JP2009538335A - Fxrアゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
X1はC又はNであり、X2はC又はNであるが、但しX1及びX2の両方がNではなく、
R1及びR2は各々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、−SC1−C6アルキル、そして、−S−C1−C3ハロアルキルからなる群から選択され、
各R3は各々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
R4aは水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され、
R4bは水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5及びR5aは各々独立に水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
R6は水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、NO2、C3−C8シクロアルキル及びC4−C8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
L1は結合、C1−C6アルキル、CRa=CRb、エチニル、C1−C5アルキレン、C1−C5アルキル−S−、C1−C5アルキル−O−、N(Rc)−C1−C5アルキル及び−C1−C5アルキル−N(Rc)−からなる群から選択され、Ra及びRbは各々独立に水素及びC1−C3アルキルからなるグループから選択され、Rcは各々独立に水素、C1−C5アルキル、C1−C3アルキルフェニル及びC4−C8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ar1は、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル及びフラニルからなる群から選択され、各々任意にヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、−OC1−C2アルキルフェニル、N(RC)SO2C1−C6アルキル、−C(O)R10及びNHC(O)R10からなる群から独立に選択される1、2の基で置換されてもよく、
R7はCOOH、C1−C5アルキルCOOH、−O−C1−C5アルキルCOOH、C2−C4アルケニルCOOH、C3−C8シクロアルキルCOOH及びCONR11R11からなる群から選択され、
R10は各々独立に水素、C1−C6アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
R11は各々独立に水素又はC1−C6アルキルである。
本発明は、本発明の化合物及び薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物の提供に関する。
本発明は、患者に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、全コレステロールを低下させ、LDLコレステロールを低下させ、VLDLコレステロールを低下させ、HDL濃度を増やし、及び/又は中性脂肪濃度を低下させるための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はFXRにより媒介される症状を治療するための本発明による化合物の使用であって、例えば患者に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、異脂肪血症及び異脂肪血症に関連する疾患の治療への当該化合物の使用に関する。
本発明はまた、薬剤の製造への、本発明の化合物の使用に関する。
R6は、X1又はX2が炭素であるときにX1又はX2上の置換基であり、X1又はX2が窒素であるときはそうではないものと理解される。
「ハロ」という用語は、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素などのハロゲンを意味する。
Ar1が二環式であるとき、R6を含む環へのAr1の結合は、特に明記しない限り、二環上のあらゆる(化学的に)適切な炭素原子又は窒素原子上で生じてもよいことが理解される。
pは0又は1であるのが好ましい。
pは0であるのが更に好ましい。好ましくは、R1及びR2基は各々独立に水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、−SC1−C3アルキル、−SC1−C3ハロアルキル及びハロからなる群から選択される。好ましくは、R1及びR2基は各々独立に水素、塩素、フッ素、CF3、OCF3及びSCF3からなる群から選択される。
好ましくは、R3基は存在しないか、又は水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択される。好ましくは、R3基は水素、塩素、フッ素、CF3、OCF3及びSCF3からなる群から選択される。最も好ましくは、R3は存在しない。
好ましくは、
R4aは各々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3及びメチルシクロプロピルから選択される。好ましくは、R4aは水素である。
好ましくは、R4bは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3及びメチルシクロプロピルから各々独立に選択される。好ましくは、R4bはCF3、イソプロピル又はシクロプロピルである。
好ましくは、R5及びR5aは各々独立に水素、メチル及びエチルからなる群から選択される。好ましくは、R5及びR5aは共に水素である。
好適なR6基は、水素、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、ヒドロキシ、−NO2及び−OC1−C2アルキルからなる群から選択される。好ましくは、R6は水素、ハロ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。最も好ましくは、R6は水素、クロロ、又はメチルである。
好適なL1は結合、CH=CH、エチニル、−CH2S−、−C(CH3)2−S−、−CH(CH2CH3)S−、−CH(CH3)S−、−CH(CH3)CH2−S−、−CH(CH3)CH2O−、−C(CH3)2O−、−CH(CH3)O−、−CH(CH2CH3)O−、−N(Rc)(CH2)m−及び−N(Rc)(CH2)m−からなる群から選択され、式中、Rcは水素又はC1−C3アルキルであり、mは1、2又は3である。好ましくは、L1は結合、CH=CH、−N(CH3)CH2、−N(CH3)CH2CH2又は−N(CH3)CH2CH2CH2−である。より好ましくは、L1は結合、−N(CH3)CH2又は−N(CH3)CH2である。最も好ましくは、L1は−N(CH3)CH2又は−N(CH3)CH2CH2である。
好ましくは、Ar1基は任意に置換されてもよいインドリル、インダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ar1は任意に置換されてもよいベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びフェニルからなる群から選択される。特に好ましいAr1は、フェニル、インドリル、ベンゾチエニル又はベンゾイソチアゾリルである。好ましくは、Ar1は、各々独立にハロ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ及びC1−C3ハロアルキルからなる群から独立に選択される1又は2個の基で任意に置換されてもよい。
R7置換基は、好ましくはCOOH又はCONHR11である。より好ましくは、R7はCOOHであるか、又はCONH2、−CONHCH3若しくはCONHC2H5である。最も好ましくは、R7はCOOHである。
X1はC又はNであり、X2はC又はNであり、但しX1及びX2は共にNではなく、
R1及びR2は各々独立に水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3チオハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
R3は存在しないか、又は各々独立にC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
R4aは水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル及びC4−C5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
R4bは水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル及びC4−C5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
R5及びR5aは各々独立に水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
R6は水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロ及び−NO2からなる群から選択され、
L1は結合、CRa=CRb、エチニル、C1−C3アルキル−S−、C1−C3アルキル−O−、N(Rc)−C1−C3アルキル及び−C1−C3アルキル−N(Rc)−からなる群から選択され、式中、Ra及びRbは各々独立に水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、Rcは各々独立に水素、C1−C5アルキル、C1−C3アルキルフェニル及びC4−C8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ar1はインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択され、各々ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロ、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、−OC1−C2アルキルフェニル、−NHC(O)R10からなる群から独立に選択される1又は2個の基で任意に置換されてもよく、
R7は−COOH、−C1−C3アルキルCOOH、−O−C1−C3アルキルCOOH及び−CONR11R11からなる群から選択され、
各R10は水素、C1−C3アルキル及びフェニルからなる群から各々独立に選択され、
各R11は各々独立に水素又はC1−C5アルキルである。
X1及びX2は共に炭素原子であるか、又はX1は窒素原子であってX2は炭素原子であり、
R1及びR2は各々独立に水素、フッ素、塩素、CF3、SCF3、OCF3からなる群から選択され、
R3は、フッ素、塩素、C1−C3アルキル、CF3、SCF3又はOCF3であり、
R4aは水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、
R4bは水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ハロアルコキシ又はC3−C4シクロアルキルであり、
R5及びR5aは各々独立に水素又はC1−C3アルキルから選択され、
Ar1基はフェニル、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル又はベンゾチエニルであり、各々C1−C5アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ及びC1−C3ハロアルキルから独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されてもよく、
R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、
L1は結合、エテニル、−CH(CH3)−S−、C(CH3)2−S−、−CH2O−、−CH2CH2O−、−CH(CH3)−O−、−CH(CH3)CH2−O−、−CH(CH2CH3)−O−、−CH2NH−、−CH2CH2NH−、−N(Rc)CH2−、N(Rc)CH2CH2−又はN(Rc)CH2CH2CH2−であり、式中、Rcは水素、C1−C2アルキル又はベンジルであり、
R7はCOOH、−CH2COOH、−CH(CH3)COOH、−C、CH32COOH、CONH2、C(O)NHCH3又はC(O)NHCH2CH3であり、
R10は水素又はC1−C2アルキルであり、
R11は水素又はC1−C2アルキルである。
以下のアッセイのプロトコール及び結果は、本発明の化合物及び/又は方法の有用性、in vitro及びin vivo有効性を示すものであるが、これらは説明のみを目的とするものであり、本発明を限定するものではない。
FXRは、スモールへテロダイマーパートナー(Small Heterodimer Partner、SHP)遺伝子(登録番号NM_021969、DNA結合領域を欠いている、核内受容体族の典型的ではないメンバー)の、鍵となる直接の転写制御因子である。SHPは、従来公知の核内受容体スーパーファミリーの幾つかの及びオーファンメンバー(レチノイド受容体及び甲状腺のホルモン受容体を含む)と相互作用する。SHPは、それが相互作用するスーパーファミリーのメンバーのトランス活性化を阻害する。FXR及びSHPは両方とも、肝臓でのコレステロール代謝、トリグリセリド合成及び胆汁酸輸送に関係する遺伝子を制御することが知られている。FXRが直接SHP遺伝子の転写をトランス活性化するため、SHP−分岐DNA(bDNA)法により、リガンドによるFXR活性化を数量化できる。すなわち、SHP mRNAの発現増加は、bDNAシグナルの増加によって測定でき、アゴニストによるFXRの関与を示す。
試験開始前2週間に、動物を順応させた。フィルター付きのフタを有するポリカーボネート製のケージ内で、マウスを個々に収容し、マウスを21℃、12:12時間の明暗周期(午前6時に点灯)の条件下に置いた。脱イオン水を自由に与え、「ウェスタン型飼料」であるTD88137飼料(42%の脂肪、0.15%のコレステロール、Halan Teklad社)で2週間にわたって自由に摂食させた。5匹の生後10週齢のオスのLDLR−/−マウス群を、血清トリグリセリド及びコレステロール濃度に基づいて最適化した。試験化合物(5%のEtOH/5%のSolutolの、NaCMC(1%)、SLS(0.5%)、消泡剤(0.05%)、ポビドン(0.085%)中の溶液)の様々な量を用い、7日間にわたり、経口的に胃管からの強制栄養によって1日1回投与した群を準備した。7日間の投与期間の終わりに、CO2室で仮死状態とした後、心臓刺殺によって血液を回収した。標準的な臨床化学測定機器及び試薬(日立912計測器、試薬キット(Roche社、インディアナポリス、IN))を使用して、血清中トリグリセリド、グルコース及び全コレステロールを測定した。プールした血清サンプルを、コレステロールのインライン測定により、サイズ排除カラムで分離するリポタンパク質コレステロールフラクション値(VLDL、LDL、HDL)に関してFPLC分析した。リポタンパク質は高速タンパク質液体クロマトグラフィにより分離し、コレステロールはインライン検出システムによって数量化した。要約すると、35μLの血漿サンプル/50μLのプールされたサンプルを、Superose 6HR 10/30サイズ排除カラム(Amersham Pharmacia Biotech、Piscataway、NJ)にアプライし、0.5mL/分の速度で、5mMのEDTAを含有するPBS(pH7.4、1:10希釈)で溶出させた。0.16mLl/分のRoche Diagnostics(インディアナポリス、IN)社製のコレステロール試薬を、T連結を通じてカラム溶出液と混合し、混合物を更に、37℃の水浴に浸された15m×0.5mmに編んだチューブリアクター(Aura Industries、ニューヨーク、NY)を通過させた。コレステロールの存在下で生成する着色物質を、505nmで、流路中でモニターし、当該モニターからのアナログ電圧を、回収及び分析のためにデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を、時間に対してプロットし、VLDL−C及びHDLCの溶出に対応する曲線の下の領域を、Turbochrome(バージョン4.12F12)ソフトウェア、PerkinElmer(ノーウォーク、CT)社製、を使用して算出した。
以下の調製例及び実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
4−メチル−2−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
メタノール(12mL)及び2,2−ジメトキシプロパン(48mL)中の4−メチル−2−オキソ−ペンタン酸(3.4g、26mmol)の溶液に、クロロトリメチルシラン(0.38mL)を添加した。反応混合液を一晩室温で撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、油状物(3.8g、定量)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.86(s、3H)2.72(d、2H)2.16(m、1H)0.96(d、6H)。
2−メトキシイミノ−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
2,4−ジオキソ−ペンタン酸エチルエステル(5.4mL、50mmol)、メトキシアミン塩酸塩(4.4g、52.5mmol)、分子篩(3Å、35g)及び硫酸ナトリウム(15g)のエタノール(50mL)中の混合物を、室温で5時間撹拌した。反応混合液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾過液混合物を減圧下で濃縮し、エチルエーテル及び飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜15%のEtOAc)で精製し、無色油状物(3g、32%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.33(q、2H)4.06(s、3H)3.70(s、3H)2.20(s、3H)1.34(t、3H)。
3−アセチル−2−メトキシイミノ−5−メチルヘキサン酸エチルエステル
2−メトキシイミノ−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(2.62g、14mmol)のDMF(30mL)溶液に、炭酸カリウム(2.5g、18.2mmol)、更に1−ヨード−2−メチル−プロパン(1.62mL、14mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。更に1−ヨード−2−メチル−プロパン(0.8mL、7mmol)を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、1N HClでpH3に調整した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中、0〜20%のEtOAc)で精製し、無色油状物(1g、29%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.33(q、2H)4.06(s、3H)4.03(dd、1H)2.07(s、3H)1.88(m、1H)1.58(m、1H)1.43(m、1H)1.37(t、3H)0.89(d、6H)。
2−シクロプロピルメチル−[1,3]ジチアン−2−カルボン酸エチルエステル
加熱乾燥させたフラスコに、水素化ナトリウム(60%、33.5mmol、1.34g)及び無水トルエン(80mL)を添加した。反応液をアイスバスで冷却し、エチル1,3ジチアンカルボキシレート(52mmol、10g)及びブロモメチルシクロプロパン(62.4mmol、8.42g)のDMF(24mL)溶液を10分かけて、滴加した。アイスバスを取り除き、反応液を18時間撹拌した。水を添加し(50mL)、有機層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、黄色の油状物(12g、92%)になるまで濃縮した。LC−MS:247.0(M+1)。
3−シクロプロピル−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル(400mL)及び水(100mL)の混合液中の0℃のNBS(439mmol、79g)懸濁液に、15分にわたり2−シクロプロピルメチル−[1,3]ジチアン−2−カルボン酸エチルエステル(73.2mmol、18.05g)のアセトニトリル(50mL)溶液を添加した。反応液を加温し、室温で撹拌した。45分後に、ヘキサン/DCM=1:1溶液500mLを添加した。層を分離した。有機層を飽和Na2SO3(2×225mL)及び塩水(2×225mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をCCl4中に希釈し、濾過した。濾過液を濃縮し、標題化合物(7g、61%)を得た。LC−MS:157.0(M+1)。
3−シクロブチル−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
THF(37.9mmol、40mL)中のRieke(登録商標)マグネシウムの1mLあたり5mgの懸濁液に、室温で、ブロモメチルシクロブタン(37.9mmol、4.25mL)を滴加した。添加後、反応液を60℃で1時間加熱した。混合物を、THF(20mL)中のジエチルシュウ酸(37.9mmol、5.14g)の−78℃溶液に、シリンジを介して移した。反応液を、0℃に加温し、1N HClでクエンチした。ジエチルエーテルを添加し(20mL)、層を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、シリカ上へ吸着させ、0−10%のEtOAc/ヘキサン勾配を使用して精製し、標題化合物(2.3g、37%)を得た。LC−MS:171.0(M+1)。
3−シクロプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステル
3−シクロプロピル−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(6.4mmol、1.0g)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(12.8mmol、2.0mL)の混合物を室温で18時間混合し、撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.38g、100%)を得た。LC−MS:212.0(M+1)。
3−シクロブチル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステル
3−シクロブチル−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを使用して、基本的に3−シクロプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステルの調製にて説明した方法に従い、標題化合物(0.663、51%)を調製した。LC−ES/MS m/e 226.0(M+1)
2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩
2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニルアミン(35.7mmol、7.0g)のTHF(100mL)中の0℃溶液に、48%のBF3OEt(143mmol、36mL)、更に亜硝酸イソアミル(143mmol、19mL)を添加した。反応液を1時間撹拌し、濾過し、テトラフルオロホウ酸のジアゾニウム塩(48.7mmol、9.0g)を回収した。上記の塩を、濃HCl(30mL)及び水(10mL)の0℃の混合液中に溶解させた。得られる混合物に、アスコルビン酸(48.7mmol、8.5g)を添加した。反応液を、50℃で3時間加熱し、室温に冷却した。固体を濾過し、氷水で洗浄した。湿固体を濃HCl(30mL)及び水(20mL)の混合液中に溶解させた。90℃で2時間加熱した。反応液を0℃に冷却し、濾過し、標題化合物(5.0g、60%)を得た。LC−ES/MS m/e 157.0(M+1)。
2,6−ジクロロ−4−フルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩
2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニルアミン(3.0g、16.6mmol)の、12M HCl(30mL)及びTFA(20mL)の0℃溶液に、NaNO2(20mmol、1.37mL)の水(6mL)溶液を徐々に滴加した。反応液を、0℃で1時間撹拌した。SnCl2(5.74g、25.6mmol)の12M HCl(16mL)溶液を、15分にわたり添加した。アイスバスを取り除き、反応液を18時間撹拌した。反応液を濾過し、固体をイソプロピルアルコールで洗浄した。固体を乾燥させ、標題化合物(3.0g、96%)を得た。LC−ES/MS m/e 194.0(M+1)
(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩
塩酸(37%、1.6L)0℃の撹拌溶液に、2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(200g、113mmol)、水(160mL)及び塩酸(160mL)を更に添加した。混合物を室温に加温し、20分間撹拌し、−5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(82g、1.19mmol)の水(400mL)溶液を、0℃以下に内部温度を保ちながら滴加した。混合物を−5℃に冷却し、塩化スズ(II)2水和物(1020g、4520mmol)のHCl(37%、3.2L)溶液を、0℃を超えないように内部温度を保ちながら滴加した。混合物を室温に加温し、3時間撹拌し、濾過し、6N HCl(3L)で洗浄し、黄色の固体を得、それを一晩真空乾燥した。ピンク−茶色の固体状の標題化合物(115.8g、54%)を得た。
トリフルオロメトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩
2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用して、(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩の調製に基本的に従い、標題化合物(115.8g、54%)を調製した。
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソブチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
3−アセチル−2−メトキシイミノ−5−メチルヘキサン酸エチルエステル(1g、4.1mmol)、2,6−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.76g、8.2mmol)の、氷酢酸(10mL)及び2−メトキシ−エタノール(5mL)中の混合物を、105℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残余物をEtOAc及び1N HClとの間に分配した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中、0−20%のEtOAc)により精製し、油状物(1.1g、76%)として標記生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.41(d、2H)7.31(dd、1H)4.16(q、2H)2.65(d、2H)2.33(s、3H)1.92(m、1H)1.13(t、3H)0.95(d、6H)。
4−シクロプロピル−2−(2,6−ジクロロフェニル)−2H−ピラゾル−3−カルボン酸エチルエステル
3−シクロプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステル(6.5mmol、1.4g)のエタノール(25mL)溶液に、2,6−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(7.2mmol、1.5g)、更に濃HCl(100μL)を添加した。反応液を、室温で18時間撹拌し、更に85℃で4時間加熱した。反応混合液をシリカゲル上へ吸着させ、0−20%のEtOAcの/ヘキサン勾配を使用して精製し標題化合物(0.8g、34%)を得た。LC−ES/MS m/e 325.0(M+1)。
調製14A:4−シクロブチル−2−(2,6−ジクロロフェニル)−2H−ピラゾル−3−カルボン酸エチルエステル(0.56g、57%)、LC−ES/MS m/e 339.0(M+1)。調製14B:2−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル(0.56g、10%)、LC−ES/MS m/e 293.0(M+1)。調製14C:2−(3,5−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル(1.6g、60%)、LC−ES/MS m/e 295.0(M+1)。調製14D:2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソブチル−5−メチル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸エチルエステル(1.1g、76%)、1H NMR(CDCl3)δ7.41(d、2H)7.31(dd、1H)4.16(q、2H)2.65(d、2H)2.33(s、3H)1.92(m、1H)1.13(t、3H)0.95(d、6H)。調製14E:2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル(0.063g、67%)、LC−ES/MS m/e 277.0(M+1)。調製14F:2−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル(0.28g、39%)、LC−ES/MS m/e 331.0(M+1)。調製14G:4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル(0.25g、76%)、LC−ES/MS m/e 345.0(M+1)、調製14H:4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル(82g、22%)、調製14I:4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−カルボン酸エチルエステル(0.65g、19%)、MS m/e 340.1(M+1);調製14J:2−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−4−シクロプロピル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸エチルエステル(0.82g、38%)、MS m/e 359.0(M+1)。
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7mL、52mmol)中の4−メチル−2−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(3.8g、26mmol)の溶液に、pトルエンスルホン酸一水和物(30mg)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状物として3−イソプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステルを得た。3−イソプロピル−4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブト−3−エン酸エチルエステル及び2,6−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(2.8g、13mmol)のEtOH(40mL)溶液に、濃HCl(0.5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、更に一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残余物をEtOAc及び1N HClとの間に分離させた。有機相を乾燥させ、(Na2SO4)、濃縮し、残余物を得た。残余物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の0−15%のEtOAc)で精製し、油状物(2.2g、52%)として標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ7.76(s、1H)7.43(d、2H)7.34(dd、1H)3.75(s、3H)3.48(m、1H)1.32(d、6H)。
4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル
適切な出発原料を使用し、基本的に2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステルの調製に従い、標題化合物(82g、22%)を調製した。
[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール
2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−カルボン酸メチルエステル(2.2g、6.8mmol)のTHF(30mL)中の0℃溶液に、DIBAL−H(33.7mL、トルエン中1M)を添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加して反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物を5N NaOH及びEtOAcの間に分離させた。層を分離し、有機層を珪藻土のパッドで濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体(1.6g、80%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.67(s、1H)7.44(d、2H)7.34(dd、1H)4.45(s、2H)3.00(m、1H)1.32(d、6H)。
