JP7057460B2 - Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物 - Google Patents

Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7057460B2
JP7057460B2 JP2021065699A JP2021065699A JP7057460B2 JP 7057460 B2 JP7057460 B2 JP 7057460B2 JP 2021065699 A JP2021065699 A JP 2021065699A JP 2021065699 A JP2021065699 A JP 2021065699A JP 7057460 B2 JP7057460 B2 JP 7057460B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
fxr
acid
compound
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021065699A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021113198A (ja
Inventor
エー． ブロムグレン ピーター
エス． キュリー ケビン
ゲゲ クリスティアン
イー． クロップフ ジェフリー
シュー ジアンジュン
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド filed Critical ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2021113198A publication Critical patent/JP2021113198A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7057460B2 publication Critical patent/JP7057460B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/04—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/13—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
    • C07C39/28—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms the halogen being one chlorine atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

関連出願の引用
本願は、２０１６年６月１３日に出願された米国仮出願第６２／３４９，４９０号の利益を主張する。この米国仮出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
配列表
本出願と関連する配列表は紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供し、ここに参照により本明細書に組み込まれている。配列表を含むテキストファイルの名称は、１１６５＿ＰＦ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。２０１７年５月１６日に作成されたテキストファイルは、約５５０バイトであり、ＥＦＳ－ウェブを介して電子的に提出する。
分野
本開示は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物に関する。本開示は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための化合物の使用にさらに関する。
背景
多細胞生物は、細胞と身体の区画との間での情報伝達の高度な機序に依存している。伝達される情報は、極めて複雑である可能性があり、細胞の分化、増殖、または再生に関与している遺伝プログラムの改変をもたらすことができる。シグナル、またはホルモンは、多くの場合、ペプチド、脂肪酸、またはコレステロール誘導体などの低分子量分子である。
これらのシグナルの多くは、特異的遺伝子の転写を最終的に変化させることによりこれらの作用をもたらす。様々なシグナルに対する細胞の応答を媒介するタンパク質のうちの十分に研究された１つの群は、核内受容体（本明細書中のこれより以下では、多くの場合「ＮＲ」と呼ばれる）として公知の転写因子のファミリーである。この群のメンバーには、ステロイドホルモン、ビタミンＤ、エクジソン、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓレチノイン酸、甲状腺ホルモン、胆汁酸、コレステロール誘導体、脂肪酸（および他のペルオキシソーム増殖因子）に対する受容体、ならびにいわゆるオーファン受容体、すなわち、この群の他のメンバーと構造的には類似しているが、それに対するリガンドが公知ではないタンパク質が含まれる。オーファン受容体は、細胞内で未知のシグナル伝達経路を示していてもよいし、またはリガンドの活性化なしに機能する核内受容体であってもよい。これらのオーファン受容体のうちの一部による転写の活性化は、外因性リガンド不在下で、および／または細胞表面から発生するシグナル伝達経路を介して生じ得る。
一般的に、３つの機能ドメインがＮＲにおいて定義されている。アミノ末端ドメインは、何らかの調節機能を有すると考えられている。この後、ＤＮＡ結合ドメイン（本明細書中のこれより以下では「ＤＢＤ」と呼ばれる）が続くが、これは通常、２つのジンクフィンガーエレメントを含み、応答遺伝子のプロモーター内の特異的ホルモン応答配列（本明細書中のこれより以下では「ＨＲＥ」と呼ばれる）を認識する。「ＤＢＤ」中の特異的アミノ酸残基は、ＤＮＡ配列結合特異性をもたらすことが示されている。リガンド結合ドメイン（本明細書中のこれより以下では「ＬＢＤ」と呼ばれる）は、公知のＮＲのカルボキシ末端領域にある。
ホルモンの不在下で、ＬＢＤは、ＤＢＤと、そのＨＲＥとの相互作用を妨げているようである。ホルモン結合はＮＲにおいて構造変化をもたらし、したがってこの妨害を解禁するようである。ＬＢＤを有さないＮＲは、低レベルではあるが転写を構成的に活性化する。
共活性化因子または転写活性因子は、配列特異的転写因子と基底転写機構部分との間の橋渡しをし、加えて、標的細胞のクロマチン構造に影響を及ぼすと提案されている。ＳＲＣ－１、ＡＣＴＲ、およびＧｒｉｐ１のようないくつかのタンパク質は、リガンドを増強するようにＮＲと相互作用する。
ステロイドホルモンのような核内受容体モジュレーターは、細胞内受容体と結合し、核内受容体－リガンド複合体を形成することによって、特異的細胞の増殖および機能に影響を及ぼす。次いで、核内受容体－ホルモン複合体は、特異的遺伝子の制御領域中のＨＲＥと相互作用して、特異的遺伝子の発現を変化させる。
ファルネソイドＸ受容体アルファ（本明細書中のこれより以下では、ヒト受容体について言及する際、多くの場合、ＮＲ１Ｈ４とも呼ばれる）は、典型的なタイプ２型核内受容体であり、これは、レチノイドＸ受容体とのヘテロダイマーの形式で標的遺伝子のプロモーター領域に結合すると、遺伝子を活性化させる。ＮＲ１Ｈ４の関連する生理学的リガンドは、胆汁酸である。最も強力なものは、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関わるいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソールおよび誘導体（一緒にファルネソイドと呼ばれている）は、もともとラットオルソログを高濃度で活性化させると記載されているが、これらはヒトまたはマウス受容体を活性化させない。ＦＸＲは、肝臓、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸を含めた胃腸管全体にわたり、卵巣、副腎および腎臓で発現される。細胞内遺伝子発現の制御以外に、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（げっ歯類）または１９（サル、ヒト）の発現をアップレギュレートすることによって、パラクリンおよび内分泌性シグナル伝達にも関与しているようである。
多数のＦＸＲアゴニストが公知であるが、改善されたＦＸＲアゴニストが必要とされている。
要旨
本開示は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物を提供する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための化合物の使用に関する。
本開示は、式（Ｉ）による化合物
Figure 0007057460000001
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、ピリジレンまたはフェニレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、Ｃ１～４－アルキル、およびハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ１で置換されているイソオキサゾール、またはＲ１で置換されているピラゾールであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、
前記Ｃ１～４－アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３～６－シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルキル、フルオロ－Ｃ１～３－アルキル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、およびメチルから独立に選択され、
Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル、またはハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１～６－アルキルであり、前記Ｃ１～６－アルキルは、ハロゲン、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されている］、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供する。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本明細書においてまた提供するのは、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＦＸＲによって媒介される状態を有する患者を処置する方法である。
カニクイザルにおける血漿ＦＧＦ１９レベルに対する実施例３および比較例２の血漿曝露。
実施例３および比較例２の増加する経口用量によってカニクイザルにおいて生じたＦＧＦ１９レベル。
定義
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲に対する限定としては意図されず、例示的な実施形態の説明として提供することを認識すべきである。
本明細書において使用されているように、下記の単語、語句および記号は一般に、これらが使用される文脈が他を示す場合を除き、下記で記載するような意味を有することを意図する。
本明細書に例示的に記載されている開示は、本明細書において具体的に開示されていな
い任意の要素（複数可）、限定（複数可）の非存在下で適切に実施され得る。このように、例えば、用語「含むこと（comprising）」、「含まれること（including）」、「含有
すること（containing）」などは、拡張的および無制限に読むべきである。さらに、本明細書において利用する用語および表現は、限定の用語としてではなく説明の用語として使用してきており、このような用語および表現の使用において、示し記載するフィーチャまたはその部分のいずれかの均等物を除外する意図は存在されず、様々な改変が特許請求する本開示の範囲内で可能であることが認識される。
２個の文字または記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての付着点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して付着している。化学基の前または後ろにおけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなしに、１つもしくは複数のダッシュを伴うかまたは伴わずに示し得る。構造において線を横切って描かれる波線は、基の付着点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が記載または指名される順序によって示されも暗示されもしない。
接頭語「Ｃｕ～ｖ」は、下記の基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書において「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の説明を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数の参照対照を含む。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数種のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者には公知の１つもしくは複数のアッセイおよびその同等物への言及を含む。
本開示の文脈において、「アルキル」は、直鎖状または分岐状であり得る飽和炭化水素鎖を意味する。本開示との関連で、「Ｃ１～６－アルキル」は、直鎖または分岐であってよい、１から６個の炭素原子を有する飽和したアルキル鎖を意味する。その例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ－ヘキシルが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル鎖における１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられていることを意味する。その非限定的例は、ＣＦ３である。
「シクロアルキル」基は、飽和または部分不飽和の単環式、二環式またはスピロ環炭化水素環系を意味する。
「アルコキシ」基は、－Ｏ－アルキルを指し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシを含む。
「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ原子を指す。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。
「ハロアルコキシ」は、アルキル鎖における１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルコキシ基を指す。
「フルオロアルキル」は、アルキル鎖における１個または複数の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルキル基を指す。
「フルオロアルコキシ」は、アルキル鎖における１個または複数の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルコキシ基を指す。
「必要に応じての」または「必要に応じて」という用語は、それに続いて記載する事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにこの記載が、前記事象または状況が起こる場合、およびこれが起こらない場合を含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定した原子または基上の任意の１個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。
さらに、本開示の化合物は、互変異性に供され得る。本開示の化合物またはこれらのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト－エノール互変異性などが生じ得る場合、個々の形態、例えば、ケト形およびエノール形など、ならびに任意の比のこれらの混合物は、それぞれ本開示の範囲内にある。同じことが立体異性体、例えばエナンチオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体などにも当てはまる。
「保護基」という用語は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクまたは変化させる化合物の部分を指す。化学的保護基、および保護／脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Protective Groups in Organic Chemistry、Theodora W.
Greene、John Wiley & Sons, Inc.、New York、１９９１年を参照されたい。保護基をしばしば利用して、特定の官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を助け、例えば、秩序立った計画された様式で化学結合を作製および切断する。「脱保護すること」という用語は、保護基を除去することを指す。
「脱離基」は、化学反応の間に、反応している炭素原子への共有結合から電子対と共に離脱することができる分子断片を含む。
代替の置換基のリストが、これらの原子価の必要条件または他の理由により、特定の基を置換するのに使用することができないメンバーを含む場合、このリストは、当業者の知識があれば、この特定の基を置換するのに適切であるリストのメンバーのみを含むものと読み取られることを目的としていることを、当業者は理解している。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、「プロドラッグ」の形態でよい。「プロドラッグ」という用語は、医薬品分野において、人体へ投与すると、何らかの化学的または酵素的経路によって生物活性のある親薬物へと変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体として定義される。プロドラッグの例は、エステル化カルボン酸を含む。
ヒト肝臓内で、ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼは、アミノ、カルバミル、チオ（スルフヒドリル）またはヒドロキシル基を有するある化合物に作用して、グリコシド結合を介してウリジン二リン酸－α－Ｄ－グルクロン酸にコンジュゲートするか、または第ＩＩ相代謝プロセスにおいてカルボキシもしくはヒドロキシル基を有する化合物をエステル化する。本開示の化合物は、グルクロン酸抱合を形成することができ、すなわち、グルクロン酸にコンジュゲートして、グルクロニド、特に（β－Ｄ）グルクロニドを形成することができる。
胆汁の形成における１つのステップは、個々の胆汁酸と、アミノ酸、特に、グリシンまたはタウリンとのコンジュゲーションである。本開示の化合物は、置換可能な位置においてグリシンまたはタウリンとコンジュゲートすることができる。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態でよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つまたは複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本開示はまた、これらの対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にこれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、本開示に従い、これらの基の上で、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在することができ、使用することができる。このような塩のさらに正確な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。１つもしくは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本開示の化合物が、本開示に従い、無機酸または有機酸とのこれらの付加塩の形態で存在することができ、使用することができる。適切な酸の例として、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸（sulfaminic acid）、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。本開示の化合物が酸性基と塩基性基を分子内に同時に含有する場合、本開示はまた、記述されている塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン（双性イオン）も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えば、溶媒もしくは分散剤中で、これらを有機酸もしくは有機塩基または無機酸もしくは無機塩基と接触させること、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本開示はまた、生理学的適合性が低いことから、そのままでは医薬品における使用に適切ではないが、例えば、化学反応のため、または薬学的に許容される塩の調製のために中間体として使用することができる本開示の化合物のすべての塩も含む。
さらに、本開示の化合物は、溶媒和物、例えば、溶媒和物として水、または薬学的に許容される溶媒和物、例えば、アルコール、特に、エタノールを含むものの形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の、光学異性体、ラセミ化合物、または他のこれらの混合物を提供する。所望する場合、異性体は、当技術分野で周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーで分離することができる。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性な形態は、不斉合成によってまたは分割によって得ることができる。分割は、例えば、従来の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーによって達成することができる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることが出来ない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書において開示されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、不斉中心を含んでもよく、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については、（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合、または他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、および他に特定しない限り、これらの化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、または鏡像体過剰の１つのエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、またはジアステレオマー混合物を含み得る。１つ１つの異性体形態が具体的におよび個々に列挙されるのと同じように、これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は本明細書において明確に含まれる。
本明細書において与えられる任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが組み込まれるもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出またはイメージング技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線処置において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって、スキームにおいてまたは下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。
本開示はまた、炭素原子に付着している１～ｎ個の水素が、重水素で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対して増加した抵抗性を示し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与したとき、式Ｉの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. ５巻（１２号）：５２４～５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって合成される。
本開示の重水素標識または重水素置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（Ａ
ＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減および／または治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。
このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。他に記述しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に指定されるとき、その位置は、その天然存在度同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも１つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、１つもしくは複数の活性成分、および担体を構成する１つもしくは複数の不活性成分、ならびに任意の２種もしくはそれより多い成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１つもしくは複数の成分の解離から、または１つもしくは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生成する任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの本開示の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって作製される任意の組成物を包含する。
略語および頭字語のリスト
略語 意味
（±）－ＢＩＮＡＰ （±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水性
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔ－ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢＳＳ 平衡塩類溶液
ｃａｌｃｄ 計算値
ＤＡＳＴ 三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ｈまたはｈｒ（ｓ） 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２
，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＴＧ イソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシド
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭＥＭ 最小必須培地
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＡＤＰＨ ジヒドロニコチンアミド－アデニンジヌクレオチドリン酸ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ｒｐｍ 毎分回転数
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴまたはｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＳ ｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＵＰＬＣ 超高性能液体クロマトグラフィー
化合物
本明細書において提供するのは、式（Ｉ）による化合物
Figure 0007057460000002
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、ピリジレンまたはフェニレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、Ｃ１～４－アルキル、およびハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ１で置換されているイソオキサゾール、またはＲ１で置換されているピラゾールであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、
前記Ｃ１～４－アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３～６－シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルキル、フルオロ－Ｃ１～３－アルキル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、およびメチルから独立に選択され、
Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル、またはハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１～６－アルキルであり、前記Ｃ１～６－アルキルは、ハロゲン、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されている］、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
一実施形態は、式（Ｉａ）の化合物
Figure 0007057460000003
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、ピリジレンまたはフェニレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、Ｃ１～４－アルキル、およびハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、
前記Ｃ１～４－アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３～６－シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルキル、フルオロ－Ｃ１～３－アルキル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、およびメチルから独立に選択され、
Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル、またはハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１～６－アルキルであり、前記Ｃ１～６－アルキルは、ハロゲン、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されている］、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性
体を提供する。
一実施形態は、式（Ｉａ）の化合物
Figure 0007057460000004
［式中、
Ｑは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されているフェニレンであり、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、ハロゲンおよびＣ１～４－アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されているピリジレンであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロゲンから独立に選択され、
Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈで必要に応じて置換されているＣ１～２－アルキルである］、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供する。
一実施形態では、Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｑは、ハロゲン、メチル、および－ＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ｑは、ハロゲン、メチル、および－ＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されているピリジレンである。
一実施形態では、Ｑは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ｑは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されているピリジレンである。一部の実施形態では、Ｑは、１個または２個のクロロで必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ｑは、１個または２個のクロロで必要に応じて置換されているピリジレンである。
一実施形態では、Ｑは、１個のクロロで置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Ｑは、１個のクロロで置換されているピリジレンである。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～６－シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、両方ともが水素であるわけではない。一部の実施
形態では、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、およびメチルから独立に選択される。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、ハロゲン、メトキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、およびメチルから独立に選択される。
一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、クロロである。
一実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、ハロゲンであり、他方は、水素である。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、クロロであり、他方は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、フルオロであり、他方は、水素である。
一実施形態では、Ｙは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
一実施形態では、Ａは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されているピリジレンである。一部の実施形態では、Ａは、１個または２個のＣ１～４－アルコキシで必要に応じて置換されているピリジレンである。
一実施形態では、Ａは、１個のフルオロで置換されているピリジレンである。一部の実施形態では、Ａは、１個のメトキシで置換されているピリジレンである。一実施形態では、Ａは、非置換ピリジレンである。
一実施形態では、Ａは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されているフェニレンである。一実施形態では、Ａは、１個または２個のＣ１～４－アルコキシで必要に応じて置換されているフェニレンである。
一実施形態では、Ａは、１個のフルオロで置換されているフェニレンである。一実施形態では、Ａは、１個のメトキシで置換されているフェニレンである。一実施形態では、Ａは、非置換フェニレンである。
一実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、水素である。一実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１～６－アルキルまたはハロ－Ｃ１～６－アルキルである。
一実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は、Ｃ１～６－アルキルまたはハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１～２－アルキルであり、前記Ｃ１～２－アルキルは、－ＳＯ３Ｈまたは－ＣＯ２Ｈで置換されている。
一実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１～２－アルキルであり、前記Ｃ１～２－アルキルは、－ＳＯ３Ｈまたは－ＣＯ２Ｈで置換されている。
一実施形態では、Ｒ４－Ａは、
Figure 0007057460000005
であり、ピリジレンは、ハロゲン、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、Ｃ１～４－アルキル、およびハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている。
一実施形態では、Ｒ４－Ａは、
Figure 0007057460000006
である。
一実施形態では、Ｒ４－Ａは、
Figure 0007057460000007
である。
一実施形態では、Ｒ４－Ａは、
Figure 0007057460000008
である。
一実施形態では、Ｒ４－Ａは、
Figure 0007057460000009
である。
一実施形態では、提供するのは、
Figure 0007057460000010
Figure 0007057460000011
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
一実施形態では、本明細書において提供するのは、下記の式を有する化合物
Figure 0007057460000012
またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本明細書において提供するのは、下記の式を有する化合物
Figure 0007057460000013
である。
これらの化合物のそれぞれの化学名を、下記の表１において提供する。
Figure 0007057460000014
Figure 0007057460000015
医薬組成物および投与モード
さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも１つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
本開示の医薬組成物は、プロドラッグまたは他の核内受容体モジュレーターのような１つまたは複数の他の化合物を、活性成分としてさらに含んでもよい。
組成物は、経口、直腸、局所的、非経口（皮下、筋内、および静脈内を含む）、眼球（眼用）、肺（鼻腔用もしくは口腔内頬側吸入）または経鼻投与に適切であるが、ただし、任意の所与のケースにおいて最も適切な経路は、処置している状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存することになる。これらは好都合にも単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。
実用では、本開示の化合物は、往来の薬学的配合技術に従い、薬学的担体との密接な混和物中で活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口もしくは非経口（静脈内を含む）に対して所望の調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口用液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口用固体調製物の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを利用することができ、経口固体調製物が液体調製物よりも好ましい。
投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態に相当し、この場合、固体薬学的担体が利用される。所望する場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングされていてもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然変えることができ、好都合には、この単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であってよい。このような療法的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液
体の点鼻薬またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
様々な他の材料が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および香味剤、例えば、サクランボまたはオレンジ香味料などを含有してもよい。
本開示の化合物の大半がカルボン酸またはその類似のアニオン性同配体（isosters）に相当し、イオン性化合物の塩形態がバイオアベイラビリティーに大幅に影響を与えることができるため、本開示の化合物は、経口的に利用可能な製剤を産出するために様々な対カチオンとの塩として使用することもできる。このような薬学的に許容されるカチオンは、数ある中でも、アンモニウム、アルカリ金属のナトリウムもしくはカリウムまたはアルカリ土類金属のマグネシウムもしくはカルシウム、ある特定の薬学的に許容されるアミン、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミン（ethylendiamine）、ジエチルアミン、ピペラジンなど、またはある特定のカチオン性アミノ酸、例えば、リシンもしくはアルギニンなどの一価または二価イオンであってよい。
本開示の化合物はまた、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。貯蔵および使用の普通の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を阻止するための防腐剤を含有する。
注射使用に適切な医薬品形態として、無菌水溶液または分散液、および注射可能な無菌溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末が挙げられる。すべての場合において、この形態は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性がなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
任意の適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに、本開示の化合物の有効用量を提供するために利用することができる。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼、肺、経鼻などを利用することができる。剤形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口的に投与される。
キット
本明細書において提供するのはまた、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、および適切な包装を含むキットである。一実施形態では、キットはさらに、使用の
ための説明書を含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび／または説明書を含む。
本明細書において提供するのはまた、適切な容器中に本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体を含む製造品である。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグであり得る。
処置方法および使用
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、下記の１つもしくは複数を含み得る。ａ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態からもたらされる１つもしくは複数の症状を減少させること、および／または疾患もしくは状態の程度を低減させること）；ｂ）疾患もしくは状態と関連する１つもしくは複数の臨床症状の発生を遅らせるまたは抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防または遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること）；ならびに／あるいはｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退をもたらすこと（例えば、病態を寛解させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的緩解を実現すること、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長すること）。
「予防」または「予防すること」は、疾患もしくは状態の臨床症状を発生させない、疾患もしくは状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患もしくは状態の危険性があるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含めた）に投与し得る。
「対象」は、処置、観察もしくは実験の目的であったか、またはこれから目的となる、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学の用途において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体の「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与したときに処置をもたらし、治療上の利点、例えば、症状の寛解、または疾患の進行の遅れを実現するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、Ｃｏｔ活性の阻害に対して応答性である疾患もしくは状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、処置される疾患もしくは状態、対象の体重および年齢、疾患もしくは状態の重症度、ならびに投与の様式によって変化し得、これは当業者が容易に決定することができる。
本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための前記化合物の使用に関する。さらに、本開示は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための前記化合物の使用に関する。
本明細書においてまた提供するのは、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投
与することを含む、ＦＸＲによって媒介される状態を有する患者を処置する方法である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＦＸＲによって媒介される状態の処置における使用のために提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＦＸＲによって媒介される状態の処置のための医薬の製造のために提供される。
一部の実施形態では、ＦＸＲによって媒介される状態は、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞性態；
肝線維症；
肝臓の閉塞性炎症性障害；
肝臓の慢性炎症性障害；
肝硬変；
肝脂肪または関連症候群；
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果；
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血；
化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；
急性肝不全；あるいは
炎症性腸疾患
である。
一部の実施形態では、ＦＸＲによって媒介される状態は、
脂質およびリポタンパク質障害；
Ｉ型糖尿病；
ＩＩ型糖尿病；
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
肥満；
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム；
急性心筋梗塞；
急性脳卒中；または
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症
である。
一部の実施形態では、ＦＸＲによって媒介される状態は、
非悪性過剰増殖性障害；ならびに
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害；
結腸腺癌；
乳がん；
膵臓腺癌；
バレット食道；または
胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
である。
一部の実施形態では、ＦＸＲによって媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
一部の実施形態では、本開示は、慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性もしくは慢性炎症性障害、食事性脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質障害、ＩＩ型糖尿病、ならびに、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症、細胞内細菌もしくは寄生虫の原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌、脂肪肝および関連症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝臓摘除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症ならびに／またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の予防および／または処置のための医薬の調製における式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本開示による化合物と薬学的に許容される担体の組合せを含む、本明細書で呼ぶところの医薬は、従来のプロセスにより調製することができる。
ＦＸＲは、核の胆汁酸センサーであることが提案されている。その結果、ＦＸＲは、（胆汁酸結合タンパク質を調節することによって）肝臓での胆汁酸の合成量と、腸内でのこれらのリサイクルの両方をモジュレートする。しかし、胆汁酸生理機能以外に、ＦＸＲは、コレステロール胆石、代謝障害、例えば、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症または肥満など、慢性炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患など、または慢性肝内形態の胆汁うっ滞およびその他多くの疾患などの多種多様にわたる疾患の原因および処置に関連する多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与しているようである。
ＦＸＲは、肝臓および胃腸管における応答遺伝子の複雑なパターンを調節している。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響を及ぼす。ＦＸＲの機能分析の過程で、分析した最初の調節ネットワークは、胆汁酸合成の調節であった。ＬＸＲは、調節性核内受容体ＬＲＨ－１の誘導を介して、コレステロールを胆汁酸に変換する主要酵素、Ｃｙｐ７Ａ１を誘発する一方で、ＦＸＲは、ＬＲＨ－１よりも優位抑制性であるさらなる核内受容体ＳＨＰをコードしているｍＲＮＡのアップレギュレーションを介して、Ｃｙｐ７Ａ１の誘導を抑制する。ＦＸＲは、この経路の最終生成物である、１次胆汁酸、例えば、コール酸（ＣＡ）またはＣＤＣＡなどと結合するので、これは、遺伝子発現レベルに対するフィードバック阻害の一例とみなすことができる。ＳＨＰを介した胆汁酸合成の抑制と並行して、ＦＸＲは、肝細胞サイトゾルから、胆汁が生じる小さな胆管分岐である細管への有毒性胆汁酸の輸出に関与している一連のいわゆるＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセットのための）トランスポーターを誘発する。ＦＸＲのこの肝保護機能は、ＦＸＲノックアウトマウスの分析で最初に明らかとなり、この分析において、肝臓内のいくつかのＡＢＣトランスポーターの過少発現または過剰発現が示された。さらなる詳細な分析により、主要な胆汁塩排出ポンプＢＳＥＰまたはＡＢＣＢ１１ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質伝達を媒介する主要酵素、ＰＬＴＰ、ならびにリン脂質のための２種の主要な小管膜トランスポーター、ＭＲＰ－２（ＡＢＣＣ４）およびＭＤＲ－３（ＡＢＣＢ４）は、ＦＸＲによるリガンド指向性転写活性化に対する直接的ターゲットであることが明らかとなった。
ＦＸＲは、主要な代謝物センサーであり、胆汁酸の合成、輸出および再循環のための制御因子であるらしいという事実は、胆汁流を誘発させ、胆汁酸組成をさらに親水性組成へと変更するためのＦＸＲリガンドの使用を示唆している。ツール化合物としての最初の合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４および半合成人工胆汁酸リガンド６－アルファ－エチル－ＣＤＣＡの開発と共に、強力なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の作用を分析することができた。両方のリガンドとも胆管結紮した動物において胆汁流を誘発することが示された。さらに、胆汁分泌促進作用に加えて、また肝保護作用も実証することができた。この肝保護作用は、抗線維化作用にさらに絞り込まれたが、この抗線維化作用は、ＦＸＲアゴニストによる、マトリックス－メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、ＴＩＭＰ－１および２の抑制、肝臓星細胞内でのコラーゲン沈着分解マトリックスメタロプロテイナーゼ２の誘導、ならびに、その後の、両方とも線維症を進行させる因子であるアルファ－コラーゲンｍＲＮＡおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－ベータ）ｍＲＮＡの減少から生じる。さらに、抗胆汁うっ滞性活性が、胆管結紮した動物モデルにおいて、ならびにエストロゲン誘発性胆汁うっ滞の動物モデルにおいて実証された。
遺伝の研究によって、遺伝性形態の胆汁うっ滞（進行性家族性肝内胆汁うっ滞＝ＰＦＩＣ、Ｉ～ＩＶ型）において、ＦＸＲそれ自体の核局在化が、ＦＩＣ１遺伝子の突然変異の結果として減少するか（ＰＦＩＣ Ｉ型、またバイラー病とも呼ばれる）（F. Chenら、Gastroenterology、２００４年、１２６巻、７５６頁；L. Alvarezら、Hum. Mol. Genet.、２００４年、１３巻、２４５１頁）またはＭＤＲ－３リン脂質輸出ポンプをコード
しているＦＸＲ標的遺伝子のレベルが減少する（ＰＦＩＣ ＩＩＩ型）ことが実証されている。総合すれば、ＦＸＲ結合化合物は、慢性胆汁うっ滞性状態、例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）などの療法用レジメンにおいて、かなりの臨床的有用性を実証することになるという増大する数の証拠が存在する。
ＦＸＲ活性化が胆汁酸代謝および排出に対して有する多大な影響は、胆汁うっ滞性症候群に関連するだけでなく、より直接的には、胆石形成に対する療法に関連している。コレステロール胆石は、肝臓細胞から細管の内腔へと活動的にポンプで送り込まれるコレステロールの溶解度が低いことから形成する。混合したミセルの形成、したがって、胆汁中の遊離コレステロールの見かけの溶解度を決定するのは、３種の主成分、胆汁酸、リン脂質および遊離コレステロールの含有量の相対的パーセンテージである。ＦＸＲ多型は、胆石疾患の一因となる１つの因子としての定量的形質遺伝子座としてマッピングする。合成ＦＸＲツール化合物ＧＷ４０６４を使用することで、ＦＸＲの活性化は、コレステロール飽和指数（ＣＳＩ）の改善をもたらし、直接的には、Ｃ５７Ｌ胆石感受性マウスにおける胆石形成の根絶をもたらすのに対してＦＸＲノックアウトマウスにおける薬物処置は胆石形成に作用を示さないことを実証することができた。
これらの結果から、ＦＸＲは、コレステロール胆石形成を予防するか、または外科切除もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を予防するために使用することができる小分子アゴニストの開発のための良好な標的であると認定される。
したがって、本開示の一実施形態では、式（Ｉ）による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、不適切な胆汁組成物から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、例えば、コレステロール胆石としても公知の胆石症などの予防および／または処置のために使用される。
肝臓内で小分子刺激により活性化されるとＦＸＲが示すその強い肝保護作用および胆汁分泌促進作用、ならびに抗線維化作用の他に、ＦＸＲは、腸内での新生物形質転換ならびにポリープの発生およびこれらの腺癌への転移から腸を保護する役割を有するようである
。腸の状況と同様に、ＦＸＲの不在は、肝細胞癌（Cacrcinoma）（ＨＣＣ）、すなわち、最も顕著な形態の肝がんの形成の高い増加をもたらす。機能性ＦＸＲが結腸腺癌および肝細胞癌の形成を阻止するのに対して、ＦＸＲの活性化は、肝切除術後の肝再生を誘発する。
ＦＸＲ活性化に伴う肝保護作用、抗新生物および肝再生作用の組合せは、重症肝疾患の処置におけるＦＸＲアゴニストの使用のために療法的に利用することができる。一実施形態では、本開示による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、肝疾患、例えば、ＨＣＣなどの処置、肝再成長の刺激および広範囲肝切除に伴う副作用の緩和、肝硬変（原因に関係なく）、ならびに肝移植または主広範囲肝臓手術の過程での肝虚血の予防または処置に使用される。
最初の合成ＦＸＲアゴニストが発見され、げっ歯類にそれを投与して以来、ＦＸＲは、血清トリグリセリドの主要制御因子であることが明らかとなった。合成アゴニストによるＦＸＲの活性化は、主にＶＬＤＬの減少という形態で血清トリグリセリドの顕著な減少をもたらすだけでなく、全血清コレステロールの減少ももたらすという過去６年にわたり蓄積された証拠が公開されている。
