CN103391937A

CN103391937A - 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法

Info

Publication number: CN103391937A
Application number: CN2011800678870A
Authority: CN
Inventors: D·C·塔利; D·基亚内利
Original assignee: IRM LLC
Current assignee: IRM LLC
Priority date: 2010-12-20
Filing date: 2011-11-30
Publication date: 2013-11-13
Also published as: WO2012087521A1; US20140039007A1; EP2655369A1; JP2014500319A

Abstract

本发明涉及式I的化合物、其立体异构体、对映体、药学上可接受的盐或氨基酸轭合物；

Description

用于调控法尼醇X受体的组合物和方法

相关申请的交叉参考

本申请要求了于2010年12月20日提交的美国临时序号61/425,125的权益，通过引用将其各自整体合并入本文。

技术领域

本发明涉及用于调控法尼醇X受体(FXR)活性的组合物和方法。

背景

法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族的成员，主要在肝、肾和肠中表达(参见例如Seol等人(1995)Mol.Endocrinol.9:72-85和Forman等人(1995)Cell81:687-693)。其以与类视黄醇X受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高的亲和力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有序列受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR是相关过程的一部分，因为FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)活化(参见例如Makishima等人(1999)Science284:1362-1365,Parks等人(1999)Science284:1365-1368,Wang等人(1999)MoI.Cell.3:543-553)，所述胆汁酸用于抑制胆固醇分解代谢。还参见Urizar等人(2000)J.Biol.Chem.275:39313-39317。

FXR是胆固醇内稳态、甘油三酯合成和脂肪生成的关键调节剂。(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20(8):1047-1057)。除了治疗血脂异常以外，针对FXR已经描述了许多适应症，包括治疗肝病、糖尿病、与维生素D有关的疾病、药物诱导的副作用和肝炎。(Crawley,同上)。虽然在新FXR激动剂的开发方面已经取得了一些进展，但仍然有很大的改进空间。本发明的目的是提供是FXR的激动剂或部分激动剂的新化合物，所述化合物表现出优于已知的FXR激动剂的物理化学、体外和/或体内ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质和/或更好的体内药动学。

本发明的公开内容

本发明涉及用于调控法尼醇X受体(FXR)活性的组合物和方法。在一个方面，本发明涉及用作FXR的激动剂或部分激动剂的化合物。

本发明的化合物如式I所定义：

其中

Z是苯基、C_5-7环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元的单环或二环杂芳基；其各自任选被1-2个R⁶基团取代，所述R⁶基团选自卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、环丙基或NR⁴R⁵；

L是键、C_1-4亚烷基或C_1-4亚烷基-O-；

R¹是被1-3个R^1a取代的苯基；或者R¹是任选被1-3个R^1a或苯基取代的C_3-8环烷基；

R^1a是卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；

R²是C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基或任选被C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基取代的环丙基；

R³是-X-CO₂R⁴、羟基C_1-6烷基、CONR⁴R⁵、CONR(CR₂)_1-4CO₂R⁴、CONR(CR₂)_1-4SO₃R⁵、氰基、四唑基或SO₂NR⁴R⁵；且

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；且

X是键或C_1-4亚烷基；或者

其立体异构体、对映体、药学上可接受的盐或氨基酸轭合物。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中L是键、-CH₂-或-CH₂-O-；更特定地，其中L是键。在另一些实例中，本发明提供了式I的化合物，其中R²是环丙基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物：

其中

Z是苯基、噻吩基、环戊基、环己基或吡啶基，其各自任选被1-2个R⁶基团取代，所述R⁶基团选自卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、环丙基或NR⁴R⁵；

R¹是被1-2个R^1a取代的苯基；

R³是-X-CO₂R⁴、羟基C_1-6烷基、CONR⁴R⁵、CONR(CR₂)_1-4CO₂R⁴、CONR(CR₂)_1-4SO₃R⁵、氰基或四唑基；且

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；或者

在又一个实施方案中，本发明提供了选自以下各式的化合物：

其中

R¹是被1-2个R^1a取代的苯基；

R³是-X-CO₂R⁴、羟基C_1-6烷基、CONR⁴R⁵、CONR(CR₂)_1-4CO₂R⁴、CONR(CR₂)_1-4SO₃R⁵、氰基或四唑基；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；

R⁶是卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；且

m是0-2；或者

在一些实施方案中，本发明提供了式II-1、II-2、II-3或II-4的化合物，其中m是0-2；且R⁶选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。

