KR20210088748A - Fxr (nr1h4) 조정 화합물 - Google Patents

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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 NR1H4 수용체 (FXR)에 결합하며 FXR의 효능제로서 작용하는 화합물 (I)에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도 및 상기 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pat00053

Description

FXR (NR1H4) 조정 화합물{FXR (NR1H4) MODULATING COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 6월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/349,490을 우선권 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원과 연관된 서열 목록은 종이 사본 대신에 텍스트 포맷으로 제공되고, 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록을 함유하는 텍스트 파일의 명칭은 1165_PF_ST25.txt이다. 2017년 5월 16일에 생성된 텍스트 파일은 약 550 바이트이고, EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된다.
분야
본 개시내용은 NR1H4 수용체 (FXR)에 결합하며 FXR의 효능제 또는 조정제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
다세포 유기체는 세포와 신체 구획 사이의 정보 전달의 증진된 메카니즘에 의존한다. 전송되는 정보는 고도로 복잡할 수 있으며, 세포 분화, 증식 또는 복제에 관여하는 유전적 프로그램의 변경을 유발할 수 있다. 신호 또는 호르몬은 종종 저분자량 분자, 예컨대 펩티드, 지방산 또는 콜레스테롤 유도체이다.
이들 신호의 다수는 특정 유전자의 전사를 궁극적으로 변화시켜 그의 효과를 생성한다. 다양한 신호에 대한 세포의 반응을 매개하는 단백질의 잘 연구된 한 군은 이하에서 종종 "NR"로도 지칭하는 핵 수용체로서 공지된 전사 인자의 패밀리이다. 이러한 군의 구성원은 스테로이드 호르몬, 비타민 D, 엑디손, 시스 및 트랜스 레티노산, 갑상선 호르몬, 담즙산, 콜레스테롤-유도체, 지방산 (및 다른 퍼옥시솜 증식자), 뿐만 아니라 이러한 군의 다른 구성원과 구조적으로는 유사하나 리간드가 공지되어 있지 않은 단백질인 소위 고아 수용체를 포함한다. 고아 수용체는 세포에서 미지의 신호 경로를 나타낼 수 있거나 또는 리간드 활성화 없이 기능하는 핵 수용체일 수 있다. 이들 고아 수용체의 일부에 의한 전사의 활성화는 외인성 리간드의 부재 하에 및/또는 세포 표면으로부터 기원하는 신호 전달 경로를 통해 발생할 수 있다.
일반적으로, 3종의 기능적 도메인이 NR에서 정의되어 왔다. 아미노 말단 도메인은 일부 조절 기능을 갖는 것으로 여겨진다. 그것에 이어서 통상적으로 2개의 아연 핑거 요소를 포함하며 반응성 유전자의 프로모터 내 특정 호르몬 반응성 요소 (이하에서 "HRE"로 지칭됨)를 인식하는 DNA-결합 도메인 (이하에서 "DBD"로 지칭됨)이 존재한다. "DBD" 내 특정 아미노산 잔기는 DNA 서열 결합 특이성을 부여하는 것으로 나타났다. 리간드-결합-도메인 (이하에서 "LBD"로 지칭됨)은 공지된 NR의 카르복시-말단 영역에 존재한다.
호르몬의 부재 하에서, LBD는 DBD와 그의 HRE와의 상호작용을 간섭하는 것으로 보인다. 호르몬 결합은 NR의 입체형태적 변화를 유발하는 것으로 보이고 따라서 이러한 간섭이 시작된다. LBD가 없는 NR은 낮은 수준에서이기는 하지만 전사를 구성적으로 활성화시킨다.
보조활성인자 또는 전사 활성인자는 서열 특이적 전사 인자와 기본 전사 기구 사이를 가교시키고 추가로 표적 세포의 염색질 구조에 영향을 미치는 것으로 제안되어 있다. SRC-1, ACTR 및 Grip1과 같은 여러 단백질은 리간드 증진된 방식으로 NR과 상호작용한다.
스테로이드 호르몬과 같은 핵 수용체 조정제는 세포내 수용체에 결합하고 핵 수용체-리간드 복합체를 형성함으로써 특정 세포의 성장 및 기능에 영향을 미친다. 이어서 핵 수용체-호르몬 복합체는 특정 유전자의 제어 영역 내 HRE와 상호작용하고 특정 유전자 발현을 변경한다.
파르네소이드 X 수용체 알파 (이하에서 또한 인간 수용체를 지칭하는 경우에 NR1H4로 종종 지칭됨)는 레티노이드 X 수용체와 함께 이종이량체 방식으로 표적 유전자의 프로모터 영역에 결합 시 유전자를 활성화시키는 원형 제2형 핵 수용체이다. NR1H4의 관련 생리학적 리간드는 담즙산이다. 가장 강력한 것은 담즙산 항상성에 참여하는 여러 유전자의 발현을 조절하는 케노데옥시콜산 (CDCA)이다. 함께 파르네소이드로 불리우는 파르네솔 및 유도체는 원래 고 농도에서 래트 오르토로그를 활성화시키는 것으로 설명되어 있지만 이들은 인간 또는 마우스 수용체를 활성화시키지 않는다. FXR은 간, 식도, 위, 십이지장, 소장, 결장, 난소, 부신 및 신장을 포함한 전체 위장관 전반에 걸쳐 발현된다. 세포내 유전자 발현을 제어하는 것을 넘어, FXR은 또한 시토카인 섬유모세포 성장 인자 15 (설치류) 또는 19 (원숭이, 인간 A)의 발현을 상향조절함으로써 주변분비 및 내분비 신호전달에 관여하는 것으로 보인다.
수많은 FXR 효능제가 공지되어 있지만, 개선된 FXR 효능제에 대한 필요가 존재한다.
본 개시내용은 NR1H4 수용체 (FXR)에 결합하며 FXR의 효능제 또는 조정제로서 작용하는 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pat00001
여기서
Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이고, 이들 각각은 할로겐, 메틸, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
Y는 N 또는 CH이고;
A는 피리딜렌 또는 페닐렌이고, 이들 각각은 할로겐, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, C1-4-알킬, 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Z는 R1로 치환된 이속사졸 또는 R1로 치환된 피라졸이고;
R1은 C1-4-알킬 또는 C3-6-시클로알킬이고, 여기서
상기 C1-4-알킬은 플루오로, 히드록실, C1-3-알콕시, 및 플루오로-C1-3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 C3-6-시클로알킬은 플루오로, 히드록실, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 및 플루오로-C1-3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 메톡시, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 메틸로부터 선택되고;
R4는 -CO2R5 또는 -C(O)NR5R6이고;
R5는 수소, C1-6-알킬, 또는 할로-C1-6-알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 상기 C1-6-알킬은 할로겐, -SO3H, 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한 FXR 매개된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FXR 매개된 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
도 1: 시노몰구스 원숭이에서의 실시예 3 및 비교 실시예 2의 혈장 노출 대 혈장 FGF19 수준.
도 2: 실시예 3 및 비교 실시예 2의 증가하는 경구 용량에 의해 시노몰구스 원숭이에서 생성된 FGF19 수준.
하기 설명은 본 기술의 예시적 실시양태를 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신에 예시적 실시양태의 설명으로서 제공되는 것으로 인식되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 경우를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 예시적으로 기재된 개시내용은, 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에서 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어 용어 "포함하는", "포함한", "함유하는" 등은 포괄적으로 및 제한 없이 해석될 것이다. 추가적으로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 관점에서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용이 제시 및 기재된 특색의 임의의 등가물 또는 그의 부분을 제외하는 것으로 의도되는 것이 아니라, 청구된 개시내용의 범주 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 파선과 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하도록 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 달리 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성이 나타내어지거나 암시되는 것은 아니다.
접두어 "Cu-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그러한 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
본 개시내용의 문맥에서 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 본 개시내용의 문맥에서, "C1-6-알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 쇄를 의미한다. 그의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 쇄에서의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것을 의미한다. 그의 비제한적 예는 CF3이다.
"시클로알킬" 기는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비- 또는 스피로시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다.
"알콕시" 기는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인 -O-알킬을 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I 원자를 지칭한다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
"할로알콕시"는 알킬 쇄에서의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"플루오로알킬"은 알킬 쇄에서의 1개 이상의 수소 원자가 플루오로에 의해 대체된 것인 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
"플루오로알콕시"는 알킬 쇄에서의 1개 이상의 수소 원자가 플루오로에 의해 대체된 것인 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 다른 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 호변이성질현상을 따를 수 있다. 본 개시내용의 화합물 또는 그의 전구약물의 호변이성질현상, 예를 들어 케토-엔올 호변이성질현상이 발생할 수 있는 경우, 예를 들어 케토 및 엔올 형태와 같은 개별 형태, 뿐만 아니라 임의의 비의 그의 혼합물은 각각 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 이형태체 등과 같은 입체이성질체에도 동일하게 적용된다.
용어 "보호기"는 관능기의 특성 또는 화합물의 특성을 전체적으로 차폐하거나 변경하는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호에 대한 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성을 차폐하여 목적 화학 반응의 효율에 도움을 주는데, 예를 들어 규칙적이고 계획적인 방식으로 화학 결합을 생성하고 파괴하는데 이용된다. 용어 "탈보호"는 보호기를 제거하는 것을 지칭한다.
"이탈기"는 화학 반응 동안에 반응 탄소 원자에 대한 공유 결합으로부터 한 쌍의 전자와 함께 벗어날 수 있는 분자 단편을 포함한다.
통상의 기술자는, 대안적 치환기의 목록이 그의 원자가 요건 또는 다른 이유 때문에 특정한 기를 치환시키는데 사용될 수 없는 구성원을 포함할 때, 그 목록이 통상의 기술자의 지식으로 단지 특정한 기를 치환시키는데 적합한 목록의 구성원만을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 "전구약물" 형태일 수 있다. 용어 "전구약물"은 인간 신체에의 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체로서 제약 분야에서 정의된다. 전구약물의 예는 에스테르화 카르복실산을 포함한다.
인간 간에서, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제는 아미노, 카르바밀, 티오 (술프히드릴) 또는 히드록실 기를 갖는 특정 화합물에 대해 작용하여 글리코시드 결합을 통해 우리딘 디포스페이트-α-D-글루쿠론산에 접합시키거나 또는 단계 II 대사의 과정에서 카르복시 또는 히드록실 기를 갖는 화합물을 에스테르화시킨다. 본 개시내용의 화합물은 글루쿠론화될 수 있으며, 즉, 글루쿠론산에 접합되어 글루쿠로니드, 특히 (β-D)글루쿠로니드를 형성할 수 있다.
