JP5119241B2 - Ｆｘｒアゴニスト - Google Patents

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Description

本発明は医薬有機化学、薬理学及び医学分野に関する。具体的には、本発明は、異脂肪血症に関連した疾患の治療のために有用な新規な化合物に関する。
異脂肪血症及びアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、脳梗塞等の異脂肪血症関連疾患は、死亡、罹病及び経済損失の主原因である。血漿脂質、とりわけコレステロール画分は、循環器系の健康状態にとり重大な役割を有すると理解されている。トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール及びＬＤＬコレステロールのような血漿脂質の良好な調節が行われることが望ましい。
異脂肪血症に関連した疾患の治療に用いられる、安全かつ有効な化合物を開発するための努力が多くなされている。例えば、特許文献１においては、有用な化合物がファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストとして開示されている。
ＦＸＲアゴニストは、トリグリセリド、コレステロール及び炭水化物代謝を制御する遺伝子の転写を調整する、核内受容体のリガンドである。上記の研究がなされているにも関わらず、（１）強力であり、（２）効果的であり（ｉｎ ｖｉｖｏモデルに基づく）、及び／又は（３）選択的な、ＦＸＲのアゴニストと考えられる化合物を見出し、開発することへのニーズが存在する。かかる化合物は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び関連する疾患などの、望ましくない脂質プロフィールを特徴とするか、又はそれを原因とする障害の治療に有用である。
国際公開第２００４／０４８３４９Ａ１号パンフレット
本発明は、（１）強力であり、（２）効果的であり（ｉｎ ｖｉｖｏモデルに基づく）、及び／又は（３）選択的な、ＦＸＲのアゴニストの提供に関する。
本発明は、次式の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
Figure 0005119241
 式中、ｐは０又は１又は２であり、
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ２はＣ又はＮであるが、但しＸ１及びＸ２の両方がＮではなく、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、そして、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ３は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ５ａは各々独立に水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＯ２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＲａ＝ＣＲｂ、エチニル、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−からなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるグループから選択され、Ｒｃは各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニル及びＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ１は、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル及びフラニルからなる群から選択され、各々任意にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ２アルキルフェニル、Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立に選択される１、２の基で置換されてもよく、
Ｒ７はＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキルＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣＯＯＨ及びＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１０は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１１は各々独立に水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
本発明の化合物は、ＦＸＲのアゴニストである。本発明の化合物は、脂質プロフィールを変調させる際に有用であり、例えば全コレステロールを低下させ、ＬＤＬコレステロールを低下させ、ＶＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬ濃度を増加させ、中性脂肪濃度を低下させる際に有用である。すなわち本発明は、ＦＸＲにより媒介される症状（例えば患者に治療上有効量の本発明の化合物を与えることを含んでなる、異脂肪血症及び異脂肪血症に関連する諸疾患）を治療するための方法の提供に関する。
本発明は、本発明の化合物及び薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物の提供に関する。
本発明は、患者に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、全コレステロールを低下させ、ＬＤＬコレステロールを低下させ、ＶＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬ濃度を増やし、及び／又は中性脂肪濃度を低下させるための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はＦＸＲにより媒介される症状を治療するための本発明による化合物の使用であって、例えば患者に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、異脂肪血症及び異脂肪血症に関連する疾患の治療への当該化合物の使用に関する。
本発明はまた、薬剤の製造への、本発明の化合物の使用に関する。
本願明細書に用いる「異常脂質血症」という用語は、血液中において、異常性の、又は異常量の脂質及びリポタンパク質並びに、かかる異常性の結果、又はそれにより悪化した、又は付属して生じる病状を称する（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，第２９版，Ｗ．Ｂ Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。本願明細書に用いる異常脂質血症の定義内に包含される病状としては、脂肪過剰血症、高トリグリセリド症、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＨＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、胆汁うっ滞、及び高コレステロール血症が挙げられる。本明細書で使用される「異常脂質血症状に関連する疾患」とは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、ストローク及び高血圧を含むがこれに限られない疾患のことを指す。異脂肪血症に関連する疾患にはまた、代謝性疾患（例えば肥満、糖尿病、インシュリン抵抗及びその合併症）が包含される。糖尿病の合併症としては、例えば糖尿病性網膜症が挙げられる。本発明で用いる「患者」という用語は、ヒト、ペット動物（例えばイヌ及びネコなど）及び家畜動物のことを指す。用語「治療」「治療する」及び「治療している」には、異脂肪血症及び異脂肪血症に関連する疾患の病理学的症状の重篤度を減少させ、進行を改善し、停止させ、抑制し、減速させ、逆転させることが包含される。本願明細書に用いる、「治療上有効量」という用語は、本願明細書に記載の症状、又はその有害な影響の治療のために認められる、治療計画の一部のことを指すか、又は、認定処方者により上述のように添加するのが十分であるとされた、本発明の化合物の量のことを意味する。「薬理学的に許容できる」という用語は、本願明細書では形容詞として使用され、受容する患者に対して実質的に無害であることを意味する。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状炭化水素部分であって、限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ５アルキル」は、１〜５の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状炭化水素部分であって、限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを表す。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基が２つの基の間に挟まれてジラジカルを形成する場合に、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」等が「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」等と同義であり、ジラジカルであることは当業者に公知である。
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」とは、１〜３の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状炭化水素部分のことを指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルなどが挙げられる。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基が２つの基の間に挟まれてジラジカルを形成する場合に、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」等が「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」等と同義であり、ジラジカルであることは当業者に公知である。
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状炭化水素部分を表す。例としてはビニル、プロペニル及び２−ブテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜４の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状炭化水素部分を表す。
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」等は、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜６の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状炭化水素部分を表す。例としてはエチニル、プロピニル、２−ブチニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」等は、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜４の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状炭化水素部分を表す。
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子数の飽和炭素環のことを指し、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどが挙げられるがこれらに限定されない。同様に、用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６の炭素原子数の飽和炭素環のことを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル」とは、総炭素原子数が４〜８であるか、又は示される炭素原子数である、アルキル及びシクロアルキル基の組合せのことを指す。例えば、Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルは、少なくとも１つの炭素原子に結合するシクロアルキル環を含んでなり、総炭素原子数は４〜８である。同様に、本明細書で用いられる用語「Ｃ４−Ｃ５アルキルシクロアルキル」とは、総炭素原子数が４〜５である、アルキル及びシクロアルキル基の組合せのことを指す。例えば、Ｃ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルとしては、−ＣＨ２−シクロプロピル（すなわちＣ４アルキルシクロアルキルであるメチレンシクロプロピル）が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、表示されるか若しくは化学的に妥当な態様で、１、２、３又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基のことを指す。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、クロロエチル及び２−クロロペンチルが挙げられる。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」は、表示されるか若しくは化学的に妥当な態様で、１、２、３又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基のことを指す。Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルの例としては、限定されないがトリフルオロメチル、クロロエチル及び２−クロロプロピルが挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基とは、オキシ結合を経て結合しているＣ１−Ｃ６アルキル部分のことである。アルコキシル基の例としては、限定されないがメトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）、プロポキシ（−ＯＰｒ）、イソプロポキシ（−ＯｉＰｒ）及びブトキシ（−ＯＢｕ）が挙げられる。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」基とは、オキシ結合を経て結合しているＣ１−Ｃ３アルキル部分のことである。Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基としては、メトキシ（−ＯＭｅ（ＯＣＨ３））、エトキシ（−ＯＥｔ（−ＯＣＨ２ＣＨ２））、プロポキシ（−ＯＰｒ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２））及びイソプロポキシ（−ＯｉＰｒ（−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ３）などが挙げられる。
用語「Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−」は、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシと呼ばれるが、アルキル基（Ｃ１−Ｃ５アルキル基又は具体的に示すアルキル基）が酸素原子末端を有していることを表し、左から右に読まれ、アルコキシ基（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル）とは区別される。例えば−ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−などのラジカル又は基のことを、本願明細書においてはアルキルオキシ基と分類する。同様に、用語「−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−」は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシと呼ばれるが、Ｃ１−Ｃ３アルキル基が酸素原子末端を有していることを表し、左から右に読まれ、アルコキシ基（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル）とは区別される。例えば−ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−などのラジカル又は基のことを、本願明細書においてはアルキルオキシ基と分類する。
用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」等は、アルキル基上の水素原子の１つ以上がハロゲンで置換されたアルコキシル基のことを指す。ハロアルコキシの例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ハロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、並びに同様の、示される炭素原子数を有するあらゆる基が挙げられる。同様に、用語［Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ」とは、アルキル基上の水素原子の１つ以上がハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ基のことを指す。Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシル基の例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ハロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、並びに示される炭素原子数を有する同様の基が挙げられる。
用語「Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状のチオアルキル又はＳ−アルキル部分のことを指し、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、Ｓ−ｎ−プロピル、Ｓ−イソプロピル、Ｓ−ｎ−ブチル、Ｓ−イソブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。同様に、用語「Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状のチオアルキル又はＳ−アルキル部分のことを指し、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、Ｓ−ｎ−プロピル及びＳ−イソプロピルなどが挙げられる。
用語「Ｃ１−Ｃ６チオハロアルキル」又は「−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」とは、アルキル基上の水素原子の１つ以上がハロゲンで置換された−Ｓ−アルキル基のことを指す。Ｃ１−Ｃ６チオハロアルキル基の例としては、チオジフルオロメチル、チオトリフルオロメチル、２−ハロチオエチル、２，２，２−トリフルオロチオエチル、４，４，４−トリフルオロブチルなど、並びに示された炭素原子数を有する同様の基が挙げられる。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ３チオハロアルキル」とは、アルキル基上の水素原子の１つ以上がハロゲンで置換されたＳ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基のことを指す。Ｃ１−Ｃ３チオハロアルキル基の例としては、ジフルオロチオメチル、トリフルオロチオメチル、２−ハロチオエチル、２，２，２−トリフルオロチオエチルなど、並びに示された炭素原子数を有する同様の基が挙げられる。
「−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルフェニル」という用語は、フェニル基に結合しているか又は置換されているＣ１−Ｃ２アルコキシル基のことを指す。
Ｒ６は、Ｘ１又はＸ２が炭素であるときにＸ１又はＸ２上の置換基であり、Ｘ１又はＸ２が窒素であるときはそうではないものと理解される。
「ハロ」という用語は、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素などのハロゲンを意味する。
Ａｒ１が二環式であるとき、Ｒ６を含む環へのＡｒ１の結合は、特に明記しない限り、二環上のあらゆる（化学的に）適切な炭素原子又は窒素原子上で生じてもよいことが理解される。
本発明の化合物は、そのいずれの異性体であってもよく、それらの全部が本発明に包含される。本発明の特定の化合物は、１個以上のキラル中心を有していてもよく、それにより光学活性の形態で存在してもよい。同様に、本発明の化合物は、アルケニル基を有してもよく、それにより幾何異性体として存在してもよい。かかる全ての異性体並びにその混合物も本発明の範囲内である。特定の立体異性体が望ましい場合には、当業者に周知の方法により調製してもよい。
当業者であれば、アミノ基が本発明の化合物に存在する場合に（例えばＬ１がＮ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２−である場合に）、当該化合物の酸付加塩が当該化合物の四価のアンモニウム塩を形成してもよいことを認識するであろう。例えば、トリフルオロ酢酸などの酸を、Ｌ１がアミノ基である本発明の化合物と反応させることにより、当該化合物の四価のアンモニウム塩を形成させることができる。かかる全ての塩類は本発明の範囲に包含される。
好ましくは、Ｘ１及びＸ２が共に炭素原子である。また、Ｘ１がＮである本発明の化合物も好適である。
ｐは０又は１であるのが好ましい。
ｐは０であるのが更に好ましい。好ましくは、Ｒ１及びＲ２基は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３ハロアルキル及びハロからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１及びＲ２基は各々独立に水素、塩素、フッ素、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＳＣＦ３からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ３基は存在しないか、又は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３基は水素、塩素、フッ素、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＳＣＦ３からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ３は存在しない。
好ましくは、
Ｒ４ａは各々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３及びメチルシクロプロピルから選択される。好ましくは、Ｒ４ａは水素である。
好ましくは、Ｒ４ｂは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３及びメチルシクロプロピルから各々独立に選択される。好ましくは、Ｒ４ｂはＣＦ３、イソプロピル又はシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ５及びＲ５ａは各々独立に水素、メチル及びエチルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素である。
好適なＲ６基は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ６は水素、ハロ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ６は水素、クロロ、又はメチルである。
好適なＬ１は結合、ＣＨ＝ＣＨ、エチニル、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＨ２）ｍ−及び−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、式中、Ｒｃは水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｍは１、２又は３である。好ましくは、Ｌ１は結合、ＣＨ＝ＣＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｌ１は結合、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２である。最も好ましくは、Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２である。
好ましくは、Ａｒ１基は任意に置換されてもよいインドリル、インダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ａｒ１は任意に置換されてもよいベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びフェニルからなる群から選択される。特に好ましいＡｒ１は、フェニル、インドリル、ベンゾチエニル又はベンゾイソチアゾリルである。好ましくは、Ａｒ１は、各々独立にハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立に選択される１又は２個の基で任意に置換されてもよい。
Ｒ７置換基は、好ましくはＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲ１１である。より好ましくは、Ｒ７はＣＯＯＨであるか、又はＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３若しくはＣＯＮＨＣ２Ｈ５である。最も好ましくは、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、式中、ｐは０、１又は２であり、
Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ２はＣ又はＮであり、但しＸ１及びＸ２は共にＮではなく、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
Ｒ３は存在しないか、又は各々独立にＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ５ａは各々独立に水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ及び−ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｌ１は結合、ＣＲａ＝ＣＲｂ、エチニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−からなる群から選択され、式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｃは各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニル及びＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ１はインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択され、各々ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ２アルキルフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立に選択される１又は２個の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ７は−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され、
各Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１１は各々独立に水素又はＣ１−Ｃ５アルキルである。
他の好適な本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、式中、ｐは０又は１であり、
Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であるか、又はＸ１は窒素原子であってＸ２は炭素原子であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、フッ素、塩素、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３又はＯＣＦ３であり、
Ｒ４ａは水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、
Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５及びＲ５ａは各々独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ａｒ１基はフェニル、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル又はベンゾチエニルであり、各々Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから独立に選択される１〜２個の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、
Ｌ１は結合、エテニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ２−、Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２−又はＮ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、式中、Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はベンジルであり、
Ｒ７はＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−Ｃ、ＣＨ３２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ１０は水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１１は水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素からなる群から各々独立に選択され、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシであり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｌ１はエテニル、エチニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ６は水素、メチル、塩素又は臭素であり、Ａｒ１はフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾイソチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２が共に炭素原子であり、ｐは１であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２が共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は結合、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１はエテニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は結合、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ、−ＣＨ２−ＮＨ−及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は各々独立に塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１はエテニル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ、−Ｃ、ＣＨ３２Ｓ、−ＣＨ２−ＮＨ−及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１はエテニルであり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１はエテニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
他の好適な本発明の化合物では、Ｘ１及びＸ２は共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである。
本発明の化合物（すなわち式Ｉの化合物）は当業者に公知の様々な手順、及び下記の方法により調製できる。以下の反応式における各ステップの生成物は、一般的な方法、例えば抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ処理、濾過、粉砕、結晶化等で回収できる。以下の反応式においては、特に示さない限り、全ての置換基は予め定義され、また好適な試薬は当業者に公知のものである。
Figure 0005119241
 反応式１は、式（１）で表される適当な化合物を式（２）で表される適当な化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る反応を示している。反応式１における反応は、少なくとも２種の、以下に記載する変法により実施できる。
第１の変法において、式（１）の適切な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５及びＲ５ａが式（Ｉ）で定義され、Ｙは−ＯＨであり、式（２）の適切な化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１及びＡｒ１が式（Ｉ）で定義されるか、又は、例えばエステル、アミド、スルフォンアミド又は酸の形成によって、式（Ｉ）で定義されるＲ７を形成する基である。
例えば、式（１）で表される化合物を、ＤＥＡＤ又はＡＤＤＰ等の好適なジアゾ試薬、及びトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等の好適なホスフィン試薬を用いて、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により式（２）で表される化合物と反応させる。かかる反応は、好適な溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン）中において行われる。当該反応は約０〜５０℃の温度条件下で行われるのが一般的である。この反応における典型的な化学量論は、式（１）の化合物、約１〜２当量の式（２）の化合物、及び各々約１〜２当量のジアゾ及びホスフィン試薬が基本である。
第２の変法において、式（１）の中で適切な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５及びＲ５ａが式（Ｉ）で定義され、Ｙは離脱基であり、式（２）の適切な化合物が上記の定義どおりである。好適な脱離基は当業者に周知であり、ハライド、特にクロロ、ブロモ及びヨード、並びにスルホネートエステル、例えばブロシル、トシル、メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホニルなどが挙げられる。
例えば、式（１）で表される化合物を、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、又はメチルエチルケトン中で、式（２）で表される化合物と反応させる。容易に理解できるように、反応液中に過剰の好適な塩基を添加するのが一般的であり、好適な塩基は例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどである。かかる反応は、およそ室温〜選択される溶媒のおよその還流温度で行われ、１〜２当量の式（２）で表される化合物を使用するのが一般的である。任意のステップにおいて、式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容できる塩が形成される。かかる塩の形成は当該分野において公知である。
容易に理解できるように、式（１）及び（２）の化合物は、従来技術において公知の手順によって、本願明細書において記載されている方法と同様の方法によって容易に調製できる。例えば、式（１）の化合物は、任意に置換されてもよいフェニルヒドラジンと、１，３−ジケトエステル（又はその等価物）との反応、更に還元及び任意に離脱基への変換を行うことにより調製され、式（２）の化合物は、炭素−炭素結合形成、還元的アミノ化、カップリング反応などにより調製される。また、式（２）の化合物の調製を必要とするステップはいかなる順序でも実施できると認識されており、例えば、式（１）の化合物と式（２）の化合物の部分的な反応の後、炭素−炭素結合形成、還元的アミノ化、カップリング反応、などを行い、式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。容易に理解されるように、式（Ｉ）の化合物を調製するステップは、合成しようとする具体的な化合物、出発化合物及び置換基の相対的な不安定性などにより適宜変化する。また、上記の反応を行う場合に必要とされ又は有益であると考えられる、種々の保護ステップ及び脱保護ステップを行ってもよい。好適な保護基の選択及び使用法は、当業者に周知であり且つ認識されている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｇｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照されたい）。
本発明を、以下の実施例及び調製例で更に詳細に例示する。かかる実施例及び調製例は、単に説明のみを目的とするものであり、本発明を限定するものではない。実施例及び調製例で使用される用語は、特段示さない限り、これらの通常の意味を有する。
アッセイ：
以下のアッセイのプロトコール及び結果は、本発明の化合物及び／又は方法の有用性、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示すものであるが、これらは説明のみを目的とするものであり、本発明を限定するものではない。
本願明細書において用いられる略語は、以下の通りに定義される。「ＬＤＬ」は低密度リポタンパク質である。「ＨＤＬ」は高密度リポタンパク質である。「ＶＬＤＬ」は超低密度リポタンパク質である。「ＬＤＬＲ−／−」は低密度リポタンパク質受容体欠損である。「ＤＭＥＭ」はＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾イーグル培地である。「ＧＡＰＤＨ」はグリセルアルデヒド−３−リン酸塩デヒドロゲナーゼである。「ＮａＣＭＣ」はカルボキシルメチルセルロースナトリウムである。「ＳＬＳ」はラウリル硫酸ナトリウムである。「ＦＰＬＣ」は高速タンパク質液体クロマトグラフィである。「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水である。「ＶＬＤＬ−Ｃ」は超低密度リポタンパク質−コレステロールである。「ＨＤＬ−Ｃ」は高密度リポタンパク質−コレステロールである。
ＳＨＰ ｍＲＮＡのためのｂＤＮＡアッセイ：
ＦＸＲは、スモールへテロダイマーパートナー（Ｓｍａｌｌ Ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ Ｐａｒｔｎｅｒ、ＳＨＰ）遺伝子（登録番号ＮＭ＿０２１９６９、ＤＮＡ結合領域を欠いている、核内受容体族の典型的ではないメンバー）の、鍵となる直接の転写制御因子である。ＳＨＰは、従来公知の核内受容体スーパーファミリーの幾つかの及びオーファンメンバー（レチノイド受容体及び甲状腺のホルモン受容体を含む）と相互作用する。ＳＨＰは、それが相互作用するスーパーファミリーのメンバーのトランス活性化を阻害する。ＦＸＲ及びＳＨＰは両方とも、肝臓でのコレステロール代謝、トリグリセリド合成及び胆汁酸輸送に関係する遺伝子を制御することが知られている。ＦＸＲが直接ＳＨＰ遺伝子の転写をトランス活性化するため、ＳＨＰ−分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）法により、リガンドによるＦＸＲ活性化を数量化できる。すなわち、ＳＨＰ ｍＲＮＡの発現増加は、ｂＤＮＡシグナルの増加によって測定でき、アゴニストによるＦＸＲの関与を示す。