しかし、血清トリグリセリドの低下は、単独の効果ではない。ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスの合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４での処置は、血清トリグリセリド、全コレステロール、遊離脂肪酸、ケトン体、例えば、３－ＯＨブチレートなどの顕著なおよび複合的な減少をもたらした。さらに、ＦＸＲ活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路とかみ合わさって、肝臓の糖新生からのグルコースの放出を減少させるが、同時に肝臓グリコーゲンを増加させる。インスリン感受性ならびにグルコース耐性は、ＦＸＲ処置によりプラスに影響を受けた。体重減少に対する効果も最近、高脂質の食事を過剰に与えたマウスにおいて観察された。この減量効果は、減量およびスポーツ性表現型をもたらすことが公知である、線維芽細胞成長因子ＦＧＦ－１９のＦＸＲによる誘導から生じ得る。最近の特許出願において、ＦＸＲアゴニストの体重減少に対する効果が実証されている。
総合すれば、ＦＸＲアゴニストのこれらの薬理効果は、様々な療法の方式において利用することができる。ＦＸＲ結合化合物は、これらのインスリン増感作用、糖新生（glycogenogenic）、および脂質低下効果によりＩＩ型糖尿病の処置に対する有力な候補であると考えられる。
一実施形態では、本開示による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、全身的なインスリン感受性および肝臓における細胞内インスリンシグナル伝達のＦＸＲ媒介性アップレギュレーション、末梢でのグルコース取り込みおよび新陳代謝の増加、肝臓内のグリコーゲン貯蔵の増加、肝臓由来の糖新生からの血清へのグルコース放出の低減により克服することができるＩＩ型糖尿病の予防および／または処置に使用される。
さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁うっ滞性状態、例えば、ＰＢＣ、ＰＳＣ、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、アルコール誘導性肝硬変および関連する胆汁うっ滞など、ならびに一部の形態の肝外胆汁うっ滞性状態、または肝線維症などの予防および／または処置に使用される。
本開示はまた、胆汁酸およびリン脂質の腸管レベルの増加により克服することができる食物脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態の予防および／または処置のための式（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、全血漿コレステロールの低下、血清トリグリセリドの低下、肝臓での、肝臓コレステロールの胆汁酸への変換の増加ならびにＶＬＤＬおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝性変換の増加に対するＦＸＲの有益な効果により回復させることができる臨床的に明白な状態としての高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化症などの脂質およびリポタンパク質障害からなる群から選択される疾患を予防および／または処置するために使用される。
さらなる一実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、ＦＸＲ標的医薬の脂質低下、抗胆汁うっ滞効果および抗線維化効果の組合せが、脂肪肝および関連症候群、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの処置のために、またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の処置のために利用することができる疾患の予防および／または処置のために使用される。
脂質低下効果と併せて、機能的ＦＸＲの損失は、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすこともまた示された。したがって、ＦＸＲアゴニストは、抗アテローム硬化および心臓保護の薬物として臨床的有用性を有し得る。血管平滑筋細胞内のエンドセリン－１のダウンレギュレーションはまた、このような有益な療法的効果にも寄与し得る。
本開示はまた、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する心血管障害、例えば、急性心筋梗塞、急性脳卒中、または血栓症などの予防的および外傷後処置のための、式（Ｉ）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。
腸管および結腸のポリープ形成の制御の他に、ＦＸＲは、乳がん組織および細胞株では発現するが、健康な乳房組織では発現しないようであり、ＥＲポジティブ乳がん細胞内のエストロゲン受容体と相互作用しているようである。
これは、ＦＸＲを、増殖性疾患、特に小分子応答性形態のＦＸＲを発現する転移性がん形態の処置のための潜在的標的とみなすことも可能にする。
さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、悪性過剰増殖性障害、例えば、異なる形態のがん、具体的には、ＦＸＲリガンドによる妨害が有益な影響を有することになるある特定の形態の乳がん、肝臓がんまたは結腸がんなどの予防および／または処置のために使用される。
最後に、ＦＸＲはまた、腸内の抗菌剤防御の制御にも関与しているようであるが、厳密な機序は提供されていない。しかし、これらの公開データから、ＦＸＲアゴニストを用いた処置は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に腸上側（回腸）部分が病気に冒されている形態（例えば、回腸クローン病）の療法において有益な影響を及ぼす可能性があると結論づけることができる。これは、この部分が細菌増殖に対するＦＸＲの制御の作用点であると考えられるからである。ＩＢＤでは、適応免疫応答の脱感作が何らかの形で、腸管免疫系において損なわれる。よって、細菌過剰繁殖が慢性炎症性応答の確立に向けた引き金となり得る。したがって、ＦＸＲ媒介性機序により細菌増殖の勢いを弱めることは、急性炎症性症状の発現を予防するための主要な機序となり得る。
したがって、本開示はまた、炎症性腸疾患に関係した疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎などを予防および／または処置するための式（Ｉ）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。ＦＸＲで媒介される、腸管バリア機能の回復および非共生細菌量の減少は、腸内免疫系への細菌性抗原の曝露を減少させるのに役立ち、した
がって炎症性応答を減少させることができると考えられている。
本開示は、肥満および関連する障害、例えば、ＦＸＲ媒介性の血清トリグリセリド、血糖の低下、ならびにインスリン感受性の増加およびＦＸＲ媒介性減量により克服することができるメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）の予防および／または処置のための化合物または医薬組成物にさらに関する。
さらなる実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症を予防および／または処置するのに有用である。このような合併症の例として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）が挙げられる。糖尿病の他の臨床的合併症もまた本開示により包含される。
さらに、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患もまた、本開示の化合物または医薬組成物を投与することによって予防および／または処置することができる。このような状態および疾患は、肝臓のＮＡＳＨおよび慢性胆汁うっ滞性状態、腎臓の糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼の網膜黄斑変性および糖尿病性網膜症、ならびに神経変性疾患、例えば、脳のアルツハイマー病、または末梢神経系の糖尿病性神経障害を包含する。
投与量
利用される活性成分の有効用量は、利用される特定の化合物、投与モード、処置している状態および処置している状態の重症度に応じて異なり得る。このような用量は、当業者が容易に確定することができる。
本開示の化合物が適応される、ＦＸＲによって媒介される状態を処置または予防する際に、本開示の化合物が動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で投与された場合に、一般的に満足できる結果が得られる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日１回用量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。大部分の大型哺乳動物に対しては、１日当たりの総用量は、約１ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般的に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答が得られるように調整することができる。一部の実施形態では、１日当たりの総用量は、約１ミリグラムから約９００ミリグラム、約１０ミリグラムから約８００ミリグラム、約２０ミリグラムから約７００ミリグラム、約３０ミリグラムから約６００ミリグラム、約４０ミリグラムから約５５０ミリグラム、または約５０ミリグラムから約４００ミリグラムである。
本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切なモードを使用して、毎日１回、２回、３回、または４回投与し得る。また、化合物による投与または処置は、数日間継続し得る。例えば、一般に、処置は、１サイクルの処置について少なくとも７日間、１４日間、または２８日間継続する。処置サイクルは、がん化学療法において周知であり、頻繁に、サイクルの間に約１～２８日、一般に、約７日または約１４日の休止期間と交替させる。処置サイクルはまた、他の実施形態では、継続的であり得る。
特定の実施形態では、本明細書において提供する方法は、対象に約１～８００ｍｇの本明細書に記載されている化合物の最初の１日用量を投与し、用量を臨床有効性が達成されるまで刻みで増加させることを含む。約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの刻みを使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日お
き、週２回、または週１回増加させることができる。
併用療法
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１種もしくは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与して、本明細書において開示されている疾患もしくは状態を処置または予防する。一部の実施形態では、１種もしくは複数のさらなる治療剤は、ＡＣＥ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激物質、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、チトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）リガンド、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇ－タンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞成長因子モジュレーター、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インテグリンモジュレーター、インターロイキン（intereukin）－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激物質、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ－５タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ミクロＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激物質、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、タンパク質キナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激物質のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激物質のサプレッサー、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、またはＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーターである。
１種もしくは複数のさらなる治療剤の非限定的例は、
ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン
（gemcabene）、ＰＦ－０５１７５１５７、およびＱＬＴ－０９１３８２；
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、ＣＦ－１０２、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、およびＣＧＳ２１６８０；
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤＰ－３５５；
アミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、ＫＢＰ－０４２；
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、Ｏ－３０４；
アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン；
オートタキシン阻害剤、例えば、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、およびＡＭ－０６３；
生物活性脂質、例えば、ＤＳ－１０２；
カンナビノイド受容体タイプ１（ＣＮＲ１）阻害剤、例えば、ナマシズマブ（namacizumab）およびＧＷＰ－４２００４；
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（emricasan）；
全カテプシン（Pan cathepsin）Ｂ阻害剤、例えば、ＶＢＹ－３７６；
全カテプシン阻害剤、例えば、ＶＢＹ－８２５；
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク（cenicriviroc）；
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム；
ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ（bertilimumab）；
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えば、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、リナグリプチン；
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ；
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２４；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えば、ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＬＪＮ－４５２、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ４８０、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、およびＩＮＴ－２２２８；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇ－タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＩＮＴ－７６７；
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、ＴＶＢ－２６４０；
線維芽細胞成長因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、例えば、ＮＧＭ－２８２；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ－２１）リガンド、例えば、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＳ－９８６０３６；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、例えば、ＹＨ－２５７２３；
ガレクチン－３阻害剤、例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２；
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、例えば、ＡＣ－３１７４、リラグルチド、セマグルチド；
Ｇ－タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＲＤＸ－００９、ＩＮＴ－７７７；
熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤、例えば、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１；ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン；
ＩＬ－１０アゴニスト、例えば、ペギロデカキン（peg-ilodecakin）；
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、Ａ－４２５０、ボリキシバット（volixibat）カリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ－２６２）、およびＧＳＫ２３３０６７２；
インスリン増感剤、例えば、ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、Ｐｘ－１０２、Ｒ
Ｇ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、およびＶＶＰ－１００Ｘ；
ベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト、例えば、ＮＧＭ－３１３；
５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト（tipelukast）（ＭＮ－００１）；リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、ＣＡＴ－２００３；
ＬＰＬ遺伝子刺激物質、例えば、アリポゲンチパルボベク（alipogene tiparvovec）；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター、例えば、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、およびＳＲ－９２３８；
リゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、例えば、ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、およびＫＩ－１６１９８；
リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、例えば、シムツズマブ（simtuzumab）；
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤、例えば、ＰＸＳ－４７２８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、例えば、ＺＧＮ－８３９；
メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、例えば、メルカプタミン；
ミトコンドリア脱共役剤、例えば、２，４－ジニトロフェノール；
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム；
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤、例えば、ＧＫＴ－８３１；
ニコチン酸受容体１アゴニスト、例えば、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ；
ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、例えば、ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、およびＮＢＣ－６；
核内受容体モジュレーター、例えば、ＤＵＲ－９２８；
Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、例えば、ＣＥＲ－２０９；
ＰＤＥ３／４阻害剤、例えば、チペルカスト（ＭＮ－００１）；
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル；
ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、例えば、ＢＯＴ－１９１、ＢＯＴ－５０９；
ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、エラフィブラノール（elafibranor）（ＧＦＴ－５０５）
、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル（saroglitazar）、およびＩＶＡ－３３７；
プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、例えば、ＰＺ－２３５；
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０１４；
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＫＤ－０２５；
ナトリウムグルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン（ertugliflozin）、ダパグリフロジ
ン、およびソタグリフロジン（sotagliflozin）；
ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、例えば、ＣＡＴ－２００３およびＭＤＶ－４４６３；
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、例えば、アラムコール（aramchol）；
甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、例えば、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９；
ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ－１２１；
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２５；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２３；ならびに
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Ｐｘ－１０２
を含む。
ある特定の具体的な実施形態では、１種もしくは複数のさらなる治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポゲンチパルボベク、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロク、ＣＥ
Ｒ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノール（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン（evogliptin）、Ｆ－３５１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ（Irbesarta）、プロパゲル
マニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２、ＬＭＢ－７６３、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ノルウルソデオキシコール酸、Ｏ－３０４、オベチコール酸、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ペギロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、エタボン酸レモグリフロジン、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、およびＺＧＮ－８３９から選択される。
下記の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。下記の実施例において開示されている技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定のモードを構成すると考えることができることを当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくそれでもなお類似または同様の結果を得ることを認識すべきである。
本開示の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適当な材料を使用して調製することができ、以下の具体例によりさらに例示する。さらに、当技術分野の通常の知識と併せて、本明細書に記載されている手順を利用することによって、本明細書で特許請求されている追加の本開示の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、本開示としてみなされる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本開示の化合物の調製についての詳細をさらに例示している。以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変化形を使用して、これらの化合物を調製することができることは、当業者であれば容易に理解している。本開示において記載されている実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査によって、それぞれの置換基のアイデンティティーを提供する。本明細書における実施例を前提として、最終生成物のアイデンティティーは一般に、検査の単純なプロセスによって必要な出発物質のアイデンティティーを明白にする。本化合物は一般的に、これらの薬学的に許容される塩、例えば、上に記載されているものなどの形態で単離される。一般に、本明細書に記載されている化合物は典型的には、室温および室内圧力で安定的および単離可能である。
単離した塩に対応するアミン遊離塩基は、適切な塩基、例えば、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどで中和すること、ならびに遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な酸の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。単離した塩に対応する遊離カルボン酸は、適切な酸、例えば、水性塩酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどで中和すること、および遊離した遊離カルボン酸を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したカルボン酸は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な塩基の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。
本開示の化合物の調製の例証を以下に示す。スキーム中に他に指摘されていない限り、変数は、前述のものと同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例示することを意図する。以下に記載されるような合成において利用されている適切な出発物質、構成ブロックおよび試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されているか、または文献、例えば「March's
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第５版；John Wiley & Sons またはT. Eicher、S. Hauptmann「The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application」第２版、Wiley-VCH ２００３年；Fieserら、「Fiesers' Reagents for organic Synthesis」、John
Wiley & Sons、２０００年に記載されている手順により慣習的に調製することができる。
一般的合成スキーム