담즙 형성에서의 한 단계는 아미노산, 특히 글리신 또는 타우린과의 개별 담즙산의 접합이다. 본 개시내용의 화합물은 치환가능한 위치에서 글리신 또는 타우린과 접합될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물이 1개 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 개시내용은 또한 그의 상응하는 제약상 또는 독물학상 허용되는 염, 특히 그의 제약상 이용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 이들 기 상에 존재할 수 있으며, 본 개시내용에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물이 존재할 수 있으며, 이는 본 개시내용에 따라 무기 또는 유기 산과의 그의 부가 염 형태로 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 산을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 분자에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 개시내용은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 각각의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환시킴으로써 수득될 수 있다. 본 개시내용은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로 본 개시내용의 화합물은 용매화물 형태로, 예컨대 용매화물로서 물 또는 제약상 허용되는 용매화물로서 예컨대 알콜, 특히 에탄올을 포함하는 것의 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체 또는 그의 다른 혼합물이 제공된다. 원하는 경우에, 이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 그러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태가 비대칭 합성에 의해 또는 분해에 의해 수득될 수 있다. 분해는, 예를 들어 통상적인 방법 예컨대 분해제의 존재 하의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되어 있지만 상호교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
본원에 개시된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은 라세미 혼합물, 또는 1종의 거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉률로 함유하는 혼합물, 또는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각의 및 모든 이성질체 형태가 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 명백하게 본원에 포함된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 것인 화학식 (I)의 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타낼 수 있고, 따라서 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여되는 경우에 화학식 (I)의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 것인 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
추가로, 본 개시내용은 활성 성분으로서 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 전구약물 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
"제약 조성물"은 1종 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 1종 이상의 불활성 성분, 뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집으로부터, 또는 1종 이상의 성분의 해리로부터, 또는 1종 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 제약 조성물은 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
약어 및 두문자어 목록
Figure pat00002
Figure pat00003
화합물
화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pat00004
여기서
Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이고, 이들 각각은 할로겐, 메틸, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
Y는 N 또는 CH이고;
A는 피리딜렌 또는 페닐렌이고, 이들 각각은 할로겐, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, C1-4-알킬, 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Z는 R1로 치환된 이속사졸 또는 R1로 치환된 피라졸이고;
R1은 C1-4-알킬 또는 C3-6-시클로알킬이고, 여기서
상기 C1-4-알킬은 플루오로, 히드록실, C1-3-알콕시, 및 플루오로-C1-3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 C3-6-시클로알킬은 플루오로, 히드록실, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 및 플루오로-C1-3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 메톡시, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 메틸로부터 선택되고;
R4는 -CO2R5 또는 -C(O)NR5R6이고;
R5는 수소, C1-6-알킬, 또는 할로-C1-6-알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 상기 C1-6-알킬은 할로겐, -SO3H, 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pat00005
여기서
Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이고, 이들 각각은 할로겐, 메틸, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
Y는 N 또는 CH이고;
A는 피리딜렌 또는 페닐렌이고, 이들 각각은 할로겐, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, C1-4-알킬, 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R1은 C1-4-알킬 또는 C3-6-시클로알킬이고, 여기서
상기 C1-4-알킬은 플루오로, 히드록실, C1-3-알콕시, 및 플루오로-C1-3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 C3-6-시클로알킬은 플루오로, 히드록실, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 및 플루오로-C1-3-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 메톡시, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 및 메틸로부터 선택되고;
R4는 -CO2R5 또는 -C(O)NR5R6이고;
R5는 수소, C1-6-알킬, 또는 할로-C1-6-알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 상기 C1-6-알킬은 할로겐, -SO3H, 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pat00006
여기서
Q는 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐렌이고;
Y는 N 또는 CH이고;
A는 할로겐 및 C1-4-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리딜렌이고;
R1은 C1-4-알킬 또는 C3-6-시클로알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 -CO2R5 또는 -C(O)NR5R6이고;
R5는 수소이고;
R6은 -CO2H 또는 -SO3H로 임의로 치환된 C1-2-알킬이다.
한 실시양태에서, Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이고, 이들 각각은 할로겐, 메틸, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Q는 할로겐, 메틸, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐렌이다. 일부 실시양태에서, Q는 할로겐, 메틸, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜렌이다.
한 실시양태에서, Q는 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐렌이다. 일부 실시양태에서, Q는 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 피리딜렌이다. 일부 실시양태에서, Q는 1 또는 2개의 클로로로 임의로 치환된 페닐렌이다. 일부 실시양태에서, Q는 1 또는 2개의 클로로로 임의로 치환된 피리딜렌이다.
한 실시양태에서, Q는 1개의 클로로로 치환된 페닐렌이다. 일부 실시양태에서, Q는 1개의 클로로로 치환된 피리딜렌이다.
한 실시양태에서, R1은 C1-4-알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C3-6-시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필이다.
한 실시양태에서, R2 및 R3은 둘 다 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 메톡시, -OCHF2, -OCF3, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 할로겐, 메톡시, -OCHF2, -OCF3, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R2 및 R3은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 클로로이다.
한 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 할로겐이고 다른 것은 수소이다. 한 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 클로로이고 다른 것은 수소이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 플루오로이고 다른 것은 수소이다.
한 실시양태에서, Y는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH이다.
한 실시양태에서, A는 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 피리딜렌이다. 일부 실시양태에서, A는 1 또는 2개의 C1-4-알콕시로 임의로 치환된 피리딜렌이다.
한 실시양태에서, A는 1개의 플루오로로 치환된 피리딜렌이다. 일부 실시양태에서, A는 1개의 메톡시로 치환된 피리딜렌이다. 한 실시양태에서, A는 비치환된 피리딜렌이다.
한 실시양태에서, A는 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐렌이다. 한 실시양태에서, A는 1 또는 2개의 C1-4-알콕시로 임의로 치환된 페닐렌이다.
한 실시양태에서, A는 1개의 플루오로로 치환된 페닐렌이다. 한 실시양태에서, A는 1개의 메톡시로 치환된 페닐렌이다. 한 실시양태에서, A는 비치환된 페닐렌이다.
한 실시양태에서, R4는 -CO2R5이고 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4는 -CO2R5이고 R5는 C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이다.
한 실시양태에서, R4는 -C(O)NR5R6이고, R5는 C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고, R6은 C1-2-알킬이고, 여기서 상기 C1-2-알킬은 -SO3H 또는 -CO2H로 치환된다.
한 실시양태에서, R4는 -C(O)NR5R6이고, R5는 수소이고, R6은 C1-2-알킬이고, 여기서 상기 C1-2-알킬은 -SO3H 또는 -CO2H로 치환된다.
한 실시양태에서, R4-A는
Figure pat00007
이고, 여기서 피리딜렌은 할로겐, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, C1-4-알킬, 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R4-A는 하기이다:
Figure pat00008
한 실시양태에서, R4-A는 하기이다:
Figure pat00009
한 실시양태에서, R4-A는 하기이다:
Figure pat00010
한 실시양태에서, R4-A는 하기이다:
Figure pat00011
한 실시양태에서,
Figure pat00012
Figure pat00013
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다.
한 실시양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pat00014
한 실시양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pat00015
각각의 이들 화합물의 화학 명칭은 하기 표 1에 제공된다.
표 1
Figure pat00016
Figure pat00017
제약 조성물 및 투여 방식
본 개시내용은 추가로 활성 성분으로서 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 활성 성분으로서 전구약물 또는 다른 핵 수용체 조정제와 같은 1종 이상의 다른 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다.
조성물은, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로가 치료될 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 좌우될 것이기는 하지만, 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 눈 (안구), 폐 (비강 또는 협측 흡입) 또는 비강 투여에 적합하다. 이들은 편의상 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제 사용에서, 본 개시내용의 화합물은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 친밀하게 혼합된 활성 성분으로서 합해질 수 있다. 담체는, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 임의의 통상의 제약 매질, 예컨대, 예를 들어, 경구 액체 제제, 예컨대, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등; 또는 경구 고체 제제, 예컨대, 예를 들어, 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
정제 및 캡슐은 그의 투여 용이성 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 제약 담체가 사용된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물 중 활성 화합물의 백분율은 물론 달라질 수 있고, 편의상 단위의 약 2 중량 퍼센트 내지 약 60 중량 퍼센트일 수 있다. 이러한 치료상 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한, 예를 들어 액체 점적제 또는 스프레이로서 비강내로 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우에, 그것은 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 대부분 카르복실산 또는 그의 유사한 음이온성 동배체를 나타내고 이온성 화합물의 염 형태는 생체이용율에 실질적으로 영향을 미칠 수 있으므로, 본 개시내용의 화합물은 또한 경구 이용가능한 제제를 생성하기 위해 다양한 반대양이온과의 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 양이온은 특히 1가 또는 2가 이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속 나트륨 또는 칼륨, 또는 알칼리 토금속 마그네슘 또는 칼슘, 특정 제약상 허용되는 아민, 예컨대 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에틸렌디아민, 디에틸아민, 피페라진 또는 기타, 또는 특정 양이온성 아미노산, 예컨대 리신 또는 아르기닌일 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 히드록시-프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
포유동물, 특히 인간에게 유효 용량의 본 개시내용의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 경구로 투여된다.
키트
본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함한 적응증의 치료에서의 상기 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체를 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지, 및 정맥주사용 백일 수 있다.
치료 방법 및 용도
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1개 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키고/거나, 질환 또는 상태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 저속화 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하고/거나, 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 증가시키고/거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험 또는 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체에 대한 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 수행하여 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 Cot 활성의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 치료될 대상체 및 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로 본 개시내용은 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, FXR 매개된 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 FXR 매개된 상태의 치료에 사용하기 위해 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 FXR 매개된 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 제공된다.
일부 실시양태에서, FXR 매개된 상태는 하기이다:
만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태;
간 섬유증;
간의 폐쇄성 염증성 장애;
간의 만성 염증성 장애;
간 경변증;
간 지방증 또는 연관 증후군;
알콜-유도된 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 또는 섬유화 영향;
주요 간 절제 후 간부전 또는 간 허혈;
화학요법 연관 지방간염 (CASH);
급성 간부전; 또는
염증성 장 질환.
일부 실시양태에서, FXR 매개된 상태는 하기이다:
지질 및 지단백질 장애;
제I형 당뇨병;
제II형 당뇨병;
당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증 및 임상적으로 명백한 장기간 당뇨병의 다른 관찰된 영향으로 이루어진 군으로부터 선택된 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증;
비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD);
비-알콜성 지방간염 (NASH);
비만;
이상지혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 증후군;
급성 심근경색;
급성 졸중; 또는
만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증.
일부 실시양태에서, FXR 매개된 상태는 하기이다:
비-악성 과다증식성 장애; 및
간세포성 암종, 결장 선종 및 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택된 악성 과다증식성 장애;
결장 선암종;
유방암;
췌장 선암종;
바렛 식도; 또는
위장관 및 간의 신생물성 질환의 다른 형태.
일부 실시양태에서, FXR 매개된 상태는 비-알콜성 지방간염 (NASH)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태, 간 섬유증, 급성 간내 담즙정체성 상태, 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애, 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태, 염증성 장 질환, 지질 및 지단백질 장애, 제II형 당뇨병, 및 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증, 강화된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 및 질환, 비만 및 대사 증후군 (이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 급성 심근경색, 급성 졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증, 세포내 박테리아 또는 기생 원충에 의한 지속성 감염, 비-악성 과다증식성 장애, 악성 과다증식성 장애, 결장 선암종 및 간세포성 암종, 특히 간 지방증 및 연관 증후군, 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제의 결과로서 간 부전 또는 간 기능부전, B형 간염 감염, C형 간염 감염 및/또는 알콜-유도된 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 영향의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 조합을 포함하는, 본원에서 지칭되는 의약은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
FXR은 핵 담즙산 센서인 것으로 제안되어 있다. 그 결과, 그것은 간에서의 담즙산의 합성 산출 및 장에서의 그의 재순환 (담즙산 결합 단백질의 조절에 의함) 둘 다를 조정한다. 그러나 담즙산 생리학을 넘어, FXR은 콜레스테롤 담석, 대사 장애, 예컨대 제II형 당뇨병, 이상지혈증 또는 비만, 만성 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 또는 만성 간내 형태의 담즙정체 및 많은 다른 질환과 같은 다양한 질환의 병인 및 그의 치료에 관련된 많은 다양한 생리학적 과정의 조절에 관여하는 것으로 보인다.