１０％のウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ：Ｆ１２中で増殖させたヒト肝臓癌Ｈｕｈ７細胞を、１×１０５／ウェルの密度で、９６ウエルプレートにプレーティングした。一晩培養した後、２４時間、様々な濃度の試験化合物で細胞を処理した。
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）Ｈｉｇｈ Ｖｏｌｕｍｅキット（Ｐａｎｏｍｉｃｓ、フリーモント、ＣＡ）のプロトコルに従い、ｂＤＮＡアッセイを実施した。本発明の化合物を細胞に添加した後、後述するＳＨＰ ｍＲＮＡオリゴヌクレオチドを含有するＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）ｌｙｓｉｓバッファで細胞を溶解させた。適切なｂＤＮＡオリゴヌクレオチド試薬（捕捉増量剤（ＣＥｓ）、ラベル増量剤（ＬＥｓ）及びブロッカー（ＢＬ））は、例えばＰａｎｏｍｉｃｓ社（フリーモント、ＣＡ）によって、ヒトＳＨＰ ｍＲＮＡの検出用に設計され、合成されたものであってもよい。
３７℃で１５分間、溶解緩衝液をインキュベートし、各ウェルから捕捉プレートの対応するウェルへ溶解物１００μＬを移した。５３℃で一晩捕捉プレートをインキュベートした。捕捉プレートを二回、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）洗浄バッファで洗浄し、更に１００μＬ／ウェルでＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）増幅試薬を添加した。４６℃で６０分間プレートをインキュベートし、２回洗浄した。１００μＬのＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）ラベルプローブ試験緩衝液を添加して、４６℃で６０分間インキュベートし、測定されるｍＲＮＡを標識した。二回捕捉プレートを洗浄し、１００μＬ／ウェルでＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）基質、及びＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）エンハンサ試薬を添加した。最高３０分間、３７℃でプレートをインキュベートし、更に発光シグナルを検出するために、照度計（Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ Ａｌｐｈａ、１秒検出）で測定した。ＥＣ５０値（すなわち最大応答に対する有効な反応）を算出した。
例示的な化合物は、上記の分析の結果、２μＭ以下のＥＣ５０において、ＦＸＲモジュレータとして効果的である。例えば、実施例９０の化合物は、約５３ｎＭのＳＨＰ遺伝子活性化ＥＣ５０を示す。
ＬＤＬＲ−／−血中脂質調節：
試験開始前２週間に、動物を順応させた。フィルター付きのフタを有するポリカーボネート製のケージ内で、マウスを個々に収容し、マウスを２１℃、１２：１２時間の明暗周期（午前６時に点灯）の条件下に置いた。脱イオン水を自由に与え、「ウェスタン型飼料」であるＴＤ８８１３７飼料（４２％の脂肪、０．１５％のコレステロール、Ｈａｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ社）で２週間にわたって自由に摂食させた。５匹の生後１０週齢のオスのＬＤＬＲ−／−マウス群を、血清トリグリセリド及びコレステロール濃度に基づいて最適化した。試験化合物（５％のＥｔＯＨ／５％のＳｏｌｕｔｏｌの、ＮａＣＭＣ（１％）、ＳＬＳ（０．５％）、消泡剤（０．０５％）、ポビドン（０．０８５％）中の溶液）の様々な量を用い、７日間にわたり、経口的に胃管からの強制栄養によって１日１回投与した群を準備した。７日間の投与期間の終わりに、ＣＯ２室で仮死状態とした後、心臓刺殺によって血液を回収した。標準的な臨床化学測定機器及び試薬（日立９１２計測器、試薬キット（Ｒｏｃｈｅ社、インディアナポリス、ＩＮ））を使用して、血清中トリグリセリド、グルコース及び全コレステロールを測定した。プールした血清サンプルを、コレステロールのインライン測定により、サイズ排除カラムで分離するリポタンパク質コレステロールフラクション値（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ）に関してＦＰＬＣ分析した。リポタンパク質は高速タンパク質液体クロマトグラフィにより分離し、コレステロールはインライン検出システムによって数量化した。要約すると、３５μＬの血漿サンプル／５０μＬのプールされたサンプルを、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６ＨＲ １０／３０サイズ排除カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）にアプライし、０．５ｍＬ／分の速度で、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４、１：１０希釈）で溶出させた。０．１６ｍＬｌ／分のＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（インディアナポリス、ＩＮ）社製のコレステロール試薬を、Ｔ連結を通じてカラム溶出液と混合し、混合物を更に、３７℃の水浴に浸された１５ｍ×０．５ｍｍに編んだチューブリアクター（Ａｕｒａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ニューヨーク、ＮＹ）を通過させた。コレステロールの存在下で生成する着色物質を、５０５ｎｍで、流路中でモニターし、当該モニターからのアナログ電圧を、回収及び分析のためにデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を、時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ−Ｃ及びＨＤＬＣの溶出に対応する曲線の下の領域を、Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ（バージョン４．１２Ｆ１２）ソフトウェア、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（ノーウォーク、ＣＴ）社製、を使用して算出した。
このアッセイでは、本発明の試験化合物は、１０ｍｇ／ｋｇで投与したとき、トリグリセリドを８６％まで、及び全コレステロールを８４％まで減少させた。より詳しくは、１０ｍｇ／ｋｇで投与したとき、実施例１９９の化合物は、全コレステロールを６０％、及びトリグリセリドを６３％減少させた。
本発明により投与される化合物の特定の用量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者の状態、及び治療すべき病理学的症状などの患者を取り巻く特定の状況により適宜変化する。本発明の化合物の典型的な一日量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日までの非毒性投与量レベルである。
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉内及び鼻腔内などの種々の経路で投与してもよい。これらの化合物は好ましくは投与前に調製され、その選択は主治医により決定される。したがって、本発明の他の実施形態は、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物である。
当業者であれば、選択される化合物の具体的な特徴、治療される障害又は症状、障害又は症状の進行段階、及び他の関連する状況に応じて、適切な投与形態及び経路を容易に選択することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０））。本発明の医薬組成物は、様々な投与経路に適合する形で調製してもよく、例えばタブレット、カプセル、カシェ剤、紙剤、ロゼンジ、ウエハース、エリキシル、軟膏、経皮パッチ、エーロゾル、吸入薬、坐薬、溶液、及び懸濁液の形態で患者に投与されうる。
本発明の化合物は、一般的な経口投与用にエリキシル又は溶液として調製されてもよく、又は非経口投与（例えば筋肉内、皮下又は静脈内投与）に適切な溶液として調製されてもよい。更に、当該化合物は持続的放出製剤等として調製されてもよい。当該製剤は、有効成分のみを放出するか、又は好ましくは、体内の特定の部位において、可能であれば所望の時間にわたって放出されるように調製してもよい。コーティング、薬袋、又は保護マトリックスは、例えば高分子物質又はワックスから調製してもよい。
（調製例及び実施例）
以下の調製例及び実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
本願明細書において用いられる略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｖｏｌ １７、Ｎｏ．１、１９８４に準拠するものである。他の略語は、以下の通りの意味を有する。「ＡＣＮ」はアセトニトリルである。「ＡｃＯＨ」は酢酸である。「ＭｅＯＨ」はメタノールである。「ＥｔＯＨ」はエタノールである。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルである。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルである。「ｈｅｘ」はヘキサンである。「ＤＣＥ」はジクロロエタンである。「ＤＣＭ」はジクロロメタンである。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸である。「ＴＭＳＣＨＮ２」は（トリメチルシリル）ジアゾメタンである。「ＡＤＤＰ」は１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジンである。「ＤＰＰＢ」は１，４ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンである。「ｄｐｐｆ」はジフェニルホスフィノフェロセンである。「ｄｂａ」はジベンジリデンアセトンである。「ＴＢＡＩ」はヨウ化テトラブチルアンモニウムである。「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートである。「ＯＡｃ」はアセテートである。「ＮａＯＥｔ」はナトリウムエトキシドである。「ＰＣｙ３」はトリシクロヘキシルホスフィンである。
すべての化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（ケンブリッジ、ＭＡ、米国）から市販されているＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ７．０を使用して命名した。
調製例１：
４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
メタノール（１２ｍＬ）及び２，２−ジメトキシプロパン（４８ｍＬ）中の４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０．３８ｍＬ）を添加した。反応混合液を一晩室温で撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、油状物（３．８ｇ、定量）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｓ、３Ｈ）２．７２（ｄ、２Ｈ）２．１６（ｍ、１Ｈ）０．９６（ｄ、６Ｈ）。
調製例２：
２−メトキシイミノ−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
２，４−ジオキソ−ペンタン酸エチルエステル（５．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（４．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、分子篩（３Å、３５ｇ）及び硫酸ナトリウム（１５ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾過液混合物を減圧下で濃縮し、エチルエーテル及び飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、無色油状物（３ｇ、３２％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３３（ｑ、２Ｈ）４．０６（ｓ、３Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）１．３４（ｔ、３Ｈ）。
調製例３：
３−アセチル−２−メトキシイミノ−５−メチルヘキサン酸エチルエステル
２−メトキシイミノ−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（２．６２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、更に１−ヨード−２−メチル−プロパン（１．６２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。更に１−ヨード−２−メチル−プロパン（０．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、無色油状物（１ｇ、２９％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３３（ｑ、２Ｈ）４．０６（ｓ、３Ｈ）４．０３（ｄｄ、１Ｈ）２．０７（ｓ、３Ｈ）１．８８（ｍ、１Ｈ）１．５８（ｍ、１Ｈ）１．４３（ｍ、１Ｈ）１．３７（ｔ、３Ｈ）０．８９（ｄ、６Ｈ）。
調製例４：
２−シクロプロピルメチル−［１，３］ジチアン−２−カルボン酸エチルエステル
加熱乾燥させたフラスコに、水素化ナトリウム（６０％、３３．５ｍｍｏｌ、１．３４ｇ）及び無水トルエン（８０ｍＬ）を添加した。反応液をアイスバスで冷却し、エチル１，３ジチアンカルボキシレート（５２ｍｍｏｌ、１０ｇ）及びブロモメチルシクロプロパン（６２．４ｍｍｏｌ、８．４２ｇ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液を１０分かけて、滴加した。アイスバスを取り除き、反応液を１８時間撹拌した。水を添加し（５０ｍＬ）、有機層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、黄色の油状物（１２ｇ、９２％）になるまで濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：２４７．０（Ｍ＋１）。
調製例５：
３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル（４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合液中の０℃のＮＢＳ（４３９ｍｍｏｌ、７９ｇ）懸濁液に、１５分にわたり２−シクロプロピルメチル−［１，３］ジチアン−２−カルボン酸エチルエステル（７３．２ｍｍｏｌ、１８．０５ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を添加した。反応液を加温し、室温で撹拌した。４５分後に、ヘキサン／ＤＣＭ＝１：１溶液５００ｍＬを添加した。層を分離した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２×２２５ｍＬ）及び塩水（２×２２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をＣＣｌ４中に希釈し、濾過した。濾過液を濃縮し、標題化合物（７ｇ、６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１５７．０（Ｍ＋１）。
調製例６：
３−シクロブチル−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（３７．９ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）中のＲｉｅｋｅ（登録商標）マグネシウムの１ｍＬあたり５ｍｇの懸濁液に、室温で、ブロモメチルシクロブタン（３７．９ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ）を滴加した。添加後、反応液を６０℃で１時間加熱した。混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチルシュウ酸（３７．９ｍｍｏｌ、５．１４ｇ）の−７８℃溶液に、シリンジを介して移した。反応液を、０℃に加温し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ジエチルエーテルを添加し（２０ｍＬ）、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上へ吸着させ、０−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して精製し、標題化合物（２．３ｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１７１．０（Ｍ＋１）。
調製例７：
３−シクロプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル
３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（６．４ｍｍｏｌ、１．０ｇ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２．８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間混合し、撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．３８ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２１２．０（Ｍ＋１）。
調製例８：
３−シクロブチル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル
３−シクロブチル−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを使用して、基本的に３−シクロプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステルの調製にて説明した方法に従い、標題化合物（０．６６３、５１％）を調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２２６．０（Ｍ＋１）
調製例９：
２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩
２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（３５．７ｍｍｏｌ、７．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の０℃溶液に、４８％のＢＦ３ＯＥｔ（１４３ｍｍｏｌ、３６ｍＬ）、更に亜硝酸イソアミル（１４３ｍｍｏｌ、１９ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌し、濾過し、テトラフルオロホウ酸のジアゾニウム塩（４８．７ｍｍｏｌ、９．０ｇ）を回収した。上記の塩を、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の０℃の混合液中に溶解させた。得られる混合物に、アスコルビン酸（４８．７ｍｍｏｌ、８．５ｇ）を添加した。反応液を、５０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。固体を濾過し、氷水で洗浄した。湿固体を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合液中に溶解させた。９０℃で２時間加熱した。反応液を０℃に冷却し、濾過し、標題化合物（５．０ｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ １５７．０（Ｍ＋１）。
化合物の以下のリストは、適切な出発原料を使用して、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩の調製にて説明した方法に基本的に従い調製した。調製例９Ａ：３，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、２５％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ １５９．０（Ｍ＋１）。調製例９Ｂ：２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルヒドラジン塩酸塩（５．２ｇ、６３％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ １９５．０、Ｍ＋１。調製例９Ｃ：２−トリフルオロメチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩（０．４１４ｇ、６８％）ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２０９．０（Ｍ＋１）。
調製例１０：
２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩
２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニルアミン（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の、１２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）の０℃溶液に、ＮａＮＯ２（２０ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）の水（６ｍＬ）溶液を徐々に滴加した。反応液を、０℃で１時間撹拌した。ＳｎＣｌ２（５．７４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の１２Ｍ ＨＣｌ（１６ｍＬ）溶液を、１５分にわたり添加した。アイスバスを取り除き、反応液を１８時間撹拌した。反応液を濾過し、固体をイソプロピルアルコールで洗浄した。固体を乾燥させ、標題化合物（３．０ｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ １９４．０（Ｍ＋１）
調製例１１：
（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩
塩酸（３７％、１．６Ｌ）０℃の撹拌溶液に、２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２００ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、水（１６０ｍＬ）及び塩酸（１６０ｍＬ）を更に添加した。混合物を室温に加温し、２０分間撹拌し、−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（８２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を、０℃以下に内部温度を保ちながら滴加した。混合物を−５℃に冷却し、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１０２０ｇ、４５２０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３７％、３．２Ｌ）溶液を、０℃を超えないように内部温度を保ちながら滴加した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、濾過し、６Ｎ ＨＣｌ（３Ｌ）で洗浄し、黄色の固体を得、それを一晩真空乾燥した。ピンク−茶色の固体状の標題化合物（１１５．８ｇ、５４％）を得た。
調製例１２：
トリフルオロメトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩
２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用して、（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩の調製に基本的に従い、標題化合物（１１５．８ｇ、５４％）を調製した。
調製例１３：
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
３−アセチル−２−メトキシイミノ−５−メチルヘキサン酸エチルエステル（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．７６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の、氷酢酸（１０ｍＬ）及び２−メトキシ−エタノール（５ｍＬ）中の混合物を、１０５℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、０−２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、油状物（１．１ｇ、７６％）として標記生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、１Ｈ）４．１６（ｑ、２Ｈ）２．６５（ｄ、２Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）１．９２（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、３Ｈ）０．９５（ｄ、６Ｈ）。
調製例１４：
４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル
３−シクロプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル（６．５ｍｍｏｌ、１．４ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（７．２ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、更に濃ＨＣｌ（１００μＬ）を添加した。反応液を、室温で１８時間撹拌し、更に８５℃で４時間加熱した。反応混合液をシリカゲル上へ吸着させ、０−２０％のＥｔＯＡｃの／ヘキサン勾配を使用して精製し標題化合物（０．８ｇ、３４％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３２５．０（Ｍ＋１）。
化合物の以下のリストは、適切な出発原料を使用して、４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製１４Ａ：４−シクロブチル−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル（０．５６ｇ、５７％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３３９．０（Ｍ＋１）。調製１４Ｂ：２−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル（０．５６ｇ、１０％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９３．０（Ｍ＋１）。調製１４Ｃ：２−（３，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、６０％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９５．０（Ｍ＋１）。調製１４Ｄ：２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、７６％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、１Ｈ）４．１６（ｑ、２Ｈ）２．６５（ｄ、２Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）１．９２（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、３Ｈ）０．９５（ｄ、６Ｈ）。調製１４Ｅ：２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル（０．０６３ｇ、６７％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７７．０（Ｍ＋１）。調製１４Ｆ：２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル（０．２８ｇ、３９％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３３１．０（Ｍ＋１）。調製１４Ｇ：４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、７６％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３４５．０（Ｍ＋１）、調製１４Ｈ：４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル（８２ｇ、２２％）、調製１４Ｉ：４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル（０．６５ｇ、１９％）、ＭＳ ｍ／ｅ ３４０．１（Ｍ＋１）；調製１４Ｊ：２−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル（０．８２ｇ、３８％）、ＭＳ ｍ／ｅ ３５９．０（Ｍ＋１）。
調製例１５：
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中の４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（３．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐトルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状物として３−イソプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステルを得た。３−イソプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル及び２，６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、更に一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌとの間に分離させた。有機相を乾燥させ、（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残余物を得た。残余物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の０−１５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、油状物（２．２ｇ、５２％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｄ、２Ｈ）７．３４（ｄｄ、１Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）３．４８（ｍ、１Ｈ）１．３２（ｄ、６Ｈ）。
調製例１６：
４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル
適切な出発原料を使用し、基本的に２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステルの調製に従い、標題化合物（８２ｇ、２２％）を調製した。
調製例１７：
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の０℃溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３．７ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加して反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物を５Ｎ ＮａＯＨ及びＥｔＯＡｃの間に分離させた。層を分離し、有機層を珪藻土のパッドで濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体（１．６ｇ、８０％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ、１Ｈ）７．４４（ｄ、２Ｈ）７．３４（ｄｄ、１Ｈ）４．４５（ｓ、２Ｈ）３．００（ｍ、１Ｈ）１．３２（ｄ、６Ｈ）。
以下に列挙する化合物を、適切な開始材料を使用して、基本的に［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノールの調製に従い、調製した。
調製１７Ａ：［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（９２０ｍｇ、９５％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、２Ｈ）７．３６（ｄｄ、１Ｈ）４．４０（ｓ、２Ｈ）２．３９（ｄ、２Ｈ）２．３０（ｓ、３Ｈ）１．８３（ｍ、１Ｈ）０．９４（ｄ、６Ｈ）；調製１７Ｂ：［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、２Ｈ）７．３５（ｄｄ、１Ｈ）４．４０（ｓ、２Ｈ）２．２９（ｓ、３Ｈ）２．１１（ｓ、３Ｈ）；調製１７Ｃ：［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ、２Ｈ）７．３５（ｄｄ、１Ｈ）４．４０（ｄ、２Ｈ）２．５５（ｑ、２Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）１．２０（ｔ、３Ｈ）；調製１７Ｄ：［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、２Ｈ）７．３５（ｄｄ、１Ｈ）４．４０（ｓ、２Ｈ）２．５１（ｔ、２Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）１．５９（ｍ、２Ｈ）０．９５（ｔ、３Ｈ）；調製１７Ｅ：［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、２Ｈ）７．３６（ｄｄ、１Ｈ）６．２７（ｓ、１Ｈ）４．４５（ｓ、２Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）；調製１７Ｆ：［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール、１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３：δ７．４１、７．６０（ｍ、５Ｈ）４．５１（ｓ、２Ｈ）３．０２（ｍ、１Ｈ）１．３０（ｄ、６Ｈ）；調製１７Ｇ：
［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）７．６４（ｍ、２Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）４．４５（ｓ、２Ｈ）２．９９（ｍ、１Ｈ）１．３０（ｄ、６Ｈ）；調製１７Ｈ：［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｓ、１Ｈ）７．４２、７．４６（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｍ、２Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）３．０１（ｍ、１Ｈ）１．３１（ｄ、６Ｈ）；調製１７Ｉ：［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ、１Ｈ）７．４７（Ｊ＝８．３Ｈｚ、ｄ、２Ｈ）７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、Ｊ＝８．３Ｈｚ）（ｍ、５Ｈ）４．４５（ｓ、２Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）。
調製例１８：
［４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＡＨ粉末の０℃混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル（２．４ｍｍｏｌ、０．８ｇ）の溶液を添加した。反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液を、水（０．２６ｍＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）、更に水（０．７８ｍＬ）でクエンチした。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過液をシリカゲル上へ吸着させ、３０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用して精製し、標題化合物（０．３６ｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８３．０（Ｍ＋１）。
以下に列挙する化合物を、適切な開始材料を使用して、基本的に［４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノールの調製に従い、調製した。
調製１８Ａ：［４−シクロブチル−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（０．４２ｇ、８６％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９７．０（Ｍ＋１）；調製１８Ｂ：［２−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（０．５１ｇ、８７％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６５．０（Ｍ＋１）；調製１８Ｃ：［２−（３，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（０．３８ｇ、２６％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６７．０（Ｍ＋１）；調製１８Ｄ：［２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノール（０．１９ｇ、１５％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２４９．０（Ｍ＋１）；調製１８Ｅ：［２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（０．１０ｇ、３９％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０２．０（Ｍ＋１）；調製１８Ｆ：４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（０．０８１ｇ、６３％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１７．０（Ｍ＋１）；調製１８Ｇ：［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（３１ｇ、４９％）；調製１８Ｈ：［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（０．４００、７０％）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９９．０（Ｍ＋１）；調製１８Ｉ：［２−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノール（０．４００、５４％）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１７．０、Ｍ＋１。
調製例１９：
１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ピラゾル
