BR102017012319A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de uma composição farmacêutica - Google Patents

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Kevin S. Currie
Christian Gege
Jeffrey E. Kropf
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Abstract

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de uma composição farmacêutica. a presente descrição refere-se geralmente a compostos que se ligam ao receptor nr1h4 (fxr) e atuam como agonistas de fxr. a descrição refere-se adicionalmente ao uso dos compostos para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças e/ou condições através da ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos e a um processo para a síntese dos ditos compostos.

Description

(54) Título: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE
ACEITÁVEL DO MESMO OU DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (51) Int. Cl.: C07D 413/14; C07D 401/14; C07D 413/12; A61K 31/4427; A61P 1/16.
(30) Prioridade Unionista: 13/06/2016 US 62/349490.
(71) Depositante(es): GILEAD SCIENCES, INC..
(72) lnventor(es): PETER A. BLOMGREN; KEVIN S. CURRIE; CHRISTIAN GEGE; JEFFREY E. KROPF; JIANJUN XU.
(57) Resumo: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO OU DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente descrição refere-se geralmente a compostos que se ligam ao receptor NR1H4 (FXR) e atuam como agonistas de FXR. A descrição refere-se adicionalmente ao uso dos compostos para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças e/ou condições através da ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos e a um processo para a síntese dos ditos compostos.
λιΚ [nMh]
1/91 “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO OU DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
Campo da Invenção [001] A presente descrição refere-se aos compostos que se ligam ao receptor NR1H4 (FXR) e atuam como agonistas ou moduladores do FXR. A descrição refere-se ainda ao uso dos compostos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através da ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos.
Fundamentos da Invenção [002] Organismos multicelulares dependem de mecanismos avançados de transferência de informação entre as células e compartimentos do corpo. As informações transmitidas podem ser altamente complexas e podem resultar na alteração de programas genéticos envolvidos na diferenciação, proliferação ou reprodução celular. Os sinais, ou hormônios, muitas vezes são moléculas de baixo peso molecular, tais como peptídeos, ácidos graxos ou derivados do colesterol.
[003] Muitos desses sinais produzem seus efeitos alterando, em última análise, a transcrição de genes específicos. Um grupo bem estudado das proteínas que medeiam a resposta celular a uma variedade de sinais é a família dos fatores de transcrição, conhecida como receptores nucleares, denominados frequentemente como NR. Os membros desse grupo incluem os receptores para hormônios esteroides, vitamina D, ecdisona, ácido cis e trans-retinoico, hormônio da tireoide, ácidos biliares, derivados do colesterol, ácidos graxos (e outros proliferadores peroxissômicos), bem como os chamados receptores órfãos, proteínas que são estruturalmente semelhantes aos outros membros desse grupo, mas para as quais nenhum ligante é conhecido. Receptores órfãos podem ser indicativos das vias de sinalização desconhecidas na célula, ou podem ser receptores nucleares que funcionam
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2/91 sem ativação do ligante. A ativação da transcrição por alguns desses receptores órfãos pode ocorrer na ausência de um ligante exógeno e/ou através de vias de transdução de sinal provenientes da superfície celular.
[004] Em geral, foram definidos três domínios funcionais nos NRs.
Acredita-se que um domínio terminal amino tenha alguma função reguladora. Ele é seguido por um domínio de ligação de DNA (doravante referido como DBD), que geralmente compreende dois elementos de dedo de zinco e reconhece um elemento responsivo a hormônio específico (doravante referido como EDH) nos promotores dos genes responsivos. Resíduos de aminoácidos específicos no DBD demonstraram conferir especificidade de ligação à sequência de DNA. Um domínio de ligação de ligante (doravante referido como LBD) está na região da terminal carboxila de NRs conhecidos.
[005] Na ausência de hormônio, o LBD parece interferir com a interação do DBD com o seu HRE. A ligação do hormônio parece resultar em uma mudança conformacional no NR e, dessa forma, abre esta interferência. Um NR sem o LBD ativa constitutivamente a transcrição, mas em um nível baixo.
[006] Propõe-se que coativadores ou ativadores de transcrição façam uma ligação entre os fatores de transcrição específicos em termos de sequência e a maquinaria de transcrição basal e além disso, influenciem a estrutura da cromatina de uma célula-alvo. Várias proteínas como SRC-1, ACTR, e Gripl interagem com NRs de forma reforçada em termos de ligante. [007] Os moduladores do receptor nuclear, como hormônios esteroides, afetam o crescimento e a função das células específicas se ligante a receptores intracelulares e formando complexos receptor-ligante nucleares. Complexos receptor-hormônio nucleares, então, interagem com um HRE na região de controle dos genes específicos e alteram a expressão gênica específica.
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3/91 [008] O receptor X famesoide alfa (doravante também comumente referido como NR1H4 quando se refere ao receptor humano) é um receptor nuclear prototípico tipo 2, que ativa os genes por meio da ligação a uma região promotora dos genes alvos de forma heterodimérica com o receptor retinoide X. Os ligantes fisiológicos relevantes do NR1H4 são os ácidos biliares. O mais potente é o ácido quenodesoxicólico (CDCA), que regula a expressão de vários genes que participam da homeostase dos ácidos biliares. Famesol e derivados, juntos chamados de famesoides, são originalmente descritos para ativar o ortólogo de rato em altas concentrações, mas eles não ativam o receptor humano ou de camundongo. FXR é expresso no fígado, em todo o trato gastrintestinal, incluindo o esôfago, estômago, duodeno, intestino delgado, cólon, ovário, glândula adrenal e rim. Além de controlar a expressão gênica intracelular, o FXR parece também estar envolvido na sinalização parácrina e endócrina pela suprarregulação da expressão do fator de crescimento fibroblástico da citocina 15 (roedores) ou 19 (macacos, seres humanos A).
[009] Embora vários agonistas FXR sejam conhecidas, há uma necessidade de agonistas FXR aprimorados.
SUMÁRIO [0010] A presente descrição fornece compostos que se ligam ao receptor NR1H4 (FXR) e atuam como agonistas ou moduladores do FXR. A descrição refere-se ainda ao uso dos compostos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através da ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos.
[0011] A presente descrição fornece compostos de acordo com a fórmula (I):
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4/91
Figure BR102017012319A2_D0001
(D em que:
Q é fenileno ou piridileno, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, metila, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, -CH2F, -CHF2 e -CF3;
Y é N ou CH;
A é piridileno ou fenileno, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente de halogênio, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, alquila Cm e haloalquila Cm;
Z é isoxazol substituído com Ri ou pirazol substituído com R1;
R1 é alquila C1-4 ou cicloalquila C3.6, em que a dita alquila Cm é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de flúor, hidroxila, alcóxi C1.3 e fluoralcóxi C|.3, e a dita cicloalquila C3.6 é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de flúor, hidroxila, alquila C|.3, fluoralquila C1.3, alcóxi C1.3 e fluoralcóxi Ci-3;
R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, metóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 e metila;
R4 é -CO2R5 ou -C(O)NR5R6;
R5 é hidrogênio, alquila Cm ou haloalquila Cm; e
R6 é hidrogênio ou alquila Cl-6, em que a dita alquila Cm é opcionalmente substituída com 1 a 6 substituintes selecionados independentemente de halogênio, -SO3H e -CO2H;
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5/91 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
[0012] Algumas modalidades abrangem composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0013] Também são fornecidos na presente invenção métodos de tratamento de um paciente com uma condição mediada por FXR que compreende administrar um composto de fórmula (I) a um paciente que necessita disso.
Descrição Detalhada das Figuras [0014] FIG. 1: Exposição ao plasma do Exemplo 3 e do Exemplo
Comparativo 2 versus níveis plasmáticos de FGF19 em macaco-cinomolgo. [0015] FIG. 2: níveis de FGF19 gerados em macaco-cinomolgo com doses orais crescentes do Exemplo 3 e do Exemplo Comparativo 2.
Descrição Detalhada Definições [0016] A descrição a seguir estabelece modalidades exemplares da presente tecnologia. Deve-se reconhecer, no entanto, que tal descrição não se destina a ser uma limitação ao escopo da presente descrição, mas em vez disso ela é fornecida como uma descrição de modalidades exemplares.
[0017] Conforme utilizado no presente relatório descritivo, as palavras, frases e símbolos a seguir destinam-se geralmente a ter os significados conforme definidos abaixo, exceto na medida em que o contexto no qual eles são usados indica de outra forma.
[0018] As descrições ilustrativamente apresentadas nesse documento podem ser praticadas na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações que não sejam especificamente apresentados na presente invenção. Assim, por exemplo, os termos compreendendo, incluindo, contendo, etc. devem ser lidos de forma abrangente e sem
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6/91 limitação. Além disso, os termos e expressões utilizados nesse documento foram usados como termos de descrição e não de limitação, e não há nenhuma intenção no uso de tais termos e expressões de exclusão de quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas, ou de partes das mesmas, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis no âmbito da descrição reivindicada.
[0019] Um traço que não está entre duas letras ou símbolos, é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, C(O)NH2 é ligado através do átomo de carbono. Um traço na frente ou no final de um grupo químico é uma questão de conveniência; grupos químicos podem ser retratados com ou sem um ou mais traços, sem perder o seu significado comum. Uma linha ondulada através de uma linha em uma estrutura indica um ponto de fixação de um grupo. A menos que seja quimicamente ou estruturalmente requerido, nenhuma direcionalidade é indicada ou implícita pela ordem em que um grupo químico é escrito ou nomeado.
[0020] O prefixo Cu-V indica que o grupo relacionado tem de u a v átomos de carbono. Por exemplo, alquila Ci-ô indica que o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[0021] Referência a cerca de um valor ou parâmetro da presente invenção inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas para aquele valor ou parâmetro por si só. Em certas modalidades, o termo cerca de inclui a quantidade indicada ± 10%. Em outras modalidades, o termo cerca de inclui a quantidade indicada ±5%. Em certas outras modalidades, o termo cerca de inclui a quantidade indicada ±1%. Da mesma forma, o termo cerca de X inclui a descrição de X. Da mesma forma, as formas singulares um, uma e o/a incluem referências no plural, a menos que o contexto claramente especifique de outra forma. Assim, por exemplo, a referência ao composto inclui uma pluralidade de tais compostos, e
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7/91 referência ao “ensaio” inclui referência a uma ou mais ensaios e equivalentes dos mesmos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.
[0022] No contexto da presente descrição, alquila significa uma cadeia de hidrocarbonetos saturados, que pode ser linear ou ramificada. No contexto da presente descrição, alquila Cl-6 significa uma cadeia alquila saturada tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ser lineares ou ramificados. Exemplos dos mesmos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e n-hexila. [0023] O termo haloalquila significa que um ou mais átomos de hidrogênio na cadeia alquila são substituídos por um halogênio. Um exemplo não limitante do mesmo é CF3.
[0024] Um grupo cicloalquila significa um sistema do anel de hidrocarboneto mono, bi ou espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado.
[0025] Um grupo alcóxi refere-se a -O-alquila, em que alquila é conforme definido neste documento. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, npentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi.
[0026] Halogênio ou halo refere-se a um átomo de F, Cl, Br ou I.
[0027] Hidroxila ou hidróxi refere-se ao -OH.
[0028] Haloalcóxi refere-se a um grupo alcóxi, conforme definido neste documento, em que um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia alquila são substituídos por um halogênio.
[0029] Fluoralquila refere-se a um grupo alquila, conforme definido neste documento, em que um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia alquila são substituídos por flúor.
[0030] Fluoralcóxi refere-se a um grupo alcóxi, conforme definido neste documento, em que um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia alquila são substituídos por flúor.
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8/91 [0031] Os termos opcional ou opcionalmente significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o referido evento ou circunstância ocorre, e exemplos em que ele não ocorre. Da mesma forma, o termo opcionalmente substituído refere-se a qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado que podem ou não ser substituídos por uma porção diferente de hidrogênio.
[0032] Além disso, os compostos da presente descrição podem estar sujeitos ao tautomerismo. Onde o tautomerismo, por exemplo, o tautomerismo cetoenólico dos compostos da presente descrição, ou seus prófármacos, pode ocorrer, estando as formas individuais como, por exemplo, a forma ceto e enol, cada uma delas dentro do escopo da descrição, bem como as suas misturas em qualquer proporção. O mesmo se aplica aos estereoisômeros, por exemplo, enantiômeros, isômeros cis/trans, confôrmeros e similares.
[0033] O termo grupo protetor refere-se a uma porção de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. Os grupos protetores químicos e as estratégias de proteção/desproteção são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Grupos de Proteção em Química Orgânica, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1991. Os grupos de proteção são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para ajudar na eficiência das reações químicas desejadas, por exemplo, fazer e quebrar as ligações químicas de forma ordenada e planejada. [0034] O termo desproteger refere-se à remoção do grupo de proteção. Um grupo de saída inclui um fragmento molecular que pode partir com um par de elétrons de uma ligação covalente ao átomo de carbono que reage durante uma reação química.
[0035] Será estimado pela pessoa versada na técnica que, quando
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9/91 listas de substituintes alternativos incluem membros que, por causa de seus requisitos de valência ou outras razões, não podem ser usados para substituir um determinado grupo, a lista destina-se a ser lida com o conhecimento da pessoa versada na técnica para incluir somente aqueles membros da lista que são adequados para substituir o grupo particular.
[0036] Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem estar sob a forma de um pró-fármaco. O termo “pró-fármaco” é definido no campo farmacêutico como um derivado biologicamente inativo de um fármaco que, após a administração ao corpo humano, é convertido no fármaco original biologicamente ativo de acordo com algumas vias químicas ou enzimáticas. Exemplos de pró-fármacos incluem os ácidos carboxílicos esterificados.
[0037] No fígado humano, as UDP-glucuronosiltransferases atuam em certos compostos com grupos amino, carbamil, tio(sulfidrila) ou hidroxila para conjugar uridina difosfato do ácido α-D-glucurônico através de ligações glicosídicas, ou para esterificar compostos com grupos carboxila ou hidroxila no processo do metabolismo de fase II. Os compostos da presente descrição podem ser glucuronidados, ou seja, conjugados com ácido glucurônico, para forma glucuronídeos, particularmente (P-D)glucuronídeos.
[0038] Uma etapa na formação da bile é a conjugação dos ácidos biliares individuais com um aminoácido, particularmente, com a gbcina ou taurina. Os compostos da presente descrição podem ser conjugados com gbcina ou taurina em uma posição substituível.
[0039] Os compostos da presente descrição podem estar sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e ácidos ou bases orgânicas. No caso dos compostos da presente descrição conterem um ou mais grupos ácidos ou básicos, a descrição também abrange
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10/91 seus sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular, os seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Dessa forma, os compostos da presente descrição que contêm grupos ácidos que podem estar presentes nesses grupos podem ser usados de acordo com a descrição, por exemplo, como sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos ou sais de amônio. Mais preciso desses sais exemplos de sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou de sais com amônia ou aminas orgânicas como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos básicos, ou seja, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a descrição, sob a forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se os compostos da presente invenção contêm simultaneamente grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwitteríons). Os respectivos sais podem ser obtidos pelos métodos habituais, que são conhecidos pela pessoa versada na técnica como, por exemplo, colocando estes em contato com um ácido ou base orgânico ou inorgânico em um solvente ou dispersante, ou por troca aniônica ou troca catiônica com outros sais. A presente descrição também inclui todos os sais dos compostos da
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11/91 presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em produtos farmacêuticos, mas que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0040] Além disso, os compostos da presente descrição podem estar presentes sob a forma de solvatos, tais como aqueles que incluem como solvato água, ou solvatos farmaceuticamente aceitável, tais como álcoois, em particular, etanol. Um “solvato” é formado pela interação de um solvente e de um composto.
[0041] Em certas modalidades, são fornecidos isômeros ópticos, racematos ou outras misturas dos mesmos dos compostos descritos nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma mistura dos mesmos. Caso seja desejado, os isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia líquida. Nessas situações, o enantiômero único ou diastereoisômero, ou seja, a forma opticamente ativa, pode ser obtida por síntese assimétrica ou por resolução. A resolução pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, como cristalização, na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, por exemplo, utilizando, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC).
[0042] Um estereoisômero refere-se a um composto formado pelos mesmos átomos ligados pelas ligações, porém com diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla diversos estereoisômeros e misturas dos mesmos, e inclui enantiômeros, que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens especulares não sobreponíveis uma à outra. Diastereoisômeros são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens especulares um do outro.
[0043] Os compostos descritos na presente invenção e seus sais
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12/91 farmaceuticamente aceitáveis podem incluir um centro assimétrico e, portanto, podem dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S), ou como (D) ou (L), para aminoácidos. A presente invenção tem o propósito de incluir todos os tais isômeros possíveis, bem como suas formas racêmica e opticamente puras. Isômeros (+) e (-), (R) e (S) ou (D) e (L) opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento dos enantiômeros individuais incluem a síntese quiral de um precursor opticamente puro apropriado ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado), por exemplo, por meio de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos na presente invenção contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que seja especificado de outra forma, é tencionado que os compostos incluam os isômeros geométricos E e Z.