ＹがＮである式（Ｉ）の化合物は、下記の一般的合成スキームによって合成することができる。
Figure 0007057460000016
上記の一般的合成スキームにおいて、Ｘは、脱離基であり、ＰＧは、保護基であり、残りの可変部分は、本明細書において提供される通りである。式（Ｃ）の化合物は、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物とを塩基の存在下で反応させることによって調製し、式（Ｃ）の化合物を形成することができる。式（Ｄ）の化合物は、適当な脱保護条件下で式（Ｃ）の化合物から形成される。式（Ｄ）の化合物は、塩基の存在下で式（Ｅ）の化合物と化合させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
構造（Ａ）および（Ｂ）の適当な化合物は、下記の実施例において記載している特定の方法によって、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。一部の実施形態では、Ｘは、ハロである。一部の実施形態では、ＰＧは、ＢＯＣである。
一般的合成１
Figure 0007057460000017
ステップ１：２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ａ）
炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の２－クロロ－４－ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）に室温にて加え、混合物を封管内で８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカカラム）による精製によって、２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ａ）が得られた。
ステップ２：２－（３－オキソアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ｂ）
Ｎ－メチルモルホリン（１．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）、次いで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、分子篩（１ｇ、活性化粉末状、４Å）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）に室温にて加えた。激しく撹拌しながら２０分後、混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濃縮した。１００％ヘキサンから１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用したクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇシリカカラム）による精製によって、２－（３－オキソアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ｂ）が得られた。
１ｃ：（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１ｃ）の合成
ＤＭＦ（２．０Ｌ）中の４－ブロモ－３－クロロフェノール（２５０ｇ、１．２１ｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２７２ｇ、１．８１ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１６４ｇ、２．４１ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を３０℃にて１２時間撹拌した。反応混合
物をＨ２Ｏ（３Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１ｃ）を得た。
ステップ３：２－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ｄ）
イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．５Ｍ）を、ＴＨＦ（０．９ｍｌ）中の（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１ｃ、３７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に室温にて滴下添加した。３時間後、反応物を０℃に冷却し、２－（３－オキソアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１９９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で一度に固体として処理した。１時間後、反応をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。１００％ヘキサンから１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用したクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカカラム）による精製によって、２－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ｄ）が得られた。
ステップ４：２－（３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ｅ）
２－ＭｅＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ｄ）（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３０分後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２－（３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（１ｅ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
一般的合成２
Figure 0007057460000018
ステップ１：２，６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（２ｂ）
２，６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（６．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．３ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）のエタノール－水（５０ｍｌ、５：１）中の懸濁液を、室温にて３時間撹拌
した。反応物を真空下で凝縮し、残留物を水で処理し、それに続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（２ｂ）を得た。
ステップ２：２，６－ジクロロ－４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２ｃ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（２ｂ、５．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（４．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温にて１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２，６－ジクロロ－４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２ｃ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ３：エチル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（２ｄ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－シクロプロピル－３－オキソ－プロピオン酸エチルエステル（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．８ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、前のステップからの反応混合物（２，６－ジクロロ－４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２ｃ））を滴下添加した。このように得られた混合物を、室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１００ｍＬの水および５０ｍＬのＥｔＯＡｃで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、エチル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（２ｄ）を得た。
ステップ４：（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（２ｅ）
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（２ｄ、３．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１．１ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を０℃にて滴下添加した。反応物を３０分間撹拌した。１．０ｍｌの水を加え、次いで、２．０ｇの１０％ＮａＯＨ、３．０ｍＬの水を加えた。混合物を濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（２ｅ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０２．０（Ｍ＋１）＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.20(d, J=8.5Hz, 2H), 4.42-4.41(d, J=6.0Hz, 2H), 2.19-2.16(m, 1H), 1.41-1.39(m, 1H), 1.29-1.26(m, 2H), 1.16-1.13(m, 2H).
一般的合成３
Figure 0007057460000019
ステップ１：メチル５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチネート（３ａ）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアゼチジン－３－オール塩酸塩（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）、メチル６－ブロモ－５－フルオロニコチネート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃にて１９時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２Ｏ３の計算値：２２７．１；実測値：２２７．０。
ステップ２：メチル５－フルオロ－６－（３－オキソアゼチジン－１－イル）ニコチネート（３ｂ）
ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中のメチル５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチネート（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、デスマーチンペルヨージナン（９．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて撹拌して６時間後、さらなる部分のデスマーチンペルヨージナン（１．５ｇ）を加え、混合物を室温にて終夜撹拌した。終夜撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって２回精製し、所望の材料を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２Ｏ４の計算値：２４３．１；実測値：２４３．０。
ステップ３：メチル６－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（３ｃ）
２－メチルテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介してイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３Ｍ、１１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。このように得られた混合物をおよそ１時間撹拌し、次いで、氷水浴中で冷却した。メチル５－フルオロ－６－（３－オキソアゼチジン－１－イル）ニコチネート（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、２時間にわたり少しずつ加えた。混合物を室温にて終夜静置した。混合物を１０％クエン酸水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：４６７．２；実測値：４６
７．１。
ステップ４：メチル６－（３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（３ｄ）
粗メチル６－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（およそ１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＬＣ／ＭＳによって完了と見なされるまで室温にて静置し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、中間体３ｄを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値：３５３．１；実測値：３５３．０。
（実施例１）
５－（（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）メチル）－４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
ステップ１：２，４－ジフルオロベンズアルデヒドオキシム
Figure 0007057460000020
この化合物は、２，４－ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的合成２、ステップ１において記載したような手順によって合成した。
ステップ２：２，４－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
Figure 0007057460000021
この化合物は、２，４－ジフルオロベンズアルデヒドオキシム（９ｇ、５７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的合成２、ステップ２において記載したような手順によって合成した。
ステップ３：エチル５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007057460000022
この化合物は、２，４－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１１
ｇ、５７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的合成２、ステップ３において記載したような手順によって合成した。
ステップ４：（５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール
Figure 0007057460000023
この化合物は、エチル５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的合成２、ステップ４において記載したような手順によって合成した。
ステップ５：４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール
Figure 0007057460000024
ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中の（５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１６４μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を１５分間加熱還流させ、室温に冷却した。混合物を真空で濃縮した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、混合物を再び濃縮した。このプロセスを３回繰り返し、過剰な塩化チオニルを除去した。粗残留物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル
Figure 0007057460000025
４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２－（３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（中間体１ｅ）（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中で室温にて合わせた。混合物を６５℃に窒素下で加熱した。２時間後、溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１００％ＣＨ２Ｃｌ２から３：１のＣＨ２Ｃｌ２／事前混合された６０：３５：５のＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＯＨの勾配を使用したクロマトグラフィー：ＩＳＣＯ（１２ｇシリカカラム）による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ７：２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチン酸（実施例１）
Figure 0007057460000026
１０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６７ｍｌ）を、エタノール（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチノニトリル（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に室温にて加え、混合物を封管内で６０℃にて９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌで約５までｐＨを調整し、これは沈殿物が溶液から分離することをもたらした。溶液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏですすぎ、真空で乾燥させ、２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，４－ジフルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチン酸（実施例１）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.40
(tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）（ｍ／ｚ）５５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２）
２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチン酸
Figure 0007057460000027
中間体Ａの合成：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１ｃ、６０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７５ｍＬ）を－７８℃にてＮ２下で滴下添加した。反応物を－７８℃にて１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に－７８℃にて滴下添加した。次いで、反応物を２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を１０：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３－（４－（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）アゼチジン－３－オール（中間体Ａ）を得た。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ａ、１．２７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、－１０℃にて、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２時間撹拌し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４
－フルオロフェニル）イソオキサゾール
ＤＣＭ（２８．０ｍＬ）中の（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（２ｅ）；８４５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。塩化チオニル（１．０２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５℃にて１時間加熱した。反応物を濃縮乾固させ、次のステップにおいて精製せずに使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（９２２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、粗４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾールに加え、それに続いて、炭酸カリウム（７７３ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて８時間加熱した。反応物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［（Ｍ＋Ｈ）－ＢＯＣ］＋
計算値４８３．０４；実測値４８３．０４。
ステップ４：３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オール
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．５２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２６．０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて２．５時間撹拌し、濃縮乾固させ、３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オールを塩酸塩として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４８３．０４；実測値４８３．０３。
ステップ５：メチル２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチネート
メチル２－ブロモピリジン－４－カルボキシレート（０．４６６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、塩酸塩として３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オール（１．０２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、（±）－ＢＩＮＡＰ（０．２４４ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム三量体（８８．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）の混合物を、８５℃にて１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）によって精製し、メチル２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－
ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチネートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値６１８．０８；実測値６１８．２０。
ステップ６：２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチン酸（実施例２）。
ＴＨＦ／水（１：１、１０ｍＬ）中の２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチネート（６１７ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８３．６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０分間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、水で希釈した。撹拌しながら酢酸（０．２３ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、これによって固体の沈殿がもたらされた。固体を濾過し、水、ＩＰＡおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、２－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチン酸（実施例２）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値６０４．０６；実測値６０４．１５。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (br s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz,
1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (br s,
1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91 (s, 2H),
4.49 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 4H).
（実施例３）
６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸
Figure 0007057460000028
ステップ１～４は、実施例２の合成について記載した通りであった。
ステップ５：メチル６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のメチル６－クロロ－５－フルオロピリジン（２３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、塩酸塩として３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オール（４９５ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて１時間加熱した。反応物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、メチル６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値６３６．０７；実測値６３５．９６。
ステップ６：６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（実施例３）
ＴＨＦ／水（１：１、２０．０ｍＬ）中のメチル６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール
－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（３６４ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４１．３ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、濃縮し、ＴＨＦを除去し、水（１０．０ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌを使用してｐＨを３に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥し、６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（実施例３）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値６２２．０５；実測値６２２．１２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (bs, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77
(dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.70 (d,