ジオキサン（３ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びパラジウムビス（ジベンジリジンアセトン）（８．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で半時間撹拌した。反応混合物に、５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル（２２７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（１４０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合液を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル画分は、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。残余物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン〜０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）により精製し、標題化合物（１１９ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０１．１（Ｍ ＋）。
調製例２０：
６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
室温で、ガス除去されたトルエン（２２ｍＬ）中の［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（１．１５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３３２ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、１２．５のｍｏｌ％）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１０のｍｏｌ％）を添加した。反応混合液を７０℃で一晩加熱した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（２．７３ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．６４（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ）７．４９−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）５．３５（ｓ、２Ｈ）３．０５（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２（ｓ、３Ｈ）１．２９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例２１：
６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
室温で、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１００／１００ｍＬ）中の６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２．７３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化プラチナ（ＩＩ）（１４２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応液を水素ガス雰囲気下に配置した。３時間後、反応液を珪藻土で濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（２．１５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ）７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）７．３９−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）６．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）５．１７（ｓ、２Ｈ）３．０６（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．３２（ｓ、３Ｈ）１．２７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例２２：
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ベンズアルデヒド
無水ＴＨＦ中の５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル（９０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．３５ｍＬ）を添加した。３０分後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）。３０分後に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残余物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘプタン勾配）で精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０３．０（Ｍ＋１）。
調製例２３：
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェニルアミン
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メチルフェノール（２．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の０℃トルエン（３０ｍＬ）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（４．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液を室温に加温し、３．０時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）との間に分離させた。有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、固体（２．３ｇ、５６％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３９０．０（Ｍ＋１）。
調製例２４：
５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェニルアミンの調製に基本的に従い、［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール及び４−ブロモ−３−メチルフェノールを使用し、標題化合物を調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ４５４．９（Ｍ＋１）。
調製例２５：
｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェニルアミン（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の、０℃ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合液を室温で１６．０時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、固体（１．９ｇ、６６％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９０．０（Ｍ＋１）。
調製例２６：
｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の０℃ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、０．１９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を０℃の条件下で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．８３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を滴加した。更に反応混合液を室温で１．０時間撹拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加し、反応をクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、泡状の固体として標題化合物（１．８５ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２６．０（Ｍ＋２３）。
調製例２７：
｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン
１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）中の４．０ＭＨＣｌの溶液を、０℃のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中の｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。更に反応混合物を室温で２．０時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去した。残余物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）との間に分離させた。有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、泡状の固体（１．２５ｇ、８４％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０４．０（Ｍ＋１）。
調製例２８：
（２−ブロモ−エチル）−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン
１，２−ジブロモエタン（５ｍＬ）中の｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン（１．１２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を９０℃で一晩加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃを添加した。得られる混合物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、クロマトグラフィを行い（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（５２０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、７．１Ｈｚ）６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）６．６１−６．５４（ｍ、２Ｈ）４．７７（ｓ、２Ｈ）３．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）３．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）２．９９（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．６５（ｓ、３Ｈ）２．２６（ｓ、３Ｈ）１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例２９：
１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エタノン
４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（７１６ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（１．３６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．７８ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の０℃懸濁液に、ＡＤＤＰ（１．８０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物のクロマトグラフィを行い（０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（８５７ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）６．６４−６．５８（ｍ、２Ｈ）４．８５（ｓ、２Ｈ）２．９９（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例３０：
２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−プロピオンアルデヒド（７５３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１９８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合液を室温に加温した。２時間後、反応液を減圧下で濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）との間に分離させた。水性層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルターで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（７１５ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．６４−６．５８（ｍ、２Ｈ）４．７９（ｓ、２Ｈ）３．６８−３．６３（ｍ、２Ｈ）３．１４−３．１６（ｍ、１Ｈ）２．９９（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．２８（ｓ、３Ｈ）１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．２１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
以下に列挙する化合物を、適切な開始材料を使用して、２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−プロパン−１−オルの調製に基本的に従い、調製した。
調製３０Ａ：１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エタノール、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ）６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）５．０４（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６、３．５Ｈｚ）４．８０（ｓ、２Ｈ）３．００（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．２８（ｓ、３Ｈ）１．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）１．４２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；調製３０Ｂ：｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メタノール（３２２ｍｇ、９７％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．６２−６．５６（ｍ、２Ｈ）４．８１（ｓ、２Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）３．００（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．３１（ｓ、３Ｈ）１．３１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；調製３０Ｃ：２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エタノール（２６０ｍｇ、８７％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、７．５Ｈｚ）７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．６０−６．５４（ｍ、２Ｈ）４．７９（ｓ、２Ｈ）３．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）３．００（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）２．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）２．２５（ｓ、３Ｈ）１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
調製例３１：
１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−［４−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−３−メチル−フェノキシメチル］−１Ｈ−ピラゾル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３６ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（４．１４ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２０分間撹拌した。固体状の１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エタノン（８４３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｅ／Ｚ異性体の混合として標題化合物（８３６ｍｇ、９３％）を得た。（主な異性体）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．６４−６．５２（ｍ、２Ｈ）５．８３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）４．７８（ｓ、２Ｈ）３．６３（ｓ、３Ｈ）３．００（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．２２（ｓ、３Ｈ）１．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例３２：
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ベンズアルデヒド
１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−［４−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−３−メチル−フェノキシメチル］−１Ｈ−ピラゾルの調製に基本的に従い、５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾルを使用し、標題化合物（１．５１ｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｓ、１Ｈ）７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ）６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ）６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）４．８９（ｓ、２Ｈ）３．０１（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）２．６０（ｓ、３Ｈ）１．３２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
調製例３３：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−［４−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−３−メチル−フェノキシメチル］−１Ｈ−ピラゾル（８２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を滴加した。２時間後、反応液を水で希釈し、ｐＨを７に調整した。水性層をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（７６４ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．７０（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．６６−６．６１（ｍ、２Ｈ）４．８０（ｓ、２Ｈ）３．７３（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１．３Ｈｚ）２．９９（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．２７（ｓ、３Ｈ）１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例３４：
｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−アセトアルデヒド
２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−プロピオンアルデヒドの調製に基本的に従い、１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−５−［４−（２−メトキシ−ビニル）−３−メチル−フェノキシメチル］−１Ｈ−ピラゾルを使用し、標題化合物（２９２ｍｇ、定量的収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）７．７０（ｓ、１Ｈ）７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、７．４Ｈｚ）６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．６５−６．５８（ｍ、２Ｈ）４．８０（ｓ、２Ｈ）３．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）３．００（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．１８（ｓ、３Ｈ）１．３１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例３５：
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（２．５０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（１．１８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．７１ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（２．１３ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）７．４６−７．４０（ｍ、３Ｈ）７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、７．３Ｈｚ）６．６８−６．６２（ｍ、２Ｈ）４．８５（ｓ、２Ｈ）２．９９（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．４６（ｓ、３Ｈ）１．３１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例３６：
１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−［４−（２−メトキシ−ビニル）−３−メチル−フェノキシメチル］−１Ｈ−ピラゾル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２．０４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。固体状の４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、濃縮した。残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（ＳｉＯ２１２０ｇ、０％−３０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、Ｅ／Ｚ異性体の混合として標題化合物（３０２ｍｇ、７３％）を得た。。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（主な異性体）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）６．６０−６．５２（ｍ、２Ｈ）５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）４．７８（ｓ、２Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）３．００（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．２２（ｓ、３Ｈ）１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
調製例３７：
１−（４−メトキシ−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン
水素化ナトリウム（８５３ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ、６０％の油分散）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の０℃懸濁液に、酢酸エチル（２．０３ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。４−メトキシアセトフェノン（１．５６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ジベンゾ−１８−クラウン−６（６２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びエタノール（２滴）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合液を還流加熱した。３時間後、反応液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）との間に分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。残余物をクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．６２ｇ、８１％）を得た。ＧＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ １９２
調製例３８：
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール）
トリシクロヘキシルホスフィン（５２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、パラジウム・ビス（ジベンジジリンアセトン）（４６０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２００ｍＬ）の混合物を、室温で半時間撹拌した。反応混合物に、４−ブロモ−３−メチルフェノール（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（７．４５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル画分を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残余物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製し、標題化合物（１．６ｇ． ４７％）を得た。純度の低い画分を再度精製し、標題化合物を更に２．７６ｇ追加し、合計４．３６ｇ（７０％）が得られた。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２３３．３（Ｍ−１）。
調製例３９：
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（９．５ｍＬ）中の６−ブロモインドール−３−カルボン酸（９６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２分にわたり（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液、約９ｍＬ）を室温で添加した。黄色の混合物を減圧下で濃縮した。残余物をメタノール中に再溶解し、数回、減圧下で濃縮し、固体（１００％）として標題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２５６．０（Ｍ＋２）。
以下に列挙する化合物を、適切な開始材料を使用し、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製３９Ａ：（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（７１０ｍｇ、９９％）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６６．２、Ｍ−２；調製３９Ｂ：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５５．９、Ｍ＋２。
調製例４０：
６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（２１３ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１９３ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．７ｍＬ）、エタノール（１．３４ｍＬ）及び２Ｍの炭酸カリウム水溶液（１．３４ｍＬ）の混合物を、１００℃で６０時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２５−４０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出させ、標題化合物（１３４ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８０．３（Ｍ−１）。
以下に列挙する化合物を、適切な開始材料を使用し、６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製４０Ａ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９６．１、Ｍ＋１。調製４０Ｂ：５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５２．１、Ｍ−２。調製４０Ｃ：［５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（１８０ｍｇ、６０％）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９６．１、Ｍ＋１。調製４０Ｄ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９７．３、Ｍ−１。調製４０Ｅ：（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（２４７ｍｇ、５６％）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５７．０、Ｍ＋１。調製４０Ｆ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル、 ６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９７．０、Ｍ−１を有する化合物。調製４０Ｇ：６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｄ、１Ｈ）７．５０（ｄ、１Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）。
調製例４１：
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦの混合物を室温で撹拌し、ヨードメタン（３０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後にヨードメタン（１０μＬ）を添加し、反応液を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾過液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濃縮し、標題の化合物を得た（１０５ｍｇ、９９％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２７０．０（Ｍ＋２）。
調製例４２：
２−及び３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン
１２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の６−ブロモベンゾチオフェン（２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（８．８４ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で四塩化スズ（ジクロロメタン中１Ｍ、１１２．６ｍｍｏｌ、１１２．６ｍＬ）を滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷／水浴に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗残余物を、溶出混合液として６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィで精製した。標題化合物（１２ｇ、５０％）を、２つの異性体の７：３混合物として得た：３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン及び２−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５６（Ｍ＋２）。
調製例４３：
６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１３．６４ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の水溶液（９４ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）に、０℃で徐々に臭素（２１．９２ｇ、１３７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃で１５分間撹拌した。混合物に２−及び３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン（１０．００ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合液を室温で２時間撹拌し、５０ｍＬのＮａＨＳＯ３（４０％）溶液、更に１０ｍＬのＨＣｌを添加した。橙色の固体が観察された。その固体を、濾過して取り出し、水及びヘキサンで洗浄し、６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸の７：３混合物として標題化合物（７ｇ、７０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５８（Ｍ＋２）。
調製例４４：
ある割合の６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸（６．５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）の混合物及び硫酸（４．６５ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、６５℃で一晩加熱した。淡褐色の固体が観察された。溶液を室温まで冷却した。固体を濾過して取り出し、ＭｅＯＨで洗浄し、６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの７：３混合物として標題化合物（５．６ｇ、８３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７２（Ｍ＋２）。
調製例４５：
３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−アクリル酸メチルエステル
４−ブロモ−３−メチルフェノール（４６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、［４−（Ｅ−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ホウ酸（４８６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．８ｍＬ）の混合物を、８０℃で４．５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られる溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し、１５％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、標題化合物（１０８ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６７．３（Ｍ−１）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−アクリル酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。調製４５Ａ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９６．０（Ｍ＋１）；調製４５Ｂ：３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（４５７ｍｇ、７８％）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８３．３、Ｍ−１；調製４５Ｃ：３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６９．２（Ｍ＋１）；調製４５Ｄ：（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５５．２、Ｍ−１；調製４５Ｅ：３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アクリル酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６９．２、Ｍ ＋１）；調製４５Ｆ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル、６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを含有する化合物、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの７：３混合物を出発原料として調製、（ＭＳ ｍ／ｚ）：２９７．０（Ｍ−１）。
調製例４６：
（ステップＡ）
４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中のエチル−３−ヨードベンゾアート（２．５ｇ、１当量）の溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、４−ベンジルオキシベンゼンホウ酸（２．５ｇ、１．２当量）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．０５ｇ、０．１当量）を添加した。反応混合液を２時間還流加熱した。反応混合液を室温に冷却し、５０％の重炭酸ナトリウム溶液３００ｍＬで希釈した。生成物を３回メチレンクロライドで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムでて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィを使って酢酸エチル／ヘキサン（８：９２までの２：９８）で溶出して精製し、白色固体として所望の生成物（２．３ｇ、７６％）を得た。
