preta escura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada em uma almofada de celita, e o filtrado foi concentrado até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de coluna em sílica-gel para fornecer 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[c/]tiazol-6-carbaldeído 42.
Exemplo 43: (1R3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0isoxazol- 4-il)metóxi)-8-(6-(morpholinometil)benzoíc/1tiazol-2- il)bicicloí3,2,1 loctan-8-ol Legenda: Exemplo [00515] A uma solução de 2-((1ft,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)benzo[cf]tiazol-6-carbaldeído 42 (70 mg, 0,12 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado Ti(OiPr)4 (70 mg, 0,24 mmol) e morpholine (21 mg, 0,24 mmol) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante a noite. NaBH4 (10 mg, 0,24 mmol) foi adicionado em várias porções a 0Ό sob atmosfera de Argônio. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante mais 2 horas, a reação foi saciada com NH4CI (solução aquosa saturada). A mistura foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2x10 mL), secadas sobre Na2S04, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter (1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metóxi)-8-(6-(morpholinometil)benzo-[c/]tiazol-2-il)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 43 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,57 (s, 6H), 3,58-3,47 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 7H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,65-1,65 (m, 2H), 1,42-1,34 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 639,8 (M+H)+.
Exemplo 44: 2-(2-((1 R3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclor3,2,11octan-8-il)-5-(trifluorometil) oxazol-4-il)acetato de etila Legenda: Exemplo [00516] Uma solução de 2-(5-(trifluorometil)oxazol-4-il)acetato de etila lnt-6-12 (200 mg, 0,9 mmol) e (1R,3s,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ona (lnt-4-14a) (243 mg, 0,6 mmol) em THF seco (6 mL) foi resfriada a -78Ό em um banho seco de gelo/acetona, em seguida n-BuLi (1,5 M em THF, 0,6 mL, 0,9 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 min sob Atmosfera de Argônio. A solução resultante foi agitada a -7810 durante 2 h, a reação foi saciada com NH4CI (aquoso saturado). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secadas sobre Na2S04, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de coluna em sílica-gel para fornecer 2-(2-((1f?,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5-(trifluorometil) oxazol-4-il)acetato de etila 44.
Exemplo 45: ácido 2-(2-((1R,3s.5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)-5- (trifluorometil)oxazol-4-il)acético Legenda: Exemplo [00517] A uma solução de 2-(2-((1R,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5-(trifluorometil)oxazol-4-il)acetato de etila 44 (70 mg, 0,11 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado LiOH (1N, aquoso., 0,25 mL), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h adicionais. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o pH ajustado para pH = 4-5 com HCI diluído (0,5N, aq.). O resíduo foi extraído com EtOAc (3 x 5 mL), a camada orgânica foi combinado e secada sobre Na2S04, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para se obter ácido 2-(2-((1/3,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenii)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1] octan-8-il)-5-(trifluorometil)-oxazol-4-il)acético 45. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (br s, 1H), 7,67-7,54 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,48-3,36 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 3H), 1,72 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,46-1,22 (m, 4H), 1,19-1,09 (m, 4H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6)\ δ -60,95. LC/MS (ESI): m/z 600,9 (M+H)+.
Exemplo 46: ácido 2-(2-((1/3,3s.5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3.2.11octan-8-il)tiazol- 4-il)acético Example 9-30 Example 46 Legenda: Exemplo [00518] A uma solução de (1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-(4-(2-hidroxietil)tiazol-2-il)biciclo [3,2,1]octan-8-ol (9-30, 85 mg, 0,16 mmol) em MeCN (10 mL) e água (3 mL) foi adicionado TEMPO (4 N, 2 mL) e iodobenzene diacetate (100 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto ácido 2-(2-((1 R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)tiazol-4-il)acético 46. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,65-7,64 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,47-3,41 (m, 3H), 2,37-2,33 (m, 1H), 2,25 (s, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 4H), 1,30-1,28 (m, 2H), 1,16-1,08 (m, 4H), C02H próton não resolvido. LCMS (ESI): m/z 549 (M+H)+.
