CN109476636A - 调节fxr(nr1h4)的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明大体涉及结合至NR1H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂的化合物(I)。本发明还涉及所述化合物用于制备通过用所述化合物结合所述核受体而治疗疾病和/或病症的药物的用途，且涉及合成所述化合物的方法。

Description

调节FXR(NR1H4)的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月13提交的美国临时申请No.62/349,490的优先权，其整体在此引入作为参考。
序列表
与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本，并且通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是1165_PF_ST25.txt。2017年5月16日创建的文本文件大约为550个字节，并通过EFS-Web以电子方式提交。
技术领域
本发明涉及结合至NR1H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂或者调节剂的化合物。本发明还涉及通过用所述化合物结合所述核受体的所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
背景技术
多细胞生物依赖于细胞和体室之间的信息传递的先进机制。传播的信息可能非常复杂，并且可能导致细胞分化、增殖或复制中涉及的遗传程序的改变。信号或激素通常是低分子量分子，如肽、脂肪酸或胆固醇衍生物。
这些信号中的许多通过最终改变特定基因的转录来产生它们的作用。介导细胞对各种信号的反应的一个研究良好的蛋白质组是被称为核受体的转录因子家族，以下通常称为“NR”。该组的成员包括类固醇激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式视黄酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇衍生物、脂肪酸(和其它过氧化物酶体增殖物)的受体，以及所谓的孤儿受体(这种蛋白质在结构上类似于该组的其它成员，但是已知其没有配体)。孤儿受体可能指示细胞中未知的信号传导途径，或者可能是没有配体活化而起作用的核受体。一些这些孤儿受体的转录激活可在不存在外源配体的情况下发生和/或通过源自细胞表面的信号转导途径发生。
一般来说，在NR中定义三个功能域。氨基末端结构域被认为具有一些调控功能。之后是DNA结合域，以下称为“DBD”，其通常包含两个锌指元件，并识别在响应基因启动子内的特定激素应答元件(此后称为“HRE”)。“DBD”中的特定氨基酸残基已显示赋予DNA序列结合特异性。以下称为“LBD”的配体结合域位于已知NR的羧基末端区域。
在没有激素的情况下，LBD似乎干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致NR中的构象变化，从而打开这种干扰。没有LBD的NR组成性激活转录但处于低水平。
已提出辅激活因子或转录激活因子除了影响目标细胞的染色质结构之外，还在序列特异性转录因子(基础转录机制)之间建立联系。数种蛋白质如SRC-1、ACTR和Grip1以配体增强的方式与NR相互作用。
核受体调节剂如类固醇激素通过结合至细胞内受体并形成核受体-配体复合物影响特异性细胞的生长和功能。核受体-激素复合物然后与特定基因的调控区域中的HRE相互作用并改变特异性基因表达。
类法尼醇X受体α(Farnesoid X Receptor alpha，以下在涉及人受体时通常也称为NR1H4)为原型2型核受体，其在与视黄醇类X受体以异二聚体方式结合至靶基因的启动子区域时激活基因。NR1H4的相关生理配体是胆汁酸。最有效的是鹅脱氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸内稳态的数种基因的表达。法尼醇和衍生物(一起称为类法尼醇)最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源物，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝、整个胃肠道(包括食管、胃、十二指肠、小肠、结肠)、卵巢、肾上腺和肾脏中表达。除了控制细胞内基因表达外，FXR似乎也通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或19(猴、人A)的表达而参与旁分泌和内分泌信号传导。
尽管已知多种FXR激动剂，但仍然需要改善的FXR激动剂。
发明内容
本发明提供结合至NR1H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂或者调节剂的化合物。本发明还涉及通过用所述化合物结合所述核受体的所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
本发明提供根据式(I)的化合物:
其中:
Q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、甲基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
Y为N或CH；
A为亚吡啶基或亚苯基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的基团：卤素、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
Z为被R1取代的异噁唑或被R1取代的吡唑；
R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中
所述C1-4-烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基，且
所述C3-6-环烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和甲基；
R4为-CO2R5或-C(O)NR5R6；
R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；且
R6为氢或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：卤素、-SO3H和-CO2H；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
一些实施方案提供包含式(I)的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本文还提供治疗患有FXR介导的病症的患者的方法，包括向需要的患者给药式(I)的化合物。
附图说明
图1：食蟹猴中实施例3和对比例2的血浆暴露量对比血浆FGF19水平。
图2：在增加口服剂量的实施例3和对比例2的情况下食蟹猴中产生的FGF19水平。
发明详述
定义
以下描述阐述了本技术的示例性实施方案。然而，应该认识到，这样的描述并非意在限制本公开的范围，而是作为对示例性实施方案的描述而提供。
如在本说明书中所使用的，下面的单词、短语和符号通常意在具有如下所述的含义，除非其使用的上下文另有说明。
本文中示例性描述的公开内容可以在缺少本文未具体公开的任何要素、限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应当被广泛地解读而不受限制。另外，这里使用的术语和表达已被用作描述的术语而非限制，并且无意使用这些术语和表达来排除所示和所述特征的任何等同物或其部分，但应认识到在要求保护的内容的范围内可以进行各种修改。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。在化学基团的前面或者后面的短划线是为了方便；化学基团可以用或不用一个或多个短划线来描绘，而不会失去其通常的含义。通过结构中的线画出的波浪线指示基团的附着点。除非在化学或结构上要求，否则化学基团的书写或命名的顺序没有指示或暗示方向性。
前缀“Cu-v”表示后面的基团具有从u到v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
本文中提及的“约”值或者参数包括(并描述)涉及该值或者参数本身的实施方案。在一些实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±10％。在其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±5％。在一些其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±1％。此外，所述术语“约X”包括“X”的描述。此外，单数形式"一"和"所述"包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及的"所述化合物"包括多个这种化合物，以及提及的"所述测定"包括对本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等价物的指代。
在本发明的上下文“烷基”是指饱和烃链，其可为直链或支链的。在本发明的上下文，“C1-6-烷基”是指具有1至6个碳原子的饱和烷基链，其可为直链或支链的。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
术语“卤代烷基”是指烷基链中一个或多个氢原子被卤素替代。其非限制性实例为CF3。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单、二或螺环烃环体系。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤素”或“卤”是指F、Cl、Br或I原子。
“羟基”或“羟”是指-OH。
“卤代烷氧基”是指本文定义的烷氧基，其中烷基链中一个或多个氢原子被卤素替代。
“氟烷基”是指本文定义的烷基，其中烷基链中一个或多个氢原子被氟替代。
“氟烷氧基”是指本文定义的烷氧基，其中烷基链中一个或多个氢原子被氟替代。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。
此外，本发明的化合物可能发生互变异构现象。当可以发生本公开的化合物或其前药的互变异构，例如酮-烯醇互变异构时，各种形式，例如酮和烯醇形式各自以及它们的任何比例的混合物在本公开的范围内。这同样适用于立体异构体，例如，对映异构体、顺式/反式异构体、构象异构体等。
术语“保护基”是指化合物的部分，其掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质。化学保护基团和保护/去保护策略是本领域熟知的。参见例如，Protective Groups inOrganic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991。保护基团通常用于掩盖某些官能团的反应性，以帮助所需化学反应的效率，例如，以有序和有计划的方式制造和破坏化学键。术语“脱保护”是指除去保护基团。
“离去基团”包括在化学反应期间可以从共价键到反应碳原子与一对电子一起离开的分子片段。
本领域技术人员会理解，当备选取代基的列表包括由于其价键要求或其它原因而不能用于取代特定基团的成员时，该列表旨在以本领域技术人员的知识来阅读，以只包括适用于取代特定基团的那些列表成员。
在一些实施方案中，本发明的化合物可为“前药”的形式。术语“前药”在药学领域中定义为药物的生物学无活性衍生物，其在施用于人体后根据一些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。前药的实例包括酯化的羧酸。
在人类肝脏中，UDP-葡萄糖苷酸基转移酶作用于具有氨基、氨基甲酰基、硫基(巯基)或羟基的某些化合物，以通过糖苷键将尿苷二磷酸-α-D-葡萄糖醛酸缀合，或者在二期代谢过程中酯化具有羧基或羟基的化合物。本发明的化合物可以是葡糖苷酸化的，也就是说，与葡糖醛酸结合，以形成葡糖苷酸，特别是(β-D)葡糖苷酸。
形成胆汁的一个步骤是单个胆汁酸与氨基酸(特别是甘氨酸或牛磺酸)的缀合。本发明的化合物可以在可取代的位置与甘氨酸或牛磺酸缀合。
本发明化合物可以是药物可接受的盐的形式。所述术语"药物可接受的盐"是指由药物可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制备的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药物可用的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以存在于这些基团上，并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。这些盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一个或多个碱性基团(即可被质子化的基团)的本发明化合物可以存在并可根据本发明以其与无机酸或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、吡啶-4-羧酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，那么除了所提及的盐形式外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使其与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明化合物的这样的盐，其由于低的生理相容性而不直接适用于药物，但可例如用作化学反应的中间体或用于制备药物可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以以溶剂合物的形式存在，例如包括溶剂化水，或药物可接受的溶剂合物，例如醇，特别是乙醇的那些。“溶剂合物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。
在某些实施方案中，提供了本文所述的化合物或其药物可接受的盐或混合物的旋光异构体、外消旋化合物或它们的其它混合物。如果需要的话，异构体可通过本领域众所周知的方法分离，例如通过液相色谱法。在那些情况下，单一对映异构体或非对映异构体，即，旋光形式，可通过不对称合成或拆分获得。拆分可通过以下实现，例如常规方法如在拆分试剂的存在下结晶，或色谱法，使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)柱。
“立体异构体”是指由通过相同键键合但具有不同的三维结构的相同原子构成的化合物，其不可互换。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体，其分子是彼此不可重叠的镜像。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。
本文公开的化合物及其药物可接受的盐可以包括不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，对氨基酸可以定义为(R)-或(S)-，或者(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术分离，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体。
本文提供的包含本文所述化合物或其药物可接受的盐、异构体或混合物的组合物可包括外消旋混合物，或含有对映体过量的一种对映体或单一非对映体或非对映体混合物的混合物。这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在内，就好像每种异构形式被具体和单独列出一样。
本申请中所给出的任何通式或结构也意欲代表为化合物的非标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本申请中给出的通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3H、13C和14C掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过利用下文中描述的合成路线或实施例和制备中描述的步骤来制备，其中将非同位素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。
本公开还包括其中1至n个(其中n为分子中的氢的数目)连接至碳原子的氢被氘置换的式I化合物的“氘代类似物”。此类化合物可显示出对代谢的抗性增强，因此可用于增加式I任何化合物的半衰期(当给药至哺乳动物，例如人时)。参见例如Foster,“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域中已知的方法合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘置换的起始原料。
氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重同位素(例如氘)的取代可以基于较大的代谢稳定性提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。
此类较重同位素(具体的为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"H"或"氢"时，应当理解，该位置为具有其天然丰度同位素组成的氢。相应地，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