（ステップＢ）
４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ）のエタノール／酢酸エチル（３：１）（２００ｍＬ）溶液に、５％のパラジウム／炭素（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素（５５ｐｓｉ）雰囲気下に配置し、Ｐａｒｒ装置上で２時間振とうした。濃塩酸（０．３ｍＬ）を反応混合液に添加した。反応混合液を更に１０時間反応させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及び２０％の水酸化パラジウム／炭素（３００ｍｇ）を反応混合物に添加し、反応液を水素（６０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。８０時間後、反応混合物を窒素で脱ガスし、シリカゲルのプラグで濾過し、５００ｍＬの酢酸エチル及び５００ｍＬのエタノールで溶出した。濾過液を減圧下で濃縮し、残余物を４００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。生成物をメチレンクロライドで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物（１．６ｇ、９５％）を得た。
調製例４７：
（ステップＡ）
２’−アミノ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
エタノール（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の４’−メトキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−４カルボン酸メチルエステル（４．００ｇ）の懸濁液に、５％のパラジウム／炭素（０．３００ｇ）を添加した。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下に配置し、Ｐａｒｒ装置上で振とうした。１８時間後、反応混合物を窒素で脱ガスし、シリカゲルのプラグで濾過し、７００ｍＬの酢酸エチル及び６００ｍＬのメチレンクロライドで溶出した。濾過液を蒸発させ、白色固体として標題化合物（３．５２ｇ、＞９９％）を得た。
（ステップＢ）
２’−ブロモ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．４０ｇ）の溶液に、２’−アミノ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２．６１ｇ）を添加した。５分後に、反応混合液を５０ｍＬのジメチルスルホキシド中の臭化水素酸（４８％）の溶液４．７ｍＬで処理した。反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を２０．０ｇの炭酸カリウムを含む水（４００ｍＬ）溶液で希釈した。生成物をメチレンクロライドで５回抽出した。複合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィを使って、ヘキサン／酢酸エチル（８６：１４までの９９：１）で溶出して精製し、白色固体として標題化合物（１．００ｇ、３１％）を得た。
（ステップＣ）
２’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
２’−ブロモ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ）の０℃メチレンクロライド（５ｍＬ）溶液に、で三臭化ホウ素（０．１７６ｍＬ）を添加した。反応混合液を２時間０℃に維持した。反応混合液を徐々に５０ｍＬのメタノールでクエンチし、１５０ｍＬの２Ｎ塩酸で希釈し、メチレンクロライドで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（０．１８０ｇ、９４％）を得た。
調製４８：
４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルフェノール（０．３００ｇ、１当量）の溶液に、４−メチルエステルフェニルホウ酸（０．５８ｇ、２当量）、ｄｐｐｆ（０．２７ｇ、０．３当量）、酢酸パラジウム（０．０３６ｇ、０．１当量）及び炭酸セシウム（１．０４ｇ、２当量）を添加した。反応混合液を７５℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で希釈した。得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残余物をフラッシュクロマトグラフィを使って、トルエン中の３％の酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物（０．２２４ｇ、５８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２４１．３（Ｍ−１）
調製４９：
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール中において、４−メトキシチオベンズアミド（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残余物をエーテルでトリチュレートし、黄色の固体（５．８ｇ、７０％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋１）
調製５０：
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル）
２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−８０℃で、ＢＢｒ３（５ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍの溶液）を添加した。反応物を常温で一晩撹拌した。メタノールを添加して反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分離させた。有機層を濃縮し、残余物をクロマトグラフィ（ヘキサン中、０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の固体（５００ｍｇ、９５％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６４（Ｍ＋１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｄ、２Ｈ）６．８６（ｄ、２Ｈ）４．２７（ｑ、２Ｈ）２．６４（ｓ、３Ｈ）１．２９（ｔ、３Ｈ）。
調製５１：
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル
２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステルを使用し、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの調製に基本的に従い、標題化合物（５７ｍｇ、１２％）を調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８３（Ｍ−１）。
調製５２：
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（５１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を常温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ更に１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を濃縮し、黄褐色の固体（８００ｍｇ、定量値）として標題化合物を得た。
調製５３：
２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（７５０ｍｇ）、パラジウム酢酸塩（４３ｍｇ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（９７ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で４時間、一酸化炭素（１００ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過液を濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の固体（５００ｍｇ、８７％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３２１（Ｍ＋Ｎａ）。
調製５４：
５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
（ステップＡ）
４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸（９１２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させた混合物に、Ｎ２を１５分間バブリングさせ、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応混合液を、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた濾過液を減圧下で濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、０−１５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ、１Ｈ）７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）６．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、Ｊ＝８．４Ｈｚ）４．７９（ｂｓ、１Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）。
（ステップＢ）
５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でジクロロメタン（１Ｎ、５．０ｍＬ）中のＢＢｒ３を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加して反応をクエンチし、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）、５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（４２０ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
化合物の以下のリストは、適切な出発原料を使用し、５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製５４Ａ：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．８７（ｓ、１Ｈ）７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）３．８１（ｓ、３Ｈ）；調製５４Ｂ：５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．７１（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）６．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、Ｊ＝８．４Ｈｚ）３．８１（ｓ、３Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）；調製５４Ｃ：５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）６．９６（ｓ、１Ｈ）６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）３．８２（ｓ、３Ｈ）；調製５４Ｄ：５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ１０．２６（ｂｓ、１Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ）３．８２（ｓ、３Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）；調製５４Ｅ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．７４（ｓ、１Ｈ）６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）３．８１（ｓ、３Ｈ）２．６７（ｓ、１Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）；調製５４Ｆ：２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．７６（ｓ、１Ｈ）６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）４．３３（ｑ、２Ｈ）２．５１（ｓ、３Ｈ）１．３０（ｔ、３Ｈ）；調製５４Ｇ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ニコチン酸メチルエステル、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．６５（ｓ、１Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）６．７１（ｓ、１Ｈ）６．６９（ｔ、１Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）、調製５４Ｈ：４’−ヒドロキシ−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、（７００ｍｇ、８２％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）７．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．０（ｂｓ、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）１．９９（ｓ、３Ｈ）。
調製５５：
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル）
（ステップＡ）
エタノール中の４−メトキシチオベンズアミド（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮し、残留物をエーテルで粉末にし、黄色の固体（５．８ｇ、７０％）として２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：２７８（Ｍ＋１）
（ステップＢ）
２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−８０℃でＢＢｒ３（５ｍＬ、ジクロロメタンの１Ｍ溶液）を添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加して反応をクエンチし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分離させた。有機層を濃縮し、クロマトグラフィ（ヘキサン中、０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄褐色の固体（５００ｍｇ、９５％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６４（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｄ、２Ｈ）６．８６（ｄ、２Ｈ）４．２７（ｑ、２Ｈ）２．６４（ｓ、３Ｈ）１．２９（ｔ、３Ｈ）。
調製５６：
４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（７７ｍＬ）中の４−アミノ−３−メチルフェノール（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１．４７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）及びデカボラン（３２９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で撹拌した。２時間後、ホルムアルデヒド（１．２３ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びデカボラン（３２９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物をクロマトグラフィで精製し、標題化合物（２．０７ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８６．２（Ｍ＋１）
調製５７：
３−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
３−ホルミル−安息香酸メチルエステルを使用し、４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルの調製にて説明した方法に基本的に従い、標題化合物を調製した（７４％の収率）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８６．２（Ｍ＋１）
調製５８：
３−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−ビニル安息香酸メチルエステル（０．３００ｇ）の溶液に、４−ブロモ−３−メチルフェノール（０．３５ｇ）、トリ（オルトトルイル）ホスフィン（０．０６ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０３２ｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ）を添加した。反応液を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を酢酸エチル中に溶解させた。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残余物をフィルタクロマトグラフィで精製し、標題化合物（０．２１０ｇ）を得た。３００ｍＬのトルエン、次に２５０ｍＬの１０％酢酸エチル／トルエンで溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）７．９５−７．９３（ｄ、１Ｈ）７．７１−７．６９（ｄ、１Ｈ）７．５３−７．５１（ｄ、１Ｈ）７．４８−７．４４（ｔ、１Ｈ）７．３８−７．３４（ｄ、１Ｈ）６．９６−６．９２（ｄ、１Ｈ）６．７７−６．７２（ｍ、２Ｈ）５．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）３．９９（ｓ、３Ｈ）２．４３（ｓ、３Ｈ）。
調製５９：
２−アリル−４−メチル−安息香酸メチルエステル
５ｍＬのＤＭＦ及び５０ｍＬのアセトニトリル中の２−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．３３０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（２．１２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２０３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．４９３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、１２０℃で８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残余物をジクロロメタン中に溶解させ、クロマトグラフィで、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物０．９８０ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．７６（ｄ、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）７．０５−７．０３（ｄ、１Ｈ）６．０３−５．９２（ｍ、１Ｈ）５．０１（ｄｄ、１Ｈ）４．９９−４．９８（ｄｄ、１Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．７２（ｄｄ、１Ｈ）３．７０（ｄｄ、１Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）。
調製６０：
４−メチル−２−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル
アセトン（２０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の２−アリル−４−メチル−安息香酸メチルエステル（０．９８０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（０．８９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（１ｍｇ）を添加した。得られる反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．０Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残余物をＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解させた。溶液にＮａＩＯ４（３．２４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．０Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残余物をフラッシュクロマトグラフィを使って、ヘキサン中の３０−４０％の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物（０．２６０ｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）７．９４−７．９２（ｄ、１Ｈ）７．１５−７．１３（ｄ、１Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）３．９９（ｓ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）２．３５（ｓ、３Ｈ）。
化合物の以下のリストは、適切な出発原料を使用し、４−メチル−２−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製６０Ａ：５−メトキシ−２−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（２９％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄ、１Ｈ）７．１２−７．１０（ｄ、１Ｈ）７．１４−７．００（ｄｄ、１Ｈ）３．９５（ｓ、２Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）；調製６０Ｂ：５−メチル−２−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（２９％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）７．８５（ｄ、１Ｈ）７．３１−７．２９（ｄｄ、１Ｈ）７．１０（ｄ、１Ｈ）３．９９（ｓ、２Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）；調製６０Ｃ：４−フルオロ−２−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（６７％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）８．０８−８．０４（ｄｄ、１Ｈ）７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）６．９３−６．９０（ｄｄ、１Ｈ）４．０５（ｓ、２Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）；調製６０Ｄ：４−メチル−３−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（２１％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）７．８７−７．８５（ｄ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．２７−７．２５（ｄ、１Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）３．７４（ｓ、２Ｈ）２．２９（ｓ、１Ｈ）；調製６０Ｅ：４−フルオロ−３−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（４４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）７．９７−７．９３（ｍ、１Ｈ）７．８８−７．８６（ｄ、１Ｈ）７．１２−７．０８（ｄｄ、１Ｈ）３．８５（ｓ、３Ｈ）３．７５（ｓ、２Ｈ）；調製６０Ｆ：２−フルオロ−５−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｔ、１Ｈ）７．７７−７．７５（ｄｄ、１Ｈ）７．３５−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．１３−７．０８（ｄｄ、１Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）３．７０（ｓ、２Ｈ）。
調製６１：
２−ブトキシ−５−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル
（ステップＡ）
５ｍＬのＤＭＦ中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．１００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヨードブタン（１．３１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬのｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をクロマトグラフィにより、ヘキサン中の１５％の酢酸エチルで溶出して精製し、所望の中間体５−ブロモ−２−ブトキシ−安息香酸メチルエステル１．３５ｇ（９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ、１Ｈ）７．５０−７．４７（ｄｄ、１Ｈ）６．８２−６．８０（ｄ、１Ｈ）４．００−３．９６（ｔ、２Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）１．７９−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．５７−１．４６（ｍ、２Ｈ）０．９６−０．９３（ｔ、３Ｈ）。
（ステップＢ）
標題化合物（３０％）を、５−ブロモ−２−ブトキシ−安息香酸メチルエステルを使用し、４−メチル−２−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄ、１Ｈ）７．２６−７．２３（ｄｄ、１Ｈ）６．９４−６．９２（ｄ、１Ｈ）４．０２−３．９９（ｔ、２Ｈ）３．８５（ｓ、３Ｈ）３．６２（ｄ、２Ｈ）１．８０−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．５２−１．４７（ｍ、２Ｈ）０．９６−０．９３（ｔ、３Ｈ）。
調製６２：
４−ブトキシ−３−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル
標題化合物を、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを使用し、２−ブトキシ−５−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（５２％）の調製に基本的に従い、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｄ、１Ｈ）７．９８−７．９５（ｄ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）６．８９−６．８７（ｄ、１Ｈ）４．０３−４．０１（ｔ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）３．６５（ｄ、２Ｈ）１．７６−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．４６−１．４１（ｍ、２Ｈ）０．９６−０．９２（ｔ、３Ｈ）。
調製６３：
２−アリル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ベンゼン（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアリルトリ−ｎ−ブチルスズ（１．１６ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。封管中で反応混合液を１００℃に加熱した。３時間後、反応液を減圧下で濃縮し、残余物をクロマト精製し（０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（４５１ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ）６．０４−５．９３（ｍ、１Ｈ）５．０３−４．９４（ｍ、２Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）。
調製６４：
５−メトキシ−２−プロピル−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０％のパラジウム／炭素（２４５ｍｇ）の懸濁液に、室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−アリル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４４０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。反応液を水素ガス雰囲気下に配置し、一晩撹拌した。反応混合液をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（３６１ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ）３．８９（ｓ、３Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）２．８８−２．８２（ｍ、２Ｈ）１．６５−１．５３（ｍ、２Ｈ）０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
調製６５：
５−ヒドロキシ−２−プロピル−安息香酸メチルエステル
５−メトキシ−２−プロピル−安息香酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（８４０μＬ、８．４０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を滴加した。反応混合液を一晩室温に加温した。反応混合液にＭｅＯＨを滴加してクエンチし、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及び水との間に分離させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（２７４ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．１Ｈｚ）６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．１Ｈｚ）３．８８（ｓ、３Ｈ）２．８７−２．８１（ｍ、２Ｈ）１．６３−１．５２（ｍ、２Ｈ）０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
調製６６：
４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
標題化合物（７７％）を、４−メトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステルを使用し、５−ヒドロキシ−２−プロピル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８６（ｍ、１Ｈ）６．７２−６．６７（ｍ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）２．５７（ｓ、３Ｈ）。
調製６７：
４−メトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチル−安息香酸（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、チオニルクロリド（１．１０ｍＬ、１５．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を還流加熱した。３時間後、反応液を濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３との間に分離させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（８７７ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．９１（ｍ、１Ｈ）６．７７−６．７２（ｍ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、４−メトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製６７Ａ：１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）３．６２（ｓ、３Ｈ）２．３４（ｓ、３Ｈ）１．６０−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．１９−１．１５（ｍ、２Ｈ）；調製６７Ｂ：２−メチル−２−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステル（８４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）３．６５（ｓ、３Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）１．５７（ｓ、６Ｈ）；調製６７Ｃ：２−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステル、（定量的）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ）３．９１（ｓ、３Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）。
調製６８：
２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
還流させている２−メチル−２−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステル（８９２ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシニミド（８２６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１２０ｍＬ）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応液を濃縮し、残余物をクロマト精製し（ＳｉＯ２１２０ｇ、５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（９０６ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ、４Ｈ）４．４８（ｓ、２Ｈ）３．６５（ｓ、３Ｈ）１．５７（ｓ、６Ｈ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製６８Ａ：１−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロプロパンｃａｒｂオキシｌｉｃ酸メチルエステル（９１％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（ｍ、４Ｈ）４．４９（ｓ、２Ｈ）３．６２（ｓ、３Ｈ）１．６３−１．５９（ｍ、２Ｈ）１．２０−１．１６（ｍ、２Ｈ）；調製６８Ｂ：２−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（７４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）４．４２（ｓ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）。
調製６９：
２−（４−ホルミル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、室温で重炭酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１２０℃で加熱した。３時間後、反応液を濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３との間に分離させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルターで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（１７９ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）３．６７（ｓ、３Ｈ）１．６１（ｓ、６Ｈ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、２−（４−ホルミル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製６９Ａ：１−（４−ホルミル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８９％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）３．６４（ｓ、３Ｈ）１．７０−１．６５（ｍ、２Ｈ）１．２５−１．２１（ｍ、２Ｈ）；調製６９Ｂ：２−ブロモ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（５２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９、１．０Ｈｚ）３．９７（ｓ、３Ｈ）。
調製７０：
４−（２−メトキシ−ビニル）−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０５ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（６．２６ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２０分間撹拌した。固体のメチル４−ホルミルベンゾエート（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、濃縮した。残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜３０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として標題化合物（９３９ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ）８．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ）７．４１−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）６．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．８９（ｓ、６Ｈ），３．７６（ｓ、３Ｈ）３．７３（ｓ、３Ｈ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、４−（２−メトキシ−ビニル）−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製７０Ａ：３−（２−メトキシ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（７３％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）７．８０−７．７４（ｍ、３Ｈ）７．４０−７．２７（ｍ、３Ｈ）７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）６．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）５．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．８９（ｓ、６Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）；調製７０Ｂ：３−（２−メトキシ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（６０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ）８．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ）７．４１−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）６．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．８９（ｓ、６Ｈ），３．７６（ｓ、３Ｈ）３．７３（ｓ、３Ｈ）。