FXR은 간 및 위장관에서 반응 유전자의 복잡한 패턴을 조절한다. 유전자 산물은 다양한 생리학적 과정에 영향을 미친다. FXR의 기능적 분석의 과정에서, 분석된 제1 조절 네트워크는 담즙산 합성의 조절이었다. LXR은 조절 핵 수용체 LRH-1의 유도를 통해 콜레스트롤에서 담즙산으로의 전환의 주요 효소인 Cyp7A1을 유도하는 반면, FXR은 LRH-1에 비해 우세하게 억제성인 추가의 핵 수용체 SHP를 코딩하는 mRNA의 상향조절을 통해 Cyp7A1의 유도를 억제한다. FXR가 이 경로의 최종 생성물인 주요 담즙산, 예컨대 콜산 (CA) 또는 CDCA에 결합하므로, 이것은 유전자 발현 수준에서의 피드백 억제의 예로서 간주될 수 있다. SHP를 통한 담즙산 합성의 억제와 병행하여, FXR은 간세포 시토졸로부터의 독성 담즙산을 담즙이 기원하는 작은 담관 분지인 담소관으로 유출시키는 것을 담당하는 소정 범위의 소위 ABC (ATP-결합 카세트) 수송체를 유도한다. FXR의 이러한 간보호 기능은 간에서의 여러 ABC-수송체의 과소발현 또는 과다발현이 제시된 FXR 녹아웃 마우스의 분석에서 최초로 분명해졌다. 추가의 상세한 분석은 주요 담즙 염 배출 펌프 BSEP 또는 ABCB11 (뿐만 아니라 지단백질에서 인지질로의 지질 전달을 매개하는 주요 효소인 PLTP, 및 인지질에 대한 2종의 주요 담소관 막 수송체인 MRP-2 (ABCC4) 및 MDR-3 (ABCB4)이 FXR에 의한 리간드-지시된 전사 활성화에 대한 직접적 표적이라는 것을 밝혀냈다.
FXR이 담즙산의 합성, 유출 및 재순환에 대한 주요 대사물 센서 및 조절제인 것으로 보인다는 사실은 담즙 유동을 유도하고 담즙산 조성을 보다 친수성인 조성으로 변화시는 FXR 리간드의 용도를 시사하였다. 도구 화합물로서의 제1 합성 FXR 리간드 GW4064 및 반-합성 인공 담즙산 리간드 6-알파-에틸-CDCA의 개발로, 강력한 효능제에 의한 FXR의 과다자극의 효과가 분석될 수 있었다. 리간드 둘 다는 담관 결찰된 동물에서 담즙 유동을 유도하는 것으로 나타났다. 더욱이, 담즙분비촉진 효과 이외에, 또한 간보호 효과도 입증될 수 있었다. 이러한 간보호 효과는, 매트릭스-메탈로프로테이나제의 조직 억제제인 TIMP-1 및 2의 억제, 간 성상 세포에서 매트릭스-메탈로프로테이나제 2를 분해하는 콜라겐-침착의 유도, 및 둘 다 섬유화유발 인자인 알파-콜라겐 mRNA 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) mRNA의 FXR 효능제에 의한 후속 감소로부터 유발되는 항-섬유화 영향으로 추가로 좁혀졌다. 추가로, 항-담즙정체성 활성은 담관 결찰된 동물 모델에서 뿐만 아니라 에스트로겐-유도된 담즙정체의 동물 모델에서 입증되었다.
유전적 연구는 유전성 형태의 담즙정체 (진행성 가족성 간내 담즙정체 = PFIC, 유형 I - IV)에서 FXR 그 자체의 핵 국재화가 FIC1 유전자 내 돌연변이의 결과로서 감소된다는 것 (PFIC 유형 I에서, 또한 바일러병으로 불림) (F. Chen et al., Gastroenterology 2004, 126, 756; L. Alvarez et al., Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2451) 또는 MDR-3 인지질 유출 펌프를 코딩하는 FXR 표적 유전자의 수준이 감소된다는 것 (PFIC 유형 III에서)을 입증한다. 종합하면 FXR 결합 화합물은 만성 담즙정체성 상태, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증 (PBC) 또는 원발성 경화성 담관염 (PSC)의 치료 요법에서 실질적인 임상 유용성을 입증할 것이라는 증거가 증가하고 있다.
FXR 활성화가 담즙산 대사 및 배출에 대해 미치는 깊은 영향은 담즙정체성 증후군에 관련될 뿐만 아니라 담석 형성에 대한 요법에 훨씬 더 직접적으로 관련된다. 콜레스테롤 담석은 간 세포로부터 담소관의 루멘 내로 활발히 펌핑되는 낮은 용해도의 콜레스테롤로 인해 형성된다. 3종의 주요 성분인 담즙산, 인지질 및 유리 콜레스테롤의 함량의 상대적 백분율은 혼합된 미셀의 형성 및 그에 따른 담즙 중 유리 콜레스테롤의 겉보기 용해도를 결정한다. FXR 다형성은 담석 질환에 기여하는 1개의 인자로서 정량적 형질 유전자좌로 맵핑된다. 합성 FXR 도구 화합물 GW4064를 사용하여 FXR의 활성화는 콜레스테롤 포화 지수 (CSI)의 개선을 유도하고 C57L 담석 감수성 마우스에서 담석 형성의 제거를 직접적으로 유도하는 반면에 FXR 녹아웃 마우스에서의 약물 처리는 담석 형성에 대해 효과를 나타내지 않는 것으로 입증될 수 있었다.
이들 결과는 콜레스테롤 담석 형성을 방지하거나 또는 외과적 제거 또는 충격파 쇄석술 후 담석의 재형성을 방지하기 위해 사용될 수 있는 소분자 효능제의 개발을 위한 우수한 표적으로서의 자격을 FXR에 부여한다.
따라서, 본 개시내용의 한 실시양태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한 콜레스테롤 담석으로서 공지된 담석증과 같은 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
FXR이 간에서 소분자 자극된 활성화 시 나타낸 그의 강한 간보호 및 담즙분비촉진 효과 뿐만 아니라 항-섬유화 영향을 넘어, FXR은 장을 신생물 형질전환으로부터 및 폴립의 발생 및 그의 장 내 선암종으로의 이행으로부터 보호하는데 소정의 역할을 하는 것으로 보인다. 장에서의 상황과 유사하게 FXR의 부재는 간암의 가장 현저한 형태인 간세포성 암종 (HCC) 형성의 높은 증가를 유도한다. 기능적 FXR이 결장 선암종 및 간세포성 암종의 형성을 방지하는 반면에, FXR 활성화는 간절제술 후 간 재생을 유도한다.
FXR 활성화와 연관된 조합된 간보호, 항-신생물성 및 간 재생 효과는 중증 간 질환의 치료에서 FXR 효능제의 사용을 위해 치료적으로 이용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 간 질환, 예컨대 HCC의 치료, 간 재성장의 자극 및 주요 간 절제와 연관된 부작용, 병인과 무관한 간 경변증의 호전 및 간 이식 또는 주요 간 수술의 과정에서 간 허혈의 예방 또는 치료에 사용된다.
제1 합성 FXR 효능제의 발견 및 그의 설치류에게의 투여 이후로 FXR가 혈청 트리글리세리드의 주요 조절제라는 것이 명백해졌다. 지난 6년에 걸쳐 축적된 증거는 합성 효능제에 의한 FXR의 활성화가 주로 감소된 VLDL 형태로 혈청 트리글리세리드의 유의한 감소를 유도할 뿐만 아니라 감소된 총 혈청 콜레스테롤을 유도하는 것으로 공개하였다.
그러나, 혈청 트리글리세리드의 감소는 독립적인 효과는 아니다. db/db 또는 ob/ob 마우스를 합성 FXR 효능제 GW4064로 처리하는 것은 혈청 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 유리 지방산, 케톤체, 예컨대 3-OH 부티레이트의 현저한 및 조합된 감소를 유발하였다. 더욱이, FXR 활성화는 간세포에서의 세포내 인슐린 신호전달 경로와 맞물려, 간 글루코스신생으로부터의 글루코스의 감소된 산출, 그러나 간 글리코겐의 동반 증가를 유발한다. 인슐린 감수성 뿐만 아니라 글루코스 내성은 FXR 처리에 의해 양성으로 영향을 받았다. 또한 최근에 높은 지질 식이를 과다공급한 마우스에서 체중 감소에 대한 효과가 관찰되었다. 이러한 체중 감소 효과는 체중 감소 및 운동 표현형을 유도하는 것으로 공지되어 있는 섬유모세포 성장 인자인 FGF-19의 FXR에 의한 유도로부터 유발될 수 있다. 체중 감소에 대한 FXR 효능제의 효과는 입증되었다.
종합하면 FXR 효능제의 이들 약리학적 효과는 상이한 치료 방식으로 이용될 수 있다: FXR 결합 화합물은 그의 인슐린 감작, 글리코겐생성 및 지질 감소 효과 때문에 제II형 당뇨병의 치료를 위한 우수한 후보인 것으로 생각된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 전신 인슐린 감수성 및 간에서의 세포내 인슐린 신호전달의 FXR-매개된 상향조절, 증가된 말초 글루코스 흡수 및 대사, 간에서의 증가된 글리코겐 저장, 간-매개 글루코스신생으로부터 혈청 내로의 글루코스의 감소된 산출에 의해 극복될 수 있는 제II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 만성 간내, 예컨대 PBC, PSC, 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 알콜-유도된 간경변증 및 연관 담즙정체, 및 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태, 또는 간 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
본 개시내용은 또한 담즙산 및 인지질의 증가된 장 수준에 의해 극복될 수 있는 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물 또는 제약 조성물은 총 혈장 콜레스테롤의 감소, 혈청 트리글리세리드의 감소, 간 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환의 증가, 및 간에서의 VLDL 및 다른 지단백질의 클리어런스 및 대사 전환의 증가에 대한 FXR의 유익한 효과에 의해 호전될 수 있는 임상적으로 명백한 상태로서의 지질 및 지단백질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 아테롬성동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용된다.
하나의 추가 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 FXR-표적화된 의약의 조합된 지질 감소, 항-담즙정체성 및 항-섬유화 영향이 간 지방증 및 연관 증후군, 예컨대 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 또는 알콜-유도된 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 영향의 치료를 위해 이용될 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
혈중지질강하 효과와 함께, 기능적 FXR의 상실은 ApoE 녹아웃 마우스에서 증가된 아테롬성동맥경화증을 유도한다는 것이 또한 제시되었다. 따라서, FXR 효능제는 항-아테롬성동맥경화 및 심장보호 약물로서 임상 유용성을 가질 수 있다. 혈관 평활근 세포에서의 엔도텔린-1의 하향조절은 또한 이러한 유익한 치료 효과에 기여할 수 있다.