調製17A:[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソブチル−5−メチル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(920mg、95%)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.46(d、2H)7.36(dd、1H)4.40(s、2H)2.39(d、2H)2.30(s、3H)1.83(m、1H)0.94(d、6H);調製17B:[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジメチル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール、1H NMR(CDCl3)δ7.46(d、2H)7.35(dd、1H)4.40(s、2H)2.29(s、3H)2.11(s、3H);調製17C:[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−5−メチル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール、1H NMR(CDCl3)δ7.45(d、2H)7.35(dd、1H)4.40(d、2H)2.55(q、2H)2.32(s、3H)1.20(t、3H);調製17D:[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−プロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール、1H NMR(CDCl3)δ7.46(d、2H)7.35(dd、1H)4.40(s、2H)2.51(t、2H)2.31(s、3H)1.59(m、2H)0.95(t、3H);調製17E:[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール、1H NMR(CDCl3)δ7.46(d、2H)7.36(dd、1H)6.27(s、1H)4.45(s、2H)2.36(s、3H);調製17F:[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール、1H NMR、CDCl3:δ7.41、7.60(m、5H)4.51(s、2H)3.02(m、1H)1.30(d、6H);調製17G:
[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール、1H NMR(CDCl3):δ7.82(d、1H、J=8.0Hz)7.64(m、2H)7.57(s、1H)7.50(d、1H、J=7.5Hz)4.45(s、2H)2.99(m、1H)1.30(d、6H);調製17H:[2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール、1H NMR(CDCl3):δ7.66(s、1H)7.42、7.46(m、1H)7.08(m、2H)4.52(s、2H)3.01(m、1H)1.31(d、6H);調製17I:[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール、1H NMR(CDCl3):δ7.61(s、1H)7.47(J=8.3Hz、d、2H)7.38(dd、1H、J=7.0、J=8.3Hz)(m、5H)4.45(s、2H)2.20(s、3H)。
[4−シクロプロピル−2−(2,6−ジクロロフェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール
THF(20mL)中のLAH粉末の0℃混合物に、THF(10mL)中の4−シクロプロピル−2−(2,6−ジクロロフェニル)−2H−ピラゾル−3−カルボン酸エチルエステル(2.4mmol、0.8g)の溶液を添加した。反応液を0℃で2時間撹拌した。反応液を、水(0.26mL)、5N NaOH(0.26mL)、更に水(0.78mL)でクエンチした。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過液をシリカゲル上へ吸着させ、30−50%のEtOAc/ヘキサンの勾配を使用して精製し、標題化合物(0.36g、53%)を得た。LC−ES/MS m/e 283.0(M+1)。
調製18A:[4−シクロブチル−2−(2,6−ジクロロフェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(0.42g、86%)、LC−ES/MS m/e 297.0(M+1);調製18B:[2−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(0.51g、87%)、LC−ES/MS m/e 265.0(M+1);調製18C:[2−(3,5−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(0.38g、26%)、LC−ES/MS m/e 267.0(M+1);調製18D:[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]メタノール(0.19g、15%)、LC−ES/MS m/e 249.0(M+1);調製18E:[2−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(0.10g、39%)、LC−ES/MS m/e 302.0(M+1);調製18F:4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(0.081g、63%)、LC−ES/MS m/e 317.0(M+1);調製18G:[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(31g、49%);調製18H:[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(0.400、70%)、ES/MS m/e 299.0(M+1);調製18I:[2−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−4−シクロプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]メタノール(0.400、54%)、ES/MS m/e 317.0、M+1。
1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−5−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−1H−ピラゾル
ジオキサン(3mL)中のトリシクロヘキシルホスフィン(10mg、0.036mmol)及びパラジウムビス(ジベンジリジンアセトン)(8.5mg、0.015mmol)の混合物を、室温で半時間撹拌した。反応混合物に、5−(4−ブロモ−3−メチル−フェノキシメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾル(227mg、0.500mmol)、ピナコールボラン(140mg、0.550mmol)及び酢酸カリウム(74mg、0.750mmol)を添加し、混合物を80℃で20時間加熱した。反応混合液を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル画分は、乾燥させ(MgSO4)蒸発させた。残余物をフラッシュクロマトグラフィ(10%のCH2Cl2/ヘプタン〜0%のCH2Cl2/ヘプタン)により精製し、標題化合物(119mg、47%)を得た。ES/MS m/e 501.1(M +)。
6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−3−ニトロ−ピリジン
室温で、ガス除去されたトルエン(22mL)中の[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(2.0g、6.66mmol)の溶液に、6−クロロ−2−メチル−3−ニトロ−ピリジン(1.15g、6.66mmol)、炭酸セシウム(3.25g、9.99mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(332mg、0.833mmol、12.5のmol%)及び酢酸パラジウム(II)(150mg、0.666mmol、10のmol%)を添加した。反応混合液を70℃で一晩加熱した。反応混合液をセライト(登録商標)パッドで濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜20%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(2.73g、94%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.22(d、1H、J=8.8Hz)7.64(s、1H)7.52(dd、1H、J=7.8、1.7Hz)7.49−7.44(m、1H)7.41−7.34(m、2H)6.51(d、1H、J=9.2Hz)5.35(s、2H)3.05(sept、1H、J=7.0Hz),2.72(s、3H)1.29(d、6H、J=7.0Hz)。
6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン
室温で、EtOH/THF(100/100mL)中の6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−3−ニトロ−ピリジン(2.73g、6.25mmol)の溶液に、酸化プラチナ(II)(142mg、0.625mmol、10mol%)を添加した。反応液を水素ガス雰囲気下に配置した。3時間後、反応液を珪藻土で濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜30%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(2.15g、85%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.60(s、1H)7.53(dd、1H、J=7.9、1.8Hz)7.46−7.41(m、1H)7.39−7.31(m、2H)7.08(d、1H、J=8.8Hz)6.33(d、1H、J=8.4Hz)5.17(s、2H)3.06(sept、1H、J=7.0Hz)2.32(s、3H)1.27(d、6H、J=7.0Hz)。
4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ベンズアルデヒド
無水THF中の5−(4−ブロモ−3−メチル−フェノキシメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾル(906mg、2.0mmol)の−78℃溶液に、1.6Mのn−ブチルリチウム(1.35mL)を添加した。30分後にN,N−ジメチルホルムアミドを添加した(0.5mL、6.4mmol)。30分後に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗残余物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘプタン勾配)で精製し、標題化合物(110mg、14%)を得た。LC−ES/MS m/e 403.0(M+1)。
4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェニルアミン
[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(3.0g、10.6mmol)、4−アミノ−3−メチルフェノール(2.0g、15.8mmol)及びトリ−n−ブチルホスフィン(3.2g、15.8mmol)の0℃トルエン(30mL)溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジン(4.0g、15.8mmol)のトルエン(40mL)溶液を添加した。反応混合液を室温に加温し、3.0時間撹拌した。反応混合液をEtOAc(50mL)及び水(60mL)との間に分離させた。有機層を塩水(60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)で精製し、固体(2.3g、56%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 390.0(M+1)。
5−(4−ブロモ−3−メチル−フェノキシメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾル
4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェニルアミンの調製に基本的に従い、[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール及び4−ブロモ−3−メチルフェノールを使用し、標題化合物を調製した。ES/MS m/e 454.9(M+1)。
{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン(3.0mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(1.55g、7.1mmol)の溶液を、4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェニルアミン(2.3g、5.9mmol)及びトリエチルアミン(0.72g、7.1mmol)の、0℃ジクロロメタン(20mL)溶液に添加した。反応混合液を室温で16.0時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)との間に分離させた。有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)で精製し、固体(1.9g、66%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 490.0(M+1)。
{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.9g、3.9mmol)の0℃DMF(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散、0.19g、4.7mmol)を徐々に添加した。混合物を0℃の条件下で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.83g、5.9mmol)を滴加した。更に反応混合液を室温で1.0時間撹拌した。0℃で飽和塩化アンモニウム(20mL)を添加し、反応をクエンチした。反応混合液をEtOAc(30mL)及び水(20mL)との間に分離させた。有機相を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、泡状の固体として標題化合物(1.85g、95%)を得た。LC−ES/MS m/e 526.0(M+23)。
{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン
1,4−ジオキサン(2.8mL、11.0mmol)中の4.0MHClの溶液を、0℃のジクロロメタン(25.0mL)中の{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.85g、3.7mmol)の溶液に添加した。更に反応混合物を室温で2.0時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去した。残余物を、EtOAc(50mL)及び5%の重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)との間に分離させた。有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)で精製し、泡状の固体(1.25g、84%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 404.0(M+1)。
(2−ブロモ−エチル)−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン
1,2−ジブロモエタン(5mL)中の{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン(1.12g、2.77mmol)の溶液に、室温でトリエチルアミン(1.54mL、11.08mmol)を添加した。反応液を90℃で一晩加熱した。反応混合物にEtOAcを添加した。得られる混合物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、クロマトグラフィを行い(0%〜20%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(520mg、37%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(s、1H)7.43−7.40(m、2H)7.31(dd、1H、J=9.0、7.1Hz)6.93(d、1H、J=7.3Hz)6.61−6.54(m、2H)4.77(s、2H)3.34(t、2H、J=6.5Hz)3.26(t、2H、J=6.7Hz)2.99(sept、1H、J=7.0Hz)2.65(s、3H)2.26(s、3H)1.30(d、6H、J=7.0Hz)。
1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エタノン
4’−ヒドロキシ−2’−メチルアセトフェノン(716mg、4.77mmol)、[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(1.36g、4.77mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(1.78mL、7.15mmol)のトルエン(20mL)中の0℃懸濁液に、ADDP(1.80g、7.15mmol)を添加した。反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物のクロマトグラフィを行い(0%〜30%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(857mg、64%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(s、1H)7.65(d、1H、J=8.8Hz)7.42−7.38(m、2H)7.32−7.27(m、1H)6.64−6.58(m、2H)4.85(s、2H)2.99(sept、1H、J=7.0Hz)2.50(s、3H)2.49(s、3H)1.30(d、6H、J=7.0Hz)。
2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−プロパン−1−オール
THF(17mL)及びMeOH(3mL)中の2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−プロピオンアルデヒド(753mg、1.74mmol)の溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(198mg、5.23mmol)を徐々に添加した。反応混合液を室温に加温した。2時間後、反応液を減圧下で濃縮し、残余物をEt2O(100mL)及び1N HCl(30mL)との間に分離させた。水性層をEt2O(100mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、フィルターで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜30%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(715mg、95%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)7.43−7.40(m、2H)7.33−7.28(m、1H)7.04(d、1H、J=8.4Hz)6.64−6.58(m、2H)4.79(s、2H)3.68−3.63(m、2H)3.14−3.16(m、1H)2.99(sept、1H、J=7.0Hz)2.28(s、3H)1.30(d、3H、J=7.0Hz)1.21(d、6H、J=7.0Hz)。
調製30A:1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エタノール、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(s、1H)7.41(d、2H、J=7.9Hz)7.36−7.27(m、2H)6.64(dd、1H、J=8.8、2.6Hz)6.55(d、1H、J=2.6Hz)5.04(dq、1H、J=6.6、3.5Hz)4.80(s、2H)3.00(sept、1H、J=7.0Hz)2.28(s、3H)1.57(d、1H、J=3.5Hz)1.42(d、3H、J=6.6Hz)1.30(d、6H、J=7.0Hz);調製30B:{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メタノール(322mg、97%)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)7.43−7.39(m、2H)7.33−7.28(m、1H)7.16(d、1H、J=7.9Hz)6.62−6.56(m、2H)4.81(s、2H)4.60(s、2H)3.00(sept、1H、J=7.0Hz)2.31(s、3H)1.31(d、6H、J=7.0Hz);調製30C:2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エタノール(260mg、87%)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(s、1H)7.43−7.40(m、2H)7.31(dd、1H、J=8.8、7.5Hz)7.00(d、1H、J=7.9Hz)6.60−6.54(m、2H)4.79(s、2H)3.77(t、2H、J=6.8Hz)3.00(sept、1H、J=6.6Hz)2.80(t、2H、J=6.8Hz)2.25(s、3H)1.30(d、6H、J=6.6Hz)。
1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−5−[4−(2−メトキシ−1−メチル−ビニル)−3−メチル−フェノキシメチル]−1H−ピラゾル
THF(30mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.36g、12.12mmol)の懸濁液に、室温で塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(4.14g、12.12mmol)を添加した。反応混合液を室温で20分間撹拌した。固体状の1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エタノン(843mg、2.02mmol)を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜30%のEtOAc/ヘキサン)、E/Z異性体の混合として標題化合物(836mg、93%)を得た。(主な異性体)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(s、1H)7.41(d、2H、J=7.9Hz)7.33−7.28(m、1H)6.93(d、1H、J=8.4Hz)6.64−6.52(m、2H)5.83(q、1H、J=1.3Hz)4.78(s、2H)3.63(s、3H)3.00(sept、1H、J=7.0Hz)2.22(s、3H)1.83(d、3H、J=1.3Hz)1.30(d、6H、J=7.0Hz)。
4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ベンズアルデヒド
1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−5−[4−(2−メトキシ−1−メチル−ビニル)−3−メチル−フェノキシメチル]−1H−ピラゾルの調製に基本的に従い、5−(4−ブロモ−3−メチル−フェノキシメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾルを使用し、標題化合物(1.51g、75%)を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.09(s、1H)7.73(s、1H)7.68(d、1H、J=8.8Hz)7.44−7.40(m、2H)7.31(dd、1H、J=8.6、7.3Hz)6.71(dd、1H、J=8.6、2.4Hz)6.61(d、1H、J=2.4Hz)4.89(s、2H)3.01(sept、1H、J=6.6Hz)2.60(s、3H)1.32(d、6H、J=6.6Hz)。
THF(20mL)中の1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−5−[4−(2−メトキシ−1−メチル−ビニル)−3−メチル−フェノキシメチル]−1H−ピラゾル(825mg、1.85mmol)の0℃溶液に、濃HCl(3mL)を滴加した。2時間後、反応液を水で希釈し、pHを7に調整した。水性層をEt2O(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物(764mg、96%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.58(d、1H、J=1.3Hz)7.70(s、1H)7.43−7.40(m、2H)7.33−7.28(m、1H)6.88(d、1H、J=8.4Hz)6.66−6.61(m、2H)4.80(s、2H)3.73(dq、1H、J=7.0、1.3Hz)2.99(sept、1H、J=7.0Hz)2.27(s、3H)1.35(d、3H、J=7.0Hz)1.30(d、6H、J=7.0Hz)。
{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−アセトアルデヒド
2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−プロピオンアルデヒドの調製に基本的に従い、1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−5−[4−(2−メトキシ−ビニル)−3−メチル−フェノキシメチル]−1H−ピラゾルを使用し、標題化合物(292mg、定量的収率)を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.65(t、1H、J=2.2Hz)7.70(s、1H)7.41(d、2H、J=8.4Hz)7.31(dd、1H、J=8.8、7.4Hz)6.98(d、1H、J=7.9Hz)6.65−6.58(m、2H)4.80(s、2H)3.60(d、2H、J=2.2Hz)3.00(sept、1H、J=7.0Hz)2.18(s、3H)1.31(d、6H、J=7.0Hz)。
4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ベンゾニトリル
DMF(15mL)中の[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(2.50g、8.76mmol)の溶液に、室温で4−フルオロ−2−メチル−ベンゾニトリル(1.18g、8.76mmol)、炭酸セシウム(5.71g、17.53mmol)を添加した。反応混合液を80℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜20%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(2.13g、61%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.72(s、1H)7.46−7.40(m、3H)7.32(dd、1H、J=9.0、7.3Hz)6.68−6.62(m、2H)4.85(s、2H)2.99(sept、1H、J=7.0Hz)2.46(s、3H)1.31(d、6H、J=7.0Hz)。
1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−5−[4−(2−メトキシ−ビニル)−3−メチル−フェノキシメチル]−1H−ピラゾル
THF(20mL)中のカリウムtert−ブトキシド(668mg、5.96mmol)の懸濁液に、室温で塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(2.04g、5.96mmol)を添加し、室温で20分間撹拌した。固体状の4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ベンズアルデヒド(400mg、0.992mmol)を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチし、濃縮した。残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(SiO2120g、0%−30%のEtOAC/ヘキサン)、E/Z異性体の混合として標題化合物(302mg、73%)を得た。。1H NMR(400MHz、CDCl3)(主な異性体)δ7.70(s、1H)7.43−7.38(m、2H)7.33−7.26(m、1H)7.08(d、1H、J=8.4Hz)6.72(d、1H、J=12.8Hz)6.60−6.52(m、2H)5.82(d、1H、J=12.8Hz)4.78(s、2H)3.66(s、3H)3.00(sept、1H、J=7.0Hz)2.22(s、3H)1.30(d、6H、J=7.0Hz)。
1−(4−メトキシ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン
水素化ナトリウム(853mg、21.8mmol、60%の油分散)のTHF(13mL)中の0℃懸濁液に、酢酸エチル(2.03mL、20.8mmol)を添加した。反応液を室温で1時間撹拌した。4−メトキシアセトフェノン(1.56g、10.4mmol)、ジベンゾ−18−クラウン−6(62mg、0.016mmol)及びエタノール(2滴)のTHF(13mL)溶液を滴加し、反応混合液を還流加熱した。3時間後、反応液を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物をEtOAc(200mL)及び水(50mL)との間に分離させた。水性層をEtOAc(200mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)濾過し、濃縮した。残余物をクロマトグラフィ(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.62g、81%)を得た。GC−ES/MS m/e 192
3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール)
トリシクロヘキシルホスフィン(525mg、1.87mmol)、パラジウム・ビス(ジベンジジリンアセトン)(460mg、0.801mmol)、ジオキサン(200mL)の混合物を、室温で半時間撹拌した。反応混合物に、4−ブロモ−3−メチルフェノール(5.00g、26.7mmol)、ピナコールボラン(7.45g、40.1mmol)及び酢酸カリウム(3.93g、40.1mmol)を添加した。混合物を80℃で20時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル画分を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残余物をフラッシュクロマトグラフィ(0〜2%のMeOH/CH2Cl2)を使用して精製し、標題化合物(1.6g. 47%)を得た。純度の低い画分を再度精製し、標題化合物を更に2.76g追加し、合計4.36g(70%)が得られた。ES/MS m/e233.3(M−1)。
6−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
メタノール(9.5mL)中の6−ブロモインドール−3−カルボン酸(960mg、4.00mmol)の溶液に、2分にわたり(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0Mの溶液、約9mL)を室温で添加した。黄色の混合物を減圧下で濃縮した。残余物をメタノール中に再溶解し、数回、減圧下で濃縮し、固体(100%)として標題化合物を得た。ES/MS m/e256.0(M+2)。
調製39A:(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステル(710mg、99%)、ES/MS m/e 266.2、M−2;調製39B:5−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル、ES/MS m/e 255.9、M+2。
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(213mg、0.910mmol)、6−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(193mg、0.759mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg、0.046mmol)、DMF(2.7mL)、エタノール(1.34mL)及び2Mの炭酸カリウム水溶液(1.34mL)の混合物を、100℃で60時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で希釈し、1N HClで酸性化した。得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、25−40%の酢酸エチル/ヘプタンで溶出させ、標題化合物(134mg、63%)を得た。ES/MS m/e 280.3(M−1)。