調製７１：
４−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル
４−（２−メトキシ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（９３０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で濃ＨＣｌ（７ｍＬ）を滴加した。２時間後、反応液を水で希釈し、ｐＨを７に調整した。水性層をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルターで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜３０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、標題化合物（６１３ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）８．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）３．９２（ｓ、３Ｈ）３．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、４−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製７１Ａ：３−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（５９％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．９１（ｓ、１Ｈ）７．４８−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．４８−７．３９（ｍ、２Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）３．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）；調製７１Ｂ：２−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（６２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）８．１３−８．０５（ｍ、２Ｈ）７．５８−７．４９（ｍ、１Ｈ）７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．３１−７．２３（ｍ、１Ｈ）４．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）３．８８（ｓ、３Ｈ）。
調製７２：
（４−メルカプト−フェニル）−酢酸メチルエステル
４−メルカプトフェニル酢酸（５．０ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、室温で硫酸（１．２５ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い（０％〜３０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、標題化合物（３．６９ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）３．６６（ｓ、３Ｈ）３．５４（ｓ、２Ｈ）。
調製７３：
１−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−エタノン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（５．５０８ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２３．８ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（４．３６ｍＬ、０．０３７モル）を添加し、室温で１時間後に、反応液を減圧下で濃縮した。残余物を酢酸エチル及び水に溶解させた。層を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２４１．０（Ｍ＋１）
調製７４：
（Ｅ／Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトリエチルホスホンアセテート（１．２５ｍＬ、０．００６モル）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２５ｇ、０．００６モル）を添加した。３０分後に、１−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−エタノン（０．５ｇ、０．００２モル）を添加し、反応液を８０℃で一晩加熱した。冷却し、水、１Ｎ ＨＣｌを添加した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ、３Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）２．４（ｓ、３Ｈ）４．１７（ｑ、２Ｈ）５．０（ｓ、２Ｈ）５．７２（ｓ、１Ｈ）６．７５（ｄｄ、１Ｈ）６．８（ｓ、１Ｈ）６．９８（ｄ、１Ｈ）７．２７−７．４５（ｍ、５Ｈ）
調製７５：
（＋／−）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−酪酸エチルエステル
（Ｅ／Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルのエチルアルコール溶液に、１０％のパラジウム／炭素を添加した。反応液を、６時間、４１３．８キロパスカルの水素ガス下に配置した。珪藻土を通じて触媒を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２２１．０（Ｍ−１）
調製７６：
（＋／−）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−酪酸エチルエステル
（＋／−）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−酪酸エチルエステル（０．３６６ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、５−クロロメチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル（０．５０ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応液を一晩５０℃で加熱した。冷却し、水、１Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィにより、３−５％の酢酸エチル／トルエンで溶出して精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１１３−１．１６３（ｍ、６Ｈ）１．２６（ｄ、６Ｈ）２．３９９−２．５３２（ｍ、２Ｈ）２．９５２（ｍ、１Ｈ）３．３８８（ｍ、１Ｈ）４．０２４（ｑ、２Ｈ）４．７４１（ｓ、２Ｈ）６．５１３（ｄ、１Ｈ）６．５４４（ｄｄ、１Ｈ）６．９７０（ｄ、１Ｈ）７．２６４（ｔ、１Ｈ）７．３７２（ｄ、２Ｈ）７．６６１（ｓ、１Ｈ）
調製７７：
（＋／−）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ブタン−１−オール
（＋／−）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−酪酸エチルエステル（０．５８１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びメチルアルコール（３ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウムを、過剰量となるまで徐々に添加した。室温で３日間撹拌した後、反応液を水、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィにより、５−１０％酢酸エチル：トルエンで溶出して精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３４（ｄ、３Ｈ）１．２６２（ｄ、６Ｈ）１．４５６（ｓ、２Ｈ）１．７６４（ｍ、２Ｈ）２．２２３（ｓ、３Ｈ）２．９３９−３．０３９（ｍ、２Ｈ）３．４７６−３．５３９（ｍ、２Ｈ）４．７４７（ｓ、２Ｈ）６．５１６（ｄ、１Ｈ）６．５５９（ｄｄ、１Ｈ）６．９９（ｄ、１Ｈ）７．２６３（ｔ、１Ｈ）７．３７２（ｄ、２Ｈ）７．６６３（ｓ、１Ｈ）
調製７８：
（＋／−）−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸３−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（＋／−）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ブタン−１−オール（０．２４５ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、ｍ−ニトロベンゼン塩化スルホニル（０．２４３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残余物を酢酸エチル中に溶解させ、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｄ、３Ｈ）１．２８（ｄ、６Ｈ）１．６２（ｓ、２Ｈ）１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）２．９１−３．０３９（ｍ、２Ｈ）３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）４．０４−４．１２（ｍ、２Ｈ）４．７４（ｓ、２Ｈ）６．４５（ｄ、１Ｈ）６．５１（ｄｄ、１Ｈ）６．８６（ｄ、１Ｈ）７．２６（ｔ、１Ｈ）７．３８（ｄ、２Ｈ）７．６５（ｔ、３Ｈ）８．１（ｄ、１Ｈ）８．３９（ｄ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）、
調製７９：
（＋／−）−トルエン−４−スルホン酸３−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ブチルエステル
標題化合物を、適切な出発原料を使用し、（＋／−）−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸３−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ブチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５７（ｄ、３Ｈ）１．２６４（ｄ、６Ｈ）１．８２５（ｑ、２Ｈ）２．１４５（ｓ、３Ｈ）２．３９４（ｓ、３Ｈ）２．９６９（ｑ、２Ｈ）３．８１３（ｍ、１Ｈ）３．９３５（ｍ、１Ｈ）４．７４４（ｓ、２Ｈ）６．４７７（ｄ、１Ｈ）６．４９４（ｄｄ、１Ｈ）６．８６４（ｄ、１Ｈ）７．２６（ｔ、３Ｈ）７．３７３（ｄ、２Ｈ）７．６８２（ｄ、３Ｈ）。
調製８０：
４−［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチルアミノ］−安息香酸メチルエステル。
氷酢酸（８ｍＬ）中のメチル−４−アミノベンゾアート（２６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノンの混合物を、５０℃で５０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後に、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。再び２４時間後に、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。７時間後に混合物を濃縮し、残余物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムとの間に分離させた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物（８４ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０６（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）７．０２（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）６．５１−６．３９（ｍ、４Ｈ）４．５３（ｍ、１Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）１．３１（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
調製８１：
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジルアミノ）−安息香酸エチルエステル。
（ステップＡ）
氷酢酸（４０ｍＬ）中の２−メチル−４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びエチル−３−アミノベンゾアート（９１２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後に、混合物を濃縮し、残余物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムとの間に分離させた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、中間体のベンジル（１．６ｇ、８０％）を得た。
（ステップＢ）
ステップＡからの中間体ベンジル（４７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で１０％のパラジウム／炭素（８０ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、一晩水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通じて濾過し、減圧下で濃縮し、固体（３００ｍｇ、８４％）として標記生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８４．３（Ｍ−１）。
調製８２：
４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジルアミノ）−安息香酸メチルエステル。
標題化合物（５４６ｍｇ、９１％）を、２−メチル−４−ベンジルオキシベンズアルデヒド及びメチル−４アミノベンゾアートを使用し、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジルアミノ）−安息香酸エチルエステルの手順に基本的に従い、調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７０．３（Ｍ−１）
調製８３：
４−ホルミル−２−ペント−１−イニル−安息香酸メチルエステル
ガス除去されたＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及び１−ペンチン（４０６μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を封管中で８０℃で加熱した。２時間後、反応液を濃縮し、残余物をクロマト精製し（０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（２７９ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）８．０２−７．９８（ｍ、２Ｈ）７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ）３．９５（ｓ、３Ｈ）２．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．７３−１．６３（ｍ、２Ｈ）１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
調製８４：
４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、１ＬのＰａｒｒオートクレーブに、トルエン（１００ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１９ｇ、０．００９７ｍｏｌ）及びブチル−１−ジアダマンチルホスフィン（１０．４２ｇ、０．２９１ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２２２ｇ、０．９６９ｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（９７．１ｍＬ、０．６３当量）のトルエン（３２５ｍＬ）溶液を添加した。オートクレーブを封止し、Ｎ２雰囲気から取り出した。オートクレーブに、ＳｙｎＧａｓ（登録商標）（等しいＣＯ／Ｈ２混合物、７５ｐｓｉ）を用いて一定の圧力を加えた。反応液を８５℃で１８時間撹拌した。粗混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、透明になるまでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、赤色の油状物（８６％）を得、それを静置して結晶化させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６（３Ｈ、ｓ）３．８５（３Ｈ、ｓ）７．６５−８．０（３Ｈ、ｍ）１０．０（１Ｈ、ｓ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製８４Ａ：２−ベンジルオキシ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（３８４ｍｇ、８６％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９３．０、Ｍ＋２３；調製８４Ｂ：４−ホルミル−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．２９ｇ、９２％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２３３．３（Ｍ＋１）；調製８４Ｃ：３−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．５ｇ、７８％）（１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）、ｐｐｍ：３．９５（３Ｈ、ｓ）８．２５（１Ｈ、ｓ）８．５（１Ｈ、ｓ）８．７（１Ｈ、ｓ）１０．１（１Ｈ、ｓ）。
調製８５：
（４−ヨード−３−メチルフェニル）−メタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ヨード−３−メチル−安息香酸（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのボラン−ジメチル硫化物の錯体を滴加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）で０℃で慎重にクエンチし、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残余物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、白色固体（４．７ｇ、９５％）として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：２．４（３Ｈ、ｓ）４．５５（２Ｈ、ｓ）６．８−７．７５（３Ｈ、ｍ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、（４−ヨード−３−メチルフェニル）−メタノールの調製に基本的に従い、調製した。
調製８５Ａ：（４−ヨード−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（２．１ｇ、９２％）（１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：２．１８（１Ｈ、ｓ）４．８（２Ｈ、ｓ）７．４−８．０（３Ｈ、ｍ）；調製８５Ｂ：（３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（２．１ｇ、９２％）（１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：２．７（１Ｈ、ｓ）４．６５（２Ｈ、ｓ）７．５−７．８５（３Ｈ、ｍ）。
調製８６：
４−ヒドロキシメチル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
５０ｍＬのｈａｓｔａｌｌｏｙ Ｐａｒｒ圧力反応器に、酢酸パラジウム（０．１６１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１，４ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）（０．３６３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（４−ヨード−３−メチルフェニル）−メタノール（１．８０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、無水メタノール（１０．０ｍＬ）、無水トリエチルアミン（５．２５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（１５．０ｍＬ）を添加した。反応容器を脱気し、窒素（４Ｘ）を充填した。次に、反応容器を脱気し、一酸化炭素（４Ｘ）を充填した。一酸化炭素圧を１００ｐｓｉｇに維持しながら、反応容器を一酸化炭素（１００ｐｓｉｇ、６９０のＫＰａ）で加圧し、密閉し、１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、一酸化炭素を反応容器から排出した。濾過後、濾過液を濃縮して残余物を得た。残余物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物（１．１８ｇ、９０％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ １８１．３（Ｍ＋１）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、４−ヒドロキシメチル−２−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製８６Ａ：２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（４５０ｍｇ、４０％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７３．０（Ｍ＋１）；調製８６Ｂ：４−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（３．８５ｇ、８５％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２０１．０（Ｍ＋１）；調製８６Ｃ：４−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．４２ｇ、８７％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２３５．０（Ｍ＋１）；調製８６Ｄ：３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．６５ｇ、２４％）（１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：３．０５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）３．９（３Ｈ、ｓ）４．７（２Ｈ、ｓ）７．７５（１Ｈ、ｓ）８．１（２Ｈ、ｓ）；調製８６Ｅ：２−ベンゾイル−４−メチル−安息香酸メチルエステル（６７ｇ、４９％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５５．３、Ｍ＋１。
調製８７：
４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
メチレンクロライド（８．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．４９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で重炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルオジナン（０．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌し、水（２．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物（０．３５ｇ、７２％）として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：２．６（３Ｈ、ｓ）３．８５（３Ｈ、ｓ）７．６５−８．０（３Ｈ、ｍ）１０．０（１Ｈ、ｓ）。
以下に列挙する化合物、適切な出発原料を使用し、４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製８７Ａ：２−ブロモ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（４４０ｍｇ、６１％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６１．０、Ｍ＋１８；調製８７Ｂ：２−ブトキシ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（２４０ｍｇ、９０％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２３７．３（Ｍ＋１）；調製８７Ｃ：２−ブチリルアミノ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（５５０ｍｇ、８７％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５０．３（Ｍ＋１）２４８．３（Ｍ−１）；調製８７Ｄ：４−ホルミル−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（４４７ｍｇ、８２％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０３．３（Ｍ＋１８）２８４．３（Ｍ−１）。
調製８８：
３−ベンジルオキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、アセトン（１５．０ｍＬ）、臭化ベンジル（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．０５ｇ）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残余物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体（１．５８ｇ、９９％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３８６．０（Ｍ＋１８）。
調製８９：
３−ベンジルオキシ−４−ヨード−フェニル）−メタノール
３−ベンジルオキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．５８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．５２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合液を室温で２．０時間撹拌し、１．０ＭのＨＣｌで酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間生成物を得た。中間生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのボラン−ジメチル硫化物錯体溶液で一晩処理した。反応混合液をメタノール（１０ｍＬ）で０℃で慎重にクエンチし、減圧下で蒸発乾固した。残余物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体（１．３２ｇ、９０％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０（Ｍ＋１８）。
調製９０：
２−イソプロポキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（０．７２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＤＩＡＤ（１．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。残余物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体（１．４ｇ、９６％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２０９．０（Ｍ＋１）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、２−イソプロポキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製９０Ａ：２−ブトキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、７４％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２２３．３（Ｍ＋１）；調製９０Ｂ：２−ブトキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステル（０．８５ｇ、６４％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２２３．３（Ｍ＋１）；調製９０Ｃ：５−ブトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（２．１ｇ、８３％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８４．０、Ｍ＋１。
調製９１：
４−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ジベンゾイル過酸化物（１００ｍｇ）及びＮＢＳ（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。固体を濾過して除去し、濾過液を濃縮して残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体（０．７ｇ、５１％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８７．０（Ｍ＋１）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、４−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製９１Ａ：４−ブロモメチル−２−ブトキシ−安息香酸メチルエステル（０．６ｇ、５２％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０１．０（Ｍ＋１）；調製９１Ｂ：５−ブロモメチル−２−ブトキシ−安息香酸メチルエステル（０．４４ｇ、６５％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０１．０（Ｍ＋１）；調製９１Ｃ：３−ブロモメチル−５−メチル−安息香酸メチルエステル（２．７３ｇ、６２％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６０．０、Ｍ＋１８；調製９１Ｄ：６−ブロモメチル−ニコチン酸メチルエステル（５７５ｍｇ、４３％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２３０．０（Ｍ＋１）；調製９１Ｅ：４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（１．９５ｇ、７６％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８２．０、Ｍ＋１８；調製９１Ｆ：４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．７ｇ、８９％）（１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：３．８５（３Ｈ、ｓ）４．６（２Ｈ、ｓ）７．４−８．３（３Ｈ、ｍ）；調製９１Ｇ：２−ブロモ−４−メチル−安息香酸（４．３ｇ、６３％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９２．７、Ｍ−１；調製９１Ｈ：４−ブロモメチル２−ブチリルアミノ−安息香酸メチルエステル（２．９ｇ、９８％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１４．０（Ｍ＋１）；調製９１Ｉ：４−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（１．４４ｇ、８６％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８１．０（Ｍ＋１）；調製９１Ｊ：２−ベンゾイル−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（４５０ｍｇ、５１％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３３３．０（Ｍ＋１）；調製９１Ｋ：４−ブロモメチル−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３．７５ｇ、９１％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３５０．０（Ｍ＋１）３６７．０（Ｍ＋１８）。
調製９２：
２，３−ジフルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でヘキサン（１７．５ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２を添加した。反応混合物を１．０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残余物を得、残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状物（５．７ｇ、１００％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２０８．３（Ｍ＋２３）。
調製９３：
４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
標題化合物（５８０ｍｇ、９５％）を、４−メチル−３−トリフルオロメチル酸を使用し、２，３−ジフルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２３６．３（Ｍ＋１８）。
調製９４：
２−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
２−ブロモ−４−メチル−安息香酸（９．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）及び５．０Ｍ ＮａＯＨ（２６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を５．０ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、濾過液を減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で１．０時間、ヘキサン（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２で処理した。反応混合液を濃縮して残余物を得、残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体（２．３ｇ、２９％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２４７．０（Ｍ＋１）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、調製２−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステルに従い、基本的に調製した。
調製９４Ａ：２−ブトキシ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（２７０ｍｇ、６８％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２３９．３（Ｍ＋１）；調製９４Ｂ：４−ヒドロキシメチル−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５８０ｍｇ、１９％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０５．０（Ｍ＋１８）２８６．３（Ｍ−１）；調製９４Ｃ：２−ブチリルアミノ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（６４０ｍｇ、２８％）、ＬＣ−ＭＳ：２５２．３（Ｍ＋１）。
調製９５：
２−ブロモ−４−［１，３］ジオキシン−２−イル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（４４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物（３８０ｍｇ、７３％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８７．０（Ｍ＋１）。
調製９６：
４−［１，３］ジオキシン−２−イル−２−ペンチル−安息香酸メチルエステル
ガスを除去したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−［１，３］ジオキシン−２−イル−安息香酸メチルエステル（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びｎ−ペンチル亜鉛臭化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ、８．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物（３６０ｍｇ、９８％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７９．３（Ｍ＋１）。
調製９７：
４−ホルミル−２−ペンチル−安息香酸メチルエステル
４−［１，３］ジオキシン−２−イル−２−ペンチル−安息香酸メチルエステル（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．５５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２．０時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物（２３６ｍｇ、９８％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２３５．３（Ｍ＋１）。