在另一些实施方案中，本发明提供了式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物，其中取代基定义如下，所述定义可以集合使用或以任意组合或亚组合的方式使用：

a)R¹是被1-3个R^1a取代的苯基；或者R¹是任选被1-3个R^1a或苯基取代的C_3-8环烷基；特定地，R¹是苯基、螺[2.5]辛烷-6-基、二环[3.1.0]己烷-6-基、螺[2.3]己烷-5-基、二环[3.1.1]庚烷-3-基、二环[4.1.0]庚烷-3-基、环己基、环戊基或降冰片基，其各自任选被1-3个R^1a取代；或者R¹是任选被1-2个R^1a或苯基取代的环丙基；更特定地，R¹是被1-2个R^1a取代的苯基；

b)R^1a是卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；特定地，R^1a选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或甲氧基；更特定地，R¹是任选被2,6-二氟、2-6-二氯、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基；

c)R²是C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基或任选被C_1-3烷基或卤代C_1-3烷基取代的环丙基；更特定地，R²是环丙基；

c)R³是-X-CO₂R⁴、羟基C_1-6烷基、CONR⁴R⁵、CONR(CR₂)_1-4CO₂R⁴、CONR(CR₂)_1-4SO₃R⁵、氰基、四唑基或SO₂NR⁴R⁵；更特定地，R³是-X-CO₂R⁴；X是键，R⁴和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

d)R⁶选自卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、环丙基或NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；更特定地，R⁶是甲基、甲氧基、氟或三氟甲氧基；和

e)m是0-2；更特定地，m是0-1。

在另一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：

4-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-二唑-5-基}苯甲酸甲酯；

4-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}苯甲酸；

3-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-二唑-5-基}苯甲酸甲酯；

3-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-二唑-5-基}苯甲酸；

5-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}噻吩-2-甲酸甲酯；

5-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}噻吩-2-甲酸；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸甲酯；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸；

3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸甲酯；

3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-二唑-5-基]环己烷-1-甲酸甲酯；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环己烷-1-甲酸；

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

(1R,3S)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

(1R,3R)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

(1S,3S)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

(1S,3R)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

(1R,3S)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

(1R,3R)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

(1S,3S)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

(1S,3R)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

5-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]噻吩-2-甲酸甲酯；

5-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]噻吩-2-甲酸；

6-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]吡啶-2-甲酸甲酯；

6-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]吡啶-2-甲酸；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸；

4-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}苯甲酸；和

4-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}苯甲酸；

或者其立体异构体、对映体或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了包含式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了用于治疗由FXR介导的病症的包含式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物的药物组合物。

本发明还提供了制备式I化合物的方法，其包括使式III的化合物：

与式R³-Z-C(O)OH的化合物反应，形成式IV的化合物：

和

将式IV的化合物转化成式I的化合物；

其中R¹、R²、L和Z如式I中所定义；

R³是-X-CO₂R⁴，其中X是键或亚甲基；

R⁴是C_1-6烷基；

和任选地，将其中取代基具有式I中所定义的含义的式I化合物转化成本文所定义的另一种式I化合物；和

回收游离形式或盐形式的所得的式I化合物；和任选地将所得的游离形式的式I化合物转化成所需的盐，或者将所得的盐转化成游离形式。

当在无细胞激酶测定法和细胞测定法中进行体外测试时，式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物和它们的药学上可接受的盐表现出有价值的药理学性质，并且因此可用作药物。特定地，本发明的化合物是法尼醇X受体(FXR)的激动剂，可用作治疗FXR-介导的病症的药物，所述FXR-介导的病症例如胆汁郁积、肝内胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、妊娠胆汁郁积、与肠胃外营养相关的胆汁郁积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁郁积(progressive familiar cholestatis,PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化(alcohol-induced cirrhosis)、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病(venocclusive disease)、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠细菌过度生长、勃起功能障碍、由以上疾病中的任意一种或由传染性肝炎造成的肝的进行性纤维化、或导致肝外胆汁郁积(extrahepatic cholestasis)的其它FXR介导的病症。本发明的化合物还可用于降低总胆固醇、降低LDL胆固醇、降低VLDL胆固醇、升高HDL水平和/或降低甘油三酯水平。

在一个方面，本发明提供了用于调控细胞中FXR的方法，其包括使细胞与有效量的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物或其药物组合物接触。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗、改善或预防患有FXR-介导病症的个体的FXR-介导病症的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物或其药物组合物，并且任选与第二治疗剂组合施用。本发明还提供了任选与第二治疗剂组合的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗FXR-介导的病症，例如胆汁郁积、肝内胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、妊娠胆汁郁积、与肠胃外营养相关的胆汁郁积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁郁积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠细菌过度生长或勃起功能障碍。

