WO2006095713A1 - プラスミノゲンアクチベータインヒビター－１阻害剤 - Google Patents

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phenol
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compound
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Susumu Muto
Asako Kubo
Akiko Itai
Tomomi Sotome
Yoichi Yamaguchi
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Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a 5-membered heterocycle derivative useful as a plasminogen activator inhibitor 1 (hereinafter abbreviated as PAI-1) inhibitor.
  • the blood coagulation system consists of a force-scade reaction in which various proteases and their precursors (substrates) are combined, and is controlled mainly depending on vascular endothelial cells.
  • vascular endothelium When this vascular endothelium is damaged and the cascade control of blood coagulation is broken, it becomes a thrombotic tendency and causes vascular stenosis or occlusion.
  • a thrombus is a blood component coagulated in a blood vessel, and its constituent components are fibrin, platelets, red blood cells, white blood cells, and the like.
  • the fibrinolytic system is a simple reaction system compared to the coagulation system, but the factors involved in the fibrinolytic system are not limited to lysis of intravascular thrombi, but include cell migration, metastasis; ovulation; Remodeling of tissues (remodeling); deeply involved in various biological reactions that occur in tissues such as inflammatory reactions.
  • the fibrinolytic system is driven by a serine protease, plasminogen activator (hereinafter abbreviated as PA); tissue-type plasminogen activator (hereinafter abbreviated as tPA); urokinase Type plasminogen activator (Urokinase-Type Plasminogen Activator: hereinafter referred to as uPA)) converts plasminogen into plasmin, and the resulting plasmin degrades fibrin clots and tissue proteins.
  • PA plasminogen activator
  • tPA tissue-type plasminogen activator
  • uPA urokinase Type plasminogen activator
  • This fibrinolytic reaction is regulated and regulated by plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), which is a plasminogen activator-specific inhibitory protein present in the living body.
  • PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1
  • P AI-1 forms a one-to-one complex with PA and prevents its action.
  • the activated platelet force is released.
  • PAI-1 released is bound to fibrin and is concentrated around the fibrin, effectively inhibiting tPA activity.
  • PAI-1 inhibits the degradation of extracellular matrix by the protease, thereby promoting vascular wall thickening and promoting the development of cardiovascular lesions.
  • the activity of the fibrinolytic system is controlled by the balance between PA and PAI-1, and the increase or decrease in PAI-1 production in the cell and the fluctuation in the activity of the PAI-1 molecule itself immediately become fibrinolytic in the blood. It is reflected in the activity of the system. Therefore, therapeutic effects on thrombotic diseases are expected by suppressing the activity of PAI-1 and promoting the activity of PA.
  • PAI-1 binds to vitronectin, which is a cell adhesion molecule, and inhibits adhesion between cells and extracellular matrix. Therefore, therapeutic effects on diseases caused by cell migration and metastasis are also expected. Furthermore, plasmin, which is indirectly activated by inhibiting PAI-1, is involved in the activity of transforming growth factor, which is a cell growth inhibitory site force-in, and the activity of collagenase. It is also expected to have therapeutic effects on diseases caused by cell proliferation, angiogenesis, and tissue remodeling.
  • PAI-1 inhibitors are also expected to improve memory and treat refractory neurological diseases.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • PAI-1 transgenic mice have been reported to show a tendency to form thrombus (see Non-Patent Document 2).
  • PAI-1 concentration in blood is significantly high in obese model mice, and PAI-1 is synthesized not only in endothelial and liver tissues but also in adipose tissue, especially in visceral fat. It has been reported that the amount of PAI-1 synthesized increases dramatically with accumulation (see Non-Patent Document 3). Furthermore, obesity model mice that knocked out the PAI-1 gene have been reported to have decreased body weight, decreased blood glucose concentration, and decreased blood insulin concentration (see Non-Patent Document 4), and PAI-1 is caused by fat accumulation. It shows that there is a possibility of exacerbating various medical conditions. PAI-1 is specifically present in cancer tissues and is involved in the control of physiological functions of cancer cells.
  • Non-patent Document 5 Non-patent Document 5
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 6
  • PAI-1 also secretes mast cell force (see Non-Patent Document 7), and extracellular matrix accumulation in the respiratory tract of asthmatic model mice is reduced by PA-1 knockout. Has been reported (see Non-Patent Document 8).
  • PAI-1 compounds with specific inhibitory action on PAI-1 are thrombus formation, fibrosis, visceral fat accumulation, cell proliferation, angiogenesis, extracellular matrix deposition and remodeling, cell migration and metastasis, hippocampal synapse It is expected to be a useful drug for diseases caused by weak plasticity.
  • AR-H 029953XX (refer to Patent Documents 1 to 3) which is an anthralic acid derivative as a compound having a PAI-1 inhibitory action so far; Indole acetic acid derivative (refer to Patent Document 4); Aryloxyacetic acid derivative (Known are naphthyloxyacetic acid derivatives (see Patent Document 6); naphthylbenzofuran derivatives (see Patent Document 7); naphthylindole derivatives (see Patent Document 8), and the like.
  • thrombolytic therapeutic agents currently in clinical use include plasminogen activator enzyme preparations such as tPA, uPA, streptokinase, single-stranded uPA, and mutant tPA with modified tPA amino acid sequences.
  • the administration form of these drugs is coronary artery or intravenous administration and is not provided by oral administration, the blood half-life is short, and administration increases the risk of bleeding outside the thrombus site, for example, in the brain There was a serious problem.
  • rhodanine derivative for example, compounds described in Patent Documents 9 to 11 can be used.
  • Patent Documents 9 to 11 are known.
  • each of the above patent documents suggests that each of the above derivatives has a PAI-1 inhibitory action and is useful for the treatment and Z or prevention of diseases caused by PAI-1 expression or increased PAI-1 activity. I was also taught.
  • Examples of 3-substituted pyrazolin-5-one derivatives in which the 4-position is substituted with an arylidene group or a heteroarylidene group, and the 1-position is substituted with an aryl group or a heteroaryl group through 0 to 3 linking groups are as follows:
  • the compounds described in Patent Documents 12 to 13 are known.
  • it is useful that the above-mentioned derivatives have a PAI-1 inhibitory action, as well as treatment and Z or prevention of diseases caused by PAI-1 expression or PAI-1 activity enhancement. There are some suggestions and teachings.
  • Non-Patent Document 1 Proceeding of tne National Academy of sciences of the United states of America, Vol.89, No.15, p.6998-7002 (1992).
  • Non-Patent Document 2 Nature, Vol.346, No.6279, p.74-76 (1990).
  • Non-Patent Document 3 Molecular Medicine, Vol.2, No.5, p.568-582 (1996).
  • Non-Patent Document 4 The FASEB Journal, Vol.15, No.10, p.1840-1842 (2001).
  • Non-Patent Document 5 General & Diagnostic Pathology, Vol.141, No.l, p.41-48 (1995).
  • Non-Patent Document 6 Nature Medicine, Vol.4, No.8, p.923-928 (1998) ).
  • Non-Patent Document 7 The Journal of Immunology, Vol.165, No.6, p.3154- 3161 (2000).
  • Patent Document 8 Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol.294, No.
  • Non-Patent Document 9 Biochemistry, Vol.37, No.5, p.1227-1234 (1998).
  • Patent Document 1 International Publication No. 95Z32190 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 95Z21832
  • Patent Document 3 UK Patent Application Publication No. 2372740
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 03/000253
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 03/000258
  • Patent Document 6 International Publication No. 03/000649 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 03/000671 pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 03/000684 pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 00/032598
  • Patent Document 10 International Publication No. 01/057006 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2004/024061
  • Patent Document 12 JP-A-8-95208
  • Patent Document 13 Specification of West German Patent Application Publication No. 1119436
  • An object of the present invention is to provide a low molecular weight compound useful for prevention and Z or treatment of a disease associated with stenosis or obstruction caused by a thrombus.
  • Another object of the present invention is to provide an antithrombotic compound with a low tendency to bleed by indirectly activating PA by selectively inhibiting PAI-1 that is highly expressed in the lesion site. It is in.
  • Another object of the present invention is to provide not only an injection but also a drug of a dosage form according to the target disease and administration purpose by a low molecular weight compound that inhibits PAI-1.
  • another subject of the present invention is other diseases caused by PAI-1 expression or increased activity or decreased plasmin activity, such as fibrosis, visceral fat accumulation, cell proliferation, angiogenesis, extracellular matrix deposition and reactivation.
  • the object is to provide a low molecular weight compound useful for the construction, cell migration and metastasis, prevention and Z or treatment of diseases caused by reduced plasticity of hippocampal synapses.
  • the present invention provides a novel 5-membered heterocyclic derivative that solves these problems.
  • the present inventor conducted a search for a low molecular weight compound having PAI-1 inhibitory activity by a computer-aided molecular design technique that solves the above-described problems.
  • AR-H029953XX which is a known PAI-1 inhibitor, is estimated against the three-dimensional structure of active PA 1 registered in PDB (Protein Data Bank), and AR-H029953XX is stable.
  • PDB Protein Data Bank
  • ligand-binding PAI-1 structure a low-molecular compound three-dimensional database automatic search program based on protein tertiary structure
  • the compounds registered in the database of compounds sold by Sigma-Aldrich, Aldrich, Maybridge, Specs, Bionet, Labotest, Lancaster, Tocros, Tokyo Kasei, Wako Pure Chemical Industries, etc.
  • the compounds that can be PAI-1 inhibitors were selected from the compounds synthesized by the inventors so far.
  • the PAI-1 inhibitory activity of these compounds was confirmed by comparing the tPA activity in the presence of the compound and PAI-1 with the tPA activity in the presence of PAI-1.
  • the binding mode and interaction with PAI-1 were analyzed. Based on the results, analog synthesis and activity confirmation tests were carried out to complete the present invention.
  • R 1 represents an aromatic group which may have a substituent
  • R 2 represents an aromatic group which may have a substituent
  • W represents a group selected from the following linking group group W-beam
  • X represents a sulfur atom or NH
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 3 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxy group which may have a substituent, or a carboxy group which may be esterified.
  • Z is a single bond or a linking group having 1 to 3 atoms in the main chain (the linking group has a substituent). Can be)
  • R 1 is an optionally substituted aromatic group
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • X represents a sulfur atom or NH
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is an optionally substituted aromatic group
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group;)
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 2 is a phenyl group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a 3,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is A compound which is a methylene group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 2,3-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group Compound
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 2,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group Compound
  • R 1 is a 3,4-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 2,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group Compound
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4_bromophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group and R 2 is a 4- (trifluoromethyl) phenol group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4_styrylphenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 3,4-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is a sulfur atom
  • Z is a methylene group Compound
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4-[(3-phenoxyphenyl) acetylamino] phenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4- (4-phenoxybenzoylamino) phenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenyl group
  • R 2 is a 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl acetylamino] phenyl group
  • X is a sulfur atom
  • a compound wherein Y is an oxygen atom and Z is a methylene group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3-[(3-phenoxyphenyl) acetylamino] phenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 3,4-dihydroxy-5-trophenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is A compound which is a methylene group
  • R 1 is 3,4-dihydroxy-5- [3- (trifluoromethoxy) phenolcarbamoyl] phenol group
  • R 2 is 3,4-dichlorophenol group
  • heteroaryl substituent ruberamoyl group may be substituted;
  • the phenol group may be further substituted with a substituent other than a heteroaryl substituent ruberamoyl group!
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is in the C-C aryl substitution force ruberamoyl group at the 3-position (the aryl group has a substituent)
  • heteroaryl-substituted rubamoyl group (the heteroaryl group has a substituent! /, May;), and a phenol group in which the 4-position is a hydroxy group (the The phenol group has a substituent at the 5-position, which may be;),
  • R 2 is a phenyl group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • R 1 is a 3-methoxy-4-hydroxy-5- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom and Z is a methylene group
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group and R 2 is
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group and R 2 is
  • R 1 is a 3-methyl-4-hydroxy-5- (3,4-dihydroxyphenolcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom and a Z-butylene group
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 4- (trifluoromethyl) phenyl group
  • X is a sulfur atom
  • R 1 is 4-hydroxy-3- [2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenolcarbamoyl] phenol group
  • R 2 is 3,4-dichlorophenol group
  • X A compound in which is a sulfur atom, Y is an oxygen atom, and Z is a methylene group;
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (3,4,5-trihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group, an R 2 force, a 4-dichlorophenol group, X is a sulfur atom, A compound wherein Y is an oxygen atom and Z is a methylene group;
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (2,3-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is A compound that is an oxygen atom and Z is a methylene group
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (2,5-dichlorophenylcarbamoyl) phenol group and R 2 is 3,4- A compound that is a dichlorophenyl group, X is a sulfur atom, Y is an oxygen atom, and Z is a methylene group;
  • R 1 is 4-hydroxy-3- (2-chloro-5-trophenylcarbamoyl) phenol group, R 2 force, 4-dichlorophenol group, X is a sulfur atom, A compound wherein Y is an oxygen atom and Z is a methylene group; and
  • R 1 is 3,4-dihydroxy-5- [3- (trifluoromethoxy) phenylcarbamoyl] phenol group
  • R 2 is 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom and Z is a methylene group
  • R 1 and R 2 are either (0 or GO,
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a phenyl group substituted with a carboxy group (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group; and);
  • R 2 is an aromatic group that may have a substituent.
  • GO R 1 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 2 is a phenyl group substituted with a carboxy group (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group;).
  • R 1 is a 3_carboxyphenyl group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group ;as well as
  • R 1 is a 3-carboxy-4-hydroxyphenol group
  • R 2 is a 4-methoxycarbol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is methylene.
  • the compound represented by the general formula (I) is selected from the group consisting of compound numbers 1 to 93, compound numbers 301 to 475, and compound numbers 601 to 619 described in the present specification.
  • R 1 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 3 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxy group which may have a substituent, or a group which is esterified or represents a carboxy group).
  • R 1 is an optionally substituted aromatic group
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 3 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (this aryl group may have a substituent).
  • R 1 is a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups (the phenol group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; or).
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 3 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (this aryl group may have a substituent).
  • R 1 is a phenyl group substituted with 2 or 3 hydroxy groups (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; or) ,
  • R 2 is a phenyl group which may have a substituent
  • R 3 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (this aryl group may have a substituent). ), Halogenated C-C alkyl group, C-C alkoxycarbo substituted C-C alkyl
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,5-dichlorophenol group
  • R 3 is a phenyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenyl group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4-nitrophenol group
  • R 3 is an ethoxy group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • R 3 is a methyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,5-dichlorophenol group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenyl group
  • R 2 is a 3-chloro-4-fluorophenol group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is substituted with a C-C alkaryl group (which may have a substituent)
  • a full group (the full group is further substituted with a substituent other than a C-C alkenyl group).
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 3 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (this aryl group may have a substituent).
  • the compound represented by the general formula (I) is a compound selected from the following 2-compounds ( 18) The medicine according to
  • R 1 is a 2-hydroxy-5-styrylphenol group
  • R 2 is a 4-trophenyl group
  • R 3 is an ethoxy group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 4-styrylphenol group
  • R 2 is a 4-carboxyphenyl group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • R 3 are any of the following (0 to Gii),
  • R 1 is a phenyl group substituted with a carboxy group (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group; and);
  • R 2 is an aromatic group that may have a substituent
  • R 3 represents a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • a boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group is A boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group.
  • R 1 is an aromatic group that may have a substituent
  • R 2 is a phenyl group substituted with a carboxy group (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group; and);
  • R 3 represents a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • a boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group is A boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group.
  • R 1 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 2 is an aromatic group that may have a substituent
  • R 3 is a carboxy group.
  • R 1 is a 4-styrylphenol group
  • R 2 is a 4-carboxyphenyl group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a phenyl group substituted with 1 or 2 C-C aryloxy groups (the aryl The oxy group may have a substituent.
  • the phenol group is other than a C-C aryloxy group
  • R 2 force is a phenyl group substituted with a carboxy group
  • R 3 is a C-C alkyl group
  • the oxy group is a halogen atom, C-C alkyl group, halogenated C-C alkyl group, C-C
  • the phenol group includes a halogen atom, a nitro group, a C-C alkyl group, a C-C alkoxy group, a halogenated C-C alkoxy group.
  • R 2 force is a phenyl group substituted with a carboxy group
  • R 3 is a C-C alkyl group
  • R 1 is a 3- [4- (tert-butyl) phenoxy] phenol group
  • R 2 is a 4-carboxyphenol group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond A compound (compound no. 740)
  • a compound represented by the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof for the manufacture of the above medicament And a substance selected from the group consisting of solvates; compounds represented by the above general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, and group forces consisting of hydrates and solvates thereof
  • a PAI-1 inhibitor comprising a selected substance as an active ingredient; a method for inhibiting PAI-1 in mammals including humans, comprising a compound represented by the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable
  • a method comprising a step of administering an effective amount of a selected substance to a mammal containing human; PA 1-1 expression or in a mammal including human
  • a method for treating and / or preventing a disease caused by increased PAI-1 activity comprising: Compounds represented by general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, and their hydrates and solvates.
  • a method comprising the steps of administering to an animal; and thrombus formation, fibrosis, visceral fat accumulation, cell proliferation, angiogenesis, extracellular matrix deposition or remodeling in a mammal, including a human, cell migration or metastasis, and A group force consisting of hippocampal synaptic plasticity reduction.
  • a method of preventing and / or treating a disease caused by one or more abnormal conditions wherein the compound represented by the above general formula (I) and pharmacologically Acceptable salts thereof, and their group strength of hydrates and solvates, provided are methods comprising the steps of administering to a mammal, including a human, a therapeutic and Z or prophylactically effective amount of a selected substance.
  • R 1Q1 represents an aromatic group which may have a substituent
  • R 2Q1 represents an aromatic group which may have a substituent
  • W 1Q1 represents a group selected from the following linking group group W-101-1,
  • X 1M represents a sulfur atom or NH
  • Y 1Q1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 3Q1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxy group which may have a substituent, or an ester group, which may represent a carboxy group
  • ⁇ represents a single bond or a linking group having an atomic force of 1 to 3 in the main chain (the linking group may have a substituent)]
  • Me methyl group
  • Et ethyl group
  • t-Bu tert-butyl group
  • Allyl aryl group
  • Ph phenol group
  • OM e methoxy group
  • OEt ethoxy group
  • OBn benzyloxy group
  • R 1M is a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups (the phenol group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; or).
  • R 2Q1 is an optionally substituted aromatic group
  • W 1Q1 is the following formula:
  • X 1Q1 represents a sulfur atom
  • ⁇ ⁇ represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • ⁇ ⁇ is a methylene group, the compound according to the above (29) or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof;
  • R 1M is a phenyl group substituted with 2 or 3 hydroxy groups (the phenol group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; or) ,
  • R 2 ⁇ ) 1 has a substituent! /, But is a phenol group
  • x 1Q1 is a sulfur atom
  • Y 1Q1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • ⁇ is a methylene group, the compound according to the above (30) or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof;
  • the compound represented by the general formula (II) is a compound selected from the following 14 compound forces or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof: object;
  • R 101 is 3,4,5-trihydroxyphenyl group, i 11 is 3,4-dichlorophenyl group, X 1Q
  • R 1 (> 1 is a 2,3-dihydroxyphenyl group
  • R 2 () 1 is a 2,3-dichlorophenyl group
  • X 1Q1 is a sulfur atom
  • Y 1m is an oxygen atom
  • z The compound wherein 1Q1 is a methylene group
  • R 1 () 1 is a 2,3-dihydroxyphenyl group
  • R 2M is a 2,4-dichlorophenyl group
  • X 1Q1 is a sulfur atom
  • Y 1m is an oxygen atom
  • z 1 () 1 is a methylene group
  • R 1 (> 1 is 3,4-dihydroxyphenyl group
  • R 2 () 1 is 2,4-dichlorophenyl group
  • X 1Q1 is sulfur atom
  • Y 1q1 is oxygen atom
  • z The compound wherein 1Q1 is a methylene group
  • R 1Q1 is a 2,3-dihydroxyphenyl group
  • R 2M is a 4-bromophenyl group
  • ⁇ ⁇ is a sulfur atom
  • ⁇ 1 ⁇ is an oxygen atom
  • z 1Q1 is a methylene group A compound
  • R 1 (> 1 is a 2,3-dihydroxyphenyl group
  • R 2 () 1 is a 4- (trifluoromethyl) phenyl group
  • X 1, 1 is a sulfur atom
  • Y 1q1 is A compound which is an oxygen atom and Z 1M is a methylene group
  • R 1Q1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2M is a 4-styrylphenol group
  • ⁇ is a sulfur atom
  • Y1q1 is an oxygen atom
  • ⁇ is a methylene group A compound
  • R 101 is a 3,4-dihydroxyphenyl group
  • R 201 is a 3,4-dichlorophenyl group
  • X 1 . 1 is a sulfur atom
  • Y 1q1 is a sulfur atom
  • ⁇ is a methylene group
  • R 1Q1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2M is a 4-[(3-phenoxyphenyl) acetylamino] phenyl group
  • X 1 () 1 is a sulfur atom
  • Y 1q1 A compound in which is an oxygen atom and ⁇ is a methylene group;
  • R 1 (> 1 is 2,3-dihydroxyphenyl group
  • R 2 () 1 is 4- (4-phenoxybenzoylamino) phenol group
  • x 1Q1 is sulfur atom
  • R 1Q1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R Q1 is a 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenylacetylamino] phenol group
  • x 1Q1 is a sulfur atom.
  • Y 1q1 is an oxygen atom and ⁇ ⁇ is a methylene group;
  • R 1Q1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2Q1 is a 3-[(3-phenoxyphenyl) acetylamino] phenyl group
  • X 1Q1 is a sulfur atom
  • Y 1M is an oxygen atom
  • ⁇ ⁇ is a methylene group
  • R 1Q1 is a 3,4-dihydroxy-5-nitrophenol group
  • R 2M is a 3,4-dichlorophenol group
  • x 1Q1 is a sulfur atom
  • Y 1q1 is an oxygen atom
  • R 1Q1 is 3,4-dihydroxy-5- [3- (trifluoromethoxy) phenylcarbamoyl ] phenol group
  • R 2Q1 is 3,4-dichlorophenyl group
  • X 1M is sulfur atom
  • Y 1M is an oxygen atom
  • z 1Q1 is a methylene group
  • R 1M is a C-C aryl substituent rubermoyl group (the aryl group has a substituent)
  • heteroaryl substituted rubermoyl group (the heteroaryl group may have a substituent, may be substituted).
  • the phenyl group may be further substituted with a substituent other than the heteroaryl substituent ruberamoyl group),
  • R 2Q1 is an optionally substituted aromatic group
  • w 1Q1 is the following formula:
  • X 1Q1 represents a sulfur atom
  • ⁇ ⁇ represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • ⁇ is a methylene group, the compound according to the above (29) or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof; (34) R 1M has a C-C aryl substitution force ruberamoyl group at the 3-position (the aryl group has a substituent)
  • heteroaryl substituent ruberamoyl group (the heteroaryl group may have a substituent, or;), and a phenol group in which the 4-position is a hydroxy group (the The phenol group has a substituent at the 5-position, which may be;),
  • R 2 ⁇ ) 1 has a substituent! /, But is a phenol group
  • x 1Q1 is a sulfur atom
  • ⁇ ⁇ is an oxygen atom
  • ⁇ ⁇ is a methylene group or a compound thereof or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof;
  • the compound represented by the general formula (II) is a compound for which the following 11 compound forces are also selected, or the compound or salt thereof, or the hydrate or solvate thereof. ;
  • R 1Q1 is a 3-methoxy-4-hydroxy-5- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2Q1 is a 3,4-dichlorophenyl group
  • X 1M is a sulfur atom
  • Y 1M is an oxygen atom
  • z 1Q1 is a methylene group
  • R 101 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenolcarbamoyl) phenol group
  • R 201 is a 4-dichlorophenol group
  • X 1M is a sulfur atom
  • R 101 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 201 is a 5-bis (trifluoromethyl) phenol group
  • X 1Q1 is A compound that is a sulfur atom
  • Y 1M is an oxygen atom
  • ⁇ is a methylene group
  • R 1 () 1 is 3-methyl-4-hydroxy-5- (3,4-dihydroxyphenolcarbamoyl) phenol group
  • R 2Q1 is 3,4-dichlorophenol group
  • X 1M A compound wherein is a sulfur atom, Y 1M is an oxygen atom, and ⁇ is a methylene group;
  • R 101 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 201 is a 4_ (trifluoromethyl) phenol group
  • ⁇ is a sulfur atom
  • Y 1Q1 is an oxygen atom
  • z 1Q1 is a methylene group
  • R 1Q1 is 4-hydroxy-3- [2- chloro -5- (trifluoromethyl) phenolcarbamoyl]
  • R 2Q1 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X 1M is a sulfur atom
  • Y 1M is an oxygen atom
  • ⁇ is a methylene group
  • R 1Q1 is a 4-hydroxy-3- (3,4,5-trihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2Q1 is a 3,4-dichlorophenol group
  • ⁇ is a sulfur atom Yes
  • ⁇ ⁇ is an oxygen atom
  • ⁇ 1Q1 is a methylene group
  • R 1 () 1 is a 4-hydroxy-3- (2,3-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group, R 201 force, a 4-dichlorophenol group, and X 1M is a sulfur atom A compound in which ⁇ ⁇ is an oxygen atom and ⁇ 101 acetylene group;
  • R 1Q1 is 4-hydroxy-3- (2,5-dichlorophenylcarbamoyl) phenyl group, R 2Q1 is 3,4 -dichlorophenyl group, X 1Q1 is sulfur atom, Y 1M A compound wherein is an oxygen atom and ⁇ is a methylene group;
  • R 1 () 1 is 4-hydroxy-3- (2-chloro-5-nitrophenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2 Q1 is 3,4-dichlorophenyl group
  • X 1M is sulfur atom
  • Y 1M is an oxygen atom and is a Z 101 acetylene group
  • R 1Q1 is 3,4-dihydroxy-5- [3- (trifluoromethoxy) phenylcarbamoyl ] phenol group
  • R 2Q1 is 3,4-dichlorophenyl group
  • X 1M is sulfur atom
  • Y 1M is an oxygen atom
  • z 1Q1 is a methylene group
  • R 1M and R 2Q1 are either (0 or GO,
  • w 1Q1 is the following formula:
  • X 1Q1 represents a sulfur atom
  • ⁇ ⁇ represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • ⁇ ⁇ ⁇ is a methylene group, the compound according to the above (29) or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof;
  • R 1M is a phenyl group substituted with a carboxy group (the file group is other than a carboxy group) Further substituted with a substituent of
  • R 2Q1 is an aromatic group that may have a substituent.
  • R 1M is an aromatic group which may have a substituent
  • R 2Q1 is a phenyl group substituted with a carboxy group (which may be further substituted with a substituent other than a carboxy group;).
  • R 1 () 1 is a 3-carboxyphenyl group
  • R 2M is a 3,4-dichlorophenol group
  • X 1 a compound wherein 1 is a sulfur atom, Y 1q1 is an oxygen atom, and z 1Q1 is a methylene group;
  • R 1Q1 is a 3-carboxy-4-hydroxyphenol group
  • R 2M force -methoxycarbohydrate
  • the compound represented by the general formula (II) is composed of Compound Nos. 2 to 61, Compound Nos. 66 to 93, Compound Nos. 301 to 475, and Compound Nos. 601 to 619 described in the present specification.
  • R 1M is a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; or).
  • R 2Q1 is an optionally substituted aromatic group
  • W 1Q1 is the following formula:
  • R 3 ⁇ ) 1 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • R 1Q1 is a phenyl group substituted with 2 or 3 hydroxy groups (the phenol group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; ) And
  • R 2 ⁇ ) 1 has a substituent! /, But is a phenol group
  • R 3 () 1 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • the compound represented by the general formula (ii) is a compound for which the following 6-compound strength is also selected, or a salt thereof, or a hydrate or a solvent thereof Japanese
  • R 101 is 2,4,5-trihydroxyphenol group, R 2M is 3,5-dichlorophenol group, R 301 force S-phenol group, z 1Q1 is a single bond A compound;
  • R 101 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2M is a 3,4-dichlorophenol group
  • R 301 is an S isopropyl group
  • Z 1Q1 is a single bond
  • R 101 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2Q1 is a 4-nitrophenol group
  • R 301 is an ethoxy group
  • z 1Q1 is a single bond
  • R 101 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2M is a 3,4-dichlorophenol group
  • R 301 is a methyl group
  • Z 1Q1 is a single bond
  • R 101 is a 2,4,5-trihydroxyphenyl group
  • R 2M is a 3,5-dichlorophenol group
  • z 1Q1 is a single bond ;as well as
  • R 101 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2M is a 3-chloro-4-fluorophenol group
  • R 3Q1 is an isopropyl group
  • ⁇ is a single bond
  • R 1M may be substituted with a C-C alkaryl group (which may have a substituent; A substituted phenyl group (which is further substituted with a substituent other than a C-C alkenyl group).
  • R 2Q1 is an optionally substituted aromatic group
  • W 1Q1 is the following formula:
  • R 3 ⁇ ) 1 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • ⁇ is a single bond, the compound according to the above (29) or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof;
  • R 101 is a 2-hydroxy-5-styrylphenol group
  • R 2Q1 is a 4-nitrophenol group
  • R 30 1 is an ethoxy group
  • ⁇ is a single bond
  • R 1 () 1 is a 4-styrylphenol group
  • R 2Q1 is a 4-carboxyphenyl group
  • R 3Q1 is an isopropyl group
  • z 1Q1 is a single bond
  • W 1Q1 is the following formula:
  • R 1Q1 , R 2Q1 , and R 3Q1 are either (0 to GiO,
  • ⁇ ⁇ is a single bond, the compound according to the above (29) or a salt thereof, or a hydrate thereof Or a solvate thereof;
  • R 1M is a phenyl group substituted with a carboxy group (the file group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group;
  • R 2Q1 is an aromatic group that may have a substituent
  • R 3 () 1 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • a boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group is A boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group.
  • R 1Q1 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 2Q1 is a phenyl group substituted with a carboxy group (which may be further substituted with a substituent other than a carboxy group;).
  • R 3 () 1 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • a boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group is A boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group.
  • R 1Q1 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 2Q1 is an aromatic group that may have a substituent
  • R 3 () 1 is a carboxy group.
  • R 1 () 1 is a 4-styrylphenol group
  • R 2Q1 is a 4-carboxyphenyl group
  • R 3Q1 is an isopropyl group
  • ⁇ is a single bond
  • the oxy group may have a substituent.
  • the phenol group is other than a C-C aryloxy group
  • R 2Q1 is a phenyl group substituted with a carboxy group
  • R 3 () 1 is a C-C alkyl group
  • ⁇ is a single bond, the compound according to (44) or a salt thereof, or a hydrate thereof Or a solvate thereof;
  • the oxy group is a halogen atom, C-C alkyl group, halogenated C-C alkyl group, C-C
  • the phenyl group includes a halogen atom, a nitro group, a C-C alkyl group, a halogenated C-C alkyl group, and a C-C alkoxy group.
  • R 2Q1 is a phenyl group substituted with a carboxy group
  • R 3 () 1 is a C-C alkyl group
  • ⁇ is a single bond, the compound or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof according to the above (46);
  • R 1Q1 is a 3- [4- (tert-butyl) phenoxy] phenol group
  • R 2Q1 is a 4-carboxyphenol group
  • R 3Q1 is an isopropyl group
  • ⁇ is a single bond.
  • Compound Power Represented by General Formula (II) Compound Nos. 104 to 158, Compound Nos. 166 to 167, Compound Nos. 176 to 185, Compound Nos. 194 to 219, Compound Nos. 221 to 221 described in the present specification 224, Compound Nos. 501 to 567, and Compound Nos. 701 to 790 are compounds selected from the group consisting of Compound 701 to the above (29) or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof. Provided as a substance.
  • Another viewpoint is that the compound represented by the above general formula (II) and its pharmacologically acceptable Salts, their hydrates and solvates, and their collective strength.
  • Drugs containing selected substances as active ingredients compounds represented by the above general formula (II) and pharmacological agents for the manufacture of the above drugs And their hydrates and solvates, and the use of substances selected from the group; compounds represented by the above general formula (II) and their pharmacologically acceptable salts; and These hydrates and solvates have the group power of the selected substance as an active ingredient and have a PAI-1 inhibitory action; compounds represented by the above general formula ( ⁇ ) and pharmacologically acceptable A PAI-1 inhibitor comprising a salt, and a group power of hydrates and solvates thereof as an active ingredient; a method for inhibiting PA to 1 in mammals including humans, wherein Compound represented by (II) and pharmacologically acceptable A method comprising the steps of administering an effective amount of a selected substance to a mammal including a
  • a method comprising administering a Z or a prophylactically effective amount to a mammal, including a human; and thrombus formation, fibrosis, visceral fat accumulation, cell proliferation, angiogenesis, extracellular matrix deposition in a mammal, including humans Or reorganization, cell migration or metastasis, and hippocampal synaptic plasticity weakening group power selected prevention or Z or treatment method for diseases caused by one or more abnormal conditions selected ) And a pharmacologically acceptable salt thereof, and a group power consisting of hydrates and solvates thereof, and a therapeutic and Z or prophylactically effective amount of the selected substance to mammals including humans.
  • a method is provided that includes the step of administering.
  • halogen atom may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • hydrocarbon group examples include an alkyl group, an alkyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group, and the like.
  • alkyl moiety in the "alkyl group” or a substituent containing an alkyl moiety for example, an alkoxy group, an alkylsulfur group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a halogenated alkyl group, an aralkyl group, etc.
  • alkyl group Unless otherwise specified, any of linear, branched, cyclic, or a combination thereof may be used.
  • the cyclic alkyl group may be a polycyclic alkyl group.
  • alkyl group a C-C alkyl group, preferably
  • C 1 -C alkyl groups can be used. More specifically, examples of the alkyl group include
  • the alkenyl moiety in the "alkenyl group” or a substituent containing an alkenyl moiety is linear, branched, unless otherwise specified. Any of cyclic
  • the cyclic alkenyl group may be a polycyclic alkenyl group! /.
  • the number of double bonds present in the alkenyl group is not particularly limited. If it contains two or more double bonds, they are either conjugated or non-conjugated Also good.
  • the alkenyl group is a C-C alkenyl group, preferably a C-C alkenyl group.
  • alkenyl group examples include, but are not limited to, a vinyl group, an aryl group, an isopropyl group, and an alkenyl group.
  • alkynyl moiety in an “alkynyl group” or a substituent containing an alkenyl moiety is a straight chain, branched chain, or combination thereof unless otherwise specified. But ...
  • the number of triple bonds present in the alkyl group is not particularly limited.
  • the alkynyl group may contain one or more double bonds.
  • a C-C alkyl group preferably a C-C alkyl group is used.
  • alkyl group examples include, but are not limited to, forces that can include, for example, an ethur group, a propargyl group, and the like.
  • the aryl moiety in the "aryl group” or a substituent containing an aryl moiety has 6 to 14 carbon atoms, preferably carbon Residues of several to 10 aromatic hydrocarbons (arene) can be used.
  • the arenes may be either monocyclic or condensed polycyclic. More specifically, examples of the arene include a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, and a phenanthrene ring.
  • Preferred examples of the aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group. The aryl group can be attached at any position on the ring.
  • the aralkyl moiety in the “aralkyl group” or a substituent containing an aralkyl moiety is a C 1 -C aralkyl group, preferably a C 1 -C aralkyl group.
  • aralkyl group examples include, but are not limited to, a benzyl group, a 1-naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group, a 1-phenethyl group, and a 2-phenethyl group. None happen.
  • heterocyclic moiety in the "heterocyclic group” or a substituent containing a heterocyclic moiety eg, a heterocyclic alkyl group, a heterocyclic oxy group, etc.
  • a nitrogen atom e.g, a nitrogen atom, A 3- to 14-membered heterocyclic residue containing one or more hetero atoms such as an oxygen atom and a sulfur atom can be used.
  • heteroatom t Unless otherwise stated, means a non-carbon atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom. When two or more heteroatoms are contained, they may be the same or different.
  • the heterocycle may be either monocyclic or condensed polycyclic, saturated, partially saturated, or aromatic.
  • “Heteroaryl group” means a heterocyclic group in which the heterocyclic portion is aromatic, and “non-aromatic heterocyclic group” means a heterocyclic ring in which the heterocyclic portion is saturated or partially saturated. Means a group.
  • the heterocyclic group include an isochromyl group, a chromanyl group, a pyrrolidyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidyl group, and an imidazolyl group.
  • virazolyl group virazolyl group, piperidyl group, piperidino group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholinyl group, thiomorpholino group, piperazil group, indole group, isoindolyl group, quinutalid group Group, chael group, thianthrenyl group, furyl group, biral group, isobenzazol group, chromenyl group, xanthur group, phenoxazyl group, 2H-pyrrolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group , Isothiazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyradyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, indolizyl group, isoindolyl group, 3H-indolyl group, indolyl group, 1H-ind
  • aromatic group examples include an aryl group and a heteroaryl group.
  • acyl moiety in the “acyl group” or a substituent containing an acyl moiety for example, a formyl group, an alkanoyl group (preferably a C-C alkanoyl group, for example, an acetyl group, propionyl, etc. Group, butyryl group, isobuty
  • Crotonyl group isocrotonol group, etc.
  • alkyl carbonyl group preferably C-C
  • alkyl group e.g., propioyl group
  • aroyl group preferably c-
  • C aroyl group e.g., benzoyl group, 1-naphthoyl group, 2-naphthoyl group
  • Kill carbonyl group preferably a C-C aralkyl carbonyl group such as benzyl
  • heterocyclic carbocyclic groups for example, piperidino carbo ol groups, morpholino carbonyl groups, furoyl groups, tenol groups, nicotinol groups, isonicotinoyl groups, etc.
  • carboxy groups alkoxy carbo groups, alkke groups.
  • -Ruoxycarbol group preferably
  • C-C alkoxycarboxyl group (for example, aralkyloxycarboxyl group),
  • Alkyloxycarbonyl group preferably, C-C alkynyloxycarbonyl group, eg
  • aryloxycarbonyl group preferably, C-C aryloxycarbonyl group, such as phenoxycarbonyl group
  • a rualkyloxycarbonyl group (preferably a C-C aralkyloxycarbonyl group, for example
  • Benzyloxycarbonyl group Benzyloxycarbonyl group
  • heterocyclic oxycarbol group e.g. 4-piperidyloxycarbol group, 3-pyridyloxycarbol group, etc.
  • force rubamoyl group alkyl force Rubamoyl group (preferably a C-C alkyl-powered rubamoyl group such as meth
  • a rubermoyl group such as dimethylcarbamoyl group
  • an aryl group rubermoyl group preferably a C-C aryl group rubermoyl group such as phenylcarbamoyl group
  • aryl group rubermoyl group such as phenylcarbamoyl group
  • Rualkylcarbamoyl group (preferably a C-C aralkylcarbol group such as benzil
  • Rucarbamoyl group sulfo group, alkyl sulfol group (preferably C-C alkyl)
  • 16-sulfol group such as mesyl group, propanesulfol group, etc., alkenylsulfonyl group (preferably C-C alkenylsulfonyl group, such as arylsulfonyl group)
  • alkynylsulfonyl group preferably a C 1 -C alkynylsulfonyl group such as
  • sulfonyl group such as benzenesulfol group, 1-naphthylsulfol group, 2-naphthylsulfol group, etc., aralkylsulfol group (preferably C-C aralkylsulfonyl group)
  • benzylsulfonyl group such as benzylsulfonyl group), heterocyclic sulfonyl group (e.g. Nosulfol group, morpholinosulfol group, 8-quinolylsulfol group, etc.), sulfamoyl group, alkylsulfamoyl group (preferably C-C alkylsulfamoyl group, for example,
  • a methylsulfamoyl group a dialkylsulfamoyl group (preferably a C-C di-
  • alkylsulfamoyl groups such as dimethylsulfamoyl groups, arylsulfamoyl groups (preferably C-C arylsulfamoyl groups such as phenylsulfamoyl groups)
  • Aralkylsulfamoyl groups (preferably C-C aralkylsulfamoyl).
  • Dimethylphosphono group dimethylphosphono group
  • dialalkyl phosphono group preferably C-C diaralkyl group
  • ruphosphono group e.g., dibenzylphosphono group
  • hydroxyphosphoro group e.g., thioformyl group, dithiocarboxy group, hydroxythiocarboro group, sulphur-carbol group, alkylsulfothiocarbo- group Group (preferably C-C alkylsulfa-
  • a thiocarbo group such as a methylsulfothio group, a thiocarbamoyl group, a glyoxyloyl group, an oxalo group, an alkoxy carbo group (preferably a C-C alkoxy carbo group).
  • a methoxalyl group a methylsulfothio group, a thiocarbamoyl group, a glyoxyloyl group, an oxalo group, an alkoxy carbo group (preferably a C-C alkoxy carbo group).
  • a methoxalyl group a methoxalyl group
  • alkyl carbol group (preferably a C-C alkyl carbol group)
  • a pyruvoyl group for example, a pyruvoyl group and the like, but is not limited thereto.
  • alkoxy group a C-C alkoxy group, preferably a C-C alkoxy group is used.
  • examples of the alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, n_propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n- Pentyloxy group, neopentyloxy group, isopentyloxy group, tert-pentyloxy group, n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, A force that can include a cyclohexyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, and the like, but is not limited thereto.
  • alkoxycarbo group is a C-C alkoxycarbo group, preferably C
  • C alkoxycarbol “Group” means a methoxycarbonyl group. More specifically, examples of the alkoxycarbonyl group include, for example, a methoxycarbon group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxy Carbon group, sec-butoxycarbol group, tert-butoxycarbol group, n-pentyloxycarbol group, neopentyloxycarbol group, isopentyloxycarbol group, tert-pentyl Oxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl group, n-heptyloxycarboxyl group, n_octyloxycarbonyl group, cyclopropyloxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbox group -Group, cyclopentyloxycar
  • Examples of the “optionally esterified carboxy group” include a carboxy group, an alkoxy carboxylic group, an alkoxy carboxy group, an alkoxy carboxy group, an aralkyl carboxy group, an arral.
  • a certain functional group may be “having a substituent,” in which case the functional group strength ⁇ or two or more substituents. It may mean that it may have.
  • the number, type, and substitution position of the substituents are not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • substituents include, for example, a halogen atom, an oxo group, a thixo group, an oxide group, a nitro group, a nitroso group, a cyano group, an isocyano group, a cyanato group, a thiocyanato group, an isocyanato group, an isothiocyanato group, a hydroxy group, and a sulfate group.
  • Examples include hydroxyimino group, aminooxy group, diazo group, semicarbazino group, semicarbazono group, alophanyl group, hydantoyl group, boryl group, silyl group, star group, seranyl group, and oxide group. It is not limited to these.
  • substituents exemplified above may be further substituted with one or more other substituents.
  • substituents include, for example, halogenated alkyl groups (preferably halogenated C-C alkyl group (e.g., trifluoromethyl group), hydroxyalkyl group (preferably
  • a hydroxy C-C alkyl group e.g. a hydroxymethyl group
  • alkyl group preferably a carboxy C-C alkyl group such as a carboxymethyl group
  • Halogenated alkoxy groups preferably halogenated C-C alkoxy groups, such as
  • Trifluoromethoxy group halogenated alkanoyl group (preferably halogenated C-C
  • Alkanoyl group such as trifluoroacetyl group, halogenated alkylsulfonyl group (preferably halogenated C-C alkylsulfonyl group such as trifluoromethane)
  • alkanoyloxy group preferably a C-C alkanoyloxy group
  • acetoxy group etc.
  • an arooxy group preferably a C-C arooxy group
  • a benzoyloxy group an alkylamino group (preferably a C-C alkylamino group)
  • alkanoylamino group for example, dimethylamino group
  • alkanoylamino group preferably C-C
  • 2 7 canoylamino group (eg, acetylamino group), aroylamino group (preferably C-C
  • a C-C alkoxycarbonylamino group such as a methoxycarbonylamino group
  • aralkyloxycarbonylamino groups preferably C-C aralkyloxycarbonylamino groups such as benzyloxycarbonyl group.
  • Alkylsulfonylamino groups (preferably C-C alkylsulfonyl)
  • amino group such as a mesylamino group), an arylsulfonylamino group (preferably C-C
  • W represents a group selected from the following linking group group W-beam.
  • R 3 may have a hydrocarbon group that may have a substituent, a substituent! /, A hydroxy group, or an ester Represents a carboxy group.
  • the hydrocarbon group represented by R 3 is preferably a C-C alkyl group or a C-C aryl group.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, or a phenyl group can be exemplified.
  • the hydrocarbon group represented by R 3 may have a substituent.
  • the substituent is preferably a halogen atom; a C 1 -C alkoxy group (more preferably, a methoxy group); a hydroxy group; C
  • the hydrocarbon group having a substituent represented by R 3 is preferably a C-C
  • 1 6 alkyl group (more preferably, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group);
  • this aryl group may have a substituent. More preferably,
  • a 1 6 1 6 alkyl group (more preferably, a methoxymethyl group) can be mentioned. Particularly preferred is a methyl group, an isopropyl group, or a phenol group.
  • the hydroxy group optionally having a substituent represented by R 3 is preferably a hydroxy group or a C 1 -C alkoxy group. More preferably, a hydroxy group or
  • An ethoxy group particularly preferably, an ethoxy group can be mentioned.
  • Preferred examples of the carboxy group which may be esterified represented by R 3 include a carboxyl group and a C—C alkoxycarbo group. More preferably, force
  • a loxy group or an ethoxycarbonyl group can be mentioned.
  • R 1 represents an aromatic group which may have a substituent.
  • the aromatic group represented by R 1 is preferably a C-C alkyl group.
  • the aromatic group represented by R 1 may have a substituent.
  • the substituent is preferably a halogen atom; a nitro group; a C 1 -C alkyl group (more preferably a methyl group, isopropyl
  • C 1 -C aryl group (this aryl group may have a substituent. More preferably,
  • 3-carboxyphenyl group 3,5-dichlorophenol group, phenolic group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 3,4-dihydroxyphenyl group, 2,6-dimethoxyphenyl group 4-methoxyphenol group, 2,6-dihydroxyphenol group, 4-hydroxyphenol group); hydroxy group; C-C alkoxy
  • the alkoxy group may have a substituent. More preferably, a methoxy group, a methoxymethoxy group, a 3- (dimethylamino) propyloxy group); a C-C alkoxycarbo group
  • a methoxycarbon group or an ethoxycarbo ol group More preferably, a methoxycarbon group or an ethoxycarbo ol group); C 1 -C alkylenedio
  • a xy group (more preferably a methylenedioxy group); a C-C alkanoylamino group (more preferably
  • an acetylylamino group an amino group; a C-C aryloxy group (the aryloxy group is
  • a substituent More preferably, a phenoxy group, a 3-trophenoxy group); a C-C alkenyl group (the alkenyl group may have a substituent. More preferably,
  • Styryl group 3-trostyryl group
  • halogenated C-C alkyl group more preferably, tri
  • a carbo-loxy group a carboxy group
  • the ru group may have a substituent. More preferably, a 3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl group, a 3,4-dimethoxyphenylcarbamoyl group, a 4-methoxyphenylcarbamoyl group, a 4-hydroxyphenylcarbcarbyl group, a 3-methoxyphenylcarbamoyl group, a 3-hydride group.
  • 3,4-dihydroxybenzoylamino group 4- (trifluoromethoxy) benzoylamino group, 4-methoxybenzoylamino group, 4-hydroxybenzoylamino group, 3,4-dimethoxybenzoylamino group Group); C-C aralkyloxycarbonyl group (the aralkyl group has a substituent) May be. More preferably, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group); heteroaryl substitution force ruberamoyl group (the heteroaryl group may have a substituent. More preferably, (2-chlorobenzyl group).