調製９８：
２−ブチリルアミノ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（３０．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ブチリル（１．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップとして標題化合物を得た（２．２ｇ、１００％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２３６．３（Ｍ＋１）。
以下の化合物を、適切な出発原料を使用し、２−ブチリルアミノ−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。調製９８Ａ：４−メチル−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３．２ｇ、９３％）ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７２．３（Ｍ＋１）２８９．２（Ｍ＋１８）。
調製９９：
４−ヨード−３−トリフルオロメチル−安息香酸
４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３０．０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０−１０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化カリウム（１４．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を、滴加した。混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）により抽出し、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体（２．４ｇ、８６％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：３３９．３（Ｍ＋２３）、３１５．０、Ｍ−１。
調製１００：
３−ヨード−５−トリフルオロメチル−安息香酸
標題化合物（３．８６ｇ、７８％）を、適切な出発原料を使用し、４−ヨード−３−トリフルオロメチル−安息香酸の手順に基本的に従い、調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１５．０（Ｍ−１）。
調製１０１：
５−ブトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（それぞれ５．０ｍＬ）中の５−ブトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１．０時間、水酸化リチウム（０．２２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１．０ＭのＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体（１．０ｇ、５３％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７０．３（Ｍ＋１８）２５１．３（Ｍ−１）。
調製１０２：
（３−ブトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのボラン−ジメチル硫化物錯体溶液で処理した。混合物を４８時間室温で撹拌した。混合物をメタノール（１０ｍＬ）で慎重にクエンチし、乾燥濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体（０．７８ｇ、８８％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２１１．３（Ｍ＋１）。
調製１０３：
３−ブトキシ−５−ホルミル−安息香酸
（ステップＡ）
４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステルの合成において記載した手順に基本的に従い、（３−ブトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（７８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を酸化してアルデヒド（７４０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２０６．１（Ｍ＋１）。
（ステップＢ）
ステップＡで調製した中間体アルデヒド（７４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温で２．０時間、オキソン（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１０％の重亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、過度に酸化されたビス酸の副産物が混入した白色固体（８００ｍｇ、１００％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２２１．３（Ｍ−１）。
調製１０４：
（４−ヒドロキシ−２−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−メチルフェノール（１０．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルクロロホルメート（１８．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を１．０時間撹拌した。２つの相を分離し、有機相を濃縮し残余物を得た。残余物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び５％のＨＣｌ（５０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、茶色の固体（２１．０ｇ、９３％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５８．３（Ｍ＋１）２５６．０（Ｍ−１）。
調製１０５：
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（４−ヒドロキシ−２−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２１．０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１４．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残余物を得、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び５％のＨＣｌ（５０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色がかった固体（２８．８ｇ、９５％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３７２．３（Ｍ＋１）。
調製１０６：
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散、２．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、更にヨードメタン（８．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を得、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状物（１４．０ｇ、７５％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３８６．０（Ｍ＋１）。
調製１０７：
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチルアミン
メタノール（１００．０ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１４．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及びパラジウム／炭素（１０重量％、０．５ｇ）の混合物を室温で一晩、水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状物（７．４ｇ、８１％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５２．３（Ｍ＋１）。
調製１０８：
４−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチルアミン（６４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（３８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸（２５２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，２−ジクロロエタン中の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られる残余物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び５％のＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配によって溶出して精製し、シロップ状物（１．０ｇ、９５％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ４１４．３（Ｍ＋１）。
調製１０９：
２−ブトキシ−４−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル
標題化合物を、［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチルアミン及び２−ブトキシ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステルを開始材料として、４−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。精製の後、シロップとしての標題化合物を得、更なる精製を行わずに用いた。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７２．３（Ｍ＋１）。
調製１１０：
４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、室温で、１．０ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１．０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）との間に分離させた。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状物（０．４５ｇ、６２％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３００．３（Ｍ＋１）２９８．３（Ｍ−１）。
調製１１１：
２−ブトキシ−４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
標題化合物（２００ｍｇ、５５％）は、適切な出発原料を使用し、４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３５８．３（Ｍ＋１）。
調製１１２：
６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
適切な出発原料を使用し、国際公開第２００５／０９２８９０号の手順３に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２５５．０（Ｍ−１）。
調製１１３：
６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（０．４２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−フェノール（０．５４、２．３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．０６４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．７１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のガス除去された溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を再びガス除去し、８０℃で１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濃縮した。残余物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離させ、濃縮した。粗製物質を２０ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬのＨ２ＳＯ４で希釈し、２時間還流加熱した。反応混合液をシリカ上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０−５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．１２ｇ、２６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ３００．０（Ｍ＋１）。
以下の化合物を、適切な出発原料を使用し、６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸の調製に基本的に従い、調製した。調製１１３Ａ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．５３ｇ、７５％）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９７．０、Ｍ＋１。
調製１１４：
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
適切な出発原料を使用し、国際公開２００５／０９２８９０号の手順４に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２５４．０（Ｍ＋１）。
調製１１５：
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
適切な出発原料を使用して、国際公開第２００５／０８０３８９号の手順１ｄに基本的に従い、標題化合物を調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２６８．０（Ｍ＋１）。
調製１１６：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール（１５ｍＬ）中のＨＣｌ飽和溶液を、ベンゾチオフェン−５−カルボン酸（１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）に添加し、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル及び飽和重炭酸ナトリウムを添加した。水性層を除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡褐色の油状物（１．０ｇ、８９％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４２（ｃ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
調製１１７：
２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル）
炭酸セシウム（９．７０ｍｍｏｌ、３．１９ｇ）を、１５０℃の条件下、再封可能な試験管中で、２時間真空乾燥し、室温まで冷却した。ヨウ化銅（Ｉ）（９．７０ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（０．４８５ｍｍｏｌ、１２８．５０ｍｇ）、２−ブロモ−５−メトキシトルエン（９．７０ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（４．８５ｍｍｏｌ、１ｇ）及び無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を１４０℃で撹拌した。２４時間後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．４８５ｍｍｏｌ、１２８．５０ｍｇ）を添加し、混合物を更に２４時間撹拌した。混合物を室温に戻し、水及び酢酸エチルを添加した。懸濁液をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をクロマト精製し（ヘキサン中の０−１０％のＥｔＯＡｃ）、無色のワックス状の固体として標題化合物（９６０ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３２６（Ｍ）。
調製１１８：
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル）
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．２９ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）０℃の溶液を、無水ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（１．０７ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）の溶液に窒素雰囲気下で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。水性層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（３．４８ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を還流下で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残余物をクロマト精製し（ヘキサン中の５−２０％のＥｔＯＡｃ）、白色固体として標題化合物（１４５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋１）。
調製１１９：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の７−ブロモベンゾチオフェン（９．３８ｍｍｏｌ、２ｇ）の溶液を、６５℃で徐々に２ｍＬの無水ＴＨＦ中の活性化マグネシウム（１４．０８ｍｍｏｌ、３４５．６ｍｇ）の懸濁液に添加し、窒素雰囲気下１時間撹拌した。混合物を室温に戻し、二酸化炭素流で５分間混合物をバブリングした。１時間後、混合物がｐＨ１となるまで１Ｎ ＨＣｌを添加した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテルを添加し、得られる固体を濾過して回収し、白色固体として標題化合物（１．０５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈｚ）７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）７．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
調製１２０：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸エチルエステル
塩化アセチル（１４．８ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸（４．９４ｍｍｏｌ、８８０ｍｇ）の溶液に添加し、混合物を２４時間還流させながら撹拌した。溶媒を除去した。酢酸エチルを残余物に添加し、得られる溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、無色油状物として標題化合物（８８０ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．６Ｈｚ）８．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．２Ｈｚ）７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）４．５０（ｃ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．４７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
調製１２１：
２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸エチルエステル
再封可能な試験管中に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３３．１７μｍｏｌ、１１０．００ｍｇ）、ジ−ｍｕ−クロロビス（１，２，５，６−エタ）−１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（６．５０μｍｏｌｅｓ、４．４１ｍｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（１３．００μｍｏｌｅｓ、３．４９ｍｇ）を添加した。上記試験管を、窒素、更に無水オクタン（２．６０ｍＬ）でパージした。ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸エチルエステル（１．７３ｍｍｏｌｅｓ、３５７．３９ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ジエチルエーテルを混合物に添加し、ＨＣｌ（１Ｍ）及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘキサンを添加した。得られる固体を濾過して除去し、溶媒を除去し、出発原料及び所望の化合物の１：１混合物４７０ｍｇを得た。混合物を更に精製せずに、次のステップで用いた。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋１）。
調製１２２：
２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−メチルフェノール（１．０４ｍｍｏｌｅｓ、１９４．２３ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０８ｍｍｏｌｅｓ、６８３．５３ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０３．８４μｍｏｌｅｓ、２３．５５ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１１μｍｏｌｅｓ、１７６ｍｇ）の懸濁液に、８０℃で、シリンジポンプ（３ｍＬ／２ｈ）を用いて、窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸エチルエステル（１．０４ｍｍｏｌｅｓ、３４５．００ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温に戻した。反応液を酢酸エチル及びＨＣｌ（１Ｍ）の混合物に注ぎ、セライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残余物をクロマト精製し（ヘキサン中、１０−４０％のＥｔＯＡｃ）、白色固体として標題化合物（１４３ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１１（Ｍ−１）。
調製１２３：
３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４カルボン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（０．２４１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．２４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、３回真空にし、Ｎ２で充填した。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ）及び水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０Ｍ）を添加した。得られる混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｍ、３．０ｍＬ）で中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィで、ヘキサン中の２５−３０％の酢酸エチルによって溶出して精製し、標題化合物（０．２１１ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５−７．９１（ｔ、１Ｈ）７．１０−７．０４（ｍ、３Ｈ）６．７４−６．６９（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４カルボン酸メチルエステルの調製にて説明した手順に基本的に従い、調製した。
調製１２３Ａ：３，５−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４カルボン酸メチルエステル（０．２３０ｇ、７７％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．１６（ｄ、１Ｈ）６．８８（ｓ、１Ｈ）６．８６（ｓ、１Ｈ）６．７３（１Ｈ ｓ）６．７１−６．６８（ｄｄ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）。
調製１２４：
３−メチル−４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（ステップＡ）
メタノール（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１．０８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２ＳＯ４（０．２０ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、濃縮し、残余物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｄ、１Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）２．５７（ｓ、３Ｈ）。
（ステップＢ）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（０．２４１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．２３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を３回真空にし、Ｎ２を充填した。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ、２．０Ｍ）を添加した。得られる混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｍ、３．０ｍＬ）により中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン中の２５−３０％の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物（０．１９９ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５−７．９１（ｄ、１Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）７．１８（ｄ、１Ｈ）７．０８（ｄ、１Ｈ）６．７５（ｄ、１Ｈ）６．７２（ｄ、１Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）２．６１（ｓ、３Ｈ）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、３−メチル−４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルの調製にて説明した手順に基本的に従い、調製した。調製１２４Ａ：３−クロロ−４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４カルボン酸メチルエステル（０．０８９ｇ、６３％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８３（ｄ、１Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．２３−７．２０（ｄ、１Ｈ）７．０６−７．０４（ｄ、１Ｈ）６．７４（ｓ、１Ｈ）６．７２−６．７０（ｄ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）。
調製１２５：
３−ブトキシ−４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド
（ステップＡ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び１‐ブタノール（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（０．８９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（０．３５６ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）に徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、残余物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４−ブロモ−２−ブトキシ−ベンゾニトリル（０．６５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．３４（ｄ、１Ｈ）７．１１−７．０８（ｄ、１Ｈ）７．０８（ｓ、１Ｈ）４．０４−４．０１（ｔ、２Ｈ）１．８０（ｔｔ、２Ｈ）１．５０（ｔｔ、２Ｈ）０．９５（ｔ、３Ｈ）。
（ステップＢ）
−７８℃のトルエン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブトキシ−ベンゾニトリル（０．５８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＢＡＨ（１．０Ｍ、４．５６ｍＬ）に添加した。混合物を一晩撹拌し、室温に加温した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ水溶液）に注いだ。混合物を５分間撹拌し、Ｈ２ＳＯ４（１０％、１０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４−ブロモ−２−ブトキシ−ベンズアルデヒド（０．４１ｇ、７０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５７．０、２５９．０（Ｍ＋１）。
（ステップＣ）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−フェノール（０．２１０ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−ブトキシ−ベンズアルデヒド（０．２１０ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液を３回真空にし、Ｎ２で充填した。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ）及び水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０Ｍ）を添加した。得られる混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｍ、３．０ｍＬ）で中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィで、ヘキサン中の２５−３０％の酢酸エチルによって溶出して精製し、標題化合物（０．１９８ｇ、８５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８３．０（Ｍ−１）。
調製１２６：
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル）（ステップＡ）
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（５．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理した。混合物を８５℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、茶色の固体（５．２７ｇ、１００％）として（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−酢酸メチルエステルを得た。
（ステップＢ）
室温条件下で、（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．９９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を、硝酸イソアミル（０．６０ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）で処理した。ＮａＯＥｔのエタノール溶液（１．９Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で２時間、及び室温条件下で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１．０Ｍ、４．０ｍＬ）で中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出して残余物を精製し、６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．３６ｇ、３７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２６９．８、２７１．８（Ｍ＋１）。
（ステップＣ）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−フェノール（０．６２４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．３６０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を３回真空にし、Ｎ２で充填した。この溶液に、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．０１０ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３、１０ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４水溶液（１．５ｍＬ、１．３０Ｍ）を添加した。得られる混合物を、Ｎ２下で５０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾過液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物（０．３６６ｇ、９３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２９８．０（Ｍ＋１）、２９６．０（Ｍ−１）。
調製１２７：
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル）（ステップＡ）
２−ヨード−５−メトキシ−フェノール（３９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．９００ｇ）で処理した。混合物を−７８℃に冷却し、プロピン（１００ｇ、２．５０ｍｏｌ）で１時間、混合物をバブリングした。反応混合液を撹拌し、段階的に６時間以上にわたり室温に加温した。２日間撹拌した後、反応混合物を水（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出）により精製し、適切な画分を濃縮した。その物質を真空内で乾燥し、６−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン（１７．５ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
（ステップＢ）
０℃のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン（１７．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、三臭化ホウ素（１．０Ｍ、１０７ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で６０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出して精製し、適切な画分を濃縮した。その物質をジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１７．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、０℃で無水酢酸（７．２２ｍＬ、７６．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、室温に加温した。反応液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残余物を２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、酢酸２−メチル−ベンゾフラン−６−イルエステル（９．５０ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
（ステップＣ）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（２０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化オキサリル（１３．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。酢酸２−メチル−ベンゾフラン−６−イルエステル（９．５０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を１０分間にわたり添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温条件下で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して残余物を得、メタノール（２５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で１６時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。残余物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出）により精製し、適切な画分を濃縮した。その物質を真空内で乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（９．５６ｇ、９３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２０７．０（Ｍ＋１），２０５．０（Ｍ−１）。
（ステップＤ）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９２．１４ｍｍｏｌ）中の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（９．５ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．５４Ｌ、５０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して残余物を得、をれを２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィで精製し、２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（１４．１ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