調製40A:6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル、ES/MS m/e 296.1、M+1。調製40B:5−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル、ES/MS m/e 252.1、M−2。調製40C:[5−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸メチルエステル(180mg、60%)、ES/MS m/e 296.1、M+1。調製40D:6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、ES/MS m/e 297.3、M−1。調製40E:(4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸メチルエステル(247mg、56%)、ES/MS m/e 257.0、M+1。調製40F:6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル、 6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、ES/MS m/e 297.0、M−1を有する化合物。調製40G:6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.99(m、2H)7.70(d、1H)7.50(d、1H)3.92(s、3H)。
6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
5−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.394mmol)、炭酸カリウム(163mg、1.18mmol)及びDMFの混合物を室温で撹拌し、ヨードメタン(30μL、0.47mmol)を添加した。1.5時間後にヨードメタン(10μL)を添加し、反応液を30分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾過液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濃縮し、標題の化合物を得た(105mg、99%)。ES/MS m/e270.0(M+2)。
2−及び3−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェン
120mLの1,2−ジクロロエタン中の6−ブロモベンゾチオフェン(20g、93.8mmol)及び塩化アセチル(8.84g、112.6mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、室温で四塩化スズ(ジクロロメタン中1M、112.6mmol、112.6mL)を滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷/水浴に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和NaHCO3、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗残余物を、溶出混合液として6:1のヘキサン/EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィで精製した。標題化合物(12g、50%)を、2つの異性体の7:3混合物として得た:3−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェン及び2−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェン。ES/MS m/e 256(M+2)。
6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸
水酸化ナトリウム(13.64g、341mmol)の水溶液(94mL、5.22mmol)に、0℃で徐々に臭素(21.92g、137.18mmol)を添加した。反応混合液を0℃で15分間撹拌した。混合物に2−及び3−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェン(10.00g、39.19mmol)のジオキサン(75mL)溶液を滴加した。反応混合液を室温で2時間撹拌し、50mLのNaHSO3(40%)溶液、更に10mLのHClを添加した。橙色の固体が観察された。その固体を、濾過して取り出し、水及びヘキサンで洗浄し、6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸の7:3混合物として標題化合物(7g、70%)を得た。ES/MS m/e 258(M+2)。
ある割合の6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸メチルエステル及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸(6.5g、25.28mmol)の混合物及び硫酸(4.65g、47.43mmol)のMeOH(100mL)溶液を、65℃で一晩加熱した。淡褐色の固体が観察された。溶液を室温まで冷却した。固体を濾過して取り出し、MeOHで洗浄し、6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸メチルエステル及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの7:3混合物として標題化合物(5.6g、83%)を得た。ES/MS m/e 272(M+2)。
3−(4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−アクリル酸メチルエステル
4−ブロモ−3−メチルフェノール(460mg、2.01mmol)、[4−(E−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペン−1−イル)フェニル]ホウ酸(486mg、2.21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(232mg、0.201mmol)、炭酸セシウム(1.31g、4.02mmol)及びDMF(4.8mL)の混合物を、80℃で4.5時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、1NのHClで酸性化した。得られる溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し、15%の酢酸エチル/ヘプタンで溶出し、標題化合物(108mg、20%)を得た。ES/MS m/e 267.3(M−1)。
(ステップA)
4’−ベンジルオキシ−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル
エチレングリコールジメチルエーテル(20mL)中のエチル−3−ヨードベンゾアート(2.5g、1当量)の溶液に、2Mの炭酸ナトリウム溶液(40mL)、4−ベンジルオキシベンゼンホウ酸(2.5g、1.2当量)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.05g、0.1当量)を添加した。反応混合液を2時間還流加熱した。反応混合液を室温に冷却し、50%の重炭酸ナトリウム溶液300mLで希釈した。生成物を3回メチレンクロライドで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムでて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィを使って酢酸エチル/ヘキサン(8:92までの2:98)で溶出して精製し、白色固体として所望の生成物(2.3g、76%)を得た。
4’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル
4’−ベンジルオキシ−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル(2.3g)のエタノール/酢酸エチル(3:1)(200mL)溶液に、5%のパラジウム/炭素(300mg)を添加した。反応混合物を水素(55psi)雰囲気下に配置し、Parr装置上で2時間振とうした。濃塩酸(0.3mL)を反応混合液に添加した。反応混合液を更に10時間反応させた。トリフルオロ酢酸(1mL)及び20%の水酸化パラジウム/炭素(300mg)を反応混合物に添加し、反応液を水素(60psi)雰囲気下で撹拌した。80時間後、反応混合物を窒素で脱ガスし、シリカゲルのプラグで濾過し、500mLの酢酸エチル及び500mLのエタノールで溶出した。濾過液を減圧下で濃縮し、残余物を400mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。生成物をメチレンクロライドで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物(1.6g、95%)を得た。
(ステップA)
2’−アミノ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
エタノール(150mL)及び酢酸エチル(150mL)中の4’−メトキシ−2’−ニトロ−ビフェニル−4カルボン酸メチルエステル(4.00g)の懸濁液に、5%のパラジウム/炭素(0.300g)を添加した。反応混合物を水素(50psi)雰囲気下に配置し、Parr装置上で振とうした。18時間後、反応混合物を窒素で脱ガスし、シリカゲルのプラグで濾過し、700mLの酢酸エチル及び600mLのメチレンクロライドで溶出した。濾過液を蒸発させ、白色固体として標題化合物(3.52g、>99%)を得た。
2’−ブロモ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド(50mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.40g)の溶液に、2’−アミノ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(2.61g)を添加した。5分後に、反応混合液を50mLのジメチルスルホキシド中の臭化水素酸(48%)の溶液4.7mLで処理した。反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合液を20.0gの炭酸カリウムを含む水(400mL)溶液で希釈した。生成物をメチレンクロライドで5回抽出した。複合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィを使って、ヘキサン/酢酸エチル(86:14までの99:1)で溶出して精製し、白色固体として標題化合物(1.00g、31%)を得た。
2’−ブロモ−4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
2’−ブロモ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(0.200g)の0℃メチレンクロライド(5mL)溶液に、で三臭化ホウ素(0.176mL)を添加した。反応混合液を2時間0℃に維持した。反応混合液を徐々に50mLのメタノールでクエンチし、150mLの2N塩酸で希釈し、メチレンクロライドで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物(0.180g、94%)を得た。
4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
DMF(5mL)中の4−ブロモ−3−メチルフェノール(0.300g、1当量)の溶液に、4−メチルエステルフェニルホウ酸(0.58g、2当量)、dppf(0.27g、0.3当量)、酢酸パラジウム(0.036g、0.1当量)及び炭酸セシウム(1.04g、2当量)を添加した。反応混合液を75℃で1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で希釈した。得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残余物をフラッシュクロマトグラフィを使って、トルエン中の3%の酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物(0.224g、58%)を得た。ES/MS m/e 241.3(M−1)
2−(4−メトキシ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル
エタノール中において、4−メトキシチオベンズアミド(5g、30mmol)及び2−クロロ−3−オキソ酪酸エチルエステル(4.6mL、33mmol)の混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残余物をエーテルでトリチュレートし、黄色の固体(5.8g、70%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e278(M+1)
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル)
2−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(550mg、2mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−80℃で、BBr3(5mL、ジクロロメタン中1Mの溶液)を添加した。反応物を常温で一晩撹拌した。メタノールを添加して反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcと1NのHClの間で分離させた。有機層を濃縮し、残余物をクロマトグラフィ(ヘキサン中、0〜30%のEtOAc)で精製し、黄褐色の固体(500mg、95%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 264(M+1)1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.22(s、1H)7.82(d、2H)6.86(d、2H)4.27(q、2H)2.64(s、3H)1.29(t、3H)。
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸メチルエステル
2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸メチルエステルを使用し、2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルの調製に基本的に従い、標題化合物(57mg、12%)を調製した。LC−ES/MS m/e 283(M−1)。
トリフルオロメタンスルホン酸2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−6−イルエステル
ジクロロメタン(20mL)中の2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(512mg、2mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.58mL、5mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.67mL、4mmol)を添加した。反応物を常温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残余物をEtOAcに再溶解させ、1N NaOH更に1N HClで洗浄した。有機層を濃縮し、黄褐色の固体(800mg、定量値)として標題化合物を得た。
2−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−6−イルエステル(750mg)、パラジウム酢酸塩(43mg)、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(97mg)、トリエチルアミン(1.4mL)のMeOH(8mL)及びDMSO(12mL)中の混合物を、80℃で4時間、一酸化炭素(100psi)雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、濾過液を濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中、0〜20%のEtOAc)で精製し、黄褐色の固体(500mg、87%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 321(M+Na)。
5−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル)
(ステップA)
4−メトキシ−2−メチルフェニルボロン酸(912mg、6mmol)、5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1.1g、5mmol)及びK2CO3(1.38g、10mmol)をトルエン(30mL)及び水(5mL)に溶解させた混合物に、N2を15分間バブリングさせ、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(289mg、0.25mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を、セライト(登録商標)パッドで濾過し、EtOAcで抽出した。合わせた濾過液を減圧下で濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中、0−15%のEtOAc)で精製し、5−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(540mg、39%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ7.63(s、1H)7.15(d、1H、J=8.4Hz)6.82(d、1H、J=2.8Hz)6.78(dd、1H、J=2.8、J=8.4Hz)4.79(bs、1H)3.88(s、3H)3.83(s、3H)2.17(s、3H)2.02(s、3H)。
5−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(540mg、2mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、0℃でジクロロメタン(1N、5.0mL)中のBBr3を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加して反応をクエンチし、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中、0〜20%のEtOAc)、5−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを得た(420mg、82%)。1H NMR(CDCl3):δ7.62(s,1H),7.10(d,1H,J=7.9Hz),6.76(s,1H),6.70(d,1H,J=7.9Hz),4.79(bs,1H),3.88(s,3H),2.15(s,3H),2.02(s,3H)。
調製54A:5−(4−ヒドロキシ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、1H NMR、DMSO−d6:δ9.87(s、1H)7.74(d、1H、J=4.0Hz)7.57(d、2H、J=8.8Hz)7.40(d、1H、J=4.0Hz)6.83(d、2H、J=8.8Hz)3.81(s、3H);調製54B:5−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、1H NMR、DMSO−d6:δ9.71(s、1H)7.76(d、1H、J=3.5Hz)7.26(d、1H、J=8.4Hz)7.17(d、1H、J=4.0Hz)6.72(d、1H、J=2.6Hz)6.67(dd、1H、J=2.6、J=8.4Hz)3.81(s、3H)2.32(s、3H);調製54C:5−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、1H NMR、DMSO−d6:δ10.33(s、1H)7.78(d、1H、J=3.8Hz)7.53(d、1H、J=8.6Hz)7.37(d、1H、J=3.8Hz)6.96(s、1H)6.84(d、1H、J=8.6Hz)3.82(s、3H);調製54D:5−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、1H NMR、DMSO−d6:δ10.26(bs、1H)7.68(s、1H)7.25(d、1H、J=8.4Hz)6.96(d、1H、J=2.6Hz)6.83(dd、1H、J=2.6、8.4Hz)3.82(s、3H)2.03(s、3H);調製54E:2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル、1H NMR、DMSO−d6:δ10.0(s、1H)7.74(d、1H、J=8.4Hz)6.74(s、1H)6.73(d、1H、J=8.4Hz)3.81(s、3H)2.67(s、1H)2.50(s、3H);調製54F:2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、1H NMR、DMSO−d6:δ8.44(s、1H)7.74(d、1H、J=8.4Hz)6.76(s、1H)6.75(d、1H、J=8.4Hz)4.33(q、2H)2.51(s、3H)1.30(t、3H);調製54G:6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ニコチン酸メチルエステル、1H NMR、DMSO−d6:δ9.65(s、1H)9.10(s、1H)8.27(dd、1H、J=2.2、J=8.4Hz)7.62(dd、1H、J=0.9、J=8.4Hz)7.32(d、1H、J=8.8Hz)6.71(s、1H)6.69(t、1H)3.89(s、3H)2.31(s、3H)、調製54H:4’−ヒドロキシ−2,2’−ジメチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、(700mg、82%)、1H NMR(CDCl3):δ7.94(d、1H、J=1.7Hz)7.87(dd、1H、J=1.7、J=7.9Hz)7.16(d、1H、J=7.9Hz)6.94(d、1H、J=7.9Hz)6.77(d、1H、J=2.6Hz)6.71(dd、1H、J=2.6、J=7.9Hz)5.0(bs、1H)3.93(s、3H)2.10(s、3H)1.99(s、3H)。
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル)
(ステップA)
エタノール中の4−メトキシチオベンズアミド(5g、30mmol)及び2−クロロ−3−オキソ酪酸エチルエステル(4.6mL、33mmol)の混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮し、残留物をエーテルで粉末にし、黄色の固体(5.8g、70%)として2−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルを得た。LC−MS:278(M+1)
2−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(550mg、2mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−80℃でBBr3(5mL、ジクロロメタンの1M溶液)を添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加して反応をクエンチし、濃縮した。残留物をEtOAcと1NのHClの間で分離させた。有機層を濃縮し、クロマトグラフィ(ヘキサン中、0〜30%のEtOAc)により精製し、黄褐色の固体(500mg、95%)として標題化合物を得た。LC−MS:264(M+1)、1H NMR(DMSO−d6)δ10.22(s、1H)7.82(d、2H)6.86(d、2H)4.27(q、2H)2.64(s、3H)1.29(t、3H)。
4−{[(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
MeOH(77mL)中の4−アミノ−3−メチルフェノール(1.0g、8.12mmol)の溶液に、室温で、4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(1.47g、8.93mmol)及びデカボラン(329mg、2.68mmol)を添加した。反応液を室温で撹拌した。2時間後、ホルムアルデヒド(1.23mL、16.93mmol、37%水溶液)及びデカボラン(329mg、2.68mmol)を添加し、反応液を一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物をクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2.07g、90%)を得た。LC−ES/MS m/e 286.2(M+1)
3−{[(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
3−ホルミル−安息香酸メチルエステルを使用し、4−{[(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルの調製にて説明した方法に基本的に従い、標題化合物を調製した(74%の収率)。LC−ES/MS m/e 286.2(M+1)
3−[2−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−ビニル]−安息香酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド(3mL)中の3−ビニル安息香酸メチルエステル(0.300g)の溶液に、4−ブロモ−3−メチルフェノール(0.35g)、トリ(オルトトルイル)ホスフィン(0.06g)、Pd(dba)2(0.032g)及びトリエチルアミン(0.26mL)を添加した。反応液を100℃で一晩加熱した。室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を酢酸エチル中に溶解させた。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残余物をフィルタクロマトグラフィで精製し、標題化合物(0.210g)を得た。300mLのトルエン、次に250mLの10%酢酸エチル/トルエンで溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.20(s、1H)7.95−7.93(d、1H)7.71−7.69(d、1H)7.53−7.51(d、1H)7.48−7.44(t、1H)7.38−7.34(d、1H)6.96−6.92(d、1H)6.77−6.72(m、2H)5.26(brs、1H)3.99(s、3H)2.43(s、3H)。
2−アリル−4−メチル−安息香酸メチルエステル
5mLのDMF及び50mLのアセトニトリル中の2−ブロモ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(1.330g、5.81mmol)の溶液に、アリルトリ−n−ブチルスズ(2.12g、6.39mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.203g、0.29mmol)及び塩化リチウム(0.493g、11.6mmol)を添加した。得られる混合物を、120℃で8時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残余物をジクロロメタン中に溶解させ、クロマトグラフィで、ヘキサン中10%の酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物0.980g(89%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.79−7.76(d、1H)7.05(s、1H)7.05−7.03(d、1H)6.03−5.92(m、1H)5.01(dd、1H)4.99−4.98(dd、1H)3.84(s、3H)3.72(dd、1H)3.70(dd、1H)2.33(s、3H)。
4−メチル−2−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル
アセトン(20mL)及び水(2.0mL)中の2−アリル−4−メチル−安息香酸メチルエステル(0.980g、5.15mmol)の溶液に、N−メチルモルホリンオキシド(0.89g、7.57mmol)及びOsO4(1mg)を添加した。得られる反応混合液を室温で3時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、Na2S2O3(1.0M、20mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残余物をTHF(25mL)及び水(15mL)に溶解させた。溶液にNaIO4(3.24g、15.2mmol)を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、Na2S2O3(1.0M、20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残余物をフラッシュクロマトグラフィを使って、ヘキサン中の30−40%の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物(0.260g、26%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.74(s、1H)7.94−7.92(d、1H)7.15−7.13(d、1H)7.00(s、1H)3.99(s、2H)3.81(s、3H)2.35(s、3H)。
調製60A:5−メトキシ−2−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(29%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.72(s、1H)7.54(d、1H)7.12−7.10(d、1H)7.14−7.00(dd、1H)3.95(s、2H)3.84(s、3H)3.81(s、3H);調製60B:5−メチル−2−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(29%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.74(s、1H)7.85(d、1H)7.31−7.29(dd、1H)7.10(d、1H)3.99(s、2H)3.84(s、3H)2.36(s、3H);調製60C:4−フルオロ−2−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(67%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.75(s、1H)8.08−8.04(dd、1H)7.05−7.01(m、1H)6.93−6.90(dd、1H)4.05(s、2H)3.83(s、3H);調製60D:4−メチル−3−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(21%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.71(s、1H)7.87−7.85(d、1H)7.83(s、1H)7.27−7.25(d、1H)3.88(s、3H)3.74(s、2H)2.29(s、1H);調製60E:4−フルオロ−3−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(44%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.72(s、1H)7.97−7.93(m、1H)7.88−7.86(d、1H)7.12−7.08(dd、1H)3.85(s、3H)3.75(s、2H);調製60F:2−フルオロ−5−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(30%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.74(t、1H)7.77−7.75(dd、1H)7.35−7.31(m、1H)7.13−7.08(dd、1H)3.90(s、3H)3.70(s、2H)。
2−ブトキシ−5−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル
(ステップA)
5mLのDMF中の5−ブロモ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(1.100g、4.76mmol)溶液に、1−ヨードブタン(1.31g、7.14mmol)及び炭酸カリウム(1.31g、9.52mmol)を添加した。得られる混合物を80℃で12時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mLのx2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をクロマトグラフィにより、ヘキサン中の15%の酢酸エチルで溶出して精製し、所望の中間体5−ブロモ−2−ブトキシ−安息香酸メチルエステル1.35g(99%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.85(d、1H)7.50−7.47(dd、1H)6.82−6.80(d、1H)4.00−3.96(t、2H)3.84(s、3H)1.79−1.73(m、2H)1.57−1.46(m、2H)0.96−0.93(t、3H)。
標題化合物(30%)を、5−ブロモ−2−ブトキシ−安息香酸メチルエステルを使用し、4−メチル−2−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.70(s、1H)7.61(d、1H)7.26−7.23(dd、1H)6.94−6.92(d、1H)4.02−3.99(t、2H)3.85(s、3H)3.62(d、2H)1.80−1.76(m、2H)1.52−1.47(m、2H)0.96−0.93(t、3H)。