此外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，或其前药化合物，或其药物可接受的盐或溶剂合物作为活性成分，以及药物可接受的载体。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分，以及这样的任何产物：其直接或间接地源自任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或者一种或多种成分的解离，或者一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用。相应地，本发明的药物组合物包括通过混合至少一种本发明化合物和药物可接受的载体而制备的任何组合物。
缩写和缩略词列表
缩写 含义
(±)-BINAP (±)-2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
ACN 或乙腈
MeCN
aq. 水性
Bn 苄基
BOC或Boc 叔丁基氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
BSS 平衡盐溶液
calcd 计算的
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
h或hr(s) 小时
HATU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
IPTG 异丙基β-D-1-硫代半乳糖吡喃糖苷
LCMS 或液相色谱质谱分析
LC/MS
Me 甲基
MEM 最低基础培养基
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱分析
m/z 质荷比
NADPH 二氢烟酰胺-腺嘌呤磷酸二核苷酸
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振光谱
n-BuLi 正丁基锂
rpm 每分钟转数
PE 石油醚
RT或rt 室温
sat. 饱和
TBAF 氟化四丁铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基 (2,2,6,6-Tetramethylpiperidine 1-oxyl)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
UPLC 高效液相色谱法
化合物
本文提供根据式(I)的化合物:
其中:
Q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、甲基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
Y为N或CH；
A为亚吡啶基或亚苯基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的基团：卤素、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
Z为被R1取代的异噁唑或被R1取代的吡唑；
R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中
所述C1-4-烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基，且
所述C3-6-环烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和甲基；
R4为-CO2R5或-C(O)NR5R6；
R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；且
R6为氢或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：卤素、-SO3H和-CO2H；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
一个实施方案提供式(Ia)的化合物:
其中：
Q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、甲基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
Y为N或CH；
A为亚吡啶基或亚苯基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的基团：卤素、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中
所述C1-4-烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基，且
所述C3-6-环烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和甲基；
R4为-CO2R5或-C(O)NR5R6；
R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；
R6为氢或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：卤素、-SO3H和-CO2H；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
一个实施方案提供式(Ia)的化合物:
其中：
Q为任选取代有1或2个卤素的亚苯基；
Y为N或CH；
A为任选取代有1或2个独立选自以下的基团的亚吡啶基：卤素和C1-4-烷氧基；
R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基；
R2和R3独立地选自氢和卤素；
R4为-CO2R5或-C(O)NR5R6；
R5为氢；且
R6为任选取代有-CO2H或-SO3H的C1-2-烷基；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在一个实施方案中，Q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、甲基、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，Q为任选取代有1或2个独立选自以下的取代基的亚苯基：卤素、甲基和-CF3。在一些实施方案中，Q为任选取代有1或2个独立选自以下的取代基的亚吡啶基：卤素、甲基和-CF3。
在一个实施方案中，Q为任选取代有1或2个卤素的亚苯基。在一些实施方案中，Q为任选取代有一个或两个卤素的亚吡啶基。在一些实施方案中，Q为任选取代有一个或两个氯的亚苯基。在一些实施方案中，Q为任选取代有一个或两个氯的亚吡啶基。
在一个实施方案中，Q为取代有一个氯的亚苯基。在一些实施方案中，Q为取代有一个氯的亚吡啶基。
在一个实施方案中，R1为C1-4-烷基。在一些实施方案中，R1为C3-6-环烷基。在一些实施方案中，R1为环丙基或甲基。在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一个实施方案中，R2和R3不都为氢。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢、卤素、甲氧基、-OCHF2、-OCF3和甲基。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自卤素、甲氧基、-OCHF2、-OCF3和甲基。
在一个实施方案中，R2和R3为卤素。在一些实施方案中，R2和R3为氯。
在一个实施方案中，R2和R3之一为卤素且另一个为氢。在一个实施方案中，R2和R3之一为氯且另一个为氢。在一些实施方案中，R2和R3之一为氟且另一个为氢。
在一个实施方案中，Y为N。在一些实施方案中，Y为CH。
在一个实施方案中，A为任选取代有一个或两个卤素的亚吡啶基。在一些实施方案中，A为任选取代有一个或两个C1-4-烷氧基的亚吡啶基。
在一个实施方案中，A为取代有一个氟的亚吡啶基。在一些实施方案中，A为取代有一个甲氧基的亚吡啶基。在一个实施方案中，A为未取代的亚吡啶基。
在一个实施方案中，A为任选取代有1或2个卤素的亚苯基。在一个实施方案中，A为任选取代有一个或两个C1-4-烷氧基的亚苯基。
在一个实施方案中，A为取代有一个氟的亚苯基。在一个实施方案中，A为取代有一个甲氧基的亚苯基。在一个实施方案中，A为未取代的亚苯基。
在一个实施方案中，R4为-CO2R5，且R5为氢。在一个实施方案中，R4为-CO2R5且R5为C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基。
在一个实施方案中，R4为-C(O)NR5R6，R5为C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基，且R6为C1-2-烷基，其中所述C1-2-烷基取代有-SO3H或-CO2H。
在一个实施方案中，R4为-C(O)NR5R6，R5为氢，且R6为C1-2-烷基，其中所述C1-2-烷基取代有-SO3H或-CO2H。
在一个实施方案中，R4-A为：
其中所述亚吡啶基任选取代有1或2个独立选自以下的基团：卤素、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基。
在一个实施方案中，R4-A为：
在一个实施方案中，R4-A为：
在一个实施方案中，R4-A为：
在一个实施方案中，R4-A为
在一个实施方案中，提供了选自以下的化合物:
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
在一个实施方案中，本文提供具有下式的化合物:
或其药物可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供具有下式的化合物:
这些化合物各自的化学名称提供于下表1。
表1
药物组合物和给药方式
本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明至少一种化合物，或其前药、药物可接受的盐或溶剂合物作为活性成分，以及药物可接受的载体。
本发明的药物组合物可另外包含一种或多种作为活性成分的其它化合物，如前药或其它核受体调节剂。
虽然在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度和活性成分的性质，但是该组合物适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼(眼科)、肺(鼻或颊吸入)或鼻腔给药。它们可以方便地以单位剂量形式存在并通过药学领域众所周知的任何方法制备。
在实际应用中，本发明化合物可以根据常规药物复合技术作为活性成分与药物载体紧密混合。取决于给药所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可以采用多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何通常的药物介质，例如在口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液剂的情况下的水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂如粉末剂、硬和软胶囊剂和片剂的情况下的载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中固体口服制剂是比液体制剂更优选的。
由于其易于施用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，使用固体药物载体。如果需要，片剂可以用标准的水性或非水性技术包衣。这样的组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分比当然可以变化，并且可以方便地在单位重量的约2％至约60％之间。在这种治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得有效的剂量。活性化合物也可以鼻内给药，例如作为液滴或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料之外，它可以含有液体载体如脂肪油。
各种其它材料可以作为涂层存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。除了活性成分之外，糖浆或酏剂还可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃味或橙味调味剂。
由于本发明的化合物大部分表示羧酸或其类似阴离子等排物(isoster)，且由于离子化合物的盐形式可以显著地影响生物利用度，所以本发明化合物也可以作为具有各种抗衡阳离子的盐使用以产生可口服利用的制剂。这种药物可接受的阳离子可以是单价或二价离子如铵、碱金属钠或钾或者碱土金属镁或钙、某些药物可接受的胺如三(羟甲基)氨基甲烷、乙二胺、二乙胺、哌嗪或其它，或某些阳离子氨基酸如赖氨酸或精氨酸。
本发明的化合物也可以肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是流体，以至于存在容易注射性。在制造和储存的条件下必须是稳定的，并且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
为了向哺乳动物，尤其是人类提供有效剂量的本发明化合物，可使用任何适合的给药途径。例如，可以使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。在一些实施方案中，本发明化合物口服给药。
试剂盒
本文还提供了试剂盒，其包括本公开的化合物或其药物可接受的盐，互变异构体，立体异构体，立体异构体混合物，前药或氘代类似物以及合适的包装。在一个实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物，和标签和/或使用化合物治疗本文所述的适应症(包括疾病或病症)的说明书。
本文还提供了制品，其在合适容器中包含本文所述的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物。容器可以是小瓶、罐子、安瓿、预装注射器和静脉袋。
治疗方法和用途
“治疗”或“处置”是用于得到有益的或者希望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或者希望的临床结果可包括以下中的一个或者多个：a)抑制疾病或者病症(例如，减少疾病或者病症所导致的一个或者多个症状和/或减轻疾病或者病症的严重性)；b)减慢或者阻止与疾病或者病症相关联的一个或者多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或者病症，防止或者延缓疾病或者病症的恶化或者进展，和/或防止或者延缓疾病或者病症的传播(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即，导致临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或者病症的部分或者全部缓解，增强其它药物疗法的效果，延缓疾病进展，提高生命质量和/或延长存活)。
“预防”或“防止”是指对疾病或病症的任何处理，其使得疾病或病症的临床症状不出现。在一些实施方案中，化合物可给药于处于疾病或病症风险或具有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”指的是动物，如哺乳动物(包括人)，其已经或者将要成为治疗、观察或实验的对象。本文所述方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人类。
本文所述化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指当给药受试者时足以实现治疗的量，以提供治疗益处，如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可为足以减少对Cot活性的抑制有响应的疾病或病症的症状的量。所述治疗有效量可取决于受试者和治疗的疾病或者病症、受试者的体重和年龄、疾病或者病症的严重性和给药方式而改变，其可由本领域普通技术人员容易地确定。
本公开进一步涉及所述化合物治疗和/或预防疾病和/或病症的用途，其通过用所述化合物结合所述核受体。此外，本发明涉及所述化合物用于制备药物的用途，所述药物用于通过用所述化合物结合所述核受体治疗和/或预防疾病和/或病症。
本文还提供治疗患有FXR介导的病症的患者的方法，包括给药式(I)的化合物或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，提供式(I)的化合物或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物用于治疗FXR介导的病症。
在一些实施方案中，提供式(I)的化合物或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，用于制备治疗FXR介导的病症的药物。
在一些实施方案中，所述FXR介导的病症为：
慢性肝内或一些形式的肝外胆汁郁积病症；
肝纤维化；
肝的阻塞性炎性疾病；
肝的慢性炎性疾病；
肝硬化；
肝脂肪变性或相关综合征；
与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁郁积或者纤维变性作用；
在大部肝切除术之后的肝衰竭或者肝缺血；
化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)；
急性肝衰竭；或
炎性肠病。
在一些实施方案中，所述FXR介导的病症为：
脂质和脂蛋白疾病；
I型糖尿病；
II型糖尿病；
I型和II型糖尿病的临床并发症，其选自糖尿病肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病和临床显性长期糖尿病的其它观察到的影响；
非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)；
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
肥胖症；
代谢综合征，其选自血脂障碍、糖尿病和异常高的体重指数的合并病症；
急性心肌梗塞；
急性中风；或
作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成.