본 개시내용은 또한 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 심혈관 장애, 예컨대 급성 심근경색, 급성 졸중 또는 혈전증의 예방적 및 외상후 치료를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
장 및 결장 폴립 형성의 제어를 넘어, FXR은 유방암 조직 및 세포주에서 발현되지만 건강한 유방 조직에서는 발현되지 않는 것으로 보이고, ER 양성 유방암 세포에서 에스트로겐 수용체와 상호작용하는 것으로 보인다.
이것은 또한 증식성 질환, 특히 FXR의 소분자 반응성 형태를 발현하는 전이성 암 형태의 치료를 위한 잠재적인 표적으로서 FXR을 간주하도록 한다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 악성 과다증식성 장애, 예컨대 암의 상이한 형태, 특히 FXR 리간드에 의한 간섭이 유익한 영향을 미칠 유방, 간 또는 결장 암의 특정 형태의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
최종적으로, FXR은 또한 정확한 메카니즘이 제공되지는 않지만 장에서 항박테리아 방어의 제어에 관여하는 것으로 보인다. 그러나, 이들 공개된 데이터로부터, 본 발명자들은 FXR 효능제를 사용한 치료가, 염증성 장 장애 (IBD), 특히 장의 상부 (회장) 부분이 박테리아 성장에 대한 FXR 제어의 작용 부위인 것으로 보이기 때문에 이곳이 이환된 그러한 형태 (예를 들어 회장 크론병)의 요법에 유익한 영향을 미칠 수 있다고 결론내릴 수 있다. IBD에서, 적응 면역 반응의 탈감작은 어쨌든 장 면역계에서 손상된다. 이어서 박테리아 과도성장은 만성 염증 반응의 확립에 대한 원인 촉발인자일 수 있다. 따라서, FXR-매개 메카니즘에 의한 박테리아 성장의 약화는 급성 염증성 에피소드를 방지하기 위한 주요 메카니즘일 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 또한 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 장 장벽 기능의 FXR-매개된 회복 및 비-공생 박테리아 부하의 감소는 장 면역계에 대한 박테리아 항원의 노출을 감소시키는데 도움이 되는 것으로 여겨지고 따라서 염증 반응을 감소시킬 수 있다.
본 개시내용은 추가로 혈청 트리글리세리드, 혈액 글루코스의 FXR-매개된 감소 및 인슐린 감수성 증가 및 FXR-매개된 체중 감소에 의해 극복될 수 있는 비만 및 연관 장애, 예컨대 대사 증후군 (이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태)의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 이러한 합병증의 예는 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)을 포함한다. 당뇨병의 다른 임상 합병증이 또한 본 개시내용에 포괄된다.
추가로, 강화된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 및 질환은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물을 투여함으로써 예방 및/또는 치료될 수 있다. 이러한 상태 및 질환은 간에서의 NASH 및 만성 담즙정체성 상태, 신장에서의 사구체경화증 및 당뇨병성 신병증, 눈에서의 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증, 및 뇌에서의 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 또는 말초 신경계에서의 당뇨병성 신경병증을 포괄한다.
투여량
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정한 화합물, 투여 방식, 치료될 상태 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 지시되는 FXR 매개된 상태를 치료 또는 예방하는 경우에, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 개시내용의 화합물이 동물 체중 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 1일 투여량으로 투여되는 경우에 얻어진다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 1일 용량으로서 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 대부분의 대형 포유동물의 경우에, 총 1일 투여량은 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 또는 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 70 kg 성인의 경우에, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 밀리그램 내지 약 350 밀리그램일 것이다. 이러한 투여 요법은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 총 1일 투여량은 약 1 밀리그램 내지 약 900 밀리그램, 약 10 밀리그램 내지 약 800 밀리그램, 약 20 밀리그램 내지 약 700 밀리그램, 약 30 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 약 40 밀리그램 내지 약 550 밀리그램, 또는 약 50 밀리그램 내지 약 400 밀리그램이다.
본 출원의 화합물 또는 그의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 사용한 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 통상적으로 치료는 1회의 치료 주기에 대해 적어도 7일, 14일, 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 주기는 암 화학요법에서 널리 공지되어 있으며, 빈번하게는 주기 사이에 약 1 내지 28일, 통상적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간이 교대된다. 치료 주기는 다른 실시양태에서 또한 연속적일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 약 1 내지 800 mg의 초기 1일 용량의 본원에 기재된 화합물을 투여하고, 상기 용량을 임상 효능이 달성될 때까지 증분으로 증가시키는 것을 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일, 1주에 2회, 또는 1주에 1회 증가될 수 있다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 ACE 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제, 아데노신 A3 수용체 효능제, 아디포넥틴 수용체 효능제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK), 아밀린 수용체 효능제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 오토탁신 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 효능제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, CNR1 억제제, 시클린 D1 억제제, 시토크롬 P450 7A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조정제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 매트릭스 단백질 조정제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, 지방산 신타제 억제제, FGF1 수용체 효능제, 섬유모세포 성장 인자 (FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤 수용체 효능제, 글루카곤-유사 펩티드 1 효능제, G-단백질 커플링된 담즙산 수용체 1 효능제, 헤지호그 (Hh) 조정제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵 인자 4 알파 조정제 (HNF4A), 간세포 성장 인자 조정제, HMG CoA 리덕타제 억제제, IL-10 효능제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 인슐린 감작제, 인테그린 조정제, 인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4 (IRAK4) 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, 클로토 베타 자극제, 5-리폭시게나제 억제제, 지단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 상동체 2 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 막 구리 아민 옥시다제 (VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조정제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 탈커플링제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 억제제 , NAD-의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 억제제 (NOX), 니코틴산 수용체 1 효능제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조정제, 포스포리파제 C 억제제, PPAR 알파 효능제, PPAR 델타 효능제, PPAR 감마 효능제, PPAR 감마 조정제, 프로테아제-활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조정제, Rho 연관 단백질 키나제 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, SREBP 전사 인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 시토카인 신호전달-1 자극제의 억제자, 시토카인 신호전달-3 자극제의 억제자, 형질전환 성장 인자 β (TGF-β), 형질전환 성장 인자 β 활성화된 키나제 1 (TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조정제, GPCR 조정제, 핵 호르몬 수용체 조정제, WNT 조정제, 또는 YAP/TAZ 조정제이다.
1종 이상의 추가의 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴;
아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 예컨대 DRM-01, 겜카벤, PF-05175157, 및 QLT-091382;
아데노신 수용체 효능제, 예컨대 CF-102, CF-101, CF-502, 및 CGS21680;
아디포넥틴 수용체 효능제, 예컨대 ADP-355;
아밀린/칼시토닌 수용체 효능제, 예컨대 KBP-042;
AMP 활성화된 단백질 키나제 자극제, 예컨대 O-304;
안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄;
오토탁신 억제제, 예컨대 PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, 및 AM-063;
생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
칸나비노이드 수용체 유형 1 (CNR1) 억제제, 예컨대 나마시주맙 및 GWP-42004;
카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산;
범 카텝신 B 억제제, 예컨대 VBY-376;
범 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 세니크리비록;
CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄;
CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙;
클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤;
디글리세리드 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx;
디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 리나글립틴;
에오탁신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙;
세포외 매트릭스 단백질 조정제, 예컨대 CNX-024;
파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, 예컨대 AGN-242266, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, LJN-452, LMB-763, 오베티콜산, Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M480, PX20606, EYP-001, 및 INT-2228;
파르네소이드 X 수용체 (FXR)/ G-단백질 커플링된 담즙산 수용체 1(TGR5) 효능제, 예컨대 INT-767;
지방산 신타제 억제제, 예컨대 TVB-2640;
섬유모세포 성장 인자 19 (rhFGF19)/시토크롬 P450 (CYP)7A1 억제제, 예컨대 NGM-282;
섬유모세포 성장 인자 21(FGF-21) 리간드, 예컨대 BMS-986171, BMS-986036;
섬유모세포 성장 인자 21(FGF-21)/글루카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1) 효능제, 예컨대 YH-25723;
갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02;
글루카곤-유사 펩티드 1(GLP1R) 효능제, 예컨대 AC-3174, 리라글루티드, 세마글루티드;
G-단백질 커플링된 담즙산 수용체 1(TGR5) 효능제, 예컨대 RDX-009, INT-777;
열 쇼크 단백질 47 (HSP47) 억제제, 예컨대 ND-L02-s0201;
HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴;
IL-10 효능제, 예컨대 peg-일로데카킨;
회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 예컨대 A-4250, 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물 (SHP-262), 및 GSK2330672;
인슐린 감작제, 예컨대, KBP-042, MSDC-0602K, Px-102, RG-125 (AZD4076), 및 VVP-100X;
베타 클로토 (KLB)- FGF1c 효능제, 예컨대 NGM-313;
5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 티펠루카스트 (MN-001);
지단백질 리파제 억제제, 예컨대 CAT-2003;
LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포겐 티파르보벡;
간 X 수용체 (LXR) 조정제, 예컨대 PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, 및 SR-9238;
리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009, AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, 및 KI-16198;
리실 옥시다제 상동체 2 억제제, 예컨대 심투주맙;
세미카르바지드-감수성 아민 옥시다제/혈관 부착 단백질-1 (SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대 PXS-4728A;
메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 예컨대 ZGN-839;
메틸 CpG 결합 단백질 2 조정제, 예컨대 메르캅타민;
미토콘드리아 탈커플링제, 예컨대 2,4-디니트로페놀;
미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레속심;
NADPH 옥시다제 1/4 억제제, 예컨대 GKT-831;
니코틴산 수용체 1 효능제, 예컨대 ARI-3037MO;
NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 억제제, 예컨대 KDDF-201406-03, 및 NBC-6;
핵 수용체 조정제, 예컨대 DUR-928;
P2Y13 퓨린수용체 자극제, 예컨대 CER-209;
PDE 3/4 억제제, 예컨대 티펠루카스트 (MN-001);
PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필;
PDGF 수용체 베타 조정제, 예컨대 BOT-191, BOT-509;
PPAR 효능제, 예컨대 엘라피브라노르 (GFT-505), MBX-8025, 중수소화 피오글리타존 R-거울상이성질체, 피오글리타존, DRX-065, 사로글리타자르, 및 IVA-337;
프로테아제-활성화된 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
단백질 키나제 조정제, 예컨대 CNX-014;
Rho 연관 단백질 키나제 (ROCK) 억제제, 예컨대 KD-025;
나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2) 억제제, 예컨대 이프라글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 에르투글리플로진, 다파글리플로진, 및 소타글리플로진;
SREBP 전사 인자 억제제, 예컨대 CAT-2003 및 MDV-4463;
스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 예컨대 아람콜;
갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제, 예컨대 MGL-3196, MGL-3745, VK-2809;
TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121;
티로신 키나제 수용체 조정제, 예컨대 CNX-025;
GPCR 조정제, 예컨대 CNX-023; 및
핵 호르몬 수용체 조정제, 예컨대 Px-102.