4−ブトキシ−3−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル
標題化合物を、3−ブロモ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを使用し、2−ブトキシ−5−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(52%)の調製に基本的に従い、調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.67(d、1H)7.98−7.95(d、1H)7.83(s、1H)6.89−6.87(d、1H)4.03−4.01(t、2H)3.86(s、3H)3.65(d、2H)1.76−1.73(m、2H)1.46−1.41(m、2H)0.96−0.92(t、3H)。
2−アリル−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ベンゼン(2mL)中の2−ブロモ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(750mg、3.02mmol)の溶液に、室温でアリルトリ−n−ブチルスズ(1.16mL、3.73mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(174mg、0.157mmol、5mol%)を添加した。封管中で反応混合液を100℃に加熱した。3時間後、反応液を減圧下で濃縮し、残余物をクロマト精製し(0%〜10%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(451mg、73%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.40(d、1H、J=2.6Hz)7.18(d、1H、J=8.4Hz)7.00(dd、1H、J=8.6、2.9Hz)6.04−5.93(m、1H)5.03−4.94(m、2H)3.88(s、3H)3.82(s、3H)3.70−3.65(m、2H)。
5−メトキシ−2−プロピル−安息香酸メチルエステル
MeOH(5mL)中の10%のパラジウム/炭素(245mg)の懸濁液に、室温でMeOH(5mL)中の2−アリル−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(440mg、2.13mmol)の溶液を一度に添加した。反応液を水素ガス雰囲気下に配置し、一晩撹拌した。反応混合液をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、標題化合物(361mg、81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.38(d、1H、J=3.1Hz)7.15(d、1H、J=8.4Hz)6.97(dd、1H、J=8.6、2.9Hz)3.89(s、3H)3.82(s、3H)2.88−2.82(m、2H)1.65−1.53(m、2H)0.95(t、3H、J=7.5Hz)。
5−ヒドロキシ−2−プロピル−安息香酸メチルエステル
5−メトキシ−2−プロピル−安息香酸メチルエステル(350mg、1.68mmol)のDCM(18mL)溶液に、−78℃で、三臭化ホウ素(840μL、8.40mmol、DCM中1.0M)を滴加した。反応混合液を一晩室温に加温した。反応混合液にMeOHを滴加してクエンチし、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、残余物をEtOAc及び水との間に分離させた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜20%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(274mg、84%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.34(d、1H、J=2.6Hz)7.11(d、1H、J=8.4Hz)6.92(dd、1H、J=8.4、3.1Hz)6.92(dd、1H、J=8.4、3.1Hz)3.88(s、3H)2.87−2.81(m、2H)1.63−1.52(m、2H)0.94(t、3H、J=7.3Hz)
4−ヒドロキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステル
標題化合物(77%)を、4−メトキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステルを使用し、5−ヒドロキシ−2−プロピル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.91−7.86(m、1H)6.72−6.67(m、2H)3.86(s、3H)2.57(s、3H)。
4−メトキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステル
MeOH(10mL)中の4−メトキシ−2−メチル−安息香酸(1.0g、6.02mmol)の懸濁液に、室温で、チオニルクロリド(1.10mL、15.04mmol)を滴加した。反応混合液を還流加熱した。3時間後、反応液を濃縮し、残余物をEtOAc及びNaHCO3との間に分離させた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物(877mg、81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.95−7.91(m、1H)6.77−6.72(m、2H)3.86(s、3H)3.84(s、3H)。
調製67A:1−p−トリルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル(98%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24(d、2H、J=7.9Hz)7.13(d、2H、J=8.4Hz)3.62(s、3H)2.34(s、3H)1.60−1.57(m、2H)1.19−1.15(m、2H);調製67B:2−メチル−2−p−トリル−プロピオン酸メチルエステル(84%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.23(d、2H、J=8.4Hz)7.14(d、2H、J=8.4Hz)3.65(s、3H)2.33(s、3H)1.57(s、6H);調製67C:2−ブロモ−4−メチル−安息香酸メチルエステル、(定量的)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(d、1H、J=7.9Hz)7.49(d、1H、J=0.9Hz)7.15(dd、1H、J=7.6、1.7Hz)3.91(s、3H)2.36(s、3H)。
2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
還流させている2−メチル−2−p−トリル−プロピオン酸メチルエステル(892mg、4.64mmol)及びN−ブロモスクシニミド(826mg、4.64mmol)のCCl4(120mL)溶液に、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(12mg、0.073mmol)を添加した。5時間後、反応液を濃縮し、残余物をクロマト精製し(SiO2120g、5%〜20%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(906mg、72%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.38−7.28(m、4H)4.48(s、2H)3.65(s、3H)1.57(s、6H)。
調製68A:1−(4−ブロモメチル−フェニル)−シクロプロパンcarbオキシlic酸メチルエステル(91%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.36−7.30(m、4H)4.49(s、2H)3.62(s、3H)1.63−1.59(m、2H)1.20−1.16(m、2H);調製68B:2−ブロモ−4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(74%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(d、1H、J=8.4Hz)7.69(d、1H、J=1.3Hz)7.38(dd、1H、J=8.4、1.8Hz)4.42(s、2H)3.93(s、3H)。
2−(4−ホルミル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(275mg、1.01mmol)のDMSO(8mL)溶液に、室温で重炭酸ナトリウム(127mg、1.52mmol)を添加した。反応混合液を120℃で加熱した。3時間後、反応液を濃縮し、残余物をEtOAc及びNaHCO3との間に分離させた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、フィルターで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜20%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(179mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.00(s、1H)7.85(d、2H、J=8.4Hz)7.50(d、2H、J=8.4Hz)3.67(s、3H)1.61(s、6H)。
調製69A:1−(4−ホルミル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(89%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.00(s、1H)7.83(d、2H、J=8.4Hz)7.51(d、2H、J=8.4Hz)3.64(s、3H)1.70−1.65(m、2H)1.25−1.21(m、2H);調製69B:2−ブロモ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(52%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.02(s、1H)8.14(d、1H、J=1.3Hz)7.90(d、1H、J=7.9Hz)7.86(dd、1H、J=6.9、1.0Hz)3.97(s、3H)。
4−(2−メトキシ−ビニル)−安息香酸メチルエステル
THF(60mL)中のカリウムtert−ブトキシド(2.05g、18.27mmol)の懸濁液に、室温で塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(6.26g、18.27mmol)を添加した。反応混合液を室温で20分間撹拌した。固体のメチル4−ホルミルベンゾエート(1.0g、6.09mmol)を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、濃縮した。残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜30%のEtOAC/ヘキサン)、E/Z異性体の混合物として標題化合物(939mg、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.04(d、1H、J=7.9Hz)7.89(d、1H、J=7.9Hz)7.82(dd、1H、J=7.9、1.3Hz)8.04(dd、1H、J=7.9、0.9Hz)7.41−7.39(m、2H)7.23−7.17(m、1H)6.99(d、1H、J=12.8Hz)6.74(d、1H、J=12.8Hz)6.22(d、1H、J=7.0Hz)6.06(d、1H、J=7.0Hz)3.89(s、6H),3.76(s、3H)3.73(s、3H)。
調製70A:3−(2−メトキシ−ビニル)−安息香酸メチルエステル(73%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.14(s、1H)7.88(s、1H)7.80−7.74(m、3H)7.40−7.27(m、3H)7.09(d、2H、J=13.1Hz)6.17(d、1H、J=7.1Hz)5.81(d、1H、J=12.7Hz)5.23(d、1H、J=7.0Hz)3.89(s、6H)3.78(s、3H)3.68(s、3H);調製70B:3−(2−メトキシ−ビニル)−安息香酸メチルエステル(60%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.04(d、1H、J=7.9Hz)7.89(d、1H、J=7.9Hz)7.82(dd、1H、J=7.9、1.3Hz)8.04(dd、1H、J=7.9、0.9Hz)7.41−7.39(m、2H)7.23−7.17(m、1H)6.99(d、1H、J=12.8Hz)6.74(d、1H、J=12.8Hz)6.22(d、1H、J=7.0Hz)6.06(d、1H、J=7.0Hz)3.89(s、6H),3.76(s、3H)3.73(s、3H)。
4−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル
4−(2−メトキシ−ビニル)−安息香酸メチルエステル(930mg、4.84mmol)のTHF(50mL)溶液に、0℃で濃HCl(7mL)を滴加した。2時間後、反応液を水で希釈し、pHを7に調整した。水性層をEt2O(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、フィルターで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜30%のEtOAC/ヘキサン)、標題化合物(613mg、71%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.77(t、1H、J=2.2Hz)8.04(d、2H、J=8.4Hz)7.30(d、2H、J=8.8Hz)3.92(s、3H)3.77(d、2H、J=2.2Hz)。
調製71A:3−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(59%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.78(t、1H、J=2.2Hz)7.98(d、1H、J=7.5Hz)7.91(s、1H)7.48−7.39(m、2H)7.48−7.39(m、2H)3.92(s、3H)3.77(d、2H、J=2.2Hz);調製71B:2−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(62%)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.79(t、1H、J=1.3Hz)8.13−8.05(m、2H)7.58−7.49(m、1H)7.42−7.37(m、1H)7.31−7.23(m、1H)4.07(d、2H、J=1.3Hz)3.88(s、3H)。
(4−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル
4−メルカプトフェニル酢酸(5.0g、29.72mmol)のMeOH(250mL)溶液に、室温で硫酸(1.25mL)を添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィを行い(0%〜30%のEtOAC/ヘキサン)、標題化合物(3.69g、68%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.21(d、2H、J=7.9Hz)7.12(d、2H、J=8.4Hz)3.66(s、3H)3.54(s、2H)。
1−(4−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル)−エタノン
DMF(10mL)中のヒドロキシ−2’−メチルアセトフェノン(5.508g、0.037mol)の溶液に、炭酸セシウム(23.8g、0.073mol)を添加した。反応液を室温で10分間撹拌した。臭化ベンジル(4.36mL、0.037モル)を添加し、室温で1時間後に、反応液を減圧下で濃縮した。残余物を酢酸エチル及び水に溶解させた。層を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ES/MS m/e 241.0(M+1)
(E/Z)−3−(4−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル)−ブト−2−エン酸エチルエステル
DMF(5mL)中のトリエチルホスホンアセテート(1.25mL、0.006モル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.25g、0.006モル)を添加した。30分後に、1−(4−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル)−エタノン(0.5g、0.002モル)を添加し、反応液を80℃で一晩加熱した。冷却し、水、1N HClを添加した。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.27(t、3H)2.25(s、3H)2.4(s、3H)4.17(q、2H)5.0(s、2H)5.72(s、1H)6.75(dd、1H)6.8(s、1H)6.98(d、1H)7.27−7.45(m、5H)
(+/−)−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−酪酸エチルエステル
(E/Z)−3−(4−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル)−ブト−2−エン酸エチルエステルのエチルアルコール溶液に、10%のパラジウム/炭素を添加した。反応液を、6時間、413.8キロパスカルの水素ガス下に配置した。珪藻土を通じて触媒を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ES/MS m/e 221.0(M−1)
(+/−)−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−酪酸エチルエステル
(+/−)−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−酪酸エチルエステル(0.366g、0.748mmol)のDMF(4mL)溶液に、炭酸セシウム(1.1g、1.5mmol)を添加した。5分後に、5−クロロメチル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾル(0.50g、0.748mmol)を室温で添加し、反応液を一晩50℃で加熱した。冷却し、水、1N HClを添加した。得られる混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィにより、3−5%の酢酸エチル/トルエンで溶出して精製し、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.113−1.163(m、6H)1.26(d、6H)2.399−2.532(m、2H)2.952(m、1H)3.388(m、1H)4.024(q、2H)4.741(s、2H)6.513(d、1H)6.544(dd、1H)6.970(d、1H)7.264(t、1H)7.372(d、2H)7.661(s、1H)
(+/−)−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ブタン−1−オール
(+/−)−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−酪酸エチルエステル(0.581g、1.19mmol)を、THF(15mL)及びメチルアルコール(3mL)中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウムを、過剰量となるまで徐々に添加した。室温で3日間撹拌した後、反応液を水、1N HClでクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィにより、5−10%酢酸エチル:トルエンで溶出して精製し、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.134(d、3H)1.262(d、6H)1.456(s、2H)1.764(m、2H)2.223(s、3H)2.939−3.039(m、2H)3.476−3.539(m、2H)4.747(s、2H)6.516(d、1H)6.559(dd、1H)6.99(d、1H)7.263(t、1H)7.372(d、2H)7.663(s、1H)
(+/−)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸3−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ブチルエステル
ジクロロメタン(10mL)中の(+/−)−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ブタン−1−オール(0.245g、0.548mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.15mL、1.09mmol)を添加した。10分後に、m−ニトロベンゼン塩化スルホニル(0.243g、1.09mmol)を添加した。反応液を室温で4時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残余物を酢酸エチル中に溶解させ、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.1(d、3H)1.28(d、6H)1.62(s、2H)1.85−1.95(m、2H)2.17(s、3H)2.91−3.039(m、2H)3.85−3.95(m、1H)4.04−4.12(m、2H)4.74(s、2H)6.45(d、1H)6.51(dd、1H)6.86(d、1H)7.26(t、1H)7.38(d、2H)7.65(t、3H)8.1(d、1H)8.39(d、1H)8.63(s、1H)、
(+/−)−トルエン−4−スルホン酸3−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ブチルエステル
標題化合物を、適切な出発原料を使用し、(+/−)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸3−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ブチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。1H NMR(CDCl3)δ1.057(d、3H)1.264(d、6H)1.825(q、2H)2.145(s、3H)2.394(s、3H)2.969(q、2H)3.813(m、1H)3.935(m、1H)4.744(s、2H)6.477(d、1H)6.494(dd、1H)6.864(d、1H)7.26(t、3H)7.373(d、2H)7.682(d、3H)。
4−[1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−エチルアミノ]−安息香酸メチルエステル。
氷酢酸(8mL)中のメチル−4−アミノベンゾアート(260mg、1.72mmol)及び4’−ヒドロキシ−2’−メチルアセトフェノンの混合物を、50℃で50分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(750mg、3.54mmol)を添加した。20時間後に、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(750mg、3.54mmol)を添加した。再び24時間後に、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(750mg、3.54mmol)を添加した。7時間後に混合物を濃縮し、残余物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムとの間に分離させた。層を分離し、水性層を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(84mg、17%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6、400MHz)δ9.06(s、1H)7.55(d、J=9.2Hz、2H)7.02(d、8.4Hz、1H)6.87(d、6.8Hz、1H)6.51−6.39(m、4H)4.53(m、1H)3.66(s、3H)2.25(s、3H)1.31(d、6.4Hz、3H)。
3−(4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンジルアミノ)−安息香酸エチルエステル。
(ステップA)
氷酢酸(40mL)中の2−メチル−4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(1.22g、5.39mmol)及びエチル−3−アミノベンゾアート(912mg、5.52mmol)の混合物を、30分間撹拌した。混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.25g、5.90mmol)を添加した。20時間後に、混合物を濃縮し、残余物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムとの間に分離させた。層を分離し、水性層を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、中間体のベンジル(1.6g、80%)を得た。
ステップAからの中間体ベンジル(471mg、1.25mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液に、窒素雰囲気下で10%のパラジウム/炭素(80mg)を添加した。混合物を脱気し、一晩水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、減圧下で濃縮し、固体(300mg、84%)として標記生成物を得た。ES/MS m/e 284.3(M−1)。
4−(4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンジルアミノ)−安息香酸メチルエステル。
標題化合物(546mg、91%)を、2−メチル−4−ベンジルオキシベンズアルデヒド及びメチル−4アミノベンゾアートを使用し、3−(4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンジルアミノ)−安息香酸エチルエステルの手順に基本的に従い、調製した。ES/MS m/e 270.3(M−1)
4−ホルミル−2−ペント−1−イニル−安息香酸メチルエステル
ガス除去されたDMF(5mL)中の2−ブロモ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(500mg、2.05mmol)の溶液に、室温でトリエチルアミン(2.0mL、14.35mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(144mg、0.205mmol、10mol%)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.103mmol、5mol%)及び1−ペンチン(406μL、4.10mmol)を添加した。反応混合液を封管中で80℃で加熱した。2時間後、反応液を濃縮し、残余物をクロマト精製し(0%〜10%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(279mg、59%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.03(s、1H)8.02−7.98(m、2H)7.80(dd、1H、J=7.9、1.8Hz)3.95(s、3H)2.48(t、2H、J=7.0Hz)1.73−1.63(m、2H)1.09(t、3H、J=7.5Hz)。
4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステル
N2雰囲気下で、1LのParrオートクレーブに、トルエン(100mL)中の酢酸パラジウム(II)(2.19g、0.0097mol)及びブチル−1−ジアダマンチルホスフィン(10.42g、0.291mol)を添加した。この混合物に、4−ブロモ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(222g、0.969mol)及びテトラメチルエチレンジアミン(97.1mL、0.63当量)のトルエン(325mL)溶液を添加した。オートクレーブを封止し、N2雰囲気から取り出した。オートクレーブに、SynGas(登録商標)(等しいCO/H2混合物、75psi)を用いて一定の圧力を加えた。反応液を85℃で18時間撹拌した。粗混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、透明になるまでCH2Cl2で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、赤色の油状物(86%)を得、それを静置して結晶化させた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.6(3H、s)3.85(3H、s)7.65−8.0(3H、m)10.0(1H、s)。
調製84A:2−ベンジルオキシ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(384mg、86%)、LC−ES/MS m/e 293.0、M+23;調製84B:4−ホルミル−2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(1.29g、92%)、LC−ES/MS m/e 233.3(M+1);調製84C:3−ホルミル−5−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(0.5g、78%)(1HNMR、CDCl3)、ppm:3.95(3H、s)8.25(1H、s)8.5(1H、s)8.7(1H、s)10.1(1H、s)。
(4−ヨード−3−メチルフェニル)−メタノール
THF(30mL)中の4−ヨード−3−メチル−安息香酸(5.2g、20mmol)の溶液に、THF(40.0mL、80mmol)中の2.0Mのボラン−ジメチル硫化物の錯体を滴加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をメタノール(20mL)で0℃で慎重にクエンチし、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残余物をEtOAc(80mL)及び水(60mL)との間に分離させた。有機相を塩水(60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、白色固体(4.7g、95%)として標題化合物を得た。1HNMR(CDCl3)(ppm):2.4(3H、s)4.55(2H、s)6.8−7.75(3H、m)。
調製85A:(4−ヨード−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(2.1g、92%)(1HNMR、CDCl3)(ppm):2.18(1H、s)4.8(2H、s)7.4−8.0(3H、m);調製85B:(3−ヨード−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(2.1g、92%)(1HNMR、CDCl3)(ppm):2.7(1H、s)4.65(2H、s)7.5−7.85(3H、m)。
4−ヒドロキシメチル−2−メチル−安息香酸メチルエステル
50mLのhastalloy Parr圧力反応器に、酢酸パラジウム(0.161g、0.7mmol)、1,4ビス−(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DPPB)(0.363g、0.85mmol)、(4−ヨード−3−メチルフェニル)−メタノール(1.80g、7.25mmol)、無水メタノール(10.0mL)、無水トリエチルアミン(5.25mL、37.7mmol)及び無水アセトニトリル(15.0mL)を添加した。反応容器を脱気し、窒素(4X)を充填した。次に、反応容器を脱気し、一酸化炭素(4X)を充填した。一酸化炭素圧を100psigに維持しながら、反応容器を一酸化炭素(100psig、690のKPa)で加圧し、密閉し、100℃で4時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、一酸化炭素を反応容器から排出した。濾過後、濾過液を濃縮して残余物を得た。残余物をEtOAc(50mL)及び水(50mL)との間に分離させた。有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物(1.18g、90%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 181.3(M+1)。
調製86A:2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(450mg、40%)、LC−ES/MS m/e 273.0(M+1);調製86B:4−メチル−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(3.85g、85%)、LC−ES/MS m/e 201.0(M+1);調製86C:4−ヒドロキシメチル−2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(1.42g、87%)、LC−ES/MS m/e 235.0(M+1);調製86D:3−ヒドロキシメチル−5−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(0.65g、24%)(1HNMR、CDCl3)(ppm):3.05(1H、br s)3.9(3H、s)4.7(2H、s)7.75(1H、s)8.1(2H、s);調製86E:2−ベンゾイル−4−メチル−安息香酸メチルエステル(67g、49%)、LC−ES/MS m/e 255.3、M+1。