Exemplo 47: ácido 2-((1^,35,55,8/^-3-((4-01010003011-1-(2.6- diclorofenil)-1 /-/-pirazol-5-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,11octan-8-il)-4-fluorobenzo[cntiazol-6-carboxílico Legenda: Exemplo [00519] NaOH (40% aq.,1,0 mL) foi adicionado 2-((1fi,3s,5S,8r)-3-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1 ]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carbonitrila (8-16, 200 mg, 0,34 mmol) em um tubo selado. O frasco foi fechado e aquecido a 80Ό durante a noite, concentrado e purificado por TLC preparativa para se obter ácido 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxílico 47. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,43 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,77-7,66 (m, 3H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,53-3,45 (m, 1H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 5H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,44-1,39 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,66-0,62 (m, 2H),19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ -122,53. LC/MS (ESI): m/z 601,8 (M+H)+.
Exemplo 48: 2-((1 R3s.5S.8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil) iso-xazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1loctan-8-il)-4-fluorobenzorcn ti-azol-6-carboxamida Legenda: Exemplo [00520] A uma solução de 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-ii)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonitrila (8-9, 200 mg, 0,34 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado H202 (1 mL) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, despejada em água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL): As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), concentradas e purificadas por cromatografia de coluna (EtOAc/PE = 1:3) para fornecer o composto 2-((1 R,3s,5S,8/')-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxamida 48.
Exemplo 49: (1R.3s,5S,8r)-8-(6-(Aminometil)-4-fluorobenzo[c/1tiazol-2- il)-3-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo [3,2,11octan-8-ol Legenda: Exemplo [00521] A uma solução de 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-hidroxibiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[c/]tiazol-6-carboxamida 48 (150 mg, 0,25 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LAH a 1N (1 mL) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL): A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), concentrada e purificada por cromatografia de coluna (EtOAc/PE = 1:1) para fornecer (1R,3s,5S,8r)-8-(6-(aminometil)-4-fluorobenzo[c(]tiazol-2-il)-3-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)biciclo[3,2,1]octan-8-ol 49.
Ensaios Ensaio de atividade de FRET
[00522] Determinação de uma interação de peptídeo de cofactor mediada por ligante para quantificar a ligação do ligante ao receptor nuclear FXR foi realizada como segue: Preparação de domínio de ligação de ligante FXR alfa humano: O LBD de FXRalfa humano expresso na linhagem BL21 (DE3) de E. coli como uma protein de fusão rotulada por GST N-terminalmente. O DNA codificando o domínio de ligação de ligante FXR foi clonado em vetor pDEST15 (Invitrogen). A expressão estava sob controle de um promoter T7 induzível por IPTG. Os limites de aminoácido do domínio de ligação de ligante foram ami-noácidos 187-472 de Base de Dados entrada NM_005123 (RefSeq). Expressão e purificação do FXR-LBD: Uma pré-cultura durante a noite de uma linhagem de E.coli transformada foi diluída 1:20 em meio LB-Ampicilina e cultivada a 30Ό para uma densidade ótica de OD6oo = 0,4-0,6. Expressão de gene foi então induzida pela adição de IPTG a 0,5 mM. As células foram incubadas por mais 6 horas a 30Ό, 180 rpm. As células foram coletadas por centrifugação (7000 x g, 7 min, rt). Por litro de cultura celular original, as células foram ressuspensas em 10 mL de tampão de lise (Glicose a 50 mM, Tris a 50 mM, pH 7,9, EDTA a 1 mM e 4 mg/mL de lisozima) e deixadas sobre gelo durante 30 minutos. As células foram então submetidas a tratamento com ondas sonoras e os detritos celulares removidos por meio de centrifuga-ção (22000 x g, 30 min, 4Ό). Por 10 mL de sobrenad ante 0,5 mL de suspensão de Glutationa 4B sefarose pré-lavada (Qiagen) foi adicionado e a suspensão mantida lentamente girando durante 1 hora a 4Ό. Contas de glutationa 4B sefarose foram peletadas por centrifugação (2000 x g, 15 seg, 4Ό) e lavadas duas vezes em tam pão de lavagem (Tris a 25 mM, KCI a 50 mM, MgCI2 a 4 mM e NaCI a 1M). A pélete foi ressuspensa em 3 mL de tampão de eluição por litro de cultura original (tampão de eluição: Tris a 20 mM, KCI a 60 mM, MgCI2 a 5 mM e glutationa a 80 mM adicionados imediatamente antes do uso como pó). A suspensão foi deixada girar durante 15 minutos a 4°C, as contas peletadas e eluídas novamente com metade do volume de tampão de eluição da primeira vez. Os eluatos foram agrupados e dialisados durante a noite em tampão de HEPES a 20 mM (pH 7,5) contendo KCI a 60 mM, MgCI2 a 5 mM, bem como ditiotreitol a 1 mM e 10% (v/v) de glice-rol. A protein foi analisada por SDS-Page.