在一些实施方案中，所述FXR介导的病症为：
非恶性高增生性疾病；和
选自以下的恶性高增生性疾病：肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病；
结肠腺癌；
乳腺癌；
胰腺癌；
巴雷特食管；或
胃肠道和肝的其它形式的肿瘤疾病。
在一些实施方案中，所述FXR介导的病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗慢性肝内或者一些形式的肝外胆汁郁积性病症、肝纤维化、急性肝内胆汁郁积性病症、由胆汁组成不当引起的梗阻性或者慢性炎性障碍、具有减少的膳食脂肪和脂溶性膳食维生素摄入的胃肠病症、炎性肠病、脂质和脂蛋白紊乱、II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、由器官的慢性脂肪性和纤维性变性产生的病症和疾病，所述器官的慢性脂肪性和纤维性变性由于强化的脂质并且具体为甘油三酯积累和随后促纤维化途径的活化所导致，肥胖症和代谢综合征(血脂障碍、糖尿病和异常高的体重指数的合并病症)、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成、细胞内细菌或者寄生原生动物的持续感染、非恶性过增生性障碍、恶性过增生性障碍、结肠腺癌并且具体为肝细胞癌、脂肪肝和相关综合征、作为慢性肝病或者外科肝切除的结果的肝功能衰竭或者肝功能失常、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁郁积性和纤维变性影响。
本文提及的药物可以通过常规方法制备，包括根据本发明的化合物与药物可接受的载体的组合。
提出FXR是一种核胆汁酸传感器。因此，它调节肝脏中胆汁酸的合成产率及其在肠道中的循环(通过调节胆汁酸结合蛋白)。但除胆汁酸生理学之外，FXR似乎还参与许多不同生理过程的调节，这些生理过程在病因学中相关并且用于治疗多种疾病，例如胆固醇胆结石、代谢性疾病如II型糖尿病、血脂障碍或肥胖症、慢性炎性疾病如炎性肠病或慢性肝内形式的胆汁淤积和许多其它疾病。
FXR调节肝脏和胃肠道中复杂的应答基因模式。基因产物对不同的生理过程有影响。在FXR功能分析过程中，分析的第一个调节网络是胆汁酸合成调节。虽然LXR通过诱导调节性核受体LRH-1来诱导胆固醇转化为胆汁酸的关键酶Cyp7A1，但是FXR通过上调编码SHP的mRNA来抑制Cyp7A1的诱导，该SHP是显性抑制LRH-1的另一种核受体。由于FXR结合该途径的最终产物，主要为胆汁酸如胆酸(CA)或CDCA，这被认为是对基因表达水平的反馈抑制的实例。与通过SHP抑制胆汁酸合成平行，FXR诱导一系列所谓的ABC(用于ATP结合盒)转运蛋白，其负责将有毒胆汁酸从肝细胞溶质输出到小管中，所述小管是胆汁起源的小胆管分支。通过分析FXR敲除小鼠，FXR的肝保护功能首次显现，其中显示了数种ABC转运蛋白在肝脏中的低表达或过表达。进一步的详细分析显示，主要胆汁盐分泌泵BSEP或者ABCB11以及介导脂质从脂蛋白转移至磷脂的关键酶PLTP，和磷脂的两个关键小管膜转运蛋白,MRP-2(ABCC4)和MDR-3(ABCB4)是通过FXR的配体定向转录激活的直接靶标。
事实上，FXR似乎是胆汁酸的合成、输出和再循环的主要代谢物传感器和调节剂，这暗示使用FXR配体来诱导胆汁流动和将胆汁酸组成改变为更亲水的组成。随着开发作为工具化合物的第一个合成FXR配体GW4064和半合成人工胆汁酸配体6-α-乙基-CDCA，可以分析强力激动剂的FXR的超刺激效果。显示两种配体在胆管结扎的动物中诱导胆汁流动。此外，除了胆汁分泌促进作用外，还可以证明肝保护作用。这种肝保护作用进一步缩小为抗纤维变性效果，其来自于基质金属蛋白酶TIMP-1和2的组织抑制剂的抑制、在肝星状细胞中分解基质金属蛋白酶2的胶原沉积物的诱导，和随后的通过FXR激动剂降低α-胶原mRNA和转化生长因子β(TGF-β)mRNA，这两者都是促纤维化因子。此外，在胆管结扎的动物模型中以及在雌激素诱导的胆汁淤积的动物模型中证实了抗胆汁淤积活性。
遗传学研究表明，在遗传性胆汁淤积症(进行性熟悉的肝内胆汁淤积＝PFIC,I-IV型)中，作为FIC1基因突变的结果，FXR本身的核定位被减少(在I型PFIC中，也称为Byler病)(F.Chen等人，Gastroenterology 2004,126,756；L.Alvarez等人，Hum.Mol.Genet.2004,13,2451)，或者编码MDR-3磷脂输出泵的FXR靶基因水平降低(在III型PFIC中)。综合起来，越来越多的证据表明FXR结合化合物将在慢性胆汁淤积症如原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的治疗方案中显示出显著的临床效用。
FXR激活对胆汁酸代谢和分泌的深刻影响不仅与胆汁淤积综合征有关，而且甚至直接用于治疗胆结石形成。胆固醇胆结石由于积极地从肝细胞泵出进入小管内腔的胆固醇的溶解度低而形成。三种主要组分胆汁酸、磷脂和游离胆固醇的含量的相对百分比决定了混合胶束的形成，并因此决定了游离胆固醇在胆汁中的表观溶解度。FXR多态性作为数量性状位点被定位，作为胆结石疾病的一个因素。使用合成的FXR工具化合物GW4064，可以证明FXR的激活导致胆固醇饱和指数(CSI)的改善，并直接消除C57L胆石易感小鼠中的胆结石形成，而在FXR敲除小鼠中的药物治疗显示对胆结石形成无效果。
这些结果使FXR成为开发可用于预防胆固醇胆结石形成或防止手术切除或冲击波碎石术后胆结石重新形成的小分子激动剂的良好靶标。
因此，在本发明的一个实施方案中，根据式(I)的化合物和包含所述化合物的药物组合物用于预防和/或治疗由不适当的胆汁组成引起的梗阻性或慢性炎性障碍，例如胆石症，也被称为胆固醇胆结石。
除了FXR在肝脏中在小分子刺激活化后显示的强大的肝脏保护和促胆汁分泌以及抗纤维变性作用外，FXR似乎具有保护肠道免受肿瘤转化和免于在肠中息肉发展及其转化为腺癌的作用。类似于肠道中的情况，缺乏FXR导致肝细胞癌(HCC)形成的高度增加，这是肝癌最突出的形式。而功能性FXR防止结肠腺癌和肝细胞癌的形成，FXR激活诱导肝切除术后肝再生。
与FXR活化相关的联合的肝保护、抗肿瘤和肝再生作用可以在治疗上用于FXR激动剂在治疗严重肝病中的用途。在一个实施方案中，根据本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物用于治疗肝脏疾病如HCC、刺激肝脏再生和改善与大部肝切除术相关的副作用、与病因无关的肝硬化，以及在肝移植或大部肝脏手术过程中预防或治疗肝脏缺血。
自从发现第一种合成的FXR激动剂及其对啮齿动物的施用以来，很明显，FXR是血清甘油三酸酯的关键调节剂。在过去六年中，已经出版了积累的证据，合成激动剂激活FXR导致血清甘油三酯的显著降低，主要是以降低的VLDL的形式，而且降低总血清胆固醇。
但血清甘油三酯的降低并不是独立的效果。用合成的FXR激动剂GW4064处理db/db或ob/ob小鼠导致血清甘油三酯、总胆固醇、游离脂肪酸、酮体如3-OH丁酸酯的显著和联合的降低。此外，FXR激活与肝细胞中的细胞内胰岛素信号通路结合，导致葡萄糖从肝脏糖原异生的产生减少，但是伴随肝糖原的增加。胰岛素敏感性和葡萄糖耐量受到FXR治疗的积极影响。最近在用高脂饮食过量的小鼠中观察到对体重减轻的影响。这种体重减轻效果可能来自于FXR的FGF-19(一种已知会导致体重减轻和运动表型的成纤维细胞生长因子)诱导。已证明了FXR激动剂对减轻体重的作用。
总之，FXR激动剂的这些药理作用可以以不同的治疗方法开发：FXR结合化合物被认为是治疗II型糖尿病的良好候选物，因为它们的胰岛素致敏、糖原异生和脂质降低作用。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物用于II型糖尿病的预防和/或治疗，其可以通过全身胰岛素敏感性和肝脏中的细胞内胰岛素信号传导的FXR介导的上调、增加的外周葡萄糖摄取和代谢、增加的肝脏中的糖原储存、减少从肝脏负荷的糖异生产生的葡萄糖向血清中的输出来克服。
在另一实施方案中，所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗慢性肝内胆汁淤积，例如PBC、PSC、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、酒精诱发性肝硬化和相关的胆汁淤积，以及一些形式的肝外胆汁淤积病症，或者肝纤维化。
本发明还涉及式(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗膳食脂肪和脂溶性膳食维生素的吸收减少的胃肠道病症，其可以通过增加肠胆汁酸和磷脂的水平来克服。
在另一个实施方案中，所述化合物或药物组合物用于预防和/或治疗选自以下的疾病：脂质和脂蛋白紊乱如作为临床表现病症的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化，其可通过FXR降低总血浆胆固醇、降低血清甘油三酯、增加肝胆固醇转化为胆汁酸以及增加VLDL和其它脂蛋白在肝脏中的清除和代谢转化的有益效果而得到改善。
在另一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗疾病，其中FXR靶向药物的降脂、抗胆汁淤积和抗纤维变性联合作用可用于治疗脂肪肝和相关综合征如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或者用于治疗与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁淤积和纤维变性作用。
结合降血脂作用，还显示功能性FXR的丧失导致ApoE敲除小鼠动脉粥样硬化增加。因此，FXR激动剂可能具有作为抗动脉粥样硬化和心脏保护药物的临床应用。内皮素-1在血管平滑肌细胞中的下调也可能有助于这些有益的治疗效果。
本发明还涉及根据式(1)的化合物或者包含所述化合物的药物组合物，其用于预防和创伤后治疗心血管障碍如急性心肌梗塞、急性中风，或者作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成。
除了控制肠道和结肠息肉形成外，FXR似乎在乳腺癌组织和细胞系中表达，但在健康乳腺组织中不表达，并且似乎与ER阳性乳腺癌细胞中的雌激素受体相互作用。
这将使FXR也可以作为治疗增殖性疾病(特别是表达FXR的小分子应答形式的转移癌症形式)的潜在靶标。
在另一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗恶性过增生性障碍，例如不同形式的癌症，特别是某些形式的乳腺癌、肝癌或结肠癌，其中FXR配体的干扰将具有有益的影响。
最后，虽然没有提供准确的机制，但FXR似乎也参与了肠内抗菌防御的控制。然而，从这些公布的数据可以得出结论，FXR激动剂的治疗可能对炎症性肠病(IBD)的治疗有一定的有益影响，特别是肠道上部(回肠)部分受影响的那些形式(如回肠克罗恩病)，因为这似乎是FXR控制细菌生长的作用点。在IBD中，适应性免疫应答的脱敏在肠道免疫系统中受到某种程度的损害。细菌过度生长可能是建立慢性炎症反应的原因。因此，通过经FXR机制抑制细菌生长可能是预防急性炎症发作的关键机制。
因此，本发明还涉及根据式(1)的化合物或包含所述化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗与炎性肠病相关的疾病如克罗恩病或溃疡性结肠炎。FXR介导的肠屏障功能恢复和非共生细菌负荷的减少被认为有助于减少细菌抗原暴露于肠道免疫系统，因此可以减少炎症反应。
本发明还涉及化合物或者药物组合物，其用于预防和/或治疗肥胖症和相关障碍如代谢综合征(血脂障碍、糖尿病和异常高的体重指数的合并病症)，所述肥胖症和相关障碍可以通过FXR介导的降低血清甘油三酯、血糖和增加的胰岛素敏感性以及FXR介导的体重减轻来克服。
在另一实施方案中，本发明的化合物或者药物组合物可用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病的临床并发症。这种并发症的实例包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变，或者周围动脉闭塞性疾病(PAOD)。糖尿病的其它临床并发症也被本发明涵盖。
此外，还可以通过施用本发明的化合物或药物组合物来防止和/或治疗由器官的慢性脂肪性和纤维性变性导致的病症和疾病，所述器官的慢性脂肪性和纤维性变性是由于强化的脂质并且具体为甘油三酯累积和随后促纤维化途径的激活。这种病症和疾病包括肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病症、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病肾病、眼中的黄斑变性和糖尿病视网膜病变，以及神经变性疾病如脑中的阿尔茨海默病或者外周神经系统中的糖尿病神经病变。
剂量
使用的活性成分的有效剂量可以根据所使用的具体化合物、给药方式、待治疗的病症和所治疗病症的严重程度而变化。这种剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
当治疗或预防本发明化合物适用的FXR介导的病症时，当本发明的化合物以每千克动物体重约0.1毫克至约100毫克的日剂量施用时，获得通常令人满意的结果。在一些实施方案中，本发明的化合物以单次日剂量给药，或以每天两至六次的分剂量给药，或以缓释形式给药。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克至约1000毫克，或约1毫克至约50毫克。在70kg成年人的情况下，总日剂量通常为约7毫克至约350毫克。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。在一些实施方案中，所述总日剂量为约1毫克至约900毫克，约10毫克至约800毫克，约20毫克至约700毫克，约30毫克至约600毫克，约40毫克至约550毫克，或约50毫克至约400毫克。
本申请的化合物或其组合物可使用上文所述的任何适合模式每天给药一次、两次、三次或四次。此外，化合物的给药或治疗可持续多天；举例来说，针对一个治疗周期，治疗通常将持续至少7天、14天或28天。治疗周期在癌症化疗中为熟知的，且常常与介于多个周期之间的约1到28天、通常约7天或约14天的休息期交替。在其它实施方案中，治疗周期也可以是连续的。
在一个具体实施方案中，本文提供的方法包括向受试者给药约1到800mg本文所述化合物的初始日剂量且以一定增量增加剂量直到实现临床功效为止。可使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。剂量可每天、每隔一天、每周两次或每周一次地增加。
组合疗法
在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种其它治疗剂组合给药以治疗或预防本文公开的疾病或病症。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂为ACE抑制剂、乙酰基CoA羧化酶抑制剂、腺苷A3受体激动剂、脂联素受体激动剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)、糊精受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、Autotaxin抑制剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、胱天蛋白酶抑制剂、胱天蛋白酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、CNR1抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P450 7A1抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾酸蛋白调节剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白质调节剂、法尼醇X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂、G-蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、Hedgehog(Hh)调节剂、丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、HMG CoA还原酶抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胰岛素致敏物、整联蛋白调节剂、白介素-1受体-相关的激酶4(IRAK4)抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、Klothoβ刺激剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂,肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、蛋氨酸氨基肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、MicroRNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、髓磷脂碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白质3(NLRP3)抑制剂、NAD-依赖性脱乙酰基酶sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、烟酸受体1激动剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、PDE 3抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体β调节剂、磷脂酶C抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、PPARγ调节剂、蛋白酶-激活受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、钠葡萄糖转运体-2抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂、细胞因子信号传导-1刺激剂的抑制剂、细胞因子信号传导-3刺激剂的抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β激活激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、WNT调节剂或YAP/TAZ调节剂。