  • Mouth pyridine-5-yl) strong rubamoyl group (2-methoxypyridine-5-yl) strong rubamoyl group, (2-hydroxypyridine-5-yl) strong rubamoyl group); C-C aralkyl group
  • the aralkyl group may have a substituent, more preferably.
  • 3,4-dibenzyloxybenzyl group 3,4-dihydroxybenzyl group, 4-methoxycarbonylbenzyl group); C 1 -C aroyl group (the aroyl group may have a substituent).
  • this aryl group may have a substituent. More preferably, 3
  • -Nitrophenolamino group 2,5-dichlorophenolamino group.
  • Particularly preferred is a hydroxy group, a C-C aryl substituent ruberamoyl group (the aryl group is a substituent).
  • Heteroaryl substitution force rubamoyl group (the heteroaryl group may have a substituent), carboxy group, nitro group, C-C alkyl group, or C-C alkyl
  • the alkoxy group may have a substituent;;).
  • the aromatic group represented by R 1 is preferably substituted with 1 to 3 groups independently selected from the above substituents.
  • the aromatic group may have a substituent represented by R 1 , and examples of the aromatic group include a group selected from the following substituent group R-la-beam.
  • the aromatic group optionally having a substituent represented by R 1 is preferably a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups (the phenyl group is a hydroxy group). And may be further substituted with a substituent other than the group), specifically, a group selected from the following substituent group R-la-2. More preferably, a phenyl group substituted with 2 or 3 hydroxy groups (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group), specifically the following substituents: Mention may be made of groups selected from the group R-la-3.
  • the aromatic group preferably has a substituent represented by R 1 , preferably C C
  • aryl substitution force is substituted with a rubermoyl group (the aryl group may have a substituent;
  • a phenyl group (which is a C-C aryl substituent other than a rubermoyl group).
  • a heteroaryl-substituted rubamoyl group (the heteroaryl group may have a substituent, or;) substituted with a phenyl group (the phenol group). May be further substituted with a substituent other than the heteroaryl substituent ruberamoyl group), and specific examples include groups selected from the following substituent group R-la-4. More preferably, the 3-position is a C-C aryl substituent rubermoyl group (the aryl group may have a substituent)
  • heteroaryl substituent ruberamoyl group (the heteroaryl group may have a substituent! /); And a phenol group in which the 4-position is a hydroxy group (the phenol group is 5 And a group selected from the following substituent group R-la-5.
  • the aromatic group represented by R 1 is preferably a C-C alkyl group.
  • the aromatic group represented by R 1 may have a substituent!
  • the substituent is preferably a halogen atom; a nitro group; a C 1 -C alkyl group (more preferably a methyl group, tert-butyl
  • a C 1 -C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • a substituent More preferably, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxymethoxy group, a benzylcarbamoylmethoxy group, a 2-piberidinoethoxy group, a (pyridin-2-yl) methoxy group); a C-C alkalkoxy group (more preferably Is an aryloxy group); C-C
  • the aralkyloxy group may have a substituent. More preferably, it is a benzyloxy group, a 3-chlorobenzoyloxy group); a heterocyclic carbo-loxy group (more preferably Is a tenoxyl group); a carboxy group; a C 1 -C alkoxycarbonyl group (
  • a methoxycarbonyl group More preferably, a methoxycarbonyl group); a C 1 -C alkylsulfanyl group (the alkyl
  • the sulfanyl group may have a substituent. More preferably, 2-dimethylaminoethyl Rusulfol group); C-C alkylene dioxy group (more preferably methylene dioxy group)
  • C-C alkaryl group this alkenyl group may have a substituent.
  • a styryl group a 4-phenoxystyryl group, a 4-methoxystyryl group, a 4-fluorostyryl group); a C-C aryloxy group (the aryloxy group may have a substituent).
  • Killamino group (more preferably, a jetylamino group); halogenated C-C alkyl group (further
  • a trifluoromethyl group Preferably a trifluoromethyl group); a C 1 -C aralkyl group (more preferably 2-phenyl).
  • Til group benzyl group
  • c-C arylamino group the arylamino group has a substituent
  • the alkenyl group may have a substituent
  • a carboxy group or a C-C
  • the aromatic group represented by R 1 is preferably substituted with 1 to 3 groups independently selected from the above substituents.
  • the aromatic group may have a substituent represented by R 1 , and examples of the aromatic group include groups selected from the following substituent group R-lb-1.
  • a group selected from the following substituent group R-lb-2 can be mentioned. More preferably, a phenyl group substituted with 2 or 3 hydroxy groups (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group), specifically the following substituents: Mention may be made of groups selected from the group R-lb-3. Particularly preferred is a 2,4,5-trihydroxyphenol group.
  • Substituent group R-lb-2 3,5-dibromo-2-hydroxyphenyl group, 5-bromo-2-hydroxyphenyl group, 2,3-dihydroxyphenyl group, 3-carboxy- 4-hydroxyphenyl group, 3,4-dihydroxyphenyl group, 2,4-dihydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 3,4,5-trihydroxyphenyl group, 3 , 4-Dihydroxy-5-methoxyphenol, 2,4,5-trihydroxyphenyl, 2,3,4-trihydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-hydroxy- 5-styrylphenol group, 2-hydroxy-5-methoxyphenyl group, 2,5-dihydroxyphenol group, 2-hydroxyphenol group, 2-hydroxy-3-methoxy-5-bromophenol Group, 2,3-dihydroxy-5-bromophenol group, 3-methoxy-4-hydroxy-5-bromophenyl group, 3,4-dihydroxy-5-bromophenol group, 2-hydroxy-5 (tert-Butyl) Hue Group, 2-hydroxy
  • the aromatic group preferably has a substituent represented by R 1 , preferably C C A fullerene group substituted with a alkenyl group (the alkenyl group may have a substituent);
  • the phenol group may be further substituted with a substituent other than the C-C alkyl group
  • Specific examples include groups selected from the following substituent group R-lb-4. More preferable examples include 2-hydroxy-5-styrylphenol group or 4-styrylphenol group.
  • the aromatic group which may have a substituent represented by R 1 is preferably a phenyl group substituted with a carboxyl group (the vinyl group is a substituent other than a carboxy group). Further, it may be substituted). More preferred examples include 3-carboxy-4-hydroxyphenyl group, 3-carboxyphenyl group, and 3-methoxy-4-hydroxy-5-carboxyphenyl group.
  • the aromatic group which may have a substituent represented by R 1 is preferably a phenyl group substituted with 1 or 2 C—C aroxy groups (the aroxy group is substituted).
  • the phenol group is further substituted with a substituent other than the C-C aryloxy group.
  • 6 1 6 1 6 1 selected from the group consisting of alkoxy groups and C-C aryl substituted C-C alkenyl groups
  • the phenyl group includes a halogen atom, a nitro group, and a C-C alkyl group.
  • 1 6 1 6 1 6 may be further substituted with a group selected from the group consisting of alkyl-substituted piperazinyl groups. Particularly preferably, a group selected from the following substituent group R-lb-5 can be mentioned.
  • R 2 represents an aromatic group which may have a substituent.
  • the aromatic group represented by R 2 is preferably a C-C alkyl group.
  • the aromatic group represented by R 2 may have a substituent.
  • the substituent is preferably a halogen atom; a nitro group; a C 1 -C alkyl group (more preferably a methyl group, tert-butyl
  • C-C alkaryl group this alkenyl group may have a substituent.
  • styryl group a 3,5-bis (trifluoromethyl) styryl group
  • C-C aryl group a C-C aryl group
  • a phenyl group Preferably a phenyl group); a halogenated C-C alkyl group (more preferably a trifluoro group).
  • Methyl group hydroxy group; C-C alkoxy group (more preferably, methoxy group); C-C alkyl
  • Bonyl group (more preferably, methoxycarbonyl group);
  • the carbamoyl group may have a substituent. More preferably, Bamoylmethyl group); C-C aroylamino group (the aroyl group may have a substituent)
  • benzoylamino group 3,4-dichlorobenzoylamino group, 4-phenoxybenzoylamino group
  • amino group C 1 -C aryl substituent ruberamoyl group (more preferably
  • a phenoxycetylamino group More preferably, a C 1 -C aralkylcarbo-lamino group (
  • the aralkyl group may have a substituent. More preferable examples include (3-phenoxyphenyl) acetylamino group, phenylacetylamino group, 3-phenylpropiolumino group, and 3,5-bis (trifluoromethyl) phenolacetylamino group. Particularly preferably, a halogen atom or a C-C alkenyl group (the alkenyl group has a substituent).
  • a C-C alkoxycarbo group or a carboxy group A C-C alkoxycarbo group or a carboxy group).
  • the aromatic group represented by R 2 is preferably substituted with 1 to 3 groups independently selected from the above substituents.
  • the aromatic group may have a substituent represented by R 2 , and examples of the aromatic group include a group selected from the following substituent group R-2a-beam.
  • the aromatic group preferably has a substituent represented by R 2 and is preferably a C-C alkyl group.
  • a fullerene group substituted with a alkenyl group (the alkenyl group may have a substituent; and the alkenyl group is other than a C-C alkenyl group). Further substituted with a substituent of
  • a phenyl group substituted with 1 or 2 halogen atoms (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a halogen atom), a C-C haloylamino group (the aroyl group is
  • a phenyl group substituted with an optionally substituted group (the filed group is a C-C haloyl group).
  • 7 11 may be further substituted with substituents other than amino groups), 1 or 2 halogenated C-C
  • the aralkyl group may have a substituent, or may be a phenyl group substituted with a substituent (which may be further substituted with a substituent other than C 1 -C aralkylcarbolamino group). Good),
  • substituent group R-2a-2 More preferably, 4-styrylphenol group, 2,4-dichlorophenol group, 3,4-dichlorophenol group, 4- (4-phenoxybenzoylamino) phenol group, 2,3-dichlorophenol group Group, 4-bromophenol group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 4-[(3-phenoxyphenyl) acetylamino] phenol group, 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) ) Phenylacetylamino] phenol group, 3-[(3-phenoxyphenol) Examples thereof include a-(l) acetylamino] phenol group, a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol group, and a 4-methoxycarbonylphenol group.
  • the aromatic group represented by R 2 may have a substituent.
  • the substituent is preferably a halogen atom; a nitro group; a C-C alkyl group (more preferably a methyl group);
  • a C 1 -C alkyl group (more preferably, a trifluoromethyl group); a C 1 -C alkoxy group (further
  • a methoxy group a carboxy group; a C 1 -C alkoxycarbonyl group (more preferably
  • R 2 May have a substituent. More preferred examples include 2- (pyridine-2-yl) vinyl group. Particularly preferred is a halogen atom, a nitro group, or a carboxy group. be able to.
  • the aromatic group represented by R 2 is preferably substituted with 1 or 2 groups independently selected from the above substituents.
  • the aromatic group which may have a substituent represented by R 2 includes, for example, a group selected from the following substituent group R-2b-l.
  • the aromatic group having a substituent represented by R 2 is preferably a phenyl group substituted with a nitro group (the phenol group is a -tro group). Or a phenyl group substituted with one or two halogen atoms (the phenol group is further substituted with a substituent other than a halogen atom).
  • Specific examples include groups selected from the following substituent group R-2b-2. More preferred examples include 4-nitrophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, and 3-chloro-4-fluorophenyl group.
  • a substituent represented by R 2, also O the aromatic group, preferably, Cal Bokishi is phenyl group (the full We alkylsulfonyl group which is substituted with a group carboxy group And may be further substituted with other substituents. More preferably, mention may be made of a 3-carboxyphenyl group, a 3_carboxy-4-chlorophenyl group, or a 4_carboxyphenyl group. Can do. Particularly preferred examples include 3-carboxyphenyl group or 4-carboxyphenyl group.
  • Z represents a single bond or a linking group having 1 to 3 atoms in the main chain (the linking group may have a substituent).
  • the linking group may have a substituent.
  • backbone atoms force S1 to 3 der Ru linking group is Z, continuous nuclear ⁇ to three main chain between the nitrogen atom and R 2 contained in the heterocyclic 5-membered Means a linking group.
  • the number of atoms in the main chain shall be counted so that the number of atoms existing between the nitrogen atom and R 2 is minimized regardless of the presence or absence of heteroatoms.
  • the linking group represented by Z may have a substituent.
  • Z is preferably a single bond, a methylene group, an ethylene group, a -CHCO- group, or a -CHCONH- group. More preferably, meth
  • a ren group may be mentioned.
  • Z is preferably a single bond or a methylene group. More preferably, a single bond can be mentioned.
  • R 1 is preferably an aromatic group which may have a substituent
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; and);
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a C-C aryl substituent ruberamoyl group (even though the aryl group has a substituent)
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 and R 2 are any of the following (0 and GO,
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a phenyl group substituted with a carboxy group (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group; and);
  • R 2 is an aromatic group that may have a substituent.
  • GO R 1 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 2 is a phenyl group substituted with a carboxy group (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group;).
  • R 1 is a phenyl group substituted with 2 or 3 hydroxy groups (the phenol group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; and);
  • R 2 is a phenyl group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • Particularly preferred are compounds selected from the following 14 compounds.
  • R 1 is a 3,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is A compound which is a methylene group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 2,3-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group Compound
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 2,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group Compound
  • R 1 is a 3,4-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 2,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group Compound
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4_bromophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group and R 2 is a 4- (trifluoromethyl) phenol group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4_styrylphenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 3,4-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is a sulfur atom
  • Z is a methylene group Compound
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4-[(3-phenoxyphenyl) acetylamino] phenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4- (4-phenoxybenzoylamino) phenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenyl group
  • R 2 is 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl acetylamino] phenyl
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 2,3-dihydroxyphenol group and R 2 is 3-[(3-phenoxyphenyl) acetylamino A compound] which is a [no] phenol group, X is a sulfur atom, Y is an oxygen atom, and Z is a methylene group;
  • R 1 is a 3,4-dihydroxy-5-trophenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is A compound which is a methylene group
  • R 1 is 3,4-dihydroxy-5- [3- (trifluoromethoxy) phenolcarbamoyl] phenol group
  • R 2 is 3,4-dichlorophenol group
  • the compound corresponding to the above (B) is preferably,
  • R 1 is in the C-C aryl substituent at the 3 position (the aryl group has a substituent).
  • heteroaryl substituent ruberamoyl group (the heteroaryl group may have a substituent, or;), and a phenol group in which the 4-position is a hydroxy group (the phenol group).
  • a substitution group at the 5-position which may be;
  • R 2 is a phenyl group which may have a substituent
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • R 1 is a 3-methoxy-4-hydroxy-5- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom and Z is a methylene group
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group, R 2 is a 3,4-dichlorophenol group, X is a sulfur atom, and Y is A compound which is an oxygen atom and Z is a methylene group;
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group, R 2 is a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group, and X is a sulfur atom A compound wherein Y is an oxygen atom and Z is a methylene group;
  • R 1 is a 3-methyl-4-hydroxy-5- (3,4-dihydroxyphenolcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom and a Z-butylene group
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (3,4-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 4- (trifluoromethyl) phenyl group
  • X is a sulfur atom
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- [2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylcarbamoyl] phenol group, and R 2 is a 3,4-dichlorophenol group.
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (3,4,5-trihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group, an R 2 force, a 4-dichlorophenol group, X is a sulfur atom, A compound wherein Y is an oxygen atom and Z is a methylene group;
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (2,3-dihydroxyphenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is A compound that is an oxygen atom and Z is a methylene group
  • R 1 is a 4-hydroxy-3- (2,5-dichlorophenylcarbamoyl) phenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenyl group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is 4-hydroxy-3- (2-chloro-5-nitrophenylcarbamoyl) phenol group, R 2 force, 4-dichlorophenol group, X is sulfur atom, Y A compound wherein is an oxygen atom and Z is a methylene group; and
  • R 1 is 3,4-dihydroxy-5- [3- (trifluoromethoxy) phenylcarbamoyl] phenol group
  • R 2 is 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom and Z is a methylene group
  • the compound corresponding to the above (C) is preferably the following compound described in the present specification. It is a compound selected from the compounds of the product number.
  • it is a compound for which the following 2 compound strength is also selected.
  • R 1 is a 3-carboxyphenyl group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a methylene group
  • R 1 is a 3-carboxy-4-hydroxyphenol group
  • R 2 is a 4-methoxycarbol group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is methylene.
  • R 1 is an optionally substituted aromatic group
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 3 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (this aryl group may have a substituent).
  • z is a compound which is a single bond.
  • R 1 is a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; and);
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 3 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (this aryl group may have a substituent).
  • R 1 is substituted with a C-C alkaryl group (the alkenyl group may have a substituent).
  • a full-chain group (which is further substituted with a substituent other than the C-C alkell group).
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 3 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (this aryl group may have a substituent).
  • R 1 is a phenyl group substituted with a carboxy group (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group; and);
  • R 2 is an aromatic group that may have a substituent
  • R 3 represents a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • a boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group is A boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group.
  • R 1 is an aromatic group that may have a substituent
  • R 2 is a phenyl group substituted with a carboxy group (the phenyl group may be further substituted with a substituent other than a carboxy group; and);
  • R 3 represents a C-C alkyl group, a C-C aryl group (the aryl group may have a substituent).
  • a boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group is A boxy group or a C 1 -C alkoxycarbonyl group.
  • R 1 is an aromatic group which may have a substituent
  • R 2 is an aromatic group that may have a substituent
  • R 3 is a carboxy group.
  • R 1 is a phenyl group substituted with 2 or 3 hydroxy groups (the phenol group may be further substituted with a substituent other than a hydroxy group; and); R 2 is a phenyl group which may have a substituent,
  • R 3 is a C-C alkyl group, a C-C aryl group (this aryl group may have a substituent).
  • z is a compound which is a single bond.
  • Particularly preferred are compounds selected from the following 6 compounds.
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,5-dichlorophenol group
  • R 3 is a phenyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenyl group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 4-nitrophenol group
  • R 3 is an ethoxy group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,4-dichlorophenol group
  • R 3 is a methyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenol group
  • R 2 is a 3,5-dichlorophenol group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 2,4,5-trihydroxyphenyl group
  • R 2 is a 3-chloro-4-fluorophenol group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • the compound corresponding to the above (E) is preferably a compound selected from the compounds having the following compound numbers described in the present specification.
  • R 1 is a 2-hydroxy-5-styrylphenol group
  • R 2 is a 4-trophenyl group
  • R 3 is an ethoxy group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a 4-styrylphenol group
  • R 2 is a 4-carboxyphenyl group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • R 1 is a phenyl group substituted with 1 or 2 C-C aryloxy groups (the aryloxy group).
  • the Si group may have a substituent.
  • the phenyl group is a group other than C-C aryloxy group.
  • R 2 force is a phenyl group substituted with a carboxy group
  • R 3 is a C-C alkyl group
  • a compound in which Z is a single bond can be exemplified.
  • R 1 is a phenyl group substituted with 1 or 2 C-C aryloxy groups (the aryloxy group).
  • Si group is a halogen atom, C-C alkyl group, halogenated C-C alkyl group, C-C al
  • the phenyl group includes a halogen atom, a nitro group, a C-C alkyl group, a halogenated C-C alkyl group, a C-C alkoxy group,
  • a hydroxy group and a group selected from the group consisting of a C-C alkyl-substituted piperazyl group; Further substituted, may;
  • R 2 force is a phenyl group substituted with a carboxy group
  • R 3 is a C-C alkyl group
  • a compound in which Z is a single bond can be exemplified.
  • Particularly preferred is a compound having the following compound number selected in the present specification.
  • R 1 is a 3- [4- (tert-butyl) phenoxy] phenol group
  • R 2 is a 4-carboxyphenol group
  • R 3 is an isopropyl group
  • Z is a single bond
  • the compound corresponding to (iii) of (F) above is preferably the compound of Compound No. 171 described in the present specification.
  • W 1Q1 represents a group selected from the following linking group group W-101-beam.
  • x 1Q1 is preferably a sulfur atom.
  • Y 1q1 is preferably an oxygen atom.
  • R 3Q1 has a hydrocarbon group that may have a substituent, a substituent, a hydroxy group, or an ester And may represent a carboxy group.
  • the hydrocarbon group represented by R 3Q1 is preferably a C-C alkyl group or a C-C aryl group.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, or a phenyl group can be exemplified.
  • the hydrocarbon group represented by R 3Q1 may have a substituent.
  • the substituent is preferably Or a halogen atom; a C-C alkoxy group (more preferably, a methoxy group); a hydroxy group;
  • the hydrocarbon group optionally having a substituent represented by R 3Q1 is preferably a C-C
  • 1 6 alkyl group (more preferably, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group);

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Abstract

　下記一般式(I):  [R1及びR2は芳香族基を表し、Wは下記連結基群W-1  (左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。Xは硫黄原子又はNHを表し、Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、R3は炭化水素基、ヒドロキシ基、又はカルボキシ基を表す)より選択される基を表し、Zは単結合又は主鎖の原子数が1乃至3である連結基を表す]で表される化合物又はその塩を有効成分として含み、プラスミノゲンアクチベータインヒビター－１阻害作用を有する医薬。

Description

明 細 書
プラスミノゲンァクチべ一タインヒビタ一一 1阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、プラスミノゲンァクチべ一タインヒビタ^ 1 (Plasminogen Activator Inhibit or-1:以下、 PAI-1と略す)阻害剤として有用な 5員へテロ環誘導体に関する。
背景技術
[0002] 血液凝固系は種々のプロテアーゼとその前駆体 (基質)がいくつも組み合わさった力 スケード反応からなり、主として血管内皮細胞依存的に制御されている。この血管内 皮細胞が障害され血液凝固のカスケード制御が破綻すると血栓傾向となり血管狭窄 又は閉塞をきたす。血栓とは血管内において凝固した血液成分であり、その構成成 分はフイブリン、血小板、赤血球、白血球等である。
[0003] 一方、線溶系は凝固系に比べて単純な反応系であるが、線溶系に関わる因子は血 管内血栓の溶解に留まらず、細胞の移動、転移；排卵；細胞増殖；血管新生；組織 の再構築 (リモデリング)；炎症反応などの組織内でおこる様々な生体反応に深く関わ つている。線溶系を駆動するのはセリンプロテアーゼであり、プラスミノゲンァクチべ ータ (Plasminogen Activator:以下、 PAと略す；組織型プラスミノゲンァクチベータ (Tis sue- Type Plasminogen Activator：以下、 tPAと略す)；ゥロキナーゼ型プラスミノゲンァ クチベータ (Urokinase- Type Plasminogen Activator:以下、 uPAと略す))がプラスミノゲ ンをプラスミンに変換し、生じたプラスミンがフイブリン血栓や組織蛋白を分解する。こ の線溶反応は、生体内に存在するプラスミノゲンァクチベータ特異的な阻害蛋白質 であるプラスミノゲンァクチべ一タインヒビタ一- 1(PAI- 1)により制御調節されている。 P AI-1は、 PAと 1対 1の複合体を形成してその作用を妨げる。特に血栓形成部位では 活性ィ匕された血小板力 放出された PAI-1がフイブリンに結合することでフイブリン周 囲に濃縮されたかたちで存在し tPAの活性を効率的に阻害する。さらに、 PAI-1はプ 口テアーゼによる細胞外マトリックスの分解を阻害することで血管壁肥厚を促し心血 管病変の進展を促進する。線溶系の活性は PAと PAI-1とのバランスによって制御され 、細胞での PAI-1産生の増減や PAI-1分子自体の活性の変動が直ちに血中の線溶 系の活性に反映される。このことから、 PAI-1の活性を抑制し PAの活性ィ匕を促すこと で、血栓性疾患への治療効果が期待される。
[0004] また、 PAI-1は細胞接着分子であるビトロネクチンと結合して、細胞と細胞外マトリツ タスの接着を阻害する。そのため、細胞の移動や転移に起因する疾患への治療効果 も期待される。さらに、 PAI-1を阻害することで間接的に活性ィ匕されるプラスミンは、細 胞増殖抑制サイト力インであるトランスフォーミング成長因子の活性ィ匕ゃコラゲナーゼ の活性ィヒに関与しており、細胞増殖、血管新生、組織の再構築に起因する疾患への 治療効果も期待される。
さらに最近、 tPAによって活性化されたプラスミンが脳由来神経栄養因子を活性ィ匕 することが明ら力となり、プラスミンは長期的な海馬シナプスの可塑性すなわち長期 記憶に不可欠であることが報告されていることから、 PAI-1阻害剤には記憶改善効果 や難治性神経疾患への治療効果も期待される。
[0005] これまで、動脈硬化病変にお 、て PAI-1発現が増加し、心筋梗塞や深部静脈血栓 症、敗血症播種性血管内凝固症等の血栓性疾患リスクを高めること (非特許文献 1参 照)、 PAI-1トランスジエニックマウスにぉ ヽては血栓形成傾向を示すこと (非特許文献 2参照)が報告されている。
また、肥満モデルマウスにおいて血中 PAI-1濃度が有意に高値を示すこと、さらに P AI-1は内皮組織や肝組織だけではなく脂肪組織でも合成され、特に内臓脂肪にお V、てはその蓄積とともに PAI-1合成量が飛躍的に亢進して 、ることが報告されて 、る（ 非特許文献 3参照)。さらに PAI-1遺伝子をノックアウトした肥満モデルマウスでは、体 重の減少、血中グルコース濃度及び血中インスリン濃度の低下が報告されており (非 特許文献 4参照)、 PAI-1が脂肪蓄積に起因する様々な病態を増悪する可能性があ ることを示して 、る。癌組織中に PAI-1が特異的に存在して癌細胞の生理機能制御 に関与しており、癌モデルにぉ 、て PAI-1の抗体が癌転移を抑制すること (非特許文 献 5参照)や、 PAI-1ノックアウトマウスに悪性ケラチノサイトを移植した場合において は癌の浸潤や血管新生が抑制されること (非特許文献 6参照)も報告されている。
[0006] さらに、 PAI-1はマストセル力もも分泌されており (非特許文献 7参照)、喘息モデル マウスの気道における細胞外マトリックス蓄積が PAト 1ノックアウトにより軽減されること が報告されて ヽる (非特許文献 8参照)。
また、心臓や腎臓移植後の急性拒絶反応や慢性拒絶反応としての動脈病変は組 織線維化、血栓形成、動脈内皮細胞の増殖や再構築が進行することに起因すると考 えられるが、マウス (murine)を用いた心臓移植実験において、本明細書に記載された 化合物番号 10の化合物を投与した場合、コントロール群に比較して移植片生着が有 意に延長されること (コントロール群： 7.2±0.2日；化合物投与群： 9.0±0.7日 (pく 0.05) )、重篤な血管内膜肥厚の割合が 3分の 1程度まで軽減されること (コントロール群： 64. 5±5.8%；化合物投与群： 21.7±4.9%(p〈0.05》が示されていることから、 PAト 1を阻 害する化合物は心臓や腎臓移植後もしくは他の臓器移植後の急性拒絶反応や移植 後動脈病変を抑制する効果を有すると考えられる。
従って、 PAI-1に対する特異的阻害作用を有する化合物は、血栓形成、線維化、内 臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管新生、細胞外マトリックスの沈着および再構築、細胞の 移動および転移、海馬シナプスの可塑性減弱に起因する疾患への有用な薬剤にな ることが期待される。
[0007] これまでに PAI-1阻害作用を有する化合物としてアントラ-ル酸誘導体である AR-H 029953XX(特許文献 1〜3参照)；インドール酢酸誘導体 (特許文献 4参照)；ァリール ォキシ酢酸誘導体 (特許文献 5参照)；ナフチルォキシ酢酸誘導体 (特許文献 6参照)； ナフチルベンゾフラン誘導体 (特許文献 7参照)；ナフチルインドール誘導体 (特許文 献 8参照)等が知られている。
また、現在臨床使用されている血栓溶解療法薬としては、 tPA、 uPA、ストレブトキナ ーゼ、一本鎖 uPA、 tPAのアミノ酸配列を改変した変異型 tPA等のプラスミノゲンァク チベータ酵素製剤があるが、これらの薬剤の投与形態は冠動脈若しくは静脈内投与 であり経口投与では供されないこと、血中半減期が短いこと、さらには投与により血栓 部位以外、例えば脳内での出血の危険を高めてしまうことなどの重大な問題があつ た。
[0008] 5位がァリーリデン基又はへテロアリーリデン基で置換され、 3位が 0乃至 3個の連結 基を介してァリール基又はへテロアリール基で置換されたチアゾリジン- 2,4-ジオン誘 導体又はロダニン誘導体としては、例えば、特許文献 9〜 11に記載された化合物が 知られている。しかしながら、上記各特許文献には、上記各誘導体が PAI-1阻害作用 を有すること、並びに PAI-1発現又は PAI-1活性亢進に起因する疾患の治療及び Z 又は予防に有用であることは示唆も教示もされて 、な 、。
4位がァリーリデン基又はへテロアリーリデン基で置換され、 1位が 0乃至 3個の連結 基を介してァリール基又はへテロアリール基で置換された 3-置換ピラゾリン- 5-オン 誘導体としては、例えば、特許文献 12〜 13に記載されたィ匕合物が知られている。し かしながら、上記各特許文献には、上記各誘導体が PAI-1阻害作用を有すること、並 びに PAI-1発現又は PAI-1活性亢進に起因する疾患の治療及び Z又は予防に有用 であることは示唆も教示もされて ヽな 、。
非特許文献 1： Proceeding of tne National Academy of sciences of the United states of America, Vol.89, No.15, p.6998- 7002(1992).
非特許文献 2 : Nature, Vol.346, No.6279, p.74- 76(1990).
非特許文献 3 : Molecular Medicine, Vol.2, No.5, p.568- 582(1996).
非特許文献 4 : The FASEB Journal, Vol.15, No.10, p.1840- 1842(2001).
非特許文献 5 : General & Diagnostic Pathology, Vol.141, No.l, p.41- 48(1995). 非特許文献 6 : Nature Medicine, Vol.4, No.8, p.923- 928(1998).
非特許文献 7 : The Journal of Immunology, Vol.165, No.6, p.3154- 3161(2000). 特許文献 8 : Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol.294, No.
5, P.1155— 1160(2002).
非特許文献 9 : Biochemistry, Vol.37, No.5, p.1227- 1234(1998).
特許文献 1：国際公開第 95Z32190号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 95Z21832号パンフレット
特許文献 3：英国特許出願公開第 2372740号明細書
特許文献 4 :国際公開第 03/000253号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 03/000258号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03/000649号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 03/000671号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 03/000684号パンフレット 特許文献 9：国際公開第 00/032598号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 01/057006号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2004/024061号パンフレット
特許文献 12：特開平 8-95208号公報
特許文献 13 :西独国特許出願公告第 1119436号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の課題は、血栓による狭窄又は閉塞を伴う疾患に対する予防及び Z又は治 療に有用な低分子化合物を提供することにある。
本発明の別の課題は、病変局所で高発現している PAI-1を選択的に阻害すること により間接的に PAを活性ィ匕することで、出血傾向の少ない抗血栓化合物を提供する ことにある。
さらに本発明の別の課題は、 PAI-1を阻害する低分子化合物によって、注射剤のみ ならず、対象疾患および投与目的に応じた剤型の薬剤を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、 PAI-1発現または活性亢進或いはプラスミン活性低下 に起因するその他の疾患、例えば線維化、内臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管新生、細 胞外マトリックスの沈着および再構築、細胞の移動および転移、海馬シナプスの可塑 性減弱に起因する疾患の予防及び Z又は治療に有用な低分子化合物を提供するこ とにある。
本発明は、これらの課題を解決する新規な 5員へテロ環誘導体を提供するものであ る。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者は、上述した課題を解決すベぐコンピュータ利用の分子設計技術により PAI-1阻害活性を有する低分子化合物の探索を実施した。 PDB(Protein Data Bank) に登録されている活性型 PAト 1の立体構造に対して既知の PAI-1阻害剤である AR- H029953XXの結合部位とその結合様式を推定し、 AR-H029953XXが安定に結合で きる PAI-1の立体構造をモデリングした。得られたリガンド結合型 PAI-1構造に対して 、蛋白質立体構造に基づく低分子化合物 3次元データベース自動検索プログラムを 使用したヴァーチャルスクリーニングにより、 Sigma-Aldrich, Aldrich、 Maybridge, Spec s、 Bionet、 Labotest、 Lancaster, Tocros、東京ィ匕成、和光純薬工業等で巿販されて いる化合物データベースに登録されている化合物及び本発明者らがこれまでに独自 に合成したィ匕合物の中から PAI-1阻害剤となり得る化合物を選定した。それらの化合 物の PAI-1阻害活性については、化合物および PAI-1共存下の tPA活性と PAI-1共存 下の tPA活性とを比較することにより確認した。 PAI-1阻害活性が確認されたィ匕合物 については PAI-1への結合様式および相互作用を解析した。その結果に基づいて類 縁体の合成および活性確認試験を実施し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1)下記一般式 (I) :
Figure imgf000008_0001
[式中、
R1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表し、
R2は、置換基を有していてもよい芳香族基を表し、
Wは、下記連結基群 W-はり選択される基を表し、
[連結基群 W- 1]
[化 2]
—— X— C— — C=N—
II I ,
Y , R3
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
Xは、硫黄原子又は NHを表し、
Yは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
R3は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基 、又はエステル化されていてもよいカルボキシ基を表す。）
Zは、単結合又は主鎖の原子数が 1乃至 3である連結基 (該連結基は置換基を有して いてもよい)を表す]
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び 溶媒和物からなる群力 選ばれる物質を有効成分として含み、プラスミノゲンァクチ ベータインヒビタ一- PAI-1)阻害作用を有する医薬を提供するものである。
[0012] 本発明の好ましい態様によれば、
(2) R1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
Wが、下記式：
[化 3]
— X-C—
II
Y
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
Xは、硫黄原子又は NHを表し、
Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す)で表される基であり、
Z力 単結合、メチレン基、エチレン基、 -CH CO-基、又は- CH CONH-基である上
2 2
記 (1)に記載の医薬；
(3) R1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Zが、メチレン基である上記 (2)に記載の医薬；
[0013] (4) R1が、 1乃至 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ 基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Zが、メチレン基である上記 (3)に記載の医薬；
(5) R1が、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ 基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよいフエ-ル基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Zが、メチレン基である上記 (4)に記載の医薬；
(6)一般式 (I)で表される化合物が、下記 14ィ匕合物から選択される化合物である上記（ 5)に記載の医薬；
•R1が 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫 黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 2,3-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 2,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 2,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4_ブロモフエ-ル基であり、 Xが硫黄原 子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル基であり
、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4_スチリルフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが硫黄原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルアミ ノ]フエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である 化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-(4-フエノキシベンゾィルァミノ)フエ- ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物； •R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル ァセチルァミノ]フエニル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチ レン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルアミ ノ]フエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である 化合物；
•R1が 3,4-ジヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；及び •R1が 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり 、 Zがメチレン基である化合物
(7) C -C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有していても
6 10
よい)で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基は C - C ァリール置換力ルバモイル基以
6 10
外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、又はへテロアリール置換力ルバモイル 基 (該ヘテロァリール基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフエ-ル基 (該フエ -ル基はへテロァリール置換力ルバモイル基以外の置換基でさらに置換されて!、て もよい)であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Zが、メチレン基である上記 (3)に記載の医薬；
(8) R1が、 3位が C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有して
6 10
、てもよ 、)、又はへテロアリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基 を有して!/、てもよ 、；)であり、 4位がヒドロキシ基であるフエ-ル基 (該フエ-ル基は 5位 に置換基を有して 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよいフエ-ル基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子であり、 Zが、メチレン基である上記 (7)に記載の医薬；
(9)一般式 (I)で表される化合物が、下記 11化合物から選択される化合物である上記（ 8)に記載の医薬；
•R1が 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり 、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が
3.4-ジクロロフヱ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレ ン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が
3.5-ビス (トリフルォロメチル)フエニル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子で あり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 3-メチル -4-ヒドロキシ -5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基で あり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Z カ チレン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が 4- (トリフルォロメチル)フエニル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Z カ チレン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であ り、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ- 3-(3,4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2 力 ,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチ レン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(2,3-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフヱ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレ ン基である化合物
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が 3,4- ジクロロフヱニル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基 である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5--トロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2 力 ,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチ レン基である化合物；及び
•R1が 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり 、 Zがメチレン基である化合物
[0017] (10) R1及び R2が、下記 (0及び GOのいずれかであり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Zが、メチレン基である上記 (3)に記載の医薬；
(0 R1は、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の 置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2は、置換基を有していてもよい芳香族基である。
GO R1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2は、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フエ-ル基はカルボキシ基以外の置 換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)である。
(11)一般式 (I)で表される化合物が、下記 2ィ匕合物から選択される化合物である上記 ( 10)に記載の医薬；
•R1が 3_カルボキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原 子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；及び
•R1が 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-メトキシカルボ-ルフエ- ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物
(12)一般式 (I)で表される化合物が、本明細書に記載された化合物番号 1乃至 93、化 合物番号 301乃至 475、及び化合物番号 601乃至 619からなる群より選択される化合 物である上記 (2)に記載の医薬；
[0018] (13) R1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、 R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
Wが、下記式：
[化 4]
— C=N—
R3
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
R3は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基 、又はエステル化されて 、てもよ 、カルボキシ基を表す)で表される基であり、 Zが、単結合又はメチレン基である上記 (1)に記載の医薬；
(14) R1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
Zが、単結合である上記 (13)に記載の医薬；
(15) R1が、 1乃至 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキ シ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
Zが、単結合である上記 (14)に記載の医薬；
(16) R1が、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキ シ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよいフエ-ル基であり、
R3が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボ-ル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 C - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボ-ル基であり、
2 7
Zが、単結合である上記 (15)に記載の医薬；
[0020] (17)一般式 (I)で表される化合物が、下記 6ィ匕合物から選択される化合物である上記（ 16)に記載の医薬；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,5-ジクロロフエ-ル基であり、 R3がフ ニル基であり、 Zが単結合である化合物；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 R3がィ ソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-ニトロフエ-ル基であり、 R3がェトキ シ基であり、 Zが単結合である化合物；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 R3がメ チル基であり、 Zが単結合である化合物；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,5-ジクロロフエ-ル基であり、 R3がィ ソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物；及び
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル基であり 、 R3がイソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物
(18) R1が、 C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい)で置換
2 6
されたフ -ル基 (該フヱ-ル基は C - Cアルケニル基以外の置換基でさらに置換さ
2 6
れていてもよい)であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
Zが、単結合である上記 (14)に記載の医薬；
[0021] (19)一般式 (I)で表される化合物が、下記 2ィ匕合物から選択される化合物である上記（ 18)に記載の医薬；
•R1が 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基であり、 R2が 4--トロフエ-ル基であり、 R3が エトキシ基であり、 Zが単結合である化合物；及び
•R1が 4-スチリルフエ-ル基であり、 R2が 4-カルボキシフエ-ル基であり、 R3がイソプロ ピル基であり、 Zが単結合である化合物
(20) 及び R3が、下記 (0乃至 Gii)のいずれかであり、
Zが、単結合である上記 (14)に記載の医薬；
(0 R1は、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の 置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基である。
2 7
(ii) R1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2は、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フエ-ル基はカルボキシ基以外の置 換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R3は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基である。
2 7
(iii) R1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3は、カルボキシ基である。
(21)一般式 (I)で表される化合物が、下記化合物である上記 (20)に記載の医薬；
•R1が 4-スチリルフエ-ル基であり、 R2が 4-カルボキシフエ-ル基であり、 R3がイソプロ ピル基であり、 Zが単結合である化合物
(22) R1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリール ォキシ基は置換基を有していてもよい。該フエ-ル基は C - C ァリールォキシ基以外
6 10
の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2力 カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
Zが、単結合である上記 (20)に記載の医薬；
(23) R1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリール
6 10
ォキシ基は、ハロゲン原子、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - C
1 6 1 6 1 6 アルコキシ基、ハロゲン化 C - Cアルコキシ基、及び C - C ァリール置換 C - Cァルケ
1 6 6 10 2 6
-ル基力 なる群より選択される基で置換されていてもよい。該フヱ-ル基は、ハロゲ ン原子、ニトロ基、 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、ハロゲン化 C - Cアルコキ
1 6 1 6 1 6 シ基、ヒドロキシ基、及び C - Cアルキル置換ピペラジ-ル基力 なる群より選択され
1 6
る基でさらに置換されて 、てもよ 、)であり、
R2力 カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
Zが、単結合である上記 (22)に記載の医薬；
(24)一般式 (I)で表される化合物が、本明細書に記載された下記化合物番号の化合 物から選択される化合物である上記 (23)に記載の医薬；
'化合物番号： 702乃至 704, 706, 710乃至 718, 720乃至 723, 728乃至 746, 750, 758, 761乃至 769, 774, 775, 777乃至 788
(25)一般式 (I)で表される化合物が、下記化合物である上記 (24)に記載の医薬；
• R1が 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル基であり、 R2が 4-カルボキシフエ-ル基 であり、 R3がイソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物 (化合物番号 740) 並びに、
(26)一般式 (I)で表される化合物が、本明細書に記載された化合物番号 101乃至 224 、化合物番号 501乃至 567、及び化合物番号 701乃至 790からなる群より選択される化 合物である上記 (13)に記載の医薬が提供される。
さらに好ましい態様によれば、
(27) PAI_1発現または PAI-1活性亢進に起因する疾患の治療及び Z又は予防のた めの上記の医薬；
(28)血栓形成、線維化、内臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管新生、細胞外マトリックスの 沈着又は再構築、細胞の移動又は転移、及び海馬シナプスの可塑性減弱からなる 群力 選ばれる 1又は 2以上の異常状態に起因する疾患の予防及び Z又は治療の ための上記の医薬が提供される。