[0044] As composições fornecidas na presente invenção que incluem um composto aqui descrito, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros ou uma mistura dos mesmos podem incluir misturas racêmicas, as quais contêm um excesso enantiomérico de um enantiômero ou diastereoisômeros únicos ou misturas diastereoisoméricas. Todas essas formas isoméricas desses compostos são expressamente incluídas na presente invenção da mesma forma como se cada forma isomérica fosse especificamente e individualmente listada.
[0045] Qualquer fórmula ou estrutura aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não marcadas como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Desvendar rotulados compostos têm estruturas retratadas pelas fórmulas dadas neste documento, exceto que
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13/91 um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um selecionado massa atômica ou o número de massa. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da descrição incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas sem se limitar, a 2H (deutério, D), 3H (trítio), nC, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 36C1 e 123I, respectivamente. Vários compostos isotopicamente marcados da presente descrição, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, como 3H, 13C e 14C, são incorporados. Esses compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de cinética de reação, detecção ou técnicas de captura de imagem, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição em tecido de fármaco ou substrato, ou no tratamento radioativo dos pacientes. Os compostos isotopicamente identificados dessa descrição e os pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
[0046] A descrição também inclui análogos deuterados dos compostos de fórmula (I), em que de 1 a n hidrogênios ligados a um átomo de carbono é/são substituídos por deutério, em que n é o número de hidrogênios na molécula. Tais compostos podem apresentam aumento da resistência ao metabolismo e, portanto, ser úteis para aumentar a meia-vida de qualquer composto de Fórmula I quando administrado a um mamífero, por exemplo, a um ser humano. Consulte, por exemplo, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol. Sei. 5(12):524-527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, empregando matérias-primas em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por deutério.
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14/91 [0047] Os compostos marcados ou substituídos com deutério da descrição podem ter propriedades DMPK aprimoradas (metabolismo de fármaco e farmacocinética), relativas à distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados, como deutério, pode render certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo, requisitos de dosagem reduzida e/ou melhoria no índice terapêutico. Um composto marcado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT.
[0048] A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente o deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos dessa descrição, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular destina-se a representar qualquer isótopo estável daquele átomo. A menos que seja indicado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como Ή ou hidrogênio, entende-se que a posição possui hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural. Por conseguinte, nos compostos desta descrição, qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) deve representar o deutério.
[0049] Além disso, a presente descrição refere-se às composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente descrição, ou um composto de pró-fármaco do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0050] Composição farmacêutica significa um ou mais ingredientes ativos e um ou mais ingredientes inertes que compreendem o veículo, assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Por
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15/91 (+)-BINAP 2-MeTHF ACN ou MeCN aq.
Bn
BOC ou Boc
BSA
BSS calcd
DAST
DCM
DIBAL-H
DMF
DMSO
EA
EDTA
ESI
Et
Et2O
EtOAc
FBS h ou hr(s) HATU conseguinte, as composições farmacêuticas da presente descrição englobam qualquer composição feita mistura de pelo menos um composto da presente descrição e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Lista de abreviaturas e acrônimos Abreviatura Significado (+)-2,2 ’ -bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno 2-metiltetra-hidrofurano Acetonitrila Aquoso(a)
Benzila t-butiloxicarbonil Albumina de soro bovino Solução salina balanceada Calculado trifluoreto de (dietilamino)enxofre Diclorometano hidreto de di-isobutilalumínio Dimetilformamida Dimetilsulfóxido acetato de etila ácido etilenodiaminotetracético Ionização de electrospray Etila éter dietílico acetato de etila soro bovino fetal hora(s)
- [bis(dimetilamino)metileno]-177-1,2,3-triazolo [4,5Z?]piridínio-3-oxido-hexafluorfosfato
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16/91
HPLC cromatografia líquida de alta eficiência
IPA álcool isopropílico
IPTG β-D-l-tiogalactopiranosídeo de isopropila
LCMS ou LC/MS cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa
Me Metila
MEM meio mínimo essencial
MeOH Metanol
min minuto(s)
MS espectrometria de massa
m/z razão massa:carga
NADPH fosfato de dinucleotídeo de adenina e di- hidronicotinamida
NMP N-metilpirrolidona
RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear
n-BuLi n-butil-lítio
rpm rotações por minuto
PE éter de petróleo
RT ou rt temperatura ambiente
sat. Saturado
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio
TBDMS t-butildimetilsilila
TBS t-butildimetilsilila
TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidino-1 -oxila
TFA ácido trifluoracético
THF T etra-hidrofurano
IMS trimetilsilila
UPLC cromatografia líquida de ultraeficiência Compostos
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17/91 [0051 ] São fornecidos na presente invenção compostos de acordo com a fórmula (I):
Figure BR102017012319A2_D0002
(I) em que:
Q é fenileno ou piridileno, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, metila, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, -CH2F, -CHF2 e -CF3;
Y é N ou CH;
A é piridileno ou fenileno, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente de halogênio, alcóxi C1-4, haloalcóxi Cm, alquila Ci-4e haloalquila Cm;
Z é isoxazol substituído com R( ou pirazol substituído com R1;
R1 é alquila C1-4 ou cicloalquila C3-6, em que a dita alquila C1-4 é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de flúor, hidroxila, alcóxi C1.3 e fluoralcóxi C1.3, e a dita cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de flúor, hidroxila, alquila C1.3, fluoralquila C1.3, alcóxi C1.3 e fluoralcóxi C1.3;
R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, metóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 e metila;
R4 é -CO2R5 ou -C(O)NR5R6;
R5 é hidrogênio, alquila C 1.6 ou haloalquila C1-6; e
R6 é hidrogênio ou alquila Cl-6, em que a dita alquila C1-6 é
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18/91 opcionalmente substituída com 1 a 6 substituintes selecionados independentemente de halogênio, -SO3H e -CO2H;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
[0052] Uma modalidade fornece compostos de fórmula (Ia):
Figure BR102017012319A2_D0003
(Ia) em que:
Q é fenileno ou piridileno, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, metila, alcóxi Cm, haloalcóxi Cm, -CH2F, -CHF2 e -CF3;
Y é N ou CH;
A é piridileno ou fenileno, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente de halogênio, alcóxi C1.4, haloalcóxi Cm, alquila C|.4e haloalquila Cm;
R1 é alquila C 1.4 ou cicloalquila C3.6, em que a dita alquila C1.4 é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de flúor, hidroxila, alcóxi C1.3 e fluoralcóxi C1.3, e a dita cicloalquila C3.6 é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de flúor, hidroxila, alquila C1.3, fluoralquila C1.3, alcóxi C1.3 e fluoralcóxi C1.3;
R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, metóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 e metila;
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19/91
R4 é -CO2R5 ou -C(O)NR5R6;
R5 é hidrogênio, alquila Ci-6 ou haloalquila Ci.6;
R6 é hidrogênio ou alquila Cl-6, em que a dita alquila Ci-6 é opcionalmente substituída com 1 a 6 substituintes selecionados independentemente de halogênio, -SO3H e -CO2H;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
[0053] Uma modalidade fornece compostos de fórmula (Ia):
Figure BR102017012319A2_D0004
(Ia) em que:
Q é fenileno opcionalmente substituído com um ou dois halogênios;
Y é N ou CH;
A é piridileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente de halogênio e alcóxi Cm;
R1 é alquila Cm ou cicloalquila C3.6;
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio e halogênio;
R4 é -CO2R5 ou -C(O)NR5R6;
R5 é hidrogênio; e
R6 é alquila C1.2 opcionalmente substituída com -CO2H ou SO3H;
ou sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
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20/91 [0054] Em uma modalidade, Q é fenileno ou piridileno, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, metila, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Q é fenileno opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, metila e CF3. Em algumas modalidades, Q é piridileno opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, metila e -CF3.
[0055] Em uma modalidade, Q é fenileno opcionalmente substituído com um ou dois halogênios. Em algumas modalidades, Q é piridileno opcionalmente substituído com um ou dois halogênios. Em algumas modalidades, Q é fenileno opcionalmente substituído com um ou dois cloros. Em algumas modalidades, Q é piridileno opcionalmente substituído com um ou dois cloros.
[0056] Em uma modalidade, Q é fenileno substituído com um cloro.
Em algumas modalidades, Q é piridileno substituído com um cloro.
[0057] Em uma modalidade, R1 é alquila C1.4. Em algumas modalidades, R1 é cicloalquila C3.6. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropila ou metila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropila.
[0058] Em uma modalidade, R2 e R3 não são ambos hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, metóxi, -OCHF2, -OCF3 e metila. Em algumas modalidades, R2 e R3 são selecionados independentemente de halogênio, metóxi, -OCHF2, -OCF3 e metila.
[0059] Em uma modalidade, R2 e R3 são halogênio. Em algumas modalidades, R2 e R3 são cloro.
[0060] Em uma modalidade, um de R2 e R3 é halogênio e o outro é hidrogênio. Em uma modalidade, um de R2 e R3 é um cloro e o outro é hidrogênio. Em algumas modalidades, um de R2 e R3 é um flúor e o outro é
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21/91 hidrogênio.
[0061] Em uma modalidade, Y é N. Em algumas modalidades, Y é
CH.
[0062] Em uma modalidade, A é piridileno opcionalmente substituído com um ou dois halogênios. Em algumas modalidades, A é piridileno opcionalmente substituído com um ou dois alcóxis C1-4.
[0063] Em uma modalidade, A é piridileno substituído com um flúor.
Em algumas modalidades, A é piridileno substituído com um metóxi. Em uma modalidade, A é piridileno não substituído.
[0064] Em uma modalidade, A é fenileno opcionalmente substituído com um ou dois halogênios. Em uma modalidade, A é fenileno opcionalmente substituído com um ou dois alcóxis C1.4.
[0065] Em uma modalidade, A é fenileno substituído com um flúor.
Em uma modalidade, A é fenileno substituído com um metóxi. Em uma modalidade, A é Em uma encarnação, A é fenileno não substituído.
[0066] Em uma modalidade, R4 é -CO2R5 e R5 é hidrogênio. Em uma modalidade, R4 é -CO2R5 e R5 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.
[0067] Em uma modalidade, R4 é -C(O)NR5R6, R5 é alquila C,.6 ou haloalquila C1-6, e R6 é alquila C1-2, em que a dita alquila C1-2 é substituída com -SO3H ou -CO2H.
[0068] Em uma modalidade, R4 é -C(O)NR5R6, R5 é hidrogênio e R6 é alquila C1-2, em que a dita alquila C1-2 é substituída com -SO3H ou -CCbH. [0069] Em uma modalidade, R4-A é:
Figure BR102017012319A2_D0005
em que o piridileno é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de halogêneo, alcóxi-Ci-4, haloCi-4-alcóxi, alquil-Ci-4 e halo-Ci-4-alcóxi.
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22/91 [0070] Em uma modalidade, R4-A é:
Figure BR102017012319A2_D0006
F [0071 ] Em uma modalidade, R4-A é:
Figure BR102017012319A2_D0007
[0073] Em uma modalidade, R4-A é:
Figure BR102017012319A2_D0008
[0074] Em uma modalidade, é fornecido um composto selecionado do grupo consistindo em:
Figure BR102017012319A2_D0009
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Figure BR102017012319A2_D0010
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
[0075] Em uma modalidade, é fornecido na presente invenção um composto com a fórmula a seguir:
Figure BR102017012319A2_D0011
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Em uma modalidade, é fornecido na presente invenção um composto com a fórmula a seguir:
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Figure BR102017012319A2_D0012
[0077] O nome químico de cada um desses compostos é fornecido na tabela 1 abaixo.
Tabela 1
Exemplo Estrutura Nome IUPAC
1 -WoV, Vrí Cl Çf F Ácido 2-(3-(2-cloro-4-((5ciclopropil-3-(2,4difluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)-3-hidroxyazetidinl-il)isonicotínico
2 .0 χΊ VnV^°V°n Cl ClxJ^CI F Ácido 2-(3-(2-cloro-4-((5ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidinl-il)isonicotínico
3 ?—(Z x>— N >—(Z x)-ov // L HO \=N )=/ Cl ClxJ^CI LV F Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidinl-il)-5-fluornicotínico
4 /Λη Vo W \ /-°vV?N HO /=7 γ Cl ClxJ^CI F Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6dicloro-4-fluorfenil)-5metilisoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3hidroxiazetidin-l-il)-5fluornicotínico
5 F OH/^YO\VVj civV' ηο2οΆ^ν gi [1 Ί F Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((4ciclopropil-1 -(2,6-dicloro-4fluorfenil)-1 H-pirazol-5il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidinl-il)-5-fluornicotínico
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6 H02Cnz N<OMe <0 υύ01 F Ácido 5-(( 1 S,3S)-3-(2-cloro-4-((5ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)-3hidroxiciclobutil)-6metoxinicotínico
Cl Cl
7 vtír HN V o' 'oh Cl > Cl\ γ F Ácido 2-(6-(3-(2-cloro-4-((5ciclopropi 1-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin1 -il)-5-fluornicotinamido)etano-1 sulfônico
8 vúr HN Cl -0^ ck φ F (6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol4-il)metóxi)fenil)-3hidroxiazetidin-1 -il )-5fluornicotinoil)glicina
H°Á
Composições farmacêuticas e modos de administração [0078] A presente descrição refere-se adicionalmente às composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente descrição, ou um pró-fármaco, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, do mesmo como um ingrediente ativo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0079] A composição farmacêutica da presente descrição pode adicionalmente compreender um ou mais outros compostos como ingredientes ativos, como um pró-fármaco ou outros moduladores do receptor nuclear. [0080] As composições são apropriadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada em qualquer determinado caso dependerá da natureza e da gravidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo.
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Elas podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
[0081] Em uso prático, os compostos da presente descrição podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas convencionais de composição farmacêuticas. O veículo pode tomar uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para a forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregado, como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e similares, no caso de preparações orais líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares, no caso das preparações sólidas orais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e moles e comprimidos, com as preparações orais sólidas sendo preferidas em relação às preparações líquidas. [0082] Devido à facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto ativo. A porcentagem do composto ativo nessas composições pode, naturalmente, variar e pode estar convenientemente entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade do composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem eficaz será obtida. Os compostos ativos também podem ser administrados por via intranasal como, por exemplo, gotas de líquido ou pulverizante.
Petição 870180126569, de 04/09/2018, pág. 33/98 / 91 [0083] Os comprimidos, pílulas, cápsulas e similares também podem conter um ligante como goma tragacanto, um agente desintegrante como amido de milho, amido de batata e ácido algínico; um lubrificante como estearato de magnésio; e um agente adoçante como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido como um óleo gorduroso.
[0084] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou ebxir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarina como um adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um flavorizante, como flavor cereja ou laranja.
[0085] Uma vez que os compostos da presente descrição representam, na maior parte, ácidos carboxflicos ou isósteros aniônicos similares dos mesmos, e uma vez que as formas de sal de compostos iônicos podem afetar substancialmente a biodisponibibdade, os compostos da presente descrição também podem ser usados como sais com vários contra-íons para produzir uma formulação disponível por via oral. Tais cátions farmaceuticamente aceitáveis podem estar entre outros íons mono ou bivalentes, como amônio, os sódio metais alcabnos potássio ou sódio, ou os metais alcalino-terrosos, como magnésio ou cálcio, certas aminas farmaceuticamente aceitáveis como tris(hidroximetil)aminometano, etilenodiamina, dietilamina, piperazina ou outros, ou certos aminoácidos catiônicos, como Usina ou arginina.
[0086] Os compostos da presente descrição também podem ser administrados por via parenteral. Soluções ou suspensões desses compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo, como hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em gbcerol, pobetilenogbcóis líquidos e misturas das mesmas em
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28/91 óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de microrganismos.
[0087] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e fluida, na medida em que exista a fácil seringabilidade. Ela deve ser estável sob condições de fabricação e deve ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais.
[0088] Qualquer via de administração adequada pode ser empregada para fornecer a um mamífero, especialmente um ser humano, uma dose eficaz de um composto da presente descrição. Por exemplo, as vias oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser empregadas. As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis e similares. Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição são administrados por via oral.
Kits [0089] Também são fornecidos nesse documento kits que incluem um composto da descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró-fármaco ou análogo deuterado do mesmo, e uma embalagem apropriada. Em uma modalidade, um kit inclui ainda instruções de uso. Em um aspecto, um kit inclui um composto da descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró-fármaco ou análogo deuterado do mesmo, e um rótulo e/ou instruções para uso dos compostos no
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29/91 tratamento das indicações, incluindo as doenças ou condições descritas na presente invenção.