一种或多种其它治疗剂的非限制性实例包括:
ACE抑制剂，如依那普利；
乙酰CoA羧化酶(ACC)抑制剂，如DRM-01、gemcabene、PF-05175157和QLT-091382；
腺苷受体激动剂，如CF-102、CF-101、CF-502和CGS21680；
脂联素受体激动剂，如ADP-355；
糊精/降钙素受体激动剂，如KBP-042；
AMP激活的蛋白激酶刺激剂，如O-304；
血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，如厄贝沙坦；
Autotaxin抑制剂，如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380和AM-063；
生物活性脂质，如DS-102；
大麻素受体1型(CNR1)抑制剂，如namacizumab和GWP-42004；
胱天蛋白酶抑制剂，如恩利卡生；
泛组织蛋白酶B抑制剂，如VBY-376；
泛组织蛋白酶抑制剂，如VBY-825；
CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂，如cenicriviroc；
CCR2趋化因子拮抗剂，如丙帕锗；
CCR3趋化因子拮抗剂，如柏替木单抗；
氯离子通道刺激剂，如cobiprostone；
二甘油酯酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂，如IONIS-DGAT2Rx；
二肽基肽酶IV抑制剂，如利拉利汀；
嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂，如柏替木单抗；
细胞外基质蛋白质调节剂，如CNX-024；
法尼醇X受体(FXR)激动剂，如AGN-242266、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、LJN-452、LMB-763、奥贝胆酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M480、PX20606、EYP-001和INT-2228；
法尼醇X受体(FXR)/G-蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，如INT-767；
脂肪酸合酶抑制剂，如TVB-2640；
成纤维细胞生长因子19(rhFGF19)/细胞色素P450(CYP)7A1抑制剂，如NGM-282；
成纤维细胞生长因子21(FGF-21)配体，如BMS-986171、
BMS-986036；
成纤维细胞生长因子21(FGF-21)/胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂，如YH-25723；
半乳凝素-3抑制剂，如GR-MD-02；
胰高血糖素样肽1(GLP1R)激动剂，如AC-3174、利拉鲁肽、索马鲁肽；
G-蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，如RDX-009、INT-777；
热休克蛋白47(HSP47)抑制剂，如ND-L02-s0201；
HMG CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀；
IL-10激动剂，如peg-伊洛白介素；
回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，如A-4250、volixibat乙醇钾水合物(SHP-262)和GSK2330672；
胰岛素致敏物，如、KBP-042、MSDC-0602K、Px-102、RG-125(AZD4076)、和VVP-100X；
βKlotho(KLB)-FGF1c激动剂，如NGM-313；
5-脂氧合酶抑制剂，如泰鲁司特(MN-001)；
脂蛋白脂肪酶抑制剂，如CAT-2003；
LPL基因刺激剂，如替帕阿利泼金；
肝X受体(LXR)调节剂，如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965和SR-9238；
溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，如BMT-053011、UD-009.AR-479、ITMN-10534、BMS-986020和KI-16198；
赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂，如simtuzumab；
氨基脲-敏感的胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制剂，如PXS-4728A；
蛋氨酸氨基肽酶-2抑制剂，如ZGN-839；
甲基CpG结合蛋白2调节剂，如巯乙胺；
线粒体解偶联剂，如2,4-二硝基酚；
髓磷脂碱性蛋白刺激剂，如奥利索西；
NADPH氧化酶1/4抑制剂，如GKT-831；
烟酸受体1激动剂，如ARI-3037MO；
NACHT LRR PYD结构域蛋白质3(NLRP3)抑制剂，如KDDF-201406-03和NBC-6；
核受体调节剂，如DUR-928；
P2Y13嘌呤受体刺激剂，如CER-209；
PDE 3/4抑制剂，如泰鲁司特(MN-001)；
PDE 5抑制剂，如昔多芬；
PDGF受体β调节剂，如BOT-191、BOT-509；
PPAR激动剂，如elafibranor(GFT-505)、MBX-8025、氘化吡格列酮R-对映异构体、吡格列酮、DRX-065、沙罗格列扎和IVA-337；
蛋白酶-激活受体-2拮抗剂，如PZ-235；
蛋白激酶调节剂，如CNX-014；
Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂，如KD-025；
钠葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂，如伊格列净、依碳酸瑞格列净、埃格列净、达格列净和索格列净；
SREBP转录因子抑制剂，如CAT-2003和MDV-4463；
硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂，如aramchol；
甲状腺激素受体β激动剂，如MGL-3196、MGL-3745、VK-2809；
TLR-4拮抗剂，如JKB-121；
酪氨酸激酶受体调节剂，如CNX-025；
GPCR调节剂，如CNX-023；和
核激素受体调节剂，如Px-102。
在某些具体实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂选自A-4250、AC-3174、乙酰基水杨酸、AK-20、替帕阿利泼金、aramchol、ARI-3037MO、ASP-8232、柏替木单抗、无水甜菜碱、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、cenicriviroc、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、cobiprostone、考来维仑、达格列净、氘化吡格列酮R-对映异构体、2,4-二硝基酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、elafibranor(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列净、依沃格列汀、F-351、GKT-831、GNF-5120、GR-MD-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、IONIS-DGAT2Rx、伊格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲双胍、昔多芬、LC-280126、利拉利汀、利拉鲁肽、LJN-452、LMB-763、MBX-8025、MDV-4463、巯乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MSDC-0602K、namacizumab、NC-101、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、去甲熊去氧胆酸、O-304、奥贝胆酸、25HC3S、奥利索西、PAT-505、PAT-048、peg-伊洛白介素、吡格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列净、RG-125(AZD4076)、沙罗格列扎、索马鲁肽、simtuzumab、索利霉素、索格列净、他汀类(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)、TCM-606F、TEV-45478、泰鲁司特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧胆酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、维莫德吉、volixibat乙醇钾水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974和ZGN-839。
实施例
包括下面的实施例以说明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术，其代表了能够良好实施本发明的代表性技术，因此可以理解为它们构成了用于其实施的具体方式。但是，本领域技术人员会理解，基于本发明的公开内容，在公开的具体实施方案中可以进行很多变化，且仍然可以得到相同或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
本发明的化合物可以根据以下方案和实施例的步骤使用合适的材料制备，并且通过以下具体实施例进一步举例说明。此外，通过利用本文描述的方法，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本文所要求保护的本发明的其它化合物。然而，实施例中所示的化合物不被解释为形成被认为是本发明的唯一属。这些实施例进一步说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解，以下制备方法的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。为合成作为本发明所述实施方案的化合物，检查需要合成的化合物的结构会提供各个取代基的鉴定。考虑到文中所给出的实施例，通过简单的检查方法，最终产物的鉴定通常使得必需原料的确定变得明了。本发明的化合物通常以其药物可接受的盐的形式分离，例如上述那些。通常，本文所述化合物通常在室温和室内压力是稳定的和可分离的。
对应于分离的盐的游离胺碱可以通过以下方法产生：用合适的碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液进行中和，并将释放的游离胺碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发。以这种方式分离的游离胺碱可以通过溶解在有机溶剂中，然后加入适当的酸，然后蒸发、析出或结晶，进一步转化为另一种药物可接受的盐。对应于分离的盐的游离羧酸可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠的水溶液中和并将释放的游离羧酸萃取到有机溶剂中，随后蒸发而产生。以这种方式分离的羧酸可以通过溶解在有机溶剂中，然后加入适当的碱，随后蒸发、析出或结晶而进一步转化为另一种药物可接受的盐。
本发明化合物的制备方法的说明如下所示。除非方案中另有说明，变量具有与上述相同的含义。下面给出的实施例旨在说明本发明的具体实施方案。如下所述的合成中使用的合适的原料、结构单元和试剂可从例如Sigma-Aldrich或Acros Organics购得，或者可以通过文献中描述的方法常规制备，例如在以下文献中："March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"，第五版，John Wiley&Sons；或者T.Eicher,S.Hauptmann"The Chemistry of Heterocycles；Structures,Reactions,Synthesis and Application"，第2版Wiley-VCH 2003；Fieser等人的“Fiesers′Reagentsfor organic Synthesis”John Wiley&Sons 2000。
通用合成方案
其中Y为N的式(I)的化合物可根据以下通用合成方案合成。
在上述通用合成方案中，X是离去基团，PG是保护基团，其余变量如本文所提供。式(C)化合物可以通过使式(A)化合物与式(B)化合物在碱存在下反应形成式(C)化合物来制备。在适当的脱保护条件下，由式(C)化合物形成式(D)化合物。式(D)化合物可以在碱存在下与式(E)化合物组合，得到式(I)化合物。
结构(A)和(B)的合适化合物可根据以下实施例中描述的具体方法或通过本领域已知的方法制备。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，PG是BOC。
通用合成1
步骤1：2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1a)
在室温将碳酸钾(4.6g，33mmol)添加至2-氯-4-吡啶甲腈(2.0g，14.4mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(1.7g，16mmol)在NMP(12mL)中的溶液中，且将混合物在封闭管中加热至80℃保持2小时。将混合物冷却至室温，用H2O处理且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。通过色谱法纯化(ISCO 24g二氧化硅柱)，使用梯度1:1己烷/EtOAc-100％EtOAc得到2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1a)。
步骤2：2-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1b)
在室温将N-甲基吗啉(1.9g，16mmol)和四丙基过钌酸铵(190mg，0.5mmol)先后添加至具有分子筛(1g，活性粉末，)的2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1.9g，10.7mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。剧烈搅拌20分钟后，将混合物通过硅藻土垫过滤且浓缩。通过色谱法纯化(ISCO 24g二氧化硅柱)，使用梯度100％己烷-1:3己烷/EtOAc得到2-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1b)。
合成1c：(4-溴-3-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1c)
向4-溴-3-氯苯酚(250g，1.21mol)和TBSCl(272g，1.81mol)在DMF(2.0L)中的溶液中添加咪唑(164g，2.41mol)。然后将反应在30℃搅拌12小时。将反应混合物倒入H2O(3L)且用EtOAc(2L)萃取两次。合并的有机层用H2O(1L)和盐水(1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用石油醚洗脱得到(4-溴-3-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1c)。
步骤3：2-(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1d)
在室温将异丙基氯化镁氯化锂复合物(1.3ml，1.7mmol，1.5M在THF中)滴加至(4-溴-3-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1c，370mg，1.15mmol)在THF(0.9ml)中的溶液。3小时后，将反应冷却至0℃且用一份固体的2-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(199mg，1.15mmol)处理。1小时后，该反应用H2O和EtOAc淬灭。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。通过色谱法纯化(ISCO 4g二氧化硅柱)，使用梯度100％己烷-1:3己烷/EtOAc得到2-(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1d)。