[0024] 本発明の別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記一般式 (I)で表される化 合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から なる群から選ばれる物質の使用；上記一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に 許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群力 選ばれる物 質を有効成分として含む PAI-1阻害剤；ヒトを含む哺乳類動物において PAI-1を阻害 する方法であって、上記一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその 塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物において PA 1-1発現または PAI-1活性亢進に起因する疾患の治療及び Z又は予防方法であって 、上記一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれら の水和物及び溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質の治療及び Z又は予防有効量 をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；並びに、ヒトを含む哺乳類動物 において血栓形成、線維化、内臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管新生、細胞外マトリック スの沈着又は再構築、細胞の移動又は転移、及び海馬シナプスの可塑性減弱から なる群力 選ばれる 1又は 2以上の異常状態に起因する疾患の予防及び Z又は治 療方法であって、上記一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩 、並びにそれらの水和物及び溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質の治療及び Z 又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
[0025] 本発明のさらに別の観点からは、
(29)下記一般式 (II):
[化 5]
( Π )
Figure imgf000018_0001
[式中、
R1Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表し、
R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表し、
W1Q1は、下記連結基群 W-101-1より選択される基を表し、
[連結基群 W- 101- 1]
[化 6]
― X101— C— ― C=N—
^101 ^301
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
X1Mは、硫黄原子又は NHを表し、
Y1Q1は、酸素原子又は硫黄原子を表し、
R3Q1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシ 基、又はエステルイ匕されて 、てもよ 、カルボキシ基を表す）
Ζωιは、単結合又は主鎖の原子数力 1乃至 3である連結基 (該連結基は置換基を有し ていてもよい)を表す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が 新規物質として提供される。
但し、下記化合物は除く。
[表 1]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 03 Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
(上記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Me:メチル基； Et:ェチル基； t-Bu:tert-ブチル基； Allyl:ァリル基； Ph:フエ-ル基； OM e:メトキシ基； OEt:エトキシ基； OBn:ベンジルォキシ基； CO Me:メトキシカルボ-ル基
2
； CO Et:エトキシカルボ-ル基； Bn:ベンジル基； NMe：ジメチルァミノ基； NEt：ジェチ
2 2 2 ルァミノ基）
本発明の好ましい態様によれば、
(30) R1Mが、 1乃至 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキ シ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
W1Q1が、下記式：
[化 7]
— X101— C—
101
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。 x1Q1は、硫黄原子を表し、
γωιは、酸素原子又は硫黄原子を表す)で表される基であり、
Ζωιが、メチレン基である上記 (29)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水 和物若しくはそれらの溶媒和物；
(31) R1Mが、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキ シ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2<)1が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル基であり、
x1Q1が、硫黄原子であり、 Y1Q1が、酸素原子又は硫黄原子であり、
ΖΩΙが、メチレン基である上記 (30)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水 和物若しくはそれらの溶媒和物；
(32)—般式 (II)で表される化合物が、下記 14化合物力 選択される化合物である上 記 (31)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒 和物；
•R101が 3，4，5-トリヒドロキシフエニル基であり、 i 11が 3，4-ジクロロフェニル基であり、 X1Q
1が硫黄原子であり、 γ1Μが酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；
•R1(>1が 2,3-ジヒドロキシフエニル基であり、 R2()1が 2,3-ジクロロフェニル基であり、 X1Q1が 硫黄原子であり、 Y1mが酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；
•R1()1が 2，3-ジヒドロキシフエニル基であり、 R2Mが 2，4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Q1が 硫黄原子であり、 Y1mが酸素原子であり、 z1()1がメチレン基である化合物；
•R1(>1が 3,4-ジヒドロキシフエニル基であり、 R2()1が 2,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Q1が 硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；
•R1Q1が 2,3-ジヒドロキシフエニル基であり、 R2Mが 4-ブロモフエ-ル基であり、 ΧΩΐが硫 黄原子であり、 γ1Μが酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；
•R1(>1が 2,3-ジヒドロキシフエニル基であり、 R2()1が 4- (トリフルォロメチル)フエニル基で あり、 X1。1が硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 Z1Mがメチレン基である化合物；
•R1Q1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 4-スチリルフエ-ル基であり、 ΧΩΐが 硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物；
• R101が 3,4-ジヒドロキシフエニル基であり、 R201が 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1。1が 硫黄原子であり、 Y1q1が硫黄原子であり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物；
•R1Q1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルァ ミノ]フエニル基であり、 X1()1が硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 ΖΩΙがメチレン 基である化合物；
•R1(>1が 2,3-ジヒドロキシフエニル基であり、 R2()1が 4-(4-フエノキシベンゾィルァミノ)フエ -ル基であり、 x1Q1が硫黄原子であり、 γωιが酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である 化合物； •R1Q1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R Q1が 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ 二ルァセチルァミノ]フエ-ル基であり、 x1Q1が硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり 、 ΖΩΙがメチレン基である化合物；
•R1Q1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Q1が 3-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルァ ミノ]フエニル基であり、 X1Q1が硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子であり、 ΖΩΙがメチレン 基である化合物；
•R1Q1が 3,4-ジヒドロキシ- 5-ニトロフエ-ル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であ り、 x1Q1が硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；及 び
•R1Q1が 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子 であり、 z1Q1がメチレン基である化合物
(33) R1Mが、 C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有していて
6 10
もよい)で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基は C - C ァリール置換力ルバモイル基
6 10
以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、又はへテロアリール置換力ルバモイ ル基 (該ヘテロァリール基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフエ-ル基 (該フ ェニル基はへテロァリール置換力ルバモイル基以外の置換基でさらに置換されてい てもよい)であり、
R2Q1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
w1Q1が、下記式：
[化 8]
— X101— c—
101
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。 x1Q1は、硫黄原子を表し、
γωιは、酸素原子又は硫黄原子を表す)で表される基であり、
ΖΩΙが、メチレン基である上記 (29)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水 和物若しくはそれらの溶媒和物； (34) R1Mが、 3位が C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有し
6 10
て!、てもよ 、)、又はへテロアリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換 基を有して 、てもよ 、；)であり、 4位がヒドロキシ基であるフエ-ル基 (該フエ-ル基は 5 位に置換基を有して 、てもよ 、；)であり、
R2<)1が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル基であり、
x1Q1が、硫黄原子であり、
γωιが、酸素原子であり、
Ζωιが、メチレン基である上記 (33)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水 和物若しくはそれらの溶媒和物；
(35)一般式 (II)で表される化合物が、下記 11化合物力も選択される化合物である上 記 (34)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒 和物；
•R1Q1が 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子 であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；
•R101が 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R201 力 ,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Υωΐが酸素原子であり、 Ζ101 カ チレン基である化合物；
•R101が 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R201 力 ,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基であり、 X1Q1が硫黄原子であり、 Y1Mが酸素 原子であり、 Ζωιがメチレン基である化合物；
•R1()1が 3-メチル - 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子 であり、 Ζωιがメチレン基である化合物；
•R101が 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R201 が 4_ (トリフルォロメチル)フエ-ル基であり、 Χωιが硫黄原子であり、 Y1Q1が酸素原子で あり、 z1Q1がメチレン基である化合物；
•R1Q1が 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素 原子であり、 Ζωιがメチレン基である化合物；
•R1Q1が 4-ヒドロキシ- 3- (3,4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Χωιが硫黄原子であり、 Υωΐが酸素原子であり、 Ζ 1Q1がメチレン基である化合物；
•R1()1が 4-ヒドロキシ- 3-(2,3-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R201 力 ,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Υωΐが酸素原子であり、 Ζ101 カ チレン基である化合物；
•R1Q1が 4-ヒドロキシ- 3-(2,5-ジクロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2Q1が 3, 4-ジクロロフエニル基であり、 X1Q1が硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子であり、 Ζωιがメ チレン基である化合物；
• R1()1が 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5-ニトロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2 Q1が 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子であり、 Z101 カ チレン基である化合物；及び
•R1Q1が 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子 であり、 z1Q1がメチレン基である化合物
(36) R1M及び R2Q1が、下記 (0及び GOのいずれかであり、
w1Q1が、下記式：
[化 9]
— X101— c—
101
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。 x1Q1は、硫黄原子を表し、
γωιは、酸素原子又は硫黄原子を表す)で表される基であり、
Ζωΐが、メチレン基である上記 (29)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水 和物若しくはそれらの溶媒和物；
(0 R1Mは、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ-ル基はカルボキシ基以外 の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基である。
(ii) R1Mは、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2Q1は、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基はカルボキシ基以外の 置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)である。
(37)一般式 (II)で表される化合物が、下記 2ィ匕合物力も選択される化合物である上記 ( 36)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物
•R1()1が 3-カルボキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1。1が硫 黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；及び
•R1Q1が 3-カルボキシ -4-ヒドロキシフエ-ル基であり、 R2M力 -メトキシカルボ-ルフエ
-ル基であり、 x1Q1が硫黄原子であり、 γωιが酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である 化合物
(38)一般式 (II)で表される化合物が、本明細書に記載された化合物番号 2乃至 61、化 合物番号 66乃至 93、化合物番号 301乃至 475、及び化合物番号 601乃至 619からなる 群より選択される化合物である上記 (29)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれら の水和物若しくはそれらの溶媒和物；
(39) R1Mが、 1乃至 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキ シ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
W1Q1が、下記式：
[化 10]
— C=N—
R301
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
R3<)1は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル ボキシ基、又は C -cアルコキシカルボ-ル基を表す)で表される基であり、
2 7
Z1Q1が、単結合である上記 (29)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物 若しくはそれらの溶媒和物；
[0032] (40) R1Q1が、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキ シ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2<)1が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
Z1Q1が、単結合である上記 (39)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物 若しくはそれらの溶媒和物；
(41)一般式 (Π)で表される化合物が、下記 6ィ匕合物力も選択される化合物である上記 ( 40)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,5-ジクロロフエ-ル基であり、 R301 力 Sフエ-ル基であり、 z1Q1が単結合である化合物；
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 R301 力 Sイソプロピル基であり、 Z 1Q1が単結合である化合物
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Q1が 4-ニトロフエ-ル基であり、 R301が エトキシ基であり、 z1Q1が単結合である化合物；
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 R301 がメチル基であり、 Z1Q1が単結合である化合物；
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,5-ジクロロフエ-ル基であり、 R301 力 Sイソプロピル基であり、 z1Q1が単結合である化合物；及び
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル基で あり、 R3Q1がイソプロピル基であり、 Ζωιが単結合である化合物
[0033] (42) R1Mが、 C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置 換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基は C - Cアルケニル基以外の置換基でさらに置換
2 6
されていてもよい)であり、
R2Q1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
W1Q1が、下記式：
[化 11]
— C=N—
R301
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
R3<)1は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボ二ル基を表す)で表される基であり、
2 7
Ζωιが、単結合である上記 (29)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物 若しくはそれらの溶媒和物；
(43)一般式 (II)で表される化合物が、下記 2ィ匕合物力も選択される化合物である上記 ( 42)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物
•R101が 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基であり、 R2Q1が 4-ニトロフエ-ル基であり、 R30 1がエトキシ基であり、 Ζωιが単結合である化合物；及び
•R1()1が 4-スチリルフエ-ル基であり、 R2Q1が 4-カルボキシフエ-ル基であり、 R3Q1がイソ プロピル基であり、 z1Q1が単結合である化合物
(44) W1Q1が、下記式：
[化 12]
— C=N—
R301
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する） で表される基であり、
R1Q1、 R2Q1、及び R3Q1が、下記 (0乃至 GiOのいずれかであり、
Ζωιが、単結合である上記 (29)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物 若しくはそれらの溶媒和物；
(0 R1Mは、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ-ル基はカルボキシ基以外 の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3()1は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基である。
2 7
(ii) R1Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2Q1は、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基はカルボキシ基以外の 置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R3()1は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基である。
2 7
(iii) R1Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3()1は、カルボキシ基である。
(45)一般式 (II)で表される化合物力 下記化合物である上記 (44)に記載の化合物若 しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；
•R1()1が 4-スチリルフエ-ル基であり、 R2Q1が 4-カルボキシフエ-ル基であり、 R3Q1がイソ プロピル基であり、 Ζωιが単結合である化合物
(46) R1Mが、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリール
6 10
ォキシ基は置換基を有していてもよい。該フエ-ル基は C - C ァリールォキシ基以外
6 10
の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
Ζωιが、単結合である上記 (44)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物 若しくはそれらの溶媒和物；
(47) R1Mが、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリール
6 10
ォキシ基は、ハロゲン原子、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - C
1 6 1 6 1 6 アルコキシ基、ハロゲン化 C - Cアルコキシ基、及び C - C ァリール置換 C - Cァルケ
1 6 6 10 2 6
-ル基力 なる群より選択される基で置換されていてもよい。該フヱ-ル基は、ハロゲ ン原子、ニトロ基、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ
1 6 1 6 1 6 基、ヒドロキシ基、及び C - Cアルキル置換ピペラジ-ル基力 なる群より選択される
1 6
基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
Ζωιが、単結合である上記 (46)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物 若しくはそれらの溶媒和物；
(48)一般式 (II)で表される化合物が、本明細書に記載された下記化合物番号の化合 物から選択される化合物である上記 (47)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれら の水和物若しくはそれらの溶媒和物；
'化合物番号： 702乃至 704, 706, 710乃至 718, 720乃至 723, 728乃至 746, 750, 758, 761乃至 769, 774, 775, 777乃至 788
(49)一般式 (II)で表される化合物力 下記化合物である上記 (48)に記載の化合物若 しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；
• R1Q1が 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル基であり、 R2Q1が 4-カルボキシフエ-ル 基であり、 R3Q1がイソプロピル基であり、 Ζωιが単結合である化合物 (ィ匕合物番号 740) 並びに、
(50)一般式 (II)で表される化合物力 本明細書に記載された化合物番号 104乃至 158 、化合物番号 166乃至 167、化合物番号 176乃至 185、化合物番号 194乃至 219、化合 物番号 221乃至 224、化合物番号 501乃至 567、及び化合物番号 701乃至 790からなる 群より選択される化合物である上記 (29)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれら の水和物若しくはそれらの溶媒和物が新規物質として提供される。
別の観点力もは、上記一般式 (II)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその 塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質を有効成分と して含む医薬；上記の医薬の製造のための上記一般式 (II)で表される化合物及び薬 理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物力 なる群力 選 ばれる物質の使用；上記一般式 (II)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質を有効成分 として含み、 PAI-1阻害作用を有する医薬；上記一般式 (Π)で表される化合物及び薬 理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物力 なる群力 選 ばれる物質を有効成分として含む、 PAI-1阻害剤；ヒトを含む哺乳類動物において PA ト 1を阻害する方法であって、上記一般式 (II)で表される化合物及び薬理学的に許容 されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群力 選ばれる物質の 有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；並びに、ヒトを含む哺乳 類動物において PAI-1発現または PAI-1活性亢進に起因する疾患の治療の治療及 び Z又は予防法であって、上記一般式 (II)で表される化合物及び薬理学的に許容さ れるその塩、それらの水和物及び溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質の治療及び
Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；並びに、ヒ トを含む哺乳類動物において血栓形成、線維化、内臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管新 生、細胞外マトリックスの沈着又は再構築、細胞の移動又は転移、及び海馬シナプス の可塑性減弱力 なる群力 選ばれる 1又は 2以上の異常状態に起因する疾患の予 防及び Z又は治療方法であって、上記一般式 (Π)で表される化合物及び薬理学的に 許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群力 選ばれる物 質の治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方 法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の理解のために国際出願 PCT/JP2004/013193号明細書の開示を参照する ことは有用である。上記国際出願 PCT/JP2004/013193号明細書の開示の全てを参 照として本明細書の開示に含める。
本明細書にぉ 、て用いられる用語の意味は以下の通りである。
本明細書において、例えば、式: -X-C(=Y)-は、下記式： [化 13]
—— x— c—
II
Y
を意味し、式:- C(R3)=N-は、下記式：
[化 14]
— C=N—
R3 を意味する。
本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
「炭化水素基」としては、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、ァリール基、ァ ラルキル基などを挙げることができる。
[0038] 「アルキル基」又はアルキル部分を含む置換基 (例えば、アルコキシ基、アルキルス ルファ-ル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン化アルキル基、ァ ラルキル基など)におけるアルキル部分は、特に言及しない場合には、直鎖状、分岐 鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい。環状のアルキル基は多環 式アルキル基であってもよい。アルキル基としては、 C - C アルキル基、好ましくは、
1 20
C - Cアルキル基を用いることができる。より具体的には、アルキル基としては、例え
1 6
ば、メチル基、ェチル基、 n_プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、イソブチル基 、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、 t ert-ペンチル基、 n-へキシル基、 n-ヘプチル基、 n-ォクチル基、シクロプロピル基、 シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロプロピルメチル基、ボル
-ル基、ァダマンチル基などを挙げることができる力 これらに限定されることはない。
[0039] 「ァルケ-ル基」又はァルケ-ル部分を含む置換基 (例えば、ァルケ-ルォキシ基な ど)におけるァルケ-ル部分は、特に言及しない場合には、直鎖状、分岐鎖状、環状 、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい。環状のァルケ-ル基は多環式ァルケ -ル基であってもよ!/、。アルケニル基に存在する二重結合の数は特に限定されな 、 。 2個以上の二重結合を含む場合には、それらは共役又は非共役のいずれであって もよい。ァルケ-ル基としては、 C - C ァルケ-ル基、好ましくは、 C - Cァルケ-ル基
2 20 2 6
を用いることができる。より具体的には、ァルケ-ル基としては、例えば、ビニル基、ァ リル基、イソプロべ-ル基、ァレニル基などを挙げることができる力 これらに限定され ることはない。
「アルキニル基」又はアルキ-ル部分を含む置換基 (例えば、アルキニルォキシ基な ど)におけるアルキニル部分は、特に言及しない場合には、直鎖状、分岐鎖状、又は それらの組み合わせの 、ずれでもよ 、。アルキ-ル基に存在する三重結合の数は特 に限定されな 、。該アルキニル基は 1又は 2個以上の二重結合を含んで 、てもよ 、。 アルキ-ル基としては、 C - C アルキ-ル基、好ましくは、 C - Cアルキ-ル基を用い
2 20 2 6
ることができる。より具体的には、アルキ-ル基としては、例えば、ェチュル基、プロパ ルギル基などを挙げることができる力 これらに限定されることはない。
[0040] 「ァリール基」又はァリール部分を含む置換基 (例えば、ァラルキル基、ァリールォキ シ基、ァリールスルファニル基、ァリールアミノ基など)におけるァリール部分としては、 炭素数 6乃至 14個、好ましくは、炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素 (ァレーン)の残 基を用いることができる。アレーンは単環式又は縮合多環式のいずれでもよい。より 具体的には、ァレーンとしては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アンスラセン環、 フエナンスレン環などを挙げることができる。ァリール基としては、好ましくは、フエニル 基、 1-ナフチル基、 2-ナフチル基などを挙げることができる。ァリール基は環上の任 意の位置で結合することができる。
「ァラルキル基」又はァラルキル部分を含む置換基 (例えば、ァラルキルォキシ基など )におけるァラルキル部分としては、 C -C ァラルキル基、好ましくは、 C -C ァラルキ
7 20 7 12 ル基を用いることができる。より具体的には、ァラルキル基としては、例えば、ベンジ ル基、 1-ナフチルメチル基、 2-ナフチルメチル基、 1-フエネチル基、 2-フエネチル基 などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
[0041] 「ヘテロ環基」又はへテロ環部分を含む置換基 (例えば、ヘテロ環アルキル基、へテ 口環ォキシ基など)におけるヘテロ環部分としては、特に言及しない場合には、窒素 原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1個又は 2個以上含む 3乃至 14員の ヘテロ環の残基を用いることができる。本明細書にぉ 、て「ヘテロ原子」 t 、う場合に は、特に言及しない場合には、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの炭素原子以外 の原子を意味する。 2個以上のへテロ原子を含む場合には、それらは同一でも異なつ ていてもよい。ヘテロ環は単環式又は縮合多環式のいずれでもよぐ飽和、部分飽和 、又は芳香環のいずれであってもよい。「ヘテロァリール基」とは、ヘテロ環部分が芳 香環のへテロ環基を意味しており、「非芳香族へテロ環基」とは、ヘテロ環部分が飽 和又は部分飽和のへテロ環基を意味している。ヘテロ環基としては、例えば、イソクロ マニル基、クロマニル基、ピロリジ -ル基、ピロリニル基、イミダゾリジ-ル基、イミダゾリ
-ル基、ビラゾリジ-ル基、ビラゾリ-ル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル 基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、ピペラジ-ル基、インドリ- ル基、イソインドリ-ル基、キヌタリジ-ル基、チェ-ル基、チアンスレニル基、フリル 基、ビラ-ル基、イソべンゾフラ-ル基、クロメニル基、キサンテュル基、フエノキサチ -ル基、 2H-ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジュル基、ピリミジ -ル基、ピリダジ -ル基、インドリ ジ-ル基、イソインドリル基、 3H-インドリル基、インドリル基、 1H-インダゾリル基、プリ -ル基、キノリジ-ル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジュル基、ナフチリジニル 基、キノキサリニル基、キナゾリ-ル基、シンノリニル基、プテリジ-ル基、 4aH-力ルバ ゾリル基、カルバゾリル基、 13 -カルボリ-ル基、フ ナンスリジ-ル基、アタリジ-ル基 、ペリミジ -ル基、フ ナンスロリ-ル基、フ ナジ-ル基、フ ノキサジ-ル基、フエノ チアジ-ル基、フラザニル基、フエノキサジニル基、へキサメチレンイミノ基、ヘプタメ チレンイミノ基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基などを挙 げることができるが、これらに限定されることはない。ヘテロ環基は環上の任意の位置 で結合することができる。「含窒素へテロ環基」とは、窒素原子を少なくとも 1個含むへ テロ環基を意味する。
「芳香族基」としては、ァリール基及びへテロアリール基を挙げることができる。
「ァシル基」又はァシル部分を含む置換基 (例えば、ァシルォキシ基、ァシルァミノ 基など)におけるァシル部分としては、例えば、ホルミル基、アルカノィル基 (好ましくは 、 C - Cアルカノィル基、例えば、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチ
2 7
リル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基など)、アルケニルカルボニル基 (好 ましくは、 C - Cアルケニルカルボ-ル基、例えば、アタリロイル基、メタクリロイル基、
3 7
クロトノィル基、イソクロトノィル基など)、アルキ-ルカルボ-ル基 (好ましくは、 C - Cァ
3 7 ルキニルカルボ-ル基、例えば、プロピオロイル基など)、ァロイル基 (好ましくは、 c -
C ァロイル基、例えば、ベンゾィル基、 1-ナフトイル基、 2-ナフトイル基など)、ァラル
11
キルカルボ-ル基 (好ましくは、 C - C ァラルキルカルボニル基、例えば、ベンジルカ
8 13
ルポ-ル基など)、ヘテロ環カルボ-ル基 (例えば、ピペリジノカルボ-ル基、モルホリ ノカルボニル基、フロイル基、テノィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基など)、 カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、ァルケ-ルォキシカルボ-ル基 (好ましくは
、 C - Cァルケ-ルォキシカルボ-ル基、例えば、ァリルォキシカルボ-ル基など)、ァ
3 7
ルキ-ルォキシカルボニル基 (好ましくは、 C - Cアルキニルォキシカルボ-ル基、例
3 7
えば、プロパルギルォキシカルボニル基など)、ァリールォキシカルボ-ル基 (好ましく は、 C - C ァリールォキシカルボ-ル基、例えば、フエノキシカルボ-ル基など)、ァラ
7 11
ルキルォキシカルボニル基 (好ましくは、 C - C ァラルキルォキシカルボ-ル基、例え
8 13
ば、ベンジルォキシカルボ-ル基など)、ヘテロ環ォキシカルボ-ル基 (例えば、 4-ピ ペリジルォキシカルボ-ル基、 3-ピリジルォキシカルボ-ル基など)、力ルバモイル基 、アルキル力ルバモイル基 (好ましくは、 C - Cアルキル力ルバモイル基、例えば、メチ
2 7
ルカルバモイル基など)、ジアルキル力ルバモイル基 (好ましくは、 C - C ジアルキル力
3 13
ルバモイル基、例えば、ジメチルカルバモイル基など)、ァリール力ルバモイル基 (好ま しくは、 C - C ァリール力ルバモイル基、例えば、フエ二ルカルバモイル基など)、ァラ
7 11
ルキルカルバモイル基 (好ましくは、 C - C ァラルキルカルボ-ル基、例えば、ベンジ
8 13
ルカルバモイル基など)、スルホ基、アルキルスルホ -ル基 (好ましくは、 C - Cアルキ
1 6 ルスルホ -ル基、例えば、メシル基、プロパンスルホ-ル基など)、ァルケ-ルスルホ ニル基 (好ましくは、 C - Cァルケニルスルホニル基、例えば、ァリルスルホニル基など
2 6
)、アルキニルスルホニル基 (好ましくは、 C -Cアルキニルスルホニル基、例えば、プ
2 6
口パルギルスルホニル基など)、ァリールスルホニル基 (好ましくは、 C - C ァリールス
6 10 ルホニル基、例えば、ベンゼンスルホ-ル基、 1-ナフチルスルホ-ル基、 2-ナフチル スルホ-ル基など)、ァラルキルスルホ -ル基 (好ましくは、 C - C ァラルキルスルホ二
7 12
ル基、例えば、ベンジルスルホニル基など)、ヘテロ環スルホニル基 (例えば、ピベリジ ノスルホ -ル基、モルホリノスルホ-ル基、 8-キノリルスルホ-ル基など)、スルファモイ ル基、アルキルスルファモイル基 (好ましくは、 C - Cアルキルスルファモイル基、例え
1 6
ば、メチルスルファモイル基など)、ジアルキルスルファモイル基 (好ましくは、 C - C ジ
2 12 アルキルスルファモイル基、例えば、ジメチルスルファモイル基など)、ァリールスルフ ァモイル基 (好ましくは、 C - C ァリールスルファモイル基、例えば、フエ-ルスルファ
6 10
モイル基など)、ァラルキルスルファモイル基 (好ましくは、 C - C ァラルキルスルファモ
7 12
ィル基、例えば、ベンジルスルファモイル基など)、スルフエノ基、スルフエナモイル基
、ホスホノ基、ジアルキルホスホノ基 (好ましくは、 C - C ジアルキルホスホノ基、例え
2 12
ば、ジメチルホスホノ基など)、ジァラルキルホスホノ基 (好ましくは、 C - C ジァラルキ
14 22 ルホスホノ基、例えば、ジベンジルホスホノ基など)、ヒドロキシホスホ-ル基、チォホ ルミル基、ジチォカルボキシ基、ヒドロキシチォカルボ-ル基、スルファ-ルカルボ- ル基、アルキルスルファ-ルチオカルボ-ル基 (好ましくは、 C - Cアルキルスルファ-
1 6
ルチオカルボ-ル基、例えば、メチルスルファ二ルチオカルボ-ル基など)、チォカル バモイル基、グリオキシロイル基、ォキサ口基、アルコキシカルボ-ルカルポ-ル基（ 好ましくは、 C - Cアルコキシカルボ-ルカルポ-ル基、例えば、メトキサリル基など)、
1 6
アルキルカルボ-ルカルポ-ル基 (好ましくは、 C - Cアルキルカルボ-ルカルポ-ル
1 8
基、例えば、ピルボイル基など)などを挙げることができるが、これらに限定されること はない。
[0043] 「アルコキシ基」としては、 C - C アルコキシ基、好ましくは、 C - Cアルコキシ基を用
1 20 1 6
いることができる。より具体的には、アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、ェトキ シ基、 n_プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキ シ基、 tert-ブトキシ基、 n-ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、イソペンチル ォキシ基、 tert-ペンチルォキシ基、 n-へキシルォキシ基、 n-ヘプチルォキシ基、 n- ォクチルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチル ォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロプロピルメトキシ基などを挙げることができ る力 これらに限定されることはない。
[0044] 「アルコキシカルボ-ル基」としては、 C - C アルコキシカルボ-ル基、好ましくは、 C
2 20
- cアルコキシカルボ-ル基を用いることができる (ここで、「Cアルコキシカルボ-ル 基」とはメトキシカルボ二ル基を意味する)。より具体的には、アルコキシカルボ-ル基 としては、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 n-プロポキシカルボ ニル基、イソプロポキシカルボニル基、 n-ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ -ル基、 sec-ブトキシカルボ-ル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基、 n-ペンチルォキシ カルボ-ル基、ネオペンチルォキシカルボ-ル基、イソペンチルォキシカルボ-ル基 、 tert-ペンチルォキシカルボ-ル基、 n-へキシルォキシカルボ-ル基、 n-ヘプチル ォキシカルボ-ル基、 n_ォクチルォキシカルボ-ル基、シクロプロピルォキシカルボ ニル基、シクロブチルォキシカルボ-ル基、シクロペンチルォキシカルボ-ル基、シク 口へキシルォキシカルボ-ル基、シクロプロピルメトキシカルボ-ル基などを挙げるこ とができる力 これらに限定されることはない。
「エステル化されていてもよいカルボキシ基」としては、例えば、カルボキシ基、アル コキシカルボ-ル基、ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、アルキ-ルォキシカルボ-ル 基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァラルキルォキシカルボ-ル基、ヘテロ環ォキシ カルボニル基などを挙げることができる力 これらに限定されることはない。
[0045] 本明細書にぉ 、て、ある官能基にっ 、て「置換基を有して 、てもよ 、」 t 、う場合に は、その官能基力 ^又は 2個以上の置換基を有していてもよいことを意味する。置換 基の個数、種類、及び置換位置は特に限定されず、 2個以上の置換基が存在する場 合には、それらは同一であっても異なって ヽてもよ ヽ。
置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ォキソ基、チォキソ基、ォキシド基、ニトロ 基、ニトロソ基、シァノ基、イソシァノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、 イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファ-ル基、炭化水素基、ヘテロ環基、ァシル 基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジァゼニル基、ウレイド基、チォウレイド基、グ ァ -ジノ基、アミジノ基、アジド基、イミノ基、ヒドロキシァミノ基、ヒドロキシィミノ基、アミ ノォキシ基、ジァゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、ァロファニル基、ヒダント ィル基、ボリル基、シリル基、スタ-ル基、セラニル基、ォキシド基などを挙げることが できるが、これらに限定されることはない。
[0046] さらに、上記に例示した置換基は、さらに 1又は 2個以上の他の置換基で置換され ていてもよい。このような例として、例えば、ハロゲン化アルキル基 (好ましくは、ハロゲ ン化 C - Cアルキル基、例えば、トリフルォロメチル基など)、ヒドロキシアルキル基 (好
1 6
ましくは、ヒドロキシ C - Cアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル基など)、カルボキシ
1 6
アルキル基 (好ましくは、カルボキシ C - Cアルキル基、例えば、カルボキシメチル基
1 6
など)、ハロゲン化アルコキシ基 (好ましくは、ハロゲン化 C - Cアルコキシ基、例えば、
1 6
トリフルォロメトキシ基など)、ハロゲンィ匕アルカノィル基 (好ましくは、ハロゲン化 C - C
2 7 アルカノィル基、例えば、トリフルォロアセチル基など)、ハロゲン化アルキルスルホ二 ル基 (好ましくは、ハロゲン化 C - Cアルキルスルホニル基、例えば、トリフルォロメタン
1 6
スルホニル基など)、アルカノィルォキシ基 (好ましくは、 C - Cアルカノィルォキシ基、
2 7
例えば、ァセトキシ基など)、ァロイルォキシ基 (好ましくは、 C - C ァロイルォキシ基、
7 11
例えば、ベンゾィルォキシ基など)、アルキルアミノ基 (好ましくは、 C - Cアルキルアミ
1 6
ノ基、例えば、メチルァミノ基など)、ジアルキルアミノ基 (好ましくは、 C - C ジアルキル
2 12 アミノ基、例えば、ジメチルァミノ基など)、アルカノィルァミノ基 (好ましくは、 C - Cアル
2 7 カノィルァミノ基、例えば、ァセチルァミノ基など)、ァロイルァミノ基 (好ましくは、 C - C
7 1 ァロイルァミノ基、例えば、ベンゾィルァミノ基など)、アルコキシカルボニルァミノ基（
1
好ましくは、 C - Cアルコキシカルボニルァミノ基、例えば、メトキシカルボニルァミノ基
2 7
、 tert-ブトキシカルボニルァミノ基など)、ァラルキルォキシカルボニルァミノ基 (好まし くは、 C - C ァラルキルォキシカルボニルァミノ基、例えば、ベンジルォキシカルボ二
8 13
ルァミノ基など)、アルキルスルホニルァミノ基 (好ましくは、 C - Cアルキルスルホニル
1 6
アミノ基、例えば、メシルァミノ基など)、ァリールスルホニルァミノ基 (好ましくは、 C - C
6 1 ァリールスルホニルァミノ基、例えば、ベンゼンスルホニルァミノ基など)などを挙げる
0
ことができる。もっとも、上記に説明した置換基は例示のためのものであり、これらに 限定されることはない。
以下、一般式 (I)及び (II)で表される化合物について具体的に説明する。
一般式 (I)において、 Wは、下記連結基群 W-はり選択される基を表す。
[連結基群 W- 1]
[化 15]
Figure imgf000042_0001
Wが- X-C(=Y)-である場合、 Xは、硫黄原子又は NHを表し、 Yは、酸素原子又は硫 黄原子を表す。 Xは、好ましくは、硫黄原子である。 Yは、好ましくは、酸素原子である
Wが- C(R3)=N_である場合、 R3は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基 を有して!/、てもよ 、ヒドロキシ基、又はエステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシ基を表 す。
R3で表される炭化水素基としては、好ましくは、 C - Cアルキル基又は C - C ァリー
1 6 6 10 ル基を挙げることができる。さらに好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソ プロピル基、 tert-ブチル基、又はフエ-ル基を挙げることができる。
R3で表される炭化水素基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましく は、ハロゲン原子； C - Cアルコキシ基 (さらに好ましくは、メトキシ基)；ヒドロキシ基； C
1 6 2
- Cアルコキシカルボニル基 (さらに好ましくは、エトキシカルボニル基)を挙げることが
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できる。
R3で表される置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基としては、好ましくは、 C - Cァ
1 6 ルキル基 (さらに好ましくは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 tert-ブチル基)； C
6
- C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、フエ-
10
ル基、 3,4,5-トリメトキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5-ブロモフ ェニル基)；ハロゲン化 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、トリフルォロメチル基)； C -
1 6 2
Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、 2- (エトキシカルボ
7 1 6
ニル)ェチル基、 3- (エトキシカルボニル)プロピル基)； C - Cアルコキシ置換 C - Cァ
1 6 1 6 ルキル基 (さらに好ましくは、メトキシメチル基)を挙げることができる。特に好ましくは、 メチル基、イソプロピル基、又はフエ-ル基を挙げることができる。
R3で表される置換基を有していてもよいヒドロキシ基としては、好ましくは、ヒドロキシ 基又は C - Cアルコキシ基を挙げることができる。さらに好ましくは、ヒドロキシ基又は
1 6
エトキシ基、特に好ましくは、エトキシ基を挙げることができる。
R3で表されるエステル化されていてもよいカルボキシ基としては、好ましくは、カルボ キシ基又は C - Cアルコキシカルボ-ル基を挙げることができる。さらに好ましくは、力
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ルポキシ基又はエトキシカルボ二ル基を挙げることができる。 Wは、好ましくは、 - S-C(=0)-又は- C(R3)=N-である。さらに好ましくは、 - C(R3)=N-で ある。
一般式 (I)において、 R1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。
Wが- X-C(=Y)-である場合、 R1で表される芳香族基としては、好ましくは、 C - C ァリ
6 10 ール基又は 5乃至 9員のへテロアリール基を挙げることができる。さらに好ましくは、フ ヱニル基、フリル基、ピリジル基、ベンゾ [2, 1,3]ォキサジァゾリル基、又はインドリル基 、最も好ましくは、フエ二ル基を挙げることができる。
R1で表される芳香族基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましくは 、ハロゲン原子；ニトロ基； C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、メチル基、イソプロピル
1 6
基)； C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、
6 10
3-カルボキシフヱ-ル基、 3,5-ジクロロフヱ-ル基、フエ-ル基、 3,4-ジメトキシフエ- ル基、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,6-ジメトキシフヱ-ル基、 4-メトキシフヱ-ル基、 2, 6-ジヒドロキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシフエ-ル基)；ヒドロキシ基； C - Cアルコキシ
1 6 基 (該アルコキシ基は置換基を有していてもよい。さら〖こ好ましくは、メトキシ基、メトキ シメトキシ基、 3- (ジメチルァミノ)プロピルォキシ基)； C - Cアルコキシカルボ-ル基 (さ
2 7
らに好ましくは、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基)； C - Cアルキレンジォ
1 3
キシ基 (さらに好ましくは、メチレンジォキシ基)； C - Cアルカノィルァミノ基 (さらに好ま
2 7
しくは、ァセチルァミノ基)；アミノ基； C - C ァリールォキシ基 (該ァリールォキシ基は
6 10
置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、フエノキシ基、 3--トロフエノキシ基)； C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ二ル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、
2 6
スチリル基、 3--トロスチリル基)；ハロゲン化 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、トリ
1 6
フルォロメチル基)； C - Cアルコキシカルボニルォキシ基 (さらに好ましくは、エトキシ
2 7
カルボ-ルォキシ基)；カルボキシ基； C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリー
6 10
ル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ルカルバ モイル基、 3,4-ジメトキシフエ-ルカルバモイル基、 4-メトキシフエ-ルカルバモイル 基、 4-ヒドロキシフヱ-ルカルバモイル基、 3-メトキシフエ-ルカルバモイル基、 3-ヒド ロキシフエ-ルカルバモイル基、 3-トリフルォロメチル -4-メトキシフエ-ルカルバモイ ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシフヱ-ルカルバモイル基、 4-カルボキシフヱ-ルカルバ モイル基、 2,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 3, 5-ビス (トリフルォ ロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 3-メトキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバ モイル基、 3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル基、 3,4-ジクロロフヱ-ルカル バモイル基、 4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル基、 3- (メトキシカルボ-ル） フエ-ルカルバモイル基、 3-カルボキシフヱ-ルカルバモイル基、 2-(4-メトキシフエノ キシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5-（ トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル 力ルバモイル基、 3--トロフエ-ルカルバモイル基、 3,4-メチレンジォキシフエ-ルカ ルバモイル基、 3,4,5-トリメトキシフ -ルカルバモイル基、 2,3-ジメトキシフヱ-ルカ ルバモイル基、 3,4,5-トリヒドロキシフヱ-ルカルバモイル基、 2,3-ジヒドロキシフエ- ルカルバモイル基、 3-ヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フヱ-ルカルバモイル基、フ ェ-ルカルバモイル基、 2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル基、 2-フルォロ- 5- (トリフ ルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル基 、 3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-メトキシ -5-メチルフエ -ルカルバモイル基、 2-メトキシカルボ-ル- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル基、 2-メト キシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル基、 2-メトキシ- 5-フエ-ルフエ-ルカルバモイル 基、 2-メチル -5-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル基、 2-ヒドロキシ -5-メチルフエ-ルカ ルバモイル基、 2-カルボキシ- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル基、 3-ヒドロキシ- 5- (トリ フルォロメチル)フエ二ルカルバモイル基、（2, 2-ジフルォロ- 1,3-ベンゾジォキソール-
4-ィル)力ルバモイル基、 2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル基、 2-ニトロ- 5- (トリフ ルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-メトキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ルカルバモ ィル基、 2-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2,5-ジメトキシフ ェ-ルカルバモイル基、 2-ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカルバモイル基、 2-クロ口-
5- -トロフエ-ルカルバモイル基、 3- (エトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル基)； C - C ァロイルァミノ基 (該ァロイル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは
7 11
、 3,4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ基、 4- (トリフルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ基、 4- メトキシベンゾィルァミノ基、 4-ヒドロキシベンゾィルァミノ基、 3,4-ジメトキシベンゾィル ァミノ基)； C - C ァラルキルォキシカルボ-ル基 (該ァラルキル基は置換基を有して いてもよい。さらに好ましくは、 4-メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキ シカルボ-ル基)；ヘテロァリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基 を有していてもよい。さらに好ましくは、（2-クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル基、（2- メトキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル基、（2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル 基)； C - C ァラルキル基 (該ァラルキル基は置換基を有していてもよい。さらに好まし
7 12
くは、 3,4-ジベンジルォキシベンジル基、 3,4-ジヒドロキシベンジル基、 4-メトキシカル ボニルベンジル基)； C - C ァロイル基 (該ァロイル基は置換基を有していてもよい。さ
6 10
らに好ましくは、 3,4-ジメトキシベンゾィル基、 4-メトキシカルボニルベンゾィル基)； C
6
- C ァリールアミノ基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 3
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-ニトロフエ-ルァミノ基、 2,5-ジクロロフエ-ルァミノ基)を挙げることができる。特に好 ましくは、ヒドロキシ基、 C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を
6 10
有して 、てもよ 、)、ヘテロァリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換 基を有していてもよい)、カルボキシ基、ニトロ基、 C - Cアルキル基、又は C - Cアル
1 6 1 6 コキシ基 (該アルコキシ基は置換基を有して 、てもよ 、；)を挙げることができる。 R1で表 される芳香族基は、上記の置換基の中から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換さ れていることが好ましい。
R1で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、例えば、下記置換基群 R-la-はり選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R-la-1] 3,5-ジブロモ- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシフエ-ル 基、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,4,5-トリメトキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メチル フエ-ル基、 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフヱ-ル基、 3-エトキシカル ボ-ル -4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5- メトキシフヱ-ル基、 5-ヒドロキシ- 2--トロフエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2, 4-ジヒドロキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 5-(3-カルボキシフエ- ル)フラン- 2-ィル基、 5-クロ口- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 5-(3,5-ジクロロフエ-ル)フラ ン -2-ィル基、 3,4-メチレンジォキシフエ-ル基、 4-ブロモフエ-ル基、ベンゾ [2, 1,3] ォキサジァゾール _5_ィル基、 4-ピリジル基、 3,4-ジクロロフエ-ル基、 4_ァセトアミド フエ-ル基、 4-ァミノフエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3--トロフエ-ル基、 3-ァミノ- 4-ヒドロ キシフヱ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4--トロフエ-ル基、 4-ァミノ- 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 4-フエノキシフエ-ル基、 3-フエノキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル 基、 3-ヒドロキシ -4-メトキシフエ-ル基、 3-ヒドロキシ -4,5-メチレンジォキシフエ-ル 基、 2-フルォロ- 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4-フルオロフヱ-ル基、 3-メト キシ— 4-クロ口フエ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4-クロ口フエ-ル基、 2-メトキシ- 3-ヒドロキシ フエ-ル基、 3-イソプロピル- 4-メトキシフヱ-ル基、 3-フルォ口- 4-メトキシフヱ-ル基 、 3-フルォロ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-トリフルォロメチル -4-メトキシフヱ-ル基、 3, 4-ビス (エトキシカルボ-ルォキシ)フエ-ル基、 3,4,5-トリス (エトキシカルボ-ルォキシ )フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシ -4 -(メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フ ェニル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-二トロフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 3,4,5-トリメトキシフエ- ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 3-カルボキシフエ-ル基、 4_ヒドロキシ _3-(3,4_ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ ニル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロ キシ- 3-(4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフ ェ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシフエ-ルカルバモイル)フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(3,4-ジ メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 4- メトキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5- (3-トリフルォロメチル -4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒド 口キシ- 5-(3-メチル -4-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(4-メトキシべ ンジルォキシカルボ-ル)- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3-ベンジルォキシカルボ-ル -4- ヒドロキシフエ-ル基、 4-メトキシ -3-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ]フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ]フエ-ル基、 3-[4- (トリ フルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ]フエ-ル基、 3-(4-メトキシベンゾィルァミノ)フエ- ル基、 3-(4-ヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3-(3,4-ジメトキシベンゾィルァミノ )フエ-ル基、 3-(3,4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(3,4-ジメ トキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3, 4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ) フエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(4-メトキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(4 -ヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フ ェニル基、 3-(4-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ -5-カルボキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[(2-クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル] フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ -5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ -3-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4- ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4 -ヒドロキシ -3-[(2-メトキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- [(2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、インドール- 3-ィル基、 1-(3, 4-ジベンジルォキシベンジル)インドール- 3-ィル基、 1-(3,4-ジメトキシベンゾィル)ィ ンドール- 3-ィル基、 1-(3,4-ジヒドロキシベンジル)インドール- 3-ィル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4- ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[4- (メトキシカルボ-ル)フ ェ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカ ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-メトキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバ モイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバ モイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (3--トロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 1- (4 -メトキシカルボ-ルペンジル)インドール- 3-ィル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキシ -5- (ベ ンジルォキシカルボ-ル)フエ-ル基、 1-(4-メトキシカルボ-ルペンゾィル)インドール -3-ィル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキ シ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3,5-ビス (メトキシメトキシ)- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ- 3- (2,3-ジメトキシフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (3,4,5-トリヒド ロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 3-ジヒドロキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ- ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[3,5-ビス (トリフルォロメチル） フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフル ォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5- (フエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基、 4-メトキシ -3-(3,4-ジメトキシフエ-ル)フエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(3,4-ジヒドロキ シフエ-ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ル)フエ-ル基、 3,5- ジヒドロキシ- 4-カルボキシフエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(2,6-ジメトキシフエ-ル)フエ- ル基、 4-メトキシ- 3- (4-メトキシフエ-ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (2,6-ジヒドロキ シフエ-ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル） フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ -5-メチルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、
4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシカルボ-ル- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4- ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-( 2-メトキシ- 5-フエ-ルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル-
5-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ヒドロキシ -5-メチ ルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-カルボキシ- 5-クロ口フエ- ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ -ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2,2-ジフルォロ- 1,3-ベンゾジォキソ ール -4-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ル)フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5- (ベンジル ォキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-カルボキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキ シ -3-(2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2--トロ- 5 - (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ -5 -(tert-ブチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- [2-メトキシ- 5- (トリ フルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5-（ トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキ シカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジメトキシフエ -ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5--トロフエ-ルカルバモイル)フ ェニル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-(3,4-メチレンジォキシフエ二ルカルバモイル)フエニル 基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3 -(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-[3- (ジメチルァミノ)プロピ ルォキシ]フエ-ル基、 3- (3--トロフエノキシ )-4-メトキシフエ-ル基、 3- (3--トロフエ -ルァミノ)- 4-メトキシフエ-ル基、 3- (2,5-ジクロロフエ-ルァミノ)- 4-メトキシフエ-ル 基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (3--トロスチリル)フエ-ル基、 3- (3--トロフエノキシ) - 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3- (3--トロフエ-ルァミノ)- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3- (2,5- ジクロロフエ-ルァミノ) -4-ヒドロキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3- (フエ-ルカルバモイ ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3- (エトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基
[0051] R1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、 1乃至 3個の ヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ基以外の置換基でさ らに置換されていてもよい)、具体的には下記置換基群 R-la-2より選択される基を挙 げることができる。さらに好ましくは、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ-ル基はヒドロキシ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、具体的 には下記置換基群 R-la-3より選択される基を挙げることができる。特に好ましくは、 2, 3-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフヱ-ル 基、 3,4-ジヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、又は 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメ トキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基を挙げることができる。
[0052] [置換基群 R-la-2] 3,5-ジブロモ- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシフエ-ル 基、 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メチルフエ-ル基、 3-ヒドロキシフエ ニル基、 3,4,5-トリヒドロキシフヱ-ル基、 3-エトキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシフヱ-ル 基、 2,3,4-トリヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキシフエ-ル基、 5-ヒドロ キシ- 2--トロフエ-ル基、 3, 5-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2 -ヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 5-クロ口- 2-ヒドロキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-- トロフエ-ル基、 3-ァミノ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4--トロフエ-ル基、 4 -ァミノ- 3-ヒドロキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基、 3-ヒドロキシ -4- メトキシフヱ-ル基、 3-ヒドロキシ -4,5-メチレンジォキシフエ-ル基、 2-フルォロ- 3-ヒ ドロキシフエ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4-フルオロフェ-ル基、 3-ヒドロキシ -4-クロ口フエ -ル基、 2-メトキシ- 3-ヒドロキシフエ-ル基、 3-フルォロ- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3,4 -ジヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3, 5-ジヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ -ル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3-メト キシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5--トロフエ- ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-ニトロフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒドロ キシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4_ヒドロキシ _3-(3,4_ジメトキシフエ-ルカル バモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-（ 4-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル 基、 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3-トリフルォロ メチル -4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3-メ チル- 4-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(4-メトキシベンジルォキシカ ルポ-ル)- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシフエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3- [4- (トリフルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ]フエ-ル基、 4-ヒドロ キシ- 3-(3,4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(4-ヒドロキシ ベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 4-ヒド 口キシ- 3-[(2-クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ -5-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2,5-ビス (トリ フルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3,5-ビス (トリフル ォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 4- (メトキシ カルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2-メトキシピリジン- 5 -ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[(2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)カル バモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロ キシ- 3-[4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3 -(メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-カルボキ シフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-カルボキシフエ-ルカルバ モイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-メトキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル） フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5- (ト リフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリ フルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3--トロフエ-ル 力ルバモイル)フエ-ル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキシ -5- (ベンジルォキシカルボ-ル） フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキ シ- 5-カルボキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリメトキシフエ-ルカルバモイル )フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,3-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒド 口キシ- 3-(3,4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2,3 -ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 4- (メト キシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-[3,5- ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5 -[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒ ドロキシ -5- (フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ-ル 力ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ- ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ル)フエ-ル基、 3, 5-ジヒドロキシ- 4-カルボキシフヱニル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2, 6-ジヒドロキシフヱニル )フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ -5-メチルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ- 3-(2-メトキシカルボ-ル- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-メトキシ- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキ シ- 5-フエ-ルフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル - 5-ヒドロ キシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ヒドロキシ -5-メチルフエ- ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-カルボキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバ モイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカル バモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2,2-ジフルォロ- 1,3-ベンゾジォキソール -4- ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ル)フエ-ル基、 3, 4-ジヒドロキシ -5- (ベンジルォキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-カル ボキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ -3-[2--トロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- [2-メトキシ- 5- (tert-ブチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒド 口キシ- 3-[2-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3,4- ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3, 4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロ キシ -3-(2,5-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ブロモ- 4-イソプロピルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5--トロ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-(3,4-メチレンジォキシフエ- ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカ ルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (3--トロスチリル)フエ-ル基、 3- ( 3--トロフエノキシ )-4-ヒドロキシフエ-ル基、 3- (3--トロフエ-ルァミノ)- 4-ヒドロキシ フエ-ル基、 3-(2,5-ジクロロフエ-ルァミノ) -4-ヒドロキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-( フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3- (エトキシカルボ-ル)フエ-ル 力ルバモイル]フエ-ル基