4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステル
メチレンクロライド(8.0mL)中の4−ヒドロキシメチル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(0.49g、2.7mmol)の溶液に、0℃で重炭酸ナトリウム(0.46g、5.4mmol)及びデス−マーチンペルオジナン(0.14g、3.3mmol)を順次添加した。混合物を室温で1.0時間撹拌し、水(2.0mL)でクエンチした。混合物を、CH2Cl2(30mL)及び水(30mL)との間に分離させた。有機相を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物(0.35g、72%)として標題化合物を得た。1HNMR(CDCl3)(ppm):2.6(3H、s)3.85(3H、s)7.65−8.0(3H、m)10.0(1H、s)。
調製87A:2−ブロモ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(440mg、61%)、LC−ES/MS m/e 261.0、M+18;調製87B:2−ブトキシ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(240mg、90%)、LC−ES/MS m/e 237.3(M+1);調製87C:2−ブチリルアミノ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(550mg、87%)、LC−ES/MS m/e 250.3(M+1)248.3(M−1);調製87D:4−ホルミル−2−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(447mg、82%)、LC−ES/MS m/e 303.3(M+18)284.3(M−1)。
3−ベンジルオキシ−4−ヨード−安息香酸メチルエステル
3−ヒドロキシ−4−ヨード−安息香酸メチルエステル(1.2g、4.3mmol)、炭酸カリウム(1.78g、13mmol)、アセトン(15.0mL)、臭化ベンジル(1.5g、8.6mmol)及びTBAI(0.05g)の混合物を、50℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残余物をEtOAc(30mL)及び水(30mL)との間に分離させた。有機相を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体(1.58g、99%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 386.0(M+18)。
3−ベンジルオキシ−4−ヨード−フェニル)−メタノール
3−ベンジルオキシ−4−ヨード−安息香酸メチルエステル(1.58g、4.3mmol)、水酸化リチウム(0.52g、21mmol)、THF(10mL)、MeOH(10mL)及び水(10mL)の混合液を室温で2.0時間撹拌し、1.0MのHClで酸性化した。混合物を、EtOAc(30mL)及び水(30mL)との間に分離させた。有機相を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間生成物を得た。中間生成物をTHF(20mL)中に溶解させ、THF(10mL、20mmol)中の2.0Mのボラン−ジメチル硫化物錯体溶液で一晩処理した。反応混合液をメタノール(10mL)で0℃で慎重にクエンチし、減圧下で蒸発乾固した。残余物をEtOAc(30mL)及び水(30mL)との間に分離させた。有機相を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体(1.32g、90%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 358.0(M+18)。
2−イソプロポキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル
THF(10.0mL)中の2−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(1.0g、6.0mmol)、トリフェニルホスフィン(1.9g、7.2mmol)及びイソプロパノール(0.72g、12.0mmol)の混合物に、0℃でDIAD(1.45g、7.2mmol)を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。残余物をEtOAc(50mL)及び水(50mL)との間に分離させた。有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体(1.4g、96%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 209.0(M+1)。
調製90A:2−ブトキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(1.0g、74%)、LC−ES/MS m/e 223.3(M+1);調製90B:2−ブトキシ−5−メチル−安息香酸メチルエステル(0.85g、64%)、LC−ES/MS m/e 223.3(M+1);調製90C:5−ブトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル(2.1g、83%)、LC−ES/MS m/e 284.0、M+1。
4−ブロモメチル−2−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
CCl4(20mL)中の2−イソプロポキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(1.0g、4.8mmol)、ジベンゾイル過酸化物(100mg)及びNBS(0.85g、4.8mmol)の混合物を、70℃で一晩加熱した。固体を濾過して除去し、濾過液を濃縮して残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体(0.7g、51%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 287.0(M+1)。
調製91A:4−ブロモメチル−2−ブトキシ−安息香酸メチルエステル(0.6g、52%)、LC−ES/MS m/e 301.0(M+1);調製91B:5−ブロモメチル−2−ブトキシ−安息香酸メチルエステル(0.44g、65%)、LC−ES/MS m/e 301.0(M+1);調製91C:3−ブロモメチル−5−メチル−安息香酸メチルエステル(2.73g、62%)、LC−ES/MS m/e 260.0、M+18;調製91D:6−ブロモメチル−ニコチン酸メチルエステル(575mg、43%)、LC−ES/MS m/e 230.0(M+1);調製91E:4−ブロモメチル−2,3−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(1.95g、76%)、LC−ES/MS m/e 282.0、M+18;調製91F:4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(0.7g、89%)(1HNMR、CDCl3)(ppm):3.85(3H、s)4.6(2H、s)7.4−8.3(3H、m);調製91G:2−ブロモ−4−メチル−安息香酸(4.3g、63%)、LC−ES/MS m/e 292.7、M−1;調製91H:4−ブロモメチル2−ブチリルアミノ−安息香酸メチルエステル(2.9g、98%)、LC−ES/MS m/e 314.0(M+1);調製91I:4−ブロモメチル−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(1.44g、86%)、LC−ES/MS m/e 281.0(M+1);調製91J:2−ベンゾイル−4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(450mg、51%)、LC−ES/MS m/e 333.0(M+1);調製91K:4−ブロモメチル−2−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(3.75g、91%)、LC−ES/MS m/e 350.0(M+1)367.0(M+18)。
2,3−ジフルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステル
CH2Cl2(20mL)及びMeOH(20mL)中の2,3−ジフルオロ−4−メチル安息香酸(5.0g、29mmol)の溶液に、0℃でヘキサン(17.5mL、34.9mmol)中の2.0M TMSCHN2を添加した。反応混合物を1.0時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残余物を得、残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状物(5.7g、100%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 208.3(M+23)。
4−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
標題化合物(580mg、95%)を、4−メチル−3−トリフルオロメチル酸を使用し、2,3−ジフルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。LC−ES/MS m/e 236.3(M+18)。
2−ブロモ−4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
2−ブロモ−4−メチル−安息香酸(9.5g、32.3mmol)、THF(30.0mL)及び5.0M NaOH(26mL、129mmol)の混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を5.0MのHClで酸性化し、EtOAc(80mL)で抽出した。有機相を塩水(60mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濾過後、濾過液を減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をCH2Cl2(50mL)及びMeOH(50mL)に溶解させ、0℃で1.0時間、ヘキサン(30mL、60mmol)中の2.0M TMSCHN2で処理した。反応混合液を濃縮して残余物を得、残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体(2.3g、29%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 247.0(M+1)。
調製94A:2−ブトキシ−4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(270mg、68%)、LC−ES/MS m/e 239.3(M+1);調製94B:4−ヒドロキシメチル−2−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(580mg、19%)、LC−ES/MS m/e 305.0(M+18)286.3(M−1);調製94C:2−ブチリルアミノ−4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(640mg、28%)、LC−MS:252.3(M+1)。
2−ブロモ−4−[1,3]ジオキシン−2−イル−安息香酸メチルエステル
THF(10mL)中の2−ブロモ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(440mg、1.8mmol)、エチレングリコール(1.1g、18mmol)及びp−トルエンスルホン酸(30mg)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合液をEtOAc(30mL)及び水(30mL)との間に分離させた。有機相を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物(380mg、73%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 287.0(M+1)。
4−[1,3]ジオキシン−2−イル−2−ペンチル−安息香酸メチルエステル
ガスを除去したTHF(10mL)中の2−ブロモ−4−[1,3]ジオキシン−2−イル−安息香酸メチルエステル(380mg、1.3mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)2(108mg、0.13mmol)及びn−ペンチル亜鉛臭化物(THF中0.5M、8.0mL、4.0mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(30mL)及び水(30mL)との間に分離させた。有機相を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物(360mg、98%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 279.3(M+1)。
4−ホルミル−2−ペンチル−安息香酸メチルエステル
4−[1,3]ジオキシン−2−イル−2−ペンチル−安息香酸メチルエステル(360mg、1.3mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、濃HCl(0.55mL、6.5mmol)を添加した。反応液を2.0時間撹拌した。反応混合液をEtOAc(20mL)及び水(20mL)との間に分離させた。有機相を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状物(236mg、98%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 235.3(M+1)。
2−ブチリルアミノ−4−メチル−安息香酸メチルエステル
2−アミノ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(1.5g、9.0mmol)及びトリエチルアミン(1.4g、13.5mmol)のメチレンクロライド(30.0mL)溶液に、0℃で塩化ブチリル(1.2g、10.8mmol)を滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)でクエンチした。有機相を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップとして標題化合物を得た(2.2g、100%)。LC−ES/MS m/e 236.3(M+1)。
4−ヨード−3−トリフルオロメチル−安息香酸
4−アミノ−3−トリフルオロメチル安息香酸(1.8g、8.8mmol)の濃HCl(30.0mL)中の懸濁液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(0.76g、11.0mmol)の水(15mL)溶液を滴加した。混合物を0−10℃で30分間撹拌した。ヨウ化カリウム(14.6g、88mmol)の水(25mL)溶液を、滴加した。混合物を室温で1.0時間撹拌した。反応混合液をEtOAc(80mL)により抽出し、塩水(80mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体(2.4g、86%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS:339.3(M+23)、315.0、M−1。
3−ヨード−5−トリフルオロメチル−安息香酸
標題化合物(3.86g、78%)を、適切な出発原料を使用し、4−ヨード−3−トリフルオロメチル−安息香酸の手順に基本的に従い、調製した。LC−ES/MS m/e 315.0(M−1)。
5−ブトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
THF/MeOH/水(それぞれ5.0mL)中の5−ブトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル(2.0g、7.5mmol)の懸濁液を、室温で1.0時間、水酸化リチウム(0.22g、9.0mmol)で処理した。反応混合物を1.0MのHClで酸性化し、生成物をEtOAc(30mL)で抽出し、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体(1.0g、53%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 270.3(M+18)251.3(M−1)。
(3−ブトキシ−5−ヒドロキシメチル−フェニル)−メタノール
THF(20mL)中の5−ブトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル(1.0g、4.0mmol)の溶液を、ヘキサン(10mL、20mmol)中の2.0Mのボラン−ジメチル硫化物錯体溶液で処理した。混合物を48時間室温で撹拌した。混合物をメタノール(10mL)で慎重にクエンチし、乾燥濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体(0.78g、88%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 211.3(M+1)。
3−ブトキシ−5−ホルミル−安息香酸
(ステップA)
4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステルの合成において記載した手順に基本的に従い、(3−ブトキシ−5−ヒドロキシメチル−フェニル)−メタノール(780mg、3.7mmol)を酸化してアルデヒド(740mg、97%)を得た。LC−ES/MS m/e 206.1(M+1)。
ステップAで調製した中間体アルデヒド(740mg、3.6mmol)をDMF(5.0mL)に溶解させ、室温で2.0時間、オキソン(2.2g、3.6mmol)で処理した。反応を10%の重亜硫酸ナトリウム(10mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(40mL)で抽出し、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、過度に酸化されたビス酸の副産物が混入した白色固体(800mg、100%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 221.3(M−1)。
(4−ヒドロキシ−2−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
THF(80mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(50mL)中の4−アミノ−3−メチルフェノール(10.8g、88mmol)の懸濁液に、ベンジルクロロホルメート(18.0g、105mmol)を滴加した。反応混合液を1.0時間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を濃縮し残余物を得た。残余物をEtOAc(100mL)及び5%のHCl(50mL)との間に分離させた。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、茶色の固体(21.0g、93%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 258.3(M+1)256.0(M−1)。
[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル
(4−ヒドロキシ−2−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(21.0g、81.7mmol)及びイミダゾール(6.7g、98mmol)のDMF(100mL)溶液に、0℃でDMF(20mL)中のtert−ブチルジメチルシリル塩化物(14.8g、98mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残余物を得、EtOAc(100mL)及び5%のHCl(50mL)との間に分離させた。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色がかった固体(28.8g、95%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 372.3(M+1)。
[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル(18g、48.5mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(油中60%分散、2.3g、58mmol)を徐々に添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、更にヨードメタン(8.2g、58mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を得、それをEtOAc(100mL)及び水(100mL)との間に分離させた。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状物(14.0g、75%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 386.0(M+1)。
[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチルアミン
メタノール(100.0mL)中の[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル(14.0g、36.0mmol)及びパラジウム/炭素(10重量%、0.5g)の混合物を室温で一晩、水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状物(7.4g、81%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 252.3(M+1)。
4−({[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−メチル−安息香酸メチルエステル
[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチルアミン(643mg、2.6mmol、1.2eq)及び4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(380mg、2.1mmol)、酢酸(252mg、4.2mmol、2.0当量)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(890mg、4.2mmol、2.0当量)の1,2−ジクロロエタン中の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られる残余物をEtOAc(50mL)及び5%のNaHCO3(40mL)との間に分離させた。有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで、EtOAc/ヘキサンの勾配によって溶出して精製し、シロップ状物(1.0g、95%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 414.3(M+1)。
2−ブトキシ−4−({[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチル−アミノ}−メチル)−安息香酸メチルエステル
標題化合物を、[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチルアミン及び2−ブトキシ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステルを開始材料として、4−({[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。精製の後、シロップとしての標題化合物を得、更なる精製を行わずに用いた。LC−ES/MS m/e 472.3(M+1)。
4−{[(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−安息香酸メチルエステル
4−({[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチルフェニル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.0g、2.1mmol)のTHF(20.0mL)溶液に、室温で、1.0MのTBAF/THF(3.2mL、3.2mmol)を添加した。反応混合液を1.0時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)及び水(30mL)との間に分離させた。有機相を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残余物を得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状物(0.45g、62%)として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 300.3(M+1)298.3(M−1)。
2−ブトキシ−4−{[(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
標題化合物(200mg、55%)は、適切な出発原料を使用し、4−{[(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−安息香酸メチルエステルの調製に基本的に従い、調製した。LC−ES/MS m/e 358.3(M+1)。
6−ブロモ−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸
適切な出発原料を使用し、国際公開第2005/092890号の手順3に基本的に従い、標題化合物を調製した。ES/MS m/e255.0(M−1)。
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸
6−ブロモ−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸(0.42g、1.54mmol)、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−フェノール(0.54、2.31mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(0.064g、0.154mmol)及びリン酸カリウム(0.71g、3.1mmol)の、ジオキサン(8mL)及び水(4mL)中のガス除去された溶液に、Pd(OAc)2(6.5mg、0.03mmol)を添加した。反応液を再びガス除去し、80℃で18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濃縮した。残余物をEtOAc及び1N HClで希釈した。層を分離させ、濃縮した。粗製物質を20mLのMeOH及び2mLのH2SO4で希釈し、2時間還流加熱した。反応混合液をシリカ上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中20−50%のEtOAc)により精製し、標題化合物(0.12g、26%)を得た。ES/MS m/e300.0(M+1)。
6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル
適切な出発原料を使用し、国際公開2005/092890号の手順4に基本的に従い、標題化合物を調製した。ES/MS m/e254.0(M+1)。
6−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル
適切な出発原料を使用して、国際公開第2005/080389号の手順1dに基本的に従い、標題化合物を調製した。ES/MS m/e268.0(M+1)。
ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル
エタノール(15mL)中のHCl飽和溶液を、ベンゾチオフェン−5−カルボン酸(1g、5.44mmol)に添加し、80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル及び飽和重炭酸ナトリウムを添加した。水性層を除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、淡褐色の油状物(1.0g、89%)として標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.54(s,1H),8.01(d,1H,J=8.1Hz),7.92(d,1H,J=8.1Hz),7.51(d,1H,J=5.4Hz),7.42(d,1H,J=5.4Hz),4.42(c,2H,J=6.8Hz),1.43(t,3H,J=6.8Hz)。
2−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル)
炭酸セシウム(9.70mmol、3.19g)を、150℃の条件下、再封可能な試験管中で、2時間真空乾燥し、室温まで冷却した。ヨウ化銅(I)(9.70mmol、1.86g)、Pd(OAc)2(0.24mmol、55mg)、トリフェニルホスフィン(0.485mmol、128.50mg)、2−ブロモ−5−メトキシトルエン(9.70mmol、2.14mL)、ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル(4.85mmol、1g)及び無水DMF(24mL)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を140℃で撹拌した。24時間後、Pd(OAc)2(0.24mmol、55mg)及びトリフェニルホスフィン(0.485mmol、128.50mg)を添加し、混合物を更に24時間撹拌した。混合物を室温に戻し、水及び酢酸エチルを添加した。懸濁液をセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をクロマト精製し(ヘキサン中の0−10%のEtOAc)、無色のワックス状の固体として標題化合物(960mg、61%)を得た。LC−ES/MS m/e 326(M)。
2−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル)
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、1.29mmol、1.29mL)0℃の溶液を、無水ジクロロメタン(4.00mL)中の2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル(1.07mmol、350mg)の溶液に窒素雰囲気下で添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。水性層を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール(5mL)に溶解し、塩化アセチル(3.48mmol、0.25mL)を添加した。混合物を還流下で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残余物をクロマト精製し(ヘキサン中の5−20%のEtOAc)、白色固体として標題化合物(145mg、40%)を得た。LC−ES/MS m/e 313(M+1)。
ベンゾ[b]チオフェン−7−カルボン酸
10mLの無水THF中の7−ブロモベンゾチオフェン(9.38mmol、2g)の溶液を、65℃で徐々に2mLの無水THF中の活性化マグネシウム(14.08mmol、345.6mg)の懸濁液に添加し、窒素雰囲気下1時間撹拌した。混合物を室温に戻し、二酸化炭素流で5分間混合物をバブリングした。1時間後、混合物がpH1となるまで1N HClを添加した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテルを添加し、得られる固体を濾過して回収し、白色固体として標題化合物(1.05g、63%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.26(d、1H、J=6.5Hz)8.10(dd、1H、J=7.3Hz、1Hz)7.61(d、1H、J=5.6Hz)7.51(t、1H、J=7.3Hz)7.44(d、1H、J=5.6Hz)。
ベンゾ[b]チオフェン−7−カルボン酸エチルエステル
塩化アセチル(14.8mmol、1.05mL)を、エタノール(20mL)中のベンゾ[b]チオフェン−7−カルボン酸(4.94mmol、880mg)の溶液に添加し、混合物を24時間還流させながら撹拌した。溶媒を除去した。酢酸エチルを残余物に添加し、得られる溶液を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、無色油状物として標題化合物(880mg、92%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.12(dd、1H、J=7.2Hz、0.6Hz)8.03(dd、1H、J=7.6Hz、1.2Hz)7.58(d、1H、J=5.6Hz)7.46(t、1H、J=7.6Hz)7.41(t、1H、J=5.2Hz)4.50(c、2H、J=7.3Hz)1.47(t、3H、J=7.3Hz)。
2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−7−カルボン酸エチルエステル
