JP2018500304A - ヒドロキシ含有ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）モジュレート化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストとして作用する化合物（１）に関する。本発明は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の治療のための医薬の調製のための本化合物（１）の使用、ならびに前記化合物の合成のためのプロセスにさらに関する。さらなる実施形態では、本発明は、ＦＸＲにより媒介される疾患の予防および／または治療において使用するための式（１）による化合物に関する。

Description

本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物に関する。本発明は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の治療および／または予防のための化合物の使用にさらに関する。
多細胞生物は、細胞と身体の区画との間での情報伝達の高度な機序に依存している。伝達される情報は、極めて複雑である可能性があり、細胞の分化、増殖、または再生に関与している遺伝プログラムの改変をもたらすことができる。シグナル、またはホルモンは、多くの場合、ペプチド、脂肪酸、またはコレステロール誘導体などの低分子量分子である。
これらのシグナルの多くは、特異的遺伝子の転写を最終的に変化させることによりこれらの作用をもたらす。様々なシグナルに対する細胞の応答を媒介するタンパク質のうちの十分に研究された１つの群は、核内受容体（本明細書中のこれより以下では、多くの場合「ＮＲ」と呼ばれる）として公知の転写因子のファミリーである。この群のメンバーには、ステロイドホルモン、ビタミンＤ、エクジソン、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓレチノイン酸、甲状腺ホルモン、胆汁酸、コレステロール誘導体、脂肪酸（および他のペルオキシソーム増殖因子）に対する受容体、ならびにいわゆるオーファン受容体、すなわち、この群の他のメンバーと構造的には類似しているが、それに対するリガンドが公知ではないタンパク質が含まれる。オーファン受容体は、細胞内で未知のシグナル伝達経路を示していてもよいし、またはリガンドの活性化なしに機能する核内受容体であってもよい。これらのオーファン受容体のうちの一部による転写の活性化は、外因性リガンド不在下で、および／または細胞表面から発生するシグナル伝達経路を介して生じ得る（D. J. Mangelsdorfら、Cell、１９９５年、８３巻、８３５頁；R. M. Evans、Mol. Endocrinol.、２００５年、１９巻、１４２９頁）。
一般的に、３つの機能ドメインがＮＲにおいて定義されている。アミノ末端ドメインは、何らかの調節機能を有すると考えられている。この後、ＤＮＡ結合ドメイン（本明細書中のこれより以下では「ＤＢＤ」と呼ばれる）が続くが、これは通常、２つのジンクフィンガーエレメントを含み、応答遺伝子のプロモーター内の特異的ホルモン応答配列（本明細書中のこれより以下では「ＨＲＥ」と呼ばれる）を認識する。「ＤＢＤ」中の特異的アミノ酸残基は、ＤＮＡ配列結合特異性をもたらすことが示されている（M. SchenaおよびK.R. Yamamoto、Science、１９８８年、２４１巻、９６５頁）。リガンド結合ドメイン（本明細書中のこれより以下では「ＬＢＤ」と呼ばれる）は、公知のＮＲのカルボキシ末端領域にある。
ホルモンの不在下で、ＬＢＤは、ＤＢＤと、そのＨＲＥとの相互作用を妨げているようである。ホルモン結合はＮＲにおいて構造変化をもたらし、したがってこの妨害を解禁するようである（A.M. Brzozowskiら、Nature、１９９７年、３８９巻、７５３頁）。ＬＢＤを有さないＮＲは、低レベルではあるが転写を構成的に活性化する。
共活性化因子または転写活性因子は、配列特異的転写因子、基底転写機構部分の間の橋渡しをし、加えて、標的細胞のクロマチン構造に影響を及ぼすと提案されている。ＳＲＣ−１、ＡＣＴＲ、およびＧｒｉｐ１のようないくつかのタンパク質は、リガンドを増強するようにＮＲと相互作用する（D.M. Heeryら、Nature、１９９７年、３８７巻、７３３頁；T. Heinzelら、Nature、１９９７年、３８７巻、４３頁；K.W. NettlesおよびG.L. Greene、Annu. Rev. Physiol.、２００５年、６７巻、３０９頁）。
ステロイドホルモンのような核内受容体モジュレーターは、細胞内受容体と結合し、核内受容体−リガンド複合体を形成することによって、特異的細胞の増殖および機能に影響を及ぼす。次いで、核内受容体−ホルモン複合体は、特異的遺伝子の制御領域中のＨＲＥと相互作用して、特異的遺伝子の発現を変化させる（A. ArandaおよびA. Pascual、Physiol.Rev.、２００１年、８１巻、１２６９頁）。
ファルネソイドＸ受容体アルファ（本明細書中のこれより以下では、ヒト受容体について言及する際、多くの場合、ＮＲ１Ｈ４とも呼ばれる）は、典型的なタイプ２型核内受容体であり、これは、レチノイドＸ受容体とのヘテロダイマーの形式で標的遺伝子のプロモーター領域に結合すると、遺伝子を活性化させる（B.M. Formanら、Cell、１９９５年、８１巻、６８７頁）。ＮＲ１Ｈ４の関連する生理学的リガンドは、胆汁酸である（D.J. Parksら、Science １９９９年、２８４巻、１３６５頁；M. Makishimaら、Science、１９９９年、２８４巻、１３６２頁）。最も強力なものは、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関わるいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソールおよび誘導体（一緒にファルネソイドと呼ばれている）は、もともとラットオルソログを高濃度で活性化させると記載されているが、これらはヒトまたはマウス受容体を活性化させない。ＦＸＲは、肝臓、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸を含めた胃腸管全体にわたり、卵巣、副腎および腎臓で発現される。細胞内遺伝子発現の制御以外に、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（げっ歯類）または１９（サル、ヒト）の発現をアップレギュレートすることによって、パラクリンおよび内分泌性シグナル伝達にも関与しているようである（J. A. Holtら、Genes Dev.、２００３年、１７巻、１５８１頁；T. Inagakiら、Cell Metab.、２００５年、２巻、２１７頁）。
ＦＸＲモジュレーターとして作用する小分子化合物は、以下の刊行物に開示されている：ＷＯ２０００／０３７０７７、ＷＯ２００３／０１５７７１、ＷＯ２００４／０４８３４９、ＷＯ２００７／０７６２６０、ＷＯ２００７／０９２７５１、ＷＯ２００７／１４０１７４、ＷＯ２００７／１４０１８３、ＷＯ２００８／０５１９４２、ＷＯ２００８／１５７２７０、ＷＯ２００９／００５９９８、ＷＯ２００９／０１２１２５、ＷＯ２００８／０２５５３９、ＷＯ２００８／０２５５４０、ＷＯ２００９／００５９９８、ＷＯ２００９／１４９７９５、ＷＯ２０１１／０２０６１５、ＷＯ２０１２／０８７５１９およびＷＯ２０１３／００７３８７。さらなる小分子ＦＸＲモジュレーターが最近概説されている（M.L. Crawley、Expert Opin Ther. Pat.、２０１０年、２０巻、１０４７頁；D. Merkら、Future Med. Chem. ２０１２年、４巻、１０１５頁およびC. Gegeら、Curr. Top. Med. Chem.、２０１４年、１４巻、２１４３頁）。
ＷＯ２００９／０１２１２５において、一般的構造（Ａ）のイソオキサゾール誘導体はＦＸＲアゴニストとして記載されている。化合物は、中央のシクロヘキサン、シクロヘプタン、ピペリジンまたはアゼパン環系（Ｘは、炭素または窒素原子である）を含有し、これに関して置換は開示されてもいないしまたは特許請求されてもいない。
Figure 2018500304
ＷＯ２０１２／０８７５２０は、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルが中央のピロリジンまたはピペリジン環の窒素に連結している一般式（Ｂ）のＦＸＲアゴニストを開示している。この場合も同様に、中央のピロリジンまたはピペリジンの置換は開示されていない。
Figure 2018500304
同様に、ＷＯ２０１２／０８７５２１は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルが中央のピペリジン環の窒素に連結している一般式（Ｃ）のＦＸＲアゴニストを開示している。この場合も同様に、中央のピペリジンの置換は開示されていない。
Figure 2018500304
国際公開第２０００／０３７０７７号 国際公開第２００３／０１５７７１号 国際公開第２００４／０４８３４９号 国際公開第２００７／０７６２６０号 国際公開第２００７／０９２７５１号 国際公開第２００７／１４０１７４号 国際公開第２００７／１４０１８３号 国際公開第２００８／０５１９４２号 国際公開第２００８／１５７２７０号 国際公開第２００９／００５９９８号 国際公開第２００９／０１２１２５号 国際公開第２００８／０２５５３９号 国際公開第２００８／０２５５４０号 国際公開第２００９／１４９７９５号 国際公開第２０１１／０２０６１５号 国際公開第２０１２／０８７５１９号 国際公開第２０１３／００７３８７号 国際公開第２０１２／０８７５２０号 国際公開第２０１２／０８７５２１号
D. J. Mangelsdorfら、Cell、１９９５年、８３巻、８３５頁 R. M. Evans、Mol. Endocrinol.、２００５年、１９巻、１４２９頁 M. SchenaおよびK.R. Yamamoto、Science、１９８８年、２４１巻、９６５頁 A.M. Brzozowskiら、Nature、１９９７年、３８９巻、７５３頁 D.M. Heeryら、Nature、１９９７年、３８７巻、７３３頁 T. Heinzelら、Nature、１９９７年、３８７巻、４３頁 K.W. NettlesおよびG.L. Greene、Annu. Rev. Physiol.、２００５年、６７巻、３０９頁 A. ArandaおよびA. Pascual、Physiol.Rev.、２００１年、８１巻、１２６９頁 B.M. Formanら、Cell、１９９５年、８１巻、６８７頁 D.J. Parksら、Science １９９９年、２８４巻、１３６５頁 M. Makishimaら、Science、１９９９年、２８４巻、１３６２頁 J. A. Holtら、Genes Dev.、２００３年、１７巻、１５８１頁 T. Inagakiら、Cell Metab.、２００５年、２巻、２１７頁 M.L. Crawley、Expert Opin Ther. Pat.、２０１０年、２０巻、１０４７頁 D. Merkら、Future Med. Chem. ２０１２年、４巻、１０１５頁 C. Gegeら、Curr. Top. Med. Chem.、２０１４年、１４巻、２１４３頁
しかし、より改善されたＦＸＲ−アゴニストに対する必要性が依然として存在する。したがって、本発明の根底にある問題は、当技術分野で公知の化合物と比較して、一般的により高い物理化学的特性、特により低い疎水性、およびより高い水溶性を有する新規のＦＸＲ−アゴニストの生成である。
前記問題は、公知のＦＸＲ−アゴニストと比較して、より高い物理化学的特性を有する式（１）によるＦＸＲ−アゴニストにより解決される。特に、部分Ａに連結している部分Ｑの炭素原子におけるヒドロキシル基の導入は、関連する構造を有する公知のＦＸＲ−アゴニストの計算値と、本発明の実施例４の計算したｃｌｏｇＰおよびｔＰＳＡとの比較を示す図１から解釈できるように、ＷＯ２０１２／０８７５２０において開示された関連する構造と比較して、ｃｌｏｇＰの減少、位相幾何学的極性表面積の増加、したがって水溶性における改善をもたらす。同時に、本発明の化合物は、生化学的アッセイおよび細胞アッセイの両方において、ＦＸＲ−受容体に対する高い活性を維持している。さらに具体的には、中央の環状アルキル部分Ｑに２つの酸素置換基のｃｉｓ構造を有する本発明の化合物は、ｔｒａｎｓ構造を有するものよりも、ＦＸＲ受容体に対してより高い活性を有する。
したがって、本発明は、下記の式（１）による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩を提供する
Figure 2018500304
 ［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ０〜６−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ７、Ｏ−Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯｘ−Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲ８ＣＯＲ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ８、およびＣ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されており、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ３〜８−ヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル（cyclolalkyl）、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＳＯ３ＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキルおよびＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を任意選択で含有する３から８員の環を完成させてよく、ここで、環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されており、
Ａは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ５〜６−ヘテロシクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており、
Ｑは、Ｃ３〜１０−シクロアルキル環、またはＣ５〜１０−架橋シクロアルキル環であり、−Ｏ−ＣＨ２−Ｚ−置換基は、置換基Ａに直接隣接しておらず、Ｑが二環式または多環式環系である場合、炭素原子は、酸素、ＳＯｘまたはＮＲ７で、任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｚは、
Figure 2018500304
 から選択され
式中、
Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレンおよびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｙは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ４〜８−シクロアルキルまたはＣ４〜８−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ４〜８−シクロアルキルおよびＣ４〜８−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ２およびＲ３で置換されており、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルから選択される基で１または２回、任意選択で置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＣ３〜６−シクロアルキルは非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
ｘは、０、１および２から独立に選択される］。
別の実施形態では、本発明は、医薬としての、式（１）による化合物を対象とする。
さらなる実施形態では、本発明は、ＦＸＲにより媒介される疾患の予防および／または治療において使用するための式（１）による化合物に関する。
またさらなる実施形態では、本発明は、ＦＸＲにより媒介される疾患の予防および／または治療のための医薬の調製のための式（１）による化合物の使用を対象とする。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてＦＸＲにより媒介される疾患を治療または予防するための方法であって、式（１）の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法に関する。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、ＦＸＲにより媒介される疾患は、慢性的な肝内もしくは一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態；肝線維症；肝臓の閉塞性もしくは慢性炎症性障害；肝硬変；脂肪肝および関連症候群、アルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞性もしくは線維化効果；広範囲肝切除後の肝不全もしくは肝虚血；化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；急性肝不全；ならびに／または炎症性腸疾患から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた等しく好ましい実施形態では、疾患は、脂質およびリポタンパク質障害；ＩＩ型糖尿病ならびに糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響を含む、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症；脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）など；肥満もしくはメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病または異常に高いボディマス指数の複合的な状態）；ならびに／または慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する急性心筋梗塞、急性脳卒中もしくは血栓症から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたまた別の好ましい実施形態では、疾患は、非悪性過剰増殖性障害および悪性過剰増殖性障害、具体的には、肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス、結腸腺癌、乳がん、膵臓腺癌、バレット食道または胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態から選択される。
本発明の化合物は、請求項１の式（１）による共通の化学構造を共有する。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、式（１）のＲは、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ２ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに好ましい実施形態では、式（１）のＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ９およびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ９は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ３Ｈからなる群から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、式（１）のＲ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた等しく好ましい実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、ここで、Ａは、上で定義されたように、非置換であっても、または置換されていてもよい。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリルからなる群から選択され、ここで、Ａは、上で定義されたように、非置換であっても、または置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ−Ａは、
Figure 2018500304
Figure 2018500304
 から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｒ−Ａは、
Figure 2018500304
 から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｚは、
Figure 2018500304
 から選択される
［式中、
Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレンおよびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択される］。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｚは、
Figure 2018500304
 から選択される
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記のように定義される）。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、いっそうより好ましいＸは、ＣＨ、ＮおよびＮＯからなる群から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、いっそうより好ましいのは、Ｒ１は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されている。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらにより好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ５は水素である。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、式（１）の
Figure 2018500304
 は、
Figure 2018500304
 から選択される。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、式（１）の
Figure 2018500304
 は、
Figure 2018500304
 から選択され、
それぞれ、Ｒ４で、任意選択で置換されており、
いっそうより好ましい
Figure 2018500304
 は、
Figure 2018500304
 である。
さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（２）による
Figure 2018500304
 ［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｒは、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ２ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン−Ｒ９およびＳＯ２−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ３Ｈからなる群から選択され、
Ｚは、
Figure 2018500304
 から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ１は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群から選択される］。
上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、化合物は、
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
 またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本発明との関連で、「Ｃ１〜６−アルキル」は、直鎖または分枝であってよい、１から６個の炭素原子を有する飽和したアルキル鎖を意味する。その例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
「ハロ−Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、アルキル鎖内で１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられていることを意味する。その好ましい例はＣＦ３である。
「Ｃ２〜６−アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝であってよい、１から６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。その例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたは（１Ｅ，３Ｚ）−２−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。好ましい例はエテニル、プロペニルまたは（１Ｅ，３Ｚ）−２−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イルである。
「Ｃ２〜６−アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝であってよい１から６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。その例として、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニルが挙げられる。その好ましい例として、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
「Ｃ０〜６−アルキレン」は、それぞれの基が二価であり、結合した残基を分子の残りの部分に連結していることを意味する。さらに、本発明との関連で、「Ｃ０−アルキレン」は、結合を表すことを意図する。
Ｃ４〜１０−シクロアルキル基は、４から１０個の炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式またはスピロ環式環系を意味する。架橋した炭素環系は、隣接しない橋頭環原子を共有する２つまたはそれ超の環系を含む。例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルおよびペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクチルが挙げられる。
Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個の炭素原子が、１、２または３個のヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員の炭素の単環式、二環式またはスピロ環式環を意味し、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される。その例として、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが挙げられる。Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキル基は、分子の残りの部分に、炭素原子を介して連結していても窒素原子を介して連結していてもよい。
４個までのヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロ芳香族系（本出願内ではまたヘテロアリールとも呼ばれる）は、単環式ヘテロ芳香族、例えば、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルなどを意味する。これは、ヘテロ原子（複数可）が橋頭原子を含む１つまたは両方の環内に存在し得る二環系をさらに意味する。その例として、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素または硫黄原子はまた、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと任意選択で酸化されていてもよい。他に述べられていない場合、ヘテロアリール系は、炭素原子を介して連結していても窒素原子を介して連結していてもよい。Ｎ連結複素環に対する例は、
Figure 2018500304
 である。
６〜１０員の単環式または二環式の芳香族環系（本出願ではまたアリールとも呼ばれる）は、芳香族炭素環、例えば、フェニルまたはナフタレニルなどを意味する。
「Ｎ−オキシド」という用語は、ヘテロ芳香族系（好ましくはピリジニル）内の窒素が酸化されている化合物を表す。このような化合物は、不活性溶媒中で本発明の化合物（例えば、ピリジニル基の中のもの）をＨ２Ｏ２または過酸と反応させることによって、公知の方式により得ることができる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、より好ましくはフッ素または塩素であり、最も好ましくはフッ素である。
さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性の影響下にある。例えば、環内に窒素原子を含有するヘテロ芳香族基が、窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシ基で置換されている場合、以下の互変異性が出現する可能性がある：
Figure 2018500304
Ｃ３〜１０−シクロアルキル基は、５から１０個の炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式スピロ環式または多環式環系を意味する。Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキル基は、直鎖状にまたはスピロ環式に連結されていることができ、例えば、シクロヘキサンがヘテロシクロアルキル基オキセタンで置換されている場合、以下の構造：
Figure 2018500304
 が可能である。
代替の置換基のリストが、これらの原子価の必要条件または他の理由により、特定の基を置換するのに使用することができないメンバーを含む場合、このリストは、当業者の知識があれば、この特定の基を置換するのに適切であるリストのメンバーのみを含むものと読み取られることを目的としていることを、当業者は理解している。