J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 4H).
中間体４：（３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メタノール
Figure 0007057460000029
一般的合成２に従って、ステップ１において２，６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドから出発して、そしてステップ３においてアセト酢酸エチルを使用して、（３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メタノール（中間体４）を合成した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値２７６．００；実測値２７６．０５。
（実施例４）
６－（３－（２－クロロ－４－（（３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸の調製
Figure 0007057460000030
実施例３について記載した一般的手順に従って、中間体４を使用して、６－（３－（２－クロロ－４－（（３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸を合成した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値５９６．０４；実測値５９６．１２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (bs, 1H), 8.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.39
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J =
8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H).
（実施例５）
６－（３－（２－クロロ－４－（（４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸
Figure 0007057460000031
ステップ１：（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩
－５℃（内部温度、湿潤氷／アセトン浴）の３７％塩酸（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－フルオロアニリン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウムの水溶液（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、６ｍＬの水）を滴下添加した。反応物を９０分間撹拌し、次いで、内部温度≦２℃を保持しながら３７％塩酸（１６ｍＬ）中の塩化第一スズ二水和物（５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたり加えた。混合物を終夜室温にて撹拌した。混合物を濾過し、収集した固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ６Ｃｌ２ＦＮ２の計算値：１９５．０；実測値：１９４．９。
ステップ２：エチル４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、エチル３－シクロプロピル－２－オキソプロパノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、１．６
ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加え、室温にて終夜撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物に、エタノール（４０ｍＬ）、（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、および３７％塩酸（１５０μＬ）を連続的に加えた。反応物を室温にて４時間撹拌し、それに続いて、２日間加熱還流した。冷却した混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２の計算値：３４３．０；実測値：３４３．１。
ステップ３：（４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のエチル４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、－１２～－１０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を３５分間撹拌した。混合物をクエンチし（Ｆｉｅｓｅｒ手順）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ２Ｏの計算値：３０１．０；実測値：３０１．１。
ステップ４：５－（クロロメチル）－４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
塩化チオニル（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０℃にて４０分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ３ＦＮ２の計算値：３１９．０；実測値：３１９．１。
ステップ５：メチル６－（３－（２－クロロ－４－（（４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール（０．１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、メチル６－（３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６５℃にて終夜加熱し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の材料を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ２４Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：６３５．１；実測値：６３５．２。
ステップ６：６－（３－（２－クロロ－４－（（４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（実施例５）
メチル６－（３－（２－クロロ－４－（（４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（０．３５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１：１のテトラヒドロフラン水溶液（６ｍＬ）に溶解し、混合物を室温にて撹拌した。完了すると、混合物を氷酢酸で酸性化し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）によって精製し、６－（３－（２－クロロ－４－（（４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（実施例５）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ２２Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：６２１．１；実測値：６２１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.89 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H),
0.93 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
（実施例６）
５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチン酸
Figure 0007057460000032
中間体５の合成
ステップ１：（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
Figure 0007057460000033
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－メトキシニコチネート（５２．８ｇ、２１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１．０Ｍ）（３４４ｍｌ、３４４ｍｍｏｌ）を－２０℃にて加えた。次いで、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、表題化合物を得た。
ステップ２：３－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メトキシピリジン
Figure 0007057460000034
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタノール（４２．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（３５．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１９．８ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
ステップ３：３－（ベンジルオキシ）－１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007057460000035
３－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メトキシピリジン（６１．２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中のｎ－ブチルリチウム（１３８ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液（１．６Ｍ）を－７８℃にて滴下添加した。混合物を同じ温度にて３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（３５．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃にて加え、混合物をそれに続いてこの温度にて３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をそれに続いて加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーター上での溶媒の除去の後、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、表題化合物を得た。
ステップ４：３－（ベンジルオキシ）－１－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007057460000036
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）シクロブタン－１－オール（３１．６ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（８８ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を室温にて６時間撹拌し、次いで、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。有機相を濃縮し、表題化合物を得た。
ステップ５：５－（３－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチン酸
Figure 0007057460000037
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－１－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）シクロブタン－１－オール（２３．２ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、二酢酸ヨードベンゼン（６４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（７．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機相を濃縮し、表題化合物を得た。
ステップ６：メチル５－（３－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチネート
Figure 0007057460000038
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２００／５０ｍＬ）中の５－（３－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチン酸（１７．５ｇ、粗製物）の溶液に、ＴＭＳＮ２ＣＨ３（５０ｍＬ、２０ｍｏｌ／Ｌ）を０℃にて加えた。混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０．１）によって精製し、表題化合物を得た。
ステップ７：メチル５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロシクロブチル）－６－メトキシニコチネート
Figure 0007057460000039
冷却したＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル５－（３－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチネート（１５．２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジによってＤＡＳＴ（８．０ｍＬ）を－７８℃にて滴下添加した。５分間－７８℃にて撹拌した後、反応物を－２０℃に温め、７５分間撹拌し、次いで、これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、表題化合物を得た。
ステップ８：メチル５－（３－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチネート
Figure 0007057460000040
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびギ酸（１０ｍＬ）中のメチル５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロシクロブチル）－６－メトキシニコチネート（１２．７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄブラック（３．０ｇ）を加えた。反応物をＮ２下で激しく撹拌した。約１．５時間後、さらなるＰｄブラックを加え（１．５ｇ）、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、油性残留物へと濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０）によって精製し、表題化合物を得た。
ステップ９：メチル６－メトキシ－５－（３－オキソシクロブチル）ニコチネート（中間体５）
Figure 0007057460000041
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中のメチル５－（３－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチネート（４．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酢酸ヨードベンゼン（１６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（２．９２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機の部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、中間体５を得た。
ステップ１０：４－（（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の粗４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール（実施例２、ステップ２に記載しているように調製；０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４－ブロモ－３－クロロフェノール（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃にて３５分間加熱し、その後、これを冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の材料を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＣｌ３ＦＮＯ２の計算値：４９１．９；実測値：４９２．０。
ステップ１１：メチル５－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチネート
アルゴンの雰囲気下で、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４－（（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール（０．８３ｇ、１．７ｍｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介してイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ、１．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。４時間の経過の後、さらなる容量のイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム溶液（１．３ｍＬ）を加えた。別の器において、アルゴンの雰囲気下で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル６－メトキシ－５－（３－オキソシクロブチル）ニコチネート（中間体５、０．２１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ランタン（ＩＩＩ）／２塩化リチウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、テトラヒドロフラン中０．６Ｍ、１．５ｍＬ、０．９
ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、これを－８℃の湿潤氷／アセトン浴中で冷却した。上記からのグリニャール溶液を、シリンジを介してケトン溶液に滴下添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ６の計算値：６４７．１；実測値：６４７．１。
ステップ１２：５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチン酸（実施例６）
メチル５－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチネート（０．２６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１：１のテトラヒドロフラン水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で大部分除去した。水性混合物を水で希釈し、１０％塩酸水溶液で滴下で処理した。このように得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（少量の塩酸を加えて）。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって、次いで、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、ＴＦＡ）によって精製した。ＨＰＬＣによって収集し合わせた画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、濃縮した。再び、残留物を酢酸エチルに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－６－メトキシニコチン酸（実施例６）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ６の計算値：６３３．１；実測値：６３３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (bs, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.91 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.41 -
2.30 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 4H).
（実施例７）
２－（６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチンアミド）エタン－１－スルホン酸
Figure 0007057460000042
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（実施例３、０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、それに続いて、タウリン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ＴＦＡ）によって精製した。合わせた画分を水酸化アンモニウム溶液で処理し、濃縮し、２－（６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチンアミド）エタン－１－スルホン酸（実施例７）をアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｓの計算値：７２９．１；実測値：７２９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 6.95 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.63 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 9.6
Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.16 (dt, J = 8.5, 3.1 Hz, 2H), 1.10 (dt, J = 5.4, 2.9 Hz, 2H).
（実施例８）
（６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチノイル）グリシン
Figure 0007057460000043
ステップ１：メチル（６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチノイル）グリシネート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（
２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（実施例３、０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、それに続いて、グリシンメチルエステル塩酸塩（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を、１：１の飽和塩化ナトリウム水溶液／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３１Ｈ２６Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：６９３．１；実測値：６９３．２。
ステップ２：（６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチノイル）グリシン（実施例８）
テトラヒドロフラン水溶液（２：１、３ｍＬ）中の粗メチル（６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチノイル）グリシネート（およそ０．１９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３．５時間撹拌した。揮発性溶媒を、減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、１０％塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。酸性の水性混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、（６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチノイル）グリシン（実施例８）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ２４Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：６７９．１；実測値：６７９．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.68 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz,
1H), 7.80 (dd, J = 13.2, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H),
2.48 - 2.42 (DMSOにより一部不明確, m, 1H), 1.16 (m, 4H).
（実施例９）
ＦＲＥＴ活性アッセイ
核内受容体ＦＸＲへのリガンド結合を定量化するためのリガンド媒介性コファクターペプチド相互作用の決定を下記の通り実施した。
ヒトＦＸＲアルファリガンド結合ドメインの調製：ヒトＦＸＲアルファＬＢＤを、Ｎ末端ＧＳＴタグ付融合タンパク質として大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）に発現させた。ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするＤＮＡを、ベクターｐＤＥＳＴ１５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。発現は、ＩＰＴＧ誘導性Ｔ７プロモーターの制御下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７～４７２であった。ＦＸＲ－ＬＢＤの発現および精
製：形質転換した大腸菌株の終夜の前培養物をＬＢ－アンピシリン培地中で１：２０に希釈し、３０℃で増殖させてＯＤ６００＝０．４～０．６の光学密度にした。次いで、遺伝子発現を０．５ｍＭ ＩＰＴＧの添加により誘発させた。３０℃、１８０ｒｐｍでさらに６時間、細胞をインキュベートした。細胞を遠心分離（７０００×ｇ、７分、室温）により収集した。元の細胞培養物１リットル当たり１０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭグルコース、５０ｍＭトリスｐＨ７．９、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび４ｍｇ／ｍＬのリゾチーム）に細胞を再懸濁させ、氷上に３０分間にわたり放置した。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞デブリを、遠心分離（２２０００×ｇ、３０分、４℃）を介して除去した。上清１０ｍＬ当たり０．５ｍＬの予め洗浄したグルタチオン４Ｂセファローススラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を添加し、懸濁液を４℃で１時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン４Ｂセファロースビーズを遠心分離（２０００×ｇ、１５秒、４℃）によってペレット化し、洗浄緩衝液（２５ｍＭトリス、５０ｍＭ ＫＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２および１Ｍ ＮａＣｌ）で２回洗浄した。ペレットを、元の培養物１リットル当たり３ｍＬの溶出緩衝液中に再懸濁させた（溶出緩衝液：２０ｍＭトリス、６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および８０ｍＭグルタチオンを粉末として使用の直前に添加した）。懸濁液を４℃で１５分間にわたり回転させたままでおき、ビーズをペレット化し、１回目に対して半分の容量の溶出緩衝液で再度溶出した。溶出液をプールし、６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２ならびに１ｍＭジチオトレイトールおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で終夜透析した。タンパク質をＳＤＳ－Ｐａｇｅによって分析した。