在又一个方面，本发明提供了一种组合产品，其包含治疗有效量的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物和用于治疗胆汁郁积、肝内胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、妊娠胆汁郁积、与肠胃外营养相关的胆汁郁积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁郁积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠细菌过度生长或勃起功能障碍的第二治疗剂。

定义

为了对本说明书进行解释，将适用下面的定义，当适宜时，以单数形式使用的术语也包括复数形式，以复数形式使用的术语也包括单数形式。

本文所用的“C_1-6烷基”表示具有1至6个、特别是1至4个碳原子的烷基，该基团是线型的或者是具有一个或多个分支的支链；例如，丁基，如正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基；丙基，如正-丙基或异丙基；乙基或甲基；更特定地，甲基、丙基或叔-丁基。“C_1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的本文所定义的烷基。

本文所用的术语“亚烷基”是指二价的具有1至4个碳原子的本文所定义的烷基。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基等。

本文所用的“C_3-8环烷基”是指3-8个碳原子的饱和或不饱和的单环或二环的烃基，也可包括螺环。实例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。实例性的二环烃基包括但不限于二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.0]己烷-6-基、螺[2.3]己烷-5-基、二环[3.1.1]庚烷-3-基、二环[4.1.0]庚烷-3-基等。实例性的螺环包括但不限于螺[2.5]辛烷-6-基等。

本文所用的“C_1-6烷氧基”是指C_1-6烷基-O-，特定地是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔-丁氧基。

本文所用的“羟基C_1-6烷基”是指C_1-6烷基-OH，其中C_1-6烷基如上文所定义。羟基可以在烷基内的任何碳上与烷基相连，特定地是羟基甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。

本文所用的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘；更特定地是指氟或氯。

本文所用的“卤代C_1-6烷基”是指被一个或多个上文所定义的卤素取代的上文所定义的烷基，特定地是氟代C_1-6烷基，更特定地是三氟甲基。

本文所用的“卤代C_1-6烷氧基”是指被一个或多个上文所定义的卤素取代的上文所定义的烷氧基，特定地是氟C_1-6烷氧基，更特定地是三氟甲氧基或二氟甲氧基。

本文所用的“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子构成的、但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明包括各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映体”，其是指其分子互为不可叠加镜像的两种立体异构体。

本文所用的术语“氨基酸轭合物”是指式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物与任何适合的氨基酸的轭合物。优选地，所述的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物的适合的氨基酸轭合物将具有在胆汁或肠液中完整性增加的另外的优点。适合的氨基酸包括但不限于甘氨酸和牛磺酸。因此，本发明包括式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物的甘氨酸和牛磺酸轭合物。

如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。

本文所用的术语“治疗有效量”是指足以获得所述作用的式(I)化合物的量。因此，用于治疗FXR介导的病症的式(I)化合物的治疗有效量将是足以治疗FXR介导的病症的量。

本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另一些实施方案中，所述个体是人。

本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调控。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。

如本文所用的，如果所述个体将在生物学上、医学上或生命质量方面从所述治疗中获益，则个体是“需要”治疗的。

本文所用的术语“血脂异常”是指血液中脂质和脂蛋白方面的异常或者脂质和脂蛋白的量异常以及由这类异常所产生的、造成的、加重的或与这类异常相伴的疾病状态(参见Dorland’s Illutrated Medical Dictionary,第29版,W.B.Saunders Publishing Company,纽约,NY)。本文所用的血脂异常的定义内所包括的疾病状态包括高脂血症、高甘油三酯血症(hypertriglyceremia)、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、肝胆汁郁积和高胆固醇血症。

本文所用的短语“与血脂异常有关的疾病”是指包括但不限于动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉病、中风和高血压的疾病。与血脂异常有关的疾病还包括代谢性疾病如肥胖、糖尿病、抗胰岛素性以及其并发症。

本文所用的术语“胆汁郁积”是指其中来自肝的胆汁的流动受阻的任何病症，可以是肝内的(即，发生在肝内)或肝外的(即，发生在肝外)。

本文所用的“肝纤维化”包括由于任何原因造成的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化如由乙型肝炎和丙型肝炎造成的肝纤维化；由于与酒精(酒精性肝病)、药物化合物、氧化应激、癌症放疗或工业化学品接触造成的肝纤维化；和诸如原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着病和自身免疫性肝炎等疾病造成的肝纤维化。

本文所用的“FXR激动剂”是指直接与FXR结合和上调FXR活性的物质。

除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语可以被解释为既包括单数，又包括复数。

本文所用的化学命名方案和结构图使用和依赖于ChemDraw程序(可得自CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)所