특정의 구체적 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, 베르틸리무맙, 베타인 무수물, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, CAT-2003, 세니크리비록, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 다파글리플로진, 중수소화 피오글리타존 R-거울상이성질체, 2,4-디니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, 엘라피브라노르 (GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, 에르투글리플로진, 에보글립틴, F-351, GKT-831, GNF-5120, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드, 이코사펜트 에틸 에스테르, IMM-124-E, INT-767, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르탄, 프로파게르마늄, IVA-337, JKB-121, KB-GE-001, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트포르민, 실데나필, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루티드, LJN-452, LMB-763, MBX-8025, MDV-4463, 메르캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, ND-L02-s0201, NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, 노르우르소데옥시콜산, O-304, 오베티콜산, 25HC3S, 올레속심, PAT-505, PAT-048, peg-일로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125 (AZD4076), 사로글리타자르, 세마글루티드, 심투주맙, 솔리트로마이신, 소타글리플로진, 스타틴 (아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), TCM-606F, TEV-45478, 티펠루카스트 (MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, UD-009, 우르소데옥시콜산, VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁, 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물 (SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, 및 ZGN-839로부터 선택된다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 구체적 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 하기 실시예에 개시된 기술이 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하기 위한 기술을 나타낸 것이며, 따라서 그의 실시를 위한 구체적 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 인지해야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어, 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있으며, 같은 또는 유사한 결과가 여전히 수득될 수 있음을 인지해야 한다.
본 개시내용의 화합물은 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 적절한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 하기 구체적 실시예에 의해 추가로 예시된다. 더욱이, 본원에 기재된 절차를 관련 기술분야의 통상의 기술과 함께 이용함으로써, 본원에 청구된 본 개시내용의 추가의 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 그러나, 실시예에 예시된 화합물은 본 개시내용으로서 간주되는 유일한 속을 형성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 본 개시내용의 화합물의 제조에 대한 세부사항을 추가로 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 제조 절차의 조건 및 과정의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 본 개시내용에 기재된 실시양태인 화합물을 합성하기 위해, 합성하고자 하는 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 분명하게 해 줄 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 상기 기재된 것들의 형태로 단리된다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 실온 및 실내 압력에서 전형적으로 안정하며 단리가능하다.
단리된 염에 상응하는 무아민 염기는 적합한 염기, 예컨대 수성 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용한 중화, 및 유리된 무아민 염기의 유기 용매 내로의 추출에 이어서 증발에 의해 생성될 수 있다. 이러한 방식으로 단리된 무아민 염기는 유기 용매 중에서의 용해에 이어서 적절한 산의 첨가 및 후속 증발, 침전 또는 결정화에 의해 또 다른 제약상 허용되는 염으로 추가로 전환될 수 있다. 단리된 염에 상응하는 무카르복실 산은 적합한 산, 예컨대 수성 염산, 황산수소나트륨, 인산이수소나트륨을 사용한 중화, 및 유리된 무카르복실 산 유기 용매 내로의 추출에 이어서 증발에 의해 생성될 수 있다. 이러한 방식으로 단리된 카르복실산은 유기 용매 중에서의 용해에 이어서 적절한 염기의 첨가 및 후속 증발, 침전 또는 결정화에 의해 또 다른 제약상 허용되는 염으로 추가로 전환될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제제의 예시는 하기에 제시된다. 반응식에서 달리 나타내지 않는 한, 변수는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 하기 제시된 실시예는 본 개시내용의 특정한 실시양태를 예시하는 것으로 의도된다. 하기 기재된 바와 같은 합성에 사용되는 적합한 출발 물질, 빌딩 블록 및 시약은 예를 들어 시그마-알드리치 또는 아크로스 오가닉스로부터 상업적으로 입수가능하거나 또는 예를 들어 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edition; John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003; Fieser et al. "Fiesers' Reagents for organic Synthesis" John Wiley & Sons 2000]에 기재된 절차에 의해 상용적으로 제조될 수 있다.
일반적 합성 반응식
화학식 (I)의 화합물 (여기서 Y는 N임)은 하기 일반적 합성 반응식에 따라 합성될 수 있다.
Figure pat00018
상기 일반적 합성 반응식에서, X는 이탈기이고, PG는 보호기이고, 나머지 가변기는 본원에 제공된 바와 같다. 화학식 (C)의 화합물은 화학식 (A)의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 (B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (C)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (D)의 화합물은 화학식 (C)의 화합물로부터 적절한 탈보호 조건 하에 형성된다. 화학식 (D)의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 (E)의 화합물과 합해져 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다.
구조 (A) 및 (B)의 적절한 화합물은 하기 실시예에 기재된 구체적 방법에 따라 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, X는 할로이다. 일부 실시양태에서, PG는 BOC이다.
일반적 합성 1
Figure pat00019
단계 1: 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1a)
탄산칼륨 (4.6 g, 33 mmol)을 실온에서 NMP (12 mL) 중 2-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (2.0 g, 14.4 mmol) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (1.7 g, 16 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 구배 1:1 헥산/ EtOAc - 100% EtOAc를 사용하는 크로마토그래피 (이스코 24 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1a)을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-옥소아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1b)
N-메틸모르폴린 (1.9 g, 16 mmol)에 이어서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (190 mg, 0.5 mmol)를 실온에서 분자체 (1 g, 활성화된 분말, 4 Å)와 함께 CH2Cl2 (200 mL) 중 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1.9 g, 10.7 mmol)에 첨가하였다. 격렬히 교반하면서 20분 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 구배 100% 헥산 - 1:3 헥산/EtOAc를 사용하는 크로마토그래피 (이스코 24 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 2-(3-옥소아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1b)을 수득하였다.
1c의 합성: (4-브로모-3-클로로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (1c)
DMF (2.0 L) 중 4-브로모-3-클로로페놀 (250 g, 1.21 mol) 및 TBSCl (272 g, 1.81 mol)의 용액에 이미다졸 (164 g, 2.41 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (3 L)에 붓고, EtOAc (2 L)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-브로모-3-클로로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (1c)을 수득하였다.
단계 3: 2-(3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1d)
이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (1.3 ml, 1.7 mmol, THF 중 1.5 M)을 실온에서 THF (0.9 ml) 중 (4-브로모-3-클로로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (1c, 370 mg, 1.15 mmol)에 적가하였다. 3시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 고체로서 1 부분으로 2-(3-옥소아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (199 mg, 1.15 mmol)을 사용하여 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 H2O 및 EtOAc로 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 구배 100% 헥산 -1:3 헥산/EtOAc를 사용하는 크로마토그래피 (이스코 4 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 2-(3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1d)을 수득하였다.
단계 4: 2-(3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1e)
2-MeTHF (4 mL) 중 2-(3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1d) (180 mg, 0.43 mmol)의 용액에 실온에서 THF 중 1 M TBAF 용액 (0.6 mL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2-(3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (1e)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
일반적 합성 2
Figure pat00020
단계 1: 2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (2b)
에탄올-물 (50 ml, 5:1) 중 2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (6.0 g, 31.2 mmol), NH2OH·HCl (4.3g, 62.4 mmol), Na2CO3 (8.3g, 78.7 mmol)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 응축시키고, 잔류물을 물로 처리한 후 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (2b)을 수득하였다.
단계 2: 2,6-디클로로-4-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (2c)
DMF (10 mL) 중 2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (2b, 5.5g, 26.7mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (4.3 g, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2,6-디클로로-4-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (2c)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 에틸 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (2d)
30 mL THF 중 3-시클로프로필-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (5.0g, 32.0mmol)의 용액에 Et3N (10.8g, 107.2mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이전 단계로부터의 반응 혼합물 (2,6-디클로로-4-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (2c))을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 100 mL 물 및 50 mL EtOAc를 사용하여 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 에틸 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (2d)를 수득하였다.
단계 4: (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (2e)
THF (30ml) 중 에틸 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (2d, 3.4g, 9.3mmol)의 용액에 LiAlH4 (11.1ml, 11.1mmol, 헥산 중 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 1.0 ml 물을 첨가한 다음, 2.0 g 10% NaOH, 3.0 mL 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA=2/1)에 의해 정제하여 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (2e)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 302.0 (M+1)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.20(d, J=8.5Hz, 2H), 4.42-4.41(d, J=6.0Hz, 2H), 2.19-2.16(m, 1H), 1.41-1.39(m, 1H), 1.29-1.26(m, 2H), 1.16-1.13(m, 2H).
일반적 합성 3
Figure pat00021
단계 1: 메틸 5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)니코티네이트 (3a)
DMF (100 mL) 중 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (2.8 g, 26 mmol), 메틸 6-브로모-5-플루오로니코티네이트 (5.0 g, 21 mmol) 및 탄산칼륨 (7.4 g, 53 mmol)의 혼합물을 65℃에서 19시간 동안 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10H12FN2O3에 대한 계산치: 227.1; 실측치: 227.0.
단계 2: 메틸 5-플루오로-6-(3-옥소아제티딘-1-일)니코티네이트 (3b)
디클로로메탄 (270 mL) 중 메틸 5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)니코티네이트 (4.7 g, 21 mmol)의 용액을 데스-마르틴 퍼아이오디난 (9.7 g, 23 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 교반 6시간 후, 추가 부분의 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 수성 티오황산나트륨 용액 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 2회 정제하여 목적 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ C10H12FN2O4에 대한 계산치: 243.1; 실측치: 243.0.
단계 3: 메틸 6-(3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (3c)
2-메틸테트라히드로푸란 (14 mL) 중 (4-브로모-3-클로로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (4.5 g, 14 mmol)의 용액을 시린지를 통해 이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액 (알드리치, 1.3M, 11 mL, 15 mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 대략 1시간 동안 교반한 다음, 빙수조에서 냉각시켰다. 메틸 5-플루오로-6-(3-옥소아제티딘-1-일)니코티네이트 (2.0 g, 8.9 mmol)를 2시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H29ClFN2O4Si에 대한 계산치: 467.2; 실측치: 467.1.
단계 4: 메틸 6-(3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (3d)
조 메틸 6-(3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (대략 10 mmol)를 테트라히드로푸란 (70 mL)에 녹이고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 (알드리치, THF 중 1.0 M, 18 mL, 18 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 LC/MS에 의해 완결된 것으로 간주될 때까지 실온에서 정치시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 중간체 3d를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H15ClFN2O4에 대한 계산치: 353.1; 실측치: 353.0.
실시예 1: 5-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸
단계 1: 2,4-디플루오로벤즈알데히드 옥심
Figure pat00022
이 화합물을 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (10 g, 70 mmol)로 출발하여 일반적 합성 2, 단계 1에 기재된 바와 같은 절차에 따라 합성하였다.
단계 2: 2,4-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드
Figure pat00023
이 화합물을 2,4-디플루오로벤즈알데히드 옥심 (9 g, 57 mmol)으로 출발하여 일반적 합성 2, 단계 2에 기재된 바와 같은 절차에 따라 합성하였다.
단계 3: 에틸 5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pat00024
이 화합물을 2,4-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (11 g, 57 mmol)로 출발하여 일반적 합성 2, 단계 3에 기재된 바와 같은 절차에 따라 합성하였다.
단계 4: (5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-4-일)메탄올
Figure pat00025
이 화합물을 에틸 5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (2.2 g, 8 mmol)로 출발하여 일반적 합성 2, 단계 4에 기재된 바와 같은 절차에 따라 합성하였다.