本発明の化合物はプロドラッグ化合物の形態であることができる。「プロドラッグ化合物」は、生体の生理学的条件下での酵素、胃酸などとの反応により、例えば、それぞれ酵素により行われる、酸化、還元、加水分解などによって、本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成するか、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているか、またはボレートに変換されているか、（例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ）、あるいはカルボキシル基がエステル化またはアミド化されている化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従い、本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが、例えば、アルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイルエステルに変換されている化合物である。
ヒト肝臓内で、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼは、アミノ、カルバミル、チオ（スルフヒドリル）またはヒドロキシル基を有するある化合物に作用して、グリコシド結合を介してウリジン二リン酸−α−Ｄ−グルクロン酸にコンジュゲートするか、または第ＩＩ相代謝プロセスにおいてカルボキシもしくはヒドロキシル基を有する化合物をエステル化する。本発明の化合物は、グルクロン酸抱合を形成することができ、すなわち、グルクロン酸にコンジュゲートして、グルクロニド、特に（β−Ｄ）グルクロニドを形成することができる。
本発明の化合物の代謝物もまた本発明の範囲内である。
胆汁の形成における１つのステップは、個々の胆汁酸と、アミノ酸、特にグリシンまたはタウリンとのコンジュゲーションである。本発明の化合物は、置換可能な位置においてグリシンまたはタウリンとコンジュゲートすることができる。
本発明の化合物またはこれらのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト−エノール互変異性などが生じ得る場合、個々の形態、例えば、ケトおよびエノール形など、ならびに任意の比のこれらの混合物は、それぞれ本発明の範囲内にある。同じことが立体異性体、例えばエナンチオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体などにも当てはまる。
所望する場合、異性体は、当技術分野で周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーで分離することができる。同じことが、例えば、キラル固定相を使用することにより、エナンチオマーにも適用される。さらに、エナンチオマーは、これらをジアステレオマーに変換することによって、すなわち、エナンチオマーとして純粋な補助化合物とカップリングし、その後、生成したジアステレオマーを分離し、補助残基を切断することにより単離することができる。代わりに、本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を使用して、立体選択的合成から得ることもできる。ラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを得るための別の方式は、キラル対イオンを用いたエナンチオ選択性結晶化を使用する。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態であることができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１つまたは複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、これらの対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にこれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、これらの基の上に存在することができ、本発明に従い、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のさらに正確な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。１つまたは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物が存在することができ、本発明に従い、無機酸または有機酸とのこれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例として、塩化水素、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸（sulfaminic acid）、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が酸性基と塩基性基を分子内に同時に含有する場合、本発明はまた、記述されている塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えば、溶媒もしくは分散剤中で、これらを有機酸もしくは有機塩基または無機酸もしくは無機塩基と接触させること、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性が低いことから、そのままでは医薬品における使用に適切ではないが、例えば、化学反応のため、または薬学的に許容される塩の調製のために中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩も含む。
さらに、本発明の化合物は、溶媒和物の形態で、例えば、溶媒和物の水を含む溶媒和物として、または薬学的に許容される溶媒和物、例えば、アルコール、特にエタノールなどを含む溶媒和物として存在してもよい。
さらに、本発明は、活性成分として、少なくとも１つの本発明の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、１つまたは複数の活性成分、および担体を構成する１つまたは複数の不活性成分、ならびに任意の２種もしくはそれ超の成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１つもしくは複数の成分の解離から、または１つもしくは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生成する任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって作製される任意の組成物を包含する。
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の他の化合物を、プロドラッグ化合物または他の核内受容体モジュレーターのような活性成分としてさらに含んでもよい。
組成物は、経口、直腸、局所的、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼球（眼用）、肺（鼻腔用もしくは口腔内頬側吸入）または経鼻投与に適切であるが、ただし、任意の所与のケースにおいて最も適切な経路は、治療している状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存することになる。これらは好都合にも単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。
その結果、本発明は、ＦＸＲに結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する一般式（１）による化合物に関する。
本発明は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の治療および／または予防のための前記化合物の使用にさらに関する。さらに、本発明は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の治療および／または予防のための医薬の調製のための前記化合物の使用に関する。具体的には、本発明は、慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性もしくは慢性炎症性障害、食事性脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質障害、ＩＩ型糖尿病、ならびに、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症、細胞内細菌もしくは寄生虫の原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌、脂肪肝および関連症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝臓摘除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症ならびに／またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の予防および／または治療のための医薬の調製における式（１）による化合物の使用に関する。
本発明による化合物と薬学的に許容される担体の組合せを含む、本明細書で呼ぶところの医薬は、従来のプロセスにより調製することができる。
ＦＸＲは、核の胆汁酸センサーであることが提案されている。その結果、ＦＸＲは、（胆汁酸結合タンパク質を調節することによって）肝臓での胆汁酸の合成量と、腸内でのこれらのリサイクルの両方をモジュレートする。しかし、胆汁酸生理機能以外に、ＦＸＲは、コレステロール胆石、代謝障害、例えば、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症または肥満など、慢性炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患など、または慢性肝内形態の胆汁うっ滞およびその他多くの疾患などの多種多様にわたる疾患の原因および治療に関連する多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与しているようである（T. Claudelら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、２００５年、２５巻、２０２０頁；Y. D. Wangら、Cell Res.、２００８年、１８巻、１０８７頁）。
ＦＸＲは、肝臓および胃腸管における応答遺伝子の複雑なパターンを調節している。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響を及ぼす。ＦＸＲの機能分析の過程で、分析した最初の調節ネットワークは、胆汁酸合成の調節であった。ＬＸＲは、調節性核内受容体ＬＲＨ−１の誘導を介して、コレステロールを胆汁酸に変換する主要酵素、Ｃｙｐ７Ａ１を誘発する一方で、ＦＸＲは、ＬＲＨ−１よりも優位抑制性であるさらなる核内受容体ＳＨＰをコードしているｍＲＮＡのアップレギュレーションを介して、Ｃｙｐ７Ａ１の誘導を抑制する。ＦＸＲは、この経路の最終生成物である、１次胆汁酸、例えば、コール酸（ＣＡ）またはＣＤＣＡなどと結合するので、これは、遺伝子発現レベルに対するフィードバック阻害の一例とみなすことができる（B. Goodwinら、Mol. Cell、２０００年、６巻、５１７頁；T. T. Luら、Mol. Cell、２０００年、６巻、５０７頁）。ＳＨＰを介した胆汁酸合成の抑制と並行して、ＦＸＲは、肝細胞サイトゾルから、胆汁が生じる小さな胆管分岐である細管への有毒性胆汁酸の輸出に関与している一連のいわゆるＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセットのための）トランスポーターを誘発する。ＦＸＲのこの肝保護機能は、ＦＸＲノックアウトマウスの分析で最初に明らかとなり（C. J. Sinalら、Cell、２０００年、１０２巻、７３１頁）、この分析において、肝臓内のいくつかのＡＢＣトランスポーターの過少発現または過剰発現が示された。さらなる詳細な分析により、主要な胆汁塩排出ポンプＢＳＥＰまたはＡＢＣＢ１１（M. Ananthanarayananら、J. Biol. Chem.、２００１年、２７６巻、２８８５７頁；J. R. Plassら、Hepatology、２００２年、３５巻、５８９頁）ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質伝達を媒介する主要酵素、ＰＬＴＰ（N. L. Urizarら、J. Biol. Chem.、２０００年、２７５巻、３９３１３頁）、ならびにリン脂質のための２種の主要な小管膜トランスポーター、ＭＲＰ−２（ＡＢＣＣ４）（H. R. Kastら、J. Biol. Chem.、２００２年、２７７巻、２９０８頁）およびＭＤＲ−３（ＡＢＣＢ４）；L. Huangら、J. Biol. Chem.、２００３年、２７８巻、５１０８５頁）は、ＦＸＲによるリガンド指向性転写活性化に対する直接的ターゲットであることが明らかとなった（M. Miyata、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００５年、３１２巻、７５９頁；G. Rizzoら、Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord.、２００５年、５巻、２８９頁に要約されている）。
ＦＸＲは、主要な代謝物センサーであり、胆汁酸の合成、輸出および再循環のための制御因子であるらしいという事実は、胆汁流を誘発させ、胆汁酸組成をさらに親水性組成へと変更するためのＦＸＲリガンドの使用を示唆している。ツール化合物としての最初の合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４（P. R. Maloneyら、J. Med. Chem.、２０００年、４３巻、２９７１頁；T. M. Willsonら、Med. Res. Rev.、２００１年、２１巻、５１３頁）および半合成人工胆汁酸リガンド６−アルファ−エチル−ＣＤＣＡの開発と共に、強力なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の作用を分析することができた。両方のリガンドとも胆管結紮した動物において胆汁流を誘発することが示された。さらに、胆汁分泌促進作用に加えて、また肝保護作用も実証することができた（R. Pellicciariら、J. Med. Chem.、２００２年、４５巻、３５６９頁；Y. Liuら、J. Clin. Invest.、２００３年、１１２巻、１６７８頁）。この肝保護作用は、抗線維化作用にさらに絞り込まれたが、この抗線維化作用は、ＦＸＲアゴニストによる、マトリックス−メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、ＴＩＭＰ−１および２の抑制、肝臓星細胞内でのコラーゲン沈着分解マトリックスメタロプロテイナーゼ２の誘導、ならびに、その後の、両方とも線維症を進行させる因子であるアルファ−コラーゲンｍＲＮＡおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）ｍＲＮＡの減少から生じる（S. Fiorucciら、Gastroenterology、２００４年、１２７巻、１４９７頁；S. Fiorucciら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００５年、３１４巻、５８４頁）。さらに、抗胆汁うっ滞性活性が、胆管結紮した動物モデルにおいて、ならびにエストロゲン誘発性胆汁うっ滞の動物モデルにおいて実証された（S. Fiorucciら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００５年、３１３巻、６０４頁）。
遺伝の研究によって、遺伝性形態の胆汁うっ滞（進行性家族性肝内胆汁うっ滞＝ＰＦＩＣ、Ｉ〜ＩＶ型）において、ＦＸＲそれ自体の核局在化が、ＦＩＣ１遺伝子の突然変異の結果として減少するか（ＰＦＩＣＩ型、またバイラー病とも呼ばれる）（F. Chenら、Gastroenterology、２００４年、１２６巻、７５６頁；L. Alvarezら、Hum. Mol. Genet.、２００４年、１３巻、２４５１頁）またはＭＤＲ−３リン脂質輸出ポンプをコードしているＦＸＲ標的遺伝子のレベルが減少する（ＰＦＩＣＩＩＩ型）ことが実証されている。総合すれば、ＦＸＲ結合化合物は、慢性胆汁うっ滞性状態、例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）などの療法用レジメンにおいて、かなりの臨床的有用性を実証することになるという増大する数の証拠が存在する（G. Rizzoら、Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord.、２００５年、５巻、２８９頁；G. Zollnerら、Mol. Pharm.、２００６年、３巻、２３１頁；S. Y. Caiら、Expert Opin. Ther. Targets、２００６年、１０巻、４０９頁において概説されている）。
ＦＸＲ活性化が胆汁酸代謝および排出に対して有する多大な影響は、胆汁うっ滞性症候群に関連するだけでなく、より直接的には、胆石形成に対する療法に関連している。コレステロール胆石は、肝臓細胞から細管の内腔へと活動的にポンプで送り込まれるコレステロールの溶解度が低いことから形成する。混合したミセルの形成、したがって、胆汁中の遊離コレステロールの見かけの溶解度を決定するのは、３種の主成分、胆汁酸、リン脂質および遊離コレステロールの含有量の相対的パーセンテージである。ＦＸＲ多型は、胆石疾患の一因となる１つの因子としての定量的形質遺伝子座としてマッピングする（H. Wittenburg、Gastroenterology、２００３年、１２５巻、８６８頁）。合成ＦＸＲツール化合物ＧＷ４０６４を使用することで、ＦＸＲの活性化は、コレステロール飽和指数（ＣＳＩ）の改善をもたらし、直接的には、Ｃ５７Ｌ胆石感受性マウスにおける胆石形成の根絶をもたらすのに対してＦＸＲノックアウトマウスにおける薬物治療は胆石形成に作用を示さないことを実証することができた（A. Moschettaら、Nature Medicine、２００４年、１０巻、１３５２頁）。
これらの結果から、ＦＸＲは、コレステロール胆石形成を予防するか、または外科切除もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を予防するために使用することができる小分子アゴニストの開発のための良好な標的であると認定される（S. A. Doggrell、Curr. Opin. Investig. Drugs、２００６年、７巻、３４４頁において考察されている）。
したがって、本発明の一実施形態では、式（１）による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、不適切な胆汁組成物から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、例えば、コレステロール胆石としても公知の胆石症などの予防および／または治療のために使用される。
肝臓内で小分子刺激により活性化されるとＦＸＲが示すその強い肝保護作用および胆汁分泌促進作用、ならびに抗線維化作用の他に、ＦＸＲは、腸内での新生物形質転換ならびにポリープの発生およびこれらの腺癌への転移から腸を保護する役割を有するようである（S. Modicaら、Cancer Res.、２００８年、６８巻、９５８９頁およびR. R. Maranら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００９年、３２８巻、４６９頁）。腸の状況と同様に、ＦＸＲの不在は、肝細胞癌（Cacrcinoma）（ＨＣＣ）、すなわち、最も顕著な形態の肝がんの形成の高い増加をもたらす（I. Kimら、Carcinogenesis、２００７年、２８巻、９４０頁およびF. Yangら、Cancer Res.、２００７年、６７巻、８６３頁）。機能性ＦＸＲが結腸腺癌および肝細胞癌の形成を阻止するのに対して、ＦＸＲの活性化は、肝切除術後の肝再生を誘発する（W. Huangら、Science、２００６年、３１２巻、２３３頁）。
ＦＸＲ活性化に伴う肝保護作用、抗新生物および肝再生作用の組合せは、重症肝疾患の治療におけるＦＸＲアゴニストの使用のために療法的に利用することができる。一実施形態では、本発明による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、肝疾患、例えば、ＨＣＣなどの治療、肝再成長の刺激および広範囲肝切除に伴う副作用の緩和、肝硬変（原因に関係なく）、ならびに肝移植または主広範囲肝臓手術の過程での肝虚血の予防または治療に使用される。
最初の合成ＦＸＲアゴニストが発見され、げっ歯類にそれを投与して以来、ＦＸＲは、血清トリグリセリドの主要制御因子であることが明らかとなった（P. Maloneyら、J. Med. Chem.、２０００年、４３巻、２９７１頁；T. Willsonら、Med. Res. Rev.、２００１年、２１巻、５１３頁）。合成アゴニストによるＦＸＲの活性化は、主にＶＬＤＬの減少という形態で血清トリグリセリドの顕著な減少をもたらすだけでなく、全血清コレステロールの減少ももたらすという過去６年にわたり蓄積された証拠が公開されている（H. R. Kastら、Mol. Endocrinol. ２００１年、１５巻、１７２０頁；N. L. Urizarら、Science、２００２年、２９６巻、１７０３頁；G. Lambertら、J. Biol. Chem.、２００３年、２７８巻、２５６３頁；M. Watanabeら、J. Clin. Invest、２００４年、１１３巻、１４０８頁；A. Figgeら、J. Biol. Chem.、２００４年、２７９巻、２７９０頁；S. Bilzら、Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.、２００６年、２９０巻、Ｅ７１６頁）。
しかし、血清トリグリセリドの低下は、単独の効果ではない。ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスの合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４での治療は、血清トリグリセリド、全コレステロール、遊離脂肪酸、ケトン体、例えば、３−ＯＨブチレートなどの顕著なおよび複合的な減少をもたらした。さらに、ＦＸＲ活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路とかみ合わさって、肝臓の糖新生からのグルコースの放出を減少させるが、同時に肝臓グリコーゲンを増加させる。インスリン感受性ならびにグルコース耐性は、ＦＸＲ治療によりプラスに影響を受けた（K. R. Stayrookら、Endocrinology、２００５年、１４６巻、９８４頁；Y. Zhangら、PNAS、２００６年、１０３巻、１００６頁；B. Cariouら、J. Biol. Chem.、２００６年、２８１巻、１１０３９頁；K. Maら、J. Clin. Invest.、２００６年、１１６巻、１１０２頁；D. Duran-Sandovalら、Biochimie、２００５年、８７巻、９３頁）。体重減少に対する効果も最近、高脂質の食事を過剰に与えたマウスにおいて観察された（C. Lihongら、American Diabetes Association (ADA) 66th annual scientific sessions、２００６年６月、アブストラクト番号８５６−Ｐ）。この減量効果は、減量およびスポーツ性表現型をもたらすことが公知である、線維芽細胞成長因子ＦＧＦ−１９のＦＸＲによる誘導から生じ得る（J. Holtら、Genes Dev.、２００３年、１７巻、１５８１頁；E. Tomlinsonら、Endocrinology、２００２年、１４３巻、１７４１頁）。最近の特許出願において、ＦＸＲアゴニストの体重減少に対する効果が実証された（ＷＯ２００４／０８７０７６；ＷＯ２００３／０８０８０３）。
総合すれば、ＦＸＲアゴニストのこれらの薬理効果は、様々な療法の方式において利用することができる。ＦＸＲ結合化合物は、これらのインスリン増感作用、糖新生（glycogenogenic）、および脂質低下効果によりＩＩ型糖尿病の治療に対する有力な候補であると考えられる。
一実施形態では、本発明による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、全身的なインスリン感受性および肝臓における細胞内インスリンシグナル伝達のＦＸＲ媒介性アップレギュレーション、末梢でのグルコース取り込みおよび新陳代謝の増加、肝臓内のグリコーゲン貯蔵の増加、肝臓由来の糖新生からの血清へのグルコース放出の低減により克服することができるＩＩ型糖尿病の予防および／または治療に使用される。
さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁うっ滞性状態、例えば、ＰＢＣ、ＰＳＣ、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、アルコール誘導性肝硬変および関連する胆汁うっ滞など、ならびに一部の形態の肝外胆汁うっ滞性状態、または肝線維症などの予防および／または治療に使用される。
本発明はまた、胆汁酸およびリン脂質の腸管レベルの増加により克服することができる食物脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態の予防および／または治療のための式（１）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、全血漿コレステロールの低下、血清トリグリセリドの低下、肝臓での、肝臓コレステロールの胆汁酸への変換の増加ならびにＶＬＤＬおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝性変換の増加に対するＦＸＲの有益な効果により回復させることができる臨床的に明白な状態としての高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化症などの脂質およびリポタンパク質障害からなる群から選択される疾患を予防および／または治療するために使用される。
さらなる一実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、ＦＸＲ標的医薬の脂質低下、抗胆汁うっ滞効果および抗線維化効果の組合せが、脂肪肝および関連症候群、例えば、ＮＡＳＨなどの治療のために、またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の治療のために利用することができる疾患の予防および／または治療のために使用される。
脂質低下効果と併せて、機能的ＦＸＲの損失は、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすこともまた示された（E. A. Hannimanら、J. Lipid Res.、２００５年、４６巻、２５９５頁）。したがって、ＦＸＲアゴニストは、抗アテローム硬化および心臓保護の薬物として臨床的有用性を有し得る。血管平滑筋細胞内のエンドセリン−１のダウンレギュレーションはまた、このような有益な療法的効果にも寄与し得る（F. Heら、Circ. Res.、２００６年、９８巻、１９２頁）。
本発明はまた、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する心血管障害、例えば、急性心筋梗塞、急性脳卒中、または血栓症などの予防的および外傷後治療のための、式（１）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。
腸管および結腸のポリープ形成の制御の他に、ＦＸＲは、乳がん組織および細胞株では発現するが、健康な乳房組織では発現しないようであり、ＥＲポジティブ乳がん細胞内のエストロゲン受容体と相互作用しているようである（K. E. Swalesら、Cancer Res.、２００６年、６６巻、１０１２０頁およびF. Journeら、Breast Cancer Res. Treat.、２００９年、１１５巻、５２３頁）。
これは、ＦＸＲを、増殖性疾患、特に小分子応答性形態のＦＸＲを発現する転移性がん形態の治療のための潜在的標的とみなすことも可能にする。
さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、悪性過剰増殖性障害、例えば、異なる形態のがん、具体的には、ＦＸＲリガンドによる妨害が有益な影響を有することになるある特定の形態の乳がん、肝臓がんまたは結腸がんなどの予防および／または治療のために使用される。
最後に、ＦＸＲはまた、腸内の抗菌剤防御の制御にも関与しているようであるが（T. Inagakiら、PNAS.、２００６年、１０３巻、３９２０頁）、厳密な機序は提供されていない。しかし、これらの公開データから、ＦＸＲアゴニストを用いた治療は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に腸上側（回腸）部分が病気に冒されている形態（例えば、回腸クローン病）の療法において有益な影響を及ぼす可能性があると結論づけることができる。これは、この部分が細菌増殖に対するＦＸＲの制御の作用点であると考えられるからである。ＩＢＤでは、適応免疫応答の脱感作が何らかの形で、腸管免疫系において損なわれる。よって、細菌過剰繁殖が慢性炎症性応答の確立に向けた引き金となり得る。したがって、ＦＸＲ媒介性機序により細菌増殖の勢いを弱めることは、急性炎症性症状の発現を予防するための主要な機序となり得る。
したがって、本発明はまた、炎症性腸疾患に関係した疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎などを予防および／または治療するための式（１）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。ＦＸＲで媒介される、腸管バリア機能の回復および非共生細菌量の減少は、腸内免疫系への細菌性抗原の曝露を減少させるのに役立ち、したがって炎症性応答を減少させることができると考えられている。
本発明は、肥満および関連する障害、例えば、ＦＸＲ媒介性の血清トリグリセリド、血糖の低下、ならびにインスリン感受性の増加およびＦＸＲ媒介性減量により克服することができるメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）の予防および／または治療のための化合物または医薬組成物にさらに関する。
さらなる実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症を予防および／または治療するのに有用である。このような合併症の例として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）が挙げられる。糖尿病の他の臨床的合併症もまた本発明により包含される。
さらに、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患もまた、本発明の化合物または医薬組成物を適用することによって予防および／または治療することができる。このような状態および疾患は、肝臓のＮＡＳＨおよび慢性胆汁うっ滞性状態、腎臓の糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼の網膜黄斑変性および糖尿病性網膜症、ならびに神経変性疾患、例えば、脳のアルツハイマー病、または末梢神経系の糖尿病性神経障害を包含する。