[0090] Também são fornecidos nesse documento artigos de fabricação que incluem um composto descrito na presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró-fármaco ou análogo deuterado do mesmo em um recipiente adequado. O recipiente pode ser um frasco, um pote, uma ampola, uma seringa pré-carregada e uma bolsa intravenosa.
Métodos de tratamento e usos [0091] Tratamento ou tratando é uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir um ou mais dos seguintes: a) inibição da doença ou condição (por exemplo, diminuição de um ou mais sintomas decorrentes da doença ou condição, e/ou diminuição da extensão da doença ou condição); b) retardo ou interrupção do desenvolvimento de um ou mais sintomas clínicos associados com a doença ou condição (por exemplo, a estabilização da doença ou condição, prevenção ou atraso do agravamento ou progressão da doença ou condição e/ou prevenção ou retardo da propagação (por exemplo, metástase) da doença ou condição); e/ou c) alívio da doença, ou seja, a regressão dos sintomas clínicos (por exemplo, melhoria do estado da doença, proporcionando a remissão total ou parcial da doença ou condição, aumento dos efeitos de outro fármaco, atraso na progressão da doença, aumento da qualidade de vida e/ou prolongamento da sobrevivência.
[0092] Prevenção ou prevenindo significa qualquer tratamento de uma doença ou condição que faz com que os sintomas clínicos da doença ou condição não se desenvolvam. Os compostos podem, em algumas modalidades, ser administrados a um indivíduo (incluindo um ser humano) que está em risco ou tem um histórico familiar da doença ou condição.
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30/91 [0093] Indivíduo refere-se a um animal, como um mamífero (incluindo um ser humano), que foi ou será objeto de tratamento, observação ou experimento. Os métodos aqui descritos podem ser úteis na terapia humana e/ou em aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[0094] O termo quantidade terapeuticamente eficaz ou “quantidade eficaz” de um composto descrito na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró-fármaco ou análogo deuterado dos mesmos significa uma quantidade suficiente para realizar o tratamento quando é administrada a um indivíduo, para proporcionar um benefício terapêutico, como a melhora dos sintomas ou o retardo da progressão da doença. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir um sintoma de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade Cot. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo do indivíduo e da doença ou condição sendo tratada, do peso e da idade do indivíduo, da gravidade da doença ou condição e da forma de administração, que pode ser prontamente determinada por uma pessoa normalmente versada na técnica.
[0095] A descrição refere-se ainda ao uso dos ditos compostos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou condições através da ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos. Além disso, a descrição refere-se ao uso dos ditos compostos para a preparação de um fármaco para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e/ou condições através da ligação do dito receptor nuclear pelos ditos compostos.
[0096] Também são proporcionados aqui métodos de tratamento de um paciente com uma condição mediada por FXR compreendendo a administração de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica
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31/91 compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0097] Em algumas formas de realização, é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma condição mediada por FXR.
[0098] Em algumas formas de realização, é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um Condição mediada por FXR.
[0099] Em algumas formas de realização, a condição mediada por
FXRé:
uma condição intra-hepática crônica ou alguma forma de uma condição colestática extra-hepática;
fibrose hepática;
um distúrbio inflamatório obstrutivo do fígado; distúrbio inflamatório crônico do fígado; cirrose hepática;
esteatose hepática ou uma síndrome associada;
efeitos colestáticos ou fibróticos que estão associados à cirrose induzida por álcool ou às formas virais de hepatite;
insuficiência hepática ou isquemia hepática após grande resseção hepática;
Esteato-hepatite associada à quimioterapia (CASH); insuficiência hepática aguda; e Doença Inflamatória Intestinal.
[00100] Em algumas formas de realização, a condição mediada por FXR z
e:
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32/91 um distúrbio bpídico e bpoproteico;
Diabetes Tipo I;
Diabetes Tipo II;
compbcações clínicas de Diabetes Tipo I e Tipo II selecionadas a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética e outros efeitos observados de Diabetes de longo prazo cbnicamente manifestada;
Doença Hepática Gordurosa Não alcoóbca (DHGNA);
Esteato-hepatite não alcoóbca (NASH); obesidade;
uma síndrome metabóbca selecionada a partir do grupo que consiste em condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente elevado;
infarto agudo do miocárdio; acidente vascular cerebral agudo; e trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica.
[00101] Em algumas formas de reabzação, a condição mediada por FXRé:
um distúrbio hiperproliferativo não maligno; e um distúrbio hiperproliferativo maligno selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma hepatocelular, adenoma de cólon e polipose;
adenocarcinoma de cólon; câncer de mama; adenocarcinoma pancreático; esôfago de Barrett; e outras formas de doenças neoplásicas do trato gastrointestinal e do fígado.
[00102] Em algumas formas de reabzação, a condição mediada por FXR
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33/91 é a Esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[00103] Em algumas formas de realização, a presente descrição referese ao uso dos compostos de acordo com a fórmula (I) na preparação de um fármaco para a profilaxia e/ou o tratamento de colestase intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, de fibrose hepática, das condições colestáticas intra-hepáticas agudas, dos distúrbios inflamatórios obstrutivos ou crônicos que surgem da composição bibar inadequada, condições gastrintestinais com uma reduzida absorção de dietéticas bpossolúveis e gorduras da dieta, de doenças inflamatórias intestinais, de distúrbios bpídicos e de bpoproteínas, de diabetes tipo II e complicações clínicas de diabetes do tipo I e do tipo II, de condições e doenças que resultam da degeneração gordurosa crônica e fibrótica dos órgãos devido ao acúmulo de lipídios e, especificamente, de trigbcerídeos forçado e a subsequente ativação das vias profibróticas, da obesidade e da síndrome metabóbca (condições combinadas de disbpidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente elevado), de enfarto agudo do miocárdio, de acidente vascular cerebral agudo, da trombose que ocorre como um ponto desfecho da ateriosclerose obstrutiva crônica, de infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoários parasitas, de distúrbios não mabgnos hiperprobferativos, de distúrbios hiperprobferativos mabgnos, de adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular em particular, de esteatose hepática e síndromes associadas, de insuficiência hepática ou mau funcionamento do fígado como um resultado de doenças hepáticas crônicas ou de excisão cirúrgica do fígado, de infecção de hepatite B, de infecção de hepatite C e/ou de efeitos colestáticos e fibróticos que estão associados com a cirrose induzida pelo álcool ou com formas de hepatite de origem viral. [00104] Fármacos, conforme referidos na presente invenção, podem ser preparados por processos convencionais, incluindo a combinação de um composto de acordo com a presente descrição e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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34/91 [00105] Propõe-se que o FXR seja um sensor nuclear de ácidos biliares. Como resultado, ele modula tanto o produto sintético dos ácidos biliares no fígado e seu produto de reciclagem no intestino (regulando as proteínas que se ligam aos ácidos biliares). Mas além da fisiologia dos ácidos biliares, FXR parece estar envolvido na regulação de muitos processos fisiológicos diversos que são relevantes na etiologia e para o tratamento de doenças tão diversas como cálculos biliares de colesterol, distúrbios metabólicos, como diabetes do tipo II, dislipidemias ou obesidade, doenças inflamatórias crônicas, como doenças inflamatórias do intestino ou formas intra-hepáticas crônicas de colestase e muitas outras doenças.
[00106] O FXR regula um padrão complexo de genes de resposta no fígado e no trato gastrintestinal. Os produtos de genes têm impacto sobre diversos processos fisiológicos. Durante a análise funcional do FXR, a primeira rede reguladora que foi analisada foi a regulação da síntese de ácidos biliares. Enquanto os LXRs induzem a enzima-chave da conversão do colesterol em ácidos biliares, Cyp7Al, através da indução do receptor nuclear regulador LRH-1, o FXR reprime a indução de Cyp7Al através da suprarregulação do mRNA que codifica o SHP, um receptor nuclear adicional que é dominante repressivo em relação ao LRH-1. Como o FXR se liga aos produtos finais desta via, principalmente aos ácidos biliares primários, como o ácido cólico (CA) ou CDCA, este pode ser considerado um exemplo de inibição por retroalimentação no nível da expressão gênica. Paralelamente à repressão da síntese de ácidos biliares através de SHP, o FXR induz uma variedade de transportadores chamados ABC (para cassete de ligação ao ATP) que são responsáveis pela exportação de ácidos biliares tóxicos do citosol dos hepatócitos para os canalículos, as ramificações de pequenos duetos biliares onde a bile se origina. Essa função hepatoprotetora de FXR foi primeiramente evidente com a análise de camundongos com genes desativados FXR, onde a sub ou a superexpressão de vários transportadores
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ABC no fígado foi demonstrada. A análise detalhada adicional revelou que as principais bombas excretoras de sais bibares BSEP ou ABCB11 (bem como a enzima-chave que medeia a transferência de bpídios das bpoproteínas para os fosfobpídios, PLTP e os dois transportadores de membrana canaliculares chaves para fosfobpídios, MRP-2 (ABCC4) e MDR-3 (ABCB4) são alvos diretos para ativação transcricional direcionada para bgante pelo FXR.
[00107] O fato de que o FXR parece ser o principal sensor e regulador de metabóbtos para a síntese, exportação e recirculação dos ácidos biliares sugeriu o uso de bgantes FXR para induzir o fluxo de bile e alterar a composição de ácidos bibares para uma composição mais hidrofflica. Com o desenvolvimento do primeiro ligante de FXR sintético GW4064 como um composto recurso e do bgante do ácido bibar artificial semissintético 6-alfaetil-CDCA, os efeitos da superestimulação do FXR por agonistas potentes poderíam ser analisados. Foi demonstrado que os dois ligantes induzem o fluxo de bile em animais com duto biliar ligado. Além disso, além dos efeitos coleréticos, também efeitos hepatoprotetores poderíam ser demonstrados. Esse efeito hepatoprotetor foi ainda mais reduzido até um efeito antifibrótico, que resulta da repressão dos inibidores teciduais das metaloproteinases da matriz, TIMP-1 e 2, da indução das metaloproteinases da matriz que resultam em depósito de colágeno em células estreladas hepáticas e a consequente redução de mRNA de colágeno-alfa e mRNA de fator de crescimento transformador beta (TGF-beta), que são ambos fatores pró-fibróticos pelos agonistas do FXR. Além disso, a atividade anticolestática foi demonstrada em modelos animais bgados ao duto bibar, bem como em modelos animais da colestase induzida por estrogênio.
[00108] Estudos genéticos demonstram que, nas formas hereditárias da colestase (colestase intra-hepática famibar progressiva = PFIC, tipo I - IV) qualquer localização nuclear do FXR em si é reduzida em consequência de uma mutação no gene FIC1 (no PFIC tipo I, também conhecida como doença
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36/91 de Byler) (F. Chen et al., Gastroenterology 2004, 126, 756; L. Alvarez et al., Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2451) ou níveis do gene alvo do FXR que codificam a bomba de exportação de fosfolípidos MDR-3 são reduzidos (em PFIC tipo III). Tomados em conjunto, há cada vez mais evidências de que os compostos que se ligam ao FXR irão demonstrar utilidade clínica substancial no regime terapêutico das condições colestáticas crônicas, como cirrose biliar primária (PBC) ou colangite esclerosante primária (PSC).
[00109] O impacto profundo que a ativação do FXR tem sobre o metabolismo e a excreção dos ácidos biliares não é apenas relevante para síndromes colestáticas, mas ainda mais diretamente para uma terapia contra a formação de cálculos biliares. Os cálculos biliares de colesterol se formam devido à baixa solubilidade do colesterol, que é ativamente bombeado para fora das células hepáticas no lúmen dos canalículos. É a porcentagem relativa do conteúdo dos três principais componentes, os ácidos biliares, os fosfolipídios e o colesterol livre, que determina a formação de micelas mistas e, portanto, a solubilidade aparente do colesterol livre na bile. Os polimorfismos FXR mapeiam os loci das características quantitativas como um fator que contribui para a doença do cálculo biliar. Usando-se o composto de FXR sintético GW4064, pode-se demonstrar que a ativação do FXR leva a uma melhoria do índice de saturação do colesterol (CSI) e, diretamente, a uma supressão da formação de cálculos biliares em camundongos suscetíveis ao cálculo biliar C57L, enquanto que o tratamento com fármaco em camundongos com genes desativados para FXR não mostra nenhum efeito sobre a formação de cálculos biliares.
[00110] Esses resultados quabficam o FXR como um bom alvo para o desenvolvimento de agonistas de molécula pequena que podem ser usados para prevenir a formação de cálculos bibares de colesterol ou para evitar a reformação dos cálculos bibares após a remoção cirúrgica ou btotripsia por ondas de choque.
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37/91 [00111] Assim, em uma modalidade da descrição, o composto de acordo com a fórmula (I) e composições farmacêuticas compreendendo o dito composto é usado para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios inflamatórios obstrutivos ou crônicos que surgem devido à composição inadequada da bile, como colelitíase, também conhecida como cálculos biliares de colesterol.
[00112] Além de seus fortes efeitos hepatoprotetores e coleréticos, bem como antifibróticos que o FXR mostra em relação à ativação estimulada por moléculas pequenas no fígado, o FXR parece ter um papel na proteção do intestino contra a transformação neoplásica e o desenvolvimento de pólipos, e sua transição para adenocarcinoma no intestino. Semelhante à situação, a ausência no intestino de FXR leva a um forte aumento na formação de cacrcinoma hepatocelular (HCC), a forma mais proeminente de câncer de fígado. Considerando que um FXR funcional previne a formação de adenocarcinoma de cólon e de carcinoma hepatocelular, a ativação do FXR induz a regeneração hepática após a hepatectomia.
[00113] Os efeitos regenerativos hepáticos e antineoplásicos hepatoprotetores combinados associados com a ativação do FXR podem ser explorados terapeuticamente para o uso de agonistas FXR no tratamento de doenças hepáticas graves. Em uma modalidade, os compostos de acordo com a descrição e composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos são utilizados no tratamento de doenças hepáticas, como HCC, estimulação do recrescimento do fígado e melhora dos efeitos colaterais associados com a excisão hepática maior, cirrose hepática independente da etiologia e prevenção ou tratamento de isquemia hepática durante o transplante de fígado ou grande cirurgia hepática.
[00114] Desde a descoberta do primeiro agonista de FXR sintético e sua administração a roedores, ficou evidente que o FXR é um regulador-chave dos triglicerídeos no soro. Nos últimos seis anos, cada vez mais evidências
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38/91 foram publicadas de que a ativação do FXR por agonistas sintéticos leva à redução significativa dos triglicerídeos no soro, principalmente sob a forma de VLDL reduzida, mas também para reduzir o colesterol sérico total.
[00115] Mas a redução dos triglicerídeos no soro não é um efeito autônomo. O tratamento de camundongos db/db ou ob/ob com agonista FXR sintético GW4064 resultou em uma redução acentuada e combinada de triglicerídeos no soro, colesterol total, ácidos graxos livres e corpos cetônicos, como 3-OH-butirato. Além disso, a ativação do FXR relaciona-se com a via de sinalização de insulina intracelular nos hepatócitos, resultando em uma produção reduzida de glicose da gliconeogênese hepática, mas em um concomitante aumento do glicogênio hepático. A sensibilidade à insulina, bem como a tolerância à glicose, foram positivamente impactadas pelo tratamento com FXR. Um efeito na redução do peso corporal também foi recentemente observado em camundongos alimentados em excesso com uma dieta de alto teor lipídico. Este efeito de perda de peso pode resultar da indução do FXR do FGF-19, um fator de crescimento fibroblástico que é conhecido por levar à perda de peso e fenótipo atlético. Demonstrou-se o efeito do agonista FXR na redução do peso corporal.
[00116] Tomados em conjunto, esses efeitos farmacológicos dos agonistas do FXR podem ser explorados em diferentes formas terapêuticas: considera-se que os compostos que se ligam ao FXR são bons candidatos para o tratamento do diabetes tipo II por causa de seus efeitos de sensibilização à insulina, gliconeogênicos e de redução de lipídios.
[00117] Em uma modalidade, os compostos de acordo com a descrição e as composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos são usados na profilaxia e/ou no tratamento do diabetes tipo II, que pode ser superado pela suprarregulação mediada por FXR da sensibilidade à insulina sistêmica e sinalização da insulina intracelular no fígado, maior captação de glicose periférica e metabolismo, maior armazenamento do glicogênio no
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39/91 fígado e diminuição da produção de glicose no soro da gliconeogênese que ocorre no fígado.
[00118] Em uma modalidade adicional, os ditos compostos e composições farmacêuticas são utilizados para a profilaxia e/ou o tratamento da colestase intra-hepática crônica, como PBC, PSC, colestase familiar progressiva (PFIC), cirrose induzida pelo álcool e colestase associada, e algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas ou de fibrose hepática.