步骤4：2-(3-(2-氯-4-羟基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1e)
在室温向2-(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1d)(180mg，0.43mmol)在2-MeTHF(4mL)中的溶液中添加1M TBAF在THF中的溶液(0.6mL，0.59mmol)。30分钟后，将混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，且浓缩以得到2-(3-(2-氯-4-羟基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(1e)，将其使用而不进一步纯化。
通用合成2
步骤1：2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟(2b)
在室温将2,6-二氯-4-氟苯甲醛(6.0g，31.2mmol)、NH2OH·HCl(4.3g，62.4mmol)、Na2CO3(8.3g，78.7mmol)在乙醇-水(50ml，5:1)中的悬浮液搅拌3小时。将反应真空浓缩且残余物用水处理，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且浓缩以得到2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟(2b)。
步骤2：2,6-二氯-4-氟-N-羟基亚氨代苯甲酰氯(2c)
向2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟(2b，5.5g，26.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(4.3g，32.0mmol)。将反应在室温搅拌1小时。混合物用H2O淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到2,6-二氯-4-氟-N-羟基亚氨代苯甲酰氯(2c)，将其在随后步骤使用而不进一步纯化。
步骤3：5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(2d)
向3-环丙基-3-氧代-丙酸乙基酯(5.0g，32.0mmol)在30mL THF中的溶液中添加Et3N(10.8g，107.2mmol)，将反应在室温搅拌30分钟，然后滴加之前步骤(2,6-二氯-4-氟-N-羟基亚氨代苯甲酰氯(2c))的反应混合物。所得混合物在室温搅拌2小时。去除溶剂且残余物用100mL水和50mL EtOAc分配。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩且通过硅胶柱纯化(PE/EA＝10/1)以得到5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(2d)。
步骤4：(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲醇(2e)
在0℃向5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(2d，3.4g，9.3mmol)在THF(30ml)中的溶液中滴加LiAlH4(11.1ml，11.1mmol，1M己烷溶液)。将反应搅拌30分钟。添加1.0ml水，然后添加2.0g 10％NaOH，3.0mL水。将混合物过滤且浓缩。粗物质通过硅胶柱纯化(PE/EA＝2/1)以得到(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲醇(2e)。LCMS(ESI)：m/z302.0(M+1)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.22-7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.42-4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，2.19-2.16(m，1H)，1.41-1.39(m，1H)，1.29-1.26(m，2H)，1.16-1.13(m，2H)。
通用合成3
步骤1：5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)烟酸甲酯(3a)
将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2.8g，26mmol)、6-溴-5-氟烟酸甲酯(5.0g，21mmol)和碳酸钾(7.4g，53mmol)在DMF(100mL)中的混合物在65℃加热19小时。该混合物通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供所需产物。LCMS-ESI+(m/z)：C10H12FN2O3的[M+H]+计算值：227.1；实测值：227.0。
步骤2：5-氟-6-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)烟酸甲酯(3b)
将5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)烟酸甲酯(4.7g，21mmol)在二氯甲烷(270mL)中的溶液用Dess-Martin高碘烷(9.7g，23mmol)处理。在室温搅拌6小时后，添加额外部分的Dess-Martin高碘烷(1.5g)，且且将混合物在室温搅拌过夜。搅拌过夜后，混合物用硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液处理。水相用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩至干。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化两次以提供所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：C10H12FN2O4的[M+H2O+H]+计算值：243.1；实测值：243.0。
步骤3：6-(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(3c)
将(4-溴-3-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.5g，14mmol)在2-甲基四氢呋喃(14mL)中的溶液用异丙基氯化镁/氯化锂溶液(Aldrich，1.3M，11mL，15mmol)通过注射器逐滴处理。所得混合物搅拌约一小时，然后在冰-水浴中冷却。经2小时分批添加5-氟-6-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)烟酸甲酯(2.0g，8.9mmol)。将混合物在室温静置过夜。将混合物用10％柠檬酸水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩以提供粗的所需产物，将其用于下一步而不进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C22H29ClFN2O4Si的[M+H]+计算值：467.2；实测值：467.1。
步骤4：6-(3-(2-氯-4-羟基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(3d)
将粗6-(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(约10mmol)溶于四氢呋喃(70mL)且用四正丁基氟化铵溶液(Aldrich，1.0M在THF中，18mL，18mmol)处理。将混合物在室温静置直到通过LC/MS视为完成，然后通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供中间体3d。LCMS-ESI+(m/z)：C16H15ClFN2O4的[M+H]+计算值：353.1；实测值：353.0。
实施例1：5-((4-溴-3-氯苯氧基)甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑
步骤1：2,4-二氟苯甲醛肟
该化合物根据通用合成2步骤1所述的步骤合成，起始于2,4-二氟苯甲醛(10g，70mmol)。
步骤2：2,4-二氟-N-羟基亚氨代苯甲酰氯
该化合物根据通用合成2步骤2所述的步骤合成，起始于2,4-二氟苯甲醛肟(9g，57mmol)。
步骤3：5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯
该化合物根据通用合成2步骤3所述的步骤合成，起始于2,4-二氟-N-羟基亚氨代苯甲酰氯(11g，57mmol)。
步骤4：(5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲醇
该化合物根据通用合成2步骤4所述的步骤合成，起始于5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(2.2g，8mmol)。
步骤5：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑
在0℃向(5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲醇(113mg，0.45mmol)在CH2Cl2(2.3mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(164μL，2.3mmol)。将混合物加热至回流保持15分钟且冷却至室温。将混合物真空浓缩。添加额外CH2Cl2(5mL)且将混合物再次浓缩。该过程重复第三次以去除过量亚硫酰氯。粗残余物用于下一步而不进一步纯化。
步骤6：2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈
在室温将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑(113mg，0.45mmol)，2-(3-(2-氯-4-羟基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(中间体1e)(149mg，0.5mmol)和K2CO3(124mg，0.9mmol)在无水DMF(2.3mL)中混合。将混合物在氮气下加热至65℃。2小时后，将溶液冷却至室温，用H2O淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过色谱法纯化：ISCO(12g二氧化硅柱)，使用100％CH2Cl2-3:1CH2Cl2/预混合的60:35:5CH2Cl2:Et2O:MeOH的梯度得到标题化合物。
步骤7：2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸(实施例1)
在室温将10M氢氧化钠水溶液(0.67ml)添加至2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟腈(210mg，0.39mmol)在乙醇(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中且混合物在封闭管中在60℃加热90分钟。将混合物冷却至室温且将pH用1M HCl调节至约5，其引起沉淀析出溶液。将溶液过滤且固体用Et2O冲洗且真空干燥以得到2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,4-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸(实施例1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，8.19(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，7.59(td，J＝8.5，6.5Hz，1H)，7.49-7.34(m，2H)，7.28-7.15(m，1H)，7.05-6.96(m，2H)，6.88-6.74(m，2H)，6.20(s，1H)，5.00(s，2H)，4.47(d，J＝9.3Hz，2H)，4.18(d，J＝9.2Hz，2H)，2.40(tt，J＝8.3，5.3Hz，1H)，1.20-1.00(m，4H)。MS(ESI+)(m/z)554.0(M+H)。
实施例2：2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸
合成中间体A：
在-78℃在N2下向(4-溴-3-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1c，60g，187mmol)在THF(500mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，75mL)。将反应在-78℃搅拌1小时。随后在-78℃将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(27g，155mmol)在THF(500mL)中的溶液滴加至混合物。然后将反应在20℃搅拌3小时。将反应混合物倒入H2O(1L)且用EtOAc(2L)萃取三次。合并的有机层用水洗涤(1L)，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用10:1石油醚:EtOAc洗脱以得到3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯基)氮杂环丁烷-3-醇(中间体A)。
步骤1：3-(2-氯-4-羟基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-10℃向3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体A，1.27g，3.07mmol)在THF(50.0mL)中的溶液中滴加1M TBAF在THF中的溶液(3.68mL，3.68mmol)。将反应搅拌2小时且浓缩以得到3-(2-氯-4-羟基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，将其使用而不进一步纯化。
步骤2:4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑
将(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲醇(2e)；845mg，2.80mmol)在DCM(28.0mL)中的溶液冷却至0℃。添加亚硫酰氯(1.02mL，14.0mmol)且溶液在45℃加热1小时。将反应浓缩至干且在随后步骤使用而不纯化。
步骤3：3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(2-氯-4-羟基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(922mg，3.07mmol)在DMF(28.0mL)中的溶液添加至粗4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑，然后添加碳酸钾(773mg，5.60mmol)。混合物在60℃加热8小时。将反应浓缩，用水稀释且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(DCM/Et2O/MeOH)以得到3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[(M+H)-BOC]+计算值483.04；实测值483.04。
步骤4：3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-醇
向3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.52g，2.60mmol)在DCM(130mL)中的溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(26.0mL，104mmol)中的溶液。将溶液在室温搅拌2.5小时且浓缩至干以得到3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-醇的盐酸盐，将其使用而不进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值483.04；实测值483.03。
步骤5：2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸甲酯
将2-溴吡啶-4-甲酸甲酯(0.466g，2.16mmol)、3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-醇的盐酸盐(1.02g，1.96mmol)、碳酸铯(2.56g，7.85mmol)、(±)-BINAP(0.244g，0.392mmol)、乙酸钯三聚物(88.0mg，0.131mmol)和1,4-二噁烷(40.0mL)的混合物在85℃加热18小时。将反应冷却至室温，经硅藻土过滤且通过硅胶色谱法纯化(丙酮/己烷)以得到2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值618.08；实测值618.20。