[00523] O método mede a capacidade de ligantes putativos modularem a interação entre o domínio de ligação de ligante FXR expresso bacteriano purificado (LBD) e um peptídeo biotinilado sintético com base nos resíduos 676-700 de SRC-1 (LCD2, 676-700). A sequência do peptídeo usado foi B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH onde a terminação N foi biotinilada (B). O domínio de ligação de ligante (LBD) de FXR foi expresso como proteína de fusão com GST em células BL-21 usando o vetor pDEST15. As células foram lisadas por ondas sonoras, e as proteínas de fusão purificadas sobre glutationa sefarose (Pharmacia) de acordo com as instruções dos fabricantes. Para análise de compostos quanto a sua influência sobre a interação de peptídeo FXR, a tecnologia Perkin Elmer LANCE foi aplicada. Este método conta com a transferência de energia dependente da ligação de um doador para um fluoroforo aceptor ligador ao parceiro de ligação de interesse. Para facilidade de manipulação e redução de base de composto tecnologia LANCE de fluorescência faz uso de rótulos de fluoroforo genéricos e ensaios de detecção resolvidos com o tempo foram feitos em um volume final de 25 pL em uma placa de 384 cavidades, em um tampão com base em Tris (Tris-HCI a 20 mM, pH 7,5; KCI a 60 mM, MgCI2 a 5 mM; 35 ng/pL de BSA), contendo 20 a 60 ng/cavidade de FXR-LBD recombinantemente expresso fundidos a GST, 200 a 600 nM de peptídeo biotinilado N-terminalmente, representando aminoácidos SRC1 676 - 700, 200 ng/cavidade de conjugado de Estreptavidina-xlAPC (Prozyme) e 6 a 10 ng/cavidade de Eu W1024 -antiGST (Perkin Elmer). O teor de DMSO das amostras foi mantido a 1%. Após a geração da mistura de ensaio e diluindo os ligantes de modulação de FXR potencialmente, o ensaio foi equilibrado durante 1 h no escuro, em temperatura ambiente, em places FIA pretas de 384 cavidades (Greiner). O sinal LANCE foi detectado por uma Registradora de Múltiplos rótulos Perkin Elmer VICTOR2VTM. Os resultados foram visualizados por representação gráfica da relação entre a luz emitida a 665 e 615 nm. Um nível basal de formação de peptídeo FXR é observado na ausência de ligante adicionado. Ligantes que promovem a formação de complexo induzem um aumento dependente da concentração em sinal fluorescente resolvido com o tempo. Espera-se que os compostos que se ligam igualmente bem tanto a FXR monomérico quanto ao complexo de FXR-peptídeo não forneçam nenhuma mudança em sinal, ao passo que espera-se que ligantes que se ligam preferencialmente ao receptor monomérico induzam um decréscimo dependente da concentração no sinal observado.
[00524] Para avaliar o potencial agonístico dos compostos, valores EC5o foram determinados, por exemplo, compostos como listado abaixo na Tabela 1 (F EC50).
Ensaio de um híbrido mamífero (M1H) [00525] Determinação de uma transativação impulsionada pelo promoter Gal4 mediado por ligante para quantificar a ativação de FXR mediada por ligação de ligante foi realizada como segue: A parte de cDNA codificando o domínio de ligação de ligante de FXR foi clonada em vetor pCMV-BD (Stratagene) como uma fusão ao domínio de ligação de DNA de GAL4 de levedura, sob o controle do promotor CMV. Os limites de aminoácido do domínio de ligação de ligante foram os aminoácidos 187-472 da Base de dados entrada NM_005123 (Re-fSeq). O plasmídeo pFR-Luc (Stratagene) foi usado como o plasmídeo repórter, contendo um promotor sintético com cinco repetições tandem dos sítios de ligação de GAL4 de levedura, direcionando a expressão do gene de Photinus pyralis (vaga-lume americano) luciferase como o gene repórter. A fim de melhorar a precisão experimental o plasmídeo pRL-CMV (Promega) foi cotransfectado. pRL-CMV contém o promotor CMV constitutivo, controlando a expressão do Renilla reniformis luciferase. Todos os ensaios de gene repórter de Gal4 foram feitos em células HEK293 (obtidas de DSMZ, Braunschweig, Alemanha) cultivadas