実用では、本発明の化合物は、従来の薬学的配合技術に従い、薬学的担体との密接な混和物中で活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に対して所望の調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口投与剤形のための組成物の調製において、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口用液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口用固体調製物の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを利用することができ、経口固体調製物が液体調製物よりも好ましい。
投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態に相当し、この場合、明らかに固体薬学的担体が利用される。所望する場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングされていてもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然変えることができ、好都合には、この単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であってよい。このような療法的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液体の点鼻薬またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどを含有してもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
様々な他の材料が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および香味剤、例えば、サクランボまたはオレンジ香味料などを含有してもよい。
本発明の化合物の大半がカルボン酸またはその類似のアニオン性同配体に相当し、イオン性薬物化合物の塩形態が薬物化合物のバイオアベイラビリティーに大幅に影響を与えることができることは周知であるため、本発明の化合物は、経口的に利用可能な製剤を産出するために様々な対カチオンとの塩として使用することもできる。このような薬学的に許容されるカチオンは、数ある中でも、アンモニウム、アルカリ金属のナトリウムもしくはカリウムまたはアルカリ土類金属のマグネシウムもしくはカルシウム、ある特定の薬学的に許容されるアミン、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、ピペラジンなど、またはある特定のカチオン性アミノ酸、例えば、リシンまたはアルギニンなどの一価または二価イオンであってよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。貯蔵および使用の普通の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を阻止するための防腐剤を含有する。
注射使用に適切な医薬品形態として、無菌水溶液または分散液および注射可能な無菌溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末が挙げられる。すべての場合において、この形態は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性がなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
任意の適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効用量を提供するために利用することができる。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼、肺、経鼻などを利用することができる。剤形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。好ましくは本発明の化合物は経口的に投与される。
利用される活性成分の有効用量は、利用される特定の化合物、投与モード、治療している状態および治療している状態の重症度に応じて異なり得る。このような用量は、当業者により容易に確定することができる。
本発明の化合物が適応されるＦＸＲ媒介性状態を治療または予防する際に、本発明の化合物が動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で投与された場合、好ましくは１日１回用量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられた場合に、一般的に満足できる結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に対しては、１日当たりの総用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般的に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答が得られるように調整することができる。
本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適当な材料を使用して調製することができ、以下の具体例によりさらに例示される。さらに、当技術分野の通常の知識と併せて、本明細書に記載されている手順を利用することによって、本明細書で特許請求されている追加の本発明の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、発明としてみなされる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例示している。以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変化形を使用して、これらの化合物を調製することができることは、当業者であれば容易に理解している。本化合物は一般的に、これらの薬学的に許容される塩、例えば、上に記載されているものなどの形態で単離される。
単離した塩に対応するアミン遊離塩基は、適切な塩基、例えば、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどで中和すること、ならびに遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な酸の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。単離した塩に対応する遊離カルボン酸は、適切な酸、例えば、水性塩酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどで中和すること、および遊離した遊離カルボン酸を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したカルボン酸は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な塩基の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。
本発明の化合物の調製の例証を以下に示す。スキーム中に他に指摘されていない限り、変数は、前述のものと同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図する。以下に記載されるような合成において利用されている適切な出発物質、構成ブロックおよび試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されているか、または文献、例えば「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第５版；John Wiley & Sons またはT. Eicher、S. Hauptmann「The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application」第２版、Wiley-VCH ２００３年；Fieserら、「Fiesers' Reagents for organic Synthesis」、John Wiley & Sons、２０００年に記載されている手順により慣習的に調製することができる。
一般的スキーム
本発明の化合物は、スキーム１〜３に従い調製することができる。ケタール官能基およびヒドロキシル基を保持する脂環式環Ｑ（１−１）を、強塩基の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で、クロロ−またはブロモメチルヘテロ芳香族ＸＣＨ２Ｚでアルキル化して、中間体１−２を得ることができる。１−２のケタール官能基を、酸性条件下で脱保護して、ケトン１−３を形成することができる。中間体１−３を、金属化した芳香族またはヘテロ芳香族に付加して、ヒドロキシル保持中間体１−４を形成することができ、これを、置換基Ｒ’において、本発明の化合物へとさらに変換することができる。
Figure 2018500304
さらに正確には、スキーム２に描かれているように、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２−１）は、強塩基の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で、クロロ−またはブロモメチルヘテロ芳香族ＸＣＨ２Ｚでアルキル化して、中間体２−２を得ることができる。酸性条件下での脱保護後、シクロヘキサノン誘導体２−３が形成される。中間体２−３は、金属化した芳香族またはヘテロ芳香族を付加して、ヒドロキシル保持シクロヘキシル誘導体２−４を形成することができ、これを、２個の酸素置換基が互いにシクロヘキシル環のｃｉｓまたはｔｒａｎｓの位置にある、２個の単一の異性体２−４’および２−４’’に分離することができる。中間体２−４’および２−４’’は、置換基Ｒ’において、本発明の化合物にそれぞれさらに変換することができる。
Figure 2018500304
スキーム３では、二環式リンカーエレメントＱに対する一般的合成スキームが示されている。エキソとエンド異性体の混合物である、二環式アルコールＩｎｔ−５−２は、強塩基の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で、クロロ−またはブロモメチルヘテロ芳香族ＸＣＨ２Ｚでアルキル化して、中間体３−２および３−２’を得ることができ、これを、例えば、適当な溶離液を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーなどの標準的手順により分離することができる。環状ケタール３−２を、酸性条件下で脱保護して、二環式ケトン３−３を生成することができ、これに、金属化した芳香族またはヘテロ芳香族を付加して、ヒドロキシル保持中間体３−４を形成する。これらを、置換基Ｒ’において、当業者に公知の標準的反応を行うことにより本発明の化合物にさらに変換することができる。エンド異性体３−２’は、スキーム３においてエキソ異性体３−２に対して描かれているものと同じ変換に従い、対応する本発明のエンド異性体の最終化合物を生じる。
Figure 2018500304
略語のリスト
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＥ 石油エーテル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＩＢＸ ｏ−ヨードキシ安息香酸
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸（trifruoroacetic acid）
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＡＳＴ （ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＳＥＭ−Ｃｌ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＡＣＮ アセトニトリル
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシル、フリーラジカル
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム（pyridinium perchromate）
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホンアミド
Ｄｂａ ジベンジリデンアセトン（dibenzylidineacetone）
キサントホス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
中間体Ｉｎｔ−１−１：（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
 ステップ１：ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（７．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１８ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．９ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドオキシムＩｎｔ−１ａ−１を生じさせた。
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドオキシムＩｎｔ−１ａ−１（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、４，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルビミドイルクロリドＩｎｔ−１ｂ−１を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ステップ３：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｇ６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いで、ＴＨＦ中の４，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルビミドイルクロリドＩｎｔ−１ｂ−１を滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、エバポレートし、残留物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、メチル５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｃ−１を生じさせた。
ステップ４：ＴＨＦ（３９ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｃ−１（３．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２７．４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで水（１ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を続いて添加した。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−１を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.08-1.79 (m, 7H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｉｎｔ−１−２：（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−１−１（ステップ１からステップ４）について記載されているのと同様に、スピロ［２．５］オクタン−６−カルバルデヒドから出発して、合成により、（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−２を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.03-0.91 (m, 6H), 0.31-0.28 (m, 2H), 0.22-0.20 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｉｎｔ−１−３：（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−１−３をＷＯ２０１２／０８７５１９に記載されている通り合成した。
中間体Ｉｎｔ−１−４：（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−１−４をＷＯ２０１２／０８７５１９に記載されている通り合成した。
中間体Ｉｎｔ−１−５：（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−１−５をＷＯ２０１２／０８７５１９に記載されている通り合成した。
中間体Ｉｎｔ−１−６：（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−１−６をＷＯ２００９／０１２１２５に記載されている通り合成した。
中間体Ｉｎｔ−１−７：（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−１−７をＷＯ２０１２／０８７５１９に記載されている通り合成した。
中間体Ｉｎｔ−１−８：（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−１−１（ステップ１からステップ４）について記載されているのと同様に、２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、中間体（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−８を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 6.95 (t, J = 55 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｉｎｔ−１−９：（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
Figure 2018500304
 中間体（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールについてＷＯ２００９／０１２１２５に記載されているのと同様に、（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンから出発して、中間体（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールＩｎｔ−１−９を合成した。
中間体Ｉｎｔ−１−１０：（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
 ステップ１：２，６−ジメチル安息香酸から出発して、中間体メチル２，６−ビス（ジフルオロ−メチル）ベンゾエートＩｎｔ−１ａ−１０をＷＯ２００７／１４４３２７に記載の通り調製した。
ステップ２：ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の２，６−ビス（ジフルオロメチル）ベンゾエートＩｎｔ−１ａ−１０（５１．３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｎ、４３０ｍＬ）を０℃で添加し、この温度で１時間にわたって撹拌し、水（１６ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３２ｍＬ）および次いで水（４８ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、粗製濾液を濃縮して、（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）メタノールを得て、これを、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：アセトン（４５０ｍＬ）中の（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）メタノール（４６．２ｇ、粗製）およびＩＢＸ（１８９ｇ、６６６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で終夜撹拌し、濾過後、濾液をエバポレートして、２，６−ビス（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドＩｎｔ−１ｂ−１０を得て、これを、精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ４：中間体Ｉｎｔ−１−１（ステップ１からステップ４）について記載されているのと同様に、２，６−ビス（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドＩｎｔ−１ｂ−１０から出発して、中間体（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−１０を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 54.5 Hz, 2H), 5.02 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｉｎｔ−１−１１：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018500304
ステップ１：ＴＨＦ（１Ｌ）中のメチル２−イソシアノアセテート（７２．７ｇ、７２９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１１１ｇ、７２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸無水物（１１２ｇ、７２９ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で小分けにして添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、メチル５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ａ−１１を生じさせた。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.04-1.18 (m, 4H), 2.74-2.79 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 7.60 (s, 1H).
ステップ２：ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中メチル５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ａ−１１（３６．４ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２．９ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の溶液を終夜還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕し、濾過して、粗製のメチル２−アミノ−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（６２．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を生じさせ、これを、ＴＨＦ（１．５Ｌ）およびＴＥＡ（７７．２ｇ、７６４ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、トリホスゲン（１９．９ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、−５０℃で１時間にわたって混合物に添加した。溶液をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）を添加した。水相を分離し、Ｅｔ２Ｏ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、メチル５−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｂ−１１を生じさせた。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.99-1.11 (m, 4H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 8.57 (s, 1H).
ステップ３：ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノール（３７．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２．７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２６．９ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、溶液を室温で終夜撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、２，６−ジクロロフェネチルメタンスルホネートＩｎｔ−１ｃ−１１を生じさせた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.95 (s, 3H), 3.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ４：ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｂ−１１（２３．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）を窒素下０℃で添加した。混合物を１５分間にわたって撹拌し、次いでＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２，６−ジクロロフェネチルメタンスルホネートＩｎｔ−１ｃ−１１（４１．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を１００℃で終夜撹拌し、冷却し、水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で洗浄し、メチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｄ−１１を生じさせた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97-1.08 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 1H), 3.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H). 3.73 (s, 3H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H).。
ステップ５：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｄ−１１（１３．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液（１６．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で添加した。添加後、溶液を０℃で３０分間にわたって撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）で順次希釈し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄して、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オンＩｎｔ−１−１１を生じさせた。1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 0.73-0.77 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H). 4.10 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｉｎｔ−１−１２：（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール
Figure 2018500304
ステップ１：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセトアルデヒドオキシム（２４．１ｇ、１８４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００９／００５９９８に記載の通り調製）の溶液に、ＮＣＳ（２３．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間にわたって撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ブライン（４５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルクロリドＩｎｔ−１ａ−１２を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（３１．６ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＣＨ３溶液（０．５Ｍ、１０．９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分間にわたって撹拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルクロリドＩｎｔ−１ａ−１２（２７．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温に加温させ、一晩撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ブライン（４５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗製のエチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｂ−１２を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：ＤＣＭ（６００ｍＬ）中エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｂ−１２（３８．４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性のｐＨに調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、エチル５−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｃ−１２を生じさせた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.64 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.13 (m, 4H).