再封可能な試験管中に、ビス(ピナコラト)ジボロン(433.17μmol、110.00mg)、ジ−mu−クロロビス(1,2,5,6−エタ)−1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(6.50μmoles、4.41mg)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(13.00μmoles、3.49mg)を添加した。上記試験管を、窒素、更に無水オクタン(2.60mL)でパージした。ベンゾ[b]チオフェン−7−カルボン酸エチルエステル(1.73mmoles、357.39mg)を添加した。混合物を90℃で16時間撹拌した。ジエチルエーテルを混合物に添加し、HCl(1M)及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。ヘキサンを添加した。得られる固体を濾過して除去し、溶媒を除去し、出発原料及び所望の化合物の1:1混合物470mgを得た。混合物を更に精製せずに、次のステップで用いた。LC−ES/MS m/e 333(M+1)。
2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−7−カルボン酸エチルエステル
無水DMF(1.6mL)中の、4−ブロモ−3−メチルフェノール(1.04mmoles、194.23mg)、炭酸セシウム(2.08mmoles、683.53mg)、Pd(OAc)2(103.84μmoles、23.55mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(311μmoles、176mg)の懸濁液に、80℃で、シリンジポンプ(3mL/2h)を用いて、窒素雰囲気下、無水DMF(2.5mL)中の2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−7−カルボン酸エチルエステル(1.04mmoles、345.00mg)の溶液を添加した。混合物を80℃で1時間撹拌し、室温に戻した。反応液を酢酸エチル及びHCl(1M)の混合物に注ぎ、セライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残余物をクロマト精製し(ヘキサン中、10−40%のEtOAc)、白色固体として標題化合物(143mg、44%)を得た。LC−ES/MS m/e 311(M−1)。
3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4カルボン酸メチルエステル
1,4−ジオキサン(20mL)中の3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(0.241g、1.03mmol)及び4−ブロモ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(0.240g、1.03mmol)の溶液を、3回真空にし、N2で充填した。この溶液に、Pd(PPh3)4(0.010g)及び水性Na2CO3(1.0mL、2.0M)を添加した。得られる混合物を、N2雰囲気下で90℃で24時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、HCl(1.0M、3.0mL)で中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィで、ヘキサン中の25−30%の酢酸エチルによって溶出して精製し、標題化合物(0.211g、79%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.95−7.91(t、1H)7.10−7.04(m、3H)6.74−6.69(m、2H)3.93(s、3H)2.21(s、3H)。
調製123A:3,5−ジフルオロ−4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4カルボン酸メチルエステル(0.230g、77%)、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.18−7.16(d、1H)6.88(s、1H)6.86(s、1H)6.73(1H s)6.71−6.68(dd、1H)3.95(s、3H)2.22(s、3H)。
3−メチル−4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(ステップA)
メタノール(20mL)中の4−ブロモ−2−メチル−安息香酸(1.08g、5.02mmol)の溶液を、H2SO4(0.20mL)で処理した。混合物を80℃で16時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をNa2CO3水溶液で中和し、濃縮し、残余物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4−ブロモ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.25g、97%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.78(d、1H)7.40(s、1H)7.35(d、1H)3.82(s、3H)2.57(s、3H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(0.241g、1.03mmol)及び4−ブロモ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(0.236g、1.03mmol)の溶液を3回真空にし、N2を充填した。この溶液に、Pd(PPh3)4(0.010g)及びNa2CO3水溶液(1.0mL、2.0M)を添加した。得られる混合物を、N2雰囲気下で90℃で24時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、HCl(1.0M、3.0mL)により中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン中の25−30%の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物(0.199g、75%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.95−7.91(d、1H)7.18(s、1H)7.18(d、1H)7.08(d、1H)6.75(d、1H)6.72(d、1H)3.90(s、3H)2.61(s、3H)。
3−ブトキシ−4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4−カルバルデヒド
(ステップA)
THF(50mL)及び1‐ブタノール(2.0mL)中の4−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(0.89g、4.45mmol)の溶液を、NaH(0.356g、8.90mmol)に徐々に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、残余物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4−ブロモ−2−ブトキシ−ベンゾニトリル(0.65g、57%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.37−7.34(d、1H)7.11−7.08(d、1H)7.08(s、1H)4.04−4.01(t、2H)1.80(tt、2H)1.50(tt、2H)0.95(t、3H)。
−78℃のトルエン(20mL)中の4−ブロモ−2−ブトキシ−ベンゾニトリル(0.58g、2.28mmol)の溶液を、DIBAH(1.0M、4.56mL)に添加した。混合物を一晩撹拌し、室温に加温した。反応をMeOH(5mL)でクエンチし、混合物をNH4Cl(30mL水溶液)に注いだ。混合物を5分間撹拌し、H2SO4(10%、10mL)で処理し、10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4−ブロモ−2−ブトキシ−ベンズアルデヒド(0.41g、70%)を得た。ES/MS m/e 257.0、259.0(M+1)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェノール(0.210g、0.898mmol)及び4−ブロモ−2−ブトキシ−ベンズアルデヒド(0.210g、0.817mmol)の溶液を3回真空にし、N2で充填した。この溶液に、Pd(PPh3)4(0.010g)及び水性Na2CO3(1.0mL、2.0M)を添加した。得られる混合物を、N2雰囲気下で90℃で24時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、HCl(1.0M、3.0mL)で中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィで、ヘキサン中の25−30%の酢酸エチルによって溶出して精製し、標題化合物(0.198g、85%)を得た。ES/MS m/e 283.0(M−1)。
6−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル)(ステップA)
(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−酢酸(5.00g、19.2mmol)のメタノール(100mL)溶液を、濃HCl(1.0mL)で処理した。混合物を85℃で16時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をNa2CO3水溶液で中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、茶色の固体(5.27g、100%)として(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−酢酸メチルエステルを得た。
室温条件下で、(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.99g、3.61mmol)のエタノール(8mL)溶液を、硝酸イソアミル(0.60mL、4.47mmol)で処理した。NaOEtのエタノール溶液(1.9M、2.0mL)を添加し、混合物を60℃で2時間、及び室温条件下で16時間撹拌した。混合物をHCl(1.0M、4.0mL)で中和し、濃縮した。残余物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出して残余物を精製し、6−ブロモ−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.36g、37%)を得た。ES/MS m/e269.8、271.8(M+1)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェノール(0.624g、2.67mmol)及び6−ブロモ−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.360g、1.33mmol)の溶液を3回真空にし、N2で充填した。この溶液に、Pd2(DBA)3(0.010g)、トリシクロヘキシルホスフィン(PCy3、10mg)及びK3PO4水溶液(1.5mL、1.30M)を添加した。得られる混合物を、N2下で50℃で2時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾過液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物(0.366g、93%)を得た。ES/MS m/e298.0(M+1)、296.0(M−1)。
2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルエステル)(ステップA)
2−ヨード−5−メトキシ−フェノール(39g、156mmol)をジメチルホルムアミド(300mL)及びN,N,N’,N’−テトラメチルグアニジン(150mL)に溶解させた溶液を、ヨウ化銅(I)(1.89g、9.82mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1.9g、2.71mmol、1.900g)で処理した。混合物を−78℃に冷却し、プロピン(100g、2.50mol)で1時間、混合物をバブリングした。反応混合液を撹拌し、段階的に6時間以上にわたり室温に加温した。2日間撹拌した後、反応混合物を水(800mL)でクエンチし、EtOAc(500mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(10%のEtOAc/ヘキサンによって溶出)により精製し、適切な画分を濃縮した。その物質を真空内で乾燥し、6−メトキシ−2−メチル−ベンゾフラン(17.5g、69%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31−7.29(d,1H),6.95(s,1H),6.81−6.79(d,1H),6.26(s,1H),3.81(s,3H),2.40(s,3H)。
0℃のジクロロメタン(200mL)中の6−メトキシ−2−メチル−ベンゾフラン(17.4g、107mmol)の溶液を、三臭化ホウ素(1.0M、107mL)で処理した。混合物を0℃で60分間撹拌し、水(50mL)でクエンチした。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで25%のEtOAc/ヘキサンによって溶出して精製し、適切な画分を濃縮した。その物質をジクロロメタン(150mL)及びトリエチルアミン(17.0mL、122mmol)中に溶解させ、0℃で無水酢酸(7.22mL、76.35mmol)で処理した。反応物を16時間撹拌し、室温に加温した。反応液をMeOH(10mL)でクエンチし、濃縮した。残余物を25%のEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、酢酸2−メチル−ベンゾフラン−6−イルエステル(9.50g、82%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40−7.38(d,1H),7.15(s,1H),6.91−6.88(d,1H),6.32(s,1H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)。
ジクロロメタン(200mL)中の三塩化アルミニウム(20.0g、150mmol)のスラリーに、塩化オキサリル(13.0mL、150mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。酢酸2−メチル−ベンゾフラン−6−イルエステル(9.50g、49.9mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた溶液を10分間にわたり添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温条件下で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(50mL)でクエンチした。混合物を濃縮して残余物を得、メタノール(250mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(8.28g、59.9mmol)で処理した。混合物を、室温で16時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。残余物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(250mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(25%のEtOAc/ヘキサンによって溶出)により精製し、適切な画分を濃縮した。その物質を真空内で乾燥させ、6−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾフラン−3−カルボン酸(9.56g、93%)を得た。ES/MS m/e207.0(M+1),205.0(M−1)。
ジクロロメタン(100mL)及びトリエチルアミン(12.8mL、92.14mmol)中の6−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルエステル(9.5g、46.07mmol)の0℃の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.54L、50.68mmol)で処理した。反応混合物を0℃で60分間撹拌し、MeOH(10mL)でクエンチした。混合物を濃縮して残余物を得、をれを20%のEtOAc/ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−メチル−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルエステル(14.1g、90%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99−7.96(d,1H),7.37(s,1H),7.21−7.18(d,1H),3.93(s,3H),2.76(s,3H)。
アセトニトリル(50mL)中の2−メチル−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルエステル(3.25g、9.61mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(3.05g、12.0mmol)の溶液を、3回、真空/窒素充填を行ってガス除去した。トリシクロヘキシルホスフィン(2.92g、19.2mmol)、及びPd(OAc)2(43mg、0.192mmol)、及びフッ化セシウム(108mg、0.384mmol)を添加し、混合物を85℃で16時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドで濾過した。濾過液を濃縮して残余物を得、それを15%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルエステル(1.96g、65%)を得た。ES/MS m/e317.0(M+1)。
[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル]−酢酸メチルエステル)
(ステップA)
3−メトキシ−ベンゼンチオール(5.75g、41.0mmol)及び炭酸カリウム(11.45g、82.02mmol)のアセトニトリル(150mL)溶液に、0℃で4−クロロ−3−オキソ−ブタン酸エチルエステル(6.12mL、45.11mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、セライト(登録商標)のパッドで濾過した。濾過液を濃縮し、25−30%のEtOAc/ヘキサンによるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、4−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸エチルエステル(10.9g、99%)ES/MS m/e 267.0(M−1)を得た。
4−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸エチルエステル(10.9g、40.62mmol)をメタンスルホン酸(26.6mL、406mmol)に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷水(300g)に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(20%のEtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、適切な画分を濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、4−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−酢酸エチルエステル(6.00g、59%)を得た。ES/MS m/e251.0(M+1)。
ジクロロメタン(50mL)中の(6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−酢酸エチルエステル(3.81g、15.22mmol)の溶液に、−78℃で、三臭化ホウ素(38.1mL、38.1mmol)を滴加した。混合物を撹拌し、室温で一晩加温した。混合物を0℃に冷却し、水(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィにより、30〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、(6−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−酢酸エチルエステル(3.35g、93%)を得た。ES/MS m/e237.0(M+1)、235.0(M−1)。
−78℃で、ジクロロメタン(50mL)中の(6−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−酢酸エチルエステル(3.31g、14.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.90mL、28.0mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.60mL、15.4mmol)を添加した。混合物を撹拌し、30分間かけて室温に加温した。反応物をMeOH(5.0mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物を20%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、(6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−酢酸エチルエステル(5.05g、98%)を得た。ES/MS m/e 366.8(M−1)。
(6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−酢酸エチルエステル(2.21g、6.00mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.90g、7.50mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液を脱気し、N2で3回再充填した。Pd(OAc)2(27mg、0.12mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(67mg、0.24mmol)、及びフッ化セシウム(1.82g、12.00mmol)を添加した。混合物を95℃で1時間撹拌し、水(5mL)でクエンチした。混合物をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残余物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、20%のEtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。適切な画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル]−酢酸エチルエステル(1.56g、75%)を得た。ES/MS m/e(M+18):364.0、(M+1):347.0。
トリフルオロメタンスルホン酸2−ベンゾイル−4−メチルフェニルエステル
トリエチルアミン(3.56g、35mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中の(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−フェニル−メタノン(5.0g、23.5mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.97g、28.2mmol)を滴加した。混合物を0℃で1.0時間撹拌し、飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(30mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ(SiO2、EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、油状物として標題化合物(8.18g、100%)を得た。LC−ES/MS:345.0(M+1)、362.0、M+18。
(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−トリイソプロピル−シラン
70mLのジクロロメタン中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(4.94g、31.4mmol)、トリイソプロピルシリル塩化物(6.40mL、29.9mmol)及びイミダゾール(4.85g、70.7mmol)の混合物を、1.5時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を添加し、混合物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲル(120g)で、ヘプタン(0〜80%)中の酢酸エチル勾配により溶出して精製し、油状物として標題化合物(8.55g、87%)を得た。ES/MS m/e 314.3.0(M+1)。
2−フルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
酢酸エチル(200mL)中の(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−トリイソプロピル−シラン(6.74g、21.5mmol)の混合物を有するフラスコを脱気し、3回窒素で充填した。10重量%パラジウム/炭素(550mg)を添加した。フラスコを脱気し、3回窒素で充填し、更に脱気し、バルーンを用いて水素で充填した。混合物を一晩水素雰囲気下(バルーンを使用)で撹拌した。混合物を珪藻土を通じて濾過し、濃縮し、油状物として標題化合物(6.2g、100%)を得た。LC−ES/MS m/e 284.2(M+1)。
(2−フルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(100mL)中の2−フルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン(6.2g、21.9mmol)及びジ−t−ブチルジカルボン酸(4.65g、20.7mmol)の混合物を、75℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカ(120g)上で100%のジクロロメタンにより溶出して精製し、6.5gの油状物を得た。油状物をシリカ(120g)上でヘプタン(10%〜70%)中のジクロロメタンの勾配で溶出して精製し、無色油状物として標題化合物(6.1g、73%)を得た。MS(ES)m/z 383.3.0(M−1)。
2−フルオロ−6−メチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−メチルアミン
−78℃のテトラヒドロフラン(100mL)中の(2−フルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.64g、14.7mmol)の溶液に、tert−ブチルリチウム(17.5mL、29.8mmol)を添加した。1時間後、ヨウ化メチル(1.83mL、29.4mmol)を添加した。更にtert−ブチルリチウム(17.5mL、29.8mmol)を添加し、その後更にヨウ化メチル(1.83mL、29.4mmol)を添加した。混合物を一晩かけて徐々に室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、層を分離させた。有機層を乾燥(MgSO4)させ、油状物及び固体の混合物となるまで濃縮した。粗生成物をジクロロメタン及び水との間に分離させた。水性層をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られる残余物を、120gのシリカ上で100%のジクロロメタンにより精製し、3.8gの油状物を得た。その油状物を冷却したジオキサン中の4MのHCl溶液で処理した。1時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分離させた。水性層を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残余物をヘプタン中の10%の酢酸エチルを用いて120gのシリカ上で精製し(3×)、油状物として標題化合物350mg(7.6%)を得た。LC−ES/MS m/e 312.2(M+1)。
4−{[(2−フルオロ−6−メチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−安息香酸メチルエステル
4mLの酢酸中の(2−フルオロ−6−メチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−メチルアミン(326mg、1.05mmol)及び4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(320mg、1.80mmol)の混合物を、室温で2.5時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(773mg、3.65mmol)を添加し、撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分離させた。水性層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残余物を酢酸エチル中のヘプタン勾配(10%〜20%)により、40gのシリカを用いて精製し、油状物として標題化合物の457mg(92%)を得た。MS(ES)m/z 475.3(M+1)。
調製134A:4−[(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.9g、93%):4−アミノ−3−フルオロ−フェノール(900mg、7.08mmol)及び4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.23g、6.90mmol)を出発原料として使用、MS(ES)m/z 290.0(M+1);調製134B:4−[(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(2.10g、80%):4−アミノフェノール(1.06g、9.71mmol)及び4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.92g、10.8mmol)を出発原料として使用、LC−ES/MS m/e 272.2(M+1);調製134C:4−[(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(420mg、41%):(4−アミノ−3−クロロフェノール塩酸塩(665mg、3.69mmol)及び4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(595mg、3.34mmol)を出発原料として使用し、固体として標題化合物を得た。LC−ES/MS m/e 306.2(M+1)。
4−{[(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−安息香酸メチルエステル
THF(10mL)中の4−{[(2−フルオロ−6−メチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−安息香酸メチルエステル(457mg、0.965mmol)及びテトラブチルアンモニウムフッ化物(THF中1M、2.0mmol、2.0mL)の混合物を、0℃で20分間撹拌し、更に2.0mLの1MのHClを添加し、混合物を濃縮した。残余物を酢酸エチル及び塩水との間に分離させた。層を分離させ、塩水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残余物を酢酸エチル/ヘプタン勾配(10%〜70%)を用いて40gのシリカで精製し、ガラス状の標題化合物233mg(76%)を得た。LC−ES/MS m/e 318.2(M+1)。
4−{[(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−安息香酸メチルエステル。
20mLの酢酸中の4−[(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.89g、6.53mmol)及び2.0mLの37%のホルムアルデヒドの混合物を、40分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2.80g、13.2mmol)を添加した。添加終了後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和水性重炭酸ナトリウムとの間に分離させた。水性層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残余物をヘプタン勾配(10%〜60%)/酢酸エチルを用いて120gのシリカで精製し、白色固体として標題化合物の1.0g(51%)を得た。LC−ES/MS m/e 304.0(M+1)。
調製136A:4−{[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−安息香酸メチルエステル(120mg、52%):4−[(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(220mg、0.855mmol)、4−ホルミル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.92g、10.8mmol)及び0.5mLの37%ホルムアルデヒドを出発原料として使用、LC−ES/MS m/e 272.2(M+1);調製136B:4−{[(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−安息香酸メチルエステル(250mg、61%):4−[(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(390mg、1.28mmol)及び0.5mLの37%ホルムアルデヒドを出発原料として使用、LC−ES/MS m/e 320.2(M+1)。