[置換基群 R-la-3] 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4,5-ト リヒドロキシフエ-ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキシフ ェ-ル基、 3, 5-ジヒドロキシフエ-ル基、 2,4-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3, 5-ジヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ- ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 3, 5-ジヒドロキシ- 4-カルボキシフヱ-ル 基、 3,4-ジヒドロキシ -5- (ベンジルォキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5- カルボキシフエ-ル基、 3, 4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル 力ルバモイル]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカル バモイル]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイ ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フ ェ-ノレ基
[0054] また、 R1で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、好ましくは、 C - C
6 1 ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換され
0
たフエ-ル基 (該フエ-ル基は C - C ァリール置換力ルバモイル基以外の置換基でさ
6 10
らに置換されていてもよい)、又はへテロアリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリー ル基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はへテロァ リール置換力ルバモイル基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、具体的に は下記置換基群 R-la-4より選択される基を挙げることができる。さらに好ましくは、 3 位が C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい）
6 10
、又はへテロアリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基を有して!/ヽ てもよ 、；)であり、 4位がヒドロキシ基であるフエ-ル基 (該フエ-ル基は 5位に置換基を 有していてもよい)、具体的には下記置換基群 R-la-5より選択される基を挙げることが できる。特に好ましくは、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバ モイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ -3-(2,3-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メチル -4- ヒドロキシ -5-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3, 4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ 二ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5--トロフエ-ルカルバモイ ル)フエ-ル基、又は 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイ ル]フエ-ル基を挙げることができる。
[0055] [置換基群 R-la-4] 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイ ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4- ヒドロキシ -3-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4- メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ルカル バモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(3,4-ジメトキシフエ -ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3-トリフルォロメチル -4-メ トキシフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3-メチル -4-ヒド ロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル） フエ-ル基、 3-(4-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2- クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 3-メチル - 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒ ドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2,5-ビス (トリフルォロメチ ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フ ェ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 4- (メトキシカルボ-ル） フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2-メトキシピリジン- 5-ィル)カル バモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[(2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ -3-(3, 4-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (メトキシカ ルポ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-カルボキシフヱ-ル 力ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ -ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-メトキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカ ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメ チル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメ チル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3--トロフエ-ルカルバモ ィル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ- 3- (2,3-ジメトキシフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (3,4,5-トリヒド ロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 3-ジヒドロキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ- ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[3,5-ビス (トリフルォロメチル) フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフル ォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5- (フエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒド 口キシ- 3-[3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒド 口キシ- 3-(2-メトキシ -5-メチルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2- メトキシカルボ-ル- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メ トキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ- 5-フエ -ルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-ヒドロキシフエ- ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ヒドロキシ -5-メチルフエ-ルカルバ モイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-カルボキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2, 2-ジフルォロ- 1 ,3-ベンゾジォキソール -4-ィル)カル バモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2--トロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 3,4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4 -ヒドロキシ -3-(2,5-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2- ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5 -ニトロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-(3,4-メチレンジォキシ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ -ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3- (フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3- (ェトキ シカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 [置換基群 R-la-5] 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイ ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4- ヒドロキシ -3-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4- メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ルカル バモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキ シ -5-(3-トリフルォロメチル -4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3-メチル -4-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ- 3-[(2-クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ -5- (3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2,5-ビス (トリフ ルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3,5-ビス (トリフルォ ロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 4- (メトキシカ ルポ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2-メトキシピリジン- 5- ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[(2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)力ルバ モイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フ ェニル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ- 3-[4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-( メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(4-カルボキシ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-カルボキシフエ-ルカルバモ ィル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-メトキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ 二ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5- (トリフ ルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフ ルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3--トロフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイル )フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4- ヒドロキシ -3-(2,3-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4,5 -トリヒドロキシフエ二ルカルバモイル)フエニル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2,3-ジヒドロキシフ ェ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル )フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[3, 5-ビス (トリフルォロ メチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (ト リフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5- (フエ -ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ -5-メチルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシカルボ-ル- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3- (2-メトキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ -5 -フエ-ルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-ヒドロキシ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ヒドロキシ -5-メチルフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-カルボキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイ ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバ モイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2,2-ジフルォロ- 1 ,3-ベンゾジォキソール -4-ィ ル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル） フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2--トロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ルカルバモイル]フエ -ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ -ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5_[3_ (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ ニル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 5-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ -3-(2-ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2 -クロ口- 5-二トロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5- (3,4-メチレン ジォキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキ シ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3- (フエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3- (エトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 また、 R1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、カル ボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の置換基でさら に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、下記置換基群 R-la -6より選択される基を挙げることができる。特に好ましくは、 3-カルボキシフエニル基 又は 3-カルボキシ -4-ヒドロキシフエ-ル基を挙げることができる。
[置換基群 R-la-6] 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3-カルボキシ フエ-ル基、 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ- 5-カルボ キシフヱ-ル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフヱ-ル基、 3,5-ジヒドロキシ -4-カルボキシフヱ-ル基、 3, 4_ジヒドロキシ- 5_カルボキシフヱ-ル基
Wが- C(R3)=N-である場合、 R1で表される芳香族基としては、好ましくは、 C - C ァリ
6 14 ール基又は 5乃至 13員のへテロアリール基を挙げることができる。さらに好ましくは、 フエ-ル基、ナフチル基、アントリル基、フリル基、チェ-ル基、イミダゾリル基、インド リル基、又はカルバゾリル基、最も好ましくは、フエ-ル基を挙げることができる。
R1で表される芳香族基は置換基を有して!/ヽてもよ ヽ。該置換基としては、好ましくは 、ハロゲン原子；ニトロ基； C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、メチル基、 tert-ブチル
1 6
基、ェチル基)； C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい。さらに
6 10
好ましくは、 3_メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 3,5-ジクロロフヱ-ル基、 4_カルボキシ フエ-ル基、 2-クロ口- 5-カルボキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5--トロフエ-ル基、 3, 5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 3-クロロフヱ-ル基、 3-クロ口- 4-メチルフエ- ル基、 2-クロ口フエ-ル基、 2-メチル -3-クロ口フエ-ル基、 3-フルオロフ工-ル基、 3- ニトロフエ-ル基、フエ-ル基)；ヒドロキシ基； C - Cアルコキシ基 (該アルコキシ基は
1 6
置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシメト キシ基、ベンジルカルバモイルメトキシ基、 2-ピベリジノエトキシ基、（ピリジン- 2-ィル） メトキシ基)； C - Cァルケ-ルォキシ基 (さらに好ましくは、ァリルォキシ基)； C - C ァ
2 6 7 12 ラルキルォキシ基 (該ァラルキルォキシ基は置換基を有して 、てもよ 、。さらに好まし くは、ベンジルォキシ基、 3-クロ口べンジルォキシ基)；ヘテロ環カルボ-ルォキシ基（ さらに好ましくは、テノィルォキシ基)；カルボキシ基； C - Cアルコキシカルボ-ル基（
2 7
さらに好ましくは、メトキシカルボニル基)； C - Cアルキルスルファニル基 (該アルキル
1 6
スルファニル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 2-ジメチルアミノエチ ルスルファ-ル基)； C - Cアルキレンジォキシ基 (さらに好ましくは、メチレンジォキシ
1 4
基)； C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい。さらに好まし
2 6
くは、スチリル基、 4-フエノキシスチリル基、 4-メトキシスチリル基、 4-フルォロスチリル 基)； C - C ァリールォキシ基 (該ァリールォキシ基は置換基を有していてもよい。さら
6 10
に好ましくは、フエノキシ基、 4-ブロモフエノキシ基、 3,4-ジメトキシフエノキシ基、 4-(te rt-ブチル)フエノキシ基、 4-スチリルフエノキシ基、 4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ基 、 4-メチルフエノキシ基、 4-メトキシフエノキシ基、 4-イソプロピルフエノキシ基、 3- (トリ フルォロメチル)フエノキシ基、 3,4-ジクロロフエノキシ基、 4-クロロフエノキシ基)；トリ C
1
- Cアルキルシリル基 (さらに好ましくは、 tert-ブチルジメチルシリル基)； C - C ジアル
6 2 12 キルアミノ基 (さらに好ましくは、ジェチルァミノ基)；ハロゲンィ匕 C - Cアルキル基 (さら
1 6
に好ましくは、トリフルォロメチル基)； C - C ァラルキル基 (さらに好ましくは、 2-フエネ
7 12
チル基、ベンジル基)； c - C ァリールアミノ基 (該ァリールアミノ基は置換基を有して
6 10
いてもよい。さらに好ましくは、 4-イソプロピルフエ-ルァミノ基)； 6員の非芳香族へテ 口環基 (該非芳香族へテロ環基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 4-シ クロへキシルビペラジン- 1-ィル基、 4-フエ-ルビペラジン- 1-ィル基、 4-ベンジルピ ペラジン- 1-ィル基、ピペリジノ基、 4- (ピロリジン- 1-ィル)ピペリジノ基、 4-メチルピぺ ラジン- 1-ィル基)を挙げることができる。特に好ましくは、ヒドロキシ基、 C - Cァルケ-
2 6 ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい)、カルボキシ基、又は C - C ァリ
6 10 ールォキシ基 (該ァリールォキシ基は置換基を有して 、てもよ 、；)を挙げることができる 。 R1で表される芳香族基は、上記の置換基の中から独立に選択される 1乃至 3個の基 で置換されて 、ることが好まし 、。
R1で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、例えば、下記置換基群 R-lb-1より選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R- lb- 1] 3,5-ジブロモ- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 5-ブロモ -2-ヒドロキシフエ -ル基、 3-エトキシ- 4- (テノィルォキシ)フエ-ル基、 2, 3-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3- カルボキシ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,4-ジヒドロキシフ ェ-ル基、 3-ヒドロキシフエ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-メトキシフヱ-ル基、 2,4,5-トリヒドロキシフヱ-ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフヱ-ル基 、 4-カルボキシメトキシ- 3-エトキシフエ-ル基、 5-(3-メトキシカルボ-ルフエ-ル)フラ ン -2-ィル基、 5-(4-カルボキシフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-(3,5-ジクロロフエ-ル)フ ラン- 2-ィル基、 5-(5-カルボキシ- 2-クロ口フエ-ル)フラン- 2-ィル基、 4-ブロモフエ- ル基、 5-(2-ヒドロキシ- 5--トロフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 4-ァリルォキシ -3-メトキシ フエ-ル基、 4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエ-ル基、 4-クロ口フエ-ル基、フエ-ル 基、 2-ベンジルォキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 4-ベンジルカルバモイルメトキシ- 3-ブ ロモ -5-メトキシフエ-ル基、 5-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル]フラン- 2-ィル基 、 5-(2-ジメチルアミノエチルスルファ -ル)チォフェン- 2-ィル基、 5-(3,5-ジクロロフエ -ル)チォフェン- 2-ィル基、 5- (3-クロ口フエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5- (3-クロ口- 4-メ チルフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-(2-クロ口フエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-(3-クロ口- 2 -メチルフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-(3-フルオロフェ -ル)フラン- 2-ィル基、 5-(3-ニ トロフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-ブロモフラン- 2-ィル基、 3,4-メチレンジォキシフエ -ル基、 3,4-ジクロロフエ-ル基、 3-メトキシカルボ-ルフエ-ル基、 4-クロ口- 3-ニトロ フエ-ル基、 3-カルボキシフヱ-ル基、 3-メトキシ -4-メチルフエ-ル基、 4-メトキシカ ルポ-ルフヱ-ル基、 2,4,5-トリメトキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2-ヒドロ キシ -5-スチリルフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-メトキシフエ-ル基、 2,5-ジヒドロキシフエ -ル基、 2-ヒドロキシフエ-ル基、 4-フエノキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メトキシ -5 -ブロモフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 2-メトキシ -5-スチリルフエ -ル基、 4-スチリルフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3,4-ジ ヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3,4-ジメトキシ -6-スチリルフエ-ル基、 2-(tert-ブチ ルジメチルシリルォキシ )-5-スチリルフエ-ル基、 2-ヒドロキシナフタレン- 1-ィル基、 9 -アントリル基、 2-ヒドロキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メトキシ -6- ブロモフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2,6-ジヒドロキシフエ-ル 基、 2-ブロモ -4,5-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2--トロ- 5-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-メトキ シ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5-ジェチルァミノフエ-ル基 、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 2--トロ- 5- (4-ブロモフエノキシ)フエ- ル基、 2--トロ- 5-(3,4-ジメトキシフエノキシ)フエ-ル基、 3,4-ジクロロフヱ-ル基、 2- ヒドロキシ -5-(4-フエノキシスチリル)フエ-ル基、ビフエ-ル- 4-ィル基 (4-フエ-ルフエ -ル基)、イミダゾール -4-ィル基、 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]- 5-ニトロフエ-ル基 、 2-(4-スチリルフエノキシ )-5- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 4-(2-フエネチル)フエ -ル基、 4-(tert-ブチル)フエ-ル基、 2-フエノキシ -5--トロフエ-ル基、 2-[4- (トリフ ルォロメトキシ)フエノキシ ]-5--トロフエ-ル基、 2-(4-メチルフエノキシ )- 5--トロフエ -ル基、 2-(4-メトキシフエノキシ) -5-メトキシフエ-ル基、 2-(4-メチルフエノキシ )- 5- (ト リフルォロメチル)フエ-ル基、 4-(4-シクロへキシルピペラジン- 1-ィル)フエ-ル基、 2- (4-シクロへキシルピペラジン- 1-ィル) -5--トロフエ-ル基、 4-(4-フエ-ルビペラジン -1-ィル)フエ-ル基、 2-(4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) -5--トロフエ-ル基、 2-[4- (t ert-ブチル)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2-[4-(tert-ブチル)フエノ キシ] -4-メトキシフエ-ル基、 2-フエノキシフエ-ル基、 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ] -5-メトキシフエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 3-フエノキシフエ- ル基、 2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]- 5-ヒドロキシフエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエ ノキシ )-5-メチルフエ-ル基、 3-[4-(tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル基、 3-[4- (tert- ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシフエ-ル基、 3-[3- (トリフルォロメチル)フエノキシ]フエ- ル基、 3-(3,4-ジクロロフヱノキシ)フヱ-ル基、 9-ェチルカルバゾール -2-ィル基、 2-(2 -ピベリジノエトキシ)フエ-ル基、 2-フルォロ- 5--トロフエ-ル基、 2- (ピリジン- 2-ィル )メトキシフエ-ル基、 2-ベンジルォキシフエ-ル基、 2-(3-クロ口ベンジルォキシ)フエ -ル基、 4-ピペリジノフヱ-ル基、 4-[4- (ピロリジン- 1-ィル)ピペリジノ]フエ-ル基、 3-[ (4-イソプロピルフエ-ル)ァミノ]フエ-ル基、 2-(4-メトキシフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4 -メチルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-クロロフエノキシ)フエ-ル基、 4-(4-イソプロピル フエノキシ)フエ-ル基、 4-(4-メトキシスチリル)フエ-ル基、 4-(4-フルォロスチリル)フ ェ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )-4-ブロモフエ-ル基、 2-(4-メチルビペラジン -1-ィル) -4-ブロモフエ-ル基、 2_(4_メチルビペラジン- 1-ィル) - 4_(4_イソプロピルフ エノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)フ ェ-ル基、 2,4-ビス (4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキ シ) -5-フルオロフェ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )- 4-(4-メチルビペラジン- 1- ィル)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )-5-ブロモフエ-ル基、 5-ブロモチオフ ェン -2-ィル基、 1-ベンジルインドール- 3-ィル基 [0060] R1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、 1乃至 3個の ヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ基以外の置換基でさ らに置換されて 、てもよ 、)、具体的には下記置換基群 R-lb-2より選択される基を挙 げることができる。さらに好ましくは、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ-ル基はヒドロキシ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、具体的 には下記置換基群 R-lb-3より選択される基を挙げることができる。特に好ましくは、 2, 4,5-トリヒドロキシフエ-ル基を挙げることができる。
[置換基群 R- lb- 2] 3,5-ジブロモ- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 5-ブロモ -2-ヒドロキシフエ -ル基、 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基、 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジ ヒドロキシフヱ-ル基、 2,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 3,4,5-トリ ヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキシフエ-ル基、 2,4,5-トリヒドロキシフエ -ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-スチ リルフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-メトキシフヱ-ル基、 2,5-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2- ヒドロキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メトキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ -5-ブロモフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-ブロモフエ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メト キシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2,6-ジヒドロキシフ ェ-ル基、 2-ブロモ -4,5-ジヒドロキシフエ-ル基、 2-ニトロ- 5-ヒドロキシフエ-ル基、 3 -メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5-ジェチルァミノフエ ニル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-二トロフエ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5- (4-フエノキシス チリル)フエ-ル基、 2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]- 5-ヒドロキシフエ-ル基
[置換基群 R-lb-3] 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基、 2,4-ジ ヒドロキシフエ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキシフエ -ル基、 2,4,5-トリヒドロキシフヱ-ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフヱ-ル基、 2,5-ジヒドロ キシフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-ブロモフ ェ-ル基、 2, 3-ジヒドロキシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2, 6-ジヒドロキシフエ-ル基、 2-ブロ モ- 4,5-ジヒドロキシフエ-ル基
[0061] また、 R1で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、好ましくは、 C - C ァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフヱ-ル基
(該フエ-ル基は C - Cァルケ-ル基以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、
2 6
具体的には下記置換基群 R-lb-4より選択される基を挙げることができる。さらに好ま しくは、 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基又は 4-スチリルフエ-ル基を挙げることが できる。
[置換基群 R-lb-4] 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基、 2-メトキシ -5-スチリルフエ- ル基、 4-スチリルフ -ル基、 3,4-ジメトキシ -6-スチリルフ -ル基、 2-ヒドロキシ -5-（ 4-フエノキシスチリル)フエ-ル基、 4-(4-メトキシスチリル)フエ-ル基、 4-(4-フルォロス チリル)フ ニル基
また、 R1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、カル ボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の置換基でさら に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、 3-カルボキシ -4-ヒ ドロキシフエ-ル基、 3-カルボキシフエ-ル基、又は 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カル ボキシフエ-ル基を挙げることができる。
また、 R1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリールォキシ基は置換
6 10
基を有していてもよい。該フエ-ル基は C - C ァリールォキシ基以外の置換基でさら
6 10
に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、 1又は 2個の C - C
6 10 ァリールォキシ基で置換されたフエニル基 (該ァリールォキシ基は、ハロゲン原子、 C
1
- Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、ハロゲン化 C - C
6 1 6 1 6 1 アルコキシ基、及び C - C ァリール置換 C - Cアルケニル基からなる群より選択され
6 6 10 2 6
る基で置換されていてもよい。該フヱニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、 C - Cアル
1 6 キル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、ヒドロキシ基、及び C - C
1 6 1 6 1 6 アルキル置換ピペラジニル基カゝらなる群より選択される基でさらに置換されていてもよ い)を挙げることができる。特に好ましくは、下記置換基群 R-lb-5より選択される基を 挙げることができる。
[置換基群 R-lb- 5] 2-フエノキシ -5-二トロフエ-ル基、 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエ ノキシ ]-5- -トロフエ-ル基、 2- (4-メチルフエノキシ )-5- -トロフエ-ル基、 2- (4-メトキ シフエノキシ) -5-メトキシフエ-ル基、 2-(4-メチルフエノキシ )-5- (トリフルォロメチル)フ ェ-ル基、 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2-[4- (te rt-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシフエ-ル基、 2-フエノキシフエ-ル基、 2-[4-(tert-ブ チル)フエノキシ ]-5-メトキシフエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 3- フエノキシフエ-ル基、 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]- 5-ヒドロキシフエ-ル基、 2-(4- イソプロピルフエノキシ )-5-メチルフエ-ル基、 3-[4-(tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル 基、 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシフエ-ル基、 3-[3- (トリフルォロメチル)フ エノキシ]フエ-ル基、 3-(3,4-ジクロロフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-メトキシフエノキシ） フエ-ル基、 2-(4-メチルフヱノキシ)フエ-ル基、 2-(4-クロロフエノキシ)フエ-ル基、 4 -(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )-4-ブロモフエ -ル基、 2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル) - 4-(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 2- (4-イソプロピルフエノキシ )-5-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)フエ-ル基、 2,4-ビス (4-ィ ソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )-5-フルオロフェ-ル 基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )- 4-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)フエ-ル基、 2-(4- イソプロピルフエノキシ )-5-ブロモフエ-ル基
一般式 (I)において、 R2は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。
Wが- X-C(=Y)-である場合、 R2で表される芳香族基としては、好ましくは、 C - C ァリ
6 10 ール基又は 6員のへテロアリール基を挙げることができる。さらに好ましくは、フエニル 基又はピリジル基、最も好ましくは、フエ-ル基を挙げることができる。
R2で表される芳香族基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましくは 、ハロゲン原子；ニトロ基； C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、メチル基、 tert-ブチル
1 6
基)； C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい。さらに好まし
2 8
くは、スチリル基、 3,5-ビス (トリフルォロメチル)スチリル基)； C - C ァリール基 (さらに
6 10
好ましくは、フエニル基)；ハロゲン化 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、トリフルォロ
1 6
メチル基)；ヒドロキシ基； C - Cアルコキシ基 (さらに好ましくは、メトキシ基)； C - C ァリ
1 6 6 10 ールォキシ基 (さらに好ましくは、フエノキシ基)；カルボキシ基； C - Cアルコキシカル
2 7
ボニル基 (さらに好ましくは、メトキシカルボニル基)；力ルバモイル置換 C - Cアルキル
1 6 基 (該カルバモイル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、ベンジルカル バモイルメチル基)； C - C ァロイルァミノ基 (該ァロイル基は置換基を有していてもよ
7 11
い。さらに好ましくは、ベンゾィルァミノ基、 3,4-ジクロロべンゾィルァミノ基、 4-フエノキ シベンゾィルァミノ基)；アミノ基； C - C ァリール置換力ルバモイル基 (さらに好ましく
6 10
は、フエ二ルカルバモイル基)； c - C ァリールアミノ基 (さらに好ましくは、フエニルアミ
6 10
ノ基)； C - Cアルカノィルァミノ基 (該アルカノィル基は置換基を有していてもよい。さ
2 7
らに好ましくは、フエノキシァセチルァミノ基)； C - C ァラルキルカルボ-ルァミノ基（
8 13
該ァラルキル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、（3-フエノキシフエ- ル)ァセチルァミノ基、フエ-ルァセチルァミノ基、 3-フエ-ルプロピオ-ルァミノ基、 3, 5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルァセチルァミノ基)を挙げることができる。特に好ま しくは、ハロゲン原子、 C - Cのァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していて
2 8
もよい)、 C - C ァロイルァミノ基 (該ァロイル基は置換基を有していてもよい)、ハロゲ
7 11
ン化 C - Cアルキル基、 C - C ァラルキルカルボ-ルァミノ基 (該ァラルキル基は置換
1 6 8 13
基を有していてもよい)、 C - Cアルコキシカルボ-ル基、又はカルボキシ基を挙げる
2 7
ことができる。 R2で表される芳香族基は、上記の置換基の中から独立に選択される 1 乃至 3個の基で置換されて 、ることが好まし 、。
R2で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、例えば、下記置換基群 R-2a-はり選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R-2a-l]フエ-ル基、 3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 3,5-ジメトキ シフエ-ル基、 3,4-ジクロロフヱ-ル基、 3,5-ジクロロフヱ-ル基、 3,5-ジ(^11-ブチル) -4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2,4,5-トリメトキシフヱ-ル基、 3-フヱノキシフヱ-ル基、 2,3- ジクロロフエ-ル基、ビフエ-ル- 4-ィル基 (4-フエ-ルフエ-ル基)、 2,4-ジクロロフエ -ル基、 3,5-ジフルオロフヱ-ル基、 3,5-ジメチルフヱ-ル基、 3-クロロフヱ-ル基、 4 -クロ口フエ-ル基、 3-ブロモフエ-ル基、 4-ブロモフエ-ル基、 3- (トリフルォロメチル） フエ-ル基、 4- (トリフルォロメチル)フヱ-ル基、 3,5-ジブロモフヱ-ル基、 3--トロフエ -ル基、 4-ニトロフエ-ル基、 4-スチリルフエ-ル基、 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル） スチリル]フエ-ル基、 4-フエノキシフエ-ル基、 3-フルオロフヱ-ル基、 4-メトキシフエ ニル基、 4-クロ口- 3-メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 3-カルボキシ- 4-クロロフヱ-ル 基、 2-ヒドロキシフヱ-ル基、 2,5-ジメトキシフヱ-ル基、 3,4-ジメトキシフヱ-ル基、 3, 4-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基、 4-ベンジルカルバモイルメ チルフエ-ル基、 4-ベンゾィルァミノフエ-ル基、 4-ァミノフエ-ル基、 4-(3,4-ジクロロ ベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4- (フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4- (フエ-ルアミ ノ)フエ-ル基、 5,6-ジクロロピリジン- 3-ィル基、 2,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル 基、 4- (フエノキシァセチルァミノ)フエ-ル基、 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルアミ ノ]フエ-ル基、 4- (フエ-ルァセチルァミノ)フエ-ル基、 4-(3-フエ-ルプロピオ-ルァ ミノ)フエ-ル基、 4-(4 -フエノキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-[3,5-ビス (トリフルォ ロメチル)フエ-ルァセチルァミノ]フエ-ル基、 3- (フエ-ルァミノ)フエ-ル基、 3-[(3-フ エノキシフエ-ル)ァセチルァミノ]フエ-ル基、 4-メトキシカルボ-ルフエ-ル基、 4-力 ルボキシフヱ-ル基
R2で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、好ましくは、 C - Cのァ
2 8 ルケニル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフヱ-ル基（ 該フヱ二ル基は C - Cのァルケ-ル基以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、
2 8
1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はハロゲン原子以 外の置換基でさらに置換されていてもよい)、 C - C ァロイルァミノ基 (該ァロイル基は
7 11
置換基を有していてもよい)で置換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基は C - C ァロイル
7 11 アミノ基以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、 1又は 2個のハロゲン化 C - C
1 6 アルキル基で置換されたフヱニル基 (該フヱ二ル基はハロゲン化 C - Cアルキル基以
1 6
外の置換基でさらに置換されていてもよい)、 C - C ァラルキルカルボニルァミノ基 (該
8 13
ァラルキル基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフエ-ル基 (該フヱ二ル基は C - C ァラルキルカルボ-ルァミノ基以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、
8 13
或いは C - Cアルコキシカルボ-ル基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基は C - C
2 7 2 7 アルコキシカルボ-ル基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、具体的には 下記置換基群 R-2a-2より選択される基を挙げることができる。さらに好ましくは、 4-ス チリルフヱ-ル基、 2,4-ジクロロフヱ-ル基、 3,4-ジクロロフヱ-ル基、 4-(4-フヱノキシ ベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 2,3-ジクロロフエ-ル基、 4-ブロモフエ-ル基、 4- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル基、 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルァミノ]フエ-ル基、 4-[3 ,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルァセチルァミノ]フエ-ル基、 3-[(3-フエノキシフエ -ル)ァセチルァミノ]フエ-ル基、 3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基、又は 4-メト キシカルボ-ルフエ-ル基を挙げることができる。
[0065] [置換基群 R-2a-2] 3,4-ジクロロフエ-ル基、 3,5-ジクロロフエ-ル基、 2,3-ジクロロフ ェ-ル基、 2,4-ジクロロフヱ-ル基、 3,5-ジフルオロフヱ-ル基、 3-クロロフヱ-ル基、 4-クロ口フエ-ル基、 3-ブロモフエ-ル基、 4-ブロモフエ-ル基、 3,5-ジブロモフエ- ル基、 4-スチリルフエ-ル基、 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)スチリル]フエ-ル基、 3- フルオロフヱ-ル基、 4-クロ口- 3-メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 3-カルボキシ- 4-ク ロロフエ-ル基、 4-ベンゾィルァミノフエ-ル基、 4-(3,4-ジクロロべンゾィルァミノ)フエ -ル基、 4-(4-フエノキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3, 5-ビス (トリフルォロメチル)フ ェ-ル基、 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2,5- ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルァミノ]フエ- ル基、 4- (フエ-ルァセチルァミノ)フエ-ル基、 4-(3-フエ-ルプロピオ-ルァミノ)フエ -ル基、 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルァセチルァミノ]フエ-ル基、 3-[(3-フ エノキシフエ-ル)ァセチルァミノ]フエ-ル基、 4-メトキシカルボ-ルフエ-ル基 また、 R2で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、カル ボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の置換基でさら に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、 3-カルボキシ -4-ク ロロフエ-ル基又は 4-カルボキシフエ-ル基を挙げることができる。
[0066] Wが- C(R3)=N-である場合、 R2で表される芳香族基としては、好ましくは、 C - C ァリ
6 10 ール基又は 6員のへテロアリール基を挙げることができる。さらに好ましくは、フエニル 基又はピリジル基、最も好ましくは、フエ-ル基を挙げることができる。
R2で表される芳香族基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましくは 、ハロゲン原子；ニトロ基； C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、メチル基)；ハロゲンィ匕
1 6
C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、トリフルォロメチル基)； C - Cアルコキシ基 (さらに
1 6 1 6
好ましくは、メトキシ基)；カルボキシ基； C - Cアルコキシカルボ-ル基 (さらに好ましく
2 7
は、メトキシカルボニル基)；スルファモイル基； C - Cアルケニル基 (該ァルケニル基
2 6
は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 2- (ピリジン- 2-ィル)ビニル基)を挙げ ることができる。特に好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、又はカルボキシ基を挙げる ことができる。 R2で表される芳香族基は、上記の置換基の中から独立に選択される 1 又は 2個の基で置換されて 、ることが好まし 、。
[0067] R2で表される置換基を有して ヽてもよ ヽ芳香族基としては、例えば、下記置換基群 R-2b-lより選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R_2b-1]フエ-ル基、 3,4-ジクロロフエ-ル基、 3_カルボキシフエ-ル基、 3 ,5-ジクロロフヱ-ル基、 3-メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 3- (トリフルォロメチル)フエ -ル基、 4-メチルフエ-ル基、 4--トロフエ-ル基、 3-クロ口フエ-ル基、 3,5-ビス (トリ フルォロメチル)フ -ル基、 3-クロ口- 4-メチルフ -ル基、 2, 3-ジメチルフヱ-ル基、 3-メチルフヱ-ル基、 3-メトキシフヱ-ル基、 3-ニトロフヱ-ル基、 4-フルオロフヱ-ル 基、 4-クロロフヱ-ル基、 3-カルボキシ- 4-クロロフヱ-ル基、 3-エトキシカルボ-ルフ ェ-ル基、 4-スルファモイルフエ-ル基、 6-クロ口ピリジン- 3-ィル基、 2,5-ジクロロフエ -ル基、 4-カルボキシフエ-ル基、 3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル基、 4-[2- (ピリジン- 2 -ィル)ビニル]フエニル基
[0068] R2で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、好ましくは、ニトロ基で 置換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基は-トロ基以外の置換基でさらに置換されてい てもよ 、)、又は 1若しくは 2個のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基 はハロゲン原子以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、具体的には下記置換 基群 R-2b-2より選択される基を挙げることができる。さらに好ましくは、 4-ニトロフエ- ル基、 3,4-ジクロロフヱ-ル基、 3,5-ジクロロフヱ-ル基、又は 3-クロ口- 4-フルオロフ ェニル基を挙げることができる。
[置換基群 R-2b-2] 3,4-ジクロロフエ-ル基、 3,5-ジクロロフエ-ル基、 4--トロフエ- ル基、 3-クロロフヱ-ル基、 3-クロ口- 4-メチルフヱ-ル基、 3-ニトロフエ-ル基、 4-フ ルオロフヱ-ル基、 4-クロロフヱ-ル基、 3-カルボキシ- 4-クロロフヱ-ル基、 2, 5-ジク ロロフエ-ル基、 3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル基
[0069] また、 R2で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、好ましくは、カル ボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の置換基でさら に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、 3-カルボキシフエ- ル基、 3_カルボキシ- 4_クロロフヱ-ル基、又は 4_カルボキシフエ-ル基を挙げること ができる。特に好ましくは、 3-カルボキシフヱ-ル基又は 4-カルボキシフヱ-ル基を 挙げることができる。
一般式 (I)において、 Zは、単結合又は主鎖の原子数が 1乃至 3である連結基 (該連 結基は置換基を有していてもよい)を表す。 Zで表される「主鎖の原子数力 S1乃至 3であ る連結基」とは、 5員へテロ環に含まれる窒素原子と R2との間に主鎖の原子力 ^乃至 3 個連なっている連結基を意味する。主鎖の原子数は、ヘテロ原子の有無に関わらず 、該窒素原子と R2との間に存在する原子の数が最小となるように数えるものとする。 Z で表される連結基は置換基を有して 、てもよ 、。
[0070] Wカ X-C(=Y)-である場合、 Zとしては、好ましくは、単結合、メチレン基、エチレン 基、 -CH CO-基、又は- CH CONH-基を挙げることができる。さらに好ましくは、メチ
2 2
レン基を挙げることができる。
Wが- C(R3)=N-である場合、 Zとしては、好ましくは、単結合又はメチレン基を挙げる ことができる。さらに好ましくは、単結合を挙げることができる。
Wが- X-C(=Y)-である場合、一般式 (I)で表される化合物としては、好ましくは、 R1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Z力 メチレン基である化合物である。
[0071] さらに好ましくは、下記 (A)、（B)、（C)のいずれかに該当する化合物である。
(A) R1が、 1乃至 3個のヒドロキシ基で置換されたフエニル基 (該フエニル基はヒドロキシ 基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Z力 メチレン基である化合物。
(B) R1が、 C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有していても
6 10
よい)で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基は C - C ァリール置換力ルバモイル基以 外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、又はへテロアリール置換力ルバモイル 基 (該ヘテロァリール基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフエ-ル基 (該フエ -ル基はへテロァリール置換力ルバモイル基以外の置換基でさらに置換されて!、て もよい)であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Z力 メチレン基である化合物。
[0072] (C) R1及び R2が、下記 (0及び GOのいずれかであり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Z力 メチレン基である化合物。
(0 R1は、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の 置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2は、置換基を有していてもよい芳香族基である。
GO R1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2は、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フエ-ル基はカルボキシ基以外の置 換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)である。
上記 (A)に該当する化合物としては、好ましくは、
R1が、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ基 以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよいフエ-ル基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Z力 メチレン基である化合物である。
[0073] さらに好ましくは、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物力 選択される 化合物である。
•化合物番号: 3, 4, 8乃至 27, 29乃至 38, 40乃至 54, 56乃至 61, 70, 81乃至 84, 89, 3 01乃至 307, 309, 311乃至 321, 334, 335, 338, 339, 341, 342, 344, 347, 432, 446, 46 3, 464, 469, 470, 474,及び 475
特に好ましくは、下記 14ィ匕合物力 選択される化合物である。
•R1が 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫 黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 2,3-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 2,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 2,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4_ブロモフエ-ル基であり、 Xが硫黄原 子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル基であり
、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4_スチリルフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄 原子であり、 Yが硫黄原子であり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルアミ ノ]フエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である 化合物；
' R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-(4-フエノキシベンゾィルァミノ)フエ- ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物； •R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル ァセチルァミノ]フエニル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチ レン基である化合物；
•R1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルアミ ノ]フエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である 化合物；
•R1が 3,4-ジヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；及び •R1が 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり 、 Zがメチレン基である化合物
[0075] 上記 (B)に該当する化合物としては、好ましくは、
R1が、 3位が C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有していて
6 10
もよ 、)、又はへテロアリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基を有 して 、てもよ 、；)であり、 4位がヒドロキシ基であるフエ-ル基 (該フエ-ル基は 5位に置 換基を有して 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよいフエ-ル基であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子であり、
Z力 メチレン基である化合物である。
[0076] さらに好ましくは、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物力 選択される 化合物である。
'化合物番号： 349, 351乃至 356, 360, 361, 371乃至 378, 383乃至 386, 391乃至 408, 414乃至 424, 428, 433乃至 442, 450乃至 460, 465乃至 475, 601, 604,及び 614乃至 6 19
特に好ましくは、下記 11化合物力 選択される化合物である。
•R1が 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり 、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフヱ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレ ン基である化合物； •R1が 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が 3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエニル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子で あり、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 3-メチル -4-ヒドロキシ -5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基で あり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Z カ チレン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が 4- (トリフルォロメチル)フエニル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Z カ チレン基である化合物；
[0077] ' R1が 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であ り、 Zがメチレン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ- 3-(3,4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2 力 ,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチ レン基である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(2,3-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフヱ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレ ン基である化合物
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2が 3,4- ジクロロフヱニル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基 である化合物；
•R1が 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5-ニトロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2 力 ,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチ レン基である化合物；及び
•R1が 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり 、 Zがメチレン基である化合物
[0078] 上記 (C)に該当する化合物としては、好ましくは、本明細書に記載された下記化合 物番号の化合物から選択される化合物である。
•化合物番号: 345, 350, 358, 390, 409, 418, 430, 446,及び 464
さらに好ましくは、下記 2ィ匕合物力も選択される化合物である。
•R1が 3-カルボキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 Xが硫黄原 子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物；及び
•R1が 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-メトキシカルボ-ルフエ- ル基であり、 Xが硫黄原子であり、 Yが酸素原子であり、 Zがメチレン基である化合物
Wが- C(R3)=N-である場合、一般式 (I)で表される化合物としては、好ましくは、
R1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
zが、単結合である化合物である。
さらに好ましくは、下記 (D)、（E)、（F)のいずれかに該当する化合物である。特に好ま しくは、下記 (F)の GOに該当する化合物である。
(D) R1が、 1乃至 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ 基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
zが、単結合である化合物。
(E) R1が、 C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい)で置換さ
2 6
れたフヱ-ル基 (該フヱ二ル基は C - Cァルケ-ル基以外の置換基でさらに置換され
2 6
ていてもよい)であり、 R2が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
zが、単結合である化合物。
(F) 及び R3が、下記 (0乃至 (iii)のいずれかであり、
Zが、単結合である化合物。
(0 R1は、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の 置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基である。
2 7
(ii) R1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2は、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フエ-ル基はカルボキシ基以外の置 換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R3は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基である。
2 7
(iii) R1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3は、カルボキシ基である。
上記 (D)に該当する化合物としては、好ましくは、
R1が、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ基 以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、 R2が、置換基を有していてもよいフエ-ル基であり、
R3が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
zが、単結合である化合物である。
[0081] さらに好ましくは、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物力 選択される 化合物である。
•化合物番号: 104, 107, 109乃至 114, 116乃至 120, 123乃至 158, 221乃至 224, 501 乃至 505, 514, 515, 519, 522, 529, 540, 545, 551乃至 554, 556,及び 557
特に好ましくは、下記 6ィ匕合物力 選択される化合物である。
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,5-ジクロロフエ-ル基であり、 R3がフ ニル基であり、 Zが単結合である化合物；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 R3がィ ソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 4-ニトロフエ-ル基であり、 R3がェトキ シ基であり、 Zが単結合である化合物；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 R3がメ チル基であり、 Zが単結合である化合物；
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3,5-ジクロロフエ-ル基であり、 R3がィ ソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物；及び
•R1が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2が 3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル基であり 、 R3がイソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物
[0082] 上記 (E)に該当する化合物としては、好ましくは、本明細書に記載された下記化合 物番号の化合物から選択される化合物である。
•化合物番号: 517, 524, 525, 530乃至 538, 541乃至 544, 565, 566, 701, 705, 707,及 び 770乃至 773
さらに好ましくは、下記 2ィ匕合物力 選択される化合物である。 •R1が 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基であり、 R2が 4--トロフエ-ル基であり、 R3が エトキシ基であり、 Zが単結合である化合物；及び
•R1が 4-スチリルフエ-ル基であり、 R2が 4-カルボキシフエ-ル基であり、 R3がイソプロ ピル基であり、 Zが単結合である化合物
[0083] 上記 (F)に該当する化合物の具体例としては、本明細書に記載された下記化合物 番号の化合物を挙げることができる。
•化合物番号: 103, 106, 153, 162, 164, 168乃至 176, 179, 184, 187乃至 193, 198, 2 11, 212, 215乃至 218, 507, 534乃至 536, 555, 559, 564, 567,及び 701乃至 790 上記 (F)の (0に該当する化合物としては、好ましくは、本明細書に記載された化合物 番号 106, 212,及び 559から選択される化合物である。
[0084] 上記 (F)の (ii)に該当する化合物の具体例としては、本明細書に記載された下記化 合物番号の化合物を挙げることができる。
•化合物番号: 103, 153, 162, 164, 168乃至 170, 172乃至 176, 179, 184, 187乃至 19 3, 198, 211, 215乃至 218, 507, 534乃至 536, 555, 564, 567,及び 701乃至 790 上記 (F)の (ii)に該当する化合物としては、好ましくは、
R1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリールォキ
6 10
シ基は置換基を有していてもよい。該フエ二ル基は C - C ァリールォキシ基以外の置
6 10
換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2力 カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
Zが、単結合である化合物を挙げることができる。
さらに好ましくは、
R1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリールォキ
6 10
シ基は、ハロゲン原子、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基、ハロゲン化 C - Cアルコキシ基、及び C - C ァリール置換 C - Cアルケニル
1 6 6 10 2 6 基力 なる群より選択される基で置換されていてもよい。該フヱニル基は、ハロゲン原 子、ニトロ基、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、
1 6 1 6 1 6
ヒドロキシ基、及び C - Cアルキル置換ピペラジ-ル基力 なる群より選択される基で さらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2力 カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
Zが、単結合である化合物を挙げることができる。
特に好ましくは、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物力 選択される 化合物である。
'化合物番号： 702乃至 704, 706, 710乃至 718, 720乃至 723, 728乃至 746, 750, 758,
761乃至 769, 774, 775, 777乃至 788
最も好ましくは、下記化合物である。
• R1が 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル基であり、 R2が 4-カルボキシフエ-ル基 であり、 R3がイソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物
[0085] 上記 (F)の (iii)に該当する化合物としては、好ましくは、本明細書に記載された化合 物番号 171の化合物である。
[0086] 一般式 (II)において、 W1Q1は、下記連結基群 W-101-はり選択される基を表す。
[連結基群 W- 101- 1]
[化 16]
— X101— C— ― C=N—
γ101 301
W1Mが- X1Q1- C(=Y1Q1)-である場合、 Χωΐは、硫黄原子又は NHを表し、 Y1Mは、酸素原 子又は硫黄原子を表す。 x1Q1は、好ましくは、硫黄原子である。 Y1q1は、好ましくは、酸 素原子である。
W1Mが- C(R3Q1)=N_である場合、 R3Q1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置 換基を有して 、てもよ 、ヒドロキシ基、又はエステル化されて 、てもよ 、カルボキシ基 を表す。
R3Q1で表される炭化水素基としては、好ましくは、 C - Cアルキル基又は C - C ァリー
1 6 6 10 ル基を挙げることができる。さらに好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソ プロピル基、 tert-ブチル基、又はフエ-ル基を挙げることができる。
R3Q1で表される炭化水素基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、好まし くは、ハロゲン原子； C - Cアルコキシ基 (さらに好ましくは、メトキシ基)；ヒドロキシ基；
1 6
C - Cアルコキシカルボニル基 (さらに好ましくは、エトキシカルボニル基)を挙げること
2 7
ができる。
[0087] R3Q1で表される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、好ましくは、 C - Cァ
1 6 ルキル基 (さらに好ましくは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 tert-ブチル基)； C
6
- C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、フエ-
10
ル基、 3,4,5-トリメトキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5-ブロモフ ェニル基)；ハロゲン化 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、トリフルォロメチル基)； C -