ステップ４：トルエン（５００ｍＬ）中のエチル５−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｃ−１２（１６．１ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（９．３ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１５．４ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を９０℃で２時間にわたって撹拌し、冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、エチル５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｄ−１２を生じさせた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.03 (d, J = 7.8, Hz, 2H), 6.96-6.87 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 4H).
ステップ５：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．９ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−１ｄ−１２（１６．３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−１２を生じさせた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.04 (d, J = 7.5, Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.10-0.96 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５６．１（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋
中間体Ｉｎｔ−１−１３：２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−１−１３をＷＯ２０１１／０２０６１５に記載されている通り合成した。
中間体Ｉｎｔ−２−１：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−１（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌し、濃縮して、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−１を生じさせ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体Ｉｎｔ−２−２：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−２から出発して、合成により、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−２を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−３：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−３をＷＯ２０１１／０２０６１５に記載されている通り合成した。
中間体Ｉｎｔ−２−４：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−３から出発して、合成により、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−４を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−５：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピル−フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−４から出発して、合成により、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−５を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−６：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチル−フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−５から出発して、合成により、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−６を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−７：５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールＩｎｔ−１−６から出発して、合成により、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−２−７を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−８：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−７から出発して、合成により、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−８を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−９：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロ−メチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−８から出発して、合成により、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−９を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−１０：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１０をＷＯ２０１２／０８７５１９に記載されている通り合成した。
中間体Ｉｎｔ−２−１１：５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールＩｎｔ−１−９から出発して、合成により、５−（クロロ−メチル）−４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−２−１１を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−１２：３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−４−（クロロメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−１０から出発して、合成により、３−（２，６−ビス（ジフルオロ−メチル）フェニル）−４−（クロロメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールＩｎｔ−２−１２を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−１３：４−（ブロモメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール
Figure 2018500304
 ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（８．７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間にわたって撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（ブロモメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾールＩｎｔ−２−１３を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−１４：４−（ブロモメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１３について記載されているのと同様に、（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イル）メタノールから出発して、合成により、４−（ブロモメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾールＩｎｔ−２−１４を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−１５：２−（４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018500304
 ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オールＩｎｔ−１−１３（６．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１７．２ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、ＮａＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、２−（４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オールＩｎｔ−２−１５を生じさせた。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.47-7.37 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.75 (s, 6H).
中間体Ｉｎｔ−２−１６：４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２−（４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オールＩｎｔ−２−１５（２．８０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−１６を生じさせた。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.47-7.37 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 1.87 (d, J = 22.2 Hz, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２１．９（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｉｎｔ−２−１７：４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 中間体Ｉｎｔ−２−１について記載されているのと同様に、（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチル−フェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールＩｎｔ−１−１２から出発して、合成により、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−１７を得た。
中間体Ｉｎｔ−２−１８：５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018500304
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールＩｎｔ−１−６（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（４９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−２−１８を得た。
中間体Ｉｎｔ−３の合成のための一般的手順Ａ
Figure 2018500304
 乾燥ＤＭＦ中のＮａＨ（油中６０％；２．０当量）の０℃の懸濁液に、ヒドロキシ−アセタール誘導体（１．２当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のハロメチル−Ｚ（１．０当量）の混合物を添加した。混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌し、水で慎重に希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、選択した中間体Ｉｎｔ−３を生じさせた。
中間体Ｉｎｔ−３の合成のための代替の一般的手順Ａ２
Figure 2018500304
 乾燥ＴＨＦ（１０容量）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１．３当量）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（３容量）中のスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−５−２（１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌し、次いでブロモ−またはクロロメチル−Ｚ（１．２当量）を０℃で添加した。混合物を終夜還流撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、選択した中間体Ｉｎｔ−３ａ（メジャー異性体）およびＩｎｔ−３−ｂ（マイナー異性体）を得た。マイナー異性体は、単離されないこともある。
中間体Ｉｎｔ−３−１：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−１（５２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロ−ヘキシル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１を合成し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製した。
中間体Ｉｎｔ−３−２：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−２（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２を合成し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製した。
中間体Ｉｎｔ−３−３：４−（（１，４−ジオキサジスピロ［４．１．３．１］ウンデカン−９−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３および９−ヒドロキシ−１，４−ジオキサジスピロ［４．１．３．１］ウンデカンＩｎｔ−５−１から出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサジスピロ［４．１．３．１］ウンデカン−９−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−３を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−４：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−４を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−５：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
 一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−４および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−５を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−６：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−５および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−６を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−７：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−６および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−７を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−８：５−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａに従って、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−２−７および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体５−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−３−８を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−９：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−８および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−９を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−１０：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−９および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１０を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−１１：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａに従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−１０および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１１を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−１２：５−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａに従って、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−２−１１および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体５−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−３−１２を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−１３：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａに従って、３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−４−（クロロメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールＩｎｔ−２−１２および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから出発して、中間体４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールＩｎｔ−３−１３を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−１４ａおよびＩｎｔ−３−１４ｂ：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−１４ａ）および５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−１４ｂ）
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（実施例１の中間体１ａ）を使用して、標的中間体を混合物として合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、分離した５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１４ａおよび５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１４ｂを生じさせた。
中間体Ｉｎｔ−３−１５：５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−４を使用して、中間体５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−１５）を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−１６：５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−１０を使用して、中間体５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−１６）を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−１７ａおよびＩｎｔ−３−１７ｂ：３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−１７ａ）および３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−１７ｂ）
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、４−（ブロモメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾールＩｎｔ−２−１３を使用して、標的中間体を合成し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メジャー異性体３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１７ａおよびマイナー異性体３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１７ｂを得た。
中間体Ｉｎｔ−３−１８：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オール（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）Ｉｎｔ−９−１および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３を使用して、標的中間体を合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１８を得た。
中間体Ｉｎｔ−３−１９：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロ−メチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−９−２および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３を使用して、標的中間体を合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１９を得た。
中間体Ｉｎｔ−３−２０：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−９−３および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３を使用して、標的中間体を合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２０を得た。
中間体Ｉｎｔ−３−２１：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’−オールＩｎｔ−１１−１および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３を使用して、標的中間体を合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、単一の異性体５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２１を得た。
中間体Ｉｎｔ−３−２２：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、（１Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オールＩｎｔ−１１−２および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３を使用して、標的中間体を合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、単一の異性体５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２２を得た。
中間体Ｉｎｔ−３−２３：５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチル−フェノキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−１７を使用して、中間体５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−２３）を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−２４：３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、４−（ブロモメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾールＩｎｔ−２−１４を使用して、中間体３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−２４）を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−２５：３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−１６を使用して、中間体３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−２５）を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−２６：２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、２−（４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オールＩｎｔ−２−１５を使用して、中間体２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（Ｉｎｔ−３−２６）を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−２７：４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018500304
一般的手順Ａ２に従って、５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−２−１８を使用して、中間体４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉｎｔ−３−２７）を合成した。
中間体Ｉｎｔ−３−２８：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
乾燥フラスコ内で、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−オール（２２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（油中分散６０％；６１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）で処理し、４０分間にわたって撹拌した。ＤＭＡ（５ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−２−３、４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、水でクエンチし、１５分間にわたって撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、分離した。有機層をブラインで４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４０ｇシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−２８）を得た。
中間体Ｉｎｔ−３−２９：４−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール
Figure 2018500304
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％）（５８０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−オールＩｎｔ−５−３（５７０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌し、次いで４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、終夜還流撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、４−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２９を得た。
中間体Ｉｎｔ−４の合成のための一般的手順Ｂ
Figure 2018500304
アセトン中の選択したケタールＩｎｔ−３（１．０当量）溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、残留物をＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉｎｔ−４を生じさせた。
中間体Ｉｎｔ−４の合成のための代替の一般的手順Ｂ２
Figure 2018500304
アセトン／Ｈ２Ｏ（１２５容量、４：１、ｖ：ｖ）中の選択した環状のケタールＩｎｔ−３（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でｐ−ＴｓＯＨ（０．４５当量）を添加した。混合物を還流で７２時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３水溶液でおよそｐＨ＝８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
中間体Ｉｎｔ−４−１：４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、１Ｍ）から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１を合成し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製した。
中間体Ｉｎｔ−４−２：４−（（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、１Ｍ）から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−２を合成し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製した。
中間体Ｉｎｔ−４−３：６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オン
Figure 2018500304
アセトン／Ｈ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）中の、４−（（１，４−ジオキサジスピロ［４．１．３．１］ウンデカン−９−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−３（５００ｍｇ）、およびＨＣｌ水溶液の代わりにｐ−ＴｓＯＨ（２１０ｍｇ）から出発して、一般的手順Ｂに従って、中間体６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オンＩｎｔ−４−３を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−４：４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−４から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−５：４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−５から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−５を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−６：４−（（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−６から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−６を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−７：４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−７から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−７を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−８：４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、５−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−３−８から出発して、中間体４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−８を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−９：４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−９から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−９を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１０：４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１０から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１０を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１１：４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１１から出発して、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１１を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１２：４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、５−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−３−１２から出発して、中間体４−（（４−シクロ−プロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１２を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１３：４−（（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールＩｎｔ−３−１３から出発して、中間体４−（（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１３を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１４ａ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂ２に従って、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１４ａから出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−１４ａを合成した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 5H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０５．６（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｉｎｔ−４−１４ｂ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂ２に従って、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１４ｂから出発して、中間体（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−１４ｂを合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１５：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂ２に従って、５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１５から出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−１５を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１６：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂ２に従って、５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１６から出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−１６を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１７：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂ２に従って、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１７ａから出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−１７を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１８：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂ２に従って、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１７ｂから出発して、中間体（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−１８を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−１９：（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１８から出発して、中間体（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−１９を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２０：（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−１９から出発して、中間体（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２０を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２１：（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２０から出発して、中間体（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２１を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２２：（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２１から出発して、中間体（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オンＩｎｔ−４−２２を合成し、単一の異性体として単離した。キラルＨＰＬＣ（ＯＺ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ カラム ５μｍ；溶離液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ６５：３５、（０．２％ ＮＨ４ＯＭｅ）；流速：１．９５ｍＬ／分；ｗ＝２１４〜３５９ｎｍ；Ｔ＝４０．１℃）：保持時間２．９４分（マイナー異性体（４％）：３．３６分）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.41-7.32 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H).
中間体Ｉｎｔ−４−２３：（１Ｒ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２２から出発して、中間体（１Ｒ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンＩｎｔ−４−２３を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２４：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２３から出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２４を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２５：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２４から出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２５を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２６：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２５から出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２６を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２７：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂに従って、２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オールＩｎｔ−３−２６から出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２７を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２８：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂ２に従って、４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールＩｎｔ−３−２７から出発して、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２８を合成した。
中間体Ｉｎｔ−４−２９：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロ−ペンタノン
Figure 2018500304
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−３−２８、１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で３０分間にわたって撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２ｇ Ｇｏｌｄシリカ、０〜１００５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロペンタノンＩｎｔ−４−２９を得た。
中間体Ｉｎｔ−４−３０：（１Ｒ，５Ｓ）−７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン
Figure 2018500304
一般的手順Ｂ２に従って、４−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−３−２９から出発して、中間体（１Ｒ，５Ｓ）−７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンＩｎｔ−４−３０を合成した。
中間体Ｉｎｔ−５−１：９−ヒドロキシ−１，４−ジオキサジスピロ［４．１．３．１］ウンデカン
Figure 2018500304
ステップ１：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジオン（R. A. Weatherheadら、J. Org. Chem.、２００９年、７４巻、８７７３頁に従い合成した）（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−オンＩｎｔ−５ａ−１を生じさせた。
ステップ２：トルエン（５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−オンＩｎｔ−５ａ−１（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（０．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間にわたって還流させ、冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９−ヒドロキシ−１，４−ジオキサジスピロ［４．１．３．１］ウンデカンＩｎｔ−５−１を産出した。
中間体Ｉｎｔ−５−２：スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オール
Figure 2018500304
ステップ１：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（１５ｇ、０．５モル）、アセトフェノン（６０ｇ、０．５モル）およびＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ）の溶液を室温で７日間にわたって撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた（１Ｌ）。混合物をＨＣｌ（濃）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留する粗生成物、３−メトキシ−２−（メトキシメチル）−１−フェニルプロパン−１−オンＩｎｔ−５ａ−２を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ２：粗製の３−メトキシ−２−（メトキシメチル）−１−フェニルプロパン−１−オンＩｎｔ−５ａ−２を室温で濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で２４時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−２−（クロロメチル）−１−フェニルプロパン−１−オンＩｎｔ−５ｂ−２を生じさせた。
ステップ３：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）−１−フェニルプロパン−１−オンＩｎｔ−５ｂ−２（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピロリジン（６８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンゾイルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−５ｃ−２を生じさせた。
ステップ４：トルエン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンゾイルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−５ｃ−２（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（３０ｍｇ）の溶液を終夜還流まで加熱し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル（（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）メタノンＩｎｔ−５ｄ−２を得た。
ステップ５：フェニル（（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）メタノンＩｎｔ−５ｄ−２（２．０７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５ｍＬ）の混合物に、ヘキサメチルリン酸トリアミド（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、５５℃で撹拌しながら、Ｏ２で飽和した。この反応が完了した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オンＩｎｔ−５ｅ−２を得た。
ステップ６：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オンＩｎｔ−５ｅ−２（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌下でＮａＢＨ４（１．３６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−５−２を得て、これをさらに精製することなく使用した。
中間体Ｉｎｔ−５−３：（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−オール
Figure 2018500304
ステップ１：ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）−１−フェニルプロパン−１−オンＩｎｔ−５ｂ−２（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン（７．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって還流まで加熱し、室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンゾイル−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンＩｎｔ−５ａ−３を得た。
ステップ２：トルエン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンゾイル−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンＩｎｔ−５ａ−３（７．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（２．４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（５００ｍｇ）の溶液を、終夜還流まで加熱し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イル）メタノンＩｎｔ−５ｂ−３を得た。
ステップ３：フェニル（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イル）メタノンＩｎｔ−５ｂ−３（７．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１００ｍＬ）の混合物に、ヘキサメチルリン酸トリアミド（１００ｍＬ）を添加した。５５℃で撹拌しながら、混合物をＯ２で飽和した。この反応が完了した後（ＴＬＣにより判定）、水（１Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−オンＩｎｔ−５ｃ−３を得た。
ステップ４：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−オンＩｎｔ−５ｃ−３（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＮａＢＨ４（７６０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−オールＩｎｔ−５−３を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
中間体Ｉｎｔ−６−１：２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
ステップ１：ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびカリウムチオシアニド（５．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の臭素（２．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって添加した。混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、氷水の中に注ぎ入れた（１００ｍＬ）。水酸化アンモニウム溶液（２８％）をｐＨ８まで添加し、２時間にわたって撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルＩｎｔ−６ａ−１を生じさせた。
ステップ２：ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルＩｎｔ−６ａ−１（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＯ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルＩｎｔ−６−１を生じさせた。
中間体Ｉｎｔ−６−２：２，６−ジブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2018500304
ステップ１：アセトン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジフルオロアニリン（７．６６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（９．０２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を氷冷しながら滴下した。混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄した。得られた生成物を減圧下で乾燥させて、Ｎ−（（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミドＩｎｔ−６ａ−２を得た。
ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミドＩｎｔ−６ａ−２（１０．９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ ＮａＯＨ（１４８ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流下で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）チオウレアＩｎｔ−６ｂ−２を得た。
ステップ３：乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％；４．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）チオウレアＩｎｔ−６ｂ−２（６．６９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を氷冷却しながら１５分間にわたって添加した。混合物を室温で２０分間にわたって撹拌し、８０℃で３時間にわたって撹拌し、冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によって精製して、６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンＩｎｔ−６ｃ−２を得た。
ステップ４：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンＩｎｔ−６ｃ−２（３．７１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（２．６４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いでＣｕＢｒ（４．３１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、溶液を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、２，６−ジブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−２を得た。
中間体Ｉｎｔ−６−３：２，６−ジブロモ−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2018500304
中間体Ｉｎｔ−６−２（ステップ４）について記載されているのと同様に、６−ブロモ−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンから出発して、合成により、２，６−ジブロモ−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−３を得た。
中間体Ｉｎｔ−６−４：２，６−ジブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2018500304
中間体Ｉｎｔ−６−２（ステップ４）について記載されているのと同様に、６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンから出発して、合成により、２，６−ジブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−４を得た。
中間体Ｉｎｔ−６−５：６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Figure 2018500304