em MEM com L-Glutamina e Earle's BSS suplementado com 10% de soro bovino fetal, aminoácidos não essenciais a 0,1 mM, piruvato de sódio a 1 mM, e 100 unidades de Penicilina/Estreptavidina por mL a 37Ό em 5% de C02- Meio e suplementos foram obtidos de Invitrogen. Para o ensaio, 5 x 105 células foram semeadas por cavidade em placas de 96 cavidades em 100 pL por cavidade de MEM, sem Vermelho Fenol e L-Glutamina e com BSS de Earle suplementado com FBS tratado com 10% de carvão vegetal/dextrana (HyClone, South Logan, Utah), aminoácidos não essenciais a 0,1 mM, glutamina a 2 mM, piruvato de sódio a 1 mM, e 100 unidades de Penicilina/Estreptavidina por mL, incubados a 37 Ό em C02 a 5%. No dia seguinte as células estavam com >90% de confluência. O meio foi removido e as células foram transitoriamente transfectadas usando 20 pL por cavidade de um reagent de transfecção com base em polietileno-imina OptiMEM (OptiMEM, Invitrogen; Polyetileneimine, Aldrich Cat No. 40,827-7) incluindo os três plasmídeos descritos acima. MEM com a mesma composição como usado para semear células foi adicionado 2 a 4 horas após a adição de mistura de transfecção. Em seguida estoques de composto, pré-diluídos em MEM foram adicionados (concentração de veículo final não excedendo a 0,1%). As células foram incubadas durante mais 16 horas, antes das atividades de vaga-lume e Renilla luci-ferase serem avaliadas sequencialmente no mesmo extrato celular, usando um Dual-Light-Luciferase-Assay system (Dyer et al., Anal. Bio-chem. 2000, 282, 158-161). Todos os experimentos foram feitos em triplicatas.
[00526] Para avaliar a potência agonística de FXR dos compostos exemplo, a potência foi determinada no ensaio M1H como listado abaixo na Tabela 1 (M EC50).
Tabela 1 Ex it F EC50 M EC50 Ex tt F EC50 M EC50 Ex $ F EC50 M EC50 4 21 100 5 620 1900 8-5 31 58 9-6 220 320 9-7 110 150 11-1 2200 >3000 11-2 8600 >3000 11-3 1300 2100 11-4a 56 300 11-4b 120 380 11-5 60 94 11-6 40 51 11-7 150 1300 11-8 8000 >3000 11-9 47 120 11-10 250 1200 11-11 1000 1400 11-12 360 430 11-13 110 440 11-14 230 270 11-15 1500 2200 11-16 84 570 11-17 980 1800 11-18 350 170 11-19 570 2500 11-20 180 1500 11-21 23 310 11-22 3,7 1,6 11-23 41 18 11-24 7,8 14 11-25 79 430 11-26 53 1800 11-27 3,8 1,0 11-28 9,7 17 11-29 4,3 5,8 11-30 64 67 Ex # F EC50 M EC50 Ex # F EC50 M EC50 Ex # F EC50 M EC50 11-31 50 130 11-32 120 23 11-33 36 38 11-34 55 380 11-35 9,6 5,2 11-36 1100 930 11-37 8,8 43 11-38 270 460 11-39 390 250 11-40 420 290 11-41 190 320 11-42 20 36 11-43 16 1800 11-44 49 120 11-45 7,0 140 11-46 44 180 11-47 12 99 11-48 46 190 11-49 28 93 11-50 82 6,4 11-51 3,7 0,62 11-52 4,9 1,9 11-53 235 391 11-54 810 390 11-55 77 24 11-56 23 290 11-57 31 29 14- 1 25 550 14-2 32 2700 14-3 41 520 15- 1 37 77 16 22 1900 17 150 670 18 98 440 20 150 200 21 64 1700 22 3,9 140 24a 49 140 24b 240 730 26 17 210 29 51 2600 30 190 >3000 31 4900 >3000 32 190 400 33 120 2700 34 4,1 5,3 36 4,6 37 38 3,0 1270 39 3,2 760 43 15 15 45 6,0 7,9 46 42 260 47 1,1 7,9 REIVINDICAÇÕES

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (1), um enantiômero, diastereômero, tautômero, sol-vato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (1) em que R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo-gênio, C^e-alquila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila, halo-C^e-alquila, C0-e-alquileno-R7, C0-6-alquileno-O-R7, C0-6-alquileno-CN, C0-6-alquileno-NR7R8, O-C3.10-cicloalquila, 0-C-i-6-alquileno-0-R7, O-C3.10-heterocicloalquila, C0-6-alquileno-CO2R7, C0-6-alquileno-C(O)R7, C0-6-alquileno-C(0)NR7R8, C0-6-alquileno-C(O)NR7SO2R7, C0-6-alquileno-N(R7)C(0)R7, C0-6-alquileno-SOx-R7, C0-6-alquileno-SO3H, C0-6-alquileno-S02-NR7R8, C0-6-alquileno-SO2-NR8COR7, C0-6-alquileno-N(R7)S02-R8, e C0-6-alquileno-SO2-C3.i0-heterocicloalquila, em que alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila e o hetero-arila de 5 ou 6 membros