1 6 2
Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、 2- (エトキシカルボ
7 1 6
ニル)ェチル基、 3- (エトキシカルボニル)プロピル基)； C - Cアルコキシ置換 C - Cァ
1 6 1 6 ルキル基 (さらに好ましくは、メトキシメチル基)を挙げることができる。特に好ましくは、 メチル基、イソプロピル基、又はフエ-ル基を挙げることができる。
R3Q1で表される置換基を有していてもよいヒドロキシ基としては、好ましくは、ヒドロキ シ基又は C - Cアルコキシ基を挙げることができる。さらに好ましくは、ヒドロキシ基又
1 6
はエトキシ基、特に好ましくは、エトキシ基を挙げることができる。
R3Q1で表されるエステルイ匕されていてもよいカルボキシ基としては、好ましくは、カルボ キシ基又は C - Cアルコキシカルボ-ル基を挙げることができる。さらに好ましくは、力
2 7
ルポキシ基又はエトキシカルボ二ル基を挙げることができる。
W1Mは、好ましくは、 -S-C(=0)-又は- C(R3Q1)=N-である。さらに好ましくは、 - C(R3M)= N-である。
[0088] 一般式 (II)において、 R1Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。
W1Mが- X1M- C(=Y1M)-である場合、 R1Mで表される芳香族基としては、好ましくは、 C -
6
C ァリール基又は 5乃至 9員のへテロアリール基を挙げることができる。さらに好ましく
10
は、フエ二ル基、フリル基、ピリジル基、ベンゾ [2, 1,3]ォキサジァゾリル基、又はインド リル基、最も好ましくは、フエ-ル基を挙げることができる。
R1Q1で表される芳香族基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましく は、ハロゲン原子；ニトロ基； C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、メチル基、イソプロピ
1 6
ル基)； C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい。さらに好ましく は、 3-カルボキシフヱ-ル基、 3,5-ジクロロフヱ-ル基、フエ-ル基、 3,4-ジメトキシフ ェ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基、 2,6-ジメトキシフエ-ル基、 4-メトキシフエ-ル 基、 2,6-ジヒドロキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシフエ-ル基)；ヒドロキシ基； C - Cアルコ
1 6 キシ基 (該アルコキシ基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、メトキシ基、メ トキシメトキシ基、 3- (ジメチルァミノ)プロピルォキシ基)； C - Cアルコキシカルボ-ル
2 7
基 (さらに好ましくは、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基)； C - Cアルキレン
1 3 ジォキシ基 (さらに好ましくは、メチレンジォキシ基)； C - Cアルカノィルァミノ基 (さらに
2 7
好ましくは、ァセチルァミノ基)；アミノ基； C - C ァリールォキシ基 (該ァリールォキシ
6 10
基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、フエノキシ基、 3--トロフエノキシ 基)； C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい。さらに好まし
2 6
くは、スチリル基、 3--トロスチリル基)；ハロゲン化 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは
1 6
、トリフルォロメチル基)； C - Cアルコキシカルボニルォキシ基 (さらに好ましくは、エト
2 7
キシカルボ-ルォキシ基)；カルボキシ基； C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリ
6 10
一ル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ルカル バモイル基、 3,4-ジメトキシフエ-ルカルバモイル基、 4-メトキシフエ-ルカルバモイル 基、 4-ヒドロキシフヱ-ルカルバモイル基、 3-メトキシフエ-ルカルバモイル基、 3-ヒド ロキシフエ-ルカルバモイル基、 3-トリフルォロメチル -4-メトキシフエ-ルカルバモイ ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシフヱ-ルカルバモイル基、 4-カルボキシフヱ-ルカルバ モイル基、 2,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 3, 5-ビス (トリフルォ ロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 3-メトキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバ モイル基、 3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル基、 3,4-ジクロロフヱ-ルカル バモイル基、 4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル基、 3- (メトキシカルボ-ル） フエ-ルカルバモイル基、 3-カルボキシフヱ-ルカルバモイル基、 2-(4-メトキシフエノ キシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5-（ トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル 力ルバモイル基、 3--トロフエ-ルカルバモイル基、 3,4-メチレンジォキシフエ-ルカ ルバモイル基、 3,4,5-トリメトキシフ -ルカルバモイル基、 2,3-ジメトキシフヱ-ルカ ルバモイル基、 3,4,5-トリヒドロキシフヱ-ルカルバモイル基、 2,3-ジヒドロキシフエ- ルカルバモイル基、 3-ヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フヱ-ルカルバモイル基、フ ェ-ルカルバモイル基、 2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル基、 2-フルォロ- 5- (トリフ ルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル基 、 3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-メトキシ -5-メチルフエ -ルカルバモイル基、 2-メトキシカルボ-ル- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル基、 2-メト キシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル基、 2-メトキシ- 5-フエ-ルフエ-ルカルバモイル 基、 2-メチル -5-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル基、 2-ヒドロキシ -5-メチルフエ-ルカ ルバモイル基、 2-カルボキシ- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル基、 3-ヒドロキシ- 5- (トリ フルォロメチル)フエ二ルカルバモイル基、（2, 2-ジフルォロ- 1,3-ベンゾジォキソール-
4-ィル)力ルバモイル基、 2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル基、 2-ニトロ- 5- (トリフ ルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2-メトキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ルカルバモ ィル基、 2-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル基、 2,5-ジメトキシフ ェ-ルカルバモイル基、 2-ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカルバモイル基、 2-クロ口-
5- -トロフエ-ルカルバモイル基、 3- (エトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル基)； C - C ァロイルァミノ基 (該ァロイル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは
7 11
、 3,4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ基、 4- (トリフルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ基、 4- メトキシベンゾィルァミノ基、 4-ヒドロキシベンゾィルァミノ基、 3,4-ジメトキシベンゾィル ァミノ基)； C - C ァラルキルォキシカルボ-ル基 (該ァラルキル基は置換基を有して
8 13
いてもよい。さらに好ましくは、 4-メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキ シカルボ-ル基)；ヘテロァリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基 を有していてもよい。さらに好ましくは、（2-クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル基、（2- メトキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル基、（2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル 基)； C - C ァラルキル基 (該ァラルキル基は置換基を有していてもよい。さらに好まし
7 12
くは、 3,4-ジベンジルォキシベンジル基力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有 して 、てもよ 、)、ヘテロァリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基 を有していてもよい)、カルボキシ基、ニトロ基、 C - Cアルキル基、又は C - Cアルコキ シ基 (該アルコキシ基は置換基を有し、 3,4-ジヒドロキシベンジル基、 4-メトキシカルボ -ルベンジル基)； C - C ァロイル基 (該ァロイル基は置換基を有していてもよい。さら に好ましくは、 3,4-ジメトキシベンゾィル基、 4-メトキシカルボ-ルペンゾィル基)； C -
6
C ァリールアミノ基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 3-
10
ニトロフエ-ルァミノ基、 2,5-ジクロロフエ-ルァミノ基)を挙げることができる。特に好ま しくは、ヒドロキシ基、 C - C ァリール置換ていてもよい)を挙げることができる。 R1Q1で
6 10
表される芳香族基は、上記の置換基の中から独立に選択される 1乃至 3個の基で置 換されて 、ることが好まし!/、。
R1Q1で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、例えば、下記置換基 群 R-lOla-はり選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R- 101a- 1] 3,5-ジブロモ- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシフエ- ル基、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,4,5-トリメトキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メチ ルフヱ-ル基、 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフヱ-ル基、 3-エトキシカ ルポ-ル- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-メトキシフヱ-ル基、 5-ヒドロキシ- 2--トロフエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシフヱ-ル基 、 2,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 5-(3-カルボキシフエ -ル)フラン- 2-ィル基、 5-クロ口- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 5-(3,5-ジクロロフエ-ル)フ ラン- 2-ィル基、 3,4-メチレンジォキシフエ-ル基、 4-ブロモフエ-ル基、ベンゾ [2, 1,3] ォキサジァゾール _5_ィル基、 4-ピリジル基、 3,4-ジクロロフエ-ル基、 4_ァセトアミド フエ-ル基、 4-ァミノフエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3--トロフエ-ル基、 3-ァミノ- 4-ヒドロ キシフヱ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4--トロフエ-ル基、 4-ァミノ- 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 4-フエノキシフエ-ル基、 3-フエノキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル 基、 3-ヒドロキシ -4-メトキシフエ-ル基、 3-ヒドロキシ -4,5-メチレンジォキシフエ-ル 基、 2-フルォロ- 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4-フルオロフヱ-ル基、 3-メト キシ— 4-クロ口フエ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4-クロ口フエ-ル基、 2-メトキシ- 3-ヒドロキシ フエ-ル基、 3-イソプロピル- 4-メトキシフヱ-ル基、 3-フルォ口- 4-メトキシフヱ-ル基 、 3-フルォロ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-トリフルォロメチル -4-メトキシフヱ-ル基、 3, 4-ビス (エトキシカルボ-ルォキシ)フエ-ル基、 3,4,5-トリス (エトキシカルボ-ルォキシ )フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシ -4 -(メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フ ェニル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-二トロフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 3,4,5-トリメトキシフエ- ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 3-カルボキシフエ-ル基、 4_ヒドロキシ _3-(3,4_ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ ニル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロ キシ- 3-(4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフ ェ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシフエ-ルカルバモイル)フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(3,4-ジ メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 4- メトキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5- (3-トリフルォロメチル -4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒド 口キシ- 5-(3-メチル -4-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(4-メトキシべ ンジルォキシカルボ-ル)- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3-ベンジルォキシカルボ-ル -4- ヒドロキシフエ-ル基、 4-メトキシ -3-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ]フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ]フエ-ル基、 3-[4- (トリ フルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ]フエ-ル基、 3-(4-メトキシベンゾィルァミノ)フエ- ル基、 3-(4-ヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3-(3,4-ジメトキシベンゾィルァミノ )フエ-ル基、 3-(3,4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(3,4-ジメ トキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3, 4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ) フエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(4-メトキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(4 -ヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フ ェニル基、 3-(4-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ -5-カルボキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[(2-クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル] フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ -5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ -3-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4- ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4 -ヒドロキシ -3-[(2-メトキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3- [(2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、インドール- 3-ィル基、 1-(3, 4-ジベンジルォキシベンジル)インドール- 3-ィル基、 1-(3,4-ジメトキシベンゾィル)ィ ンドール- 3-ィル基、 1-(3,4-ジヒドロキシベンジル)インドール- 3-ィル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4- ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[4- (メトキシカルボ-ル)フ ェ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカ ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-メトキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバ モイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバ モイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (3--トロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 1- (4 -メトキシカルボ-ルペンジル)インドール- 3-ィル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキシ -5- (ベ ンジルォキシカルボ-ル)フエ-ル基、 1-(4-メトキシカルボ-ルペンゾィル)インドール -3-ィル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキ シ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3,5-ビス (メトキシメトキシ)- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ- 3- (2,3-ジメトキシフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (3,4,5-トリヒド ロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 3-ジヒドロキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ- ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[3,5-ビス (トリフルォロメチル） フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフル ォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5- (フエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基、 4-メトキシ -3-(3,4-ジメトキシフエ-ル)フエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(3,4-ジヒドロキ シフエ-ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ル)フエ-ル基、 3,5- ジヒドロキシ- 4-カルボキシフエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(2,6-ジメトキシフエ-ル)フエ- ル基、 4-メトキシ- 3- (4-メトキシフエ-ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (2,6-ジヒドロキ シフエ-ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル） フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ -5-メチルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、
4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシカルボ-ル- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4- ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-( 2-メトキシ- 5-フエ-ルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル-
5-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ヒドロキシ -5-メチ ルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-カルボキシ- 5-クロ口フエ- ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ -ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2,2-ジフルォロ- 1,3-ベンゾジォキソ ール -4-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-メトキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ル)フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5- (ベンジル ォキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-カルボキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキ シ -3-(2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2--トロ- 5 - (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ -5 -(tert-ブチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- [2-メトキシ- 5- (トリ フルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5-（ トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキ シカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジメトキシフエ -ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5--トロフエ-ルカルバモイル)フ ェニル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-(3,4-メチレンジォキシフエ二ルカルバモイル)フエニル 基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3 -(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-[3- (ジメチルァミノ)プロピ ルォキシ]フエ-ル基、 3- (3--トロフエノキシ )-4-メトキシフエ-ル基、 3- (3--トロフエ -ルァミノ)- 4-メトキシフエ-ル基、 3- (2,5-ジクロロフエ-ルァミノ)- 4-メトキシフエ-ル 基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (3--トロスチリル)フエ-ル基、 3- (3--トロフエノキシ) - 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3- (3--トロフエ-ルァミノ)- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3- (2,5- ジクロロフエ-ルァミノ) -4-ヒドロキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3- (フエ-ルカルバモイ ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3- (エトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基
R1Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、 1乃至 3個 のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ基以外の置換基で さらに置換されていてもよい)、具体的には下記置換基群 R-101a-2より選択される基 を挙げることができる。さらに好ましくは、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ- ル基 (該フヱ-ル基はヒドロキシ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、具 体的には下記置換基群 R-lOla-3より選択される基を挙げることができる。特に好まし くは、 2, 3-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフ ェ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-ニトロフエ-ル基、又は 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフル ォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基を挙げることができる。
[置換基群 R- 101a- 2] 3,5-ジブロモ- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシフエ- ル基、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メチルフエ-ル基、 3-ヒドロキシフ ェニル基、 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基、 3-エトキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシフエ- ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキシフヱ-ル基、 5-ヒド 口キシ- 2-ニトロフエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,4-ジヒドロキシフヱ-ル基 、 2-ヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 5-クロ口- 2-ヒドロキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキシ -3 -ニトロフエ-ル基、 3-ァミノ- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4--トロフエ-ル 基、 4-ァミノ- 3-ヒドロキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基、 3-ヒドロキ シ -4-メトキシフエ-ル基、 3-ヒドロキシ -4,5-メチレンジォキシフエ-ル基、 2-フルォロ -3-ヒドロキシフエ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4-フルオロフェ-ル基、 3-ヒドロキシ- 4-クロ口 フエ-ル基、 2-メトキシ- 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-フルォロ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基 、 3,4-ジヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシ- 4- (メトキシカ ルポ-ル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3- メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5--トロフエ -ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3,4-ジヒド ロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジメトキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ ニル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3 -(4-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシフエ-ル 力ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3-トリフル ォロメチル -4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-（
3-メチル -4-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(4-メトキシベンジルォキ シカルボ-ル)- 4-ヒドロキシフエ-ル基、 3-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシフ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンゾィルァミノ]フエ-ル基、 4-ヒ ドロキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキ シベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 4- ヒドロキシ- 3-[(2-クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロ キシ- 5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2,5-ビ ス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3,5-ビス (ト リフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ -4-（ メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2-メトキシピ リジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[(2-ヒドロキシピリジン- 5-ィ ル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバ モイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、
4-ヒドロキシ -3-[4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ -3-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4- カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-カルボキシフエ- ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-メトキシフエノキシ) -5- (トリフルォ ロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-ヒドロキシフエノキ シ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ 口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3--トロ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキシ -5- (ベンジルォキシカル ボ -ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3, 4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイル)フエ ニル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3-フエ-ル- 4-ヒ ドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリメトキシフエ-ルカルバ モイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,3-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,3-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ -4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5 -[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロ キシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキ シ- 4-ヒドロキシ -5- (フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチ ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ル)フエ -ル基、 3,5-ジヒドロキシ- 4-カルボキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2,6-ジヒドロキシ フエ-ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フ ェニル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ -5-メチルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4- ヒドロキシ- 3-(2-メトキシカルボ-ル- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒ ドロキシ- 3- (2-メトキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2 -メトキシ- 5-フエ-ルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5 -ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ヒドロキシ -5-メチル フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-カルボキシ- 5-クロ口フエ-ル 力ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ- ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2,2-ジフルォロ- 1,3-ベンゾジォキソー ル -4-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ル)フエ-ル 基、 3,4-ジヒドロキシ -5- (ベンジルォキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5- カルボキシフエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2--トロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 3,4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4 -ヒドロキシ -3-(2,5-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2- ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5 -ニトロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-(3,4-メチレンジォキシ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ -ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (3--トロスチリル)フエ-ル 基、 3- (3--トロフエノキシ )-4-ヒドロキシフエ-ル基、 3- (3--トロフエ-ルァミノ)- 4-ヒド ロキシフエ-ル基、 3-(2,5-ジクロロフエ-ルァミノ) -4-ヒドロキシフエ-ル基、 4-ヒドロキ シ -3- (フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3- (エトキシカルボ-ル)フ ェ-ルカルバモイル]フエ-ル基
[0091] [置換基群 R- 101a- 3] 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4,5 -トリヒドロキシフエ-ル基、 2, 3,4-トリヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキ シフエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロ キシ- 5- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ ニル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 3,5-ジヒドロキシ- 4-カルボキシフエ- ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5- (ベンジルォキシカルボ-ル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3, 4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ- ルカルバモイル]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカ ルバモイル]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモ ィル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル] フエニル基
[0092] また、 R1Q1で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、好ましくは、 C -
6
C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換さ
10
れたフエ-ル基 (該フエ-ル基は C - C ァリール置換力ルバモイル基以外の置換基で
6 10
さらに置換されていてもよい)、又はへテロアリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリ 一ル基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はへテロ ァリール置換力ルバモイル基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、具体的 には下記置換基群 R-101a-4より選択される基を挙げることができる。さらに好ましくは 、 3位が C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
6 10
、)、又はへテロアリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基を有して
V、てもよ 、；)であり、 4位力 Sヒドロキシ基であるフエ-ル基 (該フエ-ル基は 5位に置換基 を有していてもよい)、具体的には下記置換基群 R-lOla-5より選択される基を挙げる ことができる。特に好ましくは、 3-メトキシ -4-ヒドロキシ -5- (3,4-ジヒドロキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ -ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ ニル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 3-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メチ ル- 4-ヒドロキシ -5-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロ 口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (2-クロ口- 5--トロフエ-ルカル バモイル)フエ-ル基、又は 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカル バモイル]フエ-ル基を挙げることができる。
[置換基群 R- 101a- 4] 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモ ィル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4 -ヒドロキシ -3-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4 -メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ -3-(3-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(3,4-ジメトキシフ ェ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3-トリフルォロメチル- 4- メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-(3-メチル -4-ヒ ドロキシフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-(3,4-ジヒドロキシフヱ-ルカルバモイル )フエ-ル基、 3-(4-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2 -クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 3-メチル - 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒ ドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2,5-ビス (トリフルォロメチ ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フ ェ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 4- (メトキシカルボ-ル） フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2-メトキシピリジン- 5-ィル)カル バモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[(2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ -3-(3, 4-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (メトキシカ ルポ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-カルボキシフヱ-ル 力ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-カルボキシフエ-ルカルバモイル)フエ -ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-メトキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカ ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメ チル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメ チル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3--トロフエ-ルカルバモ ィル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ- 3- (2,3-ジメトキシフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3- (3,4,5-トリヒド ロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 3-ジヒドロキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ- ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[3,5-ビス (トリフルォロメチル） フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフル ォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5- (フエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒド 口キシ- 3-[3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒド 口キシ- 3-(2-メトキシ -5-メチルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2- メトキシカルボ-ル- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メ トキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ- 5-フエ -ルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-ヒドロキシフエ- ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ヒドロキシ -5-メチルフエ-ルカルバ モイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-カルボキシ- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2, 2-ジフルォロ- 1 ,3-ベンゾジォキソール -4-ィル)カル バモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2--トロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 、 3,4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4 -ヒドロキシ -3-(2,5-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2- ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5 -ニトロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-(3,4-メチレンジォキシ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ -ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ -3- (フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3- (ェトキ シカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基
[置換基群 R- 101a- 5] 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモ ィル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4 -ヒドロキシ -3-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4 -メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-ヒドロキシフエ-ルカ ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 、 4-ヒドロキシ -3-(3-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロ キシ -5-(3-トリフルォロメチル -4-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3-メトキ シ- 4-ヒドロキシ- 5-(3-メチル -4-ヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロ キシ- 3-[(2-クロ口ピリジン- 5-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ- 5-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2,5-ビス (トリ フルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3,5-ビス (トリフル ォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 4- (メトキシ カルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2-メトキシピリジン- 5 -ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[(2-ヒドロキシピリジン- 5-ィル)カル バモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル] フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4-ジクロロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロ キシ- 3-[4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3 -(メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(4-カルボキ シフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3-カルボキシフエ-ルカルバ モイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-メトキシフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル） フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5- (ト リフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリ フルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3--トロフエ-ル 力ルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-メチレンジォキシフエ-ルカルバモイ ル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3,4,5-トリメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,3-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(3, 4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,3-ジヒドロキシ フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 4- (メトキシカルボ- ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[3, 5-ビス (トリフルォ ロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5-（ トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5- (フ ェ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 5-ジクロロフエ-ルカルバモイル） フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイ ル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ- 3-[3-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル 基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ -5-メチルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロ キシ- 3-(2-メトキシカルボ-ル- 5-クロ口フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ- 3-(2-メトキシ- 5-クロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メト キシ- 5-フエ-ルフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2-メチル - 5-ヒド ロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-ヒドロキシ -5-メチルフエ -ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2-カルボキシ- 5-クロ口フエ-ルカル バモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[3-ヒドロキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカ ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[(2,2-ジフルォロ- 1,3-ベンゾジォキソール- 4-ィル)力ルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-(2,5-ジフルオロフェ-ルカルバモ ィル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3-[2--トロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイ ル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ルカルバモイル]フ ェ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[2-メトキシ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フ ェ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル ]フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ ニル基、 4-ヒドロキシ -3-(2, 5-ジメトキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキ シ -3-(2-ブロモ -4-イソプロピルフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4-ヒドロキシ- 3-(2 -クロ口- 5-二トロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5- (3,4-メチレン ジォキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキ シ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基、 4-ヒドロキシ -3- (フエ-ルカルバモイル)フエ- ル基、 4-ヒドロキシ- 3-[3- (エトキシカルボ-ル)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 また、 R1Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、カル ボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の置換基でさら に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、下記置換基群 R-10 la-6より選択される基を挙げることができる。特に好ましくは、 3-カルボキシフエニル 基又は 3-カルボキシ -4-ヒドロキシフエ-ル基を挙げることができる。
[置換基群 R-lOla-6] 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 3-カルボキ シフエ-ル基、 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 3-メチル -4-ヒドロキシ- 5-カル ボキシフエ-ル基、 3-フエ-ル- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフヱ-ル基、 3,5-ジヒドロキ シ- 4-カルボキシフヱ-ル基、 3, 4_ジヒドロキシ- 5_カルボキシフヱ-ル基
W1Mが- C(R3Q1)=N-である場合、 R1Q1で表される芳香族基としては、好ましくは、 C -C
6 1 ァリール基又は 5乃至 13員のへテロアリール基を挙げることができる。さらに好ましく は、フ -ル基、ナフチル基、アントリル基、フリル基、チェ-ル基、イミダゾリル基、ィ ンドリル基、又はカルバゾリル基、最も好ましくは、フエ二ル基を挙げることができる。
R1Q1で表される芳香族基は置換基を有して!/ヽてもよ ヽ。該置換基としては、好ましく は、ハロゲン原子；ニトロ基； C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、メチル基、 tert-ブチ
1 6
ル基、ェチル基)； C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよい。さら
6 10
に好ましくは、 3-メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 3, 5_ジクロロフヱ-ル基、 4_カルボキ シフエ-ル基、 2-クロ口- 5-カルボキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5--トロフエ-ル基、 3, 5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 3-クロロフヱ-ル基、 3-クロ口- 4-メチルフエ -ル基、 2-クロ口フエ-ル基、 2-メチル -3-クロ口フエ-ル基、 3-フルオロフ工-ル基、 3 -ニトロフエ-ル基、フエ-ル基)；ヒドロキシ基； C - Cアルコキシ基 (該アルコキシ基は
1 6
置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシメト キシ基、ベンジルカルバモイルメトキシ基、 2-ピベリジノエトキシ基、（ピリジン- 2-ィル） メトキシ基)； C - Cァルケ-ルォキシ基 (さらに好ましくは、ァリルォキシ基)； C - C ァ
2 6 7 12 ラルキルォキシ基 (該ァラルキルォキシ基は置換基を有して 、てもよ 、。さらに好まし くは、ベンジルォキシ基、 3-クロ口べンジルォキシ基)；ヘテロ環カルボ-ルォキシ基（ さらに好ましくは、テノィルォキシ基)；カルボキシ基； C - Cアルコキシカルボ-ル基（
2 7
さらに好ましくは、メトキシカルボニル基)； C - Cアルキルスルファニル基 (該アルキル
1 6
スルファニル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 2-ジメチルアミノエチ ルスルファニル基)； C - Cアルキレンジォキシ基 (さらに好ましくは、メチレンジォキシ
1 4
基)； C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい。さらに好まし
2 6
くは、スチリル基、 4-フエノキシスチリル基、 4-メトキシスチリル基、 4-フルォロスチリル 基)； C - C ァリールォキシ基 (該ァリールォキシ基は置換基を有していてもよい。さら
6 10
に好ましくは、フエノキシ基、 4-ブロモフエノキシ基、 3,4-ジメトキシフエノキシ基、 4-(te rt-ブチル)フエノキシ基、 4-スチリルフエノキシ基、 4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ基 、 4-メチルフエノキシ基、 4-メトキシフエノキシ基、 4-イソプロピルフエノキシ基、 3- (トリ フルォロメチル)フエノキシ基、 3,4-ジクロロフエノキシ基、 4-クロロフエノキシ基)；トリ C
1
- Cアルキルシリル基 (さらに好ましくは、 tert-ブチルジメチルシリル基)； C - C ジアル
6 2 12 キルアミノ基 (さらに好ましくは、ジェチルァミノ基)；ハロゲンィ匕 C - Cアルキル基 (さら に好ましくは、トリフルォロメチル基)； C - C ァラルキル基 (さらに好ましくは、 2-フエネ
7 12
チル基、ベンジル基)； c - C ァリールアミノ基 (該ァリールアミノ基は置換基を有して
6 10
いてもよい。さらに好ましくは、 4-イソプロピルフエ-ルァミノ基)； 6員の非芳香族へテ 口環基 (該非芳香族へテロ環基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 4-シ クロへキシルビペラジン- 1-ィル基、 4-フエ-ルビペラジン- 1-ィル基、 4-ベンジルピ ペラジン- 1-ィル基、ピペリジノ基、 4- (ピロリジン- 1-ィル)ピペリジノ基、 4-メチルピぺ ラジン- 1-ィル基)を挙げることができる。特に好ましくは、ヒドロキシ基、 C - Cァルケ-
2 6 ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい)、カルボキシ基、又は C - C ァリ
6 10 ールォキシ基 (該ァリールォキシ基は置換基を有して 、てもよ 、；)を挙げることができる 。 R1Q1で表される芳香族基は、上記の置換基の中から独立に選択される 1乃至 3個の 基で置換されて 、ることが好まし 、。
R1Q1で表される置換基を有して ヽてもよ 、芳香族基としては、例えば、下記置換基 群 R-101b-はり選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R- 101b- 1] 3,5-ジブロモ- 2-ヒドロキシフエ-ル基、 5-ブロモ -2-ヒドロキシ フエ-ル基、 3-エトキシ- 4- (テノィルォキシ)フエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシフヱ-ル基、
3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,4-ジヒドロキシ フエ-ル基、 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキシフエ-ル基、 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフエ-ル 基、 4-カルボキシメトキシ- 3-エトキシフヱ-ル基、 5-(3-メトキシカルボ-ルフヱ-ル） フラン- 2-ィル基、 5-(4-カルボキシフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-(3,5-ジクロロフエ- ル)フラン- 2-ィル基、 5-(5-カルボキシ- 2-クロ口フエ-ル)フラン- 2-ィル基、 4-ブロモ フエ-ル基、 5-(2-ヒドロキシ- 5--トロフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 4-ァリルォキシ -3-メ トキシフエ-ル基、 4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエ-ル基、 4-クロ口フエ-ル基、フ ェニル基、 2-ベンジルォキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 4-ベンジルカルバモイルメトキシ -3-ブロモ -5-メトキシフエ-ル基、 5-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル]フラン- 2- ィル基、 5- (2-ジメチルアミノエチルスルファ -ル)チォフェン- 2-ィル基、 5- (3,5-ジクロ 口フエ-ル)チォフェン- 2-ィル基、 5- (3-クロ口フエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5- (3-クロ口-
4-メチルフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-(2-クロ口フエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-(3-クロ 口- 2-メチルフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-(3-フルオロフェ -ル)フラン- 2-ィル基、 5-( 3-ニトロフエ-ル)フラン- 2-ィル基、 5-ブロモフラン- 2-ィル基、 3,4-メチレンジォキシ フエ-ル基、 3,4-ジクロロフエ-ル基、 3-メトキシカルボ-ルフエ-ル基、 4-クロ口- 3- ニトロフエ-ル基、 3-カルボキシフヱ-ル基、 3-メトキシ -4-メチルフエ-ル基、 4-メトキ シカルボ-ルフヱ-ル基、 2,4,5-トリメトキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2-ヒ ドロキシ -5-スチリルフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-メトキシフエ-ル基、 2,5-ジヒドロキシ フエ-ル基、 2-ヒドロキシフエ-ル基、 4-フエノキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メトキ シ- 5-ブロモフエ-ル基、 2, 3-ジヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 2-メトキシ -5-スチリ ルフヱ-ル基、 4-スチリルフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3,4-ジメトキシ -6-スチリルフエ-ル基、 2-(tert -ブチルジメチルシリルォキシ )-5-スチリルフエ-ル基、 2_ヒドロキシナフタレン- 1-ィ ル基、 9-アントリル基、 2-ヒドロキシ- 5-(tert-ブチル)フエ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メト キシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2,6-ジヒドロキシフ ェ-ル基、 2-ブロモ -4,5-ジヒドロキシフエ-ル基、 2-ニトロ- 5-ヒドロキシフエ-ル基、 3 -メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5-ジェチルァミノフエ ニル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-ニトロフエ-ル基、 2--トロ- 5-(4-ブロモフエノキシ )フエ-ル基、 2--トロ- 5-(3,4-ジメトキシフエノキシ)フエ-ル基、 3,4-ジクロロフヱ-ル 基、 2-ヒドロキシ- 5-(4 -フエノキシスチリル)フエ-ル基、ビフエ-ル -4-ィル基 (4-フエ- ルフエ-ル基)、イミダゾール -4-ィル基、 2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]- 5--トロフエ -ル基、 2-(4-スチリルフエノキシ )-5- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 4-(2-フエネチ ル)フエ-ル基、 4-(tert-ブチル)フエ-ル基、 2-フエノキシ -5--トロフエ-ル基、 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- -トロフエ-ル基、 2- (4-メチルフエノキシ )-5- -ト 口フエ-ル基、 2-(4-メトキシフエノキシ) -5-メトキシフエ-ル基、 2-(4-メチルフエノキシ) -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 4-(4-シクロへキシルピペラジン- 1-ィル)フエ-ル 基、 2-(4-シクロへキシルピペラジン- 1-ィル) -5--トロフエ-ル基、 4-(4-フエ-ルピぺ ラジン- 1-ィル)フエ-ル基、 2-(4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) -5--トロフエ-ル基、 2 -[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2-[4- (tert-ブチル） フエノキシ ]-4-メトキシフエ-ル基、 2-フエノキシフエ-ル基、 2-[4- (tert-ブチル)フエノ キシ] -5-メトキシフエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 3-フエノキシフ ェ-ル基、 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]- 5-ヒドロキシフエ-ル基、 2-(4-イソプロピル フエノキシ )-5-メチルフエ-ル基、 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル基、 3-[4-(te rt-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシフエ-ル基、 3-[3- (トリフルォロメチル)フエノキシ]フ ェ-ル基、 3-(3, 4-ジクロロフエノキシ)フエ-ル基、 9-ェチルカルバゾール -2-ィル基、 2- (2-ピベリジノエトキシ)フエ-ル基、 2-フルォロ- 5--トロフエ-ル基、 2- (ピリジン- 2- ィル)メトキシフエ-ル基、 2-ベンジルォキシフエ-ル基、 2-(3-クロ口ベンジルォキシ） フエ-ル基、 4-ピペリジノフヱ-ル基、 4-[4- (ピロリジン- 1-ィル)ピペリジノ]フエ-ル基 、 3-[(4-イソプロピルフエ-ル)ァミノ]フエ-ル基、 2-(4-メトキシフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-メチルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-クロロフエノキシ)フエ-ル基、 4-(4-イソプロ ピルフエノキシ)フエ-ル基、 4-(4-メトキシスチリル)フエ-ル基、 4-(4-フルォロスチリル )フエ-ル基、 2_(4_イソプロピルフエノキシ )-4_ブロモフエ-ル基、 2_(4_メチルビペラ ジン- 1-ィル) -4-ブロモフエ-ル基、 2_(4_メチルビペラジン- 1-ィル) - 4_(4_イソプロピ ルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィ ル)フエ-ル基、 2, 4-ビス (4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフ エノキシ) -5-フルオロフェ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )- 4-(4-メチルビペラジ ン -1-ィル)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )-5-ブロモフエ-ル基、 5-ブロモ チォフェン- 2-ィル基、 1-ベンジルインドール- 3-ィル基
R1Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、 1乃至 3個 のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ基以外の置換基で さらに置換されていてもよい)、具体的には下記置換基群 R-101b-2より選択される基 を挙げることができる。さらに好ましくは、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ- ル基 (該フヱ-ル基はヒドロキシ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、具 体的には下記置換基群 R-101b-3より選択される基を挙げることができる。特に好まし くは、 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基を挙げることができる。
[置換基群 R- 101b- 2] 3,5-ジブロモ- 2-ヒドロキシフヱ-ル基、 5-ブロモ -2-ヒドロキシ フエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3-カルボキシ- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 3,4 -ジヒドロキシフヱ-ル基、 2,4-ジヒドロキシフヱ-ル基、 3-ヒドロキシフヱ-ル基、 3,4,5 -トリヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキシフエ-ル基、 2,4,5-トリヒドロキ シフエ-ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフヱ-ル基、 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5-スチリルフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5-メトキシフヱ-ル基、 2,5-ジヒドロキシフヱ-ル 基、 2-ヒドロキシフヱ-ル基、 2-ヒドロキシ -3-メトキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 2,3-ジヒド 口キシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3,4-ジヒド ロキシ -5-ブロモフエ-ル基、 2-ヒドロキシ -5- (tert-ブチル)フエ-ル基、 2-ヒドロキシ- 3-メトキシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2,6-ジヒドロ キシフエ-ル基、 2-ブロモ -4,5-ジヒドロキシフエ-ル基、 2--トロ- 5-ヒドロキシフエ- ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カルボキシフエ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5-ジェチルァ ミノフエ-ル基、 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5--トロフエ-ル基、 2-ヒドロキシ- 5- (4-フエ ノキシスチリル)フエ-ル基、 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]-5-ヒドロキシフエ-ル基 [置換基群 R-lOlb-3] 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基、 2,4- ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ -5-メトキシ フエ-ル基、 2,4,5-トリヒドロキシフヱ-ル基、 2,3,4-トリヒドロキシフヱ-ル基、 2,5-ジヒ ドロキシフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ- 5-ブロモフエ-ル基、 3,4-ジヒドロキシ- 5-ブロ モフエ-ル基、 2,3-ジヒドロキシ- 6-ブロモフエ-ル基、 2,6-ジヒドロキシフヱ-ル基、 2 -ブロモ- 4,5-ジヒドロキシフエ-ル基
また、 R1Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、 C -
2
Cアルケニル基 (該ァルケ二ル基は置換基を有して!/、てもよ!/、；)で置換されたフエニル
6
基 (該フヱ-ル基は C - Cアルケニル基以外の置換基でさらに置換されていてもよい）
2 6
、具体的には下記置換基群 R-101b-4より選択される基を挙げることができる。さらに 好ましくは、 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基又は 4-スチリルフエ-ル基を挙げるこ とがでさる。
[置換基群 R-lOlb-4] 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基、 2-メトキシ -5-スチリルフエ -ル基、 4-スチリルフエ-ル基、 3,4-ジメトキシ _6_スチリルフエ-ル基、 2_ヒドロキシ -5 -(4-フエノキシスチリル)フエ-ル基、 4-(4-メトキシスチリル)フエ-ル基、 4-(4-フルォロ スチリル)フエ-ル基
また、 R1Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、カル ボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の置換基でさら に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、 3-カルボキシ -4-ヒ ドロキシフエ-ル基、 3-カルボキシフエ-ル基、又は 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5-カル ボキシフエ-ル基を挙げることができる。
また、 R1Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、 1又 は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリールォキシ基は置
6 10
換基を有していてもよい。該フエ-ル基は C - C ァリールォキシ基以外の置換基でさ
6 10
らに置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、 1又は 2個の C - C
6 ァリールォキシ基で置換されたフエニル基 (該ァリールォキシ基は、ハロゲン原子、
10
C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、ハロゲン化 C
1 6 1 6 1 6 1
- Cアルコキシ基、及び C - C ァリール置換 C - Cアルケニル基からなる群より選択さ
6 6 10 2 6
れる基で置換されていてもよい。該フヱニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、 C - Cァ
1 6 ルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、ハロゲン化 C - Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基、ヒドロキシ基、及び C - Cアルキル置換ピペラジ-ル基力 なる群より選択
1 6
される基でさらに置換されていてもよい)を挙げることができる。特に好ましくは、下記 置換基群 R-101b-5より選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R- 101b- 5] 2 -フエノキシ -5-二トロフエ-ル基、 2- [4- (トリフルォロメトキシ)フ エノキシ] -5--トロフエ-ル基、 2- (4-メチルフエノキシ )-5- -トロフエ-ル基、 2- (4-メト キシフエノキシ) -5-メトキシフエ-ル基、 2-(4-メチルフエノキシ )-5- (トリフルォロメチル) フエ-ル基、 2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2-[4-( tert-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシフエ-ル基、 2-フエノキシフエ-ル基、 2-[4- (tert- ブチル)フエノキシ ]-5-メトキシフエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 3 -フエノキシフエ-ル基、 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]- 5-ヒドロキシフエ-ル基、 2-(4 -イソプロピルフエノキシ )-5-メチルフエ-ル基、 3-[4-(tert-ブチル)フエノキシ]フエ- ル基、 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシフエ-ル基、 3-[3- (トリフルォロメチル )フエノキシ]フエ-ル基、 3-(3,4-ジクロロフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-メトキシフエノキ シ)フエ-ル基、 2-(4-メチルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-クロロフエノキシ)フエ-ル基 、 4-(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )-4-ブロモフ ェ-ル基、 2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル) - 4-(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)フエ-ル基、 2,4-ビス (4 -イソプロピルフエノキシ)フエ-ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )-5-フルオロフェ- ル基、 2-(4-イソプロピルフエノキシ )- 4-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)フエ-ル基、 2-(4 -イソプロピルフエノキシ )-5-ブロモフエ-ル基
一般式 (II)において、 R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。
W1Mが- X1M- C(=Y1Q1)-である場合、 R2Mで表される芳香族基としては、好ましくは、 C
6
- C ァリール基又は 6員のへテロアリール基を挙げることができる。さらに好ましくは、
10
フエニル基又はピリジル基、最も好ましくは、フエ-ル基を挙げることができる。
R2Q1で表される芳香族基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましく は、ハロゲン原子；ニトロ基； C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、メチル基、 tert-ブチ
1 6
ル基)； C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい。さらに好ま
2 8
しくは、スチリル基、 3,5-ビス (トリフルォロメチル)スチリル基)； C - C ァリール基 (さらに
6 10
好ましくは、フエニル基)；ハロゲン化 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、トリフルォロ
1 6
メチル基)；ヒドロキシ基； C - Cアルコキシ基 (さらに好ましくは、メトキシ基)； C - C ァリ
1 6 6 10 ールォキシ基 (さらに好ましくは、フエノキシ基)；カルボキシ基； C - Cアルコキシカル
2 7
ボニル基 (さらに好ましくは、メトキシカルボニル基)；力ルバモイル置換 C - Cアルキル
1 6 基 (該カルバモイル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、ベンジルカル バモイルメチル基)； C - C ァロイルァミノ基 (該ァロイル基は置換基を有していてもよ
7 11
い。さらに好ましくは、ベンゾィルァミノ基、 3,4-ジクロロべンゾィルァミノ基、 4-フエノキ シベンゾィルァミノ基)；アミノ基； C - C ァリール置換力ルバモイル基 (さらに好ましく
6 10
は、フエ二ルカルバモイル基)； c - C ァリールアミノ基 (さらに好ましくは、フエニルアミ
6 10
ノ基)； C - Cアルカノィルァミノ基 (該アルカノィル基は置換基を有していてもよい。さ
2 7
らに好ましくは、フエノキシァセチルァミノ基)； C - C ァラルキルカルボ-ルァミノ基（
8 13
該ァラルキル基は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、（3-フエノキシフエ- ル)ァセチルァミノ基、フエ-ルァセチルァミノ基、 3-フエ-ルプロピオ-ルァミノ基、 3, 5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルァセチルァミノ基)を挙げることができる。特に好ま しくは、ハロゲン原子、 C - Cのァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していて もよい)、 C - C ァロイルァミノ基 (該ァロイル基は置換基を有していてもよい)、ハロゲ
7 11
ン化 C - Cアルキル基、 C - C ァラルキルカルボ-ルァミノ基 (該ァラルキル基は置換
1 6 8 13