ステップ１：ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＳＣＮ（４．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、得られた混合物を、それが透明な溶液になるまで室温で撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の臭素（１．８５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間にわたって添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応中に形成された沈殿物を濾過で除去した。濾液を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ８〜９に塩基性化した。生成した沈殿物を吸引濾過で収集して、粗生成物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンＩｎｔ−６ａ−５を得た。
ステップ２：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（７７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、これに続いて、６−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンＩｎｔ−６ａ−５（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２，６−ジブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−５を得た。
中間体Ｉｎｔ−６−６：２−ブロモキノリン−５−カルボニトリル
Figure 2018500304
ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のキノリン−５−カルボニトリル（１．０６ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．４８ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を終夜撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、５−シアノキノリン１−オキシドＩｎｔ−６ａ−６を生じさせた。
ステップ２：５−シアノキノリン１−オキシドＩｎｔ−６ａ−６（１．１３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（５．６５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間にわたって５５℃に加熱し、次いで氷水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、２−ブロモキノリン−５−カルボニトリルＩｎｔ−６−６を得た。
中間体Ｉｎｔ−６−７：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
Figure 2018500304
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁）を小分けにして添加し、混合物を室温で０．５時間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ化イソプロピル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間にわたって続けた。混合物を水の中に注ぎ入れ（２０ｍＬ）、沈殿物を収集して、表題化合物６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルＩｎｔ−６−７を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
中間体Ｉｎｔ−６−８：７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2018500304
トルエン（５０ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド（４．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（１００ｍｇ）およびエタン−１，２−ジオール（３．０ｍＬ）の混合物を終夜還流させ、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。次いで、溶液を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、化合物７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−８を得た。
中間体Ｉｎｔ−６−９：６−ヨードキノリン−４−カルボニトリル
Figure 2018500304
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロキノリン（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。混合物を１２５℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、６−ニトロキノリン−４−カルボニトリルＩｎｔ−６ａ−９を生じさせた。
ステップ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ニトロキノリン−４−カルボニトリルＩｎｔ−６ａ−９（２．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）を添加した。反応物を、Ｈ２雰囲気下、室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮乾固させて、６−アミノキノリン−４−カルボニトリルＩｎｔ−６ｂ−９を得た。
ステップ３：６−アミノキノリン−４−カルボニトリルＩｎｔ−６ｂ−９（１．８３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、固体を溶解した。次いで、水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。溶液を０℃で２０分間にわたって撹拌した後、水（５ｍＬ）中のＫＩ（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、６−ヨードキノリン−４−カルボニトリルＩｎｔ−６−９を生じさせた。
中間体Ｉｎｔ−６−１０：（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メタノール
Figure 2018500304
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート（２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７６０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、混合物を５０℃で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メタノールＩｎｔ−６−１０を生じさせた。
中間体Ｉｎｔ−６−１１：６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンおよび６−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの混合物
Figure 2018500304
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、撹拌を１時間にわたって続けた。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、Ｉｎｔ−６−１１を、６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンおよび６−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの混合物として得た。
中間体Ｉｎｔ−６−１２：エチル２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）アセテート
Figure 2018500304
ステップ１：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−イソシアノアセテート（１０．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１３．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴＦＡＡ（１８．７ｇ、８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、さらに１０時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−６ａ−１２を得た。
ステップ２：５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレートＩｎｔ−６ａ−１２（４．８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨをｐＨ＝２に調整した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸Ｉｎｔ−６ｂ−１２を得て、これを、さらに精製することなく、次のステップにおいて直接使用した。
ステップ３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸Ｉｎｔ−６ｂ−１２（１．６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴内で０℃に冷却し、次いで（ＣＯＣｌ）２（２．１８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、触媒量のＤＭＦ（４０μＬ）を慎重に添加し、得られた混合物を室温でさらに１時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボニルクロリドＩｎｔ−６ｃ−１２を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ４：乾燥ＡＣＮ／ＴＨＦ（１５／１５ｍＬ）中の粗製５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボニルクロリドＩｎｔ−６ｃ−１２（２．２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、ｔｈ．）の溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２．０Ｍ、９．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で５分間にわたって滴下添加した。得られた溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、反応を希ＡｃＯＨ（０．５Ｎ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ジアゾ−１−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）エタン−１−オンＩｎｔ−６ｄ−１２を得た。
ステップ５：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ジアゾ−１−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）エタン−１−オンＩｎｔ−６ｄ−１２（１．０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（５５６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で５分間にわたって数回に分けて添加した。得られた溶液を光から保護し、５０℃に加熱し、撹拌を終夜続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）アセテートＩｎｔ−６−１２を得た。
中間体Ｉｎｔ−７−１：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロブタノン
Figure 2018500304
ステップ１：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（３５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３（６０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、４−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−７ａ−１を得た。
ステップ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−７ａ−１（６１４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）をＡｒ下で添加し、次いでＨ２下で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロブタノールＩｎｔ−７ｂ−１を生じさせた。
ステップ３：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロブタノールＩｎｔ−７ｂ−１（２９４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（８６９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間にわたって撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロブタノンＩｎｔ−７−１を生じさせた。
中間体Ｉｎｔ−８−１：４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキサノン
Figure 2018500304
ステップ１：乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１２．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、６．１２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加し、混合物を１時間にわたって撹拌し、次いでＭｅＩ（２７．２ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンＩｎｔ−８ａ−１を得た。
ステップ２：ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中の７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンＩｎｔ−８ａ−１（５．７６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．５７ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールＩｎｔ−８ｂ−１を得た。
ステップ３：乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールＩｎｔ−８ｂ−１（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２１５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで臭化ベンジル（５４９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、８−（ベンジルオキシ）−７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンＩｎｔ−８ｃ−１を得た。
ステップ４：アセトン（１０ｍＬ）中の８−（ベンジルオキシ）−７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンＩｎｔ−８ｃ−１（４０４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加し、混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサノンＩｎｔ−８ｄ−１を得た。
ステップ５：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサノンＩｎｔ−８ｄ−１（２６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１８１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサノールＩｎｔ−８ｅ−１を得た。
ステップ６：乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサノールＩｎｔ−８ｅ−１（２２９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３（６０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、４−（（（４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−８ｆ−１を得た。
ステップ７：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の４−（（（４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−８ｆ−１（２１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄブラック（５０ｍｇ）を添加し、これに続いてギ酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、濾過し、次いで濾液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキサノールＩｎｔ−８ｇ−１を得た。
ステップ８：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＣＣ（１４８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキサノールＩｎｔ−８ｇ−１（１８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、ラセミ体の４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキサノンＩｎｔ−８−１を得た。
中間体Ｉｎｔ−８−２：４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサノン
Figure 2018500304
ステップ１：乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールＩｎｔ−８ｂ−１（３７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（６０％、１６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−２−３（６０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−８ａ−２を得た。
ステップ２：アセトン（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾールＩｎｔ−８ａ−２（３７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加し、混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ラセミ体の４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサノンＩｎｔ−８−２を得た。
中間体Ｉｎｔ−８−３：（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オン
Figure 2018500304
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ヒドロキシアダマンタン−２−オン（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（実施例１、ステップ１）（１．１５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を終夜撹拌還流し、冷却し、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オンＩｎｔ−８−３を得た。
中間体Ｉｎｔ−９−１：（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オール
Figure 2018500304
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オン（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）Ｉｎｔ−５ｅ−２の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−９−１の１つの異性体を得た。
中間体Ｉｎｔ−９−２：（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オール
Figure 2018500304
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＨＭＰＡ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オン（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）Ｉｎｔ−５ｅ−２（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（５．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ２下、−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で２時間にわたって激しく撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で、−７８℃で希釈し、次いでＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルベンゼンスルホネートＩｎｔ−９ａ−２を得た。
ステップ２：乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルベンゼンスルホネートＩｎｔ−９ａ−２（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４（１．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ／Ｈｇアマルガム（Ｈｇ中１０重量％Ｎａ、ナトリウム正味含有量１３．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、−２０℃で添加した。混合物を−２０℃〜０℃で１時間にわたって撹拌した。液相をデカントし、固体残留物をＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで、固体を元素の硫黄粉末で処理して、水銀残留物を破壊した。合わせた有機相の溶媒を真空下で除去し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−９−２の１つの異性体を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.85 (s, 4H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H).
中間体Ｉｎｔ−９−３：（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オール
Figure 2018500304
ステップ１：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチル−オキソ−スルホニウムヨージド（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いで、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オン（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）Ｉｎｔ−５ｅ−２（３７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、オキシランＩｎｔ−９ａ−３を得た。
ステップ２：ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中のオキシランＩｎｔ−９ａ−３（３２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（２６８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌還流し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メトキシ−メチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−９−３の１つの異性体を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.90 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.98-1.95 (m, 4H), 1.92-1.68 (m, 6H).
中間体Ｉｎｔ−９−４：（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
Figure 2018500304
ステップ１：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オンＩｎｔ−５ｅ−２（７．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（１．４６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：３）によって精製して、純粋なエキソ異性体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−９ａ−４を生じさせた。
ステップ２：乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールＩｎｔ−９ａ−４（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％；７８２ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加し、次いで混合物を室温で４０分間にわたって撹拌し、ＢｎＢｒ（１．６７ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（４０ｍＬ）でゆっくりと希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：８）によって精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］Ｉｎｔ−９ｂ−４を得た。キラルＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ カラム ５μｍ；溶離液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ４：１、（０．２％ＮＨ４ＯＭｅ）；流速：２．４ｍＬ／分間；ｗ＝２１４〜３５９ｎｍ；Ｔ＝３９．８℃）：保持時間３．４０分。
ステップ３：アセトン（３０ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］Ｉｎｔ−９ｂ−４（１．５２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）に、２Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：６）によって精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−９ｃ−４を得た。
ステップ４：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−９ｃ−４（８９２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（３６６ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：３）によって精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールＩｎｔ−９ｄ−４を単一の異性体として得た。キラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ カラム５μｍ；溶離液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ７：３、（０．２％ ＮＨ４ＯＭｅ）；流速：２．１ｍＬ／分間；ｗ＝２１４〜３５９ｎｍ；Ｔ＝３９．９℃）：保持時間４．３７分。
ステップ５：乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％；３９５ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールＩｎｔ−９ｄ−４を０℃で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によって精製して、４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−９ｅ−４を得た。
ステップ６：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールＩｎｔ−９ｅ−４（８３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）に、ＨＣＯＯＨ（２．０ｍＬ）およびＰｄ（４００ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、室温で８時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールＩｎｔ−９ｆ−４を得た。
ステップ７：アセトン（３０ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールＩｎｔ−９ｆ−４（５４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に、ＩＢＸ（７４５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間にわたって撹拌還流し、濾過し、溶媒を除去して、単一の異性体（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンＩｎｔ−９−４を得た。
中間体Ｉｎｔ−１０ａ／ｂ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールおよび（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）および６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンと６−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンＩｎｔ−６−１１の混合物から出発して、合成により、（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールおよび（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールＩｎｔ−１０ａ／ｂの分離した異性体を得た（ＳＥＭ位置異性体は割り当てられていない）。
中間体Ｉｎｔ−１１−１：（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’−オール
Figure 2018500304
ステップ１：トルエン（６０ｍＬ）中の（３ａｓ，６ａｓ）−テトラヒドロペンタレン−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（２２６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２０ｍｇ）を添加し、混合物を１３０℃で３時間にわたって撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オンＩｎｔ−１１ａ−１を得た。
ステップ２：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オンＩｎｔ−１１ａ−１（４９５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２５９ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ペンタレン］−５’−オールＩｎｔ−１１−１を得た。
中間体Ｉｎｔ−１１−２：（１Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オール
Figure 2018500304
ステップ１：中間体Ｉｎｔ−１１ａ−１について記載されているのと同様に、（１Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジオンを出発物質として使用して、中間体（１Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オンＩｎｔ−１１ａ−２を合成した。
ステップ２：中間体Ｉｎｔ−１１−１について記載されているのと同様に、（１Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オンＩｎｔ−１１ａ−２を出発物質として使用して、中間体（１Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オールＩｎｔ−１１−２を合成した。
中間体Ｉｎｔ−１２−１：メチル１−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2018500304
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロフェノール（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および２，４−ジブロモブタン酸メチル（１．３６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間にわたって加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、メチル４−ブロモ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ブタノエートＩｎｔ−１２ａ−１を産出した。
ステップ２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ブタノエートＩｎｔ−１２ａ−１（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で５時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および５０ｍＬの水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、メチル１−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレートＩｎｔ−１２−１を産出した。
中間体Ｉｎｔ−１３−１：２−（２−ブロモチアゾール−４−イル）エタノール
Figure 2018500304
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル２−（２−ブロモチアゾール−４−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、２−（２−ブロモチアゾール−４−イル）エタノールＩｎｔ−１３−１を得た。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法で調製することができる。以下の実施例は、本発明の例を表すことを意図するものにすぎず、本発明を限定することを意図するものでは決してない。
（実施例１）
（１ｓ，４ｓ）−１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（１）
Figure 2018500304
ステップ１：４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１ａ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の三臭化リン（１０．４８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、３．６４ｍＬ）の溶液を、ＤＣＭ（１４５ｍＬ）中の（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（５．０ｇ、１７．６０、ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。添加後、混合物を０℃でもう２０分間にわたって撹拌し、これに続いて、室温で２０分間にわたって撹拌した。混合物は、これを撹拌したＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）に０℃でゆっくりと加えることによってクエンチし、撹拌を０℃でさらに１０分間にわたって続け、気体発生を弱めた。層を分離し、水性物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１ａ（３．０１ｇ、４９％）を得た。
ステップ２：４−（（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１ｂ）
水素化ナトリウム（０．６２９ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、６０％）をＡＣＮ（無水）（４０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．３７０ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、次いで室温で１５分間にわたって撹拌した。次に、中間体１ａ（２．６０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を無溶媒で添加し、混合物を４０℃で２．５時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。ＡＣＮを減圧下で除去した。残りの水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油性の残留物を、ヘプタン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃを用いた勾配溶出を使用する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１ｂ（２．２０ｇ、ＬＣ／ＭＳによる７５％純度、４５．７％）を得た。
ステップ３：４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン（１ｃ）
塩化水素の水溶液（１．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ）をアセトン（４０．０ｍＬ）中の中間体１ｂ（２．２０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。次いで、混合物を撹拌し、４０℃で３０分間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）の添加によりｐＨ約８に塩基性化した。アセトンを減圧下で除去し、残留水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油性の残留物を、ヘプタン中５％〜６５％ＥｔＯＡｃを用いた勾配溶出を使用する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１ｃ（１．６０ｇ、９９％）を得た。
ステップ４：（１ｓ，４ｓ）−１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（１）
ｎ−ブチルリチウムの溶液（４．３７ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２，５−ジブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（１．２８１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で５分間にわたって滴下添加した。混合物を−７８℃で２０分間にわたって撹拌し、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体１ｃ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃で５分間にわたって滴下添加した。次いで、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌し、水（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。冷却を外し、クエンチした反応混合物を室温に加温させ、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、大部分のＴＨＦを除去した。水相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油性の残留物を、ヘプタン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃを用いた勾配溶出を使用する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。２つの生成物画分をプールし、濃縮乾固させ、各生成物を、ＤＣＭ中０％〜２．０％ＭｅＯＨを用いた勾配溶出を使用する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで再度精製した。プールしたメジャー生成物画分を濃縮乾固させて、表題化合物（１：メジャー異性体、１．１４ｇ、５５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.67-7.49 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 4H).ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９３／５９５／５９７。
２Ｄ ＮＭＲ実験は、シクロヘキシル環における２個の酸素置換基が、互いにｃｉｓに方向づけられていることを示している。
（実施例２）
（１ｒ，４ｒ）−１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（２）
Figure 2018500304
表題化合物を実施例１のステップ４からのマイナー生成物として単離した（２：７５ｍｇ、３．６％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.165 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.11 (s, br, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 2H), 1.76-1.453 (m, 6H), 1.30-1.03 (m, 4H).ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９３／５９５／５９７。
（実施例３）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル（３）
Figure 2018500304
マイクロ波バイアル内、室温で、無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の実施例１の化合物（２５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（４９．４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素ガスで１０分間にわたって十分にフラッシュした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２４．３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を無溶媒で添加し、混合物を窒素ガスで５分間にわたって再度十分にフラッシュした。バイアルにキャップをし、マイクロ波内、１１０℃で１時間にわたって加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ヘプタン中２０％〜７０％ＥｔＯＡｃを用いた勾配溶出を使用する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物実施例３を得た（１３８ｍｇ、５１％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.36-3.20 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 4H).ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４０／５４２。
（実施例４）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（４）
Figure 2018500304
ＮａＯＨの、４０％水溶液（９００ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ、０．９０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の実施例３（３６０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に８ｍＬねじ口バイアル内、室温で添加した。バイアルを密閉し、８５℃で１時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１５ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の表題化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ＡＣＮを減圧下で除去した。残りの水溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴下添加により、ｐＨ約４に慎重に酸性化した。添加中に沈殿物が形成される。固体を濾別し、水（２×５ｍＬ）ですすぎ、収集し、高真空で室温で終夜乾燥させて、表題化合物４ｅ（１２２ｍｇ、２４％）を得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.2 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.18-1.07 (m, 4H).ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−５５７／５５９。
（実施例５）
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（５）
Figure 2018500304
実施例５は、実施例４に対して記載されているのと同様の手順に従って、実施例２から調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.2 (s, br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.50 -7.43 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.21-1.10 (m, 4H).ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−５５７／５５９。
実施例６／７の合成のための一般的手順１Ａ
Figure 2018500304
乾燥ＴＨＦ中のケトン（１．０当量）および臭化物（１．２当量）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１．３３当量）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メジャー異性体６およびマイナー異性体７を得た。（マイナー異性体は、単離しないこともある。）
（実施例６−１）および（実施例７−１）
（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−１）および（１ｒ，４ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（７−１）
Figure 2018500304
一般的手順１Ａに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジブロモベンゾ［ｄ］チアゾールから出発して、表題化合物（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−１）および（１ｒ，４ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（７−１）を合成し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製した。
（実施例６−２）
（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール
Figure 2018500304
一般的手順１Ａに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−５および２，６−ジブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−４から出発して、表題化合物（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−２）を合成し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製した。マイナー異性体は単離しなかった。
（実施例６−３）
（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール
Figure 2018500304
一般的手順１Ａに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および２，６−ジブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−４から出発して、表題化合物（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−３）を合成し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製した。マイナー異性体は単離しなかった。
（実施例６−４）
（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール
Figure 2018500304
一般的手順１Ａに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および２，６−ジブロモ−５，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−３から出発して、表題化合物（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−４）を合成し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製した。マイナー異性体は単離しなかった。
（実施例６−５）
（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール
Figure 2018500304
一般的手順１Ａに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および２，６−ジブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−２から出発して、表題化合物（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−５）を合成し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製した。マイナー異性体は単離しなかった。
（実施例６−６）
１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロペンタノール
Figure 2018500304
乾燥バイアル内、窒素下で、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の２，６−ジブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴内で−７８℃に冷却した。次いで、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液（０．２２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を−７８℃で２０分間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロペンタノン（Ｉｎｔ−４−２９、１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、室温に加温させ、次いでＥｔＯＡｃで処理した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、ＧＯＬＤシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標的化合物１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロペンタノール（６−６）を得た。
実施例８の合成のための一般的手順１Ｂ
Figure 2018500304
ＤＭＦ中の臭化物（１．０当量）、ＺｎＣＮ２（１．０〜１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、キサントホス（０．１当量）の溶液をＡｒ下、１１０℃で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例８−１を生じさせた。
実施例８の合成のための代替の一般的手順１Ｂ２
ＤＭＦ（約４０容量）中の臭化物（１当量）およびシアン化亜鉛（２当量）の懸濁液を、マイクロ波バイアル内、室温で１０分間にわたってＡｒで十分にフラッシュした。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（２０モル％）およびキサントホス（２０モル％）をＡｒ下で添加した。得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で、１１０℃で１から２時間にわたって加熱し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シアニド生成物を生じさせた。
（実施例８−１）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
 一般的手順１Ｂに従って、実施例（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−１）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１）を合成した。
（実施例８−２）
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
 一般的手順１Ｂに従って、実施例（１ｒ，４ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（７−１）から出発して、表題化合物２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−２）を合成した。
（実施例８−３）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
 一般的手順１Ｂに従って、実施例（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−２）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−３）を合成した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.48 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.17-1.89 (m, 7H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 4H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。
（実施例８−４）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
 一般的手順１Ｂに従って、実施例（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−３）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−４）を合成した。
（実施例８−５）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
 一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１５−１）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−５）を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 6.52 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６６．１（Ｍ＋１）＋。
（実施例８−６）
２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
 一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１５−２）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−６）を合成した。
（実施例８−７）
４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１５−３）から出発して、表題化合物４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（８−７）を合成した。
（実施例８−８）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（３−ブロモフェニル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１５−４）から出発して、表題化合物３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル（８−８）を合成した。
（実施例８−９）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１５−６）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−９）を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.0 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 6H), 1.17-1.09 (m, 4H).