단계 5: 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸
Figure pat00026
CH2Cl2 (2.3 mL) 중 (5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (113 mg, 0.45 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (164 μL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 추가의 CH2Cl2 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 이 과정을 3회 반복하여 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 조 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴
Figure pat00027
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸 (113 mg, 0.45 mmol), 2-(3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (중간체 1e) (149 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (124 mg, 0.9 mmol)을 실온에서 무수 DMF (2.3 mL) 중에서 합하였다. 혼합물을 질소 하에 65℃로 가열하였다. 2시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 구배 100% CH2Cl2 - 3:1 CH2Cl2 / 사전혼합된 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH를 사용하는 크로마토그래피: 이스코 (12g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코틴산 (실시예 1)
Figure pat00028
10 M 수성 수산화나트륨 (0.67 ml)을 실온에서 에탄올 (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴 (210 mg, 0.39 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl을 사용하여 pH를 약 5로 조정하였으며, 이에 의해 용액으로부터 침전물이 석출되었다. 용액을 여과하고, 고체를 Et2O로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코틴산 (실시예 1)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.40 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 4H). MS (ESI+) (m/z) 554.0 (M + H).
실시예 2: 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코틴산
Figure pat00029
중간체 A의 합성:
THF (500 mL) 중 (4-브로모-3-클로로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (1c, 60 g, 187 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 75 mL)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, THF (500 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (27 g, 155 mmol)의 용액을 -78℃에서 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (1 L)에 붓고, EtOAc (2 L)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 10:1 석유 에테르:EtOAc로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-((tert 부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)아제티딘-3-올 (중간체 A)을 수득하였다.
단계 1: tert-부틸 3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
-10℃에서 THF (50.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 A, 1.27 g, 3.07 mmol)의 용액에 THF 중 1M TBAF (3.68 mL, 3.68 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 tert-부틸 3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸
DCM (28.0 mL) 중 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (2e); 845 mg, 2.80 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (1.02 mL, 14.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 45℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (28.0 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (922 mg, 3.07 mmol)의 용액을 조 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸에 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (773 mg, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/Et2O/MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [(M+H)-BOC]+ 계산치 483.04; 실측치 483.04.
단계 4: 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올
DCM (130 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.52 g, 2.60 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (26.0 mL, 104 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 483.04; 실측치 483.03.
단계 5: 메틸 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티네이트
메틸 2-브로모피리딘-4-카르복실레이트 (0.466 g, 2.16 mmol), 히드로클로라이드 염으로서의 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올 (1.02 g, 1.96 mmol), 탄산세슘 (2.56 g, 7.85 mmol), (±)-BINAP (0.244 g, 0.392 mmol), 아세트산팔라듐 삼량체 (88.0 mg, 0.131 mmol) 및 1,4-디옥산 (40.0 mL)의 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아세톤 / 헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티네이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 618.08; 실측치 618.20.
단계 6: 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코틴산 (실시예 2).
THF / 물 (1:1, 10 mL) 중 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티네이트 (617 mg, 0.997 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (83.6 mg, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 용액을 90분 동안 교반하고, 농축시켜 THF를 제거하고, 물로 희석하였다. 아세트산 (0.23 mL, 3.99 mmol)을 교반하면서 첨가하였으며, 이에 의해 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물, IPA 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코틴산 (실시예 2)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 604.06; 실측치 604.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (br s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.49 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 4H).
실시예 3: 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산
Figure pat00030
단계 1-4는 실시예 2의 합성에 대해 기재된 바와 같았다.
단계 5: 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트
DMF (30.0 mL) 중 메틸 6-클로로-5-플루오로피리딘 (235 mg, 1.24 mmol), 히드로클로라이드 염으로서의 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올 (495 mg, 0.952 mmol) 및 탄산칼륨 (1.05 g, 7.61 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / Et2O / MeOH)에 의해 정제하여 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 636.07; 실측치 635.96.
단계 6: 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 (실시예 3)
THF / 물 (1:1, 20.0 mL) 중 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (364 mg, 0.571 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (41.3 mg, 0.984 mmol)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 교반하고, 농축시켜 THF를 제거하고, 물 (10.0 mL)로 희석하였다. 1N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, ACN / 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 (실시예 3)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 622.05; 실측치 622.12. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (bs, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.70 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 4H).
중간체 4: (3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메탄올
Figure pat00031
일반적 합성 2에 따라, 단계 1에서 2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드로 시작하고 단계 3에서 에틸 아세토아세테이트를 사용하여, (3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메탄올 (중간체 4)을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 276.00; 실측치 276.05.
실시예 4: 6-(3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산의 제조
Figure pat00032
실시예 3에 대해 기재된 일반적 절차에 따라, 중간체 4를 사용하여, 6-(3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 596.04; 실측치 596.12. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (bs, 1H), 8.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 5: 6-(3-(2-클로로-4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산
Figure pat00033
단계 1: (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드
37% 염산 (30 mL) 및 트리플루오로아세트산 (20 mL) 중 2,6-디클로로-4-플루오로아닐린 (3.0 g, 17 mmol)의 -5℃ 용액 (내부 온도, 습윤 얼음/아세톤 조)에 아질산나트륨의 수용액 (1.4 g, 20 mmol, 6 mL 물)을 적가하였다. 반응물을 90분 동안 교반한 다음, 37% 염산 (16 mL) 중 염화제1주석 2수화물 (5.6 g, 25 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 내부 온도 ≤ 2℃를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 이소프로필 알콜로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C6H6Cl2FN2에 대한 계산치: 195.0; 실측치: 194.9.
단계 2: 에틸 4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.7 mL, 20 mmol)을 에틸 3-시클로프로필-2-옥소프로파노에이트 (신노베이터, 1.6 g, 10 mmol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 연속적으로 에탄올 (40 mL), (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (2.6 g, 11 mmol) 및 37% 염산 (150 μL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 환류 하에 2일간 가열하였다. 냉각된 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H14Cl2FN2O2에 대한 계산치: 343.0; 실측치: 343.1.
단계 3: (4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.5 g, 4.4 mmol)의 용액을 -12 내지 -10℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬의 용액 (알드리치, 테트라히드로푸란 중 2 M, 2.6 mL, 5.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 35분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 켄칭하고 (피서 절차), 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H12Cl2FN2O에 대한 계산치: 301.0; 실측치: 301.1.
단계 4: 5-(클로로메틸)-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸
티오닐 클로라이드 (110 μL, 1.5 mmol)를 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 (4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (0.15 g, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 40분 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H11Cl3FN2에 대한 계산치: 319.0; 실측치: 319.1.
단계 5: 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트
DMF (3 mL) 중 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸 (0.16 g, 0.51 mmol)의 용액을 메틸 6-(3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (0.20 g, 0.56 mmol), 아이오딘화나트륨 (0.13 g, 0.86 mmol) 및 탄산칼륨 (0.14 g, 1.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 65℃로 가열한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H24Cl3F2N4O4에 대한 계산치: 635.1; 실측치: 635.2.
단계 6: 6-(3-(2-클로로-4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 (실시예 5)
메틸 6-(3-(2-클로로-4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (0.35 g, 0.39 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (49 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 1:1 수성 테트라히드로푸란 (6 mL)에 녹이고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 빙초산을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 6-(3-(2-클로로-4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 (실시예 5)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H22Cl3F2N4O4에 대한 계산치: 621.1; 실측치: 621.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.89 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
실시예 6: 5-((1S,3S)-3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코틴산
Figure pat00034
중간체 5의 합성
단계 1: (5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올
Figure pat00035
THF (500 mL) 중 메틸 5-브로모-6-메톡시니코티네이트 (52.8 g, 215.0 mmol)의 용액에 -20℃에서 DIBAL-H (톨루엔 중 1.0 M) (344 ml, 344 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메톡시피리딘
Figure pat00036
CH2Cl2 (500 ml) 중 (5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (42.2 g, 194 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (35.0 g, 232mmol)의 용액에 이미다졸 (19.8 g, 291 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 3-(벤질옥시)-1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)시클로부탄-1-올
Figure pat00037
3-브로모-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메톡시피리딘 (61.2 g, 184 mmol)을 아르곤 하에 무수 THF (500 mL) 중에 용해시키고, THF 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 (138 mL, 221 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (100 mL) 중 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-온 (35.7 g, 202mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 후속적으로 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 회전 증발기로 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 3-(벤질옥시)-1-(5-(히드록시메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)시클로부탄-1-올
Figure pat00038
THF (300mL) 중 3-(벤질옥시)-1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)시클로부탄-1-올 (31.6 g, 73.6mmol)의 용액에 TBAF (88 mL, 1 mol/L)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 5-(3-(벤질옥시)-1-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코틴산
Figure pat00039
MeCN (300 mL) 및 H2O (100 mL) 중 3-(벤질옥시)-1-(5-(히드록시메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)시클로부탄-1-올 (23.2 g, 73.6 mmol)의 용액에 아이오도벤젠 디아세테이트 (64.4 g, 200mmol) 및 TEMPO (7.86g, 50 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고; 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: 메틸 5-(3-(벤질옥시)-1-히드록시시클로부틸)-6- 메톡시니코티네이트
Figure pat00040
THF/MeOH (200/50 mL) 중 5-(3-(벤질옥시)-1-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코틴산 (17.5g, 조 물질)의 용액에 0℃에서 TMSN2CH3 (50 mL, 20 mol/L)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA=10.1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 메틸 5-(3-(벤질옥시)-1-플루오로시클로부틸)-6-메톡시니코티네이트
Figure pat00041
DCM (200mL) 중 메틸 5-(3-(벤질옥시)-1-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코티네이트 (15.2g, 44.3 mmol)의 냉각된 용액에 -78℃에서 시린지에 의해 DAST (8.0 mL)를 적가하였다. -78℃에서 5분 교반한 후, 반응물을 -20℃로 가온되도록 하고, 75분 동안 교반한 다음, 이것을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (PE: EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 8: 메틸 5-(3-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코티네이트
Figure pat00042
MeOH (200 mL) 및 포름산 (10 mL) 중 메틸 5-(3-(벤질옥시)-1-플루오로시클로부틸)-6-메톡시니코티네이트 (12.7 g, 3.68 mmol)의 용액에 Pd 블랙 (3.0 g)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 격렬히 교반하였다. 약 1.5시간 후, 추가의 Pd 블랙 (1.5 g)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 Na2CO3으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유성 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH: CH2Cl2 = 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 9: 메틸 6-메톡시-5-(3-옥소시클로부틸)니코티네이트 (중간체 5)
Figure pat00043
MeCN (100 mL) 및 H2O (30 mL) 중 메틸 5-(3-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코티네이트 (4.0 g, 16.9 mmol)의 용액에 아이오도벤젠 디아세테이트 (16.1 g, 50 mmol) 및 TEMPO (2.92 g, 18.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 상을 농축시키고, 크로마토그래피 (PE: EA= 5:1)에 의해 정제하여 중간체 5를 수득하였다.
단계 10: 4-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸
N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 조 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸 (실시예 2, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조됨; 0.42 g, 1.3 mmol)의 용액을 4-브로모-3-클로로페놀 (0.27 g, 1.3 mmol), 아이오딘화나트륨 (0.34 g, 2.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.37 g, 2.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 35분 동안 가열한 후, 이것을 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H13BrCl3FNO2에 대한 계산치: 491.9; 실측치: 492.0.