本方法は、精製された細菌発現ＦＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、ＳＲＣ－１の残基６７６～７００（ＬＣＤ２、６７６－７００）に基づく合成ビオチン化ペプチドとの間の相互作用をモジュレートする推定リガンド能力を測定する。使用したペプチドの配列は、Ｂ－ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ－ＣＯＯＨ（配列番号１）であり、ここでＮ－末端はビオチン化されていた（Ｂ）。ＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、ベクターｐＤＥＳＴ１５を使用して、ＢＬ－２１細胞内でＧＳＴとの融合タンパク質として発現させた。細胞を超音波処理によって溶解し、融合タンパク質を、製造業者の指示に従いグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。ＦＸＲ－ペプチド相互作用に対するこれらの影響に関する化合物のスクリーニングに、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＡＮＣＥ技術を適用した。この方法は、供与体から、目的の結合パートナーに結合している受容体蛍光体への結合依存エネルギー移動に依存する。取扱いを簡略化し、化合物の蛍光からのバックグランドを減少させるために、ＬＡＮＣＥ技術は、一般的蛍光体ラベルを利用し、時間分解検出アッセイは、２０～６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに縮合した組換え発現させたＦＸＲ－ＬＢＤ、２００～６００ｎＭの、ＳＲＣ１アミノ酸６７６～７００を示すＮ末端ビオチン化ペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン－ｘｌＡＰＣコンジュゲート（Ｐｒｏｚｙｍｅ）および６～１０ｎｇ／ウェルのＥｕ Ｗ１０２４－抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を含有するトリスベースの緩衝液（２０ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．５；６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２；３５ｎｇ／μＬのＢＳＡ）中、３８４ウェルプレート内で、最終容量２５μＬで行った。試料のＤＭＳＯ含有量を１％で保持した。アッセイミックスの生成および潜在的ＦＸＲ調節リガンドの希釈後、アッセイを、ＦＩＡプレートブラック３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内、暗所で、室温で１時間かけて平衡化させた。ＬＡＮＣＥシグナルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶＩＣＴＯＲ２ＶＴＭマルチラベルカウンターで検出した。結果を、６６５および６１５ｎｍにおける放射光の間での比をプロットすることによって視覚化した。ＦＸＲ－ペプチド形成の基礎レベルを、リガンドを添加しない状態で観察した。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性の増加を誘発する。モノマーＦＸＲと、ＦＸＲ－ペプチド複合体の両方に等しく良好に結合する化合物は、シグナルに変更を起こさないと予想されるのに対して、モノマー受容体に選択的に結合するリガンドは、観察されるシグナルの濃度依存性の低減を誘発すると予想される。
化合物のアゴニスト能を評価するため、実施例の化合物に対してＥＣ５０値を決定した。下記の表２に列挙する（ＦＲＥＴ ＥＣ５０）。
実施例１０：哺乳動物のワンハイブリッド（Ｍ１Ｈ）アッセイ
ＦＸＲのリガンド結合媒介性活性化を定量化するために、リガンド媒介性Ｇａｌ４プロモーターで駆動されたトランス活性化の決定を下記の通り実施した。
ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするｃＤＮＡ部分を、ベクターｐＣＭＶ－ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に、酵母ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインへの融合物として、ＣＭＶプロモーターの制御下でクローニングした。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７～４７２であった。酵母ＧＡＬ４結合部位の５つのタンデム反復を有する合成プロモーターを含有する、プラスミドｐＦＲ－Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をリポータープラスミドとして使用して、レポーター遺伝子としてのＰｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ（キタアメリカホタル）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進した。実験精度を改善するために、プラスミドｐＲＬ－ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をコトランスフェクトした。ｐＲＬ－ＣＭＶは、Ｒｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する構成ＣＭＶプロモーターを含有している。すべてのＧａｌ４レポーター遺伝子アッセイは、１０％のウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＬ－グルタミンおよびＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳを有するＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させたＨＥＫ２９３細胞（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手）で行った。培地および補充物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。アッセイのために、９６ウェルプレート中の１ウェル当たり５×１０５の細胞を、フェノールレッドおよびＬ－グルタミンを含まず、１０％の木炭／デキストラン処理したＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳを含む１ウェル当たり１００μＬのＭＥＭ中にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。翌日、細胞は、＞９０％コンフルエンスであった。培地を除去し、上に記載されている３種のプラスミドを含む、１ウェル当たり２０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ－ポリエチレン－イミンベースの形質移入試薬（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ポリエチレンイミン、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ Ｎｏ．４０，８２７－７）を使用して細胞を一時的に形質移入した。細胞をプレーティングするために使用したのと同じ組成を有するＭＥＭを、形質移入混合物の添加の２～４時間後に添加した。次いで、ＭＥＭ中で予備希釈した化合物ストックを添加した（最終ビヒクル濃度は、０．１％を上回らない）。細胞をさらに１６時間インキュベートし、その後、ホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性を、同じ細胞抽出物中で、Ｄｕａｌ－Ｌｉｇｈｔ－ルシフェラーゼ－アッセイ系を使用して順次測定した（Dyerら、Anal. Biochem.、２０００年
、２８２巻、１５８～１６１頁）。すべての実験は３回重複して行った。
実施例化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、有効性を、Ｍ１Ｈアッセイで決定した。下記の表２に列挙する（Ｍ１Ｈ ＥＣ５０）。
Figure 0007057460000044
（実施例１１）
ヒト肝ミクロソームにおける代謝物ＩＤアッセイ
ヒト肝ミクロソームにおける実施例３および比較例１の代謝安定性は、下記の手順によって行った。ヒト肝ミクロソーム（３５μＬ、タンパク質濃度２０ｍｇ／ｍＬ）、３５０μＬの１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、２４５μＬの脱イオン水および０．７μＬの化合物ストック溶液（５ｍＭ）を、１．５ｍＬの微量遠心分離管中で合わせた。分離管を密封し、１０秒間穏やかにボルテックスにかけ、次いで、エッペンドルフサーモミキサーＣ中に入れ、１１００ｒｐｍで５分間振盪させながら３７℃にて事前に温めた。
ＮＡＤＰＨ溶液（７０μＬ；水中１０ｍＭ）を振盪させながら加え、混合物をピペットで数回吸引し、２００μＬの冷たいアセトニトリルを含む、氷上の新鮮な１．５ｍＬの微量遠心分離管へと２００μＬを取り出した。この一定分量を、高速で１０秒間ボルテックスにかけ、次いで、氷上に置いた。３０分および６０分後、さらなる２００μｌの一定分量を取り出し、２００μＬの冷たいアセトニトリルを含有する、氷上の新鮮な１．５ｍＬの微量遠心分離管に移した。これらを、１０秒間高速でボルテックスにかけ、次いで、氷上に置いた。
冷却した一定分量を１４，３００ｒｐｍにて微量遠心機において１０分間１０℃にて遠心分離し、次いで、上清をディープウェル（１ｍＬ）９６ウェルプレートに移し、ケイ素マットで密封した。試料を自動注入装置の冷たいスタック（温度は１０℃に設定）に移し、２０μＬをＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｉｔｅ Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計中に注入した。代謝物を同定および定量するために２０μＬの試料をＵＰＬＣ－ＭＳによって分析した（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６ＴＣＣカラムオーブンを有するＡｇｉｌｅｎｔ１２９０Ｇ４２２０バイナリポンプＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１３０Åの孔径、１．７μｍの粒径、２．１×５０ｍｍ）カラム、４０℃で保持；波長帯１９０～４００ｎｍを有するＡｇｉｌｅｎｔ１２９０Ｇ４２１２ＤＡＤダイオードアレイ；ＦＴＭＳポジティブモードでのＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｏｒｂｉｔｒａｐ Ｅｌｉｔｅ質量分析計）。
最終ミクロソームタンパク質濃度：１ｍｇ／ｍＬ
最終ＮＡＤＰＨ濃度：１ｍＭ
最終基質濃度：５μＭ
時点：０分、３０分、６０分
時点毎のインキュベーション容量：２００μＬ
本明細書において開示されている化合物中に存在する４－フルオロフェニル置換基を欠いている、実施例３の直接の比較対照薬である比較例１は、上記の条件下でジオール化合物（Ｍ１）に代謝されることが見出された（スキーム１）。４－フルオロ置換基の組込みは、同じ条件下で代謝物Ｍ１の形成を阻害した。
スキーム１
Figure 0007057460000045
（実施例１２）
カニクイザルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学の評価
代表的な式（Ｉ）の化合物および比較例の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学は、下記のように決定した。
試験物質および製剤
式（Ｉ）の代表的な化合物（実施例３）および比較例２（米国特許第９，１３９，５３９号の実施例１３／９）の経口懸濁剤の用量は、０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ ＣＭＣ）、１％のエタノール、および９８．５％のトリス緩衝液（５０ｍＭ）の水性懸濁液中（ｐＨ８）で、２ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、および６０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化した。
動物
それぞれの投薬群は、３匹の雄カニクイザルからなった。投薬時に、動物は２．５～４．４ｋｇの体重であった。
投薬
試験物質を、経口胃管栄養法によって５ｍＬ／ｋｇでサルに投与した。引出しの前に、胃管栄養チューブをおよそ１０ｍＬの水で流した。
試料収集
投薬した後、各動物から静脈血試料を特定の時点において採取した。血液試料を収集し、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ抗凝固剤を含むチューブ中に移した。
血漿中のＦＧＦ１９濃度の決定
ＢｉｏＶｅｎｄｏｒからのＦＧＦ１９ ＥＬＩＳＡアッセイキット（製品番号ＲＤ１９１１０７２００Ｒ）を使用して、収集した血液試料においてＦＧＦ１９濃度を決定した。
血漿中の薬物濃度の決定
１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投薬群からの５０μＬの一定分量のそれぞれの血漿試料、ならびに１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇ群からのｔ＝０試料を、内部標準を含有する２００μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）で処理した。１００ｍｇ／ｋｇ群からの２５μＬの一定分量の残りの試料を、２５μＬのブランク血漿と合わせ、１：２希釈をもたらし、内部標準を含有する２００μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）で処理した。３００ｍｇ／ｋｇ群からの１０μＬの一定分量の残りの試料を、４０μＬのブランク血漿と合わせ、１：５の希釈をもたらし、内部標準を含有する２００μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）で処理した。上記の溶液を、５０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、５０μＬの上清を清浄な９６ウェルプレートに移し、それに続いて２００μＬの水を加えた。１０μＬの一定分量を、ＡＰＩ ５０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムへと注入した。機器の較正範囲を超える試料を希釈および再分析した。
ＨＰＬＣ条件
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（パーツ番号７３５７００－９０２）からのＺｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（５０×２．１ｍｍ、３．５μ）を使用した。移動相Ａは、ギ酸でｐＨ３．０に調整した１０ｍＭのギ酸アンモニウム中に１％アセトニトリルの水溶液を含有した。移動相Ｂは、ギ酸でｐＨ５．２に調整したアセトニトリル中に１０％ギ酸アンモニウム（１０ｍＭ）を含有した。２個の同一のＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズバイナリポンプ（Ｐ／Ｎ Ｇ１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ）を有するＴｈｅｒｍｏ Ａｒｉａマルチプレクサーを、溶出および分離のために使用した。使用した溶出プログラムを、下記の表３において記載する。
Figure 0007057460000046
ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡからのＡＰＩ ５０００三連四重極型質量分析計を多重反応モニタリングモードで使用して、化合物を定量した。使用した質量分析パラメーターを、下記の表４において記載する。
Figure 0007057460000047
結果
実施例３または比較例２の増加する用量（３～３００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与に続いて、ＦＧＦ１９レベルを比較した。血漿曝露における用量依存的な増加が両方の化合物について観察され、３００ｍｇ／ｋｇでの各化合物で達成された最大ＡＵＣは比較可能であった（図１）。実施例３は、血漿ＦＧＦ１９を用量依存的に増加させ、最も高い用量で１６０００ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘに達した（図２）。比較例２の投与はまた、血漿ＦＧＦ１９における増加をもたらしたが、実施例３についてより、最大レベルのＦＧＦ１９は有意により低かった（Ｃｍａｘ３０００ｎｇ／ｍｌ）。さらに、比較例２による最大ＦＧＦ１９誘発は、５ｍｇ／ｋｇにて達成された。より高い用量は、より大きな血漿薬物曝露にも関わらずさらなる増加を実現しなかった（図２）。この実施例は、実施例３のＩＶまたは経口投与が比較例２より大きなＦＧＦ１９レベルを誘発することができることを実証する。
別段の定義がない限り、本明細書において使用するすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
このように、本開示を好ましい実施形態および必要に応じたフィーチャによって特に開示してきたが、本明細書において開示されているその中で実施される本開示の改変、改善
および変化形を当業者が用いてもよいこと、およびこのような改変、改善および変化形は、本開示の範囲内であると考えられることを理解すべきである。ここで提供する材料、方法、および実施例は、好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本開示の範囲を限定するものとして意図しない。
本開示を本明細書において広範および一般的に記載してきた。種類の開示内に入るより狭い種および亜属グルーピングのそれぞれはまた、本開示の部分を形成する。除外された材料が本明細書において特に列挙されているかどうかに関わらず、これは、任意の主題を種類から除去する条件または消極的な限定を伴って、本開示の種類の記載を含む。
さらに、本開示のフィーチャまたは態様が、マーカッシュ群に関して記載されている場合、本開示はまた、それによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群に関して記載されていることを当業者なら理解するであろう。
本開示を上記の実施形態と併せて記載してきた一方、上記の説明および実施例は、本開示の範囲を例示するのであり、限定しないことを意図することを理解すべきである。本開示の範囲内の他の態様、利点および改変は、本開示が関係する技術分野の当業者には明らかであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）による化合物
Figure 0007057460000048
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、ピリジレンまたはフェニレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、Ｃ１～４－アルキル、およびハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ１で置換されているイソオキサゾール、またはＲ１で置換されているピラゾールであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、
前記Ｃ１～４－アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３～６－シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルキル、フルオロ－Ｃ１～３－アルキル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、およびメチルから独立に選択され、
Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル、またはハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１～６－アルキルであり、前記Ｃ１～６－アルキルは、ハロゲン、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されている］；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目２）
式（Ｉａ）による化合物
Figure 0007057460000049
［式中、
Ｑは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、ピリジレンまたはフェニレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、Ｃ１～４－アルキル、およびハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、
前記Ｃ１～４－アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｃ３～６－シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～３－アルキル、フルオロ－Ｃ１～３－アルキル、Ｃ１～３－アルコキシ、およびフルオロ－Ｃ１～３－アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、メトキシ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、およびメチルから独立に選択され、
Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル、またはハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１～６－アルキルであり、前記Ｃ１～６－アルキルは、ハロゲン、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＯ２Ｈから独立に選択される１から６個の置換基で必要に応じて置換されている］；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目３）
式（Ｉａ）の構造を有する項目２に記載の化合物
Figure 0007057460000050
［式中、
Ｑは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されているフェニレンであり、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ａは、ハロゲンおよびＣ１～４－アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されているピリジレンであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロゲンから独立に選択され、
Ｒ４は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈで必要に応じて置換されているＣ１～２－アルキルである］；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目４）
Ｑが、１個のクロロで置換されているフェニレンである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目５）
Ｒ１が、シクロプロピルまたはメチルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目６）
Ｒ２およびＲ３が、クロロである、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。（項目７）
Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、フルオロであり、他方が、水素である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目８）
Ｙが、Ｎである、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目９）
Ａが、１個のフルオロで置換されているピリジレンである、項目８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１０）
Ａが、非置換ピリジレンである、項目８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１１）
Ｒ４が、－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、水素である、項目８または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１２）
Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、Ｃ１～２－アルキルであり、前記Ｃ１～２－アルキルが、－ＳＯ３Ｈまたは－ＣＯ２Ｈで置換されている、項目８または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１３）
Ｙが、ＣＨである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１４）
Ａが、１個のメトキシで置換されているピリジレンである、項目１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１５）
Ｒ４が、－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、水素である、項目１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１６）
Ｒ４－Ａが、
Figure 0007057460000051
であり、ピリジレンが、ハロゲン、Ｃ１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４－アルコキシ、Ｃ１～４－アルキル、およびハロ－Ｃ１～４－アルキルから独立に選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１７）
Ｒ４－Ａが、
Figure 0007057460000052
である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１８）
Ｒ４－Ａが、
Figure 0007057460000053
である、項目８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目１９）
Ｒ４－Ａが、
Figure 0007057460000054
である、項目７または８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目２０）
Ｒ４－Ａが、
Figure 0007057460000055
である、項目１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目２１）
Figure 0007057460000056
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目２２）
下記の式
Figure 0007057460000057
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
下記の式
Figure 0007057460000058
を有する化合物。
（項目２４）
項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目２５）
ＦＸＲによって媒介される状態を有する患者を処置する方法であって、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩、または項目２４に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
（項目２６）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態；
肝線維症；
肝臓の閉塞性炎症性障害；
肝臓の慢性炎症性障害；
肝硬変；
肝脂肪または関連症候群；
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維性効果；
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血；
化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；
急性肝不全；ならびに
炎症性腸疾患
からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
脂質およびリポタンパク質障害；
Ｉ型糖尿病；
ＩＩ型糖尿病；
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
肥満；
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム；
急性心筋梗塞；
急性脳卒中；ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症
からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
非悪性過剰増殖性障害；ならびに
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害；
結腸腺癌；
乳がん；
膵臓腺癌；
バレット食道；ならびに
胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
ＦＸＲによって媒介される状態の処置における使用のための、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、項目２９に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
（項目３１）
ＦＸＲによって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目３２）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、項目３１に記載の使用。