步骤6：2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸(实施例2)。
向2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸酯(617mg，0.997mmol)在THF/水(1:1，10mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(83.6mg，1.99mmol)。将溶液搅拌90分钟，浓缩以去除THF且用水稀释。添加乙酸(0.23mL，3.99mmol)同时搅拌，其导致固体析出。将固体过滤，用水、IPA和醚洗涤，且真空干燥以得到2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)异烟酸(实施例2)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值604.06；实测值604.15。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.47(br s，1H)，8.18(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.6Hz，1H)，6.86(br s，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.91(s，2H)，4.49(d，J＝9.3Hz，2H)，4.19(d，J＝9.3Hz，2H)，2.46-2.37(m，1H)，1.23-1.04(m，4H)。
实施例3：6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸
步骤1-4如实施例2的合成所述。
步骤5：6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯
将甲基6-氯-5-氟吡啶(235mg，1.24mmol)、3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-醇的盐酸盐(495mg，0.952mmol)和碳酸钾(1.05g，7.61mmol)在DMF(30.0mL)中的混合物在60℃加热1小时。将反应浓缩，用水稀释且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗物质混合物通过硅胶色谱法纯化(DCM/Et2O/MeOH)以得到6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值636.07；实测值635.96。
步骤6：6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸(实施例3)
向6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(364mg，0.571mmol)在THF/水(1:1，20.0mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(41.3mg，0.984mmol)。将溶液搅拌18小时，浓缩以去除THF且用水(10.0mL)稀释。pH使用1N HCl调节至3。将固体过滤，用水洗涤，溶于ACN/水且冻干以得到6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸(实施例3)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值622.05；实测值622.12。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(bs，1H)，8.44(t，J＝1.7Hz，1H)，7.79-7.63(m，3H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.93(s，2H)，4.70(d，J＝9.8Hz，2H)，4.34(d，J＝9.5Hz，2H)，2.50-2.43(m，1H)，1.22-1.08(m，4H)。
中间体4：(3-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲醇
按照通用合成2，起始于步骤1中的2,6-二氯-4-氟苯甲醛且使用步骤3中的乙酰乙酸乙酯，合成了(3-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲醇(中间体4)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值276.00；实测值276.05。
实施例4：6-(3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸的制备
按照实施例3所述的一般步骤，使用中间体4，合成6-(3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值596.04；实测值596.12。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(bs，1H)，8.44(t，J＝1.6Hz，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.87(s，2H)，4.69(d，J＝9.8Hz，2H)，4.34(d，J＝9.8Hz，2H)，2.57(s，3H)。
实施例5：6-(3-(2-氯-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸
步骤1：(2,6-二氯-4-氟苯基)肼盐酸盐
向2,6-二氯-4-氟苯胺(3.0g，17mmol)在37％盐酸(30mL)和三氟乙酸(20mL)中的-5℃溶液(内部温度，湿的冰/丙酮浴)中滴加亚硝酸钠水溶液(1.4g，20mmol，6mL水)。将反应搅拌90分钟，然后经15分钟添加氯化亚锡二水合物(5.6g，25mmol)在37％盐酸(16mL)中的溶液，保持内部温度≤2℃。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤且收集的固体用异丙醇洗涤且在室内真空下干燥以提供标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：C6H6Cl2FN2的[M+H]+计算值：195.0；实测值：194.9。
步骤2：4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2.7mL，20mmol)添加至3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯(Synnovator，1.6g，10mmol)且在室温搅拌过夜。然后将混合物在减压下浓缩至干。向残余物相继添加乙醇(40mL)、(2,6-二氯-4-氟苯基)肼盐酸盐(2.6g，11mmol)和37％盐酸(150μL)。将反应在室温搅拌4小时，然后在回流加热2天。冷却的混合物通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：C15H14Cl2FN2O2的[M+H]+计算值：343.0；实测值：343.1。
步骤3：(4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
将4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.5g，4.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-12至-10℃。滴加氢化铝锂溶液(Aldrich，2M在四氢呋喃中，2.6mL，5.2mmol)。将混合物搅拌35分钟。将混合物淬灭(Fieser步骤)且通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：C13H12Cl2FN2O的[M+H]+计算值：301.0；实测值：301.1。
步骤4：5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑
将亚硫酰氯(110μL，1.5mmol)添加至(4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(0.15g，0.51mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中。混合物在60℃加热40分钟，然后在减压下浓缩以提供粗的所需产物，将其用于下一步而不进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C13H11Cl3FN2的[M+H]+计算值：319.0；实测值：319.1。
步骤5：6-(3-(2-氯-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑(0.16g，0.51mmol)在DMF(3mL)中的溶液用6-(3-(2-氯-4-羟基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(0.20g，0.56mmol)、碘化钠(0.13g，0.86mmol)和碳酸钾(0.14g，1.0mmol)处理。将混合物在65℃加热过夜，然后通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：C29H24Cl3F2N4O4的[M+H]+计算值：635.1；实测值：635.2。
步骤6：6-(3-(2-氯-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸(实施例5)
将6-(3-(2-氯-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(0.35g，0.39mmol)和氢氧化锂一水合物(49mg，1.2mmol)的混合物溶于1:1四氢呋喃水溶液(6mL)，且将混合物在室温搅拌。完成后，将混合物用冰醋酸酸化且浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供6-(3-(2-氯-4-((4-环丙基-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸(实施例5)。LCMS-ESI+(m/z)：C28H22Cl3F2N4O4的[M+H]+计算值：621.1；实测值：621.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，8.44(t，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(dd，J＝12.7，1.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.01(s，2H)，4.69(d，J＝9.8Hz，2H)，4.34(d，J＝9.6Hz，2H)，1.89(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，0.93(m，2H)，0.65(m，2H)。
实施例6：5-((1S,3S)-3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸
合成中间体5
步骤1：(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
在-20℃向5-溴-6-甲氧基烟酸甲酯(52.8g，215.0mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1.0M，在甲苯中)(344ml，344mmol)。然后将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl淬灭且用乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩且通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EtOAc＝4/1)以得到标题化合物。
步骤2：3-溴-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶
向(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(42.2g，194mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(35.0g，232mmol)在CH2Cl2(500ml)中的溶液中添加咪唑(19.8g，291mmol)。将混合物在室温搅拌8小时。将混合物用水淬灭且用乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩且通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EtOAc＝10/1)以得到标题化合物。
步骤3：3-(苄基氧基)-1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丁-1-醇
在氩气下将3-溴-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶(61.2g，184mmol)溶于无水THF(500mL)，在-78℃滴加正丁基锂(138mL，221mmol)在THF中的1.6M溶液。将混合物在相同温度搅拌30分钟。然后在-78℃添加3-(苄基氧基)环丁-1-酮(35.7g，202mmol)在THF(100mL)中的溶液，且混合物随后在该温度搅拌30分钟。随后添加饱和氯化铵水溶液且将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。在旋转式蒸发器去除溶剂后，残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EtOAc＝2/1)以得到标题化合物。
步骤4：3-(苄基氧基)-1-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丁-1-醇
向3-(苄基氧基)-1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丁-1-醇(31.6g，73.6mmol)在THF(300mL)中的溶液中添加TBAF(88mL，1mol/L)。将混合物在室温搅拌6小时，然后倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。将有机相浓缩以得到标题化合物。
步骤5：5-(3-(苄基氧基)-1-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸
向3-(苄基氧基)-1-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丁-1-醇(23.2g，73.6mmol)在MeCN(300mL)和H2O(100mL)中的溶液中添加二乙酸碘苯(64.4g，200mmol)和TEMPO(7.86g，50mmol)，且将溶液在室温搅拌2小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭且用乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤；将有机相浓缩以得到标题化合物。
步骤6：5-(3-(苄基氧基)-1-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸甲酯
在0℃向5-(3-(苄基氧基)-1-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸(17.5g，粗物质)在THF/MeOH(200/50mL)中的溶液中添加TMSN2CH3(50mL，20mol/L)。将混合物在室温搅拌3小时，然后倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。滤液在减压下浓缩且通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝10.1)以得到标题化合物。
步骤7：5-(3-(苄基氧基)-1-氟环丁基)-6-甲氧基烟酸甲酯
在-78℃向5-(3-(苄基氧基)-1-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸甲酯(15.2g，44.3mmol)在DCM(200mL)中的冷却溶液中通过注射器滴加DAST(8.0mL)。在-78℃搅拌5分钟后，将反应温热至-20℃且搅拌75分钟，然后将其用H2O(100mL)淬灭，用EtOAc稀释且分离相。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，且浓缩。粗产物通过色谱法纯化(PE:EtOAc＝4:1)以得到标题化合物。
步骤8：5-(3-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸甲酯