（ステップＥ）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（３．２５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３回、真空／窒素充填を行ってガス除去した。トリシクロヘキシルホスフィン（２．９２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（１０８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドで濾過した。濾過液を濃縮して残余物を得、それを１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（１．９６ｇ、６５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ３１７．０（Ｍ＋１）。
調製１２８：
［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−酢酸メチルエステル）
（ステップＡ）
３−メトキシ−ベンゼンチオール（５．７５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．４５ｇ、８２．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で４−クロロ−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル（６．１２ｍＬ、４５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、セライト（登録商標）のパッドで濾過した。濾過液を濃縮し、２５−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０．９ｇ、９９％）ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２６７．０（Ｍ−１）を得た。
（ステップＢ）
４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０．９ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（２６．６ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水（３００ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、適切な画分を濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（６．００ｇ、５９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２５１．０（Ｍ＋１）。
（ステップＣ）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（３．８１ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（３８．１ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を撹拌し、室温で一晩加温した。混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィにより、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（３．３５ｇ、９３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２３７．０（Ｍ＋１）、２３５．０（Ｍ−１）。
（ステップＤ）
−７８℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（３．３１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．９０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、３０分間かけて室温に加温した。反応物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物を２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、（６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（５．０５ｇ、９８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６６．８（Ｍ−１）。
（ステップＥ）
（６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（２．２１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．９０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２で３回再充填した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（１．８２ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で１時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残余物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。適切な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．５６ｇ、７５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋１８）：３６４．０、（Ｍ＋１）：３４７．０。
調製１２９：
トリフルオロメタンスルホン酸２−ベンゾイル−４−メチルフェニルエステル
トリエチルアミン（３．５６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−フェニル−メタノン（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．９７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１．０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、油状物として標題化合物（８．１８ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：３４５．０（Ｍ＋１）、３６２．０、Ｍ＋１８。
調製１３０：
（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
７０ｍＬのジクロロメタン中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．９４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリル塩化物（６．４０ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．８５ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲル（１２０ｇ）で、ヘプタン（０〜８０％）中の酢酸エチル勾配により溶出して精製し、油状物として標題化合物（８．５５ｇ、８７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１４．３．０（Ｍ＋１）。
調製１３１：
２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
酢酸エチル（２００ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン（６．７４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を有するフラスコを脱気し、３回窒素で充填した。１０重量％パラジウム／炭素（５５０ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、３回窒素で充填し、更に脱気し、バルーンを用いて水素で充填した。混合物を一晩水素雰囲気下（バルーンを使用）で撹拌した。混合物を珪藻土を通じて濾過し、濃縮し、油状物として標題化合物（６．２ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８４．２（Ｍ＋１）。
適切な出発原料を利用し、２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミノの調製に基本的に従い、以下の化合物を調製した。調製１３１Ａ：４−アミノ−３−フルオロ−フェノール（１．７ｇ、９６％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）６．７８（ｍ、１Ｈ）６．４０（ｍ、１Ｈ）６．５０（ｍ、１Ｈ）４．３８（ｓ、２Ｈ）。
調製１３２：
（２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン（６．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカルボン酸（４．６５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（１２０ｇ）上で１００％のジクロロメタンにより溶出して精製し、６．５ｇの油状物を得た。油状物をシリカ（１２０ｇ）上でヘプタン（１０％〜７０％）中のジクロロメタンの勾配で溶出して精製し、無色油状物として標題化合物（６．１ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３８３．３．０（Ｍ−１）。
調製１３３：
２−フルオロ−６−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−メチルアミン
−７８℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１７．５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ヨウ化メチル（１．８３ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。更にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１７．５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後更にヨウ化メチル（１．８３ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩かけて徐々に室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、層を分離させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、油状物及び固体の混合物となるまで濃縮した。粗生成物をジクロロメタン及び水との間に分離させた。水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られる残余物を、１２０ｇのシリカ上で１００％のジクロロメタンにより精製し、３．８ｇの油状物を得た。その油状物を冷却したジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液で処理した。１時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分離させた。水性層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物をヘプタン中の１０％の酢酸エチルを用いて１２０ｇのシリカ上で精製し（３×）、油状物として標題化合物３５０ｍｇ（７．６％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１２．２（Ｍ＋１）。
調製１３４：
４−｛［（２−フルオロ−６−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４ｍＬの酢酸中の（２−フルオロ−６−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−メチルアミン（３２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（３２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７７３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分離させた。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物を酢酸エチル中のヘプタン勾配（１０％〜２０％）により、４０ｇのシリカを用いて精製し、油状物として標題化合物の４５７ｍｇ（９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋１）。
以下に列挙する化合物を、適切な開始材料を利用して、４−｛［（２−フルオロ−６−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製１３４Ａ：４−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．９ｇ、９３％）：４−アミノ−３−フルオロ−フェノール（９００ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を出発原料として使用、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９０．０（Ｍ＋１）；調製１３４Ｂ：４−［（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．１０ｇ、８０％）：４−アミノフェノール（１．０６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．９２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７２．２（Ｍ＋１）；調製１３４Ｃ：４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（４２０ｍｇ、４１％）：（４−アミノ−３−クロロフェノール塩酸塩（６６５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（５９５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を出発原料として使用し、固体として標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０６．２（Ｍ＋１）。
調製１３５：
４−｛［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−｛［（２−フルオロ−６−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（４５７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）の混合物を、０℃で２０分間撹拌し、更に２．０ｍＬの１ＭのＨＣｌを添加し、混合物を濃縮した。残余物を酢酸エチル及び塩水との間に分離させた。層を分離させ、塩水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物を酢酸エチル／ヘプタン勾配（１０％〜７０％）を用いて４０ｇのシリカで精製し、ガラス状の標題化合物２３３ｍｇ（７６％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１８．２（Ｍ＋１）。
調製１３６：
４−｛［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル。
２０ｍＬの酢酸中の４−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．８９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及び２．０ｍＬの３７％のホルムアルデヒドの混合物を、４０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和水性重炭酸ナトリウムとの間に分離させた。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物をヘプタン勾配（１０％〜６０％）／酢酸エチルを用いて１２０ｇのシリカで精製し、白色固体として標題化合物の１．０ｇ（５１％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３０４．０（Ｍ＋１）。
以下に列挙する化合物を、適切な出発原料を使用し、４−｛［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製１３６Ａ：４−｛［（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１２０ｍｇ、５２％）：４−［（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．９２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの３７％ホルムアルデヒドを出発原料として使用、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７２．２（Ｍ＋１）；調製１３６Ｂ：４−｛［（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２５０ｍｇ、６１％）：４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（３９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの３７％ホルムアルデヒドを出発原料として使用、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３２０．２（Ｍ＋１）。
調製１３７：
６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
標題化合物を、国際公開２００５／０９２８９０号の手順３に基本的に従い、調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２５５．０（Ｍ−１）。
調製１３８：
６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（０．４２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−フェノール（０．５４、２．３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．０６４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．７１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の脱気された溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を再び脱気し、８０℃で１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その物質をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を２０ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬのＨ２ＳＯ４で希釈し、２時間還流加熱した。反応液をシリカ上で濃縮し、ヘキサン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、標題化合物（０．１２ｇ、２６％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ３００．０（Ｍ＋１）。
調製１３９：
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦの混合物を、室温で撹拌した。ヨードメタン（３０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、更にヨードメタン（１０μＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾過液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濃縮し、標題化合物１０５ｍｇ（９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７０．０（Ｍ＋２）。
以下の化合物を、適切な出発原料を利用し、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製１３９Ａ：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及びイソプロピル臭化物を出発原料として使用、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．３３（ｄ、１Ｈ）４．６０（ｍ、１Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）１．５５（ｄ、６Ｈ）。
調製１４０：
６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（２．３６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１．８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２７ｍＬ）、エタノール（１３．５ｍＬ）及び２Ｍの炭酸カリウム水溶液（１３．５ｍＬ）の混合物を、８５℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２５→４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、標題化合物１．７３ｍｇ（８７％）を得た。
以下の化合物を、適切な出発原料を使用し、６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
調製１４０Ａ：６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを出発原料として使用、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ３２４．１（Ｍ＋１）。
調製１４１：
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブト−２−エン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５２ｍＬ）の混合物をアイスバスにおいて撹拌し、シリンジを介してアセト酢酸メチル（６．４６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。混合物を１０分間アイスバス中で撹拌し、室温で２０分間撹拌し、冷却（アイスバス中）した、無水２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼン（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）に、５分間にわたりカニューレにより注入した。アイスバスを４０分後に取り外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、水及びエーテルで希釈した。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物６．５２ｇ（８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２７０．０（Ｍ−１）。
調製１４２：
６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−ブト−２−エン酸メチルエステル（４．６６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、鉄（５．７６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１６ｍＬ）の混合物を、１１５℃で１時間加熱し、冷却した。反応混合液を水及び酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。標題化合物及び少量の不純物の混合物を、更に精製せずに次の反応に用いた。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２２４．０（Ｍ＋１）。
調製１４３：
６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２．７６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．０７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３６ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で二回洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物を酢酸エチル−ヘプタン＝１：３溶液２５ｍＬを用いて粉末にし、フィルター濾過し、純粋な標記生成物１．６３ｇ（５５％）を得た。更なる生成物を、母液を更に粉末化することにより調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ２３８．０（Ｍ＋１）。
調製１４４：
６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１、２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（３．１５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、三塩基リン酸カリウム水溶液（１．２７Ｍ、９．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２２ｍＬ）の混合物を含むフラスコを脱気し、数回窒素で充填した。反応混合液を１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過液を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及び酢酸エチルにより分離させた。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残余物をＴＨＦ−ヘプタンで粉末化し、白色固体として標題化合物１．８３ｇ（８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３１０．０（Ｍ＋１）。
調製１４５：
２−及び３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン
６−ブロモベンゾチオフェン（２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（８．８４ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）溶液に、室温で、窒素雰囲気下で四塩化スズ（ジクロロメタン中１Ｍ、１１２．６ｍｍｏｌ、１１２．６ｍＬ）を滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷／水浴上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油状の残余物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１溶液で溶出して精製した。標題化合物（１２ｇ、５０％）を、３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン及び２−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェンの２つの異性体の７：３混合物として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５６（Ｍ＋２）。
調製１４６：
６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸
０℃で、水酸化ナトリウム（１３．６４ｇ、３４１ｍｍｏｌ）水溶液（９４ｍＬ）に、徐々に臭素（２１．９２ｇ、１３７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に、ジオキサン（７５ｍＬ）中の３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン及び２−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン（１０．００ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）の混合溶液を滴加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した。２時間後、５０ｍＬのＮａＨＳＯ３（４０％）溶液を添加し、更に１０ｍＬのＨＣｌを添加し、橙色の固体を得た。固体を濾別し、水、次にヘキサンで洗浄し、６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸の７：３比率の混合物７ｇ（７０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２５８（Ｍ＋２）。
調製１４７：
６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸（６．５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）の混合物及び硫酸（４．６５ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で一晩加熱した。淡褐色の固体が観察された。溶液を室温に冷却し、形成される固体を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの７：３比率の混合物５．６ｇ（８３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２７２（Ｍ＋２）。
調製１４８：
６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル、６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを含有する化合物
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの７：３混合物を使用し、６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９７．０（Ｍ−１）。
調製１４９：
２−イソプロポキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、室温で、メチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾアート（４．８５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（３．３ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフェン（１１．５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に撹拌しながら添加した。発熱した反応液をアイスバス中で冷却し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗残余物をフラッシュクロマトグラフィ（２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、油状物として標題化合物（４．９５ｇ、８１％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２０９．３（Ｍ＋１）。
調製１５０：
４−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
２−イソプロポキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．９４０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２０ｍＬ）の混合物を、３時間照明しながら撹拌した。混合物を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、オレンジ色の油状物として標題化合物（０．８５ｇ、６２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８８．７（Ｍ＋１）。
以下の化合物を、適切な出発原料を使用し、４−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。調製１５０Ａ：４−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル：２−イソプロポキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル及びメタノールを出発原料として使用、ＭＳ ｍ／ｚ：２６１．０（Ｍ＋２）。
調製１５１：
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート（２１．３ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を、室温で、４−アミノ−ｍ−クレゾール（１０．０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．６ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）及びメチレンクロライド（１５０ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を飽和クエン酸水溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、白色固体として標題化合物（５．９ｇ、３３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ２２２．０（Ｍ−１）。
調製１５２：
｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジピペリジド（１．９０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を、室温で、［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（１．５０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及びトルエンの混合物に添加した。１時間後、更にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．６ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィ（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、標題化合物（１．９２ｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０４．２（Ｍ＋１）。
調製１５３：
｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、アイスバス上で添加した。混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．３６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。浴槽を除去し、混合物を１時間撹拌し、氷及び塩化アンモニウムを用いて混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、油状物として標題化合物１．９４ｇ（９８％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１８．２（Ｍ＋１）。
調製１５４：
｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３．７ｍＬ）を、室温で、メチレンクロライド（４０ｍＬ）中の｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって処理した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物として標題化合物１．５０ｇ（９７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４１８．０（Ｍ＋１）。
調製１５５：
４−ホルミル−３−ホルミルアミノ−安息香酸メチルエステル
メチルインドール−６−カルボキシレート（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。出発原料が完全に消費されるまで、オゾンでバブリングした。ジメチル硫化物（４．０ｍＬ）及びクロロホルム（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をクロロホルムから再結晶させ、純粋な生成物（０．５７ｇ、４８％）を得た。
＜実施例１＞：
Figure 0005119241
 （ステップＡ）
３−（２−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ビニル）−安息香酸メチルエステル
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル（１０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ、約０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾル溶液を添加した。反応混合液を８０℃で５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた濾過液をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（１３６ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋１）。
（ステップＢ）
３−（２−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ビニル）−安息香酸
３−（２−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ビニル）−安息香酸メチルエステル（１３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。反応混合液を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残余物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌとの間に分配させた。層を分離し、有機相を水で洗浄し、濃縮し、標題化合物（１２９ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ ５２１（Ｍ＋１）１００％。
表１に列記する化合物を、適切な出発原料を使用し、３−（２−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ビニル）−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
Figure 0005119241
Figure 0005119241