6−ブロモ−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸
標題化合物を、国際公開2005/092890号の手順3に基本的に従い、調製した。ES/MS m/e255.0(M−1)。
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸
6−ブロモ−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−カルボン酸(0.42g、1.54mmol)、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−フェノール(0.54、2.31mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(0.064g、0.154mmol)及びリン酸カリウム(0.71g、3.1mmol)のジオキサン(8mL)及び水(4mL)中の脱気された溶液に、Pd(OAc)2(6.5mg、0.03mmol)を添加した。反応液を再び脱気し、80℃で18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その物質をEtOAc及び1N HClで希釈した。層を分離させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を20mLのMeOH及び2mLのH2SO4で希釈し、2時間還流加熱した。反応液をシリカ上で濃縮し、ヘキサン中の20〜50%のEtOAcの勾配を使用して精製し、標題化合物(0.12g、26%の収率)を得た。ES/MS m/e300.0(M+1)。
6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
5−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.394mmol)、炭酸カリウム(163mg、1.18mmol)及びDMFの混合物を、室温で撹拌した。ヨードメタン(30μL、0.47mmol)を添加した。1.5時間後、更にヨードメタン(10μL)を添加し、反応物を30分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾過液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濃縮し、標題化合物105mg(99%)を得た。MS m/z:270.0(M+2)。
調製139A:6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル:6−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル及びイソプロピル臭化物を出発原料として使用、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.02(d、1H)7.88(s、1H)7.52(s、1H)7.33(d、1H)4.60(m、1H)3.88(s、3H)1.55(d、6H)。
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(2.36g、10.1mmol)、6−ブロモ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(1.8g、6.71mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg、0.26mmol)、DMF(27mL)、エタノール(13.5mL)及び2Mの炭酸カリウム水溶液(13.5mL)の混合物を、85℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、1NのHClで酸性化した。得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、25→40%酢酸エチル/ヘプタンで溶出し、標題化合物1.73mg(87%)を得た。
調製140A:6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル:6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを出発原料として使用、ES/MS m/e 324.1(M+1)。
2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ブト−2−エン酸メチルエステル
水素化ナトリウム(鉱油中60%、2.6g、65mmol)及びDMF(52mL)の混合物をアイスバスにおいて撹拌し、シリンジを介してアセト酢酸メチル(6.46mL、60mmol)を10分間にわたり添加した。混合物を10分間アイスバス中で撹拌し、室温で20分間撹拌し、冷却(アイスバス中)した、無水2−クロロ−5−フルオロニトロベンゼン(5.00g、28.5mmol)に、5分間にわたりカニューレにより注入した。アイスバスを40分後に取り外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を2N HClで酸性化し、水及びエーテルで希釈した。エーテル層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物6.52g(84%)を得た。MS m/e 270.0(M−1)。
6−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
2−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシ−ブト−2−エン酸メチルエステル(4.66g、17.2mmol)、鉄(5.76g、103mmol)及び氷酢酸(16mL)の混合物を、115℃で1時間加熱し、冷却した。反応混合液を水及び酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。標題化合物及び少量の不純物の混合物を、更に精製せずに次の反応に用いた。ES/MS m/e 224.0(M+1)。
6−クロロ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
6−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(2.76g、12.3mmol)、炭酸カリウム(6.80g、49.2mmol)、ヨードメタン(1.07mL、17.2mmol)及びDMF(36mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で二回洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残余物を酢酸エチル−ヘプタン=1:3溶液25mLを用いて粉末にし、フィルター濾過し、純粋な標記生成物1.63g(55%)を得た。更なる生成物を、母液を更に粉末化することにより調製した。ES/MS m/e238.0(M+1)。
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1、2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
6−クロロ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(1.60g、6.73mmol)、3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(3.15g、13.5mmol)、三塩基リン酸カリウム水溶液(1.27M、9.0mL、11mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(53mg、0.19mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(73mg、0.080mmol)及びジオキサン(22mL)の混合物を含むフラスコを脱気し、数回窒素で充填した。反応混合液を100℃で18時間加熱した。混合物を冷却させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過液を濃縮し、1N HCl及び酢酸エチルにより分離させた。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残余物をTHF−ヘプタンで粉末化し、白色固体として標題化合物1.83g(88%)を得た。MS m/e 310.0(M+1)。
2−及び3−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェン
6−ブロモベンゾチオフェン(20g、93.8mmol)及び塩化アセチル(8.84g、112.6mmol)の1,2−ジクロロエタン(120mL)溶液に、室温で、窒素雰囲気下で四塩化スズ(ジクロロメタン中1M、112.6mmol、112.6mL)を滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷/水浴上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和NaHCO3、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。油状の残余物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、ヘキサン/EtOAc=6:1溶液で溶出して精製した。標題化合物(12g、50%)を、3−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェン及び2−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェンの2つの異性体の7:3混合物として得た。ES/MS m/e 256(M+2)。
6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸
0℃で、水酸化ナトリウム(13.64g、341mmol)水溶液(94mL)に、徐々に臭素(21.92g、137.18mmol)を添加した。反応混合液を0℃で15分間撹拌した。反応混合物に、ジオキサン(75mL)中の3−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェン及び2−アセチル−6−ブロモベンゾチオフェン(10.00g、39.19mmol)の混合溶液を滴加した。反応混合液を室温で2時間撹拌した。2時間後、50mLのNaHSO3(40%)溶液を添加し、更に10mLのHClを添加し、橙色の固体を得た。固体を濾別し、水、次にヘキサンで洗浄し、6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸の7:3比率の混合物7g(70%)を得た。ES/MS m/e 258(M+2)。
6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸メチルエステル及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
MeOH(100mL)中の6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸(6.5g、25.28mmol)の混合物及び硫酸(4.65g、47.43mmol)の溶液を65℃で一晩加熱した。淡褐色の固体が観察された。溶液を室温に冷却し、形成される固体を濾別し、MeOHで洗浄し、6−ブロモベンゾチオフェン−3−カルボン酸メチルエステル及び6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの7:3比率の混合物5.6g(83%)を得た。ES/MS m/e 272(M+2)。
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル、6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを含有する化合物
6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル及び6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの7:3混合物を使用し、6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルの調製に基本的に従い、標題化合物を調製した。ES/MS m/e 297.0(M−1)。
2−イソプロポキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(8.7mL、44mmol)を、室温で、メチル2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾアート(4.85g、29.2mmol)、イソプロパノール(3.3mL、44mmol)、トリフェニルホスフェン(11.5g、43.8mmol)及びTHF(50mL)の溶液に撹拌しながら添加した。発熱した反応液をアイスバス中で冷却し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗残余物をフラッシュクロマトグラフィ(20〜40%のEtOAc/ヘプタン)で精製し、油状物として標題化合物(4.95g、81%)を得た。ES/MS m/e 209.3(M+1)。
4−ブロモメチル−2−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
2−イソプロポキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(1.00g、4.8mmol)、N−ブロモスクシニミド(0.940g、5.28mmol)、2,2’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル(50mg、0.30mmol)及び四塩化炭素(20mL)の混合物を、3時間照明しながら撹拌した。混合物を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィ(0〜50%のEtOAc/ヘプタン)で精製し、オレンジ色の油状物として標題化合物(0.85g、62%)を得た。ES/MS m/e 288.7(M+1)。
(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチルジカルボキシレート(21.3g、97.4mmol)を、室温で、4−アミノ−m−クレゾール(10.0g、81.2mmol)、トリエチルアミン(13.6mL、97.4mmol)及びメチレンクロライド(150mL)の溶液に添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を飽和クエン酸水溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(20〜40%のEtOAc/ヘプタン)により精製し、白色固体として標題化合物(5.9g、33%)を得た。ES/MS m/e 222.0(M−1)。
{4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トリ−n−ブチルホスフィン(1.9mL、7.5mmol)及びアゾジカルボン酸ジピペリジド(1.90g、7.54mmol)を、室温で、[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(1.50g、5.03mmol)、(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.35g、6.03mmol)及びトルエンの混合物に添加した。1時間後、更にトリ−n−ブチルホスフィン(0.6mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィ(20〜50%のEtOAc/ヘプタン)で精製し、標題化合物(1.92g、76%)を得た。LC−ES/MS m/e 504.2(M+1)。
{4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム(鉱油中60%、183mg、4.58mmol)を、{4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.92g、3.81mmol)のDMF(15mL)中溶液に、アイスバス上で添加した。混合物を30分間撹拌し、ヨードメタン(0.36mL、5.7mmol)を添加した。浴槽を除去し、混合物を1時間撹拌し、氷及び塩化アンモニウムを用いて混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、油状物として標題化合物1.94g(98%)を得た。LC−ES/MS m/e 518.2(M+1)。
{4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン
HCl/ジオキサン(4N、3.7mL)を、室温で、メチレンクロライド(40mL)中の{4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.92g、3.71mmol)の溶液に添加した。2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって処理した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物として標題化合物1.50g(97%)を得た。MS m/e 418.0(M+1)。
4−ホルミル−3−ホルミルアミノ−安息香酸メチルエステル
メチルインドール−6−カルボキシレート(1.0g、5.7mmol)を、メタノール(50mL)中に溶解させ、−78℃に冷却した。出発原料が完全に消費されるまで、オゾンでバブリングした。ジメチル硫化物(4.0mL)及びクロロホルム(25mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をクロロホルムから再結晶させ、純粋な生成物(0.57g、48%)を得た。
3−(2−{4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ビニル)−安息香酸メチルエステル
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−ビニル]−安息香酸メチルエステル(107mg、0.4mmol)及び炭酸カリウム(138mg、1mmol)のCH3CN(4mL)中の懸濁液に、CH3CN(4mL、約0.1mmol/mL)中の5−ブロモメチル−4−イソプロピル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾル溶液を添加した。反応混合液を80℃で5時間撹拌し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、EtOAcで溶出させた。合わせた濾過液をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中、0〜20%のEtOAc)で精製し、所望の生成物(136mg、64%)を得た。LC−ES/MS m/e 535(M+1)。
3−(2−{4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ビニル)−安息香酸
3−(2−{4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ビニル)−安息香酸メチルエステル(136mg、0.25mmol)の1,4−ジオキサン(7mL)溶液に、2N LiOH/H2O(3mL)を添加した。反応混合液を50℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残余物をEtOAc及び1N HClとの間に分配させた。層を分離し、有機相を水で洗浄し、濃縮し、標題化合物(129mg、97%)を得た。LC−ES−MS m/e 521(M+1)100%。
3−{4’−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2’−メチル−ビフェニル−4−イル}−アクリル酸エチルエステル
3−(4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−アクリル酸メチルエステル(108mg、0.403mmol)、[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イル]−メタノール(126mg、0.443mmol)及びトルエン(2.1mL)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(112mg、0.443mmol)、更にトリ−n−ブチルホスフィン(109μL、0.443mmol)を添加した。反応を室温で一晩継続させた。反応混合物をヘキサンで希釈し、固体を濾過した。濃縮濾過液を15%酢酸エチル/ヘプタンを用いてフラッシュクロマトグラフィで精製し、エステル183mg(85%)を得た。
3−{4’−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2’−メチル−ビフェニル−4−イル}−アクリル酸3−{4’−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2’−メチル−ビフェニル−4−イル}−アクリル酸メチルエステル(510mg、0.928mmol)、5N水酸化ナトリウム(928μL、4.64mmol)、メタノール(15mL)及びTHF(12mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、大部分のTHF及びメタノールを蒸発させた。残りの水性部分をエーテルで洗浄し、エーテル層を除去した。水性層を1N HClで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残余物を5%のMeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製し、エーテル−ヘキサンを用いて粉末状にし、標題化合物146mg(30%)を得た。ES/MS m/e(35Cl)521.3(M+1)
(ステップA)
10mLの1,2−ジクロロエタン中の{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン(168mg、0.416mmol)の溶液に、4−メチル−2−(2−オキソ−エチル)−安息香酸メチルエステル(80mg、0.416mmol)及びAcOH(10mg)を添加した。反応混合液を室温で15分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(176mg、0.832mmol)で処理した。反応混合液を室温で2時間撹拌し、水(5mL)でクエンチした。混合物を、濃縮し、酢酸エチル(30mL)で二回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(60:40)を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製し、中間体のメチルエステル(0.125g、52%)を得た。
ステップAからの中間体(122mg、0.210mmol)のメチルエステルの、2.0mLのTHF及び1.0mLのMeOH中溶液に、水酸化ナトリウム(2.0mL、水の2.0M)を添加した。反応混合液を2時間60℃で撹拌した。反応混合物をHCl(2.0mL、2.0M水溶液)で中和し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られる残余物を、酢酸エチル(10mL)で二回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物(0.110g、92%)を得た。ES/MS m/e(35Cl)566.3(M+1)
標題化合物を、適切な出発原料を使用し、2−[2−({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−エチル]−5−メチル−安息香酸の調製に基本的に従い、調製した。LC−ES/MS m/e 552.0(M+1)550.0(M−1)
3−[({6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
室温で、MeOH(3mL)中の6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(100mg、0.246mmol)の溶液に、3−ホルミル−安息香酸メチルエステル(40mg、0.246mmol)を添加した。反応混合液を室温で10分間撹拌した。デカボラン(12mg、0.0738mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、ホルムアルデヒド(2.0mL、37重量%水溶液)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。デカボラン(12mg、0.0738mmol)を添加し、反応液を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を濃縮し、残余物をクロマト精製し(SiO240g、0%〜20%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(97mg、69%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.91−7.88(m、1H)7.81(dt、1H、J=4.6、2.5Hz)7.63(s、1H)7.59−7.50(m、4H)7.48−7.41(m、3H)6.39(d、1H、J=7.9Hz)5.13(s、2H)4.00(s、2H)3.82(s、3H)3.03(sept、1H、J=6.6Hz)2.46(s、3H)2.32(s、3H)1.18(d、6H、J=6.6Hz)。
3−[({6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸
ジオキサン(2mL)中の3−[({6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル(106mg、0.186mmol)の溶液に、室温で水酸化リチウム溶液(279μL、0.558mmol、2.0N水溶液)を添加した。反応混合液を50℃に加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層のpHを約7に調整し、別のEt2Oで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物(99mg、96%)を得た。ES/MS m/e 555.3(M+1)
3−(1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル。
1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エタノール(75mg、1.78mmol)のトルエン(20mL)溶液に、室温で3−メルカプト−安息香酸メチルエステル(299mg、1.78mmol)及びトリ−N−ブチルホスフィン(668μL、2.68mmol)を添加した。反応混合液を0℃に冷却した。1,1’−(アゾカルボニル)−ジピペリジン(676mg、2.68mmol)を添加し、反応混合物を一晩かけて室温に加温した。反応混合物を濃縮し、残余物をクロマト精製し(40gのSiO2、0%〜30%のEtOAc/ヘキサン)、標題化合物(541mg、54%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00−7.98(m、1H)7.99(t、1H、J=1.8Hz)7.87(dt、1H、J=4.6、2.5Hz)7.70(s、1H)7.43−7.39(m、3H)7.32−7.22(m、3H)6.61−6.54(m、2H)4.79(s、2H)4.53(q、1H、J=7.0Hz)3.90(s、3H)2.99(sept、1H、J=6.6Hz)2.32(s、3H)1.56(d、3H、J=6.9Hz)1.30(d、6H、J=6.6Hz)。
4−(1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エチルスルファニル)−安息香酸
ジオキサン(2mL)中の3−(1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(10mg、0.0176mmol)の溶液に、室温で水酸化リチウム溶液(26μL、0.052mmol、2.0N水溶液)を添加した。反応混合液を50℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層のpHを約4に調整し、別のEt2Oで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物(10mg、船棹)を得た。ES/MS m/e(35Cl)556.3(M+1)
標題化合物を、適切な出発原料を使用し、4−(1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エチルスルファニル)−安息香酸の調製に基本的に従い、調製した。ラセミ化合物LC/MS(ES+):553.0、異性体1 LC/MS、ES+:553.0、異性体2 LC/MS、ES+:553.0。
(ステップA)
DMF(2mL)中の水素化ナトリウム(10mg、0.235mmol、60%の油分散)の懸濁液に、0℃でDMF(2mL)中の1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(34mg、0.195mmol)の溶液を滴加した。反応液を30分にわたり室温に加温した。反応液を0℃に冷却し、DMF(2mL)中の(2−ブロモ−エチル)−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン(80mg、0.156mmol)の溶液を滴加した。反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、エステル及びカルボン酸生成物(83mg、88%)の混合物を得た。
ステップAからのメチルエステル(83mg、0.137mmol)のMeOH/水(1/1mL)溶液に、室温で、水酸化カリウム(231mg、4.11mmol)を添加した。反応混合液を80℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層のpHは6−7に調整した。水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物を逆相HPLC(C18 OBD 19×100mm、20mL/分で30〜70%のACN/水(0.1%のTFA))で精製し、標題化合物(64mg、66%)を得た。ES/MS m/e(37Cl)593.0(M+1)
{4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
アセトニトリル(3mL)中の{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン(82mg、0.204mmol)の溶液に、室温で(4−ブロモメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(52mg、0.214mmol)及び炭酸セシウム(133mg、0.408mmol)を添加した。反応混合液を80℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残余物をクロマト精製した(SiO240g、0%〜20%のEtOAc/ヘキサン)。逆相HPLC(C18 OBD 19×100mm、30〜70%のACN/水(0.1%のTFA)、20mL/分)を行い、約10%残留する出発原料のアミンを除去し、標題の化合物(78mg、68%)を得た。LC−ES/MS m/e 566.3(M+1)95%
{4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−酢酸
ジオキサン(2mL)中の{4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(81mg、0.143mmol)の溶液に、室温で水酸化リチウム(215μL、0.429mmol、2.0N水溶液)の溶液を添加した。反応混合液を50℃に加熱した。反応液を濃縮し、残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層のpHを約7に調整し、水性層を別のEt2Oで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物(75mg、95%)を得た。ES/MS m/e(35Cl)552.0(M+1)。
適切な出発原料を使用し、{4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−酢酸の調製に基本的に従い、標題化合物を調製した。LC−ES/MS m/e 568.0(M+1)566.0(M−1)。
適切な出発原料を使用し、{4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−酢酸の調製に基本的に従い、標題化合物を調製した。LC−ES/MS m/e 588.3(M+1)586.0(M−1)。
3−(1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−1−メチル−エチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
室温で、DCE(1mL)中の2−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−プロパン−2−オール(100mg、0.230mmol)の溶液に、ヨウ化亜鉛(37mg、0.115mmol)を添加した。反応液を室温で10分間撹拌した。DCE(1mL)中のメチル4−メルカプトベンゾアート(38mg、0.225mmol)の溶液を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物をクロマト精製し(SiO240g、0%〜30%のEtOAC/ヘキサン)、標題化合物(84mg、63%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(d、2H、J=7.5Hz)7.71(s、1H)7.44(d、2H、J=7.9Hz)7.37−7.30(m、1H)7.03(d、2H、J=7.5Hz)6.89(d、1H、J=8.8Hz)6.61(s、1H)6.41(d、1H、J=8.5Hz)4.81(s、2H)3.89(s、3H)3.02(sept、1H、J=6.6Hz)2.73(s、3H)1.70(s、6H)1.32(d、6H、J=6.6Hz)。