基を有していてもよい)、 C - Cアルコキシカルボ-ル基、又はカルボキシ基を挙げる
2 7
ことができる。 R2Mで表される芳香族基は、上記の置換基の中から独立に選択される 1 乃至 3個の基で置換されて 、ることが好まし 、。
R2Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、例えば、下記置換基 群 R-201a-はり選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R-201a-l]フエ-ル基、 3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 3,5-ジメト キシフヱ-ル基、 3,4-ジクロロフヱ-ル基、 3, 5-ジクロロフヱ-ル基、 3,5-ジ (tert-ブチ ル)- 4-ヒドロキシフヱ-ル基、 2,4,5-トリメトキシフヱ-ル基、 3-フヱノキシフヱ-ル基、 2 ,3-ジクロロフエ-ル基、ビフエ-ル -4-ィル基 (4-フエ-ルフエ-ル基)、 2,4-ジクロロフ ェ-ル基、 3, 5-ジフルオロフヱ-ル基、 3, 5-ジメチルフヱ-ル基、 3-クロロフヱ-ル基、 4-クロ口フエ-ル基、 3-ブロモフエ-ル基、 4-ブロモフエ-ル基、 3- (トリフルォロメチル )フエ-ル基、 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 3,5-ジブロモフヱ-ル基、 3--トロフ ェ-ル基、 4-ニトロフエ-ル基、 4-スチリルフエ-ル基、 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル )スチリル]フエ-ル基、 4-フエノキシフエ-ル基、 3-フルオロフヱ-ル基、 4-メトキシフ ェニル基、 4-クロ口- 3-メトキシカルボ-ルフエ-ル基、 3-カルボキシ- 4-クロ口フエ- ル基、 2_ヒドロキシフヱ-ル基、 2,5-ジメトキシフヱ-ル基、 3,4-ジメトキシフヱ-ル基、 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基、 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基、 4-ベンジルカルバモイ ルメチルフエ-ル基、 4-ベンゾィルァミノフエ-ル基、 4-ァミノフエ-ル基、 4-(3,4-ジク ロロべンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4- (フエ-ルカルバモイル)フエ-ル基、 4- (フエ-ル ァミノ)フエ-ル基、 5,6-ジクロロピリジン- 3-ィル基、 2,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ- ル基、 4- (フエノキシァセチルァミノ)フエ-ル基、 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルァ ミノ]フエ-ル基、 4- (フエ-ルァセチルァミノ)フエ-ル基、 4-(3-フエ-ルプロピオ-ル ァミノ)フエ-ル基、 4-(4 -フエノキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 4-[3,5-ビス (トリフル ォロメチル)フエ-ルァセチルァミノ]フエ-ル基、 3- (フエ-ルァミノ)フエ-ル基、 3- [(3- フエノキシフエ-ル)ァセチルァミノ]フエ-ル基、 4-メトキシカルボ-ルフエ-ル基、 4- カルボキシフヱ-ル基 [0102] R2(nで表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、 C - Cのァ
2 8 ルケニル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフヱ-ル基（ 該フヱ二ル基は C - Cのァルケ-ル基以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、
2 8
1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はハロゲン原子以 外の置換基でさらに置換されていてもよい)、 C - C ァロイルァミノ基 (該ァロイル基は
7 11
置換基を有していてもよい)で置換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基は C - C ァロイル
7 11 アミノ基以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、 1又は 2個のハロゲン化 C - C
1 6 アルキル基で置換されたフヱニル基 (該フヱ二ル基はハロゲン化 C - Cアルキル基以
1 6
外の置換基でさらに置換されていてもよい)、 C - C ァラルキルカルボニルァミノ基 (該
8 13
ァラルキル基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフエ-ル基 (該フヱ二ル基は C - C ァラルキルカルボ-ルァミノ基以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、
8 13
或いは C - Cアルコキシカルボ-ル基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基は C - C
2 7 2 7 アルコキシカルボ-ル基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、具体的には 下記置換基群 R-201a-2より選択される基を挙げることができる。さらに好ましくは、 4- スチリルフ -ル基、 2,4-ジクロロフヱ-ル基、 3,4-ジクロロフヱ-ル基、 4-(4-フエノキ シベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 2,3-ジクロロフエ-ル基、 4-ブロモフエ-ル基、 4- (トリ フルォロメチル)フエ-ル基、 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルァミノ]フエ-ル基、 4- [3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルァセチルァミノ]フエ-ル基、 3-[(3-フエノキシフ ェ -ル)ァセチルァミノ]フエ-ル基、 3, 5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基、又は 4-メ トキシカルボ-ルフエ-ル基を挙げることができる。
[0103] [置換基群 R-201a-2] 3,4-ジクロロフエ-ル基、 3,5-ジクロロフエ-ル基、 2,3-ジクロロ フエ-ル基、 2,4-ジクロロフヱ-ル基、 3,5-ジフルオロフヱ-ル基、 3-クロロフヱ-ル基 、 4-クロ口フエ-ル基、 3-ブロモフエ-ル基、 4-ブロモフエ-ル基、 3,5-ジブロモフエ- ル基、 4-スチリルフエ-ル基、 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)スチリル]フエ-ル基、 3- フルオロフヱ-ル基、 4-クロ口- 3-メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 3-カルボキシ- 4-ク ロロフエ-ル基、 4-ベンゾィルァミノフエ-ル基、 4-(3,4-ジクロロべンゾィルァミノ)フエ -ル基、 4-(4-フエノキシベンゾィルァミノ)フエ-ル基、 3, 5-ビス (トリフルォロメチル)フ ェ-ル基、 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 2,5- ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基、 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルァミノ]フエ- ル基、 4- (フエ-ルァセチルァミノ)フエ-ル基、 4-(3-フエ-ルプロピオ-ルァミノ)フエ -ル基、 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ルァセチルァミノ]フエ-ル基、 3-[(3-フ エノキシフエ-ル)ァセチルァミノ]フエ-ル基、 4-メトキシカルボ-ルフエ-ル基
[0104] また、 R2Q1で表される置換基を有して 、てもよ 、芳香族基としては、好ましくは、カル ボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の置換基でさら に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、 3-カルボキシ -4-ク ロロフエ-ル基又は 4-カルボキシフエ-ル基を挙げることができる。
W1Mが- C(R3Q1)=N-である場合、 R2Q1で表される芳香族基としては、好ましくは、 C - C
6 1 ァリール基又は 6員のへテロアリール基を挙げることができる。さらに好ましくは、フエ
0
-ル基又はピリジル基、最も好ましくは、フエ二ル基を挙げることができる。
R2Q1で表される芳香族基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、好ましく は、ハロゲン原子；ニトロ基； C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、メチル基)；ハロゲン
1 6
化 C - Cアルキル基 (さらに好ましくは、トリフルォロメチル基)； C - Cアルコキシ基 (さら
1 6 1 6
に好ましくは、メトキシ基)；カルボキシ基； C - Cアルコキシカルボ-ル基 (さらに好まし
2 7
くは、メトキシカルボニル基)；スルファモイル基； C - Cアルケニル基 (該ァルケニル基
2 6
は置換基を有していてもよい。さらに好ましくは、 2- (ピリジン- 2-ィル)ビニル基)を挙げ ることができる。特に好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、又はカルボキシ基を挙げる ことができる。 R2Mで表される芳香族基は、上記の置換基の中から独立に選択される 1 又は 2個の基で置換されて 、ることが好まし 、。
[0105] R2Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、例えば、下記置換基 群 R-201b-はり選択される基を挙げることができる。
[置換基群 R_201b-1]フエ-ル基、 3,4-ジクロロフエ-ル基、 3_カルボキシフエ-ル基 、 3,5-ジクロロフヱ-ル基、 3-メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 3- (トリフルォロメチル)フ ェ-ル基、 4-メチルフエ-ル基、 4-ニトロフエ-ル基、 3-クロ口フエ-ル基、 3,5-ビス (ト リフルォロメチル)フ -ル基、 3-クロ口- 4-メチルフ -ル基、 2,3-ジメチルフヱ-ル基 、 3-メチルフエ-ル基、 3-メトキシフエ-ル基、 3-ニトロフエ-ル基、 4-フルオロフェ- ル基、 4-クロロフヱ-ル基、 3-カルボキシ- 4-クロロフヱ-ル基、 3-エトキシカルボ-ル フエ-ル基、 4-スルファモイルフエ-ル基、 6-クロ口ピリジン- 3-ィル基、 2, 5-ジクロロフ ェ-ル基、 4-カルボキシフヱ-ル基、 3-クロ口- 4-フルオロフヱ-ル基、 4-[2- (ピリジン -2-ィル)ビニル]フエニル基
[0106] R2Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、ニトロ基で 置換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基は-トロ基以外の置換基でさらに置換されてい てもよ 、)、又は 1若しくは 2個のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基 はハロゲン原子以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、具体的には下記置換 基群 R-201b-2より選択される基を挙げることができる。さらに好ましくは、 4-ニトロフエ -ル基、 3,4-ジクロロフヱ-ル基、 3,5-ジクロロフヱ-ル基、又は 3-クロ口- 4-フルォロ フエ二ル基を挙げることができる。
[置換基群 R-201b-2] 3,4-ジクロロフエ-ル基、 3,5-ジクロロフエ-ル基、 4--トロフエ -ル基、 3-クロロフヱ-ル基、 3-クロ口- 4-メチルフエ-ル基、 3--トロフエ-ル基、 4- フルオロフヱ-ル基、 4-クロロフヱ-ル基、 3-カルボキシ- 4-クロロフヱ-ル基、 2,5-ジ クロ口フエ-ル基、 3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル基
また、 R2Q1で表される置換基を有していてもよい芳香族基としては、好ましくは、カル ボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基はカルボキシ基以外の置換基でさら に置換されていてもよい)を挙げることができる。さらに好ましくは、 3-カルボキシフエ- ル基、 3_カルボキシ- 4_クロロフヱ-ル基、又は 4_カルボキシフエ-ル基を挙げること ができる。特に好ましくは、 3-カルボキシフヱ-ル基又は 4-カルボキシフヱ-ル基を 挙げることができる。
[0107] 一般式 (II)にお 、て、 Z1Q1は、単結合又は主鎖の原子数が 1乃至 3である連結基 (該 連結基は置換基を有していてもよい)を表す。 Z1Q1で表される「主鎖の原子数が 1乃至 3である連結基」とは、 5員へテロ環に含まれる窒素原子と R2Q1との間に主鎖の原子力 S1 乃至 3個連なっている連結基を意味する。主鎖の原子数は、ヘテロ原子の有無に関 わらず、該窒素原子と R2Q1との間に存在する原子の数が最小となるように数えるものと する。 Z1Q1で表される連結基は置換基を有して 、てもよ 、。
w1Q1が- x1Q1- C(=Y1Q1)-である場合、 z1Q1としては、好ましくは、単結合、メチレン基、ェ チレン基、 -CH CO-基、又は- CH CONH-基を挙げることができる。さらに好ましくは 、メチレン基を挙げることができる。
W1Mが- C(R3Q1)=N-である場合、 Z1Q1としては、好ましくは、単結合又はメチレン基を 挙げることができる。さら〖こ好ましくは、単結合を挙げることができる。
上記一般式 (II)で表される化合物としては、下記化合物は除く。
[表 2]
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
/: O 3εさ1£ 2AV
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
(上記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Me:メチル基； Et:ェチル基； t-Bu:tert-ブチル基； Allyl:ァリル基； Ph:フエ-ル基； OM e:メトキシ基； OEt:エトキシ基； OBn:ベンジルォキシ基； CO Me:メトキシカルボ-ル基
2
； CO Et:エトキシカルボ-ル基； Bn:ベンジル基； NMe：ジメチルァミノ基； NEt：ジェチ
2 2 2 ルァミノ基）
w1Q1が- x1Q1-c(=Y1Q1)-である場合、一般式 (II)で表される化合物としては、好ましくは 、下記 (a)、（b)、（c)のいずれかに該当する化合物である。
(a) R1Q1が、 1乃至 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキ シ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
x1Q1は、硫黄原子であり、
Y1Q1は、酸素原子又は硫黄原子であり、
Ζωιが、メチレン基である化合物。
(b) R1Q1が、 C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有していて
6 10
もよい)で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基は C - C ァリール置換力ルバモイル基
6 10
以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、)、又はへテロアリール置換力ルバモイ ル基 (該ヘテロァリール基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換されたフエ-ル基 (該フ ェニル基はへテロァリール置換力ルバモイル基以外の置換基でさらに置換されてい てもよい)であり、
R2Q1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
X1Q1が、硫黄原子であり、
Y1Q1が、酸素原子又は硫黄原子であり、 z1Q1が、メチレン基である化合物。
(c) R1M及び R2Mが、下記 (0及び GOのいずれかであり、
x1Q1が、硫黄原子であり、
Y1Q1が、酸素原子又は硫黄原子であり、
ΖΩΙが、メチレン基である化合物。
(0 R1Mは、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ-ル基はカルボキシ基以外 の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基である。
GO R1Mは、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2Q1は、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基はカルボキシ基以外の 置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)である。
[0110] 上記 (a)に該当する化合物としては、好ましくは、
R1Q1が、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ基 以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2<)1が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル基であり、
x1Q1が、硫黄原子であり、
γωιが、酸素原子又は硫黄原子であり、
z1Q1が、メチレン基である化合物である。
さらに好ましくは、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物力 選択される 化合物である。
•化合物番号: 3, 4, 8乃至 27, 29乃至 38, 40乃至 54, 56乃至 61, 70, 81乃至 84, 89, 3 01乃至 307, 309, 311乃至 321, 334, 335, 338, 339, 341, 342, 344, 347, 432, 446, 46 3, 464, 469, 470, 474,及び 475
[0111] 特に好ましくは、下記 14ィ匕合物力も選択される化合物である。
•R101が 3,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1。 1が硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物； •R101が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 2,3-ジクロロフエ-ル基であり、 X1。1が 硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物； •R1Q1が 2，3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 2，4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1C)1が 硫黄原子であり、 Υ1μが酸素原子であり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物；
•R1Q1が 3,4-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 2,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Q1が 硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物；
•R1(>1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 4-ブロモフエ-ル基であり、 ΧΩΐが硫 黄原子であり、 Υ1Μが酸素原子であり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物；
•R1()1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 4- (トリフルォロメチル)フエニル基で あり、 x1Q1が硫黄原子であり、 γ1()1が酸素原子であり、 ζ1()1がメチレン基である化合物；
•R1(>1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 4-スチリルフエ-ル基であり、 ΧΩΐが 硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 ζωιがメチレン基である化合物；
•R101が 3,4-ジヒドロキシフエニル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Q1が 硫黄原子であり、 Y1d1が硫黄原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；
•R1()1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 4-[(3-フエノキシフエ-ル)ァセチルァ ミノ]フエ-ル基であり、 X1。1が硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 z1Q1がメチレン 基である化合物；
•R1()1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 4-(4-フエノキシベンゾィルァミノ)フエ
-ル基であり、 x1Q1が硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である 化合物；
•R1(>1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 4-[3，5-ビス (トリフルォロメチル)フエ 二ルァセチルァミノ]フエ-ル基であり、 x1Q1が硫黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり 、 z1()1がメチレン基である化合物；
•R1(>1が 2,3-ジヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3-[(3 -フエノキシフエ-ル)ァセチルァ ミノ]フエ-ル基であり、 X1。1が硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子であり、 z1Q1がメチレン 基である化合物；
•R1(>1が 3,4-ジヒドロキシ -5--トロフエエル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であ り、 X1。1が硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子であり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物；及 び
•R1Mが 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルカルバモイル]フエニル基 であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子 であり、 Ζωιがメチレン基である化合物
[0113] 上記 (b)に該当する化合物としては、好ましくは、
R1()1が、 3位が C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は置換基を有してい
6 10
てもよ 、)、又はへテロアリール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基を 有して 、てもよ 、；)であり、 4位がヒドロキシ基であるフ -ル基 (該フヱ-ル基は 5位に 置換基を有して 、てもよ 、；)であり、
R2<)1が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル基であり、
x1Q1が、硫黄原子であり、
γωιが、酸素原子であり、
z1Q1が、メチレン基である化合物である。
さらに好ましくは、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物力 選択される 化合物である。
'化合物番号： 349, 351乃至 356, 360, 361, 371乃至 378, 383乃至 386, 391乃至 408, 414乃至 424, 428, 433乃至 442, 450乃至 460, 465乃至 475, 601, 604,及び 614乃至 6 19
[0114] 特に好ましくは、下記 11化合物力 選択される化合物である。
•R1Q1が 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子 であり、 Ζωιがメチレン基である化合物；
•R101が 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R201 力 ,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Υωΐが酸素原子であり、 Ζ101 カ チレン基である化合物；
•R101が 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R201 力 ,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル基であり、 X1Q1が硫黄原子であり、 Y1Mが酸素 原子であり、 Ζωιがメチレン基である化合物；
•R1Q1が 3-メチル - 4-ヒドロキシ- 5-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基 であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子 であり、 z がメチレン基である化合物；
•R101が 4-ヒドロキシ- 3-(3,4-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R201 が 4_ (トリフルォロメチル)フエ-ル基であり、 ΧΩΙが硫黄原子であり、 Y1Q1が酸素原子で あり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物；
[0115] · R1Q1が 4-ヒドロキシ -3-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ルカルバモイル]フエ- ル基であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素 原子であり、 ζωιがメチレン基である化合物；
•R1Q1が 4-ヒドロキシ- 3- (3,4,5-トリヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 ΧΩΐが硫黄原子であり、 ΥΩΐが酸素原子であり、 Ζ 1Q1がメチレン基である化合物；
•R1()1が 4-ヒドロキシ- 3-(2,3-ジヒドロキシフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R201 力 ,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 ΥΩΐが酸素原子であり、 Ζ101 カ チレン基である化合物；
•R1Q1が 4-ヒドロキシ- 3-(2,5-ジクロロフヱ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2Q1が 3, 4-ジクロロフエニル基であり、 X1Q1が硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子であり、 ΖΩΙがメ チレン基である化合物；
• R1()1が 4-ヒドロキシ -3-(2-クロ口- 5-ニトロフエ-ルカルバモイル)フエ-ル基であり、 R2 Q1が 3,4-ジクロロフェニル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子であり、 Z101 カ チレン基である化合物；及び
•R1Q1が 3,4-ジヒドロキシ -5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ルカルバモイル]フエ-ル基 であり、 R2Q1が 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1Mが硫黄原子であり、 Y1Mが酸素原子 であり、 ΖΩΙがメチレン基である化合物
[0116] 上記 (c)に該当する化合物としては、好ましくは、本明細書に記載された下記化合物 番号の化合物から選択される化合物である。
•化合物番号: 345, 350, 358, 390, 409, 418, 430, 446,及び 464
さらに好ましくは、下記 2ィ匕合物力 選択される化合物である。
•R1()1が 3-カルボキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 X1。1が硫 黄原子であり、 Y1q1が酸素原子であり、 z1Q1がメチレン基である化合物；及び •R が 3-カルボキシ -4-ヒドロキシフエ-ル基であり、尺 カ -メトキシカルボ-ルフエ -ル基であり、 x1Q1が硫黄原子であり、 Υωΐが酸素原子であり、 Ζωιがメチレン基である 化合物
W1Q1が- C(R3Q1)=N-である場合、一般式 (II)で表される化合物としては、好ましくは、 下記 (d)、（e)、（1)のいずれかに該当する化合物である。さらに好ましくは、下記 (£)の (ii) に該当する化合物である。
(d) R1Mが、 1乃至 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキ シ基以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
z1Q1が、単結合である化合物。
(e) R1Q1が、 C - Cァルケ-ル基 (該ァルケ-ル基は置換基を有していてもよい)で置換
2 6
されたフ -ル基 (該フヱ-ル基は C - Cアルケニル基以外の置換基でさらに置換さ
2 6
れていてもよい)であり、
R2Q1が、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
z1Q1が、単結合である化合物。
(D
Figure imgf000117_0001
及び R3()1が、下記 (0乃至 GiOのいずれかであり、
Ζωιが、単結合である化合物。
(0 R1Mは、カルボキシ基で置換されたフエニル基 (該フヱ-ル基はカルボキシ基以外 の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、 R3Q1は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基である。
2 7
(ii) R1Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2Q1は、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フヱ-ル基はカルボキシ基以外の 置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R3()1は、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基である。
2 7
(iii) R1Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基であり、
R3()1は、カルボキシ基である。
[0118] 上記 (d)に該当する化合物としては、好ましくは、
R1Q1が、 2又は 3個のヒドロキシ基で置換されたフエ-ル基 (該フエ-ル基はヒドロキシ基 以外の置換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2<)1が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基、 C - C ァリール基 (該ァリール基は置換基を有していてもよ
1 6 6 10
い)、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシカルボニル置換 C - Cアルキル
1 6 2 7 1 6 基、 C - Cアルコキシ置換 c - Cアルキル基、ヒドロキシ基、 C - Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 1 6
ボキシ基、又は C - Cアルコキシカルボニル基であり、
2 7
z1Q1が、単結合である化合物である。
さらに好ましくは、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物力 選択される 化合物である。
•化合物番号: 104, 107, 109乃至 114, 116乃至 120, 123乃至 158, 221乃至 224, 501 乃至 505, 514, 515, 519, 522, 529, 540, 545, 551乃至 554, 556,及び 557
[0119] 特に好ましくは、下記 6ィ匕合物力も選択される化合物である。 •R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,5-ジクロロフエ-ル基であり、 R301 力 Sフエ-ル基であり、 z1Q1が単結合である化合物；
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 R301 力 Sイソプロピル基であり、 Z 1Q1が単結合である化合物
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Q1が 4-ニトロフエ-ル基であり、 R301が エトキシ基であり、 z1Q1が単結合である化合物；
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,4-ジクロロフエ-ル基であり、 R301 がメチル基であり、 z1Q1が単結合である化合物；
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3,5-ジクロロフエ-ル基であり、 R301 力 sイソプロピル基であり、 z1Q1が単結合である化合物；及び
•R101が 2,4,5-トリヒドロキシフエ-ル基であり、 R2Mが 3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル基で あり、 R3Q1がイソプロピル基であり、 Ζωιが単結合である化合物
[0120] 上記 (e)に該当する化合物としては、好ましくは、本明細書に記載された下記化合 物番号の化合物から選択される化合物である。
•化合物番号: 517, 524, 525, 530乃至 538, 541乃至 544, 565, 566, 701, 705, 707,及 び 770乃至 773
さらに好ましくは、下記 2ィ匕合物力 選択される化合物である。
•R101が 2-ヒドロキシ -5-スチリルフエ-ル基であり、 R2Q1が 4-ニトロフエ-ル基であり、 R30 1がエトキシ基であり、 z1Q1が単結合である化合物；及び
•R1()1が 4-スチリルフエ-ル基であり、 R2Q1が 4-カルボキシフエ-ル基であり、 R3Q1がイソ プロピル基であり、 z1Q1が単結合である化合物
[0121] 上記 (£)に該当する化合物の具体例としては、本明細書に記載された下記化合物番 号の化合物を挙げることができる。
•化合物番号: 106, 153, 176, 179, 184, 198, 211, 212, 215乃至 218, 507, 534乃至 5 36, 555, 559, 564, 567,及び 701乃至 790
上記 (£)の (0に該当する化合物としては、好ましくは、本明細書に記載されたィ匕合物 番号 106, 212,及び 559から選択される化合物である。
[0122] 上記 (£)の GOに該当する化合物の具体例としては、本明細書に記載された下記化合 物番号の化合物を挙げることができる。
•化合物番号: 153, 176, 179, 184, 198, 211, 215乃至 218, 507, 534乃至 536, 555, 5 64, 567,及び 701乃至 790
上記 (£)の GOに該当する化合物としては、好ましくは、
R1Q1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエニル基 (該ァリールォキ
6 10
シ基は置換基を有していてもよい。該フエ二ル基は C - C ァリールォキシ基以外の置
6 10
換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
z1Q1が、単結合である化合物を挙げることができる。
さらに好ましくは、
R1Q1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエニル基 (該ァリールォキ
6 10
シ基は、ハロゲン原子、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基、ハロゲン化 C - Cアルコキシ基、及び C - C ァリール置換 C - Cアルケニル
1 6 6 10 2 6 基力 なる群より選択される基で置換されていてもよい。該フヱニル基は、ハロゲン原 子、ニトロ基、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、
1 6 1 6 1 6 ヒドロキシ基、及び C - Cアルキル置換ピペラジ-ル基力 なる群より選択される基で
1 6
さらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
z1Q1が、単結合である化合物を挙げることができる。
特に好ましくは、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物力 選択される 化合物である。
•化合物番号: 702乃至 704, 706, 710乃至 718, 720乃至 723, 728乃至 746, 750, 758, 761乃至 769, 774, 775, 777乃至 788
最も好ましくは、下記化合物である。
• R1Q1が 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル基であり、 R2Q1が 4-カルボキシフエ-ル 基であり、 R3Q1がイソプロピル基であり、 Ζωιが単結合である化合物 [0123] 上記一般式 (I)又は (II)で表される化合物は塩を形成する場合がある。塩の具体例と しては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネ シゥム、カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチル ァミン、ジメチルァミン、トリメチルァミン、ジシクロへキシルァミンなどのァミンの塩；又 はリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸の塩を挙げることができる。塩基性基が存 在する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸の塩； あるいはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピ オン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シユウ酸、コハク酸、クェン酸、安 息香酸、マンデル酸、ケィ皮酸、乳酸などの有機酸との塩；又はァスパラギン酸、グ ルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩を挙げることができる。
[0124] 本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式 (I)で表される化合物又は薬理学的 に許容されるその塩のほか、それらの水和物又は溶媒和物を用いることができる。溶 媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノールなどのァ ルコール類を挙げることができる。また、上記一般式 (I)で表される化合物は二重結合 を有するが、その配置は E配置又は Z配置のいずれでもよぐ純粋な形態の幾何異性 体又はそれらの任意の混合物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。さら に、上記一般式 (I)で表される化合物は 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する場合が ある力 不斉炭素の立体ィ匕学についてはそれぞれ独立して R体又は S体のいずれか をとることができ、該化合物は光学異性体又はジァステレオ異性体などの立体異性 体として存在することがある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の任意 の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などのいずれを用いてもよい 。また、上記一般式 (I)で表される化合物は置換基の種類によっては互変異性体とし て存在する可能性もあるが、本発明の医薬の有効成分としてそれらのいずれを用い てもよい。
[0125] また、本発明により提供される上記一般式 (II)で表される新規物質に係る発明の範 囲には、遊離形態の化合物又はその塩のほか、それらの水和物又は溶媒和物が包 含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノー ルなどのアルコール類を挙げることができる。また、上記一般式（II)で表される化合物 は二重結合を有するが、その配置は E配置又は Z配置のいずれでもよぐ純粋な形態 の幾何異性体又はそれらの任意の混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、上 記一般式（II)で表される化合物は 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する場合がある 力 不斉炭素の立体ィ匕学についてはそれぞれ独立して R体又は S体のいずれかをと ることができ、該化合物は光学異性体又はジァステレオ異性体などの立体異性体と して存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混 合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、上記一般式（II)で 表される化合物は置換基の種類によっては互変異性体として存在する可能性もある 力 これらはいずれも本発明の範囲に包含される。
一般式 (I)又は (II)で表される化合物を以下に示す力 一般式 (I)又は (II)で表される 化合物はこれらに限定されることはな 、。
一般式 (II)で表される化合物が一般式 (I)で表される化合物に包含されることは自明 である。下記表で用いられている一般式 (I)の部分構造である 、 R2、 R3、W、X、Y、 Zは、一般式 (II)の部分構造である R1Q1、
Figure imgf000122_0001
W1Q1、 X1。1、 Υωι、 Ζωιにそれぞれ 対応させることができる。
なお、下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Me:メチル基； Et:ェチル基； i-Pr:イソプロピル基； t-Bu:tert-ブチル基； Allyl:ァリル基 ； Ph:フエ-ル基； OMe:メトキシ基； OEt:エトキシ基； OBn:ベンジルォキシ基； CO Me:
2 メトキシカルボ-ル基； CO Et:エトキシカルボ-ル基； Ac:ァセチル基； Bn:ベンジル基
2
； Arg:L- (+)-アルギニン
また、下記表において、
(1)化合物番号 334の化合物は、 5-(3,4,5-トリヒドロキシベンジリデン) -3-(3,4-ジクロロ ベンジル)チアゾリジン- 2,4-ジオンのトリ (L-(+)-アルギニン)塩を表し；
(2)化合物番号 335の化合物は、 5-(3,4-ジヒドロキシベンジリデン) -3-(2,4-ジクロロべ ンジル)チアゾリジン- 2,4-ジオンのジ (L-(+)-アルギニン)塩を表し；
(3)化合物番号 553の化合物は、 4-(2,4,5-トリヒドロキシベンジリデン) -1-(3,4-ジクロロ フエ-ル)- 3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オンのトリ (L-(+)-アルギニン)塩を表し；
(4)化合物番号 554の化合物は、 4-(2,4,5-トリヒドロキシベンジリデン) -1-(3,4-ジクロロ フエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オンのジ (L-(+)-アルギニン)塩を表す, [表 3]
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
ΖΖΥ Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000125_0001
Z£ 0£/900ZdT/13d Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000126_0001
Z£ 0£/900ZdT/13d Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000127_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 931- Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000128_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 931- Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Z£ 0£/900ZdT/13d 0£V Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000133_0001
--
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
117 T Me 単結合
118 IXX i-Pr 単結合
CF3
119 i-Pr 単結合
Me
120 i-Pr 単結合
121 i-Pr 単結合
122 HOxx Me 単結合
123 Me 単結合
OH
124
OMe T Me 単結合
125 T i-Pr 単結合
126 i-Pr 単結合
Figure imgf000137_0001
単結合 単結合 単結合 単結合 単結合 単結合 単結合 単結合 単結合
Figure imgf000139_0001
OH
155 OEt 単結合
OH
156 OEt 単結合
OH
157 i Pr 単結合
OH
OH
158 Me 単結合
OH
159 Me 単結合
160 OH 単結合
Figure imgf000140_0001
161 OH 単結合
H02C 162 CF3 単糸口
Figure imgf000141_0001
163 Me 単結合
Figure imgf000141_0002
164 CF3 単結合
B
165 OH 単結合
166 CF3 単結合
167 Ph 単結合
Figure imgf000141_0003
168 Me 甲-結合
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
192 Me 単結合
F
193 Me 単結合
N02
194 T Ph 単結合
Br
195 CF3 単結合
Figure imgf000146_0001
196 C02Et 単結合
197 t-Bu 単結合
198 t-Bu 単 )fe '
199 Ph 単結合
Br
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Z£ 0£/900ZdT/13d 9V Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000157_0001
/ 3εさ ε90/:0ζ1£ 2/-s60/ O90sAV
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
19 V Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000160_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 891- Cl .S60/900Z OAV /Sさ ε900ί/:£1 £/〇S6090SAV.
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
/ 3εさ ε90/:0ζ1£ 2/-s60/ O90sAV
Figure imgf000163_0001
¾0 0 S 98ε
0 s 98ε
Figure imgf000164_0001
HO
¾。 0 s
HN 0 8ε
¾3 0 s ess
Figure imgf000164_0002
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 391- Cl .S60/900Z OAV
Figure imgf000165_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 891- Cl.S60/900Z OAV さ/:1£ 2Z/ O90SAV
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 991- Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000168_0001
Ζ£ 0£/900Ζάΐ/13ά 991· Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000169_0001
Z£ 0£/900ZdT/13d 19 V Cl .S60/900Z OAV / ιさ £900v:zfcl£ 2Z-S6/ O090SAV
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
//:/ O 3εさ ε900ί1£ 2/-s60900iAV ΟΖ _■
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Ζ£ 0£/900Ζάΐ/13ά Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
W 0£/900Zdf/ェ:) d 91V Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Z£ 0£/900ZdT/13d Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Ζ£ 0£/900Ζάΐ/13ά 081· Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000183_0001
//:/ O 3εさ ε900ί1£ 2/-s60900iAV
m
Figure imgf000184_0001
ο ο — o O
o o
9οεΐο
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
合
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
OMe
532 i-Pr 単結合
、N02
OH
533 Me 単結合
、N02
OH
534 i-Pr 単結合
、COOH
OMe
535 i-Pr 単結合
、COOH
536 i-Pr 単結合
COOH
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 961- Cl.S60/900Z OAV //:/ O 3εさ ε900ί1£ 2/-s60900iAV
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d Ζ6Ι- Cl.S60/900Z OAV
Figure imgf000200_0001
sffl
Figure imgf000201_0001
706 "Buxx0 Me 単結合
Figure imgf000202_0001
N02
707 t-Bu 単結合
Figure imgf000202_0002
708 i-Pr 単結合
709 t-Bu 単結合
Figure imgf000202_0003
710 i-Pr
N02
711 i-Pr 単結合
712 i-Pr 単結合
Figure imgf000202_0004
^^COOH 713 F3COn0 i-Pr 単結合
Figure imgf000203_0001
N02
714 i-Pr 単結合
N02
。
715 XX i-Pr 単結合
Figure imgf000203_0002
N02
716 i-Pr 単結合
N02
717 i-Pr 単結合
Figure imgf000203_0003
M'Xi。
718 i-Pr 単結合
Figure imgf000204_0001
N02
719 i-Pr 単結合
720 i-Pr 単結合
Figure imgf000204_0002
"Ά 。
721 i-Pr 単結合
OMe
722 i-Pr 単結合
Figure imgf000204_0003
723 i-Pr 単結合
Figure imgf000204_0004
CF3 724 i-Pr 単結合
725 i-Pr 単結合
Figure imgf000205_0001
726 XT i-Pr 単結合 り
727 i-Pr 単結合
Figure imgf000205_0002
728 i-Pr 単結合
Figure imgf000205_0003
CF3
Figure imgf000206_0001
736 i-Pr 単結合
Figure imgf000207_0001
737 '.ΒΧι。
i-Pr 単結合
Figure imgf000207_0002
OH
738 i-Pr 単結合
Figure imgf000207_0003
739 P'Xi。
i-Pr 単結合
Me
740 i-Pr 単結合
741 i-Pr 単結合
Figure imgf000207_0004
742 ΓΤ°ΎΎ i-Pr 単結合
743 i-Pr 単結合
Figure imgf000207_0005
744 び i-Pr 単結合
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
\^/cooh
760 i-Pr 単結合
Figure imgf000210_0001
761 i-Pr 単結合
762 M,0n0 i-Pr 単結合
763 i-Pr 単結合
Figure imgf000210_0002
764 i-Pr 単結合
765 i-Pr 単結合
Figure imgf000210_0003
766 c,n0 i-Pr 単結合 767 i-Pr 単結合
768 '"ΡΓ i-Pr 単結合
Figure imgf000211_0001
769 μρ'Χΐ。 i-Pr 単結合
770 i-Pr 単結合
771 i-Pr 単結合
772 i-Pr 単
Figure imgf000211_0002
773 i-Pr 単結合
774 i-Pr 単結合
775 '- Ρ' λ。
i-Pr 単結合
Figure imgf000212_0001
781 i-Pr 単結合
Figure imgf000213_0001
782 i-Pr 単結合
Figure imgf000213_0002
783 i-Pr 単結合
Figure imgf000213_0003
F
784 i-Pr 単結合
F 。
785 i-Pr 単結合
786 i-Pr 単結合
^^ 787 i-Pr 単結合
788 i - Pr 単結合
Figure imgf000214_0001
789 T i-Pr 単結合
Br
790 i-Pr 単結合
[0133] 一般式 (I)又は (II)で表される化合物は、例えば、以下に示した方法によって製造す ることができるが、上記化合物の製造方法は下記の方法に限定されることはない。 一般式 (I)で表される化合物は、例えば、下記の反応工程式 1に示す方法に従って製 造することができる (式中、
Figure imgf000214_0002
W及び zは、前記と同意義である)。
[反応工程式 1]
[化 17]
Figure imgf000214_0003
(1) (3)
[0134] 5員へテロ環 (1)とアルデヒド (2)を触媒の存在下、溶媒中反応させることにより、 目的 化合物 (3)を製造することができる。触媒としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸アン モ-ゥム、酢酸カリウムなどの塩；酢酸、プロピオン酸などの酸；ピぺリジン、ピロリジン などの塩基；又はこれらの触媒の混合物を挙げることができる。溶媒としては、反応に 悪影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、ィ ソプロパノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムなど のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエン、モノクロ口ベンゼン、 0-ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒； Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド、 Ν-メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；酢酸、プロピオン酸などの有 機酸系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒を挙げることができる。反応温度は特に 限定されないが、通常 0°C乃至使用する溶媒の沸点、好ましくは、室温乃至 150°Cで ある。反応時間は反応温度によって左右されるが、通常 10分乃至 3日間、好ましくは 、 30分乃至 6時間である。なお、 目的化合物 (3)の一部は市販されており、容易に入手 可能である。
[0135] 上記 5員へテロ環 (1)は、例えば、以下に示した方法によって製造することができる。
上記 5員へテロ環 (1)において、 Wが- S-C(=0)-であり、 Zが主鎖の原子数力 1乃至 3 である連結基 (該連結基は置換基を有していてもよい)である化合物は、例えば、反応 工程式 2に示す方法に従って製造することができる [式中、 R2は前記と同意義であり、 Zは主鎖の原子数力 S1乃至 3である連結基 (該連結基は置換基を有していてもよい)を 表し、 Vはハロゲン原子又はヒドロキシ基を表す]。
[反応工程式 2]
[化 18]
Figure imgf000215_0001
[0136] チアゾリジン- 2, 4-ジオン（4)と Vがハロゲン原子である化合物 (5)を塩基の存在下、 溶媒中反応させることにより、化合物 (6)を製造することができる。塩基としては、例え ば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、ピリジンなどを挙げることができ る。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば、 メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、ジクロ 口エタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンなど のエーテノレ類；ベンゼン、トノレェン、モノクロ口ベンゼン、 0-ジクロロベンゼンなどの芳 香族系溶媒； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；又は これらの溶媒の混合溶媒、或 、はこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ る。反応温度は特に限定されないが、通常 0°C乃至使用する溶媒の沸点、好ましくは 、室温乃至 150°Cである。反応時間は反応温度によって左右されるが、通常 10分乃 至 3日間、好ましくは、 30分乃至 6時間である。
[0137] また、チアゾリジン- 2,4-ジオン (4)と V力ヒドロキシ基である化合物 (5)を「光延反応」 に付し、化合物 (6)を製造することもできる。光延反応の試薬としては、例えば、ァゾジ カルボン酸ジェチルなどのァゾジカルボン酸ジエステルとトリフエ-ルホスフィンなど のトリアリールホスフィンの組み合わせを挙げることができる。溶媒としては、反応に悪 影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタ ン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンなどのエー テル類；又はこれらの溶媒の混合溶媒を挙げることができる。反応温度は特に限定さ れないが、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは、室温乃至 80°Cである。反応時間は反応 温度によって左右される力 通常 10分乃至 3日間、好ましくは、 30分乃至 24時間であ る。なお、光延反応については、下記の文献に記載されている。
•Synthesis, p.ト 28(1981).
[0138] 上記 5員へテロ環 (1)において、 Wが- S-C(=S)-であり、 Zが単結合である化合物は、 例えば、反応工程式 3に示す方法に従って製造することができる (式中、 R2前記と同 意義であり、 Zは単結合を表す)。
[反応工程式 3]
[化 19]
Figure imgf000216_0001
ビス (カルボキシメチル)トリチォカルボネート (7)とァミン (8)を塩基の存在又は非存在 下、溶媒中反応させることにより、化合物 (9)を製造することができる。塩基としては、 例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジ ンなどを挙げることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特 に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール 類；テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル類；又はこれらの溶媒の混合 溶媒、或いはこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は特に 限定されないが、通常 0°C乃至使用する溶媒の沸点、好ましくは、室温乃至 150°Cで ある。反応時間は反応温度によって左右されるが、通常 10分乃至 3日間、好ましくは 、 30分乃至 6時間である。
上記 5員へテロ環 (1)において、 Wカ NH- C(=S)-であり、 Zが単結合である化合物は 、例えば、下記の公知文献に記載又は引用された方法に従って製造することができ る。
•Synthetic Communications, Vol.29, No.ll, p.1997— 2005(1999).
[0140] 上記 5員へテロ環 (1)において、 Wが- C(R3)=N-である化合物は、例えば、反応工程 式 4に示す方法に従って製造することができる (式中、 R2、 R3及び Zは、前記と同意義 であり、 Eは、エステル化されたカルボキシ基を表す)。
[反応工程式 4]
[化 20]
Figure imgf000217_0001
[0141] β -ケトエステル (10)とヒドラジン (11)を脱水剤及び Ζ又は触媒の存在又は非存在下 、溶媒中反応させることにより、化合物 (12)を製造することができる。脱水剤としては、 例えば、モレキュラーシーブスなどを用いることができる。触媒としては、例えば、酢酸 ナトリウム、酢酸アンモ-ゥム、酢酸カリウムなどの塩；硫酸、酢酸、プロピオン酸など の酸；ピぺリジン、ピロリジンなどの塩基；又はこれらの触媒の混合物を挙げることが できる。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されず、例え ば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、ジ クロ口エタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン などのエーテル類；ベンゼン、トノレェン、モノクロ口ベンゼン、 0-ジクロロベンゼンなど の芳香族系溶媒； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリドンなどのアミド系溶媒； 酢酸、プロピオン酸などの有機酸系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒を挙げること ができる。反応温度は特に限定されないが、通常 0°C乃至使用する溶媒の沸点、好 ましくは、室温乃至 150°Cである。反応時間は反応温度によって左右されるが、通常 1 0分乃至 3日間、好ましくは、 30分乃至 6時間である。
上記反応において、ヒドラジン (11)が、塩酸、硫酸などの酸との塩を形成している場 合、ヒドラジン (11)と等量以上の塩基を用いることが好ましい。該塩基としては、例えば 、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ ム、トリェチルァミン、ピリジンなどを挙げることができる。なお、 5員へテロ環 (1)の一部 は市販されており、容易に入手可能である。
[0142] 上記一般式 (I)において、 R1が C - C ァリール置換力ルバモイル基 (該ァリール基は
6 10
置換基を有していてもよい)で置換されたフエニル基 (該フヱ二ル基は C - C ァリール
6 10 置換力ルバモイル基以外の置換基でさらに置換されていてもよい)、又はへテロァリ ール置換力ルバモイル基 (該ヘテロァリール基は置換基を有して 、てもよ 、；)で置換さ れたフエ-ル基 (該フエ-ル基はへテロァリール置換力ルバモイル基以外の置換基で さらに置換されて 、てもよ 、；)である化合物は、対応するカルボン酸エステル (例えば、 メチルエステル、 tert-ブチルエステル、ベンジルエステル、 4-メトキシベンジルエステ ル)をカルボン酸に変換し、得られたカルボン酸と C - C ァリールァミン又はへテロァリ
6 10
ールァミンを縮合させることにより製造することができる。
[0143] カルボン酸エステル力 カルボン酸への変換の方法は特に限定されないが、三臭 化ホウ素を用いる方法が好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであ れば特に限定されないが、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒を用いることが好まし い。反応温度は特に限定されないが、通常- 20°C乃至室温、好ましくは、 0°C乃至室 温である。反応時間は反応温度によって左右されるが、通常 10分乃至 3日間、好まし くは、 30分乃至 6時間である。また、 tert-ブチルエステルを用いる場合には、塩酸、硫 酸、ギ酸、酢酸などの酸を用いる方法も好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与 えないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール などのアルコール類；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒を用いることが好ましい。また 、上記の酸をそのまま溶媒に用いてもよい。反応温度は特に限定されないが、通常 0 °C乃至使用する溶媒の沸点、好ましくは、室温乃至 80°Cである。反応時間は反応温 度によって左右される力 通常 10分乃至 3日間、好ましくは、 30分乃至 6時間である。
[0144] カルボン酸と C - C ァリールァミン又はへテロアリールァミンの縮合の方法は特に限
6 10
定されないが、
(1)縮合剤として三塩化リンを用いる方法
(2)縮合剤としてォキシ塩化リンを用いる方法
(3)縮合剤として (1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (WSCI •HC1)を用いる方法
などが好ましい。
縮合剤として三塩化リンを用いる場合、溶媒としては、反応に悪影響を与えないも のであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、モノクロ口ベンゼン、 0-ジクロロ ベンゼンなどの芳香族系溶媒を用いることが好ましい。反応温度は特に限定されな いが、通常室温乃至使用する溶媒の沸点、好ましくは、 80°C乃至 120°Cである。反応 時間は反応温度によって左右される力 通常 10分乃至 3日間、好ましくは、 30分乃至 6時間である。
縮合剤としてォキシ塩化リンを用いる場合、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基を 添加することが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に 限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒； テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル類；又はこれらの溶媒の混合溶媒 を用いることが好ましい。反応温度は特に限定されないが、通常 0°C乃至使用する溶 媒の沸点、好ましくは、 0°C乃至室温である。反応時間は反応温度によって左右され る力 通常 10分乃至 3日間、好ましくは、 30分乃至 6時間である。
[0145] 縮合剤として (1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩を用い る場合、反応を促進するためジメチルァミノピリジン (DMAP)を添加することが好ま ヽ 。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ジクロ ロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,4- ジォキサンなどのエーテル類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリドンなどの アミド系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒を用いることが好ましい。反応温度は特 に限定されないが、通常 o°c乃至使用する溶媒の沸点、好ましくは、 o°c乃至室温で ある。反応時間は反応温度によって左右されるが、通常 10分乃至 3日間、好ましくは 、 30分乃至 24時間である。
上記反応において、官能基の保護、脱保護；又は官能基の導入、修飾などが必要 な場合、例えば、当業者に広く知られている下記の文献に記載又は引用された方法 を用いることができる。
• Protective Groups in Organic syntheses, Vol.3, John Wiley & Sons, Inc.
• Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Vol.1— 4, John Wiley & Sons, Inc. •Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Vol.1— 20, John Wiley & Sons, Inc.
• Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparatio ns, Vol.2, John Wiley & Sons, Inc.
• Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol.1— 10, John Wiley & Sons, Inc.
• Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Vol.1— 8, John Wiley & Sons, Inc. また、一般式 (II)で表される化合物も上記一般式 (I)で表される化合物と同様の方法 に従って製造することができる。
上記製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離 精製法、例えば、中和、濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーな どの手段を用いて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製 することなく次の反応に供することも可能である。一般式 (I)又は (II)で表される化合物 の塩を得た 、場合には、一般式 (I)又は (II)で表される化合物が塩の形態で得られる 場合にはそのまま精製すればよぐ遊離形態で得られる場合には、適当な有機溶媒 に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加える方法により塩を形成させればよい。遊 離形態の一般式 (I)又は (II)で表される化合物に溶媒の非存在下、酸又は塩基を加え 、混合することによつても塩を形成させることが可能である。また、塩の形態で得られ た一般式 (I)又は (II)で表される化合物を遊離形態の化合物に変換した後、適宜の塩 の形態に変換することも可能である。
本明細書の実施例には、一般式 (I)又は (II)に包含される代表的化合物の製造方法 が具体的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法及び実施 例の説明を基にして、原料化合物、反応試薬、反応条件などを適宜選択すること〖こ より、また必要に応じて実施例に開示された方法に適宜の修飾乃至改変を加えること により、一般式 (I)又は (II)に包含される化合物をいずれも製造することができる。
[0147] 本発明の医薬は、 PAI-1発現または活性亢進に起因する疾患の予防及び Z又は 治療のための医薬として用いることができる。本明細書において用いられる「治療」の 用語には疾患の進行防止が含まれており、「予防」の用語には再発防止が含まれる。 本発明の医薬は、例えば、血栓形成、線維化、内臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管新生 、細胞外マトリックスの沈着および再構築、細胞の移動および転移、海馬シナプスの 可塑性減弱に起因する疾患の予防及び Z又は治療のための医薬として用いることが できる。
より具体的には、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆などの虚血 性脳血管障害；狭心症、心筋梗塞などの急性冠症候群;心房細動による心房内血 栓症;肺塞栓などの塞栓症および血栓症；深部静脈血栓症や血栓性静脈炎などの 末梢血管塞栓症および血栓症；バイパス血管移植後血栓；動脈硬化症；播種性血 管内凝固症；経皮的冠動脈形成術後の急性冠閉塞および再狭窄；抗リン脂質抗体 症候群などの免疫異常に起因する血管障害および血栓症；遺伝子異常などの先天 性血栓傾向に起因する血管障害や血栓症；糸球体腎炎などの血栓性腎疾患；非細 菌性血栓性心内膜炎；敗血症などの重症感染症；関節炎におけるフイブリン依存的 な疼痛；網膜症、腎症、神経症、末梢循環障害などの糖尿病性合併症；高血圧；糖 尿病；高インスリン血症；高コレステロール血症；インスリン抵抗性症；高脂血症；肥 満症；肺癌、膝癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌などの癌；癌 の浸潤；癌の転移；喘息；肺や肝などの線維症；心臓や腎臓等臓器移植後の急性 拒絶反応及び移植後動脈病変；創傷;難治性神経疾患
より選択される 1又は 2以上の疾患の予防及び Z又は治療のための医薬として用いる ことができる。
[0148] 本発明の医薬の有効成分としては、一般式 (I)又は (II)で表される化合物及び薬理 学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からな る群力 選ばれる物質の 1種又は 2種以上を用いることができる。上記物質は単独で 投与することも可能であるが、通常は、有効成分である上記の物質と 1種又は 2種以 上の製薬上許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供されることが 望ましい。このような医薬組成物には、他の医薬の有効成分を適宜配合することがで きる。本発明の医薬は、ヒト及びそれ以外の哺乳類動物に投与することができる。 医薬組成物の形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与用の製剤形態の 中から投与目的に最も適した適宜の形態のものを選択することができる。経口投与に 適した製剤形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟 カプセル剤、丸剤、トローチ剤、チユアブル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤な どを挙げることができ、非経口投与に適した製剤形態としては、注射剤 (皮下注射用、 筋肉内注射用、静脈内注射用など)、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、 点眼剤、点鼻剤、点耳剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、テープ剤、貼付剤、吸入剤 、噴霧剤などを挙げることができるがこれらに限定されることはない。また、注射剤や 点滴剤などの液体製剤を、例えば粉末状の形態の医薬組成物として提供し、用時に 適当な溶媒 (例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液など)に溶解又は懸濁さ せて用いてもよい。
医薬用組成物は、当業界で汎用される製剤用添加物を 1種又は 2種以上用い、当 業者に周知の方法に従って製造することができる。製剤用添加物は製剤形態に応じ て当業者が適宜選択することができる。薬理学的及び製剤学的に許容される製剤用 添加物としては、例えば、乳糖、ソルビット、コーンスターチ、炭酸カルシウム、二酸ィ匕 ケィ素などの賦形剤；デンプン、ゼラチンなどの崩壊剤；ヒドロキシメチルセルロース、 ポリビュルアルコールなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー ルなどの滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコーティング剤；ブリリア ントブルー、エリス口シン、タートラジンなどの着色剤；カカオ脂、ラウリン脂、白色ヮセ リンなどの基剤；圧縮ガスなどの噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウムなどの粘着剤；木綿 などの基布；ブドウ糖などの等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基などの pH調整剤などを挙げることができるがこれらに限定されることはなぐ当業者に利用 可能なものであれば 、かなるものを用いてもょ 、。 [0150] 本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、投与目的、疾患の 種類、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜増減することが好ま しい。本発明の医薬の投与量は、例えば、経口投与の場合には、成人 1人あたり有効 成分量として 0.01〜5,000mg/日程度であり、注射剤として用いる場合には、成人 1人 あたり有効成分量として 0.001〜500mg/日程度である。前記 1日量の本発明の医薬は 、 1日に 1回、又は適当な間隔をおいて 1日に 2乃至 3回に分けて投与してもよいし、間 歇投与してもよい。
本発明の医薬を、血管又は臓器の移植後或いは血行再建術後の血管内病変 (例 えば、バイパス血管移植後血栓、経皮的冠動脈形成術後の急性冠閉塞および再狭 窄、心臓や腎臓等臓器移植後の動脈病変など)の予防及び Z又は治療に用いる場 合、手術に先立って本発明の医薬を経口的又は非経口的に投与してもよい。また、 必要に応じて、それに加えて術中及び Z又は術後に本発明の医薬を経口的又は非 経口的〖こ投与することちできる。
[0151] また、本発明の医薬の投与形態として、本発明の医薬を放出可能な形態で含む血 管内処置用の医療用具を用いることもできる。このような医療用具としては、例えば、 血管内ステント又は血管内ノ レーンカテーテルなどを例示することができる。人工血 管、医療用チューブ、医療用クリップなどの手術用具、人工弁、人工心臓の一部又 は全部、又は内視鏡等を挙げることできる。医療用具の材質は特に限定されず、例 えば、金属、ブラスティック、ポリマー、生分解性プラスティック、生分解性ポリマー、蛋 白質、セルロース、セラミックス等、医療用具の製造に通常用いられるものであれば、 いかなるものを用いてもよい。このような医療用具は、一般式 (I)又は (II)で表される化 合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶 媒和物からなる群力 選ばれる物質の 1種又は 2種以上を血中に放出することができ るような形態で含むものであり、例えば、血管又は臓器の移植後或いは血行再建術 後の血管内病変の予防及び Z又は治療に有用である。上記化合物及び薬理学的 に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群 力 選ばれる物質の 1種又は 2種以上を血中に放出可能な形態は特に限定されない 力 例えば、医療用具表面への塗布などによる皮膜の形成、医療用具部材への含侵 などのほか、徐放製剤として調製された形態の医薬を医療用具表面に貼付又は塗 布するなどの形態が例示できる。もっとも、これらの形態に限定されることはない。こ れらの医療用具のうち、好ましいのは、血管内留置用のステントであり、このステント は上記化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及び それらの溶媒和物からなる群力 選ばれる物質の 1種又は 2種以上を血中に徐放で きるような形態で含有する。
[0152] ステントを形成する基材の種類は特に限定されないが、通常はステンレス (SUS316、 SUS314)、 -チノール (Ni-Ti合金)、タンタルなどの金属材料や高分子材料を用いるこ とができ、生分解性の高分子材料を用いることもできる。高分子材料としては、血液 適合性を有しており、かっ血液には溶解しないものであればその種類は特に限定さ れない。このようなステントの製造方法は特に限定されないが、例えば、ステント基材 が金属の場合にはステント基材の表面に上記化合物及び薬理学的に許容されるそ れらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物力 なる群力 選ばれる物 質の 1種又は 2種以上を含む高分子被覆層を設けることができ、ステント基材が高分 子の場合には高分子材料の成型に際して上記化合物及び薬理学的に許容されるそ れらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物力 なる群力 選ばれる物 質の 1種又は 2種以上を配合する力、或いはステント基材の表面に上記化合物及び 薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物か らなる群力 選ばれる物質の 1種又は 2種以上を含む高分子被覆層を設けることがで きる。
被覆層を形成する高分子の種類は血液適合性を有しており、かっ血液には溶解し ないものであればその種類は特に限定されないが、例えば、ポリエステル系エラスト マー、ポリアミド系エラストマ一、ポリウレタン系エラストマ一、（メタ)アクリル酸エステル 系重合体、ポリ酢酸ビュル、ポリ (エチレン ビュルアルコール)共重合体などを用い ることができる。ステントの拡張に応答可能なコンプライアンスを有して 、る高分子材 料がより望ましい。
[0153] 被覆溶液中の上記化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの 水和物及びそれらの溶媒和物からなる群力 選ばれる物質の 1種又は 2種以上の濃 度及び上記高分子材料の濃度は、被覆層表面からの上記有効成分の溶出量 (速度) 、ステントの形状等の要件によって適宜選択することが可能であるが、本発明の医薬 の有効性を一定期間以上確保できる程度の徐放性を有するようにステントを設計す ることが望ましい。一般的には、局所での有効成分の濃度が 10 /ζ Μ〜1ηΜになるよう に設計することが望ましい。
上記に説明したステントの製造方法や徐放ィ匕のための手段はステントや人工臓器 などの技術分野の当業者に周知かつ慣用である。例えば、再狭窄の予防のための 薬剤溶出性ステントについては上妻の総説 (Kozuma, K., Coronary Intervention, Vol .1, No.丄, pp.58— 62(2002入入その他、 Catheterization ana Cardiovascular Interventio ns, Vol.55, No.3, pp.409— 417(2002).; New England Journal of Medicine, Vol.346, No .23, pp.1770- 1771 and pp.1773- 1780(2002).;国際公開第 02/064065号パンフレット などに具体的な薬剤溶出性ステントが記載されている。当業者は、これらの刊行物を 参照することにより、これらのステントを容易に製造することが可能である。また、血管 内バルーンカテーテルやその他の血管内処置用の医療用具も、これらの公知技術 を適宜応用することによって容易に製造することができる。
[0154] 本発明の医薬とこれらの医療用具とを組み合わせて用いてもよい。例えば、血行再 建術に先立って本発明の医薬を経口的又は非経口的に投与しておき、その後、これ らの医療用具を用いた血行再建術を行ってもよい。また、必要に応じて、それに加え て術中及び Z又は術後に本発明の医薬を経口的又は非経口的に投与することもで きる。
本発明の医薬並びに本発明の予防及び Z又は治療方法は、ヒトのほか、ヒト以外の 哺乳類動物、例えば、サル、ィヌ、ブタ、ゥサギ、モルモット、ハムスター、ラット、マウ ス等を対象とすることができる。
実施例
[0155] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。実施例中、化合物番号は上記の表において示した 化合物の番号と対応させてある。また、本実施例中には、市販の試薬を購入しそのま ま試験に供したィ匕合物が含まれる。そのような化合物については、試薬の販売元及 びカタログに記載されて ヽるコード番号を示す。
国際出願 PCT/JP2004/013193号明細書に記載された実施例を参照することにより 、下記の実施例の理解がさらに容易になろう。上記国際出願の明細書の全ての開示 を参照により本明細書の開示に含める。
[0156] 例 1〜例 567
本明細書における例 1〜例 567は、国際出願 PCT/JP2004/013193号明細書の例 1 〜例 567に対応している。国際出願 PCT/JP2004/013193号明細書の例 1〜例 567に 記載された方法に従!、、化合物番号 1〜化合物番号 567の化合物を得た。
以下の実施例において、例 1〜例 567の実施例が引用されている場合、国際出願 P CT/JP2004/013193号明細書の例 1〜例 567に記載された方法に従って製造したこと を意味する。
[0157] 例 601 :化合物番号 601の化合物の製造
下記原料を用いて例 357と同様の操作を行 ヽ、標題化合物を得た。
原料： 5-(4-ヒドロキシ- 3-カルボキシベンジリデン)- 3-[4- (トリフルォロメチル)ベンジ ル]チアゾリジン- 2,4-ジオン (例 391(1)の化合物)、及び 5-メトキシ -2-メチルァ-リン 収率： 60.5% (白色固体）
'H-NMRCDMSO-d ): δ 2.24(3H,s), 3.75(3H,s), 4.94(2H,s), 6.68(lH,dd,J=2.4,7.8Hz)
6
, 7.18(2H,d,J=8.7Hz), 7.55(2H,d,J=8.7Hz), 7.71-7.75(4H,m), 7.95(lH,s), 8.30-8.33 (lH,m), 10.39(lH,brs), 12.65(lH,brs).
[0158] 例 602 :化合物番号 602の化合物の製造
(1) 3- (ベンジルォキシカルボ-ル)ベンズアルデヒド
フッ化カリウム (563mg, 9.692mmol)、ベンジルブロミド (1.050g, 6.138mmol)、及びジメ チルホルムアミド (7ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で 5分間攪拌した。この 混合物に、 5-ホルミル安息香酸 (l.OOOg, 6.461mmol)をカ卩え、 100°Cで 2時間攪拌した 。反応混合物を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 、標題化合物の黄色油状物 (1.480g, 95.3%)を得た。
^-NMRCCDCl ): δ 5.41(2H,s), 7.33— 7.49(5H,m), 7.63(lH,t,J=7.5Hz), 8.09(lH,dd,J =1.5,7.5Hz), 8.33(lH,dd,J=1.5,7.5Hz), 8.55(lH,t,J=1.5Hz), 10.07(lH,s).
(2) 5-[3- (ベンジルォキシカルボ-ル)ベンジリデン] -3-[4- (トリフルォロメチル)ベンジ ル]チアゾリジン- 2,4-ジオン
下記原料を用いて例 350(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 3- (ベンジルォキシカルボ-ル)ベンズアルデヒド、及び 3-[4- (トリフルォロメチ ル)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン (例 43(1)の化合物）
収率： 64.3% (白色固体）
^-NMRCCDCl ): δ 4.95(2H,s), 5.40(2H,s) 7.34-7.49(5H,m), 7.53-7.70(6H,m), 7.94(
3
lH,s), 8.10- 8.14(lH,m), 8.20- 8.23(lH,m).