Claims (3)

  1. 式：
    Figure 0007057460000059
     の化合物またはその塩。
  2. 式：
    Figure 0007057460000060
     の化合物。
  3. 式：
    Figure 0007057460000061
     の化合物。
JP2021065699A 2016-06-13 2021-04-08 Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物 Active JP7057460B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662349490P 2016-06-13 2016-06-13
US62/349,490 2016-06-13

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020055993A Division JP6867531B2 (ja) 2016-06-13 2020-03-26 Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021113198A JP2021113198A (ja) 2021-08-05
JP7057460B2 true JP7057460B2 (ja) 2022-04-19

Family

ID=59034605

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018564908A Active JP6683846B2 (ja) 2016-06-13 2017-06-09 Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP2020055993A Active JP6867531B2 (ja) 2016-06-13 2020-03-26 Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP2021065699A Active JP7057460B2 (ja) 2016-06-13 2021-04-08 Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018564908A Active JP6683846B2 (ja) 2016-06-13 2017-06-09 Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP2020055993A Active JP6867531B2 (ja) 2016-06-13 2020-03-26 Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物

Country Status (41)

Country Link
US (5) US20190308962A1 (ja)
EP (3) EP3587412B1 (ja)
JP (3) JP6683846B2 (ja)
KR (2) KR102361996B1 (ja)
CN (3) CN117924266A (ja)
AR (1) AR108709A1 (ja)
AU (3) AU2017284109B2 (ja)
BR (1) BR102017012319A2 (ja)
CA (1) CA2968836A1 (ja)
CL (1) CL2018003569A1 (ja)
CO (1) CO2018012939A2 (ja)
CR (1) CR20180585A (ja)
CU (1) CU20180147A7 (ja)
CY (1) CY1122325T1 (ja)
DK (2) DK3587412T3 (ja)
DO (1) DOP2018000280A (ja)
EA (2) EA037694B1 (ja)
EC (1) ECSP18090693A (ja)
ES (2) ES2751898T3 (ja)
HK (1) HK1247924A1 (ja)
HR (2) HRP20220806T1 (ja)
HU (2) HUE059382T2 (ja)
IL (1) IL263493B (ja)
LT (2) LT3587412T (ja)
MA (2) MA47614A (ja)
MX (2) MX2017007701A (ja)
MY (1) MY195224A (ja)
NZ (2) NZ748625A (ja)
PE (1) PE20190329A1 (ja)
PH (2) PH12018502488A1 (ja)
PL (1) PL3257847T3 (ja)
PT (2) PT3257847T (ja)
SA (1) SA117380731B1 (ja)
SG (2) SG10201912439TA (ja)
SI (2) SI3257847T1 (ja)
SV (1) SV2018005799A (ja)
TW (3) TWI783496B (ja)
UA (1) UA122528C2 (ja)
UY (1) UY37280A (ja)
WO (1) WO2017218330A1 (ja)
ZA (1) ZA201808158B (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CA2981503C (en) 2015-03-31 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
CA2968836A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
JP6678779B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
CN107973790A (zh) * 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
AU2018243719B2 (en) * 2017-03-28 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
EA202090521A1 (ru) 2017-08-28 2020-06-10 Юниверсити Оф Мэриленд, Балтимор Новые модуляторы рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа a против расстройств настроения
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN109096098B (zh) * 2018-08-31 2021-04-23 南京富润凯德生物医药有限公司 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
AU2020209564B2 (en) * 2019-01-15 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
AU2021207253A1 (en) 2020-01-15 2022-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique Use of FXR agonists for treating an infection by hepatitis D virus
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
CN114656460A (zh) * 2020-12-22 2022-06-24 江苏天士力帝益药业有限公司 一种新型吡嗪结构fxr激动剂、制备方法及应用
WO2022152770A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
WO2022229302A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Enyo Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
CA3217423A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Jeffrey M. Schkeryantz Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases
TW202311256A (zh) 2021-06-18 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 用於治療ｆｘｒ誘發之搔癢之ｉｌ－３１調節劑