단계 11: 메틸 5-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코티네이트
아르곤의 분위기 하에, 2-메틸테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸 (0.83 g, 1.7 mmol)의 용액을 시린지를 통해 이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액 (알드리치, 테트라히드로푸란 중 1.3 M, 1.3 mL, 1.7 mmol)으로 적가 처리하였다. 4시간 경과 후, 추가 부피의 이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액 (1.3 mL)을 첨가하였다. 별개 용기 내에서, 아르곤의 분위기 하에, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 6-메톡시-5-(3-옥소시클로부틸)니코티네이트 (중간체 5), 0.21 g, 0.90 mmol)의 용액을 란타넘 (III) 클로라이드/2 리튬 클로라이드 용액 (알드리치, 테트라히드로푸란 중 0.6 M, 1.5 mL, 0.9 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 -8℃ 습윤 얼음/아세톤 조에서 냉각시켰다. 상기로부터 수득한 그리냐르 용액을 시린지를 통해 케톤 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H27Cl3FN2O6에 대한 계산치: 647.1; 실측치: 647.1.
단계 12: 5-((1S,3S)-3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코틴산 (실시예 6)
메틸 5-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코티네이트 (0.26 g, 0.40 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (33 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 1:1 수성 테트라히드로푸란 (10 mL)에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 대부분 제거하였다. 수성 혼합물을 물로 희석하고, 10% 수성 염산으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액 (소량의 염산이 첨가됨)으로 세척하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제한 다음, 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, TFA)에 의해 정제하였다. HPLC에 의해 수집된 합한 분획을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 무수 황산마그네슘으로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 다시 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 5-((1S,3S)-3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)-6-메톡시니코틴산 (실시예 6)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H25Cl3FN2O6에 대한 계산치: 633.1; 실측치: 633.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (bs, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.91 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 4H).
실시예 7: 2-(6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)에탄-1-술폰산
Figure pat00044
DMF (4 mL) 중 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 (실시예 3, 0.11 g, 0.18 mmol)의 용액을 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.10 g, 0.27 mmol)에 이어서 타우린 (34 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.54 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 수산화암모늄 용액으로 처리하고, 농축시켜 2-(6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)에탄-1-술폰산 (실시예 7)을 암모늄 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H26Cl3F2N4O7S에 대한 계산치: 729.1; 실측치: 729.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 6.95 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.63 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.16 (dt, J = 8.5, 3.1 Hz, 2H), 1.10 (dt, J = 5.4, 2.9 Hz, 2H).
실시예 8: (6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티노일)글리신
Figure pat00045
단계 1: 메틸 (6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티노일)글리시네이트
DMF (4 mL) 중 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 (실시예 3, 0.12 g, 0.19 mmol)의 용액을 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.11 g, 0.29 mmol)에 이어서 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (36 mg, 0.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.58 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 1:1 포화 수성 염화나트륨 용액/포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H26Cl3F2N4O6에 대한 계산치: 693.1; 실측치: 693.2.
단계 2: (6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티노일)글리신 (실시예 8)
수성 테트라히드로푸란 (2:1, 3 mL) 중 조 메틸 (6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티노일)글리시네이트 (대략 0.19 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (38 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 10% 수성 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 산성 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티노일)글리신 (실시예 8)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H24Cl3F2N4O6에 대한 계산치: 679.1; 실측치: 679.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 13.2, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (DMSO에 의해 부분적으로 가려짐, m, 1H), 1.16 (m, 4H).
실시예 9: FRET 활성 검정
핵 수용체 FXR에의 리간드 결합을 정량화하기 위한 리간드 매개된 보조인자 펩티드 상호작용의 결정을 하기와 같이 수행하였다.
인간 FXR 알파 리간드 결합 도메인의 제조: 인간 FXR알파 LBD를 N-말단 GST 태그부착된 융합 단백질로서 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(DE3)에서 발현시켰다. FXR 리간드 결합 도메인을 코딩하는 DNA를 벡터 pDEST15 (인비트로젠) 내로 클로닝하였다. 발현은 IPTG 유도성 T7 프로모터의 제어 하에 있었다. 리간드 결합 도메인의 아미노산 경계는 데이터베이스 엔트리 NM_005123 (RefSeq)의 아미노산 187-472이었다. FXR-LBD의 발현 및 정제: 형질전환된 이. 콜라이 균주의 밤샘 전배양물을 LB-암피실린 배지에 1:20으로 희석하고, 30℃에서 OD600=0.4-0.6의 광학 밀도로 성장시켰다. 이어서, 0.5 mM IPTG를 첨가하여 유전자 발현을 유도하였다. 세포를 30℃, 180 rpm에서 추가로 6시간 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리 (7000 x g, 7분, 실온)에 의해 수집하였다. 원래 세포 배양물 리터당 10 mL 용해 완충제 (50 mM 글루코스, 50 mM 트리스 pH 7.9, 1 mM EDTA 및 4 ㎎/mL 리소자임) 중에 세포를 재현탁시키고, 30분 동안 얼음 상에 두었다. 이어서, 세포를 초음파처리하고, 세포 파편을 원심분리 (22000 x g, 30분, 4℃)를 통해 제거하였다. 상청액 10 mL당 0.5 mL 사전세척된 글루타티온 4B 세파로스 슬러리 (퀴아젠)를 첨가하고, 현탁액을 4℃에서 1시간 동안 계속 느리게 회전시켰다. 글루타티온 4B 세파로스 비드를 원심분리 (2000 x g, 15초, 4℃)에 의해 펠릿화하고, 세척 완충제 (25 mM 트리스, 50 mM KCl, 4 mM MgCl2 및 1M NaCl) 중에서 2회 세척하였다. 원래 배양물 리터당 3 mL 용리 완충제 중에 펠릿을 재현탁시켰다 (용리 완충제: 분말로서 사용 직전 첨가된 20 mM 트리스, 60 mM KCl, 5 mM MgCl2 및 80 mM 글루타티온). 현탁액을 4℃에서 15분 동안 회전하도록 두고, 비드를 펠릿화하고, 처음보다 절반의 부피의 용리 완충제로 다시 용리시켰다. 용리액을 풀링하고, 60 mM KCl, 5 mM MgCl2 뿐만 아니라 1 mM 디티오트레이톨 및 10% (v/v) 글리세롤을 함유하는 20 mM 헤페스 완충제 (pH 7.5) 중에서 밤새 투석하였다. 단백질을 SDS-Page에 의해 분석하였다.
상기 방법은 정제된 박테리아 발현된 FXR 리간드 결합 도메인 (LBD)과 SRC-1의 잔기 676-700에 기초한 합성 비오티닐화 펩티드 (LCD2, 676-700) 사이의 상호작용을 조정하는 추정 리간드의 능력을 측정한다. 사용된 펩티드의 서열은 B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)였으며, 여기서 N-말단은 비오티닐화 (B)되었다. FXR의 리간드 결합 도메인 (LBD)을 벡터 pDEST15를 사용하여 BL-21 세포 중에서 GST를 갖는 융합 단백질로서 발현시켰다. 세포를 초음파처리에 의해 용해시키고, 융합 단백질을 글루타티온 세파로스 (파마시아) 상에서 제조업체 지침서에 따라 정제하였다. 화합물을 FXR-펩티드 상호작용에 대한 그의 영향에 대해 스크리닝하기 위해, 퍼킨 엘머 LANCE 기술을 적용하였다. 이러한 방법은 공여자로부터 관심 결합 파트너에 부착된 수용자 형광단으로의 결합 의존성 에너지 전달에 의존한다. 취급 용이성 및 화합물 형광으로부터 배경의 감소를 위해, LANCE 기술은 일반적 형광단 라벨 및 시간 분해 검출을 사용한다. 검정은 384 웰 플레이트 내에서 GST에 융합된 20-60 ng/웰의 재조합적으로 발현된 FXR-LBD, SRC1 아미노산 676-700을 나타내는 200-600 nM의 N-말단 비오티닐화된 펩티드, 200 ng/웰의 스트렙타비딘-xlAPC 접합체 (프로자임) 및 6-10 ng/웰의 Eu W1024 - 항GST (퍼킨 엘머)를 함유하는 트리스계 완충제 (20 mM 트리스-HCl pH 7.5; 60 mM KCl, 5 mM MgCl2; 35 ng/μL BSA) 중 25 μL의 최종 부피로 수행하였다. 샘플의 DMSO 함량은 1%에서 유지하였다. 검정 혼합물의 생성 및 잠재적 FXR 조정 리간드의 희석 후에, 검정을 실온에서 암흑 하에 FIA-플레이트 흑색 384 웰 (그라이너) 내에서 1시간 동안 평형화시켰다. LANCE 신호를 퍼킨 엘머 VICTOR2V™ 멀티라벨 카운터에 의해 검출하였다. 결과는 665 및 615 nm에서 발광된 광 사이의 비를 플롯팅함으로써 가시화하였다. FXR-펩티드 형성의 기저 수준이 첨가된 리간드의 부재 하에서 관찰되었다. 복합체 형성을 촉진하는 리간드는 시간-분해 형광 신호의 농도-의존성 증가를 유도하였다. 단량체 FXR 및 FXR-펩티드 복합체 둘 다에 동일하게 잘 결합하는 화합물은 신호의 변화를 제공하지 않을 것으로 예상된 반면, 단량체 수용체에 우선적으로 결합하는 리간드는 관찰된 신호의 농도-의존성 감소를 유도할 것으로 예상되었다.
화합물의 효능작용 잠재력을 평가하기 위해, EC50 값을 실시예 화합물에 대해 결정하였으며, 이는 하기 표 2에 열거된다 (FRET EC50).
실시예 10. 포유동물 1 하이브리드 (M1H) 검정
FXR의 리간드 결합 매개된 활성화를 정량화하기 위해 리간드 매개된 Gal4 프로모터 유도된 전사활성화의 결정을 하기와 같이 수행하였다.
FXR 리간드 결합 도메인을 코딩하는 cDNA 부분을 CMV 프로모터의 제어 하 효모 GAL4 DNA 결합 도메인에 대한 융합체로서 벡터 pCMV-BD (스트라타진) 내로 클로닝하였다. 리간드 결합 도메인의 아미노산 경계는 데이터베이스 엔트리 NM_005123 (RefSeq)의 아미노산 187-472이었다. 플라스미드 pFR-Luc (스트라타진)를, 효모 GAL4 결합 부위의 5개의 탠덤 반복부를 갖는 합성 프로모터를 함유하며, 리포터 유전자로서 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) (미국 반딧불이) 루시페라제 유전자의 발현을 유도하는 리포터 플라스미드로서 사용하였다. 실험 정확도를 개선시키기 위해, 플라스미드 pRL-CMV (프로메가)를 공동형질감염시켰다. pRL-CMV는 레닐라 레니포르미스(Renilla reniformis) 루시페라제의 발현을 제어하는 구성적 CMV 프로모터를 함유한다. 모든 Gal4 리포터 유전자 검정은 10% 태아 소 혈청, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1 mM 피루브산나트륨 및 mL당 100 단위 페니실린/스트렙타비딘이 보충된 얼 BSS 및 L-글루타민을 포함하는 MEM 중에서 성장된 HEK293 세포 (독일 브라운슈바이크 소재 DSMZ로부터 입수)에서 5% CO2 하에 37℃에서 수행하였다. 배지 및 보충물은 인비트로젠으로부터 입수하였다. 검정을 위해, 96-웰 플레이트 내에서 웰당 5 x 105개 세포를 페놀 레드 및 L-글루타민은 포함하지 않으며 10% 목탄/덱스트란 처리된 FBS (하이클론, 유타주 사우스 로간), 0.1 mM 비필수 아미노산, 2 mM 글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 및 mL당 100 단위 페니실린/스트렙타비딘이 보충된 얼 BSS를 포함하는 MEM 웰당 100 μL 중에서 플레이팅하고, 5% CO2 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 다음날, 세포는 >90% 전면생장률이었다. 배지를 제거하고, 상기 기재된 3종의 플라스미드를 포함하는 OptiMEM - 폴리에틸렌-이민계 형질감염-시약 (OptiMEM, 인비트로젠; 폴리에틸렌이민, 알드리치 Cat No. 40,827-7) 웰당 20 μL를 사용하여 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 플레이팅하는데 사용된 것과 동일한 조성을 갖는 MEM을 형질감염 혼합물의 첨가 2-4시간 후에 첨가하였다. 이어서, MEM 중에 사전희석된 화합물 스톡을 첨가하였다 (최종 비히클 농도는 0.1%를 초과하지 않음). 세포를 추가 16시간 동안 인큐베이션한 후에 반딧불이 및 레닐라 루시페라제 활성을 동일한 세포 추출물 중에서 듀얼-라이트-루시페라제-어세이 시스템을 사용하여 순차적으로 측정하였다 (Dyer et al., Anal. Biochem. 2000, 282, 158-161). 모든 실험은 삼중으로 수행하였다.