são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, C-|.3-alquila, halo-Ci_3-alquila, OH, oxo, C02H, S03H, 0-Ci_3-alquila e 0-halo-C-|.3-alquila; R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C-i-6-alquila, halo-C-i-6-aiquiia, C0-6-alquileno-C3.8-cicloalquila, C0-6-alquileno-C3.8-heterocicloalquila, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que alquila, alquileno, ciclolalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, OH, oxo, C02H, C^s-alquila, halo-Ci_3-alquila, 0-C-|.3-alquila, 0-halo-C-|.3-alquila, S03H e SO^C^s-alquila; R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C^e-alquila e C3.6-cicloalquila; ou R7 e R8 quando tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem completar um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S ou N, em que o anel é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, OH, oxo, C^-alquila e halo-C-i-4-alquila; A é uma arila mono ou bicíclica de 6 a 10 membros ou uma heteroarila mono ou bicíclica de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas por um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, O-C^e-alquila, O-halo-C^e-alquila, Ci_6-alquila, halo-Ci.e-alquila, C3-6-cicloalquila, C5.6-heterocicloalquila e halo-C3-6-cicloalquila; Q é um anel C3.10-cicloalquila, ou anel C5.10-cicloalquila em ponte em que o substituinte -0-CH2-Z- não é diretamente adjacente ao substituinte A, em que quando Q for um sistema de anel bi ou multicí-clico, um átomo de carbono pode opcionalmente ser substituído por um oxigênio, SOx ou NR7; Z é selecionado de em que L é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, Ci_3-alquileno e C-|.3-alquileno-0-; Y é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pi- ridil-N-óxido, pirimidila, piridinonila, pirimidinonila, C4-8-cicloalquila e C4_ 8-heterocicloalquila, em que fenila, piridila, piridil-/\/-óxido, pirimidila, piridinonila, pirimidinonila, C4_8-cicloalquila e C4_8-heterocicloalquila são substituídos com R2 e R3 e opcionalmente substituídos uma ou duas vezes com um grupo selecionado de flúor, cloro, CN, NH2, NH(C-|.3-alquil), N(C1.3-alquil)2, C-i-3-alquila, flúor-C-i-3-alquila, OH, C^s-alcoxi, flúor-C-i-3-alcóxi, C3.6-cicloalquila e flúor-C3.6-cicloalquila; R1 é selecionado do grupo consistindo em C-|.4 alquila e C3.6 cicloalquila, em que C-i_4 alquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, hidróxi, C-i-3 alcóxi e flúor-C-i-3-alcóxi, e C3.6 cicloalquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, hidróxi, C-i-3alqui-la, flúor-C-i-3-alquila, C^-alcóxi e flúor-C-i-3-alcóxi; R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, (^-3 alquila, halo-C^-3-alquila, C-1.3 alcóxi, halo-C-i-s-alcóxi, ciclopropila e flúor-ciclopropila; R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-3 alquila, halo-C-i-3-alquila, C1.3 alcóxi, halo-C-1-3-alcóxi, C3.6 cicloalquila, Ci.3-alquileno-0-Ci-3-alquila e flúor-C3.6-cicloalquila; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3; n é selecionado de 0, 1,2, 3 e 4; x é independentemente selecionado de 0, 1 e 2.
2. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado do grupo consistindo em C02H, SO3H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e S02NHC0R7; R7 selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C^- alquila, halo-C^-alquila, C-i_6-alquileno-R9 e S02-C1.3-alquila; R8 selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C-i_6-alquila e halo-C-i-6-alquila; e R9 é selecionado do grupo consistindo em COOH, OH e S03H.
3. Composto de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pi-rimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, benzisoxa-zolila, benzisotiazolila, triazolopiridinila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinoli-la, isoquinolila, benzimidazolila, cada não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, O-C^e-alquila, 0-halo-C-i-6-alquila, Ci-6-alquila, halo-Ci.6-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3.6-cicloalquila.