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009538335A (ja) 2006-05-24 2009-11-05 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘｒアゴニスト
WO2009149795A3 (en) 2008-05-26 2010-02-25 Phenex Pharmaceuticals Ag Heterocyclic cyclopropyl-substituted fxr binding compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
JP2014520823A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー 新規なｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）結合および活性調節化合物
WO2015138986A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Salk Institute For Biological Studies Fxr agonists and methods for making and using
JP6678779B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP6683846B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ193011A (en) 1979-03-19 1983-03-15 Ici Australia Ltd Diarylamine derivatives intermediates herbicidal compositions
EP0287959B1 (de) 1987-04-21 1993-04-28 BASF Aktiengesellschaft p-Phenoxy-phenoxymethyl-fünfring-heteroaromaten
JP3121061B2 (ja) 1991-10-04 2000-12-25 塩野義製薬株式会社 アルコキシイミノアセトアミド類製造用中間体の製造法およびそれに用いる中間体
DE4137940A1 (de) 1991-11-18 1993-05-19 Basf Ag 3-isoxazolylphenylverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
US5258551A (en) 1991-12-18 1993-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing α-ketoamide derivative
AU5891494A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
WO1994024095A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
EP0804434A1 (en) 1994-08-02 1997-11-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
GB9501865D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
DE19536811A1 (de) 1995-10-02 1997-04-03 Basf Ag Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von substituierten Salicylsäurederivaten als Pflanzenschutzmittel
ES2183140T3 (es) 1996-02-13 2003-03-16 Searle & Co Combinaciones, que tienen efectos inmunosupresores, que contienen un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de leucotrieno a4 hidrolasa.
DE69940958D1 (de) 1998-12-23 2009-07-16 Glaxo Group Ltd Bestimmungsmethode fur liganden der nuklearen rezeptoren
WO2000077011A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Allergan Sales, Inc. Organosilyl compounds having nuclear hormone receptor modulating activity
US7022725B2 (en) 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
US20040131670A1 (en) 2001-04-17 2004-07-08 Ping Gao Pellicle-resistant gelatin capsule
US20040105883A1 (en) 2001-04-17 2004-06-03 Ping Gao Pharmaceutical dosage form capable of maintaining stable dissolution profile upon storage
US20040105884A1 (en) 2001-04-17 2004-06-03 Ping Gao Pharmaceutical dosage form comprising a sulfite compound
US20040105885A1 (en) 2001-04-17 2004-06-03 Ping Gao Gelatin capsule exhibiting reduced cross-linking
EP1405636A4 (en) 2001-06-26 2009-04-15 Takeda Pharmaceutical REGULATOR OF RECTINTOR FUNCTION RELATING TO RETINOIDS
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
EP1423113A4 (en) 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US20070010562A1 (en) 2001-08-13 2007-01-11 Ulrike Bauer Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
WO2003080803A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Smithkline Beecham Corporation Methods of using farnesoid x receptor (fxr) agonists
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
EP1581525A2 (en) 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
EP1536790A2 (en) 2002-08-09 2005-06-08 AstraZeneca AB Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1407774A1 (en) 2002-09-10 2004-04-14 LION Bioscience AG 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds
WO2004046162A2 (en) 2002-11-14 2004-06-03 The Scripps Research Institute Non-steroidal fxr agonists
US20050143449A1 (en) 2002-11-15 2005-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
US20070166710A1 (en) 2003-03-31 2007-07-19 Markus Stoffel Methods for inhibiting adipogenesis and for treating type 2 diabetes
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU2005245411B2 (en) 2004-05-14 2009-04-23 Irm Llc Compounds and compositions as PPAR modulators
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
EP1812071A2 (en) 2004-10-13 2007-08-01 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
JP2008137894A (ja) 2005-03-22 2008-06-19 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なアセチレン誘導体
WO2006132197A1 (ja) 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
WO2007070796A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
EP1962838B1 (en) 2005-12-19 2011-09-28 GlaxoSmithKline LLC Farnesoid x receptor agonists
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
CN101374834B (zh) 2006-02-03 2011-12-14 伊莱利利公司 用于调节fxr的化合物和方法
BRPI0707794A2 (pt) 2006-02-14 2011-05-10 Intercept Pharmaceuticals Inc compostos derivados de Ácido biliar, formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas, bem como uso de ditos compostos
WO2007110237A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Novartis Ag Amide derivatives and their application for the treatment of g protein related diseases
EP2007759A4 (en) 2006-04-17 2010-12-22 Neuromed Pharmaceuticals Ltd ISOXAZOLE DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
JP5225984B2 (ja) 2006-05-24 2013-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘｒを調節する化合物及び方法
ATE549338T1 (de) 2006-05-24 2012-03-15 Boehringer Ingelheim Int Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind
WO2007140200A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
DK2040713T3 (da) 2006-06-27 2014-09-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Galdesyrederivater som fxr-ligander til forebyggelsen eller behandlingen af fxr-medierede sygdomme eller tilstande
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
EA200900072A1 (ru) 2006-07-07 2009-06-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фенилзамещенные гетероарильные производные и их применение в качестве противоопухолевых средств
US20080032990A1 (en) 2006-07-07 2008-02-07 Khalifah Raja G Inhibitors of advanced glycation end products
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
US8193225B2 (en) 2006-10-13 2012-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole amides, derivatives and methods of chemical induction of neurogenesis
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
US8501933B2 (en) 2006-11-09 2013-08-06 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
CN101679297B (zh) 2006-12-08 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
GB0625842D0 (en) 2006-12-22 2007-02-07 Argenta Discovery Ltd Indolizine derivatives
US20090105251A1 (en) 2007-01-25 2009-04-23 Benjamin Jones Renin inhibitors
US7511149B2 (en) 2007-02-09 2009-03-31 Dow Agrosciences Llc Process for the oxidation of certain substituted sulfilimines to insecticidal sulfoximines
JP5254999B2 (ja) 2007-02-09 2013-08-07 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 特定の置換スルフィルイミン類を殺虫性スルホキシイミン類に酸化する方法
AU2008219748B2 (en) 2007-02-26 2012-05-03 Corteva Agriscience Llc Process for the preparation of certain substituted sulfilimines
WO2008157270A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
JP2008308448A (ja) 2007-06-15 2008-12-25 Sankyo Agro Kk （３−硫黄原子置換フェニル）へテロアリール誘導体
WO2008155054A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Farnesoid-x-receptor mutants, and crystallisation thereof
WO2009005998A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
EP2176249A2 (en) 2007-07-02 2010-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds
US20090197880A1 (en) 2007-07-13 2009-08-06 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
EA201000051A1 (ru) 2007-07-13 2010-08-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Противовирусные соединения, композиции и способы использования
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
US20100256145A1 (en) 2007-08-01 2010-10-07 H. Lundbeck A/S Use of kcnq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted
US8188080B2 (en) 2007-10-17 2012-05-29 Sanford-Burnham Medical Research Institute VHR protein tyrosine phosphatase inhibitors, compositions and methods of use
US20090143451A1 (en) 2007-11-14 2009-06-04 Andrews William H Compounds that increase telomerase reverse transcriptase (tert) expression and methods for using the same
AU2008339572B2 (en) 2007-12-21 2012-05-10 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
CA2724232A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
AU2009249180A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Burnham Institute For Medical Research Intestinal Alkaline Phosphatase modulators and uses thereof
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
KR20110036586A (ko) 2008-06-23 2011-04-07 바스프 에스이 동물 해충의 퇴치를 위한 술폭시민아미드 화합물
WO2010006096A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Smithkline Beecham Corporation Processes for the preparation of anti-viral compounds and compositions containing them
EP2318381A1 (en) 2008-08-25 2011-05-11 Dow Global Technologies LLC Process for preparing isoxazole compounds
US20120021519A1 (en) 2008-09-19 2012-01-26 Presidents And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
KR101444988B1 (ko) 2008-09-25 2014-09-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-아미노-인다졸 또는 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-인다졸 유도체
AU2009296048A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,3-substituted indazole or 4,5,6,7-tetrahydro-indazoles as FXR modulators against dyslipidemia and related diseases
WO2010036362A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Wyeth 1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate nuclear receptor inhibitors
KR20110082145A (ko) 2008-10-21 2011-07-18 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도
FR2937972B1 (fr) 2008-11-04 2013-03-29 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010093191A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Lg Life Sciences Ltd. Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
FR2943059A1 (fr) 2009-03-16 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de n-°6-aza-bicyclo°3.2.1!oct-5-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide,leur preparation et leur application en therapeutique
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
WO2011003793A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
BR112012001597A2 (pt) 2009-07-24 2015-09-01 Basf Se Método para controlar e/ou combater pestes de invertebrados, método para a proteção do material de propagação de planta e/ou das plantas que crescem do mesmo, material de propagação de planta e método para tratar ou proteger um animal de infestação ou infecção por parasitas
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CN102656151A (zh) 2009-09-04 2012-09-05 扎里卡斯药品有限公司 治疗疼痛和癫痫的取代的杂环衍生物
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
KR20120130777A (ko) 2010-03-01 2012-12-03 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
WO2011156640A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Afraxis, Inc. 8-(HETEROARYLMETHYL)PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7(8H)-ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS
WO2012058531A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 North Carolina State University Modulation of response regulators by imidazole derivatives
TWI408128B (zh) 2010-12-03 2013-09-11 Nat Univ Tsing Hua 間-三聯苯衍生物及其在有機發光二極體之應用
US8828987B2 (en) 2010-12-10 2014-09-09 Rottapharm Biotech S.R.L. Pyridine amide derivatives as EP4 receptor antagonists
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
CN103391937A (zh) 2010-12-20 2013-11-13 Irm责任有限公司 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法
US20130261108A1 (en) 2010-12-20 2013-10-03 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
FR2981933B1 (fr) 2011-11-02 2013-11-15 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
CA3028207A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US9458132B2 (en) * 2012-11-08 2016-10-04 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutic compounds and compositions and their use as PKM2 modulators
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
UA118673C2 (uk) 2013-05-14 2019-02-25 Інтерсепт Фармасутікалз, Інк. Похідні 11-гідроксилу жовчних кислот та їх амінокислотні кон'югати як модулятори фарнезоїдного x-рецептора
CN105593237B (zh) 2013-08-01 2019-06-04 美国卫生和人力服务部 法尼醇x受体的抑制剂和在医学中的用途
BR112016005507B1 (pt) 2013-09-11 2023-02-07 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Uso de um agonista do receptor farnesoide x (fxr)
US20150082981A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 E I Du Pont De Nemours And Company Capture of trifluoromethane using ionic liquids
CN104513213A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Fxr激动剂
WO2015065983A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of gastrointestinal infections
TN2016000143A1 (en) 2013-11-05 2017-10-06 Novartis Ag Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors.
WO2015116856A2 (en) 2014-01-29 2015-08-06 City Of Hope Farnesoid x receptor antagonists
EP3116851B1 (en) 2014-03-13 2023-07-26 Salk Institute for Biological Studies Analogs of fexaramine and methods of making and using
US10077268B2 (en) 2014-03-13 2018-09-18 Salk Institute For Biological Studies FXR agonists and methods for making and using
JP6673850B2 (ja) 2014-04-14 2020-03-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ヘテロアリール置換されたヘテロシクリルスルホン
WO2015162538A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease
WO2015162244A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Basf Se N-acylamidine compounds
WO2015165960A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Basf Se N-acylamidine compounds
SI3626725T1 (sl) 2014-05-29 2023-04-28 Bar Pharmaceuticals S.R.L. Derivati holana za uporabo pri zdravljenju in/ali preprečevanju bolezni, posredovanih s FXR in TGR5/GPBAR1
CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-09-17 华东理工大学 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途
WO2016054560A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Flatley Discovery Lab Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
EP3006939A1 (en) 2014-10-06 2016-04-13 Gilead Sciences, Inc. Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation
CN106716665B9 (zh) 2014-10-27 2018-12-07 株式会社Lg化学 有机电致发光器件
MX2017005935A (es) 2014-11-06 2018-01-11 Enanta Pharm Inc Análogos de ácido biliar como agonistas fxr/tgr5 y métodos de uso de los mismos.
RU2706007C2 (ru) 2014-11-21 2019-11-13 Акарна Терапьютикс, Лтд. Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания
CA2968404A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2016086115A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2016086134A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
WO2016097933A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Novartis Ag Azabicyclooctane derivatives as fxr agonists for use in the treatment of liver and gastrointestinal diseases
CA2972919A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Gilead Apollo, Llc Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease
AU2016209321B2 (en) 2015-01-20 2019-05-09 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
US10100285B2 (en) 2015-04-03 2018-10-16 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
CN106146483A (zh) 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
GB201507340D0 (en) 2015-04-29 2015-06-10 Univ St Andrews Light emitting devices and compounds
WO2017011466A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Zwiebel Laurence J Thermal volatilization of orco agonists
EP3892718A1 (en) 2015-09-11 2021-10-13 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
MX2018006217A (es) 2015-12-04 2018-08-01 Squibb Bristol Myers Co Agonistas del receptor de apelina y metodos de uso.
WO2017097870A1 (de) 2015-12-11 2017-06-15 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte malonsäureamide als insektizide
CN106946867B (zh) 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
WO2017117687A1 (en) 2016-01-10 2017-07-13 British Columbia Cancer Agency Branch 18/19f-labelled compounds which target the prostate specific membrane antigen
WO2017122209A2 (en) 2016-01-12 2017-07-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. NF-kappaB INHIBITORS
WO2017128896A1 (zh) 2016-01-26 2017-08-03 江苏豪森药业集团有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
CN108602811B (zh) 2016-02-01 2021-11-16 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN107021958A (zh) 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN107021957A (zh) 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
TW201741307A (zh) 2016-02-22 2017-12-01 艾洛斯生物製藥公司 Ｆｘｒ調節劑及其使用方法
CN107224583A (zh) 2016-03-24 2017-10-03 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 药物组合物及其用途
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
US10682344B2 (en) 2016-06-03 2020-06-16 Chemocentryx, Inc. Method of treating liver fibrosis
AR108711A1 (es) 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
MA45244A (fr) 2016-06-13 2019-04-17 Cancer Research Tech Ltd Pyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de dnmt1
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
EP3954684A1 (en) 2016-08-23 2022-02-16 Ardelyx, Inc. Process for the preparation of hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
WO2018039384A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as fxr activators
CN108430998B (zh) 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
US20200045972A1 (en) 2016-09-29 2020-02-13 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel 5-substituted imidazolylmethyl derivatives
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
ES2924257T3 (es) 2016-10-18 2022-10-05 Madrigal Pharmaceuticals Inc Métodos de tratar trastornos hepáticos o trastornos lipídicos con un agonista de THR-beta
CN107973790A (zh) 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
CN110191724A (zh) 2016-11-10 2019-08-30 盖尔梅德研究与发展有限公司 纤维化的治疗
AU2017356160A1 (en) 2016-11-11 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
CN106588804B (zh) 2016-12-09 2018-11-09 都创(上海)医药科技有限公司 一种作为类法尼醇x受体(fxr)的化合物的制备方法
CN106632294A (zh) 2016-12-15 2017-05-10 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物及其药物用途
CN106748922B (zh) 2017-01-12 2019-02-01 中国药科大学 一类新型砜酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
AU2018243719B2 (en) 2017-03-28 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
WO2018190643A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
JP2020516627A (ja) 2017-04-12 2020-06-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 肝疾患を処置する方法
WO2019023245A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Cedars-Sinai Medical Center METHODS OF TREATING HEPATIC DISEASES
AU2020209564B2 (en) 2019-01-15 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
JP2022524398A (ja) 2019-03-11 2022-05-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 化合物の製剤およびそれらの使用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009538335A (ja) 2006-05-24 2009-11-05 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘｒアゴニスト
WO2009149795A3 (en) 2008-05-26 2010-02-25 Phenex Pharmaceuticals Ag Heterocyclic cyclopropyl-substituted fxr binding compounds
JP2014520823A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー 新規なｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）結合および活性調節化合物
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
WO2015138986A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Salk Institute For Biological Studies Fxr agonists and methods for making and using
JP6678779B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP6683846B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP6867531B2 (ja) 2016-06-13 2021-04-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020004804A (es) 2022-03-24
CO2018012939A2 (es) 2019-01-18
LT3587412T (lt) 2022-08-10
CY1122325T1 (el) 2021-01-27
US11739065B2 (en) 2023-08-29
AU2020202618A1 (en) 2020-05-14
US10774054B2 (en) 2020-09-15
ES2751898T3 (es) 2020-04-02
AR108709A1 (es) 2018-09-19
TW201802086A (zh) 2018-01-16
SA117380731B1 (ar) 2020-12-20
SI3257847T1 (sl) 2019-11-29
CR20180585A (es) 2019-03-05
HUE045528T2 (hu) 2020-01-28
KR20210088748A (ko) 2021-07-14
US10981881B2 (en) 2021-04-20
ZA201808158B (en) 2019-09-25
BR102017012319A2 (pt) 2018-12-04
TWI731392B (zh) 2021-06-21
AU2017284109B2 (en) 2020-01-23
CN109476636A (zh) 2019-03-15
MA47614A (fr) 2020-01-01
TWI783496B (zh) 2022-11-11
EP3257847A1 (en) 2017-12-20
US20200071282A1 (en) 2020-03-05
EP4089072A1 (en) 2022-11-16
CL2018003569A1 (es) 2019-03-08
AU2021254625B2 (en) 2024-01-25
PL3257847T3 (pl) 2020-02-28
MA41519B1 (fr) 2019-10-31
PT3587412T (pt) 2022-07-22
AU2021254625A1 (en) 2021-11-18
IL263493A (en) 2019-01-31
EP3587412B1 (en) 2022-05-25
SI3587412T1 (sl) 2022-08-31
US20220204460A1 (en) 2022-06-30
JP6683846B2 (ja) 2020-04-22
JP2021113198A (ja) 2021-08-05
LT3257847T (lt) 2019-11-11
US20190308962A1 (en) 2019-10-10
KR102276042B1 (ko) 2021-07-14
EA202190485A1 (ru) 2021-09-30
IL263493B (en) 2022-02-01
CN109476636B (zh) 2024-01-09
HK1247924A1 (zh) 2018-10-05
TWI722203B (zh) 2021-03-21
HUE059382T2 (hu) 2022-11-28
TW202210458A (zh) 2022-03-16
MX2017007701A (es) 2018-11-09
KR20190017028A (ko) 2019-02-19
JP2019517568A (ja) 2019-06-24
TW202011960A (zh) 2020-04-01
US20200369632A1 (en) 2020-11-26
SG10201912439TA (en) 2020-02-27
CN117924266A (zh) 2024-04-26
AU2017284109A1 (en) 2018-12-13
KR102361996B1 (ko) 2022-02-14
CA2968836A1 (en) 2017-12-13
NZ748625A (en) 2020-05-29
US20170355685A1 (en) 2017-12-14
PH12018502488A1 (en) 2019-09-23
DK3587412T3 (da) 2022-08-15
ECSP18090693A (es) 2018-12-31
PH12020551959A1 (en) 2021-10-04
AU2020202618B2 (en) 2021-08-26
MY195224A (en) 2023-01-11
DOP2018000280A (es) 2018-12-31
HRP20191561T1 (hr) 2019-11-29
EP3257847B1 (en) 2019-08-21
ES2916469T3 (es) 2022-07-01
EA201892482A1 (ru) 2019-07-31
UY37280A (es) 2017-10-31
SG10201704622YA (en) 2018-01-30
DK3257847T3 (da) 2019-10-07
WO2017218330A1 (en) 2017-12-21
US10421730B2 (en) 2019-09-24
EP3587412A1 (en) 2020-01-01
UA122528C2 (uk) 2020-11-25
NZ763011A (en) 2023-03-31
PE20190329A1 (es) 2019-03-05
AU2020202618C1 (en) 2022-05-26
PT3257847T (pt) 2019-10-30
CN117924267A (zh) 2024-04-26
CU20180147A7 (es) 2019-07-04
JP2020100671A (ja) 2020-07-02
SV2018005799A (es) 2019-03-19
EA037694B1 (ru) 2021-05-04
HRP20220806T1 (hr) 2022-11-25
JP6867531B2 (ja) 2021-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7057460B2 (ja) Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP6678779B2 (ja) Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP2019521977A (ja) Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
JP2022517108A (ja) Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
OA20099A (en) "FXR (NR1H4) modulating compounds".
OA19551A (en) FXR (NR1H4) modulating compounds.
EA043973B1 (ru) Соединения, модулирующие fxr (nr1h4)

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210408

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220328

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220407

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7057460

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150