실시예 화합물의 FXR 효능작용 효력을 평가하기 위해, 효력을 M1H 검정에서 결정하였으며, 이는 하기 표 2에 열거된다 (M1H EC50).
표 2
Figure pat00046
실시예 11: 인간 간 마이크로솜에서의 대사물 ID 검정
인간 간 마이크로솜에서의 실시예 3 및 비교 실시예 1의 대사 안정성을 하기 절차에 따라 수행하였다. 인간 간 마이크로솜 (35 μL 단백질 농도 20 mg/mL), 350 μL의 100 mM 인산칼륨 완충제 (pH 7.4), 245 μL의 탈이온수 및 0.7 μL의 화합물 원액 (5mM)을 1.5 mL 마이크로원심분리 튜브 내에서 합하였다. 튜브를 밀봉하고, 10초 동안 서서히 볼텍싱한 다음, 에펜도르프 써모믹서 C에 배치하고, 5분 동안 1100 rpm으로 진탕시키면서 37℃에서 사전-가온하였다.
NADPH 용액 (70 μL; 물 중 10 mM)을 진탕시키면서 첨가하고, 혼합물을 피펫으로 수회 흡인하고, 200 μL를 취하여 200 μL의 냉 아세토니트릴을 함유하는 얼음 상의 새로운 1.5 mL 마이크로원심분리 튜브로 옮겼다. 이 분취물을 10초 동안 고속으로 볼텍싱한 다음, 얼음 상에 배치하였다. 30 및 60분 후에 추가 200 μl 분취물을 취하여 200 μL의 냉 아세토니트릴을 함유하는 얼음 상의 새로운 1.5 mL 마이크로원심분리 튜브로 옮겼다. 이들을 10초 동안 고속으로 볼텍싱한 다음, 얼음 상에 배치하였다.
냉각된 분취물을 10℃에서 10분 동안 마이크로원심분리에서 14,300 rpm으로 원심분리한 다음, 상청액을 딥웰 (1 mL) 96 웰 플레이트로 옮기고, 규소 매트로 밀봉하였다. 샘플을 자동주사기의 쿨 스택 (온도는 10℃로 설정됨)으로 옮기고, 20 μL를 써모 엘리트 오비트랩 질량 분광계 내로 주사하였다. 20 μL 샘플을 UPLC-MS에 의해 분석하여 대사물을 확인 및 정량화하였다 (애질런트 G1316 TCC 칼럼 오븐이 구비된 애질런트 1290 G4220 이원 펌프 UPLC; 40℃에서 유지되는 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (130 Å 세공 크기, 1.7 μm 입자 크기, 2.1 x 50 mm) 칼럼; 파장 범위 190 내지 400 nm를 갖는 애질런트 1290 G4212 DAD 다이오드 어레이; FTMS 양성 모드의 써모 일렉트론 오비트랩 엘리트 질량 분광계).
최종 마이크로솜 단백질 농도: 1 mg/mL
최종 NADPH 농도: 1 mM
최종 기질 농도: 5 μM
시점: 0, 30, 60분
시점당 인큐베이션 부피: 200 μL
본원에 개시된 화합물에 존재하는 4-플루오로페닐 치환기가 결여된 실시예 3에 대한 직접적 비교자인 비교 실시예 1은 상기 기재된 조건 하에서 디올 화합물 (M1)로 대사되는 것으로 밝혀졌다 (반응식 1). 4-플루오로 치환기의 혼입은 동일한 조건 하에서 대사물 M1의 형성을 억제하였다.
반응식 1
Figure pat00047
실시예 12: 시노몰구스 원숭이에서의 생체내 약역학의 평가
화학식 (I)의 대표적인 화합물 및 비교 실시예 화합물의 생체내 약역학을 하기와 같이 결정하였다.
시험 물품 및 제제
화학식 (I)의 대표적인 화합물 (실시예 3) 및 비교 실시예 2 (미국 특허 번호 9,139,539의 실시예 13/9)의 경구 현탁액 용량을 0.5% 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (Na CMC), 1% 에탄올 및 98.5% 50mM 트리스 완충제 (pH 8)의 수성 현탁액 중 2, 6, 20 및 60 mg/mL의 농도로 제제화하였다.
동물
각각의 투여 군은 3마리의 수컷 시노몰구스 원숭이로 이루어졌다. 투여시에, 동물은 2.5 내지 4.4 kg로 칭량되었다.
투여
시험 물품을 원숭이에게 5 mL/kg으로 경구 위관영양을 통해 투여하였다. 회수 전에, 위관영양 튜브를 대략 10 mL의 물로 플러싱하였다.
샘플 수집
정맥 혈액 샘플을 각각의 동물로부터 투여 후 명시된 시점에 취하였다. 혈액 샘플을 수집하고, 칼륨 (K2) EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내로 옮겼다.
혈장 중 FGF19 농도의 결정
바이오벤더로부터의 FGF19 ELISA 검정 키트 (제품 번호 RD191107200R)를 사용하여 수집된 혈액 샘플 중 FGF19 농도를 결정하였다.
혈장 중 약물 농도의 결정
10 및 30 mg/kg 투여 군으로부터의 각각의 혈장 샘플의 50 μL의 분취물 및 100 및 300 mg/kg 군으로부터의 t = 0 샘플을 200 μL의 내부 표준 함유 아세토니트릴 (ACN)로 처리하였다. 100 mg/kg 군으로부터의 남아있는 샘플의 25 μL의 분취물을 25 μL의 블랭크 혈장과 합하여 1:2 희석을 수행하고, 200 μL의 내부 표준 함유 아세토니트릴 (ACN)로 처리하였다. 300 mg/kg 군으로부터의 남아있는 샘플의 10 μL의 분취물을 40 μL의 블랭크 혈장과 합하여 1:5 희석을 수행하고, 200 μL의 내부 표준 함유 아세토니트릴 (ACN)로 처리하였다. 상기 용액을 10분 동안 5000 RPM으로 원심분리하고, 50 μL의 상청액을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮기고, 이어서 200 μL의 물을 첨가하였다. 10 μL의 분취물을 API 5000 LC/MS/MS 시스템에 주사하였다. 기기의 보정 범위를 초과하는 샘플은 희석하고 재분석하였다.
HPLC 조건
애질런트 테크놀로지스로부터의 조르박스 익스텐드 C18 HPLC 칼럼 (50 x 2.1 mm, 3.5 μ) (부품 # 735700-902)을 사용하였다. 이동상 A는 포름산에 의해 pH 3.0으로 조정된 10 mM 포름산암모늄 중 1% 아세토니트릴의 수용액을 함유하였다. 이동상 B는 포름산에 의해 pH 5.2로 조정된 10 mM 포름산암모늄 중 10% 아세토니트릴을 함유하였다. 2개의 동일한 애질런트 1200 시리즈 이원 펌프 (P/N G1312A 빈 펌프)가 구비된 써모 아리아 멀티플렉서를 용리 및 분리에 사용하였다. 사용된 용리 프로그램은 하기 표 3에 제시된다.
표 3.
Figure pat00048
캘리포니아주 포스터 시티 소재 에이비 사이엑스로부터의 API 5000 삼중 사중극자 질량 분광계를 다중 반응 모니터링 모드로 사용하여 화합물을 정량화하였다. 사용된 질량 분광측정법 파라미터는 하기 표 4에 제시된다.
표 4.
Figure pat00049
결과
증가하는 용량 (3에서 300 mg/kg)의 실시예 3 또는 비교 실시예 2의 경구 투여 후에 FGF19 수준을 비교하였다. 혈장 노출의 용량-의존성 증가가 두 화합물에 대해 관찰되었고, 300mg/kg에서 각각의 화합물에 의해 달성된 최대 AUC는 대등하였다 (도 1). 실시예 3은 혈장 FGF19를 용량-의존성으로 증가시켜, 가장 높은 용량에서 16000 pg/ml의 Cmax에 도달하였다 (도 2). 비교 실시예 2의 투여도 또한 혈장 FGF19의 증가를 유발하였지만, FGF19의 최대 수준은 실시예 3의 경우보다 유의하게 더 낮았다 (Cmax 3000 ng/ml). 추가로, 비교 실시예 2에 의한 최대 FGF19 유도는 5 mg/kg에 달성되었으며; 더 높은 용량은 더 큰 혈장 약물 노출에도 불구하고 추가의 증가를 제공하지 않았다 (도 2). 본 실시예는 실시예 3의 IV 또는 경구 투여가 비교 실시예 2보다 더 큰 FGF19 수준을 유도할 수 있다는 것을 입증한다.
* * *
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
따라서, 본 개시내용이 바람직한 실시양태 및 임의적인 특색에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에서 구현된 본 개시내용의 변형, 개선 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 변형, 개선 및 변경도 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 물질, 방법 및 실시예는 바람직한 실시양태를 나타내고, 예시적이며, 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로 의도되지 않는다.
본 개시내용은 본원에서 광범위하게 및 일반적으로 기재되었다. 일반적 개시내용 내에 속하는 각각의 보다 좁은 종 및 아속 분류가 또한 본 개시내용의 일부를 형성한다. 이것은 제외되는 물질이 본원에 구체적으로 언급되어 있는지 아닌지 여부에 관계없이, 임의의 대상 물질을 속으로부터 배제한다는 단서 또는 부정적인 제한 하에서 본 개시내용의 일반적 기재를 포함한다.
추가로, 본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠시 군의 관점에서 기재되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 또한 마쿠시 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 관점에서 기재되는 것으로 인식할 것이다.
본 개시내용이 상기 실시양태와 함께 기재되었지만, 상기 기재 및 실시예는 본 개시내용의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라 예시하고자 의도되는 것으로 이해된다. 본 개시내용의 범주 내의 다른 측면, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
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Claims (3)

  1. 다음 화학식의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pat00050
  2. 다음 화학식의 화합물.
    Figure pat00051
  3. 다음 화학식의 화합물.
    Figure pat00052
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