（実施例８−１０）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１５−７）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１０）を合成した。
（実施例８−１１）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１５−８）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１１）を合成した。
（実施例８−１２）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（１５−９）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１２）を合成した。
（実施例８−１３）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（１５−１０）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１３）を合成した。
（実施例８−１４）
２−（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール（２３ａ）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１４）を合成した。
（実施例８−１５）
２−（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール（２３ｂ）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１５）を合成した。
（実施例８−１６）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｂ２に従って、実施例（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１５−２４）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１６）を合成した。
（実施例８−１７）
２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
マイクロ波バイアル内に、１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロペンタノール（６−６、９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、真空排気して窒素を充填することを３回行った。ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、マイクロ波反応器内で、１００℃で３０分間にわたって混合物にマイクロ波照射した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトを介して濾過した。相を分離し、有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２ｇ ＧＯＬＤシリカ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１７）を得た。
実施例９および実施例１０の合成のための一般的手順１Ｃ
Figure 2018500304
乾燥ＴＨＦ中ケトン（１．０当量）および臭化物（１．０から１．２当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１．０から１．２当量）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メジャー異性体９およびマイナー異性体１０を得た。（マイナー異性体は単離しないこともある。）
（実施例９−１）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン（Ｉｎｔ−４−２）および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２ａ）および（実施例９−２ｂ）
２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２ａ、最初に溶出するエナンチオマー）および２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２ｂ、２番目に溶出するエナンチオマー）
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オンＩｎｔ−４−３（３００ｍｇ）および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１８４ｍｇ）から出発して、ラセミ体を得て、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製した。キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離によって、２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２ａ、最初に溶出する）およびエナンチオマー２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２ｂ、２番目に溶出する）を得た。
（実施例９−３）
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロベンゾニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルから出発して、表題化合物４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロベンゾニトリル（９−３）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−４）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）イソニコチノニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および２−ブロモイソニコチノニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）イソニコチノニトリル（９−４）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−５）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−５および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルＩｎｔ−６−１から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−５）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−６）
（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサノール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、表題化合物（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサノール（９−６）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.66-7.65 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 6H), 1.16-1.10 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０６．１（Ｍ＋１）＋。
（実施例９−７）
（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサノール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノールから出発して、表題化合物（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサノール（９−７）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.25-7.23 (m 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０６．０（Ｍ＋１）＋。
（実施例９−８）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−５および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−８）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−９）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−シクロ−プロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−６および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−９）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１０）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−７および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１０）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１１）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−８および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１１）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１２）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−９および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１２）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１３）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１０および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１３）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１４）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１１および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１４）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１５）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１２および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１５）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１６）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１３および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１６）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１７）
２−（（１ｓ，３ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロブチル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロブタノンＩｎｔ−７−１および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−６−１）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，３ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロブチル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１７）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１８）
２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキサノンＩｎｔ−８−１および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−６−１）から出発して、ラセミ体の表題化合物２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１８）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−１９）
２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサノンＩｎｔ−８−２および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−６−１）から出発して、ラセミ体の表題化合物２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１９）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２０）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−１１および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−６−１）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２０）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２１）
６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから出発して、表題化合物６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（９−２１）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２２）
７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および７−ブロモキノリン−３−カルボニトリルから出発して、表題化合物７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボニトリル（９−２２）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２３）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および２−ブロモキノリン−５−カルボニトリルＩｎｔ−６−６から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−カルボニトリル（９−２３）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２４）
６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノンＩｎｔ−４−４および６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルＩｎｔ−６−７から出発して、表題化合物６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（９−２４）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２５）
２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オンＩｎｔ−４−２２および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルＩｎｔ−６−１から出発して、表題化合物２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２５）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２６）
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オンＩｎｔ−４−２２および４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルから出発して、表題化合物４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（９−２６）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２７）および（実施例１０−２７）
２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンＩｎｔ−４−２３および４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルから出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルをメジャー異性体９−２７およびマイナー異性体１０−２７として合成した。異性体は、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって、およそ１０：１の比で分離した。
（実施例９−２８）
メチル１−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）およびメチル１−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉｎｔ−１２−１）から出発して、表題化合物メチル１−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（９−２８）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例９−２９）
３−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）および３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルから出発して、表題化合物３−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（９−２９）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．８（Ｍ＋１）＋。
（実施例９−３０）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（４−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）および２−（２−ブロモチアゾール−４−イル）エタノール（Ｉｎｔ−１３−１）から出発して、表題化合物（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（４−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（９−３０）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９−３１）
２−（（１Ｒ，５Ｓ，９ｓ）−７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｃに従って、（１Ｒ，５Ｓ）−７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンＩｎｔ−４−３０および４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルＩｎｔ−６−１から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，５Ｓ，９ｓ）−７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−３１）を合成した。
実施例１１の合成のための一般的手順１Ｄ
Figure 2018500304
ＥｔＯＨ中のニトリル（１．０当量）の溶液に４０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物を８５℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を４Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、残留物を分取ＴＬＣまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１を生じさせた。
（実施例１１−１）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 12H), 1.73-1.66 (m, 4H), 1.07-0.96 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３３．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−２）
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−２）から出発して、表題化合物２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.98 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 3H), 2.11-1.88 (m, 10H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.08-0.97 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３３．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−３）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 8H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 6H), 0.31-0.22 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−４ａ）
２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、最初に溶出する異性体実施例２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２ａ）から出発して、表題化合物２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−４ａを合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。キラルＨＰＬＣ（ＯＺ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ カラム ５μｍ；溶離液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ６５：３５、（０．５％ＮＨ４ＯＨ）；流速：１．９５ｍＬ／分間；ｗ＝２１４〜３５９ｎｍ；Ｔ＝３９．９℃）：保持時間１１．０２分。
（実施例１１−４ｂ）
２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、２番目に溶出する異性体実施例２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２ｂ）から出発して、表題化合物２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−４ｂを合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。キラルＨＰＬＣ（ＯＺ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ カラム ５μｍ；溶離液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ６５：３５、（０．５％ＮＨ４ＯＨ）；流速：１．９５ｍＬ／分間；ｗ＝２１４〜３５９ｎｍ；Ｔ＝３９．９℃）：保持時間９．５６分。
（実施例１１−５）
４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロ安息香酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロベンゾニトリル（９−３）から出発して、表題化合物４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロ安息香酸１１−５を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (br s, 1H), 7.74-7.53 (m, 6H), 5.27 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 6H), 1.18-1.10 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１１−６）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）イソニコチン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）イソニコチノニトリル（９−４）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）イソニコチン酸１１−６を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.60 (br s, 1H), 8.55 (dd, J = 5.0, J = 0.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 4H), 5.15 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 6H), 1.16-1.11 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−７）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−５）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−７を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.62-7.54 (m 2H), 7.40-7.09 (m, 3H), 6.33 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−８）
２−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロフェニル）酢酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロフェニル）アセトニトリル１２−１から出発して、表題化合物２−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロフェニル）酢酸１１−８を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.45 (m, 4H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 6H), 1.17-1.09 (m, 4H), CO2Hプロトンは分割されていない。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−９）
２−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロフェニル）酢酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロフェニル）アセトニトリル１２−２から出発して、表題化合物２−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロフェニル）酢酸１１−９を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.41 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H), CO2Hおよびヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−１０）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−８）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１０を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.41-7.09 (m, 3H), 6.25 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.94-1.48 (m, 8H), 1.15-1.09 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−１１）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−９）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−シクロプロピルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１１を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 7H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 4H), 0.88-0.87 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−１２）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１０）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１２を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.94-1.69 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−１３）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１１）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１３を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.23-3.21 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 5H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.65-0.62 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５８．０（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−１４）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１２）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１４を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７５．０（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−１５）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１３）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１５を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 6.97 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.36-2.35 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 6H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 4H), CO2Hおよびヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４１．０（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−１６）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１４）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１６を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (br s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６０．０（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−１７）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１５）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１７を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.12 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５６．１（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−１８）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１６）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（２，６−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１８を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.11 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 5H), 6.70 (t, J = 54.0 Hz, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 6H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９１．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−１９）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−３）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−１９を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.42-7.05 (m, 3H), 6.26 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−２０）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−４）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２０を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 4H), 6.14 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 4H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 4H), CO2Hプロトンは分割されていない。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−２１）
２−（（１ｓ，３ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロブチル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，３ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロブチル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１９）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，３ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロブチル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２１を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−２２）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−５）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２２を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−２３）
２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−６）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２３を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.19-1.05 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−２４）
４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロ安息香酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（８−７）から出発して、表題化合物４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロ安息香酸（１１−２４）を合成した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.97 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H). カルボキシレートおよびヒドロキシルプロトンは分割されていない。 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -110.02.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１−２５）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）安息香酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル（８−８）から出発して、表題化合物３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）安息香酸（１１−２５）を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.91 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 3H), 1.85 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 4H), 1.17-1.09 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２５．９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１−２６）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（１５−５）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチン酸（１１−２６）を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.75 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.84 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 5H), 1.17-1.08 (m, 5H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−２７）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−９）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１１−２７）を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.53-3.34 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.25-1.08 (m, 4H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.37.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−２８）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１０）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１１−２８）を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.22 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.52 ( br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.19-1.04 (m, 4H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.36, -82.04.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−２９）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１１）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１１−２９）を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.20-1.08 (m, 4H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.42.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−３０）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１２）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１１−３０）を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.16-1.11 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−３１）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１３）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１１−３１）を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.34 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.76-7.56 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−３２）
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１８）から出発して、ラセミ体の表題化合物２−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３２を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 14.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 6.23 (br s, 1H), 4.31 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 3H), 1.23-1.09 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−３３）
２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−１９）から出発して、ラセミ体の表題化合物２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３３を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.55 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 14.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 6.21 (br s, 1H), 4.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−３４）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２０）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３４を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.46 (br s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 6H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−３５）
２−（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１４）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３５を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.13 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 6.10 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.42-2.28 (m, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.49-1.08 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１１．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−３６）
２−（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１５）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３６を合成した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 6H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.08-0.96 (m, 4H), CO2Hプロトンは分割されていない。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１１．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例１１−３７）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−１１）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３７を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 3H), 6.42 (br s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−３８）
２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−１２）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３８を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 6.31 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.57 (1H, 溶媒シグナルに隠れている), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.25-2.17 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−３９）
２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル１５−１３から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３９を単一の異性体として合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 6.44 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.70-1.42 (m, 6H), 1.16-1.06 (m, 4H), 0.91 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４０）
２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（ジフルオロメチル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（ジフルオロメチル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル１５−１４から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（ジフルオロメチル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−４０を単一の異性体として合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.55 (br s, 1H), 5.78 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.39-2.31 (m, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.18-1.06 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４１）
２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル１５−１５から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−４１を単一の異性体として合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 6.40 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.34-2.30 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.15-1.09 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４２）
６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（９−２１）から出発して、表題化合物６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１１−４２を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.89 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 6H), 1.18-1.10 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４３）
７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボニトリル（９−２２）から出発して、表題化合物７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボン酸１１−４３を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.48 (br s, 1H), 9.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 6H), 1.19-1.11 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４４）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−カルボニトリル（９−２３）から出発して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−５−カルボン酸１１−４４を合成した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 6H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), ヒドロキシルおよびカルボキシレートプロトンは分割されていない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４５）
６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（９−２４）から出発して、表題化合物６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸１１−４５を合成した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 8H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H), ヒドロキシルおよびカルボキシレートプロトンは分割されていない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４６）
２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２５）から出発して、表題化合物２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−４６を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.33 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.58-2.57 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 3H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４７）