[0159] (3) 5-(3-カルボキシベンジリデン) -3-[4- (トリフルォロメチル)ベンジル]チアゾリジン- 2 ,4-ジ才ン
5-[3- (ベンジルォキシカルボ-ル)ベンジリデン] -3-[4- (トリフルォロメチル)ベンジル] チアゾリジン- 2,4-ジオン (540mg, 1.085mmol)のジクロロメタン (5ml)溶液に、 0°Cで三 臭化ホウ素 (1.0Mジクロロメタン溶液； 1.6ml, 1.6mmol)をゆっくりと滴下し、次いで 0°C で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、メタノールで洗 浄して、標題ィ匕合物の白色固体 (373mg, 84.4%)を得た。
^-NMRCDMSO-d ): δ 4.95(2H,s), 7.56(2H,d,J=8.1Hz), 7.66-7.75(3H,m), 7.88-7.91
6
(lH,m), 8.02-8.08(2H,m), 8.18— 8.20(lH,m), 13.31(lH,brs).
(4) 5-[3-(2-メチル -5-メトキシフエ-ルカルバモイル)ベンジリデン] -3-[4- (トリフルォ ロメチル)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン (ィ匕合物番号 602)
下記原料を用いて例 357と同様の操作を行 ヽ、標題化合物を得た。
原料： 5-(3-カルボキシベンジリデン) -3-[4- (トリフルォロメチル)ベンジル]チアゾリジ ン- 2,4-ジオン、及び 5-メトキシ -2-メチルァニリン
収率： 28.3% (白色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 2.19(3H,s), 3.74(3H,s), 4.96(2H,s), 6.77(lH,dd,J=2.4,8.4Hz),
6
7.01(lH,d,J=2.4Hz), 7.18(lH,d,J=8.4Hz), 7.56(2H,d,J=8.1Hz), 7.68-7.76(3H,m), 7. 85(lH,d,J=7.5Hz), 8.05- 8.10(2H,m), 8.20(lH,s), 9.98(lH,s).
[0160] 例 603 :化合物番号 603の化合物の製造 下記原料を用いて例 357と同様の操作を行 ヽ、標題化合物を得た。
原料： 5-(3-カルボキシベンジリデン) -3-[4- (トリフルォロメチル)ベンジル]チアゾリジ ン- 2, 4-ジオン (例 602(3)の化合物)、及び 3,4-ジメトキシァ-リン
収率： 4.1% (白色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 3.75(3H,s), 3.76(3H,s), 4.56(2H,s), 6.95(lH,d,J=9.0Hz), 7.33
6
(lH,dd,J=2.1,8.4Hz), 7.47(lH,d,J=2.1Hz), 7.56(2H,d,J=7.8Hz), 7.68-7.85(4H,m), 8. 03-8.09(2H,m), 8.18(lH,s), 10.23(lH,s).
[0161] 例 604:化合物番号 604の化合物の製造
下記原料を用いて例 357と同様の操作を行 ヽ、標題化合物を得た。
原料： 5-(4-ヒドロキシ- 3-カルボキシベンジリデン)- 3-[4- (トリフルォロメチル)ベンジ ル]チアゾリジン- 2,4-ジオン (例 391(1)の化合物)、及び 3-ニトロア-リン
収率： 74.1% (淡黄色固体）
^-NMRCDMSO-d ): δ 4.94(2H,s), 7.18(lH,d,J=8.7Hz), 7.54(2H,d,J=8.1 Hz), 7.64-
6
7.75(4H,m), 7.95(lH,s), 7.96— 8.11(3H,m), 8.79(lH,t,J=2.4Hz), 10.74(lH,s), 11.92(1 H'brs).
[0162] 例 605 :化合物番号 605の化合物の製造
下記原料を用いて例 350(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-[3- (ジメチルァミノ)プロポキシ]ベンズアルデヒド、及び 3-(3,4-ジクロロべンジ ル)チアゾリジン- 2, 4-ジオン (例 8(1)の化合物）
収率： 35.7% (白色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.81— 1.91(2H,m), 2.14(6H,s), 2.35(2H,t,J=6.9Hz), 4.08(2H,t,
6
J=6.3Hz), 4.84(2H,s), 7.11(2H,d,J=8.7Hz), 7.29(lH,dd,J=1.8,8.1Hz), 7.56-7.64(4H, m), 7.93(lH,s).
[0163] 例 606 :化合物番号 606の化合物の製造
(1) 4-メトキシ- 3- (3-二トロフエノキシ)ベンズアルデヒド
イソバニリン (500mg, 3.286mmol)、 1-ブロモ - 3-二トロベンゼン (797mg, 3.943mmol)、 酸化第二銅 (653mg, 8.215mmol)、炭酸カリウム (908mg, 6.572mmol)、ピリジン (5ml)の 混合物を、アルゴン雰囲気下、 7時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、 2N塩酸を カロえて中性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:2)で精製して、標題ィ匕合 物の黄色固体 (249mg, 27.7%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 3.92(3H,s), 7.17(lH,d,J=8.4Hz), 7.29(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.49(
3
lH,t,J=8.4Hz), 7.61(lH,d,J=1.8Hz), 7.69(lH,t,J=2.1Hz), 7.79(lH,dd,J=2.1,8.4Hz), 7.92-7.82(lH,m), 9.89(lH,s).
(2) 5- [4-メトキシ- 3- (3-二トロフエノキシ)ベンジリデン]- 3- (3,4-ジクロロベンジル)チア ゾリジン- 2 ,4-ジオン (ィ匕合物番号 606)
下記原料を用いて例 350(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-メトキシ -3-(3-ニトロフエノキシ)ベンズアルデヒド、及び 3-(3,4-ジクロロべンジ ル)チアゾリジン- 2, 4-ジオン (例 8(1)の化合物）
収率： 83.3% (白色固体）
'H-NMRCDMSO-d ): δ 3.84(3H,s), 4.83(2H,s), 7.29(lH,dd,J=2.1,8.4Hz), 7.38- 7.45(
6
2H,m), 7.50(lH,d,J=1.8Hz), 7.59— 7.68(5H,m), 7.93— 7.98(2H,m).
例 607 :化合物番号 607の化合物の製造
(1) 3-ブロモ -4-メトキシベンズアルデヒドエチレンァセタール
3-ブロモ -4-メトキシベンズアルデヒド (3.0g, 13.95mmol)、エチレングリコール (952mg, 15.35mmol)、 p-トルエンスルホン酸 '一水和物 (lOmg, 0.053mmol)、トルエン (5ml)の混 合物を、水を除去しながら 5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水にあけ、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製して、標題化合物の無色油状物 (3 .440g, 85.7%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 3.90(3H,s), 3.96-4.15(4H,m), 5.74(lH,s), 6.88(lH,d,J=8.4Hz), 7
3
.38(lH,dd,J=1.8,8.4Hz), 7.68(lH,d,J=1.8Hz).
(2) 4-メトキシ -3-(3-ニトロフエ-ルァミノ)ベンズアルデヒドエチレンァセタール
3-ブロモ -4-メトキシベンズアルデヒドエチレンァセタール (700mg, 2.702mmol)、 3-- トロア-リン (448mg, 30242mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)パラジウム (0)(25mg, 0 •027mmol)、 R- (+)- 2,2'-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)- 1,1-ビナフチル (50mg, 0.081mmol )、炭酸セシウム (1.233g, 3.783mmol)、トルエン (5ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、 100°Cで 10時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸ェチルで希釈し、セライト濾過 した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢 酸ェチル =3:1)で精製して、標題化合物の橙色油状物 (272mg, 31.8%)を得た。
'H-NMRCCDCl ): δ 3.90(3H,s), 3.97-4.16(4H,m), 5.77(lH,s), 6.33(lH,brs), 6.93(1H
3
,d,J=8.4Hz), 7.11(lH,dd,J=1.8,8.4Hz), 7.38-7.40(2H,m), 7.45(lH,d,J=2.1Hz), 7.69— 7.74(lH,m), 7.92-7.93(lH,m).
[0165] (3) 4-メトキシ- 3- (3-ニトロフエニルァミノ)ベンズアルデヒド
4-メトキシ- 3- (3-二トロフエ-ルァミノ)ベンズアルデヒドエチレンァセタール (272mg, 0.860mmol)、ピリジ-ゥム p-トルエンスルホネート (65mg, 0.259mmol)、アセトン (9ml)、 水 (0.5ml)の混合物を 1時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、酢酸 ェチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノールで洗 浄して、標題化合物の橙色固体 (248mg, 88.4%)を得た。
^-NMRCCDCl ): δ 4.01(3H,s), 6.40(lH,brs), 7.05(lH,d,J=8.1Hz), 7.42-7.52(3H,m),
3
7.79-7.83(2H,m), 7.92-7.94(lH,m), 9.86(lH,s).
(4) 5- [4-メトキシ- 3- (3-二トロフエ-ルァミノ)ベンジリデン]- 3- (3,4-ジクロロベンジル） チアゾリジン- 2,4-ジオン (化合物番号 607)
下記原料を用いて例 350(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-メトキシ -3-(3-ニトロフエ-ルァミノ)ベンズアルデヒド、及び 3-(3,4-ジクロロべ ンジル)チアゾリジン- 2,4-ジオン (例 8(1)の化合物）
収率： 83.3% (白色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 3.84(3H,s), 4.83(2H,s), 7.29(lH,dd,J=2.1,8.4Hz), 7.38- 7.45(
6
2H,m), 7.50(lH,d,J=1.8Hz), 7.59— 7.68(5H,m), 7.93— 7.98(2H,m).
[0166] 例 608 :化合物番号 608の化合物の製造
(1) 4-メトキシ- 3-(2,5-ジクロロフエ-ルァミノ)ベンズアルデヒドエチレンァセタール OAV
Figure imgf000231_0001
Hr H を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残 渣をメタノールで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン)で精製して、標 題ィ匕合物の淡黄色固体 (105mg, 19.5%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 4.02(3H,s), 6.59(lH,s), 7.31-7.38(2H,m), 7.52-7.58(2H,m), 7.73
3
(lH,d,J=1.5Hz), 7.85(lH,d,J=7.8Hz), 8.11- 8.15(lH,m), 8.42(lH,t,J=2.1Hz), 9.90(1 H,s).
(2) 5- [3-メトキシ- 4-ヒドロキシ- 5- (3-二トロスチリル)ベンジリデン]- 3- (3,4-ジクロロべ ンジル)チアゾリジン- 2,4-ジオン (ィ匕合物番号 609)
下記原料を用いて例 350(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 3-メトキシ- 4-ヒドロキシ -5-(3-ニトロスチリル)ベンズアルデヒド、及び 3-(3,4-ジ クロ口ベンジル)チアゾリジン- 2,4-ジオン (例 8(1)の化合物）
収率： 80.6% (淡黄色固体）
'H-NMRCDMSO-d ): δ 3.91(3H,s), 4.86(2H,s), 7.19(lH,d,J=1.8Hz), 7.31(lH,dd,J=l.
6
5, 8.1Hz), 7.44(lH,d,J=16.5Hz), 7.57-7.71(5H,m), 7.93(lH,s), 8.07— 8.14(2H,m), 8.4 2(lH,s), 10.20(lH,s).
[0168] 例 610 :化合物番号 610の化合物の製造
5- [4-メトキシ- 3- (3-二トロフエノキシ)ベンジリデン]- 3- (3,4-ジクロロベンジル)チアゾリ ジン- 2,4-ジオン (化合物番号 606; 150mg, 0.282mmol)、ジクロロメタン (1.5ml)の混合 物に、 0°Cで三臭化ホウ素 (1.0Mジクロロメタン溶液； 1ml, lmmol)をゆっくりと滴下し、 次いで室温で 2日間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:2)で精製して、 標題ィ匕合物の黄色固体 (40mg, 27.4%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ): δ 4.83(2H,s), 7.20(lH,d,J=9.0Hz), 7.28(lH,dd,J=1.8,8.1Hz), 7.
6
41(lH,dd,J=1.5,8.4Hz), 7.44-7.51(2H,m), 7.57-7.67(4H,m), 7.91(lH,s), 7.94(lH,dd ,J=1.5,8.4Hz), 10.84(lH,s).
[0169] 例 611 :化合物番号 611の化合物の製造
5- [4-メトキシ- 3- (3-二トロフエ-ルァミノ)ベンジリデン]- 3- (3,4-ジクロロベンジル)チア ゾリジン- 2,4-ジオン (ィ匕合物番号 607; 180mg, 0.339mmol)、ジクロロメタン (2.0ml)の混 合物に、 0°Cで三臭化ホウ素 (1.0Mジクロロメタン溶液； 1ml, lmmol)をゆっくりと滴下し 、次いで 0°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 得られた残渣をメタノールで洗浄して、標題ィ匕合物の橙色固体 (171mg, 97.7%)を得た
^-NMRCDMSO-d ): δ 4.83(2H,s), 7.07(lH,d,J=8.1Hz), 7.25-7.31(2H,m), 7.36-7.51
6
(3H,m), 7.57-7.64(3H,m), 7.75(lH,t,J=2.1Hz), 7.89(lH,s), 8.28(lH,s), 10.76(lH,s).
[0170] 例 612 :化合物番号 612の化合物の製造
下記原料を用いて例 611と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 5- [4-メトキシ- 3- (2,5-ジクロロフヱ-ルァミノ)ベンジリデン]- 3- (3,4-ジクロロべ ンジル)チアゾリジン- 2,4-ジオン (ィ匕合物番号 608)
収率： 82.0% (黄色固体）
^-NMRCDMSO-d ): δ 4.82(2H,s), 6.86(lH,d,J=2.7Hz), 6.90(lH,dd,J=2.1,8.7Hz), 7.
6
07(lH,d,J=8.7Hz), 7.27-7.39(4H,m), 7.45(lH,d,J=8.4Hz), 7.61(lH,s), 7.62(lH,d,J= 5.7Hz), 7.89(lH,s), 10.83(lH,s).
例 613：化合物番号 613の化合物の製造
下記原料を用いて例 350(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 5-ホルミルサリチル酸ベンジルエステル (例 363(1)の化合物)、及び 3-(4-ニト 口ベンジル)チアゾリジン- 2,4-ジオン (例 50(1)の化合物）
収率: 49.0% (白色固体）
1H-NMR(CDC1 -d ): δ 4.97(2H,s),5.43(2H,s),7.09(2H,d,J=9.0Hz),7.37-7.62(7H,m),7
3 6
.85(lH,s),8.07(lH,d,J=2.1Hz),8.20(2H,d,J=9.0Hz),11.12(lH,s).
[0171] 例 614:化合物番号 614の化合物の製造
下記原料を用いて例 357と同様の操作を行 ヽ、標題化合物を得た。
原料： 5-(3-カルボキシ- 4-ヒドロキシベンジリデン)- 3-(4-二トロベンジル)チアゾリジン
-2,4-ジオン (例 376(2)の化合物)、及び 3,4-ジクロロア-リン
収率： 67.6% (淡黄色固体） H-NMR(THF-d ): δ 4.99(2H,s), 7.09(lH,d,J=8.4Hz), 7.47(lH,d,J=8.7Hz), 7.59-7.6
8
8(4H,m), 7.86(lH,s), 8.01(lH,d,J=2.4Hz), 8.16- 8.21(3H,m), 9.96(lH,s), 12.03(lH,b rs).
例 615：化合物番号 615の化合物の製造
下記原料を用いて例 357と同様の操作を行 ヽ、標題化合物を得た。
原料： 5-(3-カルボキシ- 4-ヒドロキシベンジリデン)- 3-(4-二トロベンジル)チアゾリジン
-2,4-ジオン (例 376(2)の化合物)、及びァ-リン
^-NMRCTHF-d ): δ 4.99(2H,s), 7.07-7.16(2H,m), 7.34(2H,t,J=7.5Hz), 7.62(lH,d,J
8
=7.5Hz), 7.65(lH,dd,J=1.8,8.7Hz), 7.70(lH,d,J=7.5Hz), 7.87(lH,s), 8.19(lH,d,J=8. 7Hz), 8.20(lH,d,J=1.8Hz), 9.80(lH,s), 12.49(lH,brs).
[0172] 例 616 :化合物番号 616の化合物の製造
(1) 3-ベンジルチアゾリジン- 2,4-ジオン
下記原料を用いて例 301(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料：チアゾリジン- 2, 4-ジオン、及びベンジルブロミド
収率： 95.3% (淡黄色油状）
^-NMRCCDCl ): δ 3.95(2H,s), 4.77(2H,s), 7.29-7.42(5H,m).
3
(2) 5-(3-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシベンジリデン) -3-ベンジルチアゾリ ジン- 2, 4-ジオン
下記原料を用いて例 350(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 5-ホルミルサリチル酸ベンジルエステル (例 363(1)の化合物)、及び 3-ベンジ ルチアゾリジン- 2,4-ジオン
収率： 64.5% (淡黄色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 4.90(2H,s), 5.43(2H,s), 7.07(lH,d,J=8.7Hz), 7.30— 7.85(5H,m), 7
3
.59(lH,dd,J=2.4,8.7Hz), 7.82(lH,s), 8.06(lH,d,J=2.4Hz), 11.10(lH,s).
[0173] (3) 5-(3-カルボキシ- 4-ヒドロキシベンジリデン) -3-ベンジルチアゾリジン- 2,4-ジオン 下記原料を用いて例 372(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 5-(3-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシベンジリデン)- 3-ベンジルチア ゾリジン- 2, 4-ジオン ：^- ε- {べ^ fi; ^ベ:^ [ 士 -ェ ( - ^ 、^ )- ε]- ε-^^ 、 - s
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l7ZCl70C/900Zdf/X3d Cl.S60/900Z OAV ンジルチアゾリジン- 2,4-ジオン (ィ匕合物番号 618; 55 mg, 0.113mmol)のジクロロメタン ( 1.5 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、氷浴下で三臭化ホウ素（1.0Mジクロロメタン溶液 ； 0.5ml, 0.5mmol)をゆっくりと滴下し、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノールで洗浄して、標題化合物の淡黄 色固体 (25mg, 46.6%)を得た。
^-NMRCDMSO-d ): δ 4.85(2H,s), 7.18(lH,d,J=8.4Hz), 7.28-7.41(5H,m), 7.50(lH,t
6
,J=8.1Hz), 7.67-7.75(2H,m), 7.91- 7.98(2H,m), 8.14- 8.18(lH,m), 8.38(lH,s), 10.52( lH,s), 12.07(lH,brs), 13.04(lH,brs).
例 701：化合物番号 701の化合物の製造
下記原料を用いて例 501と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 4-スチリルべンズアルデヒド
収率： 71.8% (赤色固体）
^-NMRCDMSO-d ): δ 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 2.75— 2.89(lH,m), 7.30-7.86(12H,m), 7.
6
90(lH,s), 8.15— 8.20(lH,m), 8.65(2H,d,J=8.7Hz), 13.08(lH,brs).
[0175] 例 702 :化合物番号 702の化合物の製造
下記原料を用いて例 501と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]- 5-ニトロべンズアルデヒド
収率： 84.8% (橙色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.29— 1.36(15H,m), 3.12— 3.28(lH,m), 6.97(lH,d,J=9.0Hz), 7
6
.20(2H,d,J=8.7Hz), 7.53(2H,d,J=8.7Hz), 7.59(lH,t,J=7.8Hz), 7.79(lH,d,J=7.2Hz), 8 .10(lH,s), 8.11— 8.16(lH,m), 8.38(lH,dd,J=2.4,9.0Hz), 8.50(lH,s), 9.68(lH,d,J=3.0 Hz), 13.13(lH,brs).
[0176] 例 703 :化合物番号 703の化合物の製造
(1) 2-(4-スチリルフエノキシ )-5- (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド
水素化ナトリウム (156mg, 3.905mmol)、ジメチルスルホキシド (5ml)の混合物に、氷冷
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[0179] 例 708 :化合物番号 708の化合物の製造
(1) 4-(2-フヱネチル)ベンズアルデヒド
4-スチリルべンズアルデヒド (500mg, 2.401mmol)、 5%パラジウム-硫酸バリウム (lOOmg) の混合物に酢酸ェチル (12ml)を加え、水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応 混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物の白色固体 (500mg, 100 %)を得た。
'H-NMRCCDCl ): δ 2.91-3.05(4H,m), 7.41-7.33(7H,m), 7.79(2H,d,J=8.4Hz), 9.98(1
3
H,s).
(2) 4-[4-(2-フエネチル)ベンジリデン] -l-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2- ピラゾリン- 5-オン (化合物番号 708)
下記原料を用いて例 501と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 4-(2-フヱネチル)ベンズアルデヒド
収率： 80.5% (橙色固体）
'H-NMRCTHF-d ): δ 1.38(6H,d,J=6.9Hz), 2.91- 3.05(4H,m), 3.16- 3.26(lH,m), 7.10-
8
7.26(5H,m), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 7.62(lH,s), 8.05(2H,d,J=9.0Hz), 8.20(2H,d,J=9.0 Hz), 8.55(2H,d,J=8.4Hz).
[0180] 例 709 :化合物番号 709の化合物の製造
下記原料を用いて例 501と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル)- 3-(tert-ブチル )- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 707(1)の化 合物)、及び 4-(tert-ブチル)ベンズアルデヒド
収率： 80.4% (橙色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.33(lH,s), 1.47(lH,s), 7.57(2H,d,J=8.7Hz), 8.00- 8.10(5H,m
6
), 8.44(2H,d,J=8.7Hz), 12.89(lH,brs).
[0181] 例 710:化合物番号 710の化合物の製造
(1)5-ニトロ- 2-フエノキシベンズアルデヒド
フエノール (306mg, 3.252mmol)のジメチルスルホキシド (7mL)溶液に、 0°Cで水素化ナ トリウム (177mg, 4.425mmol)をカ卩え、次いで室温で 10分間攪拌した。この混合物に、 2 -フルォロ- 5--トロべンズアルデヒド (500mg, 2.956mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し た。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =2: 1)で精製して、標題化合物の黄色 澄明油状物 (717mg, 100.0%)を得た。
^-NMRCCDCl ): δ 6.28-6.85(lH,m), 6.91(lH,d,J=4.8Hz), 7.05-7.12(2H,m), 7.22-7
3
.27(lH,m), 7.34(lH,t,J=7.5Hz), 7.51(2H,t,J=8.1Hz), 10.61(lH,s).
[0182] (2) 4-(2-フエノキシ -5-ニトロベンジリデン)- 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピ ル- 2-ビラゾリン -5-オン (化合物番号 710)
1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化合物； lOOmg, 0.406mmol)、 5-二トロ- 2 -フエノキシベンズアルデヒド (108mg, 0.444mmol)、酢 酸ナトリウム (lOOmg, 1.219mmol)、酢酸 (2mL)の混合物を、 50°Cで 3時間攪拌した。反 応混合物に水を加え、析出した固体を濾取して、標題ィ匕合物の赤色固体 (98mg, 51. 1%)を得た。
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=12:1)として得られた。
^-NMRCDMSO-d ): δ 1.31 and 1.12(total 6H,each d,J=6.6Hz), 3.17— 3.26(lH,m), 6.
6
97(lH,d,J=9.1Hz), 7.28- 7.38(3H,m), 7.52-7.62(3H,m), 7.79(lH,d,J=7.5Hz), 8.11(1 H,s), 8.13-8.17(lH,m), 8.38(lH,dd,J=9.0Hz,J=3.0Hz), 8.50(lH,t,J=2.1Hz), 9.69(1H ,d,J=3.0Hz), 13.05(lH,brs).
[0183] 例 711:化合物番号 711の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 5-ニトロ- 2-フ ノキシベンズアルデヒド (例 710(1)の化合物）
収率： 51.1% (朱色固体）
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=13:1)として得られた。 H-NMR(DMSO-d ): δ 1.31 and 1.12(total 6H,each d,J=6.6Hz), 3.17- 3.26(lH,m), 6.
6
97(lH,d,J=9.1Hz), 7.28- 7.38(3H,m), 7.51-7.57(2H,m), 8.01- 8.08(4H,m), 8.12(lH,s) , 8.38(lH,dd,J=9.0,3.0Hz), 9.66(lH,d,J=3.0Hz), 12.88(lH,s).
[0184] 例 712:化合物番号 712の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-フエノキシベンズアルデヒド、及び 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル
-2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化合物）
収率： 86.8% (橙色固体）
'H-NMRCDMSO-d ): δ 1.32 (6H,d,J=6.6Hz), 3.21— 3.36(lH,m), 7.11(2H,d,J=9.3Hz),
6
7.17(2H,d,J=9.3Hz), 7.29(lH,t,J=7.5Hz), 7.46-7.53(2H,m), 7.91(lH,s), 8.01(2H,d,J =8.4Hz), 8.09(2H,d,J=8.4Hz), 8.69(2H,d,J=9.3Hz), 12.85(lH,brs).
[0185] 例 713:化合物番号 713の化合物の製造
(1) 2- [4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5-二トロべンズアルデヒド
2-フルォロ- 5-ニトロべンズアルデヒド (500mg, 2.957mmol)、 4- (トリフルォロメトキシ)フ ェノール (631mg, 3.543mmol)、炭酸カリウム (611mg, 4.421mmol)、ジメチルァセトアミド (lOmL)の混合物を 30分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢 酸ェチル =4:1)で精製して、標題化合物の白色固体 (801mg, 83.0%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 6.94(lH,d,J=9.0Hz), 7.18-7.23(2H,m), 7.63(2H,d,J=9.0Hz), 8.35
3
(lH,dd,J=9.0,3.0Hz), 8.81(lH,d,J=3.0Hz), 10.58(lH,s).
[0186] (2) 4- {2- [4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5-二トロベンジリデン}-1- (4-カルボキシ フエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 713)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 2- [4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5-二トロべンズアルデヒド (例 713(1) の化合物）
収率： 62.0% (朱色固体） 0 — S6'9 '(ω'Ηΐ) ΐ·ε— SO'S '(s'H6) ·ΐ
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[0190] 例 716:化合物番号 716の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]- 5-ニトロべンズアルデヒド (例 715(1)の化合 物）
収率： 51.4% (橙色固体）
'H-NMRCDMSO-d ): δ 1.22(6H,d,J=6.9Hz), 1.27(9H,s), 3.05-3.14(lH,m), 6.95—7.04
6
(3H,m), 7.28(lH,t,J=7.5Hz), 7.42-7.45(2H,m), 7.57-7.63(2H,m), 7.77(lH,d,J=7.5Hz ), 8.04(lH,s), 8.12-8.15(lH,m), 8.53(lH,t,J=1.5Hz), 8.92(lH,dd,J=7.5,1.5Hz), 13.1 2(lH,brs).
[0191] 例 717:化合物番号 717の化合物の製造
(1) 2- (4-メチルフエノキシ )-5-二トロべンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロ- 5-ニトロべンズアルデヒド、及び 4-メチルフエノール
収率： 100.0% (淡黄白色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 2.41(3H,s), 6.89(lH,d,J=9.0Hz), 7.03-7.06(2H,m), 7.26-7.30(2
3
H,m), 8.29(lH,dd,J=9.0,3.0Hz), 8.78(lH,d,J=3.0Hz), 10.60(lH,s).
[0192] (2) 4-[2-(4-メチルフエノキシ )- 5-ニトロベンジリデン]- 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-ィ ソプロピル- 2-ビラゾリン -5-オン (化合物番号 717)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 2-(4-メチルフ ノキシ)- 5-ニトロべンズアルデヒド (例 717(1)の化合物） 収率： 85.8% (橙色固体）
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=12:1)として得られた。
^-NMRCDMSO-d ): δ 1.31 and 1.12(total 6H,each d,J=6.9Hz), 2.35(3H,s), 3.17—3. •(S'H OI '(ζΗε·ε=ί"'ρ'Ηΐ)8ε· m ε·ε'0·6=ΓΡΡ'Ηΐ)80· '(ω'Η3)86·9- 8Γ9 '(s'HS)^8"S '(S'HS)T8"S 9 :( ϋα )Η顺- HT
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l7ZCl70C/900Zdf/X3d Cl.S60/900Z OAV 原料： 4-フルォロベンズアルデヒド、及び 1-シクロへキシルビペラジン
収率： 71.7% (黄色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.08-1.33(5H,m), 1.62-1.91(5H,m), 2.27-2.34(lH,m), 2.71(4H,t
3
,J=5.1Hz), 3.40(4H,t,J=5.1Hz), 6.91(2H,d,J=9.0Hz), 7.74(2H,d,J=9.0Hz), 9.77(lH,s)
[0202] (2) 4-[4-(4-シクロへキシルビペラジン- 1-ィル)ベンジリデン] -l-(4-カルボキシフエ- ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 724)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-(4-シクロへキシルビペラジン- 1-ィル)ベンズアルデヒド (例 724(1)の化合物)、 及び 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化合 物）
収率： 20.0% (赤色固体）
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=10:1)として得られた。
'H-NMRCDMSO-d ): δ 1.14— 1.26(6H,m), 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 1.70— 1.84(4H,m), 2.3
6
l-2.38(lH,m), 2.60-2.69(4H,m), 3.21- 3.31(lH,m), 3.44- 3.56(4H,m), 7.05 and 6.79( total 2H,each d,J=9.3Hz), 7.67(lH,s), 8.01 and 7.90(total 2H,each d,J=9.0Hz), 8.14 and 8.15(total 2H,each d,J=9.0Hz), 8.64 and 7.18(total 2H,each d,J=9.0Hz).
[0203] 例 725:化合物番号 725の化合物の製造
(1) 2- (4-シクロへキシルビペラジン- 1-ィル) -5-二トロべンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロ- 5-ニトロべンズアルデヒド、及び 1-シクロへキシルビペラジン 収率： 84.8% (黄色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.09-1.35(5H,m), 1.62-1.68(lH,m), 1.77-1.92(4H,m), 2.30-2.41
3
(lH,m), 2.80(4H,t,J=5.1Hz), 3.33(4H,t,J=5.1Hz), 7.08(lH,d,J=9.0Hz), 8.29(lH,dd,J =3.0,9.0Hz), 8.61(lH,d,J=3.0Hz), 10.10(lH,s).
[0204] (2) 4-[2-(4-シクロへキシルビペラジン- 1-ィル) - 5-ニトロべンジリデン] -l-(3-カルボ キシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 725)
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。 呦^ 遨 稱 翁 ； ) 01 ェ 止 Ζ£ 0£/900Ζάΐ/13ά 2VZ Cl.S60/900Z OAV [0207] 例 727:化合物番号 727の化合物の製造
(1) 2- (4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) -5--トロべンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-ベンジルピペラジン、及び 2-フルォロ- 5-ニトロべンズアルデヒド
収率： 100% (淡黄色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 2.68(4H,t,J=5.1Hz), 3.33(4H,t,J=5.1Hz), 3.61(2H,s), 7.07(lH,d,
3
J=9.0Hz), 7.61-7.36(5H,m), 8.28(lH,dd,J=2.7,9.0 Hz), 8.61(lH,d,J=2.7Hz), 10.09(1 H,s).
[0208] (2) 4-[2-(4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) - 5-ニトロべンジリデン] -l-(3-カルボキシフ ェ-ル )-3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 727)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-(4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) -5-ニトロべンズアルデヒド (例 727(1)の化合 物)、及び 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の 化合物）
収率： 59.2% (橙色固体）
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=7:1)として得られた。
^-NMRCDMSO-d ): δ 1.34 and 1.12(total 6H,each d,J=7.2Hz), 2.51— 2.59(4H,m), 3.
6
14-3.28(5H,m), 3.59(2H,s), 7.25-7.67(5H,m), 7.54-7.64(2H,m), 7.76(lH,d,J=7.5Hz) , 8.12— 8.16(lH,m), 8.28(lH,dd,J=2.4,9.0Hz), 8.48— 8.50(1H, m), 9.26(2H,d,J=2.4Hz) , 13.72(lH,brs).
[0209] 例 728:化合物番号 728の化合物の製造
(1) 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド、及び 4-tert-ブチルフエノ 一ノレ
収率： 93.0% (淡黄色油状物）
'H-NMRCCDCI ): δ 1.36(9H,s), 6.94(lH,d,J=3.0Hz), 7.02-7.07(2H,m), 7.44-7.47(2 H,m), 7.69(lH,dd,J=9.0,3.0Hz), 8.20(lH,d,J=2.1Hz), 10.59(lH,s).
[0210] (2) 4- {2- [4- (tert-ブチル)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチル)ベンジリデン}-1- (4-カル ボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 728)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド（ 例 728(1)の化合物）
収率： 78.5% (橙色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.35(9H,s), 1.37(6H,s), 3.02-3.12(lH,m), 6.91(lH,d,J=8.7Hz), 7
3
.01-7.05(2H,m), 7.42-7.47(2H,m), 7.64(lH,dd,J=8.7,2.1Hz), 8.02(lH,s), 8.14- 8.21( 4H,m), 9.36(lH,d,J=1.8Hz).
[0211] 例 729:化合物番号 729の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]-5-トリフルォロメチルベンズアルデヒド (例
728(1)の化合物）
収率： 73.0% (橙色固体）
メタノール力 再結晶して、赤色結晶を得た。
融点： 209-211°C
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=27:1)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.28 and 1.09(total 6H,each d,J=7.8Hz), 1.30(9H,s), 3.10—3.
6
22 and 2.84— 2.94(total 1H, m), 7.02(lH,d,J=8.7Hz), 7.15(2H,d,J=9.0Hz), 7.50(2H,d ,J=9.0Hz), 7.58(lH,t,J=7.8Hz), 7.76- 7.80(lH,m), 7.86— 7.91(lH,m), 8.09(lH,s), 8.1 l-8.16(lH,m), 8.45- 8.47(lH,m), 9.17- 9.19(lH,m), 13.13(lH,brs).
[0212] 例 730:化合物番号 730の化合物の製造
(1) 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。 原料： 2-フルオロ- 4-メトキシベンズアルデヒド、及び 4-(tert-ブチル)フエノール 収率： 41.0% (白色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.34(9H,s), 3.78(3H,s), 6.34(lH,d,J=2.1Hz), 6.67— 6.71(lH,m), 6
3
.98-7.03(2H,m), 7.37-7.42(2H,m), 7.91(lH,d,J=9.0Hz), 10.36(lH,d,J=0.6Hz).
[0213] (2) 4-{2-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシベンジリデン}-1-(3-カルボキシフエ- ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 730)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシベンズアルデヒド (例 730(1)の化 合物）
収率： 99.2% (朱色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.34(9H,s), 2.96— 3.08(lH,m), 3.82(3H,s), 6
3
.37(lH,d,J=2.7Hz), 6.78(lH,dd,J=9.0,2.7Hz), 6.97-7.02(2H,m), 7.38-7.42(2H,m), 7. 51(lH,t,J=8.1Hz), 7.86-7.93(lH,m), 8.04(lH,s), 8.33- 8.36(lH,m), 8.74(lH,t,J=1.8 Hz), 9.50(lH,d,J=9.0Hz).
[0214] 例 731:化合物番号 731の化合物の製造
(1) 2-フエノキシベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロベンズアルデヒド、及びフエノール
収率： 82.7% (無色油状物）
1H-NMR(CDC1 ): δ 6.89-6.91(lH,m), 7.04-7.09(2H,m), 7.16-7.21(2H,m), 7.36-7.43
3
(2H,m), 7.48-7.54(lH,m), 7.94(lH,dd,J=7.8,2.1Hz), 10.52(lH,d,J=0.6Hz).
[0215] (2) 4-(2-フエノキシベンジリデン) -l-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ビラ ゾリン -5-オン (ィ匕合物番号 731)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-フ ノキシベンズアルデヒド (例 731(1)の化合物）
収率： 44.1% (橙色固体）
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(*}@^¾)%8·εε： ¾τ Xベ:^ 、^ Η - S- [ 、^,ェ ( ^ : - W )- ]- ¾、 (呦^
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VL-^ L ^HZ)WL-WL V =V Y[Z)ZY L '^'Ηϊ ' L-9Z' L Z'L=WHl)S
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xベ:^ 、^,ェ - ε -W Ζ£ 0£/900Ζάΐ/13ά 393 Cl.S60/900Z OAV 原料： l-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物）、及び 5-メチル -2-(4-イソプロピルフエノキシ)ベンズアルデヒド (例 738(1)の化 合物）
収率： 59.6% (橙色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 2.44(3H,s), 2.86— 3.06(
3
2H,m), 6.83(lH,d,J=8.7Hz), 6.92— 6.96(2H,m), 7.19-7.23(2H,m), 7.26-7.31(lH,m), 8.00(lH,s), 8.03-8.21(4H,m), 8.93(lH,d,J=1.8Hz).
[0226] 例 739:化合物番号 739の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 5-メチル -2-(4-イソプロピルフヱノキシ)ベンズアルデヒド (例 738(1)の化合 物）
収率： 73.0% (橙色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 2.44(3H,s), 2.86— 3.06(
3
2H,m), 6.83(lH,d,J=8.7Hz), 6.92— 6.96(2H,m), 7.19-7.23(2H,m), 7.26-7.29(lH,m), 7.51(lH,t,J=7.8Hz), 7.91— 7.93(lH,m), 7.99(lH,s), 8.30— 8.34(lH,m), 8.70(lH,t,J=l. 8Hz), 8.98(lH,d,J=1.8Hz).
[0227] 例 740:化合物番号 740の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 3-(4-tert-ブチルフエノキシ)ベンズアルデヒド
収率： 31.2% (橙色固体）
メタノール力 再結晶して、赤色結晶を得た。
融点： 172-173°C
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=50:1)として得られた。
^-NMRCDMSO-d ): δ 1.30(9H,s), 1.31 and 0.97(total 6H,each d,J=6.3Hz), 3.22—3.
6
36 and 2.84— 2.95(total lH,m), 7.01(2H,d,J=8.4Hz), 7.27(lH,dd,J=2.1,7.8Hz), 7.44( 2H,d,J=8.4Hz), 7.57(lH,t,J=7.8Hz), 7.94(lH,s), 7.99(2H,d,J=8.7Hz), 8.05(2H,d,J=8 .7Hz), 8.17-8.22(lH,m), 8.41- 8.45(lH,m), 12.85(lH,brs).
[0228] 例 741化合物番号 741の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 3-(4-tert-ブチルフエノキシ)ベンズアルデヒド
収率： 40.5% (橙色固体）
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=10:1)として得られた。
^-NMRCCDCl ): δ 1.35 and 1.34(total 9H,each d,J=3.6Hz), 1.39 and 1.08(total 6H,
3
each d,J=6.9Hz), 3.04- 3.13(lH,m), 7.00-7.03(2H,m), 7.19- 7.26(lH,m), 7.38-7.53(5 H,m), 7.90-7.93(lH,m), 8.03— 8.04(lH,m), 8.24— 8.34(2H,m), 8.67— 8.69(lH,m).
[0229] 例 742:化合物番号 742の化合物の製造
(1) 3-[4-(tert-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシベンズアルデヒド
3-ヒドロキシ- 4-メトキシベンズアルデヒド (500mg, 3.286mmol)、 4- (tert-ブチル)フエ- ルボロン酸 (643mg, 3.611mmol)、酢酸銅 (II) (595mg, 3.276mmol)、モレキュラーシー ブス 4A、ジクロロメタン (8mL)の混合物にトリェチルァミン (2.28mL, 1.636mmol)をカロえ 、室温で 6時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =2:1)で精製して、標題化合物の黄色澄明油状物 (219mg, 23.5%)を得た
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.32(9H,s), 3.97(3H,s), 6.90— 6.95(2H,m), 7.10(lH,d,J=8.4Hz), 7
3
.26-7.37(2H,m), 7.42(lH,d,J=1.8Hz), 7.63(lH,dd,J=8.4,1.8Hz), 9.81(lH,s).
[0230] (2) 4-{3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ ]-4-メトキシベンジリデン}-1-(3-カルボキシフエ- ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 742)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化
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9 :( Iつ αつ) Ητ
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l7ZCl70C/900Zdf/X3d 993 Cl.S60/900Z OAV H,t,J=6.0Hz), 4.23(2H,t,J=6.0Hz), 6.98— 7.05(2H,m), 7.51-7.57(lH,m), 7.82-7.85(1 H,dd,J=7.8,2.1Hz), 10.50(lH,s).
[0237] (2) 4- {2- [2- (ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]ベンジリデント 1- (3-カルボキシフエ-ル)- 3- イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 748)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物）、及び 2-[2- (ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]ベンズアルデヒド (例 748(1)の化合物） 収率： 64.7% (橙色固体）
'H-NMRCDMSO-d ): δ 1.13— 1.20(2H,m), 1.34(6H,d,J=6.9Hz), 1.70-1.78(4H,m), 3.0
6
6-3.49(7H,m), 4.53(2H,s), 7.13(lH,t,J=7.2Hz), 7.23(lH,d,J=8.7Hz), 7.62-7.67(lH, m), 7.88-7.91(lH,d,J=9.0Hz), 8.00-8.15(4H,m), 8.84(lH,dd,J=8.1,1.8Hz).
[0238] 例 749:化合物番号 749の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-[2- (ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]ベンズアルデヒド (例 748(1)の化合物） 収率： 46.5% (朱色固体）
'H-NMRCDMSO-d ): δ 1.10— 1.18(2H,m), 1.35(6H,d,J=6.9Hz), 1.48— 1.53(4H,m), 1.9
6
0-1.94(4H,m), 2.78-2.82(2H,m), 3.14- 3.19(lH,m), 4.25(2H,t,J=5.4Hz), 7.09(lH,t,J =7.5Hz), 7.20(lH,d,J=8.7Hz), 7.54— 7.61(3H,m), 7.75-7.78(lH,m), 8.16(lH,s), 8.54 -8.59(lH,m), 8.95(lH,dd,J=8.1,1.8Hz).
[0239] 例 750:化合物番号 750の化合物の製造
(1) 3-(4-イソプロピルフエノキシ)ベンズアルデヒド
3-ブロモベンズアルデヒド (652mg, 3.524mmol)、 4-イソプロピルフエノール (400mg, 2. 937mmol)、酸化銅 (II)(180mg, 2.263mmol)、炭酸カリウム (810mg, 5.861mmol)の混合 物にピリジン (3mL)溶液を加え、 150°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン:酢酸ェチル =3:1)で精製して、標題ィ匕合物の褐色澄明油状物 (571mg, 8 1.1%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 2.88- 2.98(lH,m), 6.95- 6.98(2H,m), 7.21-7
3
.26(4H,m), 7.40-7.48(2H,m), 9.96(lH,s).
[0240] (2) 4-[2-(4-イソプロピルフエノキシ)ベンジリデン]- 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソ プロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 750)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 3-(4-イソプロピルフエノキシ)ベンズアルデヒド (例 750(1)の化合物） 収率： 25.2% (橙色固体）
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=10:1)として得られた。
'H-NMRCCDCl ): δ 1.27-1.29(6H,m), 1.38- 1.42(6H,m), 2.89- 2.99(lH,m), 3.04-3.14
3
(lH,m), 7.00-7.02(2H,m), 7.18-7.26(2H,m), 7.37-7.49(2H,m), 8.04- 8.07(lH,m), 8. 15-8.20(6H,m).
[0241] 例 751:化合物番号 751の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-フルォロ- 5-二トロべンズアルデヒド
収率： 72.3% (朱色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.35(6H,d,J=6.6Hz), 3.20- 3.30(lH,m), 7.58(lH,t,J=8.1Hz), 7
6
.68(lH,t,J=9.3Hz), 7.78(lH,d,J=7.5Hz), 7.93(lH,s), 8.10- 8.13(lH,m), 8.46- 8.57(2H ,m), 9.56(lH,dd,J=6.3,3.0Hz).
[0242] 例 752:化合物番号 752の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及びサリチルアルデヒド
収率： 50.7% (橙色固体）
'H-NMRCCDCI ): δ 1.44(6H,d,J=6.6Hz), 3.13— 3.23(lH,m), 7.02-7.07(lH,m), 7.17-7 .20(lH,m), 7.50-7.58(3H,m), 7.69(lH,s), 7.97— 8.01(lH,m), 8.33— 8.37(lH,m), 8.74( lH,t,J=2.1Hz), 10.23(lH,brs).
[0243] 例 753:化合物番号 753の化合物の製造
(1) 2- [(ピリジン- 2-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロベンズアルデヒド、及び 2-ピリジンメタノール
収率： 33.7% (黄土色固体）
^-NMRCCDCl ): δ 5.33(2H,t,J=9.7Hz), 7.04-7.10(2H,m), 7.23-7.29(lH,m), 7.51-7.
3
57(2H,m), 7.73-7.79(lH,m), 7.86- 7.89(lH,m), 8.61— 8.63(lH,m), 10.62(lH,t,J=9.6H z).
[0244] (2) 4-{2- [(ピリジン- 2-ィル)メトキシ]ベンジリデン}-1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソ プロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 753)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2- [(ピリジン- 2-ィル)メトキシ]ベンズアルデヒド (例 753(1)の化合物） 収率： 38.5% (橙色固体）
^-NMRCDMSO-d ): δ 1.32(6H,d,J=6.6Hz), 3.15— 3.20(lH,m), 5.36(2H,s), 7.12(lH,t
6
,J=7.5Hz), 7.29(lH,d,J=8.4Hz), 7.36- 7.40(lH,m), 7.54-7.64(3H,m), 7.76(lH,d,J=7. 8Hz), 7.85-7.90(lH,m), 8.13- 8.16(lH,m), 8.25(lH,s), 8.54(lH,t,J=1.8Hz), 8.59-8.6 l(lH,m), 8.89(lH,dd,J=8.1,1.5Hz), 13.10(lH,brs).
[0245] 例 754:化合物番号 754の化合物の製造
(1) 2- (ベンジルォキシ)ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロベンズアルデヒド、及びべンジルアルコール
収率： 26.5% (淡黄色油状物）
1H-NMR(CDC1 ): δ 5.20(2H,s), 7.06(2H,d,J=7.8Hz), 7.35-7.44(5H,m), 7.50-7.56(1
3
H,m), 7.86(lH,dd,J=7.5,1.5Hz), 10.57(lH,s).
[0246] (2) 4-[2- (ベンジルォキシ)ベンジリデン] -l-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 754)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2- (ベンジルォキシ)ベンズアルデヒド (例 754(1)の化合物）
収率： 63.4% (橙色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.36(6H,d,J=6.9Hz), 3.02— 3.07(lH,m), 5.19(2H,s), 7.02(lH,d,J=
3
8.4Hz), 7.12(lH,t,J=7.5Hz), 7.30-7.54(7H,m), 7.90- 7.93(lH,m), 8.16(lH,s), 8.31-8 .35(lH,m), 8.71(lH,t,J=1.8Hz), 9.08(lH,dd,J=8.1,1.8Hz).
[0247] 例 755:化合物番号 755の化合物の製造
(1) 2- (4-クロ口べンルォキシ)ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロベンズアルデヒド、及び 4-クロ口べンジルアルコール
収率： 3.91% (淡黄懸濁油状）
^-NMRCCDCl ): δ 5.16(2H,s), 7.00-7.09(2H,m), 7.38-7.40(4H,m), 7.53-7.57(lH,m
3
), 7.86(lH,dd,J=7.5,1.8Hz) , 10.54(lH,s).
[0248] (2) 4-[2-(4-クロ口べンルォキシ)ベンジリデン] -l-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロ ピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 755)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物）、及び 2-(4-クロ口べンルォキシ)ベンズアルデヒド (例 755(1)の化合物） 収率： 94.8% (橙色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.30(6H,d,J=6.6Hz), 3.10— 3.15(lH,m), 5.28(2H,s), 7.11(lH,t
6
,J=7.5Hz), 7.27(lH,d,J=8.4Hz), 7.47-7.65(6H,m), 7.76(lH,d,J=7.8Hz), 8.07-8.15(2 H,m), 8.54(lH,t,J=1.8Hz), 8.88(lH,dd,J=8.1,1.8Hz), 13.06(lH,brs).