向5-(3-(苄基氧基)-1-氟环丁基)-6-甲氧基烟酸甲酯(12.7g，3.68mmol)在MeOH(200mL)和甲酸(10mL)中的溶液中添加Pd黑(3.0g)。在N2下将反应剧烈搅拌。约1.5小时后，添加额外Pd黑(1.5g)且将反应搅拌过夜。将反应混合物过滤且浓缩。将残余物溶于EtOAc且用饱和Na2CO3洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤且浓缩至油性残余物。残余物通过色谱法纯化(MeOH:CH2Cl2＝1:20)以得到标题化合物。
步骤9：6-甲氧基-5-(3-氧代环丁基)烟酸甲酯(中间体5)
向5-(3-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸甲酯(4.0g，16.9mmol)在MeCN(100mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加二乙酸碘苯(16.1g，50mmol)和TEMPO(2.92g，18.6mmol)，且将溶液在室温搅拌2小时。将混合物用饱和Na2CO3淬灭，然后用乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且将有机相浓缩且通过色谱法纯化(PE:EA＝5:1)以得到中间体5。
步骤10：4-((4-溴-3-氯苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑
将粗4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑(如实施例2步骤2所述制备；0.42g，1.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的溶液用4-溴-3-氯苯酚(0.27g，1.3mmol)、碘化钠(0.34g，2.2mmol)和碳酸钾(0.37g，2.6mmol)处理。混合物在60℃加热35分钟，然后将其冷却且通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供所需物质。LCMS-ESI+(m/z)：C19H13BrCl3FNO2的[M+H]+计算值：491.9；实测值：492.0。
步骤11：5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸甲酯
在氩气氛下，将4-((4-溴-3-氯苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑(0.83g，1.7mmmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)中的溶液用异丙基氯化镁/氯化锂溶液(Aldrich，1.3M在四氢呋喃中，1.3mL，1.7mmol)通过注射器逐滴处理。经过4小时后，添加额外体积的异丙基氯化镁/氯化锂溶液(1.3mL)。在单独的容器中，在氩气氛中，将6-甲氧基-5-(3-氧代环丁基)烟酸甲酯(中间体5)，0.21g，0.90mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用氯化镧(III)/2氯化锂溶液(Aldrich，0.6M在四氢呋喃中，1.5mL，0.9mmol)处理。将该混合物在室温搅拌一小时，然后将其在-8℃湿的冰/丙酮浴中冷却。将源自上述的Grignard溶液通过注射器滴加至酮溶液。将反应混合物在氩气氛搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：C31H27Cl3FN2O6的[M+H]+计算值：647.1；实测值：647.1。
步骤12：5-((1S,3S)-3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸(实施例6)
将5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸甲酯(0.26g，0.40mmol)和氢氧化锂一水合物(33mg，0.79mmol)的混合物溶于1:1四氢呋喃水溶液(10mL)且在室温搅拌过夜。挥发物大部分在减压下去除。水性混合物用水稀释且逐滴用10％盐酸水溶液处理。所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(添加少量盐酸)洗涤。合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物首先通过快速色谱法(硅胶)纯化，然后通过制备型HPLC(乙腈/水，TFA)纯化。通过HPLC收集的合并的级分用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯化钠饱和，且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤，且浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，用无水硫酸镁处理，过滤，且浓缩。再次将残余物溶于乙酸乙酯且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以提供5-((1S,3S)-3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-6-甲氧基烟酸(实施例6)。LCMS-ESI+(m/z)：C30H25Cl3FN2O6的[M+H]+计算值：633.1；实测值：633.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(bs，1H)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，6.94(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.90(s，3H)，3.15-3.03(m，2H)，2.91(p，J＝8.8Hz，1H)，2.49-2.41(m，1H)，2.41-2.30(m，2H)，1.21-1.09(m，4H)。
实施例7：2-(6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酰胺基)乙烷-1-磺酸
将6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸(实施例3，0.11g，0.18mmol)在DMF(4mL)中的溶液用HATU(1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，0.10g，0.27mmol)处理，然后用牛磺酸(34mg，0.27mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(90μL，0.54mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后通过制备型HPLC纯化(水/乙腈/TFA)。合并的级分用氢氧化铵溶液处理且浓缩以得到2-(6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酰胺基)乙烷-1-磺酸(实施例7)，其为铵盐。LCMS-ESI+(m/z)：C30H26Cl3F2N4O7S的[M+H]+计算值：729.1；实测值：729.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(m，2H)，7.73-7.61(m，3H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29-6.95(m，4H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.90(s，2H)，4.63(d，J＝9.6Hz，2H)，4.29(d，J＝9.6Hz，2H)，3.46(q，J＝6.5Hz，2H)，2.63(t，J＝7.3Hz，2H)，2.45-2.38(m，1H)，1.16(dt，J＝8.5，3.1Hz，2H)，1.10(dt，J＝5.4，2.9Hz，2H)。
实施例8：(6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酰基)甘氨酸
步骤1：(6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酰基)甘氨酸甲酯
将6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酸(实施例3，0.12g，0.19mmol)在DMF(4mL)中的溶液用HATU(1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，0.11g，0.29mmol)处理，然后用甘氨酸甲基酯盐酸盐(36mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(100μL，0.58mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用1:1饱和氯化钠水溶液/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到所需产物，将其用于下一步而不进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C31H26Cl3F2N4O6的[M+H]+计算值：693.1；实测值：693.2。
步骤2：(6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酰基)甘氨酸(实施例8)
将粗(6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酰基)甘氨酸甲酯(约0.19mmol)和氢氧化锂一水合物(38mg，0.91mmol)在四氢呋喃水溶液(2:1，3mL)中的混合物在室温搅拌3.5小时。在减压下去除挥发性溶剂。残余物用水稀释且用10％盐酸水溶液酸化至pH 1。酸性的水性混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶)以提供(6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟烟酰基)甘氨酸(实施例8)。LCMS-ESI+(m/z)：C30H24Cl3F2N4O6的[M+H]+计算值：679.1；实测值：679.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，8.68(t，J＝5.8Hz，1H)，8.44(t，J＝1.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝13.2，1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.93(s，2H)，4.66(d，J＝9.5Hz，2H)，4.32(d，J＝9.3Hz，2H)，3.87(d，J＝5.8Hz，2H)，2.48-2.42(部分被DMSO遮蔽，m，1H)，1.16(m，4H)。
实施例9：FRET活性测试
测定配体介导的辅因子肽相互作用以定量配体与核受体FXR的结合如下进行。
人FXRα配体结合域的制备：人FXRαLBD在大肠杆菌菌株BL21(DE3)中表达为N-末端GST标记的融合蛋白。将编码FXR配体结合结构域的DNA克隆到载体pDEST15(Invitrogen)中。表达受IPTG诱导型T7启动子的控制。配体结合结构域的氨基酸边界是数据库条目NM_005123(RefSeq)的氨基酸187-472。
FXR-LBD的表达和纯化：将转化的大肠杆菌菌株的过夜预培养物在LB-氨苄青霉素培养基中以1:20稀释，并在30℃下生长至OD600＝0.4-0.6的光密度。然后通过加入0.5mMIPTG诱导基因表达。将细胞在30℃，180rpm下另外培育6小时。通过离心(7000×g，7分钟，室温)收集细胞。每升原始细胞培养物中，将细胞重新悬浮于10mL裂解缓冲液(50mM葡萄糖、50mM Tris pH7.9、1mM EDTA和4mg/mL溶菌酶)中，并在冰上放置30分钟。然后将细胞进行超声处理，并通过离心(22000×g，30分钟，4℃)除去细胞碎片。每10mL上清液加入0.5ml预洗的谷胱甘肽4B琼脂糖浆(Qiagen)，悬浮液在4℃下缓慢旋转1小时。通过离心(2000×g，15秒，4℃)沉淀谷胱甘肽4B琼脂糖珠，并在洗涤缓冲液(25mM Tris、50mM KCl、4mM MgCl2和1MNaCl)中洗涤两次。基于每升原始培养物，将沉淀重悬于3mL洗脱缓冲液中(洗脱缓冲液：20mM Tris、60mM KCl、5mM MgCl2和80mM谷胱甘肽，其在即将使用前作为粉末加入)。将悬浮液在4℃下旋转15分钟，珠粒沉淀并用与第一次相比一半体积的洗脱缓冲液再次洗脱。合并洗脱液，在含有60mM KCl、5mM MgCl2以及1mM二硫苏糖醇和10％(v/v)甘油的20mM Hepes缓冲液(pH7.5)中透析过夜。蛋白质通过SDS-Page进行分析。
该方法测量推定配体调节纯化的细菌表达的FXR配体结合结构域(LBD)与基于SRC-1残基676-700(LCD2,676-700)的合成生物素化肽之间的相互作用的能力。所用肽的序列是B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH(SEQ ID NO：1)，其中N-末端被生物素化(B)。使用载体pDEST15，FXR的配体结合结构域(LBD)在BL-21细胞中表达为带有GST的融合蛋白。通过超声裂解细胞，根据制造商的说明，融合蛋白通过谷胱甘肽琼脂糖(Pharmacia)纯化。为了筛选化合物对FXR-肽相互作用的影响，应用了Perkin Elmer LANCE技术。该方法依赖于从供体到与感兴趣的结合配偶体连接的受体荧光体的结合依赖性能量转移。为了便于处理和减少来自化合物荧光的背景，LANCE技术利用通用荧光团标签和时间分辨检测。
在384孔板中，在Tris-基缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.5；60mM KCl，5mM MgCl2；35ng/μL BSA)中，以25μL的终体积进行分析，其含有20-60ng/孔重组表达的与GST融合的FXR-LBD，200-600nM N-末端生物素化的肽(代表SRC1氨基酸676-700)，200ng/孔抗生蛋白链菌素-xlAPC缀合物(Prozyme)和6-10ng/孔Eu W1024-antiGST(Perkin Elmer)。样品的DMSO含量保持在1％。在产生测定混合物并稀释潜在FXR调节配体之后，将测定在室温下在黑色384孔的FIA板(Greiner)中在黑暗中平衡1小时。LANCE信号由Perkin ElmerVICTOR2VTM Multilabel计数器检测。通过绘制在665和615nm的发射光之间的比率来显示结果。在没有添加配体的情况下观察到FXR-肽形成的基础水平。促进复合物形成的配体诱导时间分辨荧光信号的浓度依赖性增加。预期与单体FXR和FXR-肽复合物同样良好结合的化合物不会产生信号变化，而预期优先结合单体受体的配体将会诱导观察到的信号的浓度依赖性降低。
为了评估化合物的激动潜力，对于实施例化合物测定了EC50值且列于下表2中(FRET EC50)。
实施例10：哺乳动物单杂交(M1H)测试
测定配体介导的Gal4启动子驱动的反式激活以量化FXR的配体结合介导的激活如下进行。
在CMV启动子控制下，将编码FXR配体结合结构域的cDNA部分克隆到载体pCMV-BD(Stratagene)中，作为与酵母GAL4DNA结合结构域的融合物。配体结合结构域的氨基酸边界是数据库条目NM_005123(RefSeq)的氨基酸187-472。使用质粒pFR-Luc(Stratagene)作为报告质粒，其含有具有五个串联重复的酵母GAL4结合位点的合成启动子，驱动作为报告基因的北美萤火虫(美国萤火虫)荧光素酶基因的表达。为了提高实验准确性，共转染质粒pRL-CMV(Promega)。pRL-CMV含有组成型CMV启动子，从而控制海肾萤光素酶的表达。所有Gal4报告基因测定在生长在MEM中的HEK293细胞(得自DSMZ,Braunschweig,Germany)中在37℃在5％CO2中进行，所述MEM具有L-谷氨酰胺和补充有10％胎牛血清、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和100单位青霉素/抗生蛋白链菌素/mL的Earle平衡盐溶液。培养基和补充物从Invitrogen获得。对于该测定，将5x 105细胞/孔在96孔板中在每孔100μL MEM中涂板，在37℃在5％CO2中培育，所述MEM不含酚红和L-谷氨酰胺但含有补充有10％木炭/葡聚糖处理的FBS(HyClone,South Logan,Utah)、0.1mM非必需氨基酸、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和100单位青霉素/抗生蛋白链菌素/mL的Earle平衡盐溶液。第二天细胞>90％汇合。除去培养基，并使用20μL/孔的包含上述三种质粒的基于OptiMEM-聚乙烯亚胺的转染试剂(OptiMEM，Invitrogen；聚乙烯亚胺，Aldrich Cat No.40,827-7)瞬时转染细胞。在加入转染混合物后2-4小时，加入与用于涂板细胞的MEM相同组成的MEM。然后加入在MEM中预稀释的化合物储液(媒介物终浓度不超过0.1％)。将细胞孵育另外16小时，然后使用双光荧光素酶测定系统(Dyer等人，Anal.Biochem.2000,282,158-161)在相同的细胞提取物中依次测量萤火虫和海肾荧光素酶活性。所有实验一式三份进行。