[00119] A descrição também se refere a um composto de fórmula (I) ou a uma composição farmacêutica que compreende o dito composto para a profilaxia e/ou o tratamento de condições gastrintestinais com uma reduzida captação de gorduras da dieta e de vitaminas da dieta lipossolúveis, que pode ser superada pelo aumento dos níveis intestinais dos ácidos biliares e fosfolipídios.
[00120] Em uma modalidade adicional, o dito composto ou composição farmacêutica é usado para prevenir e/ou tratar uma doença selecionada do grupo consistindo em distúrbios lipídicos e de lipoproteína, como a hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e ateriosclerose como uma condição clinicamente manifesta que pode ser amenizada pelo efeito benéfico do FXR na redução do colesterol total no plasma, redução dos triglicerídeos no soro, aumento da conversão do colesterol hepático em ácidos biliares e aumento da depuração e da conversão metabólica do VLDL e de outras lipoproteínas no fígado.
[00121] Em outra modalidade adicional, o dito composição e a composição farmacêutica são utilizados para a profilaxia e/ou o tratamento das doenças onde os efeitos combinados de redução do teor de lipídios, anticolestático e antifibrótico dos fármacos direcionados para o FXR pode ser explorado para o tratamento da esteatose hepática e síndromes associadas, como a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou para o tratamento dos
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40/91 efeitos colestáticos e fibróticos que estão associados com a cirrose induzida pelo álcool, ou com formas de origem viral da hepatite.
[00122] Juntamente com os efeitos hipobpidêmicos, foi também demonstrado que a perda de FXR funcional leva ao aumento da ateriosclerose em camundongos com genes desativados ApoE. Portanto, os agonistas FXR podem ter utibdade clínica como fármacos antiateroscleróticos e cardioprotetores. A infrarregulação da endotebna-1 em células do músculo bso vascular pode também contribuir para tais efeitos terapêuticos benéficos. [00123] A descrição também se refere a um composto de acordo com a fórmula (I) ou a uma composição farmacêutica que compreende o dito composto para o tratamento preventivo e pós-traumático de um distúrbio cardiovascular, como enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral agudo ou trombose, que ocorrem como um desfecho da ateriosclerose obstrutiva crônica.
[00124] Além do controle da formação de póbpo intestinal e do cólon, FXR parece ser expresso no tecido e nas bnhagens celulares cancerosas mamárias, mas não no tecido mamário saudável, e parece interagir com o receptor de estrogênio nas células cancerosas mamárias positivas para o ER. [00125] Isto permitiría considerar FXR também como um alvo em potencial para o tratamento das doenças probferativas, especialmente para as formas de câncer que causam metástase que matéria de formas de câncer que expressam uma forma responsiva de moléculas pequenas de FXR.
[00126] Em uma modalidade adicional, os ditos compostos e composições farmacêuticas são utibzados para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios hiperprobferativos malignos, como diferentes formas de câncer, especificamente certas formas de câncer da mama, fígado ou cólon, onde a interferência com um ligante FXR terá um impacto benéfico.
[00127] Finalmente, o FXR parece também estar envolvido no controle da defesa antibacteriana no intestino, embora um mecanismo exato não seja
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41/91 fornecido. A partir desses dados publicados, no entanto, pode-se concluir que o tratamento com agonistas FXR pode ter um impacto benéfico na terapia dos distúrbios intestinais inflamatórios (IBD), em particular, aquelas formas onde a parte superior (ileal) do intestino é afetada (por exemplo, doença de Crohrris do íleo) porque esta parece ocorrer no local de ação do controle do FXR sobre o crescimento bacteriano. No IBD, a dessensibilização da resposta imunológica adaptativa é, de alguma forma, prejudicada no sistema imunológico intestinal. O supercrescimento bacteriano pode ser o gatilho causador do estabelecimento de uma resposta inflamatória crônica. Portanto, o retardamento do crescimento bacteriano por mecanismos derivados do FXR pode ser um mecanismo-chave para prevenir episódios inflamatórios agudos. [00128] Assim, a descrição também se refere a um composto de acordo com a fórmula (I) ou uma composição farmacêutica que compreende o dito composto para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada com a doença intestinal inflamatória, como a doença de Crohrris ou a colite ulcerosa. Acredita-se que a restauração mediada por FXR da função de barreira intestinal e a redução da carga bacteriana não comensal seja útil para reduzir a exposição dos antígenos bacterianos para o sistema imunológico intestinal e, portanto, pode reduzir as respostas inflamatórias.
[00129] A descrição refere-se adicionalmente a um composto ou composição farmacêutica para a profilaxia e/ou o tratamento da obesidade e distúrbios associados, como a síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemias, diabetes e índice de massa corporal anormalmente elevado) que pode ser superado pela redução mediada por FXR dos triglicerídeos no soro e glicemia, e pelo aumento da sensibilidade à insulina e perda de peso mediada por FXR.
[00130] Em uma modalidade adicional, os compostos ou a composição farmacêutica da presente descrição são úteis na prevenção e/ou no tratamento das complicações clínicas do diabetes tipo I e tipo II. Exemplos de tais
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42/91 complicações incluem nefropatia diabética, retinopatia diabética, neuropatia diabética ou doença arterial obstrutiva periférica (PAOD). Outras complicações clínicas do diabetes também são englobadas pela presente descrição.
[00131] Além disso, as condições e as doenças que resultam da degeneração graxa e fibrótica crônica dos órgãos devido ao acúmulo forçado de lipídios e, especificamente, de triglicerídeos, e a subsequente ativação das vias profibróticas, podem também ser evitados e/ou tratados pela administração dos compostos ou da composição farmacêutica da presente descrição. Tais condições e doenças englobam NASH e condições colestáticas crônicas no fígado, glomeruloesclerose e nefropatia diabética nos rins, degeneração macular e retinopatia diabética no olho e distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer no cérebro ou neuropatia diabética no sistema nervoso periférico.
Dosagem [00132] A dosagem eficaz do ingrediente ativo utilizado pode variar dependendo do composto específico empregado, do modo de administração, da condição sendo tratada e da gravidade da condição sendo tratada. Essa dosagem pode ser prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica.
[00133] Ao tratar ou prevenir condições mediadas pelo FXR para as quais os compostos da presente invenção são indicados, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção são administrados em uma dose diária de cerca de 0,01 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do animal. Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição são administrados como uma dose única diária ou em doses divididas, de duas a seis vezes por dia, ou em uma forma de liberação sustentada. Para a maioria dos grandes mamíferos, a dose diária total é de cerca de 1 miligrama a cerca de 1000
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43/91 miligramas, ou de cerca de 1 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um ser humano adulto de 70 Kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 7 miligrama a cerca de 350 miligramas. Esse regime de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima. Em algumas modalidades, a dose diária total é de cerca de 1 miligrama a cerca de 900 miligramas, de cerca de 10 miligramas a cerca de 800 miligramas, de cerca de 20 miligramas a cerca de 700 miligramas, de cerca de 30 miligramas a cerca de 600 miligramas, de cerca de 40 miligramas a cerca de 550 miligramas ou de cerca de 50 miligramas a cerca de 400 miligramas.
[00134] Os compostos do presente pedido ou das composições dos mesmos podem ser administrados uma vez, duas vezes, três ou quatro vezes por dia, usando qualquer modo apropriado descrito acima. Da mesma forma, a administração ou tratamento com os compostos pode ser mantido por vários dias; por exemplo, comumente, o tratamento podería continuar durante pelo menos 7 dias, 14 dias ou 28 dias, para um ciclo de tratamento. Os ciclos de tratamento são bem conhecidos na quimioterapia do câncer, e são frequentemente alternados com períodos de repouso de cerca de 1 a 28 dias, geralmente de cerca de 7 dias ou cerca de 14 dias entre os ciclos. Os ciclos de tratamento, em outras modalidades, também podem ser contínuos.
[00135] Em uma modalidade particular, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração a um indivíduo de uma dose diária inicial de cerca de 1 a 800 mg de um composto descrito na presente invenção, e o aumento da dose em incrementos até alcançar a eficácia clínica. Incrementos de cerca de 5, 10, 25, 50 ou 100 mg podem ser usados para aumentar a dose. A dosagem pode ser aumentada diariamente, a cada dois dias, duas vezes por semana, ou uma vez por semana.
[00136] Em algumas formas de realização, um composto aqui descrito é administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar ou prevenir uma doença ou condição aqui revelada. Em
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44/91 algumas formas de realização, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um (n) inibidor de ACE, inibidor de Acetil CoA carboxilase, agonista de receptor de Adenosina A3, agonista de receptor de Adiponectina, inibidor de proteína quinasa de AKT, proteína quinases activadas por AMP (AMPK), agonista de receptor de Amilina Antagonista do receptor de AT-1 da angiotensina II, inibidores da autotaxina, lipídios bioativos, agonista de calcitonina, inibidor de Caspase, estimulador de Caspase-3, inibidor de catepsina, inibidor de Caveolin 1, antagonista de quimiocina CCR2, antagonista de quimiocina CCR3, antagonista de quimiocina CCR5, estimulador de canal de cloreto, CNR1 inibidor de ciclina Dl, inibidor de 5A1 de citocromo, inibidor de DGAT1/2, inibidor de dipeptidil peptidase IV, modulador de endosialina, inibidor de ligante de eotaxina, modulador de proteína de matriz extracelular, agonista de receptor de Famesoid X, inibidores de ácido sintase de gordura, agonista de receptor FGF1, fator de crescimento de fibroblasto (FGF-15, FGF-19, FGF-21), inibidor de Galectina3, agonista de receptor de Glucagon, péptido de tipo Glucagon 1 agonista, agonista do receptor 1 de ácido biliar acoplado à proteína G, modulador Hedgehog (Hh), inibidor de protease NS3 do vírus da hepatite C, modulador alfa do fator 4 do hepatócito (HNF4A), modulador do factor de crescimento dos hepatócitos, inibidor da HMG CoA redutase, agonista de IL-10, Antagonista de IL-17, inibidor ileal de cotransportador de ácido biliar de sódio, sensibilizador de insulina, modulador de integrina, inibidor de quinase 4 (IRAK4) associado ao receptor intereucina-1, inibidor de tirosina quinase Jak2, estimulador beta de Klotho, inibidor de 5-Lipoxigenase, inibidor de lipoproteína lipase, fígado Receptor X, estimulador de gene LPL, antagonista do receptor Lysophosphatidate-1, inibidor do homólogo 2 de Lysyl oxidase, inibidor de metaloproteinases de matriz (MMPs), inibidor de proteína kinase MEKK-5, inibidor de amina oxidase de cobre de membrana (VAP-1), inibidor de metionina aminopeptidase-2, Modulador de proteína de ligação de metilo
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CpG, inibidor de MicroRNA-21 (miR-21), desacoplador mitocondrial, estimulador de proteína básica de mielina, inibidor de proteína 3 do domínio PYD NACHT LRR (NLRP3), N Estimulador de sirtuin de desacetilase dependente de AD, inibidor de NADPH oxidase (NOX), agonista do receptor 1 de ácido nicotínico, estimulador de purinoceptor P2Y13, inibidor de PDE3, inibidor de PDE4, inibidor de PDE 5, modulador de beta do receptor de PDGF, inibidor de fosfobpase C, agonista de PPAR alfa, PPAR agonista de delta, agonista de gama de PPAR, modulador de gama de PPAR, antagonista do receptor-2 ativado por protease, modulador de proteína quinase, inibidor de proteína quinasa associado a Rho, inibidor do transdutor-2 de transdutor de sódio, inibidor do factor de transcrição SREBP, inibidor de STAT-1, Stearoil CoA desaturasa- 1 inibidor, Supressor do estimulador de sinabzação de citoquina-1, Supressor do estimulador de sinabzação de citoquina-3, Factor de crescimento de transformação β (TGF-β), Fator de crescimento de transformação Kinase 1 ativado (TAK1), Agonista beta de receptor de hormônio da tireóide, antagonista de TLR-4 , Inibidor de Transglutaminase, modulador do receptor de tirosina quinase, modulador de GPCR, modulador de receptor de hormônio nuclear, moduladores de WNT ou modulador YAP/TAZ.
[00137] Exemplos não bmitantes de um ou mais agentes terapêuticos adicionais incluem:
Inibidores da ECA, tais como enalapril; Inibidores de acetil CoA carboxilase (ACC), tais como DRM-01, gemcabene, PF-05175157 e QLT-091382;
Agonistas do receptor de adenosina, tais como CF-102, CF101, CF-502 e CGS21680;
Agonistas de receptores de adiponectina, tais como ADP-355;
Agonistas do receptor Amilina/Calcitonina, tais como KBP042;
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Estimuladores de proteína quinase ativados por AMP, tais como 0-304;
Antagonistas do receptor de ATi de angiotensina II, tais como irbesartan;
Inibidores de autotaxina, tais como PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380 e AM-063;
Lipídios bioativos, como o DS-102; Inibidores do tipo 1 do receptor canabinóide (CNR1), como o namacizumab e o GWP-42004;
Inibidores de Caspase, como emricasan;
Inibidores de pan catepsina B, como VBY-376;
Inibidores de pan catepsina, como VBY-825;
Antagonistas de quimiocinas CCR2/CCR5, tais como cenicriviroc;
Antagonistas de quimiocinas CCR2, tais como propagermanium;
Antagonistas de quimiocinas CCR3, tais como bertilimumab;
Estimuladores do canal de cloreto, como a cobiprostona;
Inibidores da diglicérido aciltransferase 2 (DGAT2), como IONIS-DGAT2Rx;
Inibidores da dipeptidil peptidase IV, tais como a linagliptina;
Inibidores do ligante de eotaxina, como bertilimumab;
Moduladores de proteínas da matriz extracelular, tais como
CNX-024;
Agonistas do receptor Famesoid X (FXR), tais como AGN242266, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, LJN-452, LMB-763, ácido obetichólico, Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M480, PX20606, EYP001 e ΓΝΤ-2228;
Os agonistas do receptor de ácido biliar acoplado (FXR)/GPetição 870180126569, de 04/09/2018, pág. 53/98
47/91 protein acoplados ao receptor de Famesoid X (TGR5), tais como ο ΓΝΤ-767;
Inibidores da sintase de ácido graxo, como o TVB-2640; Inibidores do factor de crescimento de fibroblastos 19 (rhFGF19)/citocromo P450 (CYP) 7, tais como NGM-282;
O ligante do factor de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), tal como o BMS-986171,BMS-986036;
Fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF-21)/glucagon bke peptide 1 (GLP-1) agonistas, tais como YH-25723;
Inibidores de galectina-3, tais como GR-MD-02;
Agonistas do péptido 1 do tipo Glucagon (GLP1R), tais como AC-3174, braglutide, semaglutide;
Agonistas do receptor 1 do ácido bibar acoplado à proteína G (TGR5), tais como RDX-009, INT-777;
Inibidores da proteína de choque térmico 47 (HSP47), tais como ND-L02-s0201;
Inibidores de HMG CoA redutase, tais como atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina;
Agonistas de IL-10, tais como peg-ilodecakin;
Inibidores ileal de cotransportador de ácido bibar de sódio, tais como A-4250, hidrato de etanolato de potássio vobxibat (SHP-262) e GSK2330672;
Sensibibzadores de insubna, tais como KBP-042, MSDC0602K, Px-102, RG-125 (AZD4076) e WP-100X;
beta Klotho (KLB) - agonista FGFlc, como o NGM-313; Inibidores de 5-Lipoxigenase, tais como tipelukast (MN-001);
Inibidores da bpase de bpoproteína, como CAT-2003;
Estimuladores de genes LPL, tais como alipogene tiparvovec;
Moduladores de receptor de fígado X (LXR), tais como PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965 e SR-9238;
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Antagonistas do receptor Lysophosphatidate-1, tais como BMT-053011, UD-009. AR[00138] Em certas concretizações específicas, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são seleccionados a partir de A-4250, AC-3174, ácido acetilsalicílico, AK-20, alipogene tiparvovec, aramchol, ARI-3037MO, ASP8232, bertilimumab, betaína anidra BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, CAT-2003, cenicriviroc, CER-209, CF102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX -024, CNX-025, cobiprostona, colesevelam, dapagbflozina, R-enantiômero de piogbtazona deuterado, 2,4dinitrofenol, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, elafibranor (GFT-505), emricasan, enalapril, ertugliflozina, evogbptina, F-351, GKT-831, GNF-5120, GR-MD-02, hidroclorotiazida, éster etílico icosapentado, IMM-124-E, ΓΝΤ767, IONIS-DGAT2Rx, ipragliflozina, Irbesarta, propagermanium, IVA-337, JKB-121, KB-GE-001, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, metformina, sildenafil, LC-280126, bnagbptina, braglutida, LJN-452, LMB-763, MBX8025, MDV-4463, mercaptamina, MGL-3196, MGL-3745, MSDC-0602K, namacizumab, NC-101, ND-L02-s0201, N GM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, ácido norursodeoxicóbco, 0-304, ácido obetichóbco, 25HC3S, olesoxime, PAT-505, PAT-048, peg-ilodecakin, piogbtazona, pirfenidona, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, RDX009, etabonato de remogbflozina, RG-125 (AZD4076), saroglitazar, semaglutido, simtuzumab, sobtromicina, sotagliflozina, estatinas (atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina), TCM-606F, TEV-45478, tipelukast (MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, UD-009, ácido ursodeoxicóbco, VBY-376, VBY -825, VK-2809, vismodegib, hidrato de etanolato de potássio vobxibat (SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974 e ZGN-839.