Figure 0005119241

Figure 0005119241

＜実施例１８＞：
Figure 0005119241
 （ステップＡ）
３−｛４’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸エチルエステル
３−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−アクリル酸メチルエステル（１０８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−メタノール（１２６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．１ｍＬ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、更にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１０９μＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩継続させた。反応混合物をヘキサンで希釈し、固体を濾過した。濃縮濾過液を１５％酢酸エチル／ヘプタンを用いてフラッシュクロマトグラフィで精製し、エステル１８３ｍｇ（８５％）を得た。
（ステップＢ）
３−｛４’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸３−｛４’−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル（５１０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム（９２８μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、大部分のＴＨＦ及びメタノールを蒸発させた。残りの水性部分をエーテルで洗浄し、エーテル層を除去した。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残余物を５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製し、エーテル−ヘキサンを用いて粉末状にし、標題化合物１４６ｍｇ（３０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（３５Ｃｌ）５２１．３（Ｍ＋１）
表２に列記する化合物を、適切な出発原料を使用し、３−｛４’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸エチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。
Figure 0005119241
Figure 0005119241

Figure 0005119241

Figure 0005119241

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Figure 0005119241

＜実施例８８＞：
Figure 0005119241
 ２−［２−（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−エチル］−５−メチル−安息香酸
（ステップＡ）
１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン（１６８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−２−（２−オキソ−エチル）−安息香酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合液を室温で１５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１７６ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で２時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製し、中間体のメチルエステル（０．１２５ｇ、５２％）を得た。
（ステップＢ）
ステップＡからの中間体（１２２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のメチルエステルの、２．０ｍＬのＴＨＦ及び１．０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ、水の２．０Ｍ）を添加した。反応混合液を２時間６０℃で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２．０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液）で中和し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られる残余物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（０．１１０ｇ、９２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（３５Ｃｌ）５６６．３（Ｍ＋１）
＜実施例８９＞：
Figure 0005119241
 ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸
標題化合物を、適切な出発原料を使用し、２−［２−（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−エチル］−５−メチル−安息香酸の調製に基本的に従い、調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５５２．０（Ｍ＋１）５５０．０（Ｍ−１）
表３にリストされる化合物を、適切な出発原料を使用し、２−［２−（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−エチル］−５−メチル−安息香酸の調製に基本的に従い、調製した。
Figure 0005119241
Figure 0005119241

Figure 0005119241

Figure 0005119241

Figure 0005119241

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＜実施例１２２＞：
Figure 0005119241
 （ステップＡ）
３−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル
室温で、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−安息香酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。デカボラン（１２ｍｇ、０．０７３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、ホルムアルデヒド（２．０ｍＬ、３７重量％水溶液）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。デカボラン（１２ｍｇ、０．０７３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を濃縮し、残余物をクロマト精製し（ＳｉＯ２４０ｇ、０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（９７ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９１−７．８８（ｍ、１Ｈ）７．８１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、２．５Ｈｚ）７．６３（ｓ、１Ｈ）７．５９−７．５０（ｍ、４Ｈ）７．４８−７．４１（ｍ、３Ｈ）６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．１３（ｓ、２Ｈ）４．００（ｓ、２Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）３．０３（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）２．４６（ｓ、３Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
（ステップＢ）
３−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸
ジオキサン（２ｍＬ）中の３−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（１０６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム溶液（２７９μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）を添加した。反応混合液を５０℃に加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層のｐＨを約７に調整し、別のＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（９９ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５５５．３（Ｍ＋１）
表４に列記される化合物を、適切な出発原料を使用し、３−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸の調製に基本的に従い、調製した。
Figure 0005119241
＜実施例１２８＞：
Figure 0005119241
 （ステップＡ）
３−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル。
１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エタノール（７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、室温で３−メルカプト−安息香酸メチルエステル（２９９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びトリ−Ｎ−ブチルホスフィン（６６８μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃に冷却した。１，１’−（アゾカルボニル）−ジピペリジン（６７６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩かけて室温に加温した。反応混合物を濃縮し、残余物をクロマト精製し（４０ｇのＳｉＯ２、０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（５４１ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９８（ｍ、１Ｈ）７．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．８７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、２．５Ｈｚ）７．７０（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．３９（ｍ、３Ｈ）７．３２−７．２２（ｍ、３Ｈ）６．６１−６．５４（ｍ、２Ｈ）４．７９（ｓ、２Ｈ）４．５３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．９０（ｓ、３Ｈ）２．９９（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）２．３２（ｓ、３Ｈ）１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
（ステップＢ）
４−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸
ジオキサン（２ｍＬ）中の３−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（１０ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム溶液（２６μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）を添加した。反応混合液を５０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層のｐＨを約４に調整し、別のＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（１０ｍｇ、船棹）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（３５Ｃｌ）５５６．３（Ｍ＋１）
＜実施例１２９＞：
Figure 0005119241
 ２−（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−プロポキシ）−安息香酸
標題化合物を、適切な出発原料を使用し、４−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸の調製に基本的に従い、調製した。ラセミ化合物ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：５５３．０、異性体１ ＬＣ／ＭＳ、ＥＳ＋：５５３．０、異性体２ ＬＣ／ＭＳ、ＥＳ＋：５５３．０。
表５に列記する化合物を、適切な出発原料を使用し、４−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸の調製に基本的に従い、調製した。
Figure 0005119241
Figure 0005119241

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Figure 0005119241

個々のエナンチオマーが存在する場合、キラルクロマトグラフィを介して混合物をラセミ混合物から分離する。異性体１が最初にカラムから溶出し、異性体２が２番目にカラムから溶出する。
＜実施例１８１＞：
Figure 0005119241
 ［２−（６−カルボキシ−インドール−１−イル）−エチル］−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アンモニウム、トリフルオロ−酢酸塩
（ステップＡ）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、６０％の油分散）の懸濁液に、０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（３４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応液を３０分にわたり室温に加温した。反応液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−ブロモ−エチル）−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、エステル及びカルボン酸生成物（８３ｍｇ、８８％）の混合物を得た。
（ステップＢ）
ステップＡからのメチルエステル（８３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（１／１ｍＬ）溶液に、室温で、水酸化カリウム（２３１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層のｐＨは６−７に調整した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、２０ｍＬ／分で３０〜７０％のＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ））で精製し、標題化合物（６４ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（３７Ｃｌ）５９３．０（Ｍ＋１）
適切な出発原料を使用し、表６に列記する化合物を、［２−（６−カルボキシ−インドール−１−イル）−エチル］−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アンモニウム トリフルオロ−酢酸塩の調製に基本的に従い、調製した。
Figure 0005119241
＜実施例１８８＞：
Figure 0005119241
 （ステップＡ）
｛４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
アセトニトリル（３ｍＬ）中の｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン（８２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残余物をクロマト精製した（ＳｉＯ２４０ｇ、０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、３０〜７０％のＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）、２０ｍＬ／分）を行い、約１０％残留する出発原料のアミンを除去し、標題の化合物（７８ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５６６．３（Ｍ＋１）９５％
（ステップＢ）
｛４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸
ジオキサン（２ｍＬ）中の｛４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（８１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム（２１５μＬ、０．４２９ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）の溶液を添加した。反応混合液を５０℃に加熱した。反応液を濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層のｐＨを約７に調整し、水性層を別のＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（７５ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（３５Ｃｌ）５５２．０（Ｍ＋１）。
＜実施例１８９＞：
Figure 0005119241
 ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸
適切な出発原料を使用し、｛４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸の調製に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５６８．０（Ｍ＋１）５６６．０（Ｍ−１）。
＜実施例１９０＞：
Figure 0005119241
 ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ナフタレン−１−カルボン酸
適切な出発原料を使用し、｛４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸の調製に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５８８．３（Ｍ＋１）５８６．０（Ｍ−１）。
表７に列記する化合物を、適切な出発原料を使用し、｛４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸の調製に基本的に従い、調製した。
Figure 0005119241
Figure 0005119241

Figure 0005119241
＜実施例２０８＞：
Figure 0005119241
 （ステップＡ）
３−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−メチル−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
室温で、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の２−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化亜鉛（３７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＥ（１ｍＬ）中のメチル４−メルカプトベンゾアート（３８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物をクロマト精製し（ＳｉＯ２４０ｇ、０％〜３０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、標題化合物（８４ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．７１（ｓ、１Ｈ）７．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．３７−７．３０（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）６．６１（ｓ、１Ｈ）６．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）４．８１（ｓ、２Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）３．０２（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）２．７３（ｓ、３Ｈ）１．７０（ｓ、６Ｈ）１．３２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
（ステップＢ）
：３−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−メチル−エチルスルファニル）−安息香酸
ジオキサン（２ｍＬ）中の３−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−メチル−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（９１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム（２３４μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）の溶液を添加した。反応混合液を５０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏ及び水との間に分離させた。水性層のｐＨを約４に調整し、別のＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（８４ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（３５Ｃｌ）５６９．０（Ｍ＋１）
表８に列記する化合物を、適切な出発原料を使用し、３−（１−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−メチル−エチルスルファニル）−安息香酸の調製に基本的に従い、調製した。
Figure 0005119241
Figure 0005119241


Figure 0005119241
＜実施例２１７＞：
３−（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（７９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の０℃ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、塩酸（３．１２ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した。反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分離させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をクロマト精製（１２０ｇのＳｉＯ２、０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、標題化合物（６０３ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（３５Ｃｌ）５２４．０（Ｍ＋１）
＜実施例２１８＞：
Figure 0005119241
 ４’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
適切な出発原料を使用し、３−（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸の調製にて説明した手順に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ＋１）
＜実施例２１９＞：
Figure 0005119241
 （＋／−）−１−（３−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
（ステップＡ）
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のメチルピロール−２−カルボキシレートの溶液に、炭酸セシウム（０．１１９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、更に（＋／−）−３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸 ３−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ブチルエステル（０．１１６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を７５℃で一晩加熱した。反応液を水、次に１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。得られる溶液を酢酸エチルによって２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィを使い、０−３％酢酸エチル：トルエンで溶出して精製し、メチルエステルを得た。
（ステップＢ）
ステップＡからのメチルエステル（１２ｍｇ、１当量）のメタノール溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１１ｍＬ、５当量）を添加した。反応液を３時間還流加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物を水に溶解した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿した生成物を濾過して分離した（７ｍｇ、５８％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．８（Ｍ＋０）、５４１．８、Ｍ＋２。
＜実施例２２０＞：
Figure 0005119241
 ３−ブトキシ−４’−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
（ステップＡ）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−ブトキシ−４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．１９８ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモメチル−４−イソプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル（０．２４２ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．１９２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィを使って、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶出して精製し、３−ブトキシ−４’−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．１２５ｇ、３３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５５１．０、 ５５３．０（Ｍ＋１）。
（ステップＢ）
ｔ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）及び２−メチル−２−ブテン（１．０ｍＬ）中の、３−ブトキシ−４’−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．１２５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＮａＣｌＯ２（２０５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ２Ｏ（３１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で６０分間撹拌した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物を、シリカゲルクロマトグラフィを使って、ヘキサン中の５０％−１００％の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物（０．１２０ｇ、９３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５６６．８、５６８．７（Ｍ＋１）。
＜実施例２２１＞：
Figure 0005119241
 ６−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
（ステップＡ）
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルフェノール（１３５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモメチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル（２１０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を６０分間８０℃で加熱し、室温に冷却した。混合物をシリカゲルカラム上に直接ロードし、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル（０．２５８ｇ、９４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋１）４５４．８。
（ステップＢ）
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（１６２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及び５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル（２５６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を３回脱気し、Ｎ２で充填した。０．５ｍＬの水中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（三塩基、Ｎ−水和物、２１８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を３回脱気し、Ｎ２で充填した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾過液を濃縮した。残余物を２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物６−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（８９ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５６４．８（Ｍ＋１）。
（ステップＣ）
適切な出発原料を使用し、３−（２−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ビニル）−安息香酸（実施例１）の調製に従い、エステルを加水分解して標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：５５０．８、５４８．８（Ｍ＋１）。
＜実施例２２２＞：
Figure 0005119241
 （６−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
（ステップＡ）
［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−酢酸エチルエステル（２６７ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及び５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル（２８０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を３回脱気し、Ｎ２で充填した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（三塩基、Ｎ−水和物、２６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾過液を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、適切な画分を濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、（６−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４３ｍｇ、１２％の収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５９２．８、５９４．８（Ｍ＋１）。
（ステップＢ）
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）中の、（６−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌｅｓ）の溶液を、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、１．０Ｎ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１．０Ｍ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（３０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、適切な画分を濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、標題化合物（２８ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５６４．８、５６６．８（Ｍ＋１）、５６２．８、５６４．８（Ｍ−１）
＜実施例２２３＞：
Figure 0005119241
 ４−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸
（ステップＡ）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、室温で、｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン（０．３１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．３２０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。反応液を４０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製の残余物をラジカルクロマトグラフィ（２ｍｍのプレート、２０〜４０のＴＨＦ−ヘプタン）により精製し、４−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（３０３ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５９６．０（Ｍ＋１）。
（ステップＢ）
４−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５Ｎ、０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物を１時間還流加熱した。反応液を冷却し、５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、更に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、オフホワイトの泡状物として標題の化合物（２８５ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ５８２．０（Ｍ＋１）。
＜実施例２２４＞：
Figure 0005119241
 ４−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−イソプロポキシ−安息香酸
（ステップＡ）
４−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製手順と同様の方法を用いて、｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミン及び４−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを使用して、４−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ６２４．０（Ｍ＋１）。
（ステップＢ）
４−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを使用して、４−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸の調製手順と同様の方法により、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｅ ６１０．２（Ｍ＋１）。

Claims (11)

  1. 次式：
    Figure 0005119241
     （式中、ｐは０又は１又は２であり、
    Ｘ１は炭素又は窒素であり、Ｘ２は炭素又は窒素であるが、但しＸ１及びＸ２の両方が窒素ではなく、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、そして、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
    Ｒ４ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ５及びＲ５ａは各々独立に水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＯ２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＲａ＝ＣＲｂ、エチニル、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−からなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなるグループから選択され、Ｒｃは各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニル及びＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ａｒ１は、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル及びフラニルからなる群から選択され、各々任意にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ２アルキルフェニル、Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立に選択される１、２の基で置換されてもよく、
    Ｒ７はＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキルＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣＯＯＨ及びＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され、
    Ｒ１０は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ１１は各々独立に水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）
    の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  2. ｐは０、１又は２であり、
    Ｘ１は炭素又は窒素であり、Ｘ２は炭素又は窒素であるが、但しＸ１及びＸ２は共に窒素ではなく、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
    Ｒ３は存在しないか、又は各々独立にＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
    Ｒ４ａは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５及びＲ５ａは各々独立に水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ及び−ＮＯ２からなる群から選択され、
    Ｌ１は結合、ＣＲａ＝ＣＲｂ、エチニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒｃ）−からなる群から選択され、式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｃは各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニル及びＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ａｒ１はインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択され、各々、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ２アルキルフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１又は２個の基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ７は−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され、
    各Ｒ１０は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択され、各Ｒ１１は各々独立に水素又はＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. ｐは０又は１であり、
    Ｘ１及びＸ２は共に炭素であるか、又はＸ１は窒素でＸ２は炭素であり、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、フッ素、塩素、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ３はフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３又はＯＣＦ３であり、
    Ｒ４ａは水素、メチル、エチル又はイソプロピル又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
    Ｒ５及びＲ５ａは水素又はＣ１−Ｃ３アルキルから各々独立に選択され、
    Ａｒ１基はフェニル、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル又はベンゾチエニルであり、各々、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから独立に選択される１〜２個の基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、
    Ｌ１は結合、エテニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ２−、Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２−又はＮ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、式中、Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ベンジル又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、
    Ｒ７はＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−シクロプロピルＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｒ１０は水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ１１は水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１及びＸ２は共に炭素であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１はエテニル、エチニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、塩素又は臭素であり、Ａｒ１はフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾイソチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである、請求項１又は３に記載の化合物。
  5. Ｘ１及びＸ２は共に炭素であり、ｐは０であり、Ｒ１及びＲ２は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｌ１は結合であり、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、Ｒ７はＣＯＯＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. 以下からなる群から選択される化合物：
    ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸、
    ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸、
    ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−イソプロポキシ−安息香酸、
    ２−ブトキシ−４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ２−ベンジルオキシ−４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ナフタレン−１−カルボン酸、
    ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−ペンチル−安息香酸、
    ３−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸、
    ２−ブチリルアミノ−４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ３−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−安息香酸、
    ５−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−フルオロ−安息香酸、
    ３−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−フルオロ−安息香酸、
    ３−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−メトキシ−安息香酸、
    ２−ブトキシ−５−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ３−ブトキシ−５−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ３−［（｛４−［４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−フェニル｝メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ４−［（｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ４−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ３−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ３−［（｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ４−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ３−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    ５−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メトキシ−安息香酸、
    ４−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−ペンチル−安息香酸、
    ４−［（｛６−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸、
    ６−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
    ６−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
    ５−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
    ５−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
    ２−｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
    ６−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ニコチン酸、
    ４−［（｛４−［４−イソプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸、
    ３−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体又はジアステレオマー。
  7. ２−［２−（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−エチル］−５−メチル−安息香酸である化合物。
  8. ３−［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−メチル−安息香酸である化合物。
  9. −［（｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−エチル−アミノ）−メチル］−安息香酸である化合物。
  10. 請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、並びに担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  11. ＦＸＲにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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