为了评估实施例化合物的FXR激动效力，在M1H测定中测定效力且在下表2中列出(M1H EC50)。
表2
实施例11:人肝微粒体中的代谢物ID测试
根据以下程序进行实施例3和对比例1在人肝脏微粒体中的代谢稳定性。将人肝微粒体(35μL蛋白质浓度20mg/mL)、350μL 100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)、245μL去离子水和0.7μL化合物储备液(5mM)合并在1.5mL微量离心管中。将管密封并轻轻涡旋10秒，然后置于Eppendorf ThermoMixer C中并在37℃下预热，同时以1100rpm振荡5分钟。
在摇动的同时加入NADPH溶液(70μL；10mM水溶液)，用移液管吸出混合物几次，并将200μL移至含有200μL冷乙腈的冰上的新鲜1.5mL微量离心管中。将该等分试样高速涡旋10秒，然后置于冰上。30和60分钟后，取出另外的200μl等分试样并转移到含有200μL冷乙腈的冰上的新鲜1.5mL微量离心管中。将它们高速涡旋10秒，然后置于冰上。
将冷却的等分试样在微量离心机中以14,300rpm在10℃下离心10分钟，然后将上清液转移至深孔(1mL)96孔板中并用硅垫密封。将样品转移至自动注射器的Cool Stack(温度设定为10℃)，并将20μL注入Thermo Elite Orbitrap质谱仪。20μL样品通过UPLC-MS分析，以鉴定和定量代谢物(Agilent 1290G4220二元泵UPLC，配有Agilent G1316TCC柱温箱；Waters Acquity UPLC BEH C18(孔径为粒径为1.7μm，2.1×50mm)柱，保持在40℃；Agilent1290G4212DAD二极管阵列，波长范围190至400nm；在FTMS正模式下的ThermoElectron Orbitrap Elite质谱仪)。
最终微粒体蛋白质浓度：1mg/mL
最终NADPH浓度：1mM
最终底物浓度：5μM
时间点：0、30、60分钟
每个时间点的培养体积：200μL
发现对比例1在上述条件下(方案1)代谢成二醇化合物(M1)，所述对比例1为缺乏在本文公开的化合物中存在的4-氟苯基取代基的实施例3的直接比较物。加入4-氟取代基在相同条件下抑制了代谢物M1的形成。
方案1
实施例12：食蟹猴中体内药效学的评估
代表性式(I)的化合物和对比例化合物的体内药效学如下测定。
测试物品和制剂
口服悬浮剂量的代表性的式(I)化合物(实施例3)和对比例2(美国专利号9,139,539的实施例13/9)以2、6、20和60mg/ml的浓度在0.5％羧甲基纤维素钠(Na CMC)、1％乙醇和98.5％50mM Tris缓冲液的水性悬浮液中配制，pH为8。
动物
每个给药组由三只雄性食蟹猴组成。在给药时，动物体重在2.5至4.4kg之间。
给药
通过口服强饲法以5mL/kg将试验制品给予猴子。在取出之前，用约10mL水冲洗强饲管。
样品收集
在从每只动物给药后的指定时间点采集静脉血样。收集血样并转移到含有钾(K2)EDTA抗凝血剂的管中。
血浆中FGF19浓度的测定
来自BioVendor的FGF19ELISA测定试剂盒(产品号RD191107200R)用于测定收集的血液样品中的FGF19浓度。
血浆中药物浓度的测定
来自10和30mg/kg给药组的50μL每种血浆样品的等分试样和来自100和300mg/kg组的t＝0样品用200μL含有内标的乙腈(ACN)处理。将来自100mg/kg组的25μL剩余样品的等分试样与25μL空白血浆组合以实现1:2稀释，并用200μL含有内标的乙腈(ACN)处理。将来自300mg/kg组的10μL剩余样品的等分试样与40μL空白血浆组合以实现1:5稀释，并用200μL含有内标的乙腈(ACN)处理。将上述溶液以5000RPM离心10分钟，将50μL上清液转移至干净的96孔板中，然后加入200μL水。将10μL的等分试样注入API 5000LC/MS/MS系统。超过仪器校准范围的样品被稀释并重新分析。
HPLC条件
使用来自Agilent Technologies(Part#735700-902)的Zorbax Extend C18HPLC柱(50×2.1mm，3.5μ)。流动相A含有1％乙腈在10mM甲酸铵中的水溶液，用甲酸调节至pH3.0。流动相B含有10mM甲酸铵的10％乙腈溶液，用甲酸调至pH 5.2。使用具有两个相同Agilent 1200系列二元泵(P/N G1312A Bin Pump)的Thermo Aria多路器进行洗脱和分离。使用的洗脱程序列于下表3中。
表3.
来自AB Sciex，Foster City，CA的API 5000三重四极杆质谱仪用于多反应监测模式以定量化合物。使用的质谱参数列于下表4中。
表4.
结果
口服给予递增剂量的实施例3或对比例2(3至300mg/kg)后比较FGF19水平。观察到两种化合物的血浆暴露的剂量依赖性增加，并且每种化合物在300mg/kg下实现的最大AUC是相当的(图1)。实施例3剂量依赖性地增加血浆FGF19，在最高剂量下达到16000pg/ml的Cmax(图2)。对比例2的给药也引起血浆FGF19的增加，但是FGF19的最大水平显著低于实施例3(Cmax3000ng/ml)。此外，对比例2的最大FGF19诱导在5mg/kg实现；尽管血浆药物暴露更多，但更高的剂量不会提供进一步的增加(图2)。该实施例证明实施例3的静脉内或口服给药可以诱导比对比例2更高的FGF19水平。
***
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属的技术领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。
因此，应该理解的是，虽然本发明已经通过优选实施方案和可选特征进行了具体公开，但是本领域技术人员可以采取对其中体现的本发明的修改、改进和变化，并且认为此类修改、改进和变化在本发明的范围内。本文提供的材料、方法和实例代表了优选实施方案，是示例性的，并不意图限制本发明的范围。
本文中已经广泛且一般性地描述了本发明。落入一般性公开内的每个较窄的种类和亚属分组也构成本发明的一部分。这包括对本发明的一般性描述，条件或负面限制是从属中除去任何主题，无论在本文中是否明确叙述提取的材料。
另外，在根据马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明因此也根据马库什组的任何单独成员或成员亚组描述。
应该理解的是，虽然已经结合上述实施方案描述了本公开，但是前面的描述和实例意图阐述而不是限制本公开的范围。在本公开的范围内的其它方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员将是显而易见的。
序列表
<110> 吉利德科学公司
<120> 调节FXR(NR1H4)的化合物
<130> 1165.PF
<150> 62/349,490
<151> 2016-06-13
<160> 1
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1
Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His
1 5 10 15
Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser
20 25

Claims (32)

1.根据式(I)的化合物：
其中：
Q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、甲基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
Y为N或CH；
A为亚吡啶基或亚苯基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的基团：卤素、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
Z为被R1取代的异噁唑或被R1取代的吡唑；
R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中
所述C1-4-烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基，且
所述C3-6-环烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和甲基；
R4为-CO2R5或-C(O)NR5R6；
R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；且
R6为氢或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：卤素、-SO3H和-CO2H；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
2.根据式(Ia)的化合物:
其中：
Q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、甲基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
Y为N或CH；
A为亚吡啶基或亚苯基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的基团：卤素、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中
所述C1-4-烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基，且
所述C3-6-环烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和甲基；
R4为-CO2R5或-C(O)NR5R6；
R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；
R6为氢或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：卤素、-SO3H和-CO2H；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
3.权利要求2的化合物，其具有式(Ia)的结构：
其中：
Q为任选取代有1或2个卤素的亚苯基；
Y为N或CH；
A为任选取代有1或2个独立选自以下的基团的亚吡啶基：卤素和C1-4-烷氧基；
R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基；
R2和R3独立地选自氢和卤素；
R4为-CO2R5或-C(O)NR5R6；
R5为氢；且
R6为任选取代有-CO2H或-SO3H的C1-2-烷基；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中Q为取代有一个氯的亚苯基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1为环丙基或甲基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
6.上述权利要求任一项的化合物，其中R2和R3为氯；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中R2和R3之一为氟且另一个为氢；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
8.上述权利要求任一项的化合物，其中Y为N；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
9.权利要求8所述的化合物，其中A为取代有一个氟的亚吡啶基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
10.权利要求8所述的化合物，其中A为未取代的亚吡啶基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
11.权利要求8或9所述的化合物，其中R4为-CO2R5，且R5为氢；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
12.权利要求8或9所述的化合物，其中:
R4为-C(O)NR5R6；
R5为氢；且
R6为C1-2-烷基，其中所述C1-2-烷基取代有-SO3H或-CO2H；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
13.权利要求1-7任一项的化合物，其中Y为CH；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
14.权利要求13所述的化合物，其中A为取代有一个甲氧基的亚吡啶基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
15.权利要求13所述的化合物，其中R4为-CO2R5且R5为氢；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
16.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R4-A为：
其中所述亚吡啶基任选取代有1或2个独立选自以下的基团：卤素、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
17.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R4-A为：
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
18.权利要求8所述的化合物，其中R4-A为：
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
19.权利要求7或8所述的化合物，其中R4-A为：
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
20.权利要求13所述的化合物，其中R4-A为
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
21.化合物，其选自:
或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
22.具有下式的化合物:
或其药物可接受的盐。
23.具有下式的化合物:
24.药物组合物，其包含权利要求1-23任一项的化合物或药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂。
25.治疗患有FXR介导的病症的患者的方法，包括向需要的患者给药权利要求1-23任一项的化合物或药物可接受的盐或权利要求24的药物组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述FXR介导的病症选自:
慢性肝内胆汁郁积病症或一些形式的肝外胆汁郁积病症；
肝纤维化；
肝的阻塞性炎性疾病；
肝的慢性炎性疾病；
肝硬化；
肝脂肪变性或相关综合征；
与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁郁积或者纤维变性作用；
在大部肝切除术之后的肝衰竭或者肝缺血；
化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)；
急性肝衰竭；和
炎性肠病。
27.根据权利要求25的方法，其中所述FXR介导的病症选自:
脂质和脂蛋白疾病；
I型糖尿病；
II型糖尿病；
I型和II型糖尿病的临床并发症，其选自糖尿病肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病和临床显性长期糖尿病的其它观察到的影响；
非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)；
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
肥胖症；
代谢综合征，其选自血脂障碍、糖尿病和异常高的体重指数的合并病症；
急性心肌梗塞；
急性中风；和
作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓形成。
28.根据权利要求25的方法，其中所述FXR介导的病症选自
非恶性高增生性疾病；和
选自以下的恶性高增生性疾病：肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病；
结肠腺癌；
乳腺癌；
胰腺癌；
巴雷特食管；和
胃肠道和肝的其它形式的肿瘤疾病。
29.权利要求1-23任一项的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗FXR介导的病症。
30.权利要求29所述的化合物或药物可接受的盐，其中所述FXR介导的病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
31.权利要求1-23任一项的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗FXR介导的病症的药物中的用途。
32.权利要求31的用途，其中所述FXR介导的病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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