:3−(1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−1−メチル−エチルスルファニル)−安息香酸
ジオキサン(2mL)中の3−(1−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−1−メチル−エチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(91mg、0.156mmol)の溶液に、室温で水酸化リチウム(234μL、0.468mmol、2.0N水溶液)の溶液を添加した。反応混合液を50℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残余物をEt2O及び水との間に分離させた。水性層のpHを約4に調整し、別のEt2Oで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物(84mg、95%)を得た。ES/MS m/e(35Cl)569.0(M+1)
3−({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェニルアミノ}−メチル)−安息香酸
3−[(tert−ブトキシカルボニル−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル(797mg、1.24mmol)の0℃ジオキサン(10mL)溶液に、塩酸(3.12mL、12.40mmol、ジオキサン中4M)を滴加した。反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残余物をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液との間に分離させた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をクロマト精製(120gのSiO2、0%〜30%のEtOAc/ヘキサン)し、標題化合物(603mg、90%)を得た。ES/MS m/e(35Cl)524.0(M+1)
適切な出発原料を使用し、3−({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェニルアミノ}−メチル)−安息香酸の調製にて説明した手順に基本的に従い、標題化合物を調製した。LC−MS:495(M+1)
(ステップA)
ジメチルホルムアミド(3mL)中のメチルピロール−2−カルボキシレートの溶液に、炭酸セシウム(0.119g、0.366mmol)、更に(+/−)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸 3−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ブチルエステル(0.116g、0.183mmol)を添加した。反応混合液を75℃で一晩加熱した。反応液を水、次に1N HClでクエンチした。得られる溶液を酢酸エチルによって2回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィを使い、0−3%酢酸エチル:トルエンで溶出して精製し、メチルエステルを得た。
ステップAからのメチルエステル(12mg、1当量)のメタノール溶液に、1N NaOH(0.11mL、5当量)を添加した。反応液を3時間還流加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物を水に溶解した。1N HClを添加し、沈殿した生成物を濾過して分離した(7mg、58%)。ES/MS m/e:539.8(M+0)、541.8、M+2。
(ステップA)
DMF(2.0mL)中の3−ブトキシ−4’−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−4−カルバルデヒド(0.198g、0.696mmol)及び5−ブロモメチル−4−イソプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾル(0.242g、0.696mmol)の溶液を、K2CO3(0.192g、1.39mmol)で処理した。混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィを使って、ヘキサン中の20%の酢酸エチルで溶出して精製し、3−ブトキシ−4’−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2’−メチル−ビフェニル−4−カルバルデヒド(0.125g、33%)を得た。ES/MS m/e 551.0、 553.0(M+1)。
t−BuOH(2.0mL)及び2−メチル−2−ブテン(1.0mL)中の、3−ブトキシ−4’−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2’−メチル−ビフェニル−4−カルバルデヒド(0.125g、0.227mmol)の溶液を、0℃でNaClO2(205mg、2.27mmol)及びNaH2PO4−H2O(313mg、2.27mmol)の水溶液(2.0mL)で処理した。混合物を0℃で60分間撹拌した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物を、シリカゲルクロマトグラフィを使って、ヘキサン中の50%−100%の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物(0.120g、93%)を得た。ES/MS m/e 566.8、568.7(M+1)。
(ステップA)
ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の4−ブロモ−3−メチルフェノール(135mg、0.723mmol)及び5−ブロモメチル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾル(210mg、0.603mmol)の溶液を、炭酸カリウム(84mg、0.603mmol)で処理した。反応混合液を60分間80℃で加熱し、室温に冷却した。混合物をシリカゲルカラム上に直接ロードし、25%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、5−(4−ブロモ−3−メチル−フェノキシメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾル(0.258g、94%)を得た。ES/MS m/e(M+1)454.8。
2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルエステル(162mg、0.512mmol)及び5−(4−ブロモ−3−メチル−フェノキシメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾル(256mg、0.563mmol)のトルエン(5mL)溶液を3回脱気し、N2で充填した。0.5mLの水中の、Pd(OAc)2(11.5mg、0.051mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(42mg、0.102mmol)及びリン酸カリウム(三塩基、N−水和物、218mg、1.02mmol)を添加した。得られる混合物を3回脱気し、N2で充填した。混合物を110℃で16時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾過液を濃縮した。残余物を25%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物6−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−ベンゾフラン−3−カルボン酸メチルエステル(89mg、31%)を得た。ES/MS m/e 564.8(M+1)。
適切な出発原料を使用し、3−(2−{4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ビニル)−安息香酸(実施例1)の調製に従い、エステルを加水分解して標題化合物を調製した。LC−MS:550.8、548.8(M+1)。
(ステップA)
[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル]−酢酸エチルエステル(267mg、0.770mmol)及び5−(4−ブロモ−3−メチル−フェノキシメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−1H−ピラゾル(280mg、0.616mmol)のトルエン(10mL)溶液を3回脱気し、N2で充填した。Pd(OAc)2(5.5mg、0.024mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(20mg、0.049mmol)及びリン酸カリウム(三塩基、N−水和物、262mg、1.23mmol)を添加した。混合物を100℃で15時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾過液を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィ(25%のEtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、適切な画分を濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、(6−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−酢酸エチルエステル(43mg、12%の収率)を得た。ES/MS m/e 592.8、594.8(M+1)。
テトラヒドロフラン(1.0mL)及びメタノール(1.0mL)中の、(6−{4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−酢酸エチルエステル(43mg、0.072mmoles)の溶液を、水酸化ナトリウム(1.0mL、1.0N)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、HCl(1.0mL、1.0M)でクエンチした。混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(30−100%のEtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、適切な画分を濃縮した。生成物を真空内で乾燥させ、標題化合物(28mg、68%)を得た。ES/MS m/e 564.8、566.8(M+1)、562.8、564.8(M−1)
(ステップA)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、30mg、0.75mmol)を、室温で、{4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン(0.31g、0.75mmol)及び4−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(0.320g、1.23mmol)のDMF(3mL)溶液に添加した。反応液を40℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗製の残余物をラジカルクロマトグラフィ(2mmのプレート、20〜40のTHF−ヘプタン)により精製し、4−[({4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(303mg、68%)を得た。ES/MS m/e 596.0(M+1)。
4−[({4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(0.30g、0.51mmol)、水酸化ナトリウム(5N、0.5mL)、THF(3mL)及びメタノール(3mL)の混合物を1時間還流加熱した。反応液を冷却し、5N HClで酸性化し、更に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、オフホワイトの泡状物として標題の化合物(285mg、97%)を得た。LC−ES/MS m/e 582.0(M+1)。
(ステップA)
4−[({4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製手順と同様の方法を用いて、{4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチルアミン及び4−ブロモメチル−2−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを使用して、4−[({4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを調製した。ES/MS m/e 624.0(M+1)。
4−[({4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを使用して、4−[({4−[4−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メトキシ−安息香酸の調製手順と同様の方法により、標題化合物を調製した。LC−ES/MS m/e 610.2(M+1)。
Claims (24)
- 次式の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩
X1は炭素又は窒素であり、X2は炭素又は窒素であるが、但しX1及びX2の両方が窒素ではなく、
R1及びR2は各々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、−SC1−C6アルキル、そして、−S−C1−C3ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は各々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
R4aは水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され、
R4bは水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5及びR5aは各々独立に水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
R6は水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、NO2、C3−C8シクロアルキル及びC4−C8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
L1は結合、C1−C6アルキル、CRa=CRb、エチニル、C1−C5アルキレン、C1−C5アルキル−S−、C1−C5アルキル−O−、N(Rc)−C1−C5アルキル及び−C1−C5アルキル−N(Rc)−からなる群から選択され、Ra及びRbは各々独立に水素及びC1−C3アルキルからなるグループから選択され、Rcは各々独立に水素、C1−C5アルキル、C1−C3アルキルフェニル及びC4−C8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ar1は、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル及びフラニルからなる群から選択され、各々任意にヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、−OC1−C2アルキルフェニル、N(RC)SO2C1−C6アルキル、−C(O)R10及びNHC(O)R10からなる群から独立に選択される1、2の基で置換されてもよく、
R7はCOOH、C1−C5アルキルCOOH、−O−C1−C5アルキルCOOH、C2−C4アルケニルCOOH、C3−C8シクロアルキルCOOH及びCONR11R11からなる群から選択され、
R10は各々独立に水素、C1−C6アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
R11は各々独立に水素又はC1−C6アルキルである)。 - pは0、1又は2であり、
X1は炭素又は窒素であり、X2は炭素又は窒素であるが、但しX1及びX2は共に窒素ではなく、
R1及びR2は各々独立に水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3チオハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
R3は存在しないか、又は各々独立にC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され、
R4aは水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル及びC4−C5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
R4bは水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル及びC4−C5アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
R5及びR5aは各々独立に水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、
R6は水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロ及び−NO2からなる群から選択され、
L1は結合、CRa=CRb、エチニル、C1−C3アルキル−S−、C1−C3アルキル−O−、N(Rc)−C1−C3アルキル及び−C1−C3アルキル−N(Rc)−からなる群から選択され、式中、Ra及びRbは各々独立に水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、Rcは各々独立に水素、C1−C5アルキル、C1−C3アルキルフェニル及びC4−C8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ar1はインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択され、各々、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロ、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、−OC1−C2アルキルフェニル、−NHC(O)R10から独立に選択される1又は2個の基で任意に置換されてもよく、
R7は−COOH、−C1−C3アルキルCOOH、−O−C1−C3アルキルCOOH及び−CONR11R11からなる群から選択され、
各R10は各々独立に水素、C1−C3アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
各R11は各々独立に水素又はC1−C5アルキルである請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。 - pは0又は1であり、X1及びX2は共に炭素であるか、又はX1は窒素でX2は炭素であり、
R1及びR2は各々独立に水素、フッ素、塩素、CF3、SCF3、OCF3からなる群から選択され、
R3はフッ素、塩素、C1−C3アルキル、CF3、SCF3又はOCF3であり、
R4aは水素、メチル、エチル又はイソプロピル又はシクロプロピルであり、
R4bは水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ハロアルコキシ又はC3−C4シクロアルキルであり、
R5及びR5aは水素又はC1−C3アルキルから各々独立に選択され、
Ar1基はフェニル、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル又はベンゾチエニルであり、各々、C1−C5アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ及びC1−C3ハロアルキルから独立に選択される1〜2個の基で任意に置換されてもよく、
R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、
L1は結合、エテニル、−CH(CH3)−S−、C(CH3)2−S−、−CH2O−、−CH2CH2O−、−CH(CH3)−O−、−CH(CH3)CH2−O−、−CH(CH2CH3)−O−、−CH2NH−、−CH2CH2NH−、−N(Rc)CH2−、N(Rc)CH2CH2−又はN(Rc)CH2CH2CH2−であり、式中、Rcは水素、C1−C2アルキル、ベンジル又は−CH2CH2−O−CH2−であり、
R7はCOOH、−CH2COOH、−CH(CH3)COOH、−シクロプロピルCOOH、−C(CH3)2COOH、CONH2、C(O)NHCH3又はC(O)NHCH2CH3であり、
R10は水素又はC1−C2アルキルであり、
R11は水素又はC1−C2アルキルである請求項1記載の化合物。 - X1及びX2は共に炭素であり、pは0であり、R1及びR2は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1はエテニル、エチニル、−N(CH3)CH2−又は−N(CH3)CH2CH2−であり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、塩素又は臭素であり、Ar1はフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾイソチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、R7はCOOHである請求項1又は3記載の化合物
- X1及びX2は共に炭素であり、pは0であり、R1及びR2は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1は−N(CH3)CH2−又は−N(CH3)CH2CH2−であり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ar1はフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾイソチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、R7はCOOHである請求項1又は2記載の化合物
- X1及びX2は共に炭素であり、pは0であり、R1及びR2は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1は−N(CH3)CH2−又は−N(CH3)CH2CH2−であり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ar1は任意にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよいフェニルであり、R7はCOOHである請求項1又は2記載の化合物
- X1及びX2は共に炭素であり、pは0であり、R1及びR2は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1は結合、−N(CH3)CH2−又は−N(CH3)CH2CH2−であり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ar1はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、R7はCOOHである請求項1又は2記載の化合物
- X1及びX2は共に炭素であり、pは0であり、R1及びR2は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1は−N(CH3)CH2−又は−N(CH3)CH2CH2−であり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ar1はベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、R7はCOOHである請求項1又は2記載の化合物
- X1及びX2は共に炭素であり、pは0であり、R1及びR2は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1は結合であり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ar1はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、R7はCOOHである請求項1又は2記載の化合物
- X1及びX2両方はCである、pは0であり、R1及びR2は水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1は結合であり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ar1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよいフェニルであり、R7はCOOHである請求項1又は2記載の化合物
- X1及びX2は共に炭素であり、pは0であり、R1及びR2は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1はエテニルであり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ar1はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、R7はCOOHである請求項1又は2記載の化合物
- X1及びX2は共に炭素であり、pは0であり、R1及びR2は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択され、R3は水素であり、R4aは水素であり、R4bはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、L1はエテニル、−N(CH3)CH2−又は−N(CH3)CH2CH2−であり、R5及びR5aは共に水素であり、R6は水素、メチル、エチル又は塩素であり、Ar1はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、各々メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で任意に置換されてもよく、R7はCOOHである請求項1又は2記載の化合物
- 以下からなる群から選択される化合物:
4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メトキシ−安息香酸、
4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸、
4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−イソプロポキシ−安息香酸、
2−ブトキシ−4−[({4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
2−ベンジルオキシ−4−[({4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸、
4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−ペンチル−安息香酸、
3−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−安息香酸、
2−ブチリルアミノ−4−[({4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−トリフルオロメチル−安息香酸、
3−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−5−トリフルオロメチル−安息香酸、
4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−3−ヒドロキシ−安息香酸、
5−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−フルオロ−安息香酸、
3−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−4−フルオロ−安息香酸、
3−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−4−メトキシ−安息香酸、
2−ブトキシ−5−[({4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
3−ブトキシ−5−[({4−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
3−[({4−[4−シクロプロピル−2−(2,6−ジクロロフェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−フェニル}メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
4−[({4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
4−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
3−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
3−[({4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
4−[({6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
3−[({6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、
5−[({6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メトキシ−安息香酸、
4−[({6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−ペンチル−安息香酸、
4−[({6−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸、
6−{4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸、
6−{4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸、
5−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−チオフェン−2−カルボン酸、
5−{4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−チオフェン−2−カルボン酸、
2−{4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸、
6−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ニコチン酸、
4−[({4−[4−イソプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−2−メチル−安息香酸、
3−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エチル−アミノ)−メチル]−安息香酸、並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体又はジアステレオマー。 - 2−[2−({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−エチル]−5−メチル−安息香酸である化合物。
- 3−[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−安息香酸である化合物。
- −[({4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−4−イソプロピル−2H−ピラゾル−3−イルメトキシ]−2−メチルフェニル}−エチル−アミノ)−メチル]−安息香酸である化合物。
- 患者に治療上有効量の請求項1から16のいずれか1項記載の化合物を投与することを含んでなる、異脂肪血症の治療方法。
- 患者に治療上有効量の請求項1から16のいずれか1項記載の化合物を投与することを含んでなる、LDLコレステロール濃度を低下させる方法。
- 患者に治療上有効量の請求項1から16のいずれか1項記載の化合物を投与することを含んでなる、血漿トリグリセリドを減少させる方法。
- 患者に治療上有効量の請求項1から16のいずれか1項記載の化合物を投与することを含んでなる、LDLを低下させるための、請求項1から16のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 患者に治療上有効量の請求項1から16のいずれか1項記載の化合物を投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症の治療方法。
- 患者に治療上有効量の請求項1から16のいずれか1項記載の化合物を投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症の治療のための、請求項1から16のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 請求項1から16のいずれか1項記載の化合物、並びに担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- FXRにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項1から16のいずれか1項記載の化合物の使用。
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