４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（９−２６）から出発して、表題化合物４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸１１−４７を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.15 (br s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.72-7.53 (m, 5H), 4.23 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 4H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４８）
２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（メジャー異性体９−２７）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−４８を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 11.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−４９）
２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（マイナー異性体１０−２７）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−４９を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.38 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 11.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 3H), 2.16 (br s, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.23-1.09 (m, 6H), 0.90-0.88 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−５０）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−２３）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−５０を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.02 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.87-1.84 (m, 4H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.14-1.02 (s, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−５１）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−２０）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−５１を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.57 (m, 4H), 6.52 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−５２）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−２１）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−５２を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.67 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.59 (dd, J = 11.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 6.46 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−５３）
３−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（９−２９）から出発して、表題化合物３−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸１１−５３を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (br s, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.38-2.34 (m, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 8H), 1.05 (s, 6H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例１１−５４）
２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル４０から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−５４を単一の異性体として合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.5 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.16 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−５５）
２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル４１から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−５５を単一の異性体として合成した。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.5 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 5.90 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.45-2.39 (m, 3H), 2.15-2.01 (m, 4H), 1.27-1.14 (m, 8H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−５６）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｄに従って、実施例２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−２２）から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−５６を合成した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.43 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 11.0 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.77-1.71 (s, 4H), 1.58-1.53 (m, 8H), 1.42-1.39 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０３．１（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋、６２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１−５７）
２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１７、３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５ｍＬ）の溶液を、４Ｍ ＮａＯＨ（０．６６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８５℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、次いで氷浴内で冷却し、水（２ｍＬ）で処理し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを約４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４ｇ ＧＯＬＤシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）での精製によって、表題化合物２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.70-8.61 (m, 1H), 8.04-7.88 (m, 2H), 7.68-7.46 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.10-3.89 (m, 1H), 2.48-2.27 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.86 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 1.78- 1.59 (m, 1H), 1.24-1.01 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４４．９。
（実施例１２−１）
２−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロフェニル）アセトニトリル
Figure 2018500304
ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサノール（９−６）（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロベンジルメタンスルホネートを産出した。
ステップ２：ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロベンジルメタンスルホネート（２３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（８１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、２−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−フルオロフェニル）アセトニトリル１２−１を得た。
（実施例１２−２）
２−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロフェニル）アセトニトリル
Figure 2018500304
実施例１２−１について記載されているのと同様に（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサノール（９−７）から出発して、合成により、２−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロフェニル）アセトニトリル１２−２を得た。
実施例１３の合成のための一般的手順１Ｅ
Figure 2018500304
 ＭｅＯＨ中の臭化物（１．０当量）、ｄｐｐｐ（０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）、ＮＥｔ３（２０当量）の溶液を、ＣＯ雰囲気下、６０℃で終夜撹拌し、冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、残留物を分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例１３を生じさせた。
（実施例１３−１）
メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
Figure 2018500304
一般的手順１Ｅに従って、（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−５）から出発して、合成により、メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート１３−１を得た。
（実施例１３−２）
メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
Figure 2018500304
一般的手順１Ｅに従って、（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノール（６−４）から出発して、合成により、メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート１３−２を得た。
実施例１４の合成のための一般的手順１Ｆ
Figure 2018500304
 ＭｅＯＨ中のエステル（１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ｐＨ約４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１４−１を生じさせた。
（実施例１４−１）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｆに従って、メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート１３−１から出発して、合成により、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１４−１を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.40 (br s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４−２）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｆに従って、メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート１３−２から出発して、合成により、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１４−２を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.05 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４−３）
１−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸
Figure 2018500304
一般的手順１Ｆに従って、メチル１−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート（９−２８）から出発して、合成により、１−（３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸１４−３を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (br s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.80 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.28-1.09 (m, 10H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５の合成のための一般的手順１Ｇ
Figure 2018500304
 ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）（２当量）を、ＴＨＦ（１０容量）中のブロモ／ヨード誘導体（２当量）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、−７８℃で２０分間にわたって滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０容量）中のケトンＩｎｔ−４（１当量）の溶液を２０分間にわたって滴下添加した。溶液を−７８℃でさらに２時間にわたって撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
（実施例１５−１）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）および２，６−ジブロモベンゾ［ｄ］チアゾールから出発して、合成により、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１５−１を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04-1.73 (m, 8H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２０．５（Ｍ＋１）＋。
（実施例１５−２）
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ｂ）および２，６−ジブロモベンゾ［ｄ］チアゾールから出発して、合成により、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１５−２を得た。
（実施例１５−３）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）および４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼンから出発して、合成により、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１５−３を得た。
（実施例１５−４）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（３−ブロモフェニル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）および１，３−ジブロモベンゼンから出発して、合成により、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（３−ブロモフェニル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１５−４を得た。
（実施例１５−５）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）および２−ブロモイソニコチノニトリルから出発して、合成により、２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル１５−５を得た。
（実施例１５−６）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）および６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉｎｔ−６−５）から出発して、合成により、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１５−６を得た。
（実施例１５−７）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１５）および６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉｎｔ−６−５）から出発して、合成により、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１５−７を得た。
（実施例１５−８）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１６）および６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉｎｔ−６−５）から出発して、合成により、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１５−８を得た。
（実施例１５−９）
（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン（Ｉｎｔ−４−４）および２，６−ジブロモベンゾ［ｄ］チアゾールから出発して、合成により、（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール１５−９を得た。
（実施例１５−１０）
（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン（Ｉｎｔ−４−４）および６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉｎｔ−６−５）から出発して、合成により、（１ｓ，４ｓ）−１−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール１５−１０を得た。
（実施例１５−１１）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１７）および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、合成により、２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル１５−１１を得た。
（実施例１５−１２）
２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１８）および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルから出発して、合成により、２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル１５−１２を得た。
（実施例１５−１３）
２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１９）および６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉｎｔ−６−５）から出発して、合成により、２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル１５−１３を単一の異性体として得た。
（実施例１５−１４）
２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（ジフルオロメチル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−２０）および６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉｎｔ−６−５）から出発して、合成により、２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−（ジフルオロメチル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル１５−１４を単一の異性体として得た。
（実施例１５−１５）
２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−８，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｉｎｔ−４−２１）および６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉｎｔ−６−５）から出発して、合成により、２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル１５−１５を単一の異性体として得た。
（実施例１５−１６）
（１ｓ，４ｓ）−１−（７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン（Ｉｎｔ−４−４）および７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールＩｎｔ−６−８から出発して、合成により、（１ｓ，４ｓ）−１−（７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール１５−１６を得た。
（実施例１５−１７）
（１ｓ，４ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン（Ｉｎｔ−４−４）および７−ブロモ−４−クロロキノリンから出発して、合成により、（１ｓ，４ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール１５−１７を得た。
（実施例１５−１８）
６−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン（Ｉｎｔ−４−４）および６−ヨードキノリン−４−カルボニトリルＩｎｔ−６−９から出発して、合成により、６−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボニトリル１５−１８を得た。
（実施例１５−１９）
（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサノン（Ｉｎｔ−４−４）および（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メタノールＩｎｔ−６−１０から出発して、合成により、（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール１５−１９を得た。
（実施例１５−２０）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２５および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルＩｎｔ−６−１から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−２０）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例１５−２１）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２６および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルＩｎｔ−６−１から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−２１）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例１５−２２）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２７および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルＩｎｔ−６−１から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−２２）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例１５−２３）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、中間体（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンＩｎｔ−４−２４および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルＩｎｔ−６−１から出発して、表題化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１５−２３）を合成した（マイナー異性体は単離しなかった）。
（実施例１５−２４）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
一般的手順１Ｇに従って、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−２８）および６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンＩｎｔ−６−５から出発して、合成により、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１５−２４を得た。
（実施例１６）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2018500304
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−３１（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（６７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド１６を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 6.34 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2018500304
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２４および２−モルホリノエタンアミンを出発物質として使用することを除いて、実施例１６に記載されているのと同様に、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド１７を調製した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 2H), 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 7H), 1.93-1.79 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2018500304
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（９−２０）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃で１時間にわたって撹拌し、冷却し、ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド１８を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 6H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９）
メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
Figure 2018500304
ＴＨＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１１−２４）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート１９を得た。
（実施例２０）
（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
Figure 2018500304
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１９）（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール２０を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１）
（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（４−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
Figure 2018500304
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル８−１３（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２９０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１２時間にわたって撹拌し、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（４−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール２１を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 7.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 6.33 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 4H), テトラゾール水素は分割されていない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６００．７（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例２２）
４−（４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−カルボキシ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド
Figure 2018500304
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１１−２９）（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液；３．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５０℃でさらに１２時間にわたって加熱し、ＮａＨＳＯ３飽和溶液を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって２回精製して、４−（４−（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−カルボキシ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド２２を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 13.23 (br s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.67-3.55 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.19-1.05 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１９．８（Ｍ＋１）＋。
（実施例２３ａ）および（実施例２３ｂ）
（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール２３ａおよび（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール２３ｂ
Figure 2018500304
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オンＩｎｔ−８−３（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および２，６−ジブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（８１５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．５６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で２０分間にわたって滴下添加した。溶液を−７８℃でさらに２時間にわたって撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、マイナー異性体（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール２３ａおよびメジャー異性体（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール２３ｂ（５００ｍｇ）を得た。
（実施例２４ａ）および（実施例２４ｂ）
（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール２４ａおよび（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール２４ｂ
Figure 2018500304
（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オンＩｎｔ−８−３（５０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）および２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（５０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）の溶液を、実施例２３に記載されている通り処理して、マイナー異性体（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール２４ａおよびメジャー異性体（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アダマンタン−２−オール２４ｂを得た。２４ａ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６６．９（Ｍ＋１）＋。２４ｂ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.53-1.23 (m, 9H), 1.08-0.98 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６６．９（Ｍ＋１）＋。
（実施例２５）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド
Figure 2018500304
アセトン（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−１−（７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール１５−１６（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）を室温で添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド２５を得た。
（実施例２６）
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
Figure 2018500304
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１．０ｇ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）を添加した。次いで、この溶液を、アセトン（１０ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド２５（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加し、出発物質が消費されるまで撹拌を続けた。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸２６を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７）
（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（４−ヨードキノリン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
Figure 2018500304
アセトン（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イル）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキサン−１−オール１５−１７（１．０５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（４−ヨードキノリン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール２７を得て、これを、精製することなく次のステップで使用した。
（実施例２８）
７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボニトリル
Figure 2018500304
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（４−ヨードキノリン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール２７（１．３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。混合物を１２５℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボニトリル２８を生じさせた。
（実施例２９）
７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボン酸
Figure 2018500304
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボニトリル２８（４６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２０％、１０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜還流し、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、７−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボン酸２９を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (br s, 1H), 9.00 (d, J = 4.4 Hz , 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.83-1.49 (m, 8H), 1.18-1.12 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）および（実施例３１）
６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボン酸（３０）および６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボン酸（３１）
Figure 2018500304
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボニトリル１５−１８（４６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２０％、１０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜還流し、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、分離した６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボン酸３０（メジャー異性体）および６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−４−カルボン酸３１（マイナー異性体）を生じさせた。３０：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.0 (br s, 1H), 9.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 8H), 1.24-1.18 (m, 5H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。３１：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２）
５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルバルデヒド
Figure 2018500304
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−オール１５−１９（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、出発物質が消費されるまでデスマーチン試薬を０℃で小分けにして添加した。ＰＥ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルバルデヒド３２を生じさせた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 8H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。
（実施例３３）
５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
Figure 2018500304
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルバルデヒド３２（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、オキソン（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸３３を生じさせた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.91-1.67 (m, 6H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＳＥＭ保護された中間体Ｉｎｔ−１０ａ（メジャー異性体、１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール３４を生じさせた。ＳＥＭ保護された中間体Ｉｎｔ−１０ｂ（マイナー異性体）に同じ手順を適用した。同じ最終化合物３４を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.26および15.89 (2 br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.42および8.21 (2 br s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.92 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 4H), 1.19-1.08 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシミドアミド
Figure 2018500304
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル８−９（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で終夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシミドアミド３５を得た。
（実施例３６）
３−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン
Figure 2018500304
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシミドアミド３５（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（９２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機の部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン３６を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７）
エチル２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）アセテート
Figure 2018500304
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２７（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、エチル２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）アセテート３７を得た。
（実施例３８）
２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）酢酸
Figure 2018500304
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）アセテート３７（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５時間にわたって撹拌し、ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）酢酸３８を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (br s, 1H), 9.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.58 (m, 4H), 6.53 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３９）
２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）エタンスルホン酸、アンモニア塩
Figure 2018500304
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２７（１５０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、５００μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、５００μｍｏｌ）およびタウリン（６３ｍｇ、５００μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再び溶解し、１Ｎ ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）エタンスルホン酸３９のアンモニア塩を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 7.20-6.98 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.57-3.49 (m, 3H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41-2.36 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７１０．０（Ｍ−ＮＨ３）＋。
（実施例４０）および（実施例４１）
２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（４０、最初に溶出する異性体）および２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（４１、２番目に溶出する異性体）
Figure 2018500304
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンＩｎｔ−９−４（２００ｍｇ、４９２μｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルＩｎｔ−６−１（１９０ｍｇ、７３８μｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；０．６ｍＬ、９８４μｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１：３０）によって精製して、最初に溶出する異性体２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル４０および２番目に溶出する異性体２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル４１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、６０８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例４２）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルバルデヒド
Figure 2018500304
ステップ１：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／２ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１１−２２（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２．０Ｍ、０．２６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で５分間にわたって滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間にわたって撹拌し、反応を希ＡｃＯＨ（０．５Ｎ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製のメチル２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（２００ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製のメチル２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（２００ｍｇ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下、１０分間にわたって数回に分けて添加した。得られた溶液を室温で２時間にわたって撹拌し、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１００ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ３：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の粗製の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１００ｍｇ）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（７６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した暗黒色の懸濁液を室温で１時間にわたって撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾別し、濾液を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルバルデヒド４２を得た。
（実施例４３）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（６−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルバルデヒド４２（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温でさらに２時間にわたって撹拌し、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（６−（モルホリノメチル）ベンゾ−［ｄ］チアゾール−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール４３を生じさせた1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.58-3.47 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 7H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.65-1.65 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４４）
エチル２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）アセテート
Figure 2018500304
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）アセテートＩｎｔ−６−１２（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｉｎｔ−４−１４ａ）（２４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、０．６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で１０分間にわたって滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間にわたって撹拌し、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）アセテート４４を得た。