EXEMPLOS [00139] Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar
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49/91 modalidades específicas da descrição. Deve ser compreendido pelas pessoas versadas na técnica que as técnicas descritas nos exemplos a seguir são técnicas para funcionar bem na prática da invenção e, dessa forma, elas podem ser consideradas como constituindo modos preferenciais para a sua prática. No entanto, as pessoas versadas na técnica devem, à luz da presente descrição, notar que muitas mudanças podem ser feitas nas modalidades específicas que são descritas e ainda assim obter um resultado igual ou semelhante sem se afastar do espírito e do escopo da descrição.
[00140] Os compostos da presente descrição podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos Esquemas e Exemplos a seguir, utibzando materiais adequados e são adicionalmente exempbficados pelos seguintes exemplos específicos. Além disso, utibzando os procedimentos descritos nesse documento, em conjunto com as habibdades normalmente comuns na técnica, os compostos adicionais da presente descrição reivindicada nesse documento podem ser facilmente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos, no entanto, não devem ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a descrição. Os exemplos ilustram adicionalmente detalhes para a preparação dos compostos da presente descrição. As pessoas versadas na técnica irão prontamente compreender que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar esses compostos. Para sintetizar os compostos que são as modabdades descritas na presente descrição, a inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado irá fornecer a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final geralmente evidenciará a identidade dos materiais de partida necessários por um simples processo de inspeção, dados os exemplos na presente invenção. Os presentes compostos são geralmente isolados sob a forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqueles descritos acima. Em geral, os compostos descritos na presente invenção são tipicamente estáveis e isoláveis
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50/91 em temperatura e pressão ambientes.
[00141] As bases livres de amina que correspondem aos sais isolados podem ser geradas pela neutralização com uma base adequada, como hidrogenocarbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e a extração da base livre de amina liberada em um solvente orgânico, seguido por evaporação. A base livre de amina, isolada dessa forma, pode ser adicionalmente convertida em outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição de ácido adequado e subsequente evaporação, precipitação ou cristalização. Os ácidos carboxílicos livres que correspondem aos sais isolados podem ser gerados pela neutralização com um ácido adequado, como ácido clorídrico aquoso, di-hidrogenofosfato de sódio e a extração do ácido carboxílico livre liberado em um solvente orgânico, seguido por evaporação. O ácido carboxílico isolado dessa forma pode ser adicionalmente convertido em outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido pela adição da base adequada e subsequente evaporação, precipitação ou cristalização.
[00142] Uma ilustração da preparação dos compostos da presente descrição é mostrada abaixo. Salvo indicação em contrário nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado conforme descrito acima. Os exemplos apresentados a seguir destinam-se a ilustrar modalidades particulares da descrição. Materiais de partida, blocos de construção e reagentes adequados utilizados na síntese, conforme descrito abaixo, são comercialmente disponíveis junto à Sigma-Aldrich ou Acros Organics, por exemplo, ou podem ser preparados rotineiramente pelos procedimentos descritos na literatura, por exemplo em March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edição; John Wiley & Sons ou T. Eicher, S. Hauptmann The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application, 2a edição, Wiley-VCH 2003; Fieser et al. “Fiesers
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Reagents for organic Synthesis” John Wiley & Sons 2000.
Esquema Sintético Geral [00143] Os compostos de Fórmula (I) em que Y é N podem ser sintetizados de acordo com o seguinte esquema sintético geral.
Figure BR102017012319A2_D0013
[00144] No esquema sintético geral acima, X é um grupo de saída, PG é um grupo de proteção, e as variáveis restantes são como aqui fornecidas. Um composto de fórmula (C) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (A) com um composto de fórmula (B) na presença de uma base para formar um composto de fórmula (C). Um composto de fórmula (D) é formado a partir de um composto de fórmula (C) sob condições de desprotecção apropriadas. Um composto de fórmula (D) pode ser combinado com um composto de fórmula (E) na presença de uma base para dar um composto de Fórmula (I).
[00145] Os compostos apropriados de estrutura (A) e (B) podem ser preparados de acordo com os métodos específicos descritos nos seguintes Exemplos ou por métodos conhecidos na técnica. Em algumas concretizações, X é halo. Em algumas concretizações, PG é BOC.
Síntese geral 1
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Figure BR102017012319A2_D0015
Etapa 1: 2-(3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotinonitrila (la) [00146] Carbonato de potássio (4,6 g, 33 mmol) foi adicionado à 2cloro-4-piridinocarbonitrila (2,0 g, 14,4 mmol) e cloridrato de 3hidroxiazetidina (1,7 g, 16 mmol) em NMP (12 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a 80°C durante 2 horas em um tubo fechado. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, tratada com H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por cromatografia (coluna de sílica de 24 g ISCO) usando um gradiente de 1:1 de hexanos/EtOAc - 100% de EtOAc produziu a 2-(3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotinonitrila (la).
Etapa 2:2-(3-oxoazetidin-l-il)isonicotinonitrila (lb) [00147] N-metilmorfolina (1,9 g, 16 mmol), e em seguida, perutenato de tetrapropilamônio (190 mg, 0,5 mmol) foram adicionados à 2-(3hidroxiazetidin-l-il)isonicotinonitrila (1,9 g, 10,7 mmol) em CH2CI2 (200 mL) com peneiras moleculares (1 g, ativado em pó, 4 Â) em temperatura ambiente. Depois de 20 minutos, com agitação vigorosa, a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite e foi concentrada. A purificação por cromatografia (coluna de sílica de 24 g ISCO) usando um gradiente de 100%
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53/91 de hexanos - 1:3 de hexanos/EtOAc produziu 2-(3-oxoazetidin-lil)isonicotinonitrila (lb).
Síntese de lc: (4-bromo-3-clorofenóxi)(terc-butil)dimetilsilano (lc) [00148] À solução de 4-bromo-3-clorofenol (250 g, 1,21 mol) e TBSC1 (272 g, 1,81 mol) em DMF (2,0 L) foi adicionado imidazol (164 g, 2,41 mol). Em seguida, a reação foi agitada a 30°C durante 12 h. A mistura reacional foi vertida em H2O (3 L) e extraída com EtOAc (2 L) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (1 L) e salmoura (1 L), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel eluída com éter de petróleo produziu (4-bromo-3clorofenóxi)(terc-butil)dimetilsilano (lc).
Etapa 3: 2-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-clorofenil)-3hidroxiazetidin-l-il)isonicotinonitrila (ld) [00149] Complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (1,3 mL, 1,7 mmol, 1,5 M em THF) foi adicionado por gotejamento a (4bromo-3-clorofenóxi)(terc-butil)dimetilsilano (lc, 370 mg, 1,15 mmol) em THF (0,9 ml) em temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi resfriada até 0°C e foi tratada com 2-(3-oxoazetidin-l-il)isonicotinonitrila (199 mg, 1,15 mmol) em uma porção como um sólido. Após 1 h, a reação foi suprimida com H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. A purificação por cromatografia (coluna de sílica de 4 g ISCO) usando um gradiente de 100% de hexanos - 1:3 hexanos/EtOAc produziu 2-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-clorofenil)-3-hidroxiazetidin-1 il)isonicotinonitrila (ld).
Etapa 4: 2-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-l-il) isonicotinonitrila (le) [00150] A uma solução de 2-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2clorofenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotinonitrila (ld) (180 mg, 0,43 mmol) em 2-MeTHF (4 mL) foi adicionada uma solução de TBAF 1 M em THF (0,6
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54/91 mL, 0,59 mmol) em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura foi suprimida com a água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca com Na2SC>4 e concentrada para produzir 2-(3-(2cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotinonitrila (le), que foi usada sem purificação adicional.
Síntese geral 2
Figure BR102017012319A2_D0016
Figure BR102017012319A2_D0017
Etapa 1: 2,6-dicloro-4-fluorbenzaldeído oxima (2b) [00151] Uma suspensão de 2,6-dicloro-4-fluorobenzaldeído (6,0 g, 31,2 mmol), NH2OH.HCI (4,3 g, 62,4 mmol), Na2CC>3 (8,3 g, 78,7 mmol) em etanol-água (50 ml, 5:1) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi condensada sob vácuo e o resíduo foi tratado com água, seguido por extração com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secas em Na2SC>4 e concentrada para produzir 2,6-dicloro-4fluorbenzaldeído oxima (2b).
Etapa 2: cloreto de 2,6-dicloro-4-flúor-N-hidroxibenzimidoíla (2c) [00152] A uma solução de 2,6-dicloro-4-fluorbenzaldeído oxima (2b, 5,5 g, 26,7 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada à N-clorossuccinimida (4,3 g, 32,0 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi suprimida com H2O e extraída com EtOac. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SC>4 anidro, filtradas e concentradas para produzir cloreto de 2,6-dicloro-4-flúor-NPetição 870180126569, de 04/09/2018, pág. 61/98
55/91 hidroxibenzimidoíla (2c) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 3: 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-carboxilato de etila (2d) [00153] A uma solução de éster etíbco do ácido 3-ciclopropil-3oxopropiônico (5,0 g, 32,0 mmol) em 30 mL de THF foi adicionado Et3N (10,8 g, 107,2 mmol), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, a mistura reacional da etapa anterior (cloreto de 2,6dicloro-4-flúor-N-hidroxibenzimidoíla (2c)) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido com 100 mL de água e 50 mL de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada, concentrada e purificada por coluna de sílica gel (PE/EA = 10/1) para produzir 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-carboxilato de etila (2d).
Etapa 4: (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metanol (2e) [00154] A solução de 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-carboxilato de etila (2d, 3,4 g, 9,3 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado L1AIH4 (11,1 ml, 11,1 mmol, 1 M em hexanos) por gotejamento a 0 °C. A reação foi agitada durante 30 min. 1,0 mL de água foi adicionado, em seguida, 2,0 g de NaOH 10% e 3,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por coluna de sílica gel (PE/EA = 2/1) para produzir (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metanol (2e). LCMS (ESI): m/z 302,0 (M+l)+. RMN Ή (500 MHz, CDCI3): δ 7,22-7,20 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,42-4,41 (d, J=6,0Hz, 2H), 2,19-2,16(m, 1H), l,41-l,39(m, 1H), l,29-l,26(m, 2H), l,16-l,13(m, 2H).
Síntese geral 3
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56/91 ο
Figure BR102017012319A2_D0018
3c 3d
Etapa 1: 5-flúor-6-(3-hidroxiazetidin-l-il)nicotinato de metila (3a) [00155] Uma mistura de cloridrato de azetidin-3-ol (2,8 g, 26 mmol), 6-bromo-5-fluomicotinato de metila (5,0 g, 21 mmol) e carbonato de potássio (7,4 g, 53 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida a 65°C durante 19 horas. A mistura foi purificada por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o produto desejado. LCMS-ESL (m/z): [M+H]+ cale, para C10H12FN2O3: 227,1; encontrado: 227,0.
Etapa 2: 5-flúor-6-(3-oxoazetidin-l-il)nicotinato de metila (3b) [00156] Uma solução de 5-flúor-6-(3-hidroxiazetidin-l-il)nicotinato de metila (4,7 g, 21 mmol) em diclorometano (270 mL) foi tratada com periodinano de Dess-Martin (9,7 g, 23 mmol). Após 6 horas de agitação em temperatura ambiente, uma porção adicional de periodinano de Dess-Martin (1,5 g) foi adicionada, e a mistura foi mantida sob agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após agitar de um dia para o outro, a mistura foi tratada com solução aquosa de tiossulfato de sódio e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquosa. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calcd. para C10H12FN2O4: 243,1; encontrado: 243,0.
Etapa 3: 6-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-clorofenil)-3hidroxiazetidin-l-il)-5-fluornicotinato de metila (3c)
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57/91 [00157] Uma solução de (4-bromo-3-clorofenóxi)(terc-butil) dimetilsilano (4,5 g, 14 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (14 mL) foi tratada com solução de cloreto de lítio e cloreto de isopropilmagnésio (Aldrich, 1,3 M, 11 mL, 15 mmol), por gotejamento, usando uma seringa. A mistura resultante foi agitada durante cerca de uma hora e, em seguida, ela foi resfriada em banho de gelo/água. 5-flúor-6-(3-oxoazetidin-l-il)nicotinato de metila (2,0 g, 8,9 mmol) foi adicionado em porções durante 2 horas. A mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com solução aquosa de ácido cítrico 10%. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os materiais orgânicos combinados foram lavados uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto desejado bruto, que foi utilizado em seguida sem purificação adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cale, para C22H29CIFN2O4SÍ: 467,2; encontrado: 467,1.
Etapa 4: 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifeml)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluornicotinato de metila (3d) [00158] 6-(3-(4-((terc-butildimetilsihl)óxi)-2-clorofenil)-3hidroxiazetidin-l-il)-5-fluomicotinato de metila bruto (cerca de 10 mmol) foi ressuspenso em tetra-hidrofurano (70 mL) e tratado com solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio (Aldrich, 1,0 M em THF, 18 mL, 18 mmol). A mistura foi deixada em repouso em temperatura ambiente até ser considerada completa por LC/MS e, em seguida, ela foi purificada por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o intermediário 3d. LCMS-ESU (m/z): [M+H]+ cale, para C16H15CIFN2O4: 353,1; encontrado: 353,0.
Exemplo 1: 5-((4-bromo-3-clorofenóxi)metil)-4-ciclopropil-l-(2,6diclorofenil)-lH-pirazol
Etapa 1: 2,4-difluorbenzaldeído oxima
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58/91
HO
Figure BR102017012319A2_D0019
F [00159] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito na síntese geral 2, etapa 1, a partir de 2,4-difluorbenzaldeído (10 g, 70 mmol).
Etapa 2: cloreto de 2,4-diflúor-N-hidroxibenzimidoíla
Figure BR102017012319A2_D0020
F [00160] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito na síntese geral 2, etapa 2, a partir de 2,4-difluorbenzaldeído oxima (9 g, 57 mmol).
Etapa 3: 5-ciclopropiI-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol-4-carboxilato de etila
Figure BR102017012319A2_D0021
[00161] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito na síntese geral 2, etapa 3, a partir de cloreto de 2,4-diflúor-Nhidroxibenzimidoíla (11 g, 57 mmol).
Etapa 4: (5-ciclopropil-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol-4-il)metanol
Figure BR102017012319A2_D0022
[00162] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento
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59/91 conforme descrito na síntese geral 2, etapa 4, a partir de 5-ciclopropil-3-(2,4difluorfenil)isoxazol-4-carboxilato de etila (2,2 g, 8 mmol).
Etapa 5: 4-(clorometiI)-5-ciclopropil-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol
Figure BR102017012319A2_D0023
[00163] A uma solução de (5-ciclopropil-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol4-il)metanol (113 mg, 0,45 mmol) em CH2CI2 (2,3 mL) foi adicionado cloreto de tionila (164 pL, 2,3 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 15 minutos e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo. Mais CH2CI2 (5 mL) foi adicionado e a mistura foi novamente concentrada. Esse processo foi repetido uma terceira vez para remover o excesso de cloreto de tionila. O resíduo bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 6: 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotinonitrila
Figure BR102017012319A2_D0024
[00164] 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol (113 mg, 0,45 mmol), 2-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidin-lil)isonicotinonitrila (intermediário le) (149 mg, 0,5 mmol) e K2CO3 (124 mg, 0,9 mmol) foram combinados em DMF anidro (2,3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 65 °C sob nitrogênio. Após 2 h, a solução foi resfriada até a temperatura ambiente, suprimida com H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SC>4 anidro, filtradas e concentradas. A purificação por
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60/91 cromatografia: ISCO (coluna de sílica de 12 g) usando um gradiente de 100% de CH2CI2 - 3:1 de CfLCL/pré-misturado com 60:35:5 de
CH2Cl2:Et2O:MeOH produziu o composto título.
Etapa 7: ácido 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol4-il)metóxi)feniI)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotínico (Exemplo 1)
Figure BR102017012319A2_D0025
[00165] Solução aquosa de hidróxido de sódio 10 M (0,67 mL) foi adicionada à 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotinonitrila (210 mg, 0,39 mmol) em etanol (2 mL) e H2O (2 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a 60°C durante 90 minutos em um tubo fechado. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o pH foi ajustado até cerca de 5 com HC1 1 M, que fez com que um precipitado saísse da solução. A solução foi filtrada e o sólido foi lavado com Et2Ü e seco sob vácuo para produzir o ácido
2- (3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,4-difluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)3- hidroxiazetidin-l-il)isonicotínico (exemplo 1). RMN Ή (300 MHz, DMSO-d6)RMN Ή (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 7,28 - 7,15 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 6,88 - 6,74 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,47 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,40 (tt, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 1,20 - 1,00 (m, 4H). MS (ESI+) (m/z) 554,0 (Μ + H).