4. Composto de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, indolila, indazolila, benzisotiazolila, triazolopiridinila, benzotiazolila, tiazolila, oxazolila, quinolila, cada não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, 0-C-i-6-alquila, 0-halo-Ci.6-alquila, Ci_ 6-alquila, halo-C-i-6-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3.6-cicloalquila.
5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R-A é selecionado de
6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado de em que L é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, Ci_3-alquileno e C-|.3-alquileno-0-; X é selecionado do grupo consistindo em CH, CF, N e NO; R1 é selecionado do grupo consistindo em C-i-4-alquila e C3_ e-cicloalquila, em que C-i^-alquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, hidróxi, C-i-3-alcóxi e flúor-C^-alcóxi, e C3.6-cicloalquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, hidróxi, C^-alquila, flúor-C-i^-alquila, C^-alcóxi e flúor-C-i_3-alcóxi; R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C^s-alquila, halo-C-i^-alquila, Ci.3-alcóxi, halo-C-i^-alcóxi, ciclopropila e flúor-ciclopropila; e R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3.
7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado de em que X é selecionado do grupo consistindo em CH, CF, N e NO; R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, CF3, CHF2, isopropila e ciclopropila, em que isopropila e ciclopropila são não substituídos ou substituídos por um ou dois flúor ou um hidróxi; R2 é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3i OCHF2 e OCF3; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2j CF3, OCHF2 e OCF3; e R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3.
8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado de cada opcionalmente substituído com R4.
9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com Fórmula (2) (2) em que A é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pi-rimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, benzisoxa-zolila, benzisotiazolila, triazolopiridinila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinoli-la, isoquinolila, benzimidazolila, cada não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, CN, 0-Ci.6-alquila, 0-halo-Ci.6-alquila, C-i-e-alquila, halo-C-|.6-alquila, C3_6-cicloalquila e halo-C3_6-cicloalquila; R é selecionado do grupo consistindo em C02H, S03H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e S02NHC0R7, em que R7 selecionado do grupo que consiste em H, C^e-alquila, halo-C-i-e-alquila, C^-alquileno-R9 e SCVC^-alquila; R8 selecionado do grupo que consiste em H, C^e-alquila, halo-C^e-alquila; e R9 é selecionado do grupo consistindo em COOH, OH e S03H; Z é selecionado de X é selecionado do grupo consistindo em CH, N e NO; R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, isopropila e ciclopropila, em que isopropila e ciclopropila são não substituídos ou substituídos por um ou dois flúor ou um hidróxi; R2 é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3i OCHF2 e OCF3; e R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: ou um enantiômero, diastereômero, tautômero, solvato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser como um medicamento.
12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
13. Composto para uso de acordo com reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada de intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extrae-páticas; fibrose hepática; doenças inflamatórias crônicas ou obstrutivas do fígado; cirrose hepática; esteatose hepática e síndromes associadas, efeitos colestáticos ou fibróticos que são associadas com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus; insuficiência hepática ou isquemia hepática após maior ressecção hepática; quimioterapia associados esteatoepatite (CASH); insuficiência hepática aguda; e doenças inflamatórias intestinais.
14. Composto para uso de acordo com reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada de distúrbios de lipídio e lipoproteína; Diabetes tipo II e complicações clínicas de tipo I e Diabetes tipo II, incluindo nefropatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética e outros efeitos observados de manifestação clínica de diabetes em longo prazo; condições e doenças que resultam de degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio aplicado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de percursores probióticos, tal como Doença Hepática Graxo não Alcoólica (NAFLD), ou Esteatoepatite não Alcoólica (NASH); obesidade ou síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes ou índice de massa corporal anormalmente elevado); e um infarto de miocárdio agudo, acidente vascular cerebral agudo ou trombose que ocorre como uma extremidade de ateroescle-rose obstrutiva crônica.
15. Composto para uso de acordo com reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada de distúrbios hiperproliferativos não malignos e distúrbios hiperproliferativos malignos, especificamente de carcinoma hepatocelular, adenoma de cólon e polipose, adenocarcinoma de cólon, câncer de mama, adenocarcino- ma de pâncreas, esôfago de Barrett ou outras formas de doenças ne-oplásicas do trato gastrointestinal e do fígado.
16. Uso de um composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
17. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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