（実施例４５）
２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）酢酸
Figure 2018500304
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）アセテート４４（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ、水溶液、０．２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ｐＨを希ＨＣｌ（０．５Ｎ、水溶液）でｐＨ＝４〜５に調整した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−オキサゾール−４−イル）酢酸４５を生じさせた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (br s, 1H), 7.67-7.54 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 3H), 1.72 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.46-1.22 (m, 4H), 1.19-1.09 (m, 4H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -60.95.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４６）
２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）チアゾール−４−イル）酢酸
Figure 2018500304
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−（４−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（９−３０、８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（４Ｎ、２ｍＬ）およびヨードベンゼンジアセテート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）チアゾール−４−イル）酢酸４６を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.64 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.30-1.28 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 4H), CO2Hプロトンは分割されていない。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
Figure 2018500304
封管内で、ＮａＯＨ（４０％水溶液、１．０ｍＬ）を２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−１６、２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを密閉し、終夜８０℃に加熱し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸４７を生じさせた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.43 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H).19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.53.ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８）
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2018500304
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（８−９、２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：３）によって精製して、化合物２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド４８を得た。
（実施例４９）
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−（アミノメチル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 2018500304
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド４８（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬＡＨ（１ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、水の中に注ぎ入れ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によって精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｒ）−８−（６−（アミノメチル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール４９を得た。
アッセイ
ＦＲＥＴ活性アッセイ
核内受容体ＦＸＲへのリガンド結合を定量化するためのリガンド媒介性コファクターペプチド相互作用の決定を下記の通り実施した：ヒトＦＸＲアルファリガンド結合ドメインの調製：ヒトＦＸＲアルファＬＢＤを、Ｎ末端ＧＳＴタグ付融合タンパク質として大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）に発現させた。ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするＤＮＡを、ベクターｐＤＥＳＴ１５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。発現は、ＩＰＴＧ誘導性Ｔ７プロモーターの制御下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。ＦＸＲ−ＬＢＤの発現および精製：形質転換した大腸菌株の終夜の前培養物をＬＢ−アンピシリン培地中で１：２０に希釈し、３０℃で増殖させてＯＤ６００＝０．４〜０．６の光学密度にした。次いで、遺伝子発現を０．５ｍＭ ＩＰＴＧの添加により誘発させた。３０℃、１８０ｒｐｍでさらに６時間、細胞をインキュベートした。細胞を遠心分離（７０００×ｇ、７分、室温）により収集した。元の細胞培養物１リットル当たり１０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭグルコース、５０ｍＭトリスｐＨ７．９、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび４ｍｇ／ｍＬのリゾチーム）に細胞を再懸濁させ、氷上に３０分間にわたり放置した。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞デブリを、遠心分離（２２０００×ｇ、３０分、４℃）を介して除去した。上清１０ｍＬ当たり０．５ｍＬの予め洗浄したグルタチオン４Ｂセファローススラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を添加し、懸濁液を４℃で１時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン４Ｂセファロースビーズを遠心分離（２０００×ｇ、１５秒、４℃）によってペレット化し、洗浄緩衝液（２５ｍＭトリス、５０ｍＭ ＫＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２および１Ｍ ＮａＣｌ）で２回洗浄した。ペレットを、元の培養物１リットル当たり３ｍＬの溶出緩衝液中に再懸濁させた（溶出緩衝液：２０ｍＭトリス、６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および８０ｍＭグルタチオンを粉末として使用の直前に添加した）。懸濁液を４℃で１５分間にわたり回転させたままでおき、ビーズをペレット化し、１回目に対して半分の容量の溶出緩衝液で再度溶出した。溶出液をプールし、６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２ならびに１ｍＭジチオトレイトールおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で終夜透析した。タンパク質をＳＤＳ−Ｐａｇｅによって分析した。
本方法は、精製された細菌発現ＦＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、ＳＲＣ−１の残基６７６〜７００（ＬＣＤ２、６７６−７００）に基づく合成ビオチン化ペプチドとの間の相互作用をモジュレートする推定リガンド能力を測定する。使用したペプチドの配列は、Ｂ−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＯＨであり、ここでＮ−末端はビオチン化されていた（Ｂ）。ＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、ベクターｐＤＥＳＴ１５を使用して、ＢＬ−２１細胞内でＧＳＴとの融合タンパク質として発現させた。細胞を超音波処理によって溶解し、融合タンパク質を、製造業者の指示に従いグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。ＦＸＲ−ペプチド相互作用に対するこれらの影響に関する化合物のスクリーニングに、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＡＮＣＥ技術を適用した。この方法は、供与体から、目的の結合パートナーに結合している受容体蛍光体への結合依存エネルギー移動に依存する。取扱いを簡略化し、化合物の蛍光からのバックグランドを減少させるために、ＬＡＮＣＥ技術は、一般的蛍光体ラベルを利用し、時間分解検出アッセイは、２０〜６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに縮合した組換え発現させたＦＸＲ−ＬＢＤ、２００〜６００ｎＭの、ＳＲＣ１アミノ酸６７６〜７００を示すＮ末端ビオチン化ペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン−ｘｌＡＰＣコンジュゲート（Ｐｒｏｚｙｍｅ）および６〜１０ｎｇ／ウェルのＥｕ Ｗ１０２４−抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を含有するトリスベースの緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５；６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２；３５ｎｇ／μＬのＢＳＡ）中、３８４ウェルプレート内で、最終容量２５μＬで行った。試料のＤＭＳＯ含有量を１％で保持した。アッセイミックスの生成および潜在的ＦＸＲ調節リガンドの希釈後、アッセイを、ＦＩＡプレートブラック３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内、暗所で、室温で１時間かけて平衡化させた。ＬＡＮＣＥシグナルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶＩＣＴＯＲ２ＶＴＭマルチラベルカウンターで検出した。結果を、６６５および６１５ｎｍにおける放射光の間での比をプロットすることによって視覚化した。ＦＸＲ−ペプチド形成の基礎レベルを、リガンドを添加しない状態で観察した。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性の増加を誘発する。モノマーＦＸＲと、ＦＸＲ−ペプチド複合体の両方に等しく良好に結合する化合物は、シグナルに変更を起こさないと予想されるのに対して、モノマー受容体に選択的に結合するリガンドは、観察されるシグナルの濃度依存性の低減を誘発すると予想される。
化合物のアゴニスト能を評価するため、下記の表１に列挙されるように、実施例の化合物に対してＥＣ５０値を決定した（Ｆ ＥＣ５０）。
哺乳動物のワンハイブリッド（Ｍ１Ｈ）アッセイ
ＦＸＲのリガンド結合媒介性活性化を定量化するために、リガンド媒介性Ｇａｌ４プロモーターで駆動されたトランス活性化の決定を下記の通り実施した：ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするｃＤＮＡ部分を、ベクターｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に、酵母ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインへの融合物として、ＣＭＶプロモーターの制御下でクローニングした。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。酵母ＧＡＬ４結合部位の５つのタンデム反復を有する合成プロモーターを含有する、プラスミドｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をリポータープラスミドとして使用して、レポーター遺伝子としてのＰｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ（キタアメリカホタル）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進した。実験精度を改善するために、プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をコトランスフェクトした。ｐＲＬ−ＣＭＶは、Ｒｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する構成ＣＭＶプロモーターを含有している。すべてのＧａｌ４レポーター遺伝子アッセイは、１０％のウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＬ−グルタミンおよびＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳを有するＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させたＨＥＫ２９３細胞（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手）で行った。培地および補充物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。アッセイのために、９６ウェルプレート中の１ウェル当たり５×１０５の細胞を、フェノールレッドおよびＬ−グルタミンを含まず、１０％の木炭／デキストラン処理したＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳを含む１ウェル当たり１００μＬのＭＥＭ中にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。翌日、細胞は、＞９０％コンフルエンスであった。培地を除去し、上に記載されている３種のプラスミドを含む、１ウェル当たり２０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ−ポリエチレン−イミンベースの形質移入試薬（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ポリエチレンイミン、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ Ｎｏ．４０，８２７−７）を使用して細胞を一時的に形質移入した。細胞をプレーティングするために使用したのと同じ組成を有するＭＥＭを、形質移入混合物の添加の２〜４時間後に添加した。次いで、ＭＥＭ中で予備希釈した化合物ストックを添加した（最終ビヒクル濃度は、０．１％を上回らない）。細胞をさらに１６時間インキュベートし、その後、ホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性を、同じ細胞抽出物中で、Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ−ルシフェラーゼ−アッセイ系を使用して順次測定した（Dyerら、Anal. Biochem.、２０００年、２８２巻、１５８〜１６１頁）。すべての実験は３回重複して行った。
実施例化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、有効性を、下記の表１に列挙されるように、Ｍ１Ｈアッセイで決定した（Ｍ ＥＣ５０）。
Figure 2018500304
前記問題は、公知のＦＸＲ−アゴニストと比較して、より高い物理化学的特性を有する式（１）によるＦＸＲ−アゴニストにより解決される。特に、部分Ａに連結している部分Ｑの炭素原子におけるヒドロキシル基の導入は、関連する構造を有する公知のＦＸＲ−アゴニストの計算値と、本発明の実施例４の計算したｃｌｏｇＰおよびｔＰＳＡとの比較を示す図１から解釈できるように、ＷＯ２０１２／０８７５２０において開示された関連する構造と比較して、ｃｌｏｇＰの減少、位相幾何学的極性表面積の増加、したがって水溶性における改善をもたらす。同時に、本発明の化合物は、生化学的アッセイおよび細胞アッセイの両方において、ＦＸＲ−受容体に対する高い活性を維持している。さらに具体的には、中央の環状アルキル部分Ｑに２つの酸素置換基のｃｉｓ構造を有する本発明の化合物は、ｔｒａｎｓ構造を有するものよりも、ＦＸＲ受容体に対してより高い活性を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
下記の式（１）による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩
Figure 2018500304
［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ２〜６ −アルケニル、Ｃ ２〜６ −アルキニル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｏ−Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＣＮ、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｏ−Ｃ ３〜１０ −シクロアルキル、Ｏ−Ｃ １〜６ −アルキレン−Ｏ−Ｒ ７ 、Ｏ−Ｃ ３〜１０ −ヘテロシクロアルキル、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＣＯ ２ Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ ＳＯ ２ Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｎ（Ｒ ７ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ｘ −Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ３ Ｈ、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ２ −ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ２ −ＮＲ ８ ＣＯＲ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｎ（Ｒ ７ ）ＳＯ ２ −Ｒ ８ 、およびＣ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ ３〜１０ −ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯ ２ Ｈ、ＳＯ ３ Ｈ、Ｏ−Ｃ １〜３ −アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ １〜３ −アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されており、
Ｒ ７ は、水素、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ ３〜８ −シクロアルキル、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ ３〜８ −ヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＯ ２ Ｈ、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｏ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、ＳＯ ３ ＨおよびＳＯ ２ −Ｃ １〜３ −アルキルからなる群から独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ ８ は、水素、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキルおよびＣ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ ７ およびＲ ８ は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を任意選択で含有する３から８員の環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ １〜４ −アルキルおよびハロ−Ｃ １〜４ −アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されており、
Ａは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ３〜６ −シクロアルキル、Ｃ ５〜６ −ヘテロシクロアルキルおよびハロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており、
Ｑは、Ｃ ３〜１０ −シクロアルキル環、またはＣ ５〜１０ −架橋シクロアルキル環であり、−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｚ−置換基は、置換基Ａに直接隣接しておらず、Ｑが二環式または多環式環系である場合、炭素原子は、酸素、ＳＯ ｘ またはＮＲ ７ で、任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｚは、
Figure 2018500304
から選択され
式中、
Ｌは、結合、Ｃ １〜３ −アルキレンおよびＣ １〜３ −アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｙは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ ４〜８ −シクロアルキルおよびＣ ４〜８ −ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ ４〜８ −シクロアルキルおよびＣ ４〜８ −ヘテロシクロアルキルは、Ｒ ２ およびＲ ３ で置換されており、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＮＨ ２ 、ＮＨ（Ｃ １〜３ −アルキル）、Ｎ（Ｃ １〜３ −アルキル） ２ 、Ｃ １〜３ −アルキル、フルオロ−Ｃ １〜３ −アルキル、ＯＨ、Ｃ １〜３ −アルコキシ、フルオロ−Ｃ １〜３ −アルコキシ、Ｃ ３〜６ −シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルから選択される基で１または２回、任意選択で置換されており、
Ｒ １ は、Ｃ １〜４ −アルキルおよびＣ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ １〜４ −アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ １〜３ −アルコキシおよびフルオロ−Ｃ １〜３ −アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＣ ３〜６ −シクロアルキルは非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ １〜３ −アルキル、フルオロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｃ １〜３ −アルコキシおよびフルオロ−Ｃ １〜３ −アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ ２ およびＲ ３ は、水素、ハロゲン、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｃ １〜３ −アルコキシ、ハロ−Ｃ １〜３ −アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ ４ は、ハロゲン、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｃ １〜３ −アルコキシ、ハロ−Ｃ １〜３ −アルコキシ、Ｃ ３〜６ −シクロアルキル、Ｃ １〜３ −アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜３ −アルキルおよびフルオロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ ５ は、水素、フルオロ、ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ およびＣＦ ３ からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
ｘは、０、１および２から独立に選択される］。
（項目２）
下記の式（１）による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩
Figure 2018500304
 ［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ２〜６ −アルケニル、Ｃ ２〜６ −アルキニル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｏ−Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＣＮ、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｏ−Ｃ ３〜１０ −シクロアルキル、Ｏ−Ｃ １〜６ −アルキレン−Ｏ−Ｒ ７ 、Ｏ−Ｃ ３〜１０ −ヘテロシクロアルキル、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＣＯ ２ Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ ＳＯ ２ Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｎ（Ｒ ７ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ｘ −Ｒ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ３ Ｈ、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ２ −ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ２ −ＮＲ ８ ＣＯＲ ７ 、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｎ（Ｒ ７ ）ＳＯ ２ −Ｒ ８ 、およびＣ ０〜６ −アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ ３〜１０ −ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯ ２ Ｈ、ＳＯ ３ Ｈ、Ｏ−Ｃ １〜３ −アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ １〜３ −アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されており、
Ｒ ７ は、水素、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ ３〜８ −シクロアルキル、Ｃ ０〜６ −アルキレン−Ｃ ３〜８ −ヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＯ ２ Ｈ、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｏ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、ＳＯ ３ ＨおよびＳＯ ２ −Ｃ １〜３ −アルキルからなる群から独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ ８ は、水素、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキルおよびＣ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ ７ およびＲ ８ は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を任意選択で含有する３から８員の環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ １〜４ −アルキルおよびハロ−Ｃ １〜４ −アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されており、
Ａは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ３〜６ −シクロアルキルおよびハロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており、
Ｑは、Ｃ ５〜８ −シクロアルキル環であり、−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｚ−置換基は、置換基Ａに直接隣接しておらず、
Ｚは、
Figure 2018500304
から選択され
式中、
Ｌは、結合、Ｃ １〜３ −アルキレンおよびＣ １〜３ −アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｙは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ ４〜８ −シクロアルキルおよびＣ ４〜８ −ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ ４〜８ −シクロアルキルおよびＣ ４〜８ −ヘテロシクロアルキルは、Ｒ ２ およびＲ ３ で置換されており、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＮＨ ２ 、ＮＨ（Ｃ １〜３ −アルキル）、Ｎ（Ｃ １〜３ −アルキル） ２ 、Ｃ １〜３ −アルキル、フルオロ−Ｃ １〜３ −アルキル、ＯＨ、Ｃ １〜３ −アルコキシ、フルオロ−Ｃ １〜３ −アルコキシ、Ｃ ３〜６ −シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルから選択される基で１または２回、任意選択で置換されており、
Ｒ １ は、Ｃ １〜４ −アルキルおよびＣ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ １〜４ −アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ １〜３ −アルコキシおよびフルオロ−Ｃ １〜３ −アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＣ ３〜６ −シクロアルキルは非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ １〜３ −アルキル、フルオロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｃ １〜３ −アルコキシおよびフルオロ−Ｃ １〜３ −アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ ２ およびＲ ３ は、水素、ハロゲン、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｃ １〜３ −アルコキシ、ハロ−Ｃ １〜３ −アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ ４ は、ハロゲン、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｃ １〜３ −アルコキシ、ハロ−Ｃ １〜３ −アルコキシ、Ｃ ３〜６ −シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ ５ は、水素、フルオロ、ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ およびＣＦ ３ からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
ｘは、０、１および２から選択される］。
（項目３）
Ｒが、ＣＯ ２ Ｈ、ＳＯ ３ Ｈ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ ８ 、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ ２ ＮＨＣＯＲ ７ からなる群から選択され、
Ｒ ７ が、水素、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ １〜６ −アルキレン−Ｒ ９ およびＳＯ ２ −Ｃ １〜３ −アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ８ が、水素、Ｃ １〜６ −アルキルおよびハロ−Ｃ １〜６ −アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ９ が、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ ３ Ｈからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ３〜６ −シクロアルキルおよびハロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ａが、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ３〜６ −シクロアルキルおよびハロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ−Ａが、
Figure 2018500304
Figure 2018500304
から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｚが、
Figure 2018500304
から選択され、
式中、
Ｌは、結合、Ｃ １〜３ −アルキレンおよびＣ １〜３ −アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ １ は、Ｃ １〜４ −アルキルおよびＣ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ １〜４ −アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ １〜３ −アルコキシおよびフルオロ−Ｃ １〜３ −アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｃ ３〜６ −シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ １〜３ −アルキル、フルオロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｃ １〜３ −アルコキシおよびフルオロ−Ｃ １〜３ −アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ ２ およびＲ ３ は、水素、ハロゲン、Ｃ １〜３ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜３ −アルキル、Ｃ １〜３ −アルコキシ、ハロ−Ｃ １〜３ −アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ ５ は、水素、フルオロ、ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ およびＣＦ ３ からなる群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｚが、
Figure 2018500304
から選択され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ １ は、メチル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ ２ は、フルオロ、クロロ、ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ およびＯＣＦ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ およびＯＣＦ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ５ は、水素、フルオロ、ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ およびＣＦ ３ からなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Figure 2018500304
が、
Figure 2018500304
から選択され、それぞれが、Ｒ ４ で、任意選択で置換されている、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
式（２）による、請求項１から９のいずれかに記載の化合物
Figure 2018500304
［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ３〜６ −シクロアルキルおよびハロ−Ｃ ３〜６ −シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｒは、ＣＯ ２ Ｈ、ＳＯ ３ Ｈ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ ８ 、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ ２ ＮＨＣＯＲ ７ からなる群から選択され、ここで、
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ １〜６ −アルキレン−Ｒ ９ およびＳＯ ２ −Ｃ １〜６ −アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １〜６ −アルキル、ハロ−Ｃ １〜６ −アルキルからなる群から選択され、Ｒ ９ は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ ３ Ｈからなる群から選択され、
Ｚは、
Figure 2018500304
から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ １ は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ ２ は、フルオロ、クロロ、ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ およびＯＣＦ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ およびＯＣＦ ３ からなる群から選択される］。
（項目１１）
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
Figure 2018500304
からなる群から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
（項目１２）
医薬としての、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
ＦＸＲによって媒介される疾患の予防および／または治療において使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
前記疾患が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、
肝線維症、
肝臓の閉塞性または慢性炎症性障害、
肝硬変、
脂肪肝および関連症候群、アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果、
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血、
化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；
急性肝不全、ならびに
炎症性腸疾患
から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
（項目１５）
前記疾患が、
脂質およびリポタンパク質障害、
ＩＩ型糖尿病、ならびに、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響を含む、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、
脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）など、
肥満またはメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病または異常に高いボディマス指数の複合的な状態）、ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する、急性心筋梗塞、急性脳卒中または血栓症
から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
（項目１６）
前記疾患が、非悪性過剰増殖性障害および悪性過剰増殖性障害、具体的には、肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス、結腸腺癌、乳がん、膵臓腺癌、バレット食道、または胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。

Claims (16)

  1. 下記の式（１）による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩
    Figure 2018500304
     ［式中、
    Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ０〜６−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ７、Ｏ−Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯｘ−Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲ８ＣＯＲ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ８、およびＣ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されており、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ３〜８−ヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＳＯ３ＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキルおよびＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を任意選択で含有する３から８員の環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されており、
    Ａは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ５〜６−ヘテロシクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており、
    Ｑは、Ｃ３〜１０−シクロアルキル環、またはＣ５〜１０−架橋シクロアルキル環であり、−Ｏ−ＣＨ２−Ｚ−置換基は、置換基Ａに直接隣接しておらず、Ｑが二環式または多環式環系である場合、炭素原子は、酸素、ＳＯｘまたはＮＲ７で、任意選択で置き換えられていてもよく、
    Ｚは、
    Figure 2018500304
     から選択され
    式中、
    Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレンおよびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
    Ｙは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ４〜８−シクロアルキルおよびＣ４〜８−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ４〜８−シクロアルキルおよびＣ４〜８−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ２およびＲ３で置換されており、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルから選択される基で１または２回、任意選択で置換されており、
    Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＣ３〜６−シクロアルキルは非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜３−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ５は、水素、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され、
    ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
    ｘは、０、１および２から独立に選択される］。
  2. 下記の式（１）による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩
    Figure 2018500304
     ［式中、
    Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ０〜６−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ７、Ｏ−Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯｘ−Ｒ７、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−ＮＲ８ＣＯＲ７、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ８、およびＣ０〜６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されており、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ０〜６−アルキレン−Ｃ３〜８−ヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＳＯ３ＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキルおよびＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を任意選択で含有する３から８員の環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜４−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されており、
    Ａは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており、
    Ｑは、Ｃ５〜８−シクロアルキル環であり、−Ｏ−ＣＨ２−Ｚ−置換基は、置換基Ａに直接隣接しておらず、
    Ｚは、
    Figure 2018500304
     から選択され
    式中、
    Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレンおよびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
    Ｙは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ４〜８−シクロアルキルおよびＣ４〜８−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ４〜８−シクロアルキルおよびＣ４〜８−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ２およびＲ３で置換されており、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルから選択される基で１または２回、任意選択で置換されており、
    Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、そしてＣ３〜６−シクロアルキルは非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ５は、水素、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され、
    ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
    ｘは、０、１および２から選択される］。
  3. Ｒが、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ２ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択され、
    Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン−Ｒ９およびＳＯ２−Ｃ１〜３−アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ８が、水素、Ｃ１〜６−アルキルおよびハロ−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ９が、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ３Ｈからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ａが、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ−Ａが、
    Figure 2018500304
    Figure 2018500304
     から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｚが、
    Figure 2018500304
     から選択され、
    式中、
    Ｌは、結合、Ｃ１〜３−アルキレンおよびＣ１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
    Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ５は、水素、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｚが、
    Figure 2018500304
     から選択され、
    式中、
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
    Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
    Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. Figure 2018500304
     が、
    Figure 2018500304
     から選択され、それぞれが、Ｒ４で、任意選択で置換されている、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. 式（２）による、請求項１から９のいずれかに記載の化合物
    Figure 2018500304
     ［式中、
    Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
    Ｒは、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ２ＮＨＣＯＲ７からなる群から選択され、ここで、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキレン−Ｒ９およびＳＯ２−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ９は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ３Ｈからなる群から選択され、
    Ｚは、
    Figure 2018500304
     から選択され、
    Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
    Ｒ１は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
    Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群から選択される］。
  11. Figure 2018500304
    Figure 2018500304
    Figure 2018500304
    Figure 2018500304
    Figure 2018500304
    Figure 2018500304
    Figure 2018500304
     からなる群から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
  12. 医薬としての、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
  13. ＦＸＲによって媒介される疾患の予防および／または治療において使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
  14. 前記疾患が、
    慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、
    肝線維症、
    肝臓の閉塞性または慢性炎症性障害、
    肝硬変、
    脂肪肝および関連症候群、アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果、
    広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血、
    化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；
    急性肝不全、ならびに
    炎症性腸疾患
    から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
  15. 前記疾患が、
    脂質およびリポタンパク質障害、
    ＩＩ型糖尿病、ならびに、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響を含む、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、
    脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）など、
    肥満またはメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病または異常に高いボディマス指数の複合的な状態）、ならびに
    慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する、急性心筋梗塞、急性脳卒中または血栓症
    から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
  16. 前記疾患が、非悪性過剰増殖性障害および悪性過剰増殖性障害、具体的には、肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス、結腸腺癌、乳がん、膵臓腺癌、バレット食道、または胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
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