Exemplo 2: Ácido 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotínico
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Figure BR102017012319A2_D0026
Síntese do intermediário A:
[00166] A uma solução de (4-bromo-3-clorofenóxi)(tercbutil)dimetilsilano (lc, 60 g, 187 mmol) em THF (500 mL) foi adicionado, por gotejamento, n-BuLi (2,5 M, 75 mL) a -78°C sob N2. A reação foi agitada a -78 °C durante lh. Em seguida, uma solução de 3-oxoazetidino-lcarboxilato de terc-butila (27 g, 155 mmol) em THF (500 mL) foi gotejada à mistura a -78°C. Em seguida, a reação foi agitada a 20°C durante 3 h. A mistura reacional foi vertida em H2O (1 L) e extraída com EtOAc (2 L) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 L), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em síbca gel eluindo com 10:1 de éter de petróleo:EtOAc para produzir 3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-clorofenil) azetidin-3-ol (intermediário A).
Etapa 1: 3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidino-l-carboxilato de terc-butila
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62/91 [00167] A uma solução de 3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2clorofenil)-3-hidroxyazetidino-l-carboxilato de terc-butila (intermediário A, 1,27 g, 3,07 mmol) em THF (50,0 mL) a -10°C foi adicionado TBAF 1 M em THF (3,68 mL, 3,68 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada durante 2 horas e concentrada para produzir 3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3hidroxiazetidino-l-carboxilato de terc-butila, que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol [00168] Uma solução de (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-il)metanol (2e); 845 mg, 2,80 mmol) em DCM (28,0 mL) foi resfriada até 0°C. Cloreto de tionila (1,02 mL, 14,0 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 45 °C durante 1 hora. A reação foi concentrada até a secura e foi utilizada sem purificação na etapa seguinte.
Etapa 3: 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidino-l-carboxilato de terc-butila [00169] Uma solução de 3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxiazetidino1-carboxilato de terc-butila (922 mg, 3,07 mmol) em DMF (28,0 mL) foi adicionada ao 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol bruto, seguido pela adição de carbonato de potássio (773 mg, 5,60 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C durante 8 horas. A reação foi concentrada, diluída em água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/Et2O/MeOH) para produzir 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidino-lcarboxilato de terc-butila. LCMS-ESI+ (ra/z): [(M+H)-BOC]+ cale. 483,04; encontrado 483,04.
Etapa 4: 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol4-il)metóxi)fenil)azetidin-3-ol
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63/91 [00170] A uma solução de 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidino-1 -carboxilato de terc-butila (1,52 g, 2,60 mmol) em DCM (130 mL) foi adicionado HC1 4 N em 1,4-dioxano (26,0 mL, 104 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas e foi concentrada até a secura para produzir 3-(2cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)azetidin-3-ol como o sal de cloridrato, que foi usado sem purificação adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cale. 483,04; encontrado 483,03.
Etapa 5: 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotinato de metila [00171] Uma mistura de 2-bromopiridino-4-carboxilato de metila (0,466 g, 2,16 mmol), 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)azetidin-3-ol como o sal de cloridrato (1,02 g, 1,96 mmol), carbonato de césio (2,56 g, 7,85 mmol), (±)-BINAP (0,244 g, 0,392 mmol), trímero de acetato de paládio (88,0 mg, 0,131 mmol) e 1,4-dioxano (40,0 mL) foi aquecida a 85°C durante 18 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada em cebte e purificada por cromatografia em sílica gel (acetona/hexanos) para produzir 2-(3-(2-cloro-4((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3hidroxyazetidin-l-il)isonicotinato de metila. LCMS-ESU (m/z): [M+H]+ cale. 618,08; encontrado 618,20.
Etapa 6: Ácido 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-il)metóxi)feml)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotínico (Exemplo 2).
[00172] A uma solução de 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3 -hidroxiazetidin-1 il)isonicotinato (617 mg, 0,997 mmol) em THF/água (1:1, 10 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (83,6 mg, 1,99 mmol). A
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64/91 solução foi agitada durante 90 minutos, concentrada para remover THF e diluída com água. Acido acético (0,23 mL, 3,99 mmol) foi adicionado sob agitação, resultando na precipitação de sólidos. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, IPA e éter, e secos sob vácuo para produzir o ácido 2-(3(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi) fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)isonicotínico (exemplo 2). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cale. 604,06; encontrado 604,15. RMN Ή (300 MHz, DMSO-J6) δ 13,47 (br s, 1H), 8,18 (dd, J= 5,3, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,49 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 1,23 - 1,04 (m, 4H)._
Exemplo 3: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluornicotínico
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Figure BR102017012319A2_D0027
[00173] As etapas 1 a 4 foram como descritas para a síntese do exemplo 2.
Etapa 5: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluornicotinato de metila [00174] Uma mistura de metil-6-cloro-5-fluorpiridina (235 mg, 1,24 mmol), 3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)azetidin-3-ol como o sal de cloridrato (495 mg, 0,952 mmol) e carbonato de potássio (1,05 g, 7,61 mmol) em DMF (30,0 mL) foi aquecida a 60°C durante 1 hora. A reação foi concentrada, diluída em água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel (DCM/Et2O/MeOH) para produzir 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)
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66/91 metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluornicotinato de metila. LCMS-ESL (zw/z): [M+H]+ calc. 636,07; encontrado 635,96.
Etapa 6: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-il)metóxi)feniI)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluornicotínico [00175] A uma solução de 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluornicotinato de metila (364 mg, 0,571 mmol) em THF/água (1:1, 20,0 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (41,3 mg, 0,984 mmol). A solução foi agitada durante 18 horas, concentrada para remover THF e diluída com água (10,0 mL). O pH foi ajustado até 3 usando HCI IN. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, dissolvidos em ACN/água e liofilizados para produzir 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxyazetidin-l-il)-5-fluornicotínico (Exemplo 3). LCMS-ESL (m/z): [M+H]+ calc. 622,05; encontrado 622,12. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (bs, 1H), 8,44 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,70 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,50-2,43 (m, 1H), 1,22 - 1,08 (m, 4H). Intermediário 4: (3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-5-metilisoxazol-4-il)metanol
Figure BR102017012319A2_D0028
[00176] De acordo com a síntese geral 2, iniciando com 2,6-dicloro-4fluorbenzaldeído na etapa 1 e usando acetoacetato de etila na etapa 3, (3(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-5-metilisoxazol-4-il)metanol (intermediário 4) foi sintetizado. LCMS-ESL (m/z)- [M+H]+ calc. 276,00; encontrado 276,05. Exemplo 4: Preparação do ácido 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6-dicloro-4fluorfeniI)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5Pctição 870180126569, de 04/09/2018, pág. 73/98
67/91 fluornicotínico
Figure BR102017012319A2_D0029
[00177] De acordo com o procedimento geral descrito para o exemplo 3, usando o intermediário 4, ácido 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)-5-metilisoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluornicotínico foi sintetizado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. 596,04; encontrado, 596,12. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (bs, 1H), 8,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J =
2,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,69 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H).
z
Exemplo 5: Acido 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-l-(2,6-dicloro-4fluorfenil)-lH-pirazol-5-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluornicotínico
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Figure BR102017012319A2_D0030
F
Exemplo 5
Etapa 1: cloridrato de (2,6-dicloro-4-fluorfenil)hidrazina [00178] A uma solução a -5°C (temperatura interna, banho de gelo triturado/acetona) de 2,6-dicloro-4-fluoranibna (3,0 g, 17 mmol) em ácido clorídrico a 37% (30 mL) e ácido trifluoracético (20 mL) foi adicionada, por gotejamento, uma solução aquosa de nitrito de sódio (1,4 g, 20 mmol, 6 mL de água). A reação foi agitada durante 90 minutos e, em seguida, uma solução de cloreto estanoso di-hidratado (5,6 g, 25 mmol) em ácido clorídrico a 37% (16 mL) foi adicionada durante 15 minutos, mantendo a temperatura interna < 2°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sóbdo coletado foi lavado com álcool isopropflico e seco sob vácuo para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cale, para C6H6CI2FN2: 195,0; encontrado: 194,9.
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Etapa 2: 4-ciclopropil-l-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-lH-pirazol-5carboxilato de etila [00179] Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (2,7 mL, 20 mmol) foi adicionado ao 3-ciclopropil-2-oxopropanoato de etila (Synnovator, 1,6 g, 10 mmol) e agitado de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, concentrada até a secura sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado, sucessivamente, etanol (40 mL), cloridrato de (2,6-dicloro-4fluorfenil)hidrazina (2,6 g, 11 mmol) e ácido clorídrico a 37% (150 pL). A reação foi agitada sob temperatura ambiente durante quatro horas, seguido por 2 dias de aquecimento sob refluxo. A mistura resfriada foi purificada por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cale, para C15H14CI2FN2O2: 343,0; encontrado: 343,1.
Etapa 3: (4-clorociclopropil-l-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-lH-pirazol-5il)metanol [00180] Uma solução de 4-ciclopropil-1-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-lHpirazol-5-carboxilato de etila (1,5 g, 4,4 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi resfriada até entre -12 e -10°C. Uma solução de hidreto de lítio e alumínio (Aldrich, 2 M em tetra-hidrofurano, 2,6 mL, 5,2 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi mantida sob agitação durante 35 minutos. A mistura foi suprimida (procedimento de Fieser) e purificada por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cale, para C13H12CI2FN2O: 301,0; encontrado: 301,1.
Etapa 4: 5-(clorometil)-4-ciclopropil-l-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-lHpirazol [00181] Cloreto de tionila (110 pL, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de (4-ciclopropil- l-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)- lH-pirazol-5-il)metanol (0,15 g, 0,51 mmol) em diclorometano (2,5 mL). A mistura foi aquecida a 60°C durante 40 minutos e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desejado bruto, que foi utilizada em seguida sem
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70/91 purificação adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C13H11CI3FN2: 319,0; encontrado: 319,1.
Etapa 5: 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-l-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-lHpirazol-5-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluornicotinato de metila [00182] Uma solução de 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol (0,16 g, 0,51 mmol) em DMF (3 mL) foi tratada com 6-(3(2-cloro-4-hidroxifenil)-3 -hidroxiazetidin-1 -il)-5 -fluomicotinato de metila (0,20 g, 0,56 mmol), iodeto de sódio (0,13 g, 0,86 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1,0 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C de um dia para o outro e, em seguida, ela foi purificada por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H24CI3F2N4O4: 635,1; encontrado: 635,2.
Etapa 6: Ácido 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-l-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)lH-pirazol-5-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluornicotínico (Exemplo 5) [00183] Uma mistura de 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-l-(2,6-dicloro4- fluorfenil)-1 H-pirazol-5-il)metóxi)fenil)-3 -hidroxiazetidin-1 -il)-5 fluomicotinato de metila (0,35 g, 0,39 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (49 mg, 1,2 mmol) foram ressuspensos em 1:1 de tetra-hidrofurano aquoso (6 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após o término, a mistura foi acidificada com ácido acético glacial e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o ácido 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1 -(2,6-dicloro-4-fluorfenil)-lH-pirazol5- il) metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluomicotínico (Exemplo 5). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H22CI3F2N4O4: 621,1; encontrado: 621,2. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 8,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 12,7, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz,
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1Η), 6,28 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,69 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,89 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
Exemplo 6: ácido 5-((lS,3S)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-6metoxinicotínico Μβ°2°γ>ΧΖο N OMe
Intermediário 5 Etapas 1 -9
Cl
Figure BR102017012319A2_D0031
Etapa 10
Figure BR102017012319A2_D0032
»
Etapa 11
Figure BR102017012319A2_D0033
Figure BR102017012319A2_D0034
Síntese do intermediário 5
Etapa 1: (5-bromo-6-metoxipiridin-3-il)metanol Br\^5x/C°2Me Br\/^/CH2OH
Ο[00184] A uma solução de 5-bromo-6-metoxinicotinato de metila (52,8 g, 215,0 mmol) em THF (500 mL) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M em tolueno) (344 mL, 344 mmol) a -20°C. Em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi suprimida com solução saturada de NH4C1 e diluída com acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica gel (PE/EtOAc = 4/1) para produzir o composto título.
Etapa 2: 3-bromo-5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metoxipiridina
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Br
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Figure BR102017012319A2_D0035
N N O [00185] A uma solução de (5-bromo-6-metoxipiridin-3-il)metanol (42,2 g, 194 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (35,0 g, 232 mmol) em CH2CI2 (500 mL) foi adicionado imidazol (19,8 g, 291 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 h. A mistura foi suprimida com água e diluída com acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para produzir o composto título.
Etapa 3: 3-(benzilóxi)-l-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2metoxipiridin-3-il)cicIobutan-l-ol
Figure BR102017012319A2_D0036
[00186] 3-bromo-5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metoxipiridina (61,2 g, 184 mmol) foi dissolvido em THF absoluto (500 mL) sob argônio), uma solução 1,6 M de n-butil-lítio (138 mL, 221 mmol) em THF foi gotejada a -78 °C. A mistura foi agitada durante 30 min na mesma temperatura. Uma solução de 3-(benzilóxi)ciclobutan-l-ona (35,7 g, 202 mmol) em THF (100 mL) foi, em seguida, adicionada a -78 °C, e a mistura foi posteriormente agitada nesta temperatura durante 30 min. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi posteriormente adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e, em seguida, com solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio e filtrada. Após a remoção do solvente em um rotaevaporador, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ΡΕ/EtOAc = 2/1) para produzir o composto título.
Etapa 4: 3-(benzilóxi)-l-(5-(hidroximetil)-2-metoxipiridin-3-il)ciclobutanl-ol
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ΟΒη
Figure BR102017012319A2_D0037
[00187] A uma solução de 3-(benzilóxi)-l-(5-(((terc-butildimetilsilil) óxi)metil)-2-metoxipiridin-3-il)ciclobutan-l-ol (31,6 g, 73,6 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado TBAF (88 mL, 1 mol/L). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, e em seguida, ela foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e, em seguida, com solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio e filtrada. A fase orgânica foi concentrada para produzir o composto título.
z
Etapa 5: Acido 5-(3-(benzilóxi)-l-hidroxiciclobutil)-6-metoxinicotínico
Figure BR102017012319A2_D0038
[00188] A uma solução de 3-(benzilóxi)-l-(5-(hidroximetil)-2metoxipiridin-3-il)ciclobutan-l-ol (23,2 g, 73,6 mmol) em MeCN (300 mL) e H2O (100 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (64,4 g, 200 mmol) e TEMPO (7,86 g, 50 mmol), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi suprimida com solução de bicarbonato de sódio saturada e diluída com acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada; a fase orgânica foi concentrada para produzir o composto título.
Etapa 6: 5-(3-(benzilóxi)-l-hidroxiciclobutil)-6-metoxinicotinato de metila
Figure BR102017012319A2_D0039
[00189] A uma solução de ácido 5-(3-(benzilóxi)-l-hidroxiciclobutil)6-metoxinicotínico (17,5 g, bruto) em THF/MeOH (200/50 mL) foi adicionado TMSN2CH3 (50 mL, 20 mol/L) a 0 °C. A mistura foi agitada em
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74/91 temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida, ela foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e, em seguida, com solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash em sílica gel (PE/EA = 10,1) para produzir o composto título.
Etapa 7: 5-(3-(benzilóxi)-l-fluordclobutil)-6-metoxinicotinato de metila
Figure BR102017012319A2_D0040
[00190] A uma solução resfriada de 5-(3-(benzilóxi)-lhidroxiciclobutil)-6-metoxinicotinato de metila (15,2 g, 44,3 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado DAST (8,0 mL) a -78 °C por gotejamento usando uma seringa. Após agitar durante 5 minutos a -78°C, a reação foi deixada aquecer até -20 °C e foi agitada durante 75 minutos, em seguida, ela foi suprimida com H2O (100 mL), diluída com EtOAc e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 salmoura, e em seguida, ela foi seca em MgSÜ4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia (PE:EtOAc = 4:1) para produzir o composto título.
Etapa 8: 5-(3-hidroxiciclobutil)-6-metoxinicotinato de metila
Figure BR102017012319A2_D0041
[00191] A uma solução de 5-(3-(benzilóxi)-l-fluorciclobutil)-6metoxinicotinato de metila (12,7 g, 3,68 mmol) em MeOH (200 mL) e ácido fórmico (10 mL) foi adicionado Pd preto (3,0 g). A reação foi agitada vigorosamente sob N2. Depois de cerca de 1,5 hora, mais Pd preto foi adicionado (1,5 g) e a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e
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75/91 lavado com solução saturada de Na2C0.3. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até formar um resíduo oleoso. O resíduo foi purificado por cromatografia (MeOfkCI-LCb = 1:20) para produzir o composto título.