[0249] 例 756:化合物番号 756の化合物の製造
(1) 4- (ピペリジン- 1-ィル)ベンズアルデヒド
4-フルォロベンズアルデヒド (500mg, 4.028mmol)、ピぺリジン (377mg, 4.430mmol)、炭 酸カリウム (833mg, 6.042mmol)、ジメチルホルムアミド (5mL)の混合物を 150°Cで 7時間 攪拌した。反応混合物を冷却し、水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =2: 1)で精製して、標題 化合物の黄色固体 (698mg, 91.8%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.68(6H,brs), 3.43(4H,brs), 6.88- 6.92(2H,m), 7.71-7.75(2H,m),
3
9.57(lH,s).
[0250] (2) 4-[4- (ピペリジン- 1-ィル)ベンジリデン] -l-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピ ル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 756)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物）、及び 4- (ピペリジン- 1-ィル)ベンズアルデヒド (例 756(1)の化合物）
収率： 93.4% (橙色固体）
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=9:1)として得られた。
^-NMRCCDCl ): δ 1.39 and 1.28(total 6H,each d,J=6.9Hz), 1.70(6H,brs), 3.05—3.1
3
5(lH,m), 3.49(4H,brs), 6.90(2H,d,J=9.6Hz), 7.32(lH,s), 7.50(lH,t,J=7.8Hz), 7.88-7 .91(lH,m), 8.36- 8.40(lH,m), 8.54(2H,d,J=9.0Hz), 8.75(lH,t,J=1.8Hz).
[0251] 例 757:化合物番号 756の化合物の製造
(1) 4-[4- (ピロリジン- 1-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 756(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-フルォロベンズアルデヒド、及び 4- (ピロリジン- 1-ィル)ピぺリジン
収率： 84.6% (黄色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.60-1.65(2H,m), 1.77- 1.83(4H,m), 1.99— 2.03(2H,m), 2.19-2.29
3
(lH,m), 2.58-2.62(4H,m), 2.94— 3.03(2H,m), 3.88— 3.94(2H,m), 6.70- 6.93(2H,m), 7. 71-7.74(2H,m), 9.76(lH,s).
[0252] (2) 4-{4- [4- (ピロリジン- 1-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンジリデン}-1-(3-カルボキシフ ェ-ル )-3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 757)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。 原料： l-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 4-[4- (ピロリジン- 1-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド (例 757(1)の 化合物）
収率： 48.7% (橙色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.31(6H,d,J=6.9Hz), 1.40— 1.52(2H,m), 1.68(4H,m), 1.85—1.9
6
8(8H,m), 3.04-3.14(lH,m), 3.20- 3.30(lH,m), 3.97- 4.06(2H,m), 7.06(2H,d,J=9.3Hz) , 7.34(lH,t,J=7.8Hz), 7.62(lH,s), 7.65- 7.68(lH,m), 7.95- 7.98(lH,m), 8.43(lH,t,J=l •8Hz), 8.65(2H,d,J=9.1Hz).
[0253] 例 758:化合物番号 758の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 4-フエノキシベンズアルデヒド
収率： 93.6% (橙色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.41(6H,d,J=6.9Hz), 3.06— 3.15(lH,m), 7.04-7.09(2H,m), 7.10-7
3
.13(2H,m), 7.13-7.26(lH,m), 7.38-7.42(3H,m), 7.51(lH,t,J=7.8Hz), 7.90- 7.94(1H, m), 8.31- 8.35(lH,m), 8.52- 8.57(2H,m), 8.72(lH,t,J=1.8Hz).
[0254] 例 759:化合物番号 759の化合物の製造
(1) 2— (3—二トロフエ-ル)— 1,3—ジォキソラン
3- -トロべンズアルデヒド (3.0g, 19.852mmol)、エチレングリコール (1.479g, 23.822mm ol)、パラトルエンスルホン酸 '一水和物 (20mg)、トルエン (5mL)の混合物を、 Dean-Star k装置を用いて 7時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸ェチルで希釈した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 して、標題ィ匕合物の淡黄色油状物 (3.5g, 90.3%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 4.04-4.17(4H,m), 5.90(lH,s), 7.57(lH,t,J=8.1Hz), 7.81(lH,d,J=
3
7.5Hz), 8.21-8.25(lH,m), 8.34- 8.38(lH,m).
[0255] (2) 2- (3-ァミノフエ-ル)- 1,3-ジォキソラン
2- (3--トロフエ-ル)- 1,3-ジォキソラン (3.5g, 17.933mmol)、 10%パラジウム-炭素 (50 Omg)の混合物にエタノール (12mL)を加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反 応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製して、標題化合物の淡黄色油状物 (2.81g, 94.9%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 3.67(lH,brs), 3.96-4.13(4H,m), 5.72(lH,s), 6.62— 6.66(lH,m), 6.
3
78(lH,t,J=1.8Hz), 6.85(lH,d,J=7.5Hz), 7.14(lH,t,J=7.8Hz).
[0256] (3) 2- [3- (4-イソプロピルフエ-ル)ァミノフエ-ル]- 1,3-ジォキソラン
2- (3-ァミノフエ-ル)- 1,3-ジォキソラン (700mg, 4.238mmol)、 4-ブロモイソプロピルべ ンゼン (700mg, 4.238mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (116mg, 0.127 mmol)、 R- (+)- 2,2'-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)- 1,1-ビナフチル (215mg, 0.339mmol)、 炭酸セシウム (1.933mg, 5.933mmol)、トルエン (5mL)の混合物を、 100°Cで 4時間攪拌 した。反応混合物を冷却し、酢酸ェチルで希釈し、セライト濾過した。濾液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題ィ匕合物の赤色油 状物 (2.81g, 94.9%)を得た。
'H-NMRCCDCl ): δ 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 2.81— 2.91(lH,m), 6.97-7.04(4H,m), 7.13-7
3
.16(3H,m), 7.24(lH,t,J=7.8Hz).
[0257] (4) 3- (4-イソプロピルフエニル)ァミノべンズアルデヒド
2- [3- (4-イソプロピルフエ-ル)ァミノフエ-ル]- 1,3-ジォキソラン (638mg, 2.252mmol) 、ピリジ-ゥムパラトルエンスルホネート (170mg, 0.675mmol)、アセトン (20mL)、水 (1.1 mL)の混合物を 2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノールで 洗浄して、標題ィ匕合物の橙色油状物 (477mg, 88.5%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 2.84— 2.94(lH,m), 5.79(lH,brs), 7.07(2H,d,
3
J=8.4Hz), 7.18(2H,d,J=8.4Hz), 7.21-7.25(lH,m), 7.33-7.41(2H,m), 7.47-7.50(lH,m ), 9.93(lH,s).
[0258] (5) 4- [3- (4-イソプロピルフエ-ル)ァミノベンジリデン]- 1- (4-カルボキシフエ-ル)- 3- イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 759)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 3- (4-イソプロピルフエ-ル)ァミノべンズアルデヒド (例 759(4)の化合物)、及び 1- (4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化合物） 収率： 64.2% (橙色固体）
なお、本化合物は、ピラゾロン環 4位のェキソメチレンに関する幾何異性体の混合物（ Z:E=11:1)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.20 and 1.04(total 6H,each d,J=6.9Hz), 1.31(6H,d,J=6.6Hz),
6
2.79-2.89(lH,m), 3.26- 3.37(lH,m), 7.05-7.25(4H,m), 7.39(lH,t,J=7.8Hz), 7.67(1H ,s), 7.92(lH,d,J=7.5Hz), 8.02(2H,d,J=9.3Hz), 8.09(2H,d,J=9.3Hz), 8.29(lH,s), 8.31 -8.33(lH,m), 12.76(lH,brs).
[0259] 例 760:化合物番号 760の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 3- (4-イソプロピルフエ-ル)ァミノべンズアルデヒド (例 759(4)の化合物)、及び 1- (3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化合物） 収率： 30.6% (赤色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.26 and 1.12(6H,d,J=6.9Hz), 1.40(6H,d,J=6.9Hz), 2.84—2.95(1
3
H,m), 3.04-3.14(lH,m), 7.12(2H,d,J=8.4Hz), 7.12(2H,d,J=8.4Hz), 7.24-7.30(lH,m), 7.36(lH,t,J=7.8Hz), 7.42(lH,s), 7.52(lH,t,J=8.4Hz), 7.70(lH,d,J=7.8Hz), 7.91-7.9 8(lH,m), 8.27-8.32(lH,m), 8.34(lH,t,J=1.8Hz), 8.75(lH,t,J=1.8Hz).
[0260] 例 761:化合物番号 761の化合物の製造
(1) 2-(4-メトキシフエノキシ)ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロベンズアルデヒド、及び 4-メトキシフエノール
収率： 68.6% (黄色油状）
1H-NMR(CDC1 ): δ 3.83(3H,s), 6.80(lH,dd,J=8.7,0.6Hz), 6.91— 6.96(2H,m), 7.01-7.
3
05(2H,m), 7.12(lH,t,J=7.2Hz), 7.44-7.49(lH,m), 7.91(lH,dd,J=7.2,1.8Hz), 10.57(1 H,s).
[0261] (2) 4-[2-(4-メトキシフエノキシ)ベンジリデン] -l-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピ ル -2-ピラゾリン- 5-オン (化合物番号 761)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。 原料： l-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 2-(4-メトキシフエノキシ)ベンズアルデヒド (例 761(1)の化合物）
収率： 69.1% (橙色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.37(6H,d,J=6.6Hz), 3.06— 3.16(lH,m), 3.83(3H,s), 6.79(lH,dd,J
3
=8.4,1.2 Hz), 6.91- 6.96(2H,m), 6.99— 7.03(2H,m), 7.19(lH,t,J=6.9Hz), 7.40-7.46(1 H,m), 8.12(lH,s), 8.14- 8.17(2H,m), 8.19- 8.22(2H,m), 9.04(lH,dd,J=7.8,1.8Hz).
[0262] 例 762:化合物番号 762の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-(4-メトキシフエノキシ)ベンズアルデヒド (例 761(1)の化合物）
収率： 70.8% (橙色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.37(6H,d,J=6.6Hz), 3.06— 3.16(lH,m), 3.83(3H,s), 6.79(lH,dd,J
3
=8.4,1.2 Hz), 6.91— 6.96(2H,m), 6.99— 7.03(2H,m), 7.17-7.21(lH,m), 7.40-7.46(lH, m), 7.52(lH,t,J=7.8Hz), 7.91— 7.94(lH,m), 8.11(lH,s), 8.32— 8.35(lH,m), 8.72(lH,t,J =1.8Hz), 9.10(lH,dd,J=8.4,1.8Hz).
[0263] 例 763:化合物番号 763の化合物の製造
(1) 2-(4-メチルフヱノキシ)ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロベンズアルデヒド、及び 4-メチルフエノール
収率： 85.2% (黄色油状）
1H-NMR(CDC1 ): δ 2.36(3H,s), 6.86(lH,dd,J=8.4,0.9Hz), 6.95- 6.99(2H,m), 7.13-7.
3
21(3H,m), 7.45-7.51(lH,m), 7.92(lH,dd,J=7.5,1.8Hz), 10.54(lH,s).
[0264] (2) 4-[2-(4-メチルフエノキシ)ベンジリデン]- 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピ ル -2-ピラゾリン- 5-オン (化合物番号 763)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 2-(4-メチルフ ノキシ)ベンズアルデヒド (例 763(1)の化合物）
収率： 47.7% (橙色固体） H— NMR(CDCl ): δ 1.34(6H,d,J=6.9Hz), 2.36(3H,s), 3.02-3.12(lH,m), 6.86(lH,dd,J
3
=8.4,0.9 Hz), 6.94-6.97(2H,m), 7.18— 7.26(3H,m), 7.42-7.48(lH,m), 8.08(lH,s), 8.0 7-8.17(2H,m), 8.19— 8.22(2H,m), 9.06(lH,dd,J=7.8,1.8Hz).
[0265] 例 764:化合物番号 764の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-(4-メチルフ ノキシ)ベンズアルデヒド (例 763(1)の化合物）
収率： 46.0% (橙色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.34(6H,d,J=6.9Hz), 2.36(3H,s), 3.02-3.12(lH,m), 6.86(lH,dd,J
3
=8.4,0.9 Hz), 6.94-6.97(2H,m), 7.18- 7.26(3H,m), 7.42-7.48(lH,m), 7.51(lH,t,J=7.8 Hz), 7.90-7.94(lH,m), 8.07(lH,s), 8.31- 8.35(lH,m), 8.71(lH,t,J=2.1Hz), 9.12(lH,d d,J=7.8,1.8Hz).
[0266] 例 765:化合物番号 765の化合物の製造
(1) 2- (4-クロロフヱノキシ)ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 713(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 2-フルォロベンズアルデヒド、及び 4-クロ口フエノール
収率： 90.9% (淡黄色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 6.89(lH,d,J=8.1Hz), 6.99— 7.02(2H,m), 7.19- 7.26(lH,m), 7.26-7
3
.37(2H,m), 7.51-7.56(lH,m), 7.94(lH,dd,J=7.8,1.8Hz), 10.48(lH,s).
[0267] (2) 4-[2-(4-クロロフエノキシ)ベンジリデン] -l-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピ ル- 2-ピラゾリン- 5-オン (化合物番号 765)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 2-(4-クロ口フ ノキシ)ベンズアルデヒド (例 765(1)の化合物）
収率： 42.9% (橙色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.33(6H,d,J=6.9Hz), 3.00— 3.09(lH,m), 6.90(lH,dd,J=8.7,1.2Hz),
3
6.97-7.00(2H,m), 7.26- 7.36(3H,m), 7.47-7.52(lH,m), 7.97(lH,s), 8.13— 8.20(4H,m) , 9.04(lH,dd,J=7.8,1.8Hz). [0268] 例 766:化合物番号 766の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 2-(4-クロロフエノキシ)ベンズアルデヒド
収率： 74.3% (橙色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.33(6H,d,J=6.9Hz), 3.00— 3.09(lH,m), 6.90(lH,dd,J=8.7,1.2Hz),
3
6.97-7.00(2H,m), 7.26- 7.36(3H,m), 7.47-7.54(2H,m), 7.91— 7.94(lH,m), 7.96(lH,s) , 8.30— 8.33(lH,m), 8.71(lH,t,J=2.1Hz), 9.10(lH,dd,J=7.8,1.8Hz).
[0269] 例 767:化合物番号 767の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 2-フ ノキシベンズアルデヒド (例 731(1)の化合物）
収率： 38.1% (橙色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.32(6H,d,J=6.9Hz), 3.00— 3.10(lH,m), 6.90(lH,dd,J=8.1,0.6Hz),
3
7.03-7.07(2H,m), 7.15— 7.21(lH,m), 7.23-7.28(lH,m), 7.36-7.39(2H,m), 7.45— 7.51( lH,m), 8.04(lH,s), 8.13- 8.21(4H,m), 9.08(lH,dd,J=8.1,1.8Hz).
[0270] 例 768:化合物番号 768の化合物の製造
(1) 4-(4-イソプロピルフエノキシ)ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-フルォロベンズアルデヒド、及び 4-イソプロピルフエノール
収率： 98.8% (淡黄色油状）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 2.89- 2.99(lH,m), 6.99(2H,d,J=8.1Hz), 7.04
3
(2H,d,J=8.7Hz), 7.26(2H,d,J=8.1Hz), 7.83(2H,d,J=8.7Hz), 9.92(lH,s).
[0271] (2) 4-[4-(4-イソプロピルフエノキシ)ベンジリデン]- 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソ プロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 768)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-(4-イソプロピルフヱノキシ)ベンズアルデヒド (例 768(1)の化合物)、及び 1-(4- カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化合物） 収率： 79.0% (橙色固体）
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.23(6H,d,J=7.2Hz), 1.40(6H,d,J=6.9Hz), 2.89— 3.00(lH,m), 3.01
3
-3.16(lH,m), 7.03(2H,d,J=8.7Hz), 7.06(2H,d,J=8.7Hz), 7.27(2H,d,J=8.7Hz), 7.41(1 H,s), 8.15(2H,d,J=8.7Hz), 8.20(2H,d,J=8.7Hz), 8.51(2H,d,J=8.7Hz).
[0272] 例 769:化合物番号 769の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-(4-イソプロピルフヱノキシ)ベンズアルデヒド (例 768(1)の化合物)、及び 1-(3- カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化合物） 収率： 76.8% (橙色固体）
'H-NMRCCDCl ): δ 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.40(6H,d,J=6.9Hz), 2.87— 2.99(lH,m), 3.01
3
-3.18(lH,m), 7.03(2H,d,J=9.0Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.26(2H,d,J=8.4Hz), 7.41(1 H,s), 7.51(lH,t,J=7.8Hz), 7.90- 7.94(lH,m), 8.30- 8.35(lH,m), 8.53(2H,d,J=9.0Hz), 8.72(lH,t,J=1.5Hz).
[0273] 例 770:化合物番号 770の化合物の製造
(1) 4'-ホルミル- 4-メトキシスチルベン
4-ブロモベンズアルデヒド (l.OOg, 5.405mmol)、スチレン (725mg, 5.405mmol)、酢酸パ ラジウム (II)(60mg, 0.2672mmol)、トリ- o-トリルホスフィン (164mg, 0.5388mmol)、トリエ チルァミン (4mL)の混合物を 110°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した 固体を濾取してメタノールで洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (ジクロロメタン)で精製して、標題ィ匕合物の黄色固体 (l.OOg, 78.1%)を得た。 1H-NMR(CDC1 ): δ 3.85(3H,s), 6.91— 6.95(2H,m), 7.01(lH,d,J=16.2Hz), 7.23(lH,d,J
3
=16.2Hz), 7.48-7.52(2H,m), 7.63(2H,d,J=8.7Hz), 7.84-7.88(2H,m), 9.98(lH,s).
[0274] (2) 4-[4-(4-メトキシスチリル)ベンジリデン] -l-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピ ル- 2-ピラゾリン- 5-オン (化合物番号 770)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 4'-ホルミル- 4-メトキシスチルベン (例 770(1)の化合物）
収率： 85.1% (赤色固体） //:/ O 3εさ ε900ί1£ 2/-s60900iAV
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下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-ブロモ -2-(4-イソプロピルフヱノキシ)ベンズアルデヒド (例 774(1)の化合物)、 及び 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化合 物）
収率： 54.4% (橙色固体）
^-NMRCDMSO-d ): δ 1.20(6H,d,J=7.8Hz), 1.23(6H,d,J=7.5Hz), 2.86- 2.96(lH,m),
6
3.04-3.15(lH,m), 7.06— 7.09(3H,m), 7.32(2H,d,J=8.4Hz), 7.48-7.60(2H,m), 7.75-7. 79(lH,m), 7.96(lH,s), 8.10- 8.12(lH,m), 8.54(lH,s), 8.84(lH,d,J=8.7Hz), 13.12(1H, brs).
[0282] 例 776:化合物番号 776化合物の製造
(1) 4-ブロモ -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ベンズアルデヒド
下記原料を用いて例 756(1)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 4-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド、及び 1-メチルビペラジン
収率： 88.9% (褐色油状）
'H-NMRCCDCl ): δ 2.38(3H,s), 2.62(4H,t,J=4.8Hz), 3.13(4H,t,J=4.8Hz), 7.23-7.27(
3
2H,m), 7.65(lH,d,J=8.4Hz), 10.22(lH,s).
[0283] (2) 4-[4-ブロモ - 2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ベンジリデン] -l-(3-カルボキシフエ -ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 776)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 4-ブロモ -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ベンズアルデヒド (例 776(1)の化 合物）
収率： 34.7% (橙色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.35(6H,d,J=6.9Hz), 2.28(3H,s), 2.55(4H,m), 3.03(4H,brs), 3
6
.14-3.24(lH,m), 7.30-7.34(2H,m), 7.54-7.62(lH,m), 7.72-7.78(2H,m), 8.11-8.15(1 H,m), 8.44(lH,d,J=8.1Hz), 8.53(lH,t,J=1.8Hz).
[0284] 例 777:化合物番号 777の化合物の製造 ベ ^ 、- ε'ΐ -[ / -ェ ( 、^：,ェ cl l - )- s]- S (Z) [Z820]
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9LZ Cl.S60/900Z OAV -ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 783)
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(4-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 507(1)の化 合物)、及び 5-フルォロ- 2-(4-イソプロピルフヱノキシ)ベンズアルデヒド (例 783(1)の化 合物）
収率： 86.8% (橙色固体）
^-NMRCCDCl ): δ 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 2.88— 3.05(2H,m), 6.87
3
-6.96(3H,m), 7.15- 7.25(3H,m), 7.94(lH,s), 8.14- 8.21(4H,m), 9.02(lH,dd,J=9.9,3.0 Hz).
[0297] 例 784:化合物番号 784の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 5-フルォロ- 2-(4-イソプロピルフヱノキシ)ベンズアルデヒド (例 783(1)の化 合物）
収率： 64.4% (橙色固体）
^-NMRCCDCl ): δ 1.25(6H,d,J=6.9Hz), 1.30(6H,d,J=6.9Hz), 2.88— 3.05(2H,m), 6.87
3
-6.96(3H,m), 7.15- 7.25(3H,m), 7.53(lH,t,J=7.8Hz), 7.92-7.95(2H,m), 8.31-8.35(1 H,m), 8.69(lH,t,J=1.8Hz), 9.08(lH,dd,J=9.9,3.0Hz).
[0298] 例 785:化合物番号 785の化合物の製造
(1) 2-[4-ブロモ - 2-(4-イソプロピルフエノキシ)フエ-ル]- 1,3-ジォキソラン
4-ブロモ -2-(4-イソプロピルフエノキシ)ベンズアルデヒド (例 774(1)の化合物； 1.45g, 4 •543mmol)、エチレングリコール (340mg, 5.478mmol)、パラトルエンスルホン酸 '一水和 物 (10mg)、トルエン (4mL)の混合物を 6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン:酢酸ェチル =4: で精製して、標題化合物の褐色澄明油状物 (l.43g, 8
6.6%)を得た。
'H-NMRCCDCI ): δ 1.26(6H,d,J=6.9Hz), 2.86— 2.96(lH,m), 4.01— 4.04(2H,m), 4.12—4 。 呦^ 遨 稱 翁 ； ) 01 ェ 止
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'(ra'H2)96"9-S6"9
'(ω'Ηΐ)9 ·9-ε ·9 '(ζΗ =ΓΡ'Ηΐ)ΐε·9 '(^'Hf) VZ-0VZ '(m'HS)SO'S— 98 '(ω'Η
) 89 '(s'蹄
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^ )(ΐ)80ΐί^)ベ - s-ベ ci i - ε -( / ェ ^^^ / - ε)- ΐ -W Ζ£ 0£/900Ζάΐ/13ά 2LZ Cl.S60/900Z OAV 下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 5-ブロモ -2-(4-イソプロピルフヱノキシ)ベンズアルデヒド (例 787(1)の化合 物）
収率： 81.5% (橙色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.19(6H,d,J=6.9Hz), 1.23(6H,d,J=6.9Hz), 2.85— 2.95(lH,m),
6
3.05-3.15(lH,m), 6.88(lH,d,J=9.0Hz), 7.02-7.07(2H,m), 7.29-7.32(2H,m), 7.58(1H ,t,J=8.1Hz), 7.72-7.80(2H,m), 7.95(lH,s), 8.12- 8.16(lH,m), 8.50(lH,t,J=1.8Hz), 9. 08(lH,d,J=2.7Hz), 13.13(lH,brs).
[0305] 例 789:化合物番号 789の化合物の製造
下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 5-ブロモチォフェン- 2-カルボキシアルデヒド
収率： 82.9% (橙色固体）
^-NMRCCDCl ): δ 1.46(6H,d,J=6.9Hz), 3.05— 3.13(lH,m), 7.24(lH,d,J=3.0Hz), 7.50
3
-7.59(3H,m), 7.19— 7.39(lH,m), 8.31— 8.39(lH,m), 8.68— 8.70(lH,m).
[0306] 例 790:化合物番号 790の化合物の製造
(1) 1-ベンジルインドール- 3-カルボキシアルデヒド
インドール- 3-カルボキシアルデヒド (400mg, 2.756mmol)、臭化べンジル (518mg, 3.02 9mmol)、炭酸カリウム (570mg, 4.124mmol)、アセトン (5mL)の混合物を 60°Cで 3時間攪 拌した。反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体 をイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物の紫色固体 (519mg, 80.2%)を得た
1H-NMR(CDC1 ): δ 5.37(2H,s), 7.12-7.20(2H,m), 7.29-7.39(6H,m), 7.72(lH,s), 8.32
3
-8.35(lH,m), 10.01(lH,s).
[0307] (2) 4-[(l-ベンジルインドール- 3-ィル)メチレン] -l-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプ 口ピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (ィ匕合物番号 790) 下記原料を用いて例 710(2)と同様の操作を行い、標題ィ匕合物を得た。
原料： 1-(3-カルボキシフエ-ル) -3-イソプロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン (例 108(1)の化 合物)、及び 1-ベンジルインドール- 3-カルボキシアルデヒド (例 790(1)の化合物） 収率： 66.4% (黄色固体）
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.36(6H,d,J=6.9Hz), 3.46— 3.56(lH,m), 5.74(2H,s), 7.29-7.38
6
(7H,m), 7.57(lH,t,J=8.4Hz), 7.66- 7.69(lH,m), 7.73-7.77(lH,m), 8.19(lH,s), 8.24-8 .27(2H,m), 8.68— 8.69(lH,m), 9.96(lH,s).
[0308] 試験例 1: PAI-1阻害活性
試験法 A
被験化合物の DMSO溶液を pH8.0のトリスバッファで試験濃度 (=蛍光基質添カロ時 の最終濃度)の 4倍濃度に希釈した溶液 50 Lに、同じバッファで調製した 24nMの組 換えヒト PAI-1溶液を 50 /z L添カ卩して、室温で 10分間インキュベートした。さらに同じバ ッファで調製した 800IU/mlの二本鎖 tPA (活性標準品）溶液を Lカ卩え、 37°Cで 10 分間インキュベートした。ここに同じバッファで調製した 400 Mの tPA用蛍光基質 (Py r-Gly-Arg-MCA,ペプチド研究所)溶液 50 Lを添カ卩して 37°Cで 30分間反応させた 。反応は、 2%酢酸 50 Lを加えて停止した。蛍光は、 TECAN社のマイクロプレートリー ダー（SPECTRAFLUOR又は GENios)を用いて、励起波長 = 360nm、蛍光波長 =460 又は 465nmで測定した。コントロール (DMSO)の PAI-1存在下、非存在下 (tPA単独)で の蛍光強度をそれぞれ PAI-1活性の 100%、 0%として、被験化合物存在下における、 P AI-1活性の阻害率を求めた。
< pH8.0トリスバッファの組成 >
50mMトリス
150mM NaCl
ImM CaC12
0.1% PEG6000
[0309] 試験法 B
被験化合物の DMSO溶液を pH7.5のトリスバッファで試験濃度 (=蛍光基質添カロ時 の最終濃度)の 2.2倍濃度に希釈した溶液 90 Lに、 pH6.6のリン酸バッファで調製し た 120nMの組換えヒト PAI-1溶液を 10 μ L添加して、室温で 15分間インキュベートした 。さらに ρΗ7.5のトリスバッファで調製した 800IU/mlの二本鎖 tPA (活性標準品）溶液を 50 /z Lカロえ、室温で 30分間インキュベートした。ここに pH7.5のトリスバッファで調製し た 400 μ Μの tPA用蛍光基質（Pyr- Gly- Arg- MCA、ペプチド研究所）溶液 50 μ Lを添 加して室温で 30分間反応させた。蛍光は、 TECAN社のマイクロプレートリーダー（SP ECTRAFLUOR又は GENios)を用いて、励起波長 = 360nm、蛍光波長 =465nmで 5分 ごとに測定した。コントロール (DMSO)の PAI-1存在下、非存在下 (tPA単独)での蛍光 強度をそれぞれ PAI-1活性の 100%、 0%として、被験化合物存在下における、 PAI-1活 性の阻害率を求めた。
<pH7.5トリスバッファの組成〉
50mMトリス
150mM NaCl
10 μ g/ml BSA
0.01% Tween80
<pH6.6リン酸バッファ組成〉
50mMリン酸
lOOmM NaCl
ImM EDTA
なお、試験法 A及び Bのいずれの方法においても、 PAI-1非存在下での被験化合 物による tPA活性ィ匕および被験化合物単独での蛍光はみられな力つた。結果を下記 の表に示す。
下記表において、阻害率の欄に (method B)と記載されている場合、上記試験法 Bに より測定された結果を示す。それ以外の場合、上記試験法 Aにより測定された結果を 示す。
[表 9] 25 μ Μでの 25 / Μでの 化合物番号 化合物番号
阻害率 (%) 阻害率 (%)
AR-H029953H 41 45 〉99
1 〉99 46 >99
2 52 47 >99
3 71 48 67
4 〉99 49 93
6 46 50 82
8 >99 51 86
9 >99 52 50
10 >99 53 82
11 >99 54 >99
12 >99 55 77
13 〉99 56 〉99
14 >99 57 >99
15 93 58 95
16 >99 59 96
17 >99 60 >99
18 >99 61 >99
19 >99 62 36
20 >99 63 70
21 >99 64 48
22 >99 65 21
23 >99 68 22
24 >99 70 >99
25 >99 75 74
26 >99 76 56
27 >99 77 20
28 62 78 90
29 68 79 65
30 >99 80 25
31 >99 81 >99
32 >99 82 >99
33 >99 83 60
34 >99 84 79
35 >99 85 〉99 36 >99 86 21
37 >99 87 >99
38 >99 88 65
39 >99 89 66
40 >99 90 >99
41 >99 91 >99
42 >99 92 〉99
43 >99 93 21
44 >99
[0311] [表 10]
25 / Mでの 25 ; Mでの 化合物番号 化合物番号
阻害率 (%) 阻害率 (%)
AR-H029953XX 41 165 29
101 28 166 〉99
102 63 167 50
103 >99 168 31
104 92 169 27
105 >99 170 >99
106 >99 171 90
107 >99 172 32
108 27 173 66
112 >99 174 62
113 68 175 35
116 >99 176 65
117 46 177 86
118 >99 178 40
119 >99 179 62
121 80 180 90
122 35 181 23
123 67 182 90
124 33 184 43
125 38 185 89
126 44 186 30
129 >99 187 54
130 >99 188 35
131 >99 189 21
132 >99 190 81
133 55 191 59
134 >99 192 44
135 94 193 32
136 >99 194 84
137 >99 195 30
138 >99 196 54
139 >99 197 32
140 >99 198 40
141 >99 199 85 142 〉99 200 53
143 〉99 201 >99
144 53 204 >99
145 >99 205 35
146 >99 206 94
147 >99 207 46
148 62 208 47
149 >99 210 49
150 >99 211 31
151 >99 212 82
152 89 213 40
154 〉99 214 29
155 39 215 77
156 70 216 94
157 37 217 >99
158 72 218 95
159 32 220 >99
160 50 221 >99
161 43 222 79
162 56 223 88
163 54 224 69
164 67
25μ Μでの 25 jn Mでの 化合物番号 化合物番号
阻害率 (ο/0) 阻害率 (%)
AR -匿 9953Π 41 387 74
301 >99 388 65
302 >99 389 >99
303 >99 390 >99
304 〉99 391 >99
305 >99 392 >99
306 >99 393 >99
307 >99 394 >99
308 98 395 88
309 >99 396 95
310 >99 397 >99
311 〉99 398 >99
312 >99 399 >99
313 73 400 >99
314 >99 401 96
315 39 402 92
316 >99 403 58
317 〉99 404 >99
318 >99 405 55
319 >99 407 97
320 >99 408 >99
321 >99 409 23 (method B)
322 89 410 36
323 21 411 95
324 65 414 91
326 66 415 >99
327 61 416 73
328 63 417 59
329 34 418 80
331 35 419 >99
332 >99 420 85
333 73 421 >99
334 >99 422 95
335 >99 423 75 336 61 424 87
337 43 426 91
338 85 427 85
339 >99 428 86
340 56 429 83
341 >99 430 87
342 37 432 64
343 71 433 >99
344 >99 434 >99
345 89 435 71
346 >99 436 〉99
347 >99 437 69
348 44 438 >99
349 87 439 89
350 75 (method B) 440 82
351 54 441 71
352 66 442 58
353 66 445 >99
354 72 446 >99
355 >99 448 51
356 >99 449 >99
357 82 450 87
358 95 451 >99
359 >99 452 >99
360 >99 453 >99
361 >99 454 >99
362 >99 455 >99
363 84 456 83
365 >99 457 >99
370 >99 458 >99
371 >99 459 >99
372 >99 460 57
373 93 463 〉99
374 >99 464 〉99
375 63 465 69
376 84 466 >99
377 81 467 >99 378 86 468 〉99
380 >99 469 〉99
381 27 470 95
382 97 471 96
383 73 472 94
384 91 473 70
385 >99 474 82
386 98 475 53
での 25 /z Mでの 化合物番号 化合物番号
阻害率 (%) 阻害率 (%)
AR-H029953XX 41 533 >99
501 〉99 534 64
502 66 535 75
503 >99 536 >99
504 89 537 66
505 93 538 〉99
506 50 539 80
508 26 540 >99
509 >99 541 〉99
510 86 543 〉99
511 >99 544 41
512 52 545 74
513 72 546 96
514 56 547 62
515 >99 548 32
516 86 550 66
517 >99 551 75
518 83 552 95
519 80 553 >99
520 >99 554 〉99
521 >99 556 >99
522 >99 557 82
523 >99 558 〉99
524 >99 559 >99
525 >99 560 >99
526 >99 561 91
527 59 562 >99
528 >99 563 62
529 >99 564 96
530 〉99 565 >99
531 50 566 76
532 78 13] 25 μ Mでの 25 Uでの 化合物番号 化合物番号
阻害率 （％) 阻害率 （％)
AR-H029953XX 41 611 〉99
601 >99 612 〉99
602 58 613 91
603 23 614 79
604 >99 615 78
606 57 616 96
607 67 617 98
608 73 618 72 (method B)
609 65 619 65 (method B)
610 >99 14]
25 ¾1での 25 Mでの 化合物番号 化合物番号
阻害率 （％) 阻害率 （％)
AR-H029953XX 41 740 97 (method B)
701 >99 741 95 (method B)
702 88 (method B) 742 89 (method B)
703 95 (method B) 743 96 (method B)
704 88 (method B) 744 98 (method B)
705 >99 745 91 (method B)
706 94 (method B) 746 96 (method B)
707 >99 747 56 (method B)
708 59 750 94 (method B)
709 37 (method B) 754 34 (method B)
710 65 (method B) 755 29 (method B)
711 70 (method B) 756 40 (method B)
712 54 (method B) 758 54 (method B)
713 92 (method B) 759 91 (method B)
714 91 (method B) 760 90 (method B)
715 93 (method B) 763 53 (method B)
716 96 (method B) 764 48 (method B)
717 73 (method B) 765 62 (method B) 718 86 (method B) 766 62 (method B)
719 72 (method B) 768 34 (method B)
720 67 (method B) 769 85 (method B)
721 45 (method B) 770 >99 (method B)
722 23 (method B) 771 >99 (method B)
723 95 (method B) 772 57 (method B)
725 57 (method B) 773 83 (method B)
726 35 (method B) 774 79 (method B)
728 40 (method B) 775 81 (method B)
729 93 (method B) 777 57 (method B)
730 85 (method B) 778 95 (method B)
731 45 (method B) 779 25 (method B)
732 95 (method B) 781 (*) 91 (method B)
733 >99 (method B) 782 (*) 91 (method B)
734 96 (method B) 783 (*) 93 (method B)
735 56 (method B) 784 (*) 88 (method B)
736 72 (method B) 785 (*) 87 (method B)
737 93 (method B) 786 (*) 90 (method B)
738 95 (method B) 787 (*) 87 (method B)
739 94 (method B) 788 (*) 95 (method B)
(*) 化合物番号 781 788の結果は、 被験化合物 10 Mでの阻害率を示す。
本方法を用いて 50%阻害率を求めた。結果を下記の表に示す。
[表 15] 化^/番号 IC50(u M) 化合物番号 IC5。 M)
10 0.45 316 0. 46
18 0. 38 317 0. 42
22 0. 44 320 0. 34
23 0. 25 334 0. 54
36 0. 45 347 0. 45
43 0. 36 349 0. 57
56 0. 14 436 0. 21
81 0. 23 441 0. 48
136 0. 39 473 0. 39
141 0. 24 475 0. 52
156 0. 30 501 0. 81
303 0. 39 504 0. 29
307 0. 58 515 0. 50
312 0. 29 517 0. 48 [0317] 試験例 2: PAI-1と tPAの複合体形成阻害
被験化合物の DMSO溶液を PBS (—)で試験濃度の 4倍濃度に希釈した溶液 2.5 μ L に、 ρΗ6.6のバッファ (0.05Μ Sodium Phosphate, 0.1M NaCl, ImM EDTA)で調製した 150nMの組換えヒト PAI-1溶液を 添カ卩して、 37°Cで 5分間反応させた。次に PBS( 一)で調製した 600 nMの組換えヒト一本鎖 tPA溶液を 2.5 Lカ卩え、 37°Cでさらに 5分 間反応させた。反応停止バッファ (1.25mM Tris-HCl pH6.8, 4%SDS, 0.1% BPB, 14%G lycerol)を 10 μ L加え、 100°Cで 30秒加熱し、全量の 20 μ Lを使用して 10% SDS PAGE gel泳動を行った。対照として、被験化合物を添加せずに行なった場合、 ΡΑΙ-1 -tPA 複合体のバンドが確認された。化合物番号 10、 18、 22、 23、 36、 43、 56、 81、 136、 141 、 156、 312、 316、 317、 320、 334、 347、 349、 352、 384、 401、 402、 423、 435、 436、 441 、 473、 475、 503、 504、 515、及び 517の化合物は、 100 Mの濃度において、 SDS-PA GEで観察される PAI-1と tPAの複合体形成を完全に阻害した。
[0318] 試験例 3:フイブリン溶解試験
被験化合物の DMSO溶液をアツセィバッファ (1/15M phosphate buffer, pH7.4, 0.01 % Tween80)で試験濃度の 5倍濃度に希釈した溶液 Lに、 25nMの組換えヒト PAI-I 溶液を 50 L添カ卩して、室温で 10分間反応させた。次に、 10nMの組換えヒト一本鎖 t PA溶液を 25 Lカ卩え、室温で 10分間反応させた後、 5 Mの組換えヒトフイブリノゲン を 50 Lカロえ、室温で 5分間反応させた。更に、 0.1 μ Μの Glu-プラスミノゲンを 25 L 加え混合し、室温で 5分間インキュベートした。最後に 25U/ml組換えヒト α -トロンビ ン Lを加え、ただちにあらかじめ 37°Cに加温しておいた TECAN社のマイクロプレ 一トリーダー (SPECTRAFLUOR又は GENios)に移し、 405nmの吸光度を経時的に測 定して、被験化合物のみをバッファで希釈した場合の吸光度と等しくなるまでの時間 をフイブリン溶解時間とした。被験化合物存在下、非存在下でのフイブリン溶解時間 を測定した結果、化合物番号 10、 23、 81、 141、 347、 349、 352、 423、 436、 441、 473、 475、 536、 702、 704、 715、 716、 729、 732、 733、 734、 737、 740、 741、 772、 775、及び 7 82の化合物は、 10 M又は 20 Mの濃度において、フイブリン溶解時間を 50%以上 短縮した。
[0319] 試験例 4:ラット血栓モデルでの試験 シャント用カテーテルをラット右頸動脈および左頸静脈に挿入した後血液を 30分間 還流し、カテーテル内の糸に付着した血栓の重量を測定した。コントロール群の血栓 重量が 94.9±3.3mg(n=4)であったのに対し、あらかじめ化合物番号 10の化合物を 30 mg/kg/日で 8日間連続腹腔内投与した場合には、形成された血栓重量は 67.2 ±6.3 mg(n=4)でありコントロールに比べて有意に減少した (p〈0.01)。
[0320] 試験例 5:マウス (murine)心移植モデルでの試験
Balb/cマウスの心臓を C57BL/6マウスに移植するメジャーミスマッチグループの同 種移植試験において、化合物番号 10の化合物を 20mg/kg/日で連続腹腔内投与し た場合には、コントロール群に比べて移植片生着が有意に延長した (コントロール群（ n=12): 7.2 ±0.2日；化合物投与群 (n=4): 9.0±0.7日（p〈0.05))。また、クラス IIミスマツ チグループ同種移植試験においても、移植 60日後の線維化病変の割合が有意に低 下し (コントロール群 (n=6) : 44.5 ±2.7%;化合物投与群 (n=5): 18.8±2.2%(p〈0.05))、 さらに血管内皮肥厚 (内弾性線維に対する肥厚内皮の割合)も有意に改善された (コ ントロール群： 64.5±5.8%；化合物投与群： 21.7±4.9%(p〈0.05))。
産業上の利用可能性
[0321] 本発明の医薬は、プラスミノゲンァクチべ一タインヒビタ一一 1(PAI- 1)阻害作用を有 することから、血栓による狭窄又は閉塞を伴う疾患、 PAI-1発現または活性の亢進或 いはプラスミン活性低下に起因するその他の疾患、例えば線維化、内臓脂肪蓄積、 細胞増殖、血管新生、細胞外マトリックスの沈着および再構築、細胞の移動および転 移、海馬シナプスの可塑性減弱に起因する疾患の予防及び Z又は治療のための医 薬として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 0):
[化 1]
0
！ A
W
[式中、
R1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表し、
R2は、置換基を有していてもよい芳香族基を表し、
Wは、下記連結基群 W-はり選択される基を表し、
[連結基群 W- 1]
[化 2]
—— X— C— — C=N—
II I ,
Y , R"
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
Xは、硫黄原子又は NHを表し、
Yは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
R3は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基 、又はエステル化されて 、てもよ 、カルボキシ基を表す）
Zは、単結合又は主鎖の原子数が 1乃至 3である連結基 (該連結基は置換基を有して いてもよい)を表す]
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び 溶媒和物からなる群力 選ばれる物質を有効成分として含み、プラスミノゲンァクチ ベータインヒビタ一一 1阻害作用を有する医薬。
[2] R1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリールォキ
6 10
シ基は置換基を有していてもよい。該フエ二ル基は C - C ァリールォキシ基以外の置
6 10
換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2力 カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、 wが、下記式で表される基であり、
[化 3]
— C=N—
R3
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
R3は、 C - Cアルキル基を表す）
1 6
Zが、単結合である請求項 1に記載の医薬。
[3] R1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリールォキ
6 10
シ基は、ハロゲン原子、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基、ハロゲン化 C - Cアルコキシ基、及び C - C ァリール置換 C - Cアルケニル
1 6 6 10 2 6 基力 なる群より選択される基で置換されていてもよい。該フヱニル基は、ハロゲン原 子、ニトロ基、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、
1 6 1 6 1 6
ヒドロキシ基、及び C - Cアルキル置換ピペラジ-ル基力 なる群より選択される基で
1 6
さらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2力 カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
Zが、単結合である請求項 2に記載の医薬。
[4] 一般式 (I)で表される化合物が、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物か ら選択される化合物である請求項 3に記載の医薬
'化合物番号： 702乃至 704, 706, 710乃至 718, 720乃至 723, 728乃至 746, 750, 758,
761乃至 769, 774, 775, 777乃至 788
[5] 一般式 (I)で表される化合物が、下記化合物である請求項 4に記載の医薬。
• R1が 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル基であり、 R2が 4-カルボキシフエ-ル基 であり、 R3がイソプロピル基であり、 Zが単結合である化合物 (化合物番号 740)
[6] PAI-1発現または PAI-1活性亢進に起因する疾患の治療及び Z又は予防のための 請求項 1乃至請求項 5のいずれか 1項に記載の医薬。
[7] 血栓形成、線維化、内臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管新生、細胞外マトリックスの沈着 又は再構築、細胞の移動又は転移、及び海馬シナプスの可塑性減弱カゝらなる群から 選ばれる 1又は 2以上の異常状態に起因する疾患の予防及び Z又は治療のための 請求項 1乃至請求項 5のいずれか 1項に記載の医薬。
下記一般式 (II):
[化 4]
Figure imgf000298_0001
[式中、
R1Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表し、
R2Q1は、置換基を有していてもよい芳香族基を表し、
W1Q1は、下記連結基群 W-101-はり選択される基を表し、
[連結基群 W- 101- 1]
[化 5]
— X101— C— — C=N—
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
X1Mは、硫黄原子又は NHを表し、
γωιは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
R3Q1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシ 基、又はエステルイ匕されて 、てもよ 、カルボキシ基を表す）
Ζωιは、単結合又は主鎖の原子数力 1乃至 3である連結基 (該連結基は置換基を有し ていてもよい)を表す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。 ただし、下記化合物を除く。
[表 1]
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000301_0001
l7ZCl70C/900Zdf/X3d 663 Cl.S60/900Z OAV
BnO
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000304_0001
(上記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Me:メチル基； Et:ェチル基； t-Bu:tert-ブチル基； Allyl:ァリル基； Ph:フエ-ル基； OM e:メトキシ基； OEt:エトキシ基； OBn:ベンジルォキシ基； CO Me:メトキシカルボ-ル基
2
； CO Et:エトキシカルボ-ル基； Bn:ベンジル基； NMe：ジメチルァミノ基； NEt：ジェチ
2 2 2 ルァミノ基）
[9] R1Q1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエ-ル基 (該ァリールォキ
6 10
シ基は置換基を有していてもよい。該フエ二ル基は C - C ァリールォキシ基以外の置
6 10
換基でさらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
W1Q1が、下記式で表される基であり、
[化 6]
— C=N—
R301
(式中、左側の結合手は炭素原子に結合し、右側の結合手は窒素原子に結合する。
R3Q1は、 C - Cアルキル基を表す）
1 6
Ζωιが、単結合である請求項 8に化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しく はそれらの溶媒和物。
[10] R1Q1が、 1又は 2個の C - C ァリールォキシ基で置換されたフエニル基 (該ァリールォキ
6 10
シ基は、ハロゲン原子、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基、ハロゲン化 C - Cアルコキシ基、及び C - C ァリール置換 C - Cアルケニル
1 6 6 10 2 6 基力 なる群より選択される基で置換されていてもよい。該フヱニル基は、ハロゲン原 子、ニトロ基、 C - Cアルキル基、ハロゲン化 C - Cアルキル基、 C - Cアルコキシ基、 ヒドロキシ基、及び C - Cアルキル置換ピペラジ-ル基力 なる群より選択される基で
1 6
さらに置換されて 、てもよ 、；)であり、
R2Q1が、カルボキシ基で置換されたフエ-ル基であり、
R3()1が、 C - Cアルキル基であり、
1 6
Ζωιが、単結合である請求項 9に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物 若しくはそれらの溶媒和物。
[11] 一般式 (II)で表される化合物が、本明細書に記載された下記化合物番号の化合物か ら選択される化合物である請求項 10に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの 水和物若しくはそれらの溶媒和物；
'化合物番号： 702乃至 704, 706, 710乃至 718, 720乃至 723, 728乃至 746, 750, 758, 761乃至 769, 774, 775, 777乃至 788
[12] 一般式 (II)で表される化合物力 下記化合物である請求項 11に記載の化合物若しく はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
• R1Q1が 3-[4- (tert-ブチル)フエノキシ]フエ-ル基であり、 R2Q1が 4-カルボキシフエ-ル 基であり、 R3Q1がイソプロピル基であり、 Ζωιが単結合である化合物 (ィ匕合物番号 740)
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