Etapa 9: 6-metóxi- 5-(3-oxociclobutil)nicotinato de metila (intermediário
5)
Figure BR102017012319A2_D0042
[00192] A uma solução de 5-(3-hidroxiciclobutil)-6-metoxinicotinato de metila (4,0 g, 16,9 mmol) em MeCN (100 mL) e H2O (30 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (16,1 g, 50 mmol) e TEMPO (2,92 g,
18,6 mmol), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi suprimida com solução saturada de Na2CÜ3 e, em seguida, ela foi diluída com acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia (PE:EA = 5:1) para produzir o intermediário 5. Etapa 10: 4-((4-bromo-3-clorofenóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol [00193] Lima solução de 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol bruto (preparado como descrito no exemplo 2, etapa 2; 0,42 g, 1,3 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 6 mL) foi tratada com 4bromop-3-clorofenol (0,27 g, 1,3 mmol), iodeto de sódio (0,34 g, 2,2 mmol) e carbonato de potássio (0,37 g, 2,6 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C durante 35 minutos antes de ser resfriada e foi purificada por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para CioHisBrCLFNCL: 491,9; encontrado: 492,0.
Etapa 11: 5-(3-(2-cloro-4-((5-cidopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-6-metoxinicotinato de metila
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76/91 [00194] Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 4-((4-bromo-3clorofenóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol (0,83 g, 1,7 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (2 mL) foi tratada com solução de cloreto de lítio e cloreto de isopropilmagnésio (Aldrich, 1,3 M em tetrahidrofurano, 1,3 mL, 1,7 mmol) por gotejamento usando uma seringa. Após a passagem de quatro horas, um volume adicional de solução de cloreto de lítio e cloreto de isopropilmagnésio (1,3 mL) foi adicionado. Em um recipiente separado, sob atmosfera de argônio, uma solução de 6-metóxi-5-(3oxociclobutil)nicotinato de metila (intermediário 5), 0,21 g, 0,90 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi tratada com solução de cloreto de lantânio (111)/2 cloreto de lítio (Aldrich, 0,6 M em tetra-hidrofurano, 1,5 mL, 0,9 mmol). Esta mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente antes de ser resfriada em banho de gelo triturado/acetona a -8°C. A solução de Grignard acima foi adicionada por gotejamento à solução da cetona usando uma seringa. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi suprimida com solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os materiais orgânicos combinados foram lavados uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cale, para C31H27CI3FN2O6: 647,1; encontrado: 647,1.
Etapa 12: ácido 5-((lS3S)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-6metoxinicotínico (Exemplo 6) [00195] Uma mistura de 5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-6metoxinicotinato de metila (0,26 g, 0,40 mmol) e mono-hidrato de hidróxido
Petição 870180126569, de 04/09/2018, pág. 83/98 / 91 de lítio (33 mg, 0,79 mmol) foram ressuspensos em tetra-hidrofurano aquoso 1:1 (10 mL) e agitado de um dia para o outro em temperatura ambiente. A maior parte dos compostos voláteis foi removida sob pressão reduzida. A mistura aquosa foi diluída com água e tratada por gotejamento com solução aquosa de ácido clorídrico 10%. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila três vezes. Os materiais orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (com uma pequena quantidade de ácido clorídrico adicionado). Os materiais orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia flash (síbca gel) e, em seguida, por HPLC preparativa (acetonitrila/água, TFA). As frações combinadas foram coletadas por HPLC e foram neutrabzadas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquosa, saturadas com cloreto de sódio e extraídas três vezes com acetato de etila. Os materiais orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi ressuspenso em acetato de etila, tratado com sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado. Novamente, o resíduo foi ressuspenso em acetato de etila e filtrado através de um bloco de celite de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado para produzir o ácido 5-((lS,3S)3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-6-metoxinicotínico (Exemplo 6). LCMSESI+ (m/z): [M+H]+ cale, para C30H25CI3FN2O6: 633.1; encontrado: 633,1. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (bs, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,15 - 3,03 (m, 2H), 2,91 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 2H), 1,21 - 1,09 (m, 4H).
Exemplo 7: ácido 2-(6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5Petição 870180126569, de 04/09/2018, pág. 84/98
78/91 fluornicotinamido)etano-l-sulfônico
Figure BR102017012319A2_D0043
Uma solução de ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluornicotínico (exemplo 3, 0,11 g, 0,18 mmol) em DMF (4 mL) foi tratada com HATU [00196] 3-óxido hexafluorfosfato de (l-[bis(dimetilamino)metileno]lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 0,10 g, 0,27 mmol) seguido por taurina (34 mg, 0,27 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (90 pL, 0,54 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e foi, em seguida, purificada por HPLC preparativa (água/acetonitrila/TFA). As frações combinadas foram tratadas com solução de hidróxido de amônio e foram concentradas para produzir o ácido 2-(6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluomicotinamido)etano-l-sulfônico (exemplo 7), como o sal de amônio. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H26CI3F2N4O7S: 729,1; encontrado: 729,2. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (m, 2H), 7,73 - 7,61 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 - 6,95 (m, 4H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,63 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,46 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 1,16 (dt, J = 8,5, 3,1 Hz, 2H), 1,10 (dt, J = 5,4, 2,9 Hz, 2H).
Exemplo 8: (6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluornicotinoil)glicina
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Figure BR102017012319A2_D0044
Etapa 1: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorfenil) isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluornicotinoil) glicinato de metila [00197] Uma solução de ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluornicotínico (exemplo 3, 0,12 g, 0,19 mmol) em DMF (4 mL) foi tratada com HATU [00198] 3-óxido hexafluorfosfato de (l-[bis(dimetilamino)metileno]lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 0,11 g, 0,29 mmol) seguido por cloridrato de éster glicinometílico (36 mg, 0,29 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (100 pL, 0,58 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e foi, em seguida, suprimida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquosa. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio: solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquosa 1:1, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto desejado, que foi utilizado a seguir sem purificação adicional. LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ cale, para C31H26CI3F2N4O6: 693,1; encontrado: 693,2.
Etapa 2: (6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicIoro-4-fluorfenil) isoxazoI-4-il)metóxi)feniI)-3-hidroxiazetidin-l-iI)-5-fluornicotinoiI)gIicina (Exemplo 8) [00199] Uma mistura de (6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6dicloro-4-fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5fluomicotinoil)glicinato de metila (cerca de 0,19 mmol) e hidróxido de lítio
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80/91 mono-hidratado (38 mg, 0,91 mmol) em tetra-hidrofurano aquoso (2:1, 3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. O solvente volátil foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e acidificado até pH 1 com solução aquosa de ácido clorídrico 10%. A mistura aquosa ácida foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel) para produzir (6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4fluorfenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-l-il)-5-fluomicotinoil) gbcina (Exemplo 8). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cale, para C30H24CI3F2N4O6: 679,1; encontrado: 679,3. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H), 8,68 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 13,2, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,66 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,48 - 2,42 (parcialmente obscurecido por DMSO, m, 1H), 1,16 (m, 4H).
Exemplo 9: Ensaio de atividade FRET [00200] A determinação da interação do peptídeo cofator mediada por bgante para quantificar a bgação do ligante ao receptor nuclear de FXR foi reabzada da seguinte forma.
[00201] Preparação do domínio de bgação de ligante alfa FXR humano: O LBD alfa FXR humano foi expresso na cepa de E. coli BL21 (DE3) como uma proteína de fusão marcada com GST no N-terminal. O DNA que codifica o domínio de bgação de ligante FXR foi clonado no vetor pDEST15 (Invitrogen). A expressão estava sob o controle de um promotor de T7 induzível por IPTG. Os bmites do aminoácido do domínio de bgação de ligante eram os aminoácidos 187 a 472 do registro no banco de dados NM_005123 (RefSeq). Expressão e purificação do FXR-LBD: uma préPetição 870180126569, de 04/09/2018, pág. 87/98
81/91 cultura de um dia para o outro de uma cepa de E. coli transformada foi diluída 1:20 em meio de LB-ampicilina e foi cultivada a 30°C até uma densidade óptica de ODóoo = 0,4 a 0,6. A expressão gênica foi, em seguida, induzida pela adição de IPTG 0,5 mM. As células foram incubadas durante mais 6 h a 30°C, a 180 rpm. As células foram coletadas por centrifugação (7000 x g, 7 min, temperatura ambiente). Por litro de cultura de células original, as células foram ressuspensas em 10 mL de tampão de lise (glicose 50 mM, tris pH 7,9 50 mM, EDTA 1 mM e lisozima 4 mg/mL) e foi deixada em gelo durante 30 min. As células foram, em seguida, submetidas ao ultrassom, e os fragmentos de células foram removidos por centrifugação (22000 x g, 30 min, 4°C). por 10 mL de sobrenadante 0,5 mL de pasta fluida de glutationa 4B sepharose pré-lavada (Qiagen) foi adicionada, e a suspensão foi mantida sob agitação lenta durante lha 4°C. As esferas de glutationa 4B sepharose foram peletizadas por centrifugação (2000 x g, 15 seg. a 4°C) e lavadas duas vezes com tampão de lavagem (Tris 25 mM, KC1 50 mM, MgCh 4 mM e NaCI 1 Μ). O pélete foi ressuspenso em 3 mL de tampão de eluição por litro da cultura original (tampão de eluição: Tris 20 mM, KC1 60 mM, MgCh 5 mM e glutationa 80 mM foi adicionada imediatamente antes do uso como pó). A suspensão foi mantida sob rotação durante 15 min a 4°C, as esferas foram peletizadas e eluídas novamente com metade do volume do tampão de eluição em relação à primeira vez. Os eluatos foram agrupados e dialisados de um dia para o outro em tampão Hepes 20 mM (pH 7,5) contendo KC160 mM, MgCh 5 mM e ditiotreitol 1 mM, e glicerol 10% (v/v). A proteína foi analisada por SDS-Page.
[00202] O método mede a capacidade de ligantes putativos para modular a interação entre o domínio de ligação de ligante de FXR expresso por bactérias (LBD) e um peptídeo biotinilado sintético baseado nos resíduos 676 a 700 de SRC-1 (LCD2, 676 a 700). A sequência do peptídeo usado era B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH (SEQ ID NO: 1), onde o NPetição 870180126569, de 04/09/2018, pág. 88/98
82/91 terminal era biotinilado (Β). O domínio de bgação de bgante (LBD) do FXR foi expresso como uma proteína de fusão com GST nas células BL-21 usando o vetor pDEST15. As células foram lisadas por ultrassom, e as proteínas de fusão foram purificadas em glutationa sepharose (Pharmacia), de acordo com as instruções do fabricante. Para fazer a triagem dos compostos em relação à sua influência na interação FXR-peptídeo, a tecnologia LANCE, da Perkin Elmer, foi aplicada. Esse método baseia-se na transferência de energia dependente de bgação de um doador para um aceptor fluoróforo, bgado ao parceiro de bgação de interesse. Para facibtar a manipulação e a redução do sinal de fundo do composto, a tecnologia de fluorescência LANCE faz uso dos marcadores fluoróforos genéricos e de ensaios de detecção com resolução temporal, que foram feitos em um volume final de 25 pL em uma placa com 384 poços, em um tampão baseado em Tris (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5; KC160 mM, MgCL 5 mM; 35 ng/pL de BSA), contendo 20 a 60 ng/poço de FXRLBD recombinantemente expresso fundido ao GST, de 200 a 600 nM de peptídeo biotinilado no N-terminal, representando os aminoácidos 676 a 700 de SRC1, 200 ng/poço de conjugado estreptavidina-xlAPC (Prozyme) e 6 a 10 ng/poço de Eu W1024 - antiGST (Perkin Elmer). O teor de DMSO das amostras foi mantido em 1%. Após a geração da mistura do ensaio e de diluir os ligantes potencialmente moduladores de FXR, o ensaio foi equibbrado durante 1 h no escuro em temperatura ambiente em placas FIA pretas com 384 poços (Greiner). O sinal LANCE foi detectado por um contador de múltiplos marcadores VICTOR2VTM da Perkin Elmer. Os resultados foram visuabzados representando graficamente a razão entre a luz emitida a 665 nm e a 615 nm. Um nível basal de formação de FXR-peptídeo é observado na ausência do bgante adicionado. Os bgantes que promovem a formação do complexo induzem um aumento dependente da concentração no sinal fluorescente com resolução temporal. Seria esperado que os compostos que se bgam igualmente bem ao FXR monomérico e ao complexo FXR-peptídeo não
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83/91 apresentassem variação de sinal, enquanto que seria esperado que os ligantes, que se ligam preferencialmente ao receptor monomérico, induzissem uma diminuição dependente da concentração no sinal observado.
[00203] Para avabar o potencial agonístico dos compostos, os valores de EC50 valores foram determinados, por exemplo, para os compostos e são bstados abaixo na tabela 2 (EC50 FRET).
Exemplo 10: Ensaio de um híbrido de mamífero (M1H) [00204] A determinação de uma transativação induzida por promotor Gal4 mediada de bgante para quantificar a ativação mediada pela bgação do bgante de FXR foi reabzada da seguinte forma.
[00205] A parte do cDNA que codifica o domínio de bgação de bgante FXR foi clonada no vetor pCMV-BD (Stratagene) como uma fusão para o domínio de bgação de DNA GAL4 de levedura sob o controle do promotor CMV. Os limites do aminoácido do domínio de bgação de bgante eram os aminoácidos 187 a 472 do registro no banco de dados NM_005123 (RefSeq). O plasmídeo pFR-Luc (Stratagene) foi usado como o plasmídeo repórter, contendo um promotor sintético com cinco repetições em tandem dos sítios de bgação GAL4 de levedura, impulsionando a expressão do gene da luciferase Photinus pyrabs (vagalume americano) como o gene repórter. A fim de melhorar a precisão experimental o plasmídeo pRL-CMV (Promega) foi cotransfectado. O pRL-CMV contém o promotor CMV constitutivo, controlando a expressão da luciferase de Renilla reniformis. Todos os ensaios com o gene repórter Gal4 foram feitos em células HEK293 (obtidas de DSMZ, Braunschweig, Alemanha), cultivadas em MEM com L-glutamina e BSS de Earle suplementado com 10% de soro bovino fetal, aminoácidos não essenciais a 0,1 mM, piruvato de sódio 1 mM e 100 unidades de penicilina/estreptavidina por mL a 37°C em CO2 a 5%. O meio e os suplementos foram obtidos junto à Invitrogen. Para o ensaio, 5 x 105 células foram plaqueadas por poço em placas de 96 poços em 100 pL por poço de
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MEM sem vermelho de fenol e L-glutamina, e com BSS de Earle suplementado com 10% de FBS tratado com carvão vegetal/dextrana (HyClone, South Logan, Utah), aminoácidos não essenciais a 0,1 mM, glutamina 2 mM, piruvato de sódio 1 mM e 100 unidades de penicilina/estreptavidina por mL, e incubadas a 37 °C em CO2 a 5%. No dia seguinte, as células atingiram > 90% de confluência. O meio foi removido e as células foram transfectadas transitoriamente usando 20 pL por poço de um reagente de transfecção à base de OptiMEM-polietilenimina (OptiMEM, Invitrogen; polietilenimin; No. Cat. Aldrich 40, 827-7) incluindo os três plasmídeos descritos acima. MEM, com a mesma composição usada para plaquear as células, foi adicionado 2 a 4 h após a adição da mistura de transfecção. Em seguida, estoques do composto pré-diluído em MEM foram adicionados (concentração final do veículo não superior a 0,1%). As células foram incubadas durante mais 16 h antes de as atividades da luciferase de vagalume e renila serem medidas sequencialmente no mesmo extrato celular, usando um sistema de ensaio da luciferase de luz dupla (Dyer et al., Anal. Biochem. 2000, 282, 158-161). Todos os experimentos foram feitos em triplicata.
[00206] Para avaliar a potência agonística do FXR dos compostos exemplares, a potência foi determinada no ensaio de M1H e é listado abaixo na tabela 2 (EC50 do M1H).
Tabela 2
Exemplo ECso FRET (nM) ECso M1H (nM)
1 263 3000
2 25 831
3 7,4 3,8
4 35 176
5 18 8,6
6 49 353
7 6,9 1696
8 8,1 1264
Exemplo 11: Ensaio de ID do metabólito em imcrossomos de fígado
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85/91 humanos [00207] A análise da estabilidade metabóbca do exemplo 3 e do exemplo comparativo 1 nos microssomos do fígado humano foi reabzada de acordo com o procedimento a seguir. Microssomas de fígado humano (concentração de proteína de 35 pL de 20 mg/mL), 350 pL de tampão fosfato de potássio de 100 mM (pH 7,4), 245 pL de água deionizada e 0,7 pL de solução estoque do composta (5 mM) foram combinados em um tubo de microcentrífuga de 1,5 mL. O tubo foi fechado e suavemente agitado em vórtice durante 10 segundos, em seguida, ele foi colocado em um Eppendorf ThermoMixer C e pré-aquecido a 37°C com agitação a 1100 rpm durante 5 minutos.
[00208] A solução de NADPH (70 pL; 10 mM em água) foi adicionada sob agitação, a mistura foi aspirada várias vezes com pipeta e 200 pL foram removidos para um tubo de microcentrífuga de 1,5 mL contendo 200 pL de acetonitrila fria. Esta alíquota foi agitada em vórtice sob alta velocidade durante 10 segundos, e em seguida, ela foi colocada em gelo. Após 30 e 60 minutos, mais alíquotas de 200 pL foram removidas e transferidas para um tubo de microcentrífuga de 1,5 mL em gelo contendo 200 pL de acetonitrila fria. Elas foram agitadas em vórtice sob alta velocidade durante 10 segundos e foram, em seguida, colocadas em gelo.
[00209] As alíquotas refrigeradas foram centrifugadas a 14.300 rpm em uma microcentrífuga durante 10 minutos a 10°C e, em seguida, o sobrenadante foi transferido para uma placa de 96 poços de poço profundo (1 ml) e foi selado com uma camada de silicone. A amostra foi transferida para o Cool Stack do autoinjetor (temperatura ajustada para 10°C) e 20 pL foram injetados no espectrômetro de massa da Ebte Orbitrap da Thermo. Amostras de 20 pL foram anabsadas por UPLC-MS, a fim de identificar e quantificar os metabóbtos (bomba binária de UPLC Agilent 1290 G4220 da Agilent com forno de coluna G1316 TCC da Agilent; coluna C18 BEH de UPLC Acquity
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86/91 da Waters (tamanho de poro de 130 Â, tamanho de partícula de 1,7 pm, 2,1 x 50 mm) mantida a 40°C; matriz de diodo DAD 1290 G4212 da Agilent com comprimento de onda de 190 a 400 nm; espectrômetro de massa Elite Orbitrap da Thermo, em modo FTMS positivo).
[00210] Concentração de proteína microssomal final: 1 mg/mL [00211] Concentração de NADPH final: 1 mM [00212] Concentração de substrato final: 5 μΜ [00213] Pontos de tempo: 0, 30 e 60 minutos [00214] Volume de incubação por ponto de tempo: 200 pL [00215] Verificou-se que o exemplo comparativo 1, um comparador direto do exemplo 3 que não tem um substituinte 4-fluorfenil presente nos compostos aqui descritos, é metabolizado para um composto diol (Ml) nas condições descritas acima (esquema 1). A incorporação do substituinte 4flúor inibiu a formação do metabólito Ml nas mesmas condições.
Esquema 1
Figure BR102017012319A2_D0045
Exemplo Comparativo 1 m/z G04.0G1Ü
Figure BR102017012319A2_D0046
Abundância por UV 23%
Figure BR102017012319A2_D0047
Figure BR102017012319A2_D0048
M1
M/Z 638.0664 Abundância por UV <1%
Exemplo 12: Avaliação da Farmacodinâmica In Vivo em Macacocinomolgo
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87/91 [00216] A farmacodinâmica in vivo de um composto representativo de Fórmula (I) e um composto de exemplo comparativo foram determinados como se segue.
Artigo de teste e formulação [00217] As doses de suspensão oral de um composto representativo de Fórmula (I) (Exemplo 3) e Exemplo Comparativo 2 (Exemplo 13/9 da Patente US N ° 9,139,539) foram formuladas em concentrações de 2, 6, 20 e 60 mg/mL em suspensões aquosas de 0,5% de carboximetilcelulose de sódio (Na CMC), 1% de etanol e 98,5% de tampão Tris 50 mM, a pH 8.
Animais [00218] Cada grupo de dosagem consistiu em três macacos Cynomolgus machos. Na dose, os animais pesavam entre 2,5 e 4,4 kg.
Dosagem [00219] Os artigos de teste foram administrados aos macacos por via oral a 5 mL/kg. Antes da retirada, o tubo de gavagem foi lavado com aproximadamente 10 mL de água.
Coleção de amostra [00220] As amostras de sangue venoso foram colhidas em pontos de tempo especificados após a administração de cada animal. As amostras de sangue foram coletadas e transferidas para tubos contendo anticoagulante de EDTA de potássio (K2).
Determinação de Concentrações de FGF19 em Plasma [00221] O kit de ensaio ELISA FGF19 de BioVendor (número de produto RD191107200R) foi utilizado para determinar as concentrações de FGF19 nas amostras de sangue recolhidas.
Determinação de Concentração de Drogas em Plasma [00222] Uma alíquota de 50 pL de cada amostra de plasma dos grupos
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88/91 de doseamento 10 e 30 mg/kg e as amostras t = 0 dos grupos 100 e 300 mg/kg foram tratadas com 200 pL de padrão interno de acetonitrilo (ACN) . Uma alíquota de 25 pL das amostras restantes do grupo de 100 mg/kg foi combinada com 25 pL de plasma em branco para efetuar uma diluição de 1: 2 e tratada com 200 pL de acetonitrilo (ACN) contendo padrão interno. Uma alíquota de 10 pL das amostras restantes do grupo de 300 mg/kg foi combinada com 40 pL de plasma em branco para efetuar uma diluição de 1: 5 e tratada com 200 pL de acetonitrilo (ACN) contendo padrão interno. As soluções acima foram centrifugadas a 5000 RPM durante 10 minutos e 50 pL de sobrenadante foram transferidas para uma placa bmpa de 96 poços, seguida da adição de 200 pL de água. Uma alíquota de 10 pL foi injectada no sistema API 5000 LC/MS/MS. As amostras que excedem a faixa de cabbração do instrumento foram diluídas e reanabsadas.
Condições de HPLC [00223] Foi utibzada uma coluna de HPLC Extend Cl8 de Zorbax (50 x 2,1 mm, 3,5 p) da Agilent Technologies (Parte 735700-902). A fase móvel A continha uma solução aquosa de 1% de acetonitrilo em formato de amónio 10 mM ajustado para pH 3,0 com ácido fórmico. Fase móvel B contida e 10% de formiato de amónio 10 mM em acetonitrilo ajustado a pH 5,2 com ácido fórmico. Um multiplexador Thermo Aria com duas bombas binárias idênticas da série Agilent 1200 (bomba de bxeira P/N G1312A) foi utibzado para eluição e separação. O programa de eluição utilizado é estabelecido na seguinte tabela 3.
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89/91
Tabela 3
Tempo (seg) Comentário das Etapas Vazão (mL/min) Fase Móvel A (%) Fase Móvel B (%)
30 Carregamento de Amostra 0.50 85 15
180 Inclinação 0.50 50 50
90 Inclinação 0.50 99 1
60 Eluição 0.50 99 1
120 Requilíbrio 0.50 85 15
[00224] Um espectrômetro de massa quadripolar triplo API 5000 de AB Sciex, Foster City, CA foi utilizado no modo de monitoração de reação múltipla para quantificar os compostos. Os parâmetros de espectrometria de massa utilizados são apresentados na tabela 4 a seguir.
Tabela 4
Fonte de íon Tensão de Pulverização (V) Gás 1 (Arb) Gás 2 (Arb) Gás de Colisão (Arb) Temperatura de Secagem (°C)
Pulverização de íon 5500 70 50 6 550
Turbo
Resultados [00225] Os níveis de FGF19 foram comparados após administração oral de doses crescentes do Exemplo 3 ou Exemplo Comparativo 2 (3 a 300 mg/kg). Os aumentos dependentes da dose na exposição ao plasma foram observados para ambos os compostos e o AUC máximo alcançado com cada composto a 300mg/kg foram comparáveis (Figura 1). Exemplo 3 FGF19 aumentado dependente da dose, atingindo uma Cmax de 16000 pg/ml na dose mais alta (Figura 2). A administração do Exemplo Comparativo 2 também causou aumentos na FGF19 plasmática, mas o nível máximo de FGF19 foi significativamente menor (Cmax 3000 ng/ml) do que para o Exemplo 3. Além disso, a indução máxima de FGF19 pelo Exemplo Comparativo 2 foi alcançada a 5 mg/kg; as doses mais elevadas não aumentaram ainda mais
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90/91 devido a maiores exposições de drogas plasmáticas (Figura 2). Este Exemplo demonstra que a administração IV ou oral do Exemplo 3 pode induzir níveis maiores de FGF19 do que o Exemplo Comparativo 2.
[00226] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento têm os mesmos significados como comumente compreendidos por uma pessoa normalmente versada na técnica, para a qual essa descrição pertence.
[00227] Assim, deve ser entendido que, embora a presente descrição tenha sido especificamente descrita por modalidades preferenciais e recursos opcionais, a modificação, melhorias e variações das descrições aqui apresentadas e descritas na presente invenção podem ser invocadas pelas pessoas versadas na técnica, e tais modificações, melhorias e variações são consideradas englobadas no escopo dessa descrição. Os materiais, métodos e exemplos aqui fornecidos são representativos das modalidades preferenciais, são exemplares e não se destinam a serem limitações no escopo da descrição. [00228] A descrição foi descrita em termos gerais e genericamente na presente invenção. Cada uma das espécies e agrupamentos subgenéricos mais restrito que se enquadram na descrição genérica também formam parte da descrição. Isso inclui a descrição genérica da descrição, com uma ressalva ou limitação negativa removendo qualquer assunto do gênero, independentemente de o material removido ter sido especificamente citado nesse documento.
[00229] Além disso, onde as características ou os aspectos da descrição são descritos em termos de grupos Markush, as pessoas versadas na técnica reconhecerão que a descrição também é, desse modo, descrito em termos de qualquer membro individual ou subgrupo dos membros do grupo Markush. [00230] Deve ser compreendido que embora a presente descrição tenha sido descrita em conjunto com as modabdades acima, a descrição anterior e os exemplos se destinam a ilustrar e não a bmitar o escopo da presente
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91/91 descrição. Outros aspectos, vantagens e modificações no escopo da presente descrição serão evidentes para as pessoas versadas na técnica, a quem a descrição pertence.
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1/11

Claims (31)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. 1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula (I):
    (I) em que:
    Q é fenileno ou piridileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, metila, alcóxi Cm, halo-alcóxi Cm, -CH2F, -CHF2, e -CF3;
    Y é N ou CH;
    A é piridileno ou fenileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de halogênio, alcóxi Cm, halo-alcóxi Cm, alquila Cm, e halo-alquila Cm;
    Z é isoxazol substituído com R1 ou pirazol substituído com R1;
    R1 é alquila C1-4 ou cicloalquila C3.6, em que a dita alquila Cm é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxila, alcóxi C1-3, e flúor-alcóxi C1.3, e a dita cicloalquila C3.6 é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxila, alquila C1.3, flúor-alquila C1.3, alcóxi C1.3, e flúor-alcóxi C1.3;
    R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, metóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, e metila;
    R4 é -CO2R5 ou -C(O)NR5R6;
    R5 é hidrogênio, alquila Cm ou halo-alquila Cm; e
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  2. 2/11
    R6 é hidrogênio ou alquila Ci-6, em que a dita alquila Ci-6 é opcionalmente substituída por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -SO3H, e -CO2H;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
    2. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula (Ia):
    (Ia) em que:
    Q é fenileno ou piridileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, metila, alcóxi Cm, halo-alcóxi C1-4, -CH2F, -CHF2, e -CF3;
    Y é N ou CH;
    A é piridileno ou fenileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de halogênio, alcóxi Cm, halo-alcóxi C1-4, alquila C1-4, e halo-alquila Cm!
    R1 é alquila C1.4 ou cicloalquila C3-6, em que a dita alquila C1-4 é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxila, alcóxi C1-3, e flúor-alcóxi C1-3, e a dita cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxila, alquila C1-3, flúor-alquila C1-3, alcóxi C1-3, e flúor-alcóxi C1-3;
    Petição 870170039578, de 09/06/2017, pág. 11/92
  3. 3/11
    R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, metóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, e metila;
    R4 é -CO2R5 ou -C(O)NR5R6;
    R5 é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo-alquila Ci_6;
    R6 é hidrogênio ou alquila C1-6, em que a dita alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -SO3H, e -CO2H;
    ou sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ia):
    (Ia) em que:
    Q é fenileno opcionalmente substituído por um ou dois halogênios;
    Y é N ou CH;
    A é piridileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de halogênio e alcóxi C1-4;
    R1 é alquila C1.4 ou cicloalquila C3-6;
    R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio e halogênio;
    R4 é -CO2R5 ou -C(O)NR5R6;
    R5 é hidrogênio; e
    Petição 870170039578, dc 09/06/2017, pág. 12/92
  4. 4/11
    R6 é alquila C1-2 opcionalmente substituída por -CO2H ou -SO3H;
    ou sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
    4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Q é fenileno substituído com um cloro; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cloro; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que um de R2 e R3 é flúor e o outro é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações, caracterizado pelo fato de que Y é N; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A é piridileno substituído com um flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
    Petição 870170039578, de 09/06/2017, pág. 13/92
    5/11
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A é piridileno não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que R4 é -CO2R5, e R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que:
    R4 é -C(O)NR5R6;
    R5 é hidrogênio; e
    R6 é alquila C1-2, em que a dita alquila C1-2 é substituída por SO3H ou -CO2H;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Y é CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13 caracterizado pelo fato de que A é piridileno substituído por um metóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 13 caracterizado pelo fato de que R4 é -CO2R5 e R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
    Petição 870170039578, de 09/06/2017, pág. 14/92
    6/11
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4-A é:
    F ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4-A é:
    F ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que R4-A é:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R4-A é
    Petição 870170039578, de 09/06/2017, pág. 15/92
    7/11 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  20. 20. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    Petição 870170039578, de 09/06/2017, pág. 16/92
    8/11 ou sal farmaceuticamente aceitável, um estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros ou um tautômero dos mesmos.
  21. 21. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a seguinte fórmula:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  22. 22. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a seguinte fórmula:
  23. 23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Método para tratar um paciente com uma condição mediada por FXR, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica
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    9/11 como definida na reivindicação 23 a um paciente em necessidade dos mesmos.
  25. 25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por FXR é selecionada a partir do grupo que consiste em:
    uma condição intra-hepática crônica ou alguma forma de uma condição colestática extra-hepática;
    fibrose hepática;
    um distúrbio inflamatório obstrutivo do fígado; distúrbio inflamatório crônico do fígado; cirrose hepática;
    esteatose hepática ou uma síndrome associada;
    efeitos colestáticos ou fibróticos que estão associados à cirrose induzida por álcool ou às formas virais de hepatite;
    insuficiência hepática ou isquemia hepática após grande resseção hepática;
    esteatohepatite associada à quimioterapia (CASH); insuficiência hepática aguda; e Doença Inflamatória Intestinal.
  26. 26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por FXR é selecionada a partir do grupo que consiste em:
    um distúrbio lipídico e lipoproteico;
    Diabetes Tipo I;
    Diabetes Tipo II;
    complicações clínicas de Diabetes Tipo I e Tipo II selecionadas a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética e outros efeitos observados de Diabetes de longo prazo clinicamente manifestada;
    Petição 870170039578, de 09/06/2017, pág. 18/92
    10/11
    Doença Hepática Gordurosa Não alcoólica (DHGNA);
    Esteatohepatite não alcoólica (NASH); obesidade;
    uma síndrome metabólica selecionada a partir do grupo que consiste em condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente elevado;
    infarto agudo do miocárdio; acidente vascular cerebral agudo; e trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica.
  27. 27. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por FXR é selecionada a partir do grupo que consiste em:
    um distúrbio hiperproliferativo não maligno; e um distúrbio hiperproliferativo maligno selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma hepatocelular, adenoma de cólon e polipose;
    adenocarcinoma de cólon; câncer de mama; adenocarcinoma pancreático; esôfago de Barrett; e outras formas de doenças neoplásicas do trato gastrointestinal e do fígado.
  28. 28. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição mediada por FXR.
  29. 29. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por FXR é Esteatohepatite não alcoólica (NASH).
    Petição 870170039578, de 09/06/2017, pág. 19/92
    11/11
  30. 30. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediada por FXR.
  31. 31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por FXR é Esteatohepatite não alcoólica (NASH).
    Petição 870170039578, de 09/06/2017, pág. 20/92
    1/2
    FGF19 AUC (pg/h/mL)
    350000
    300000
    250000
    200000
    150000
    100000
    50000
    . . / ♦ ♦ ♦*
    100
    Com parative Exam ple 2 Example 3
    1000 10000 100000 1000000
    Drug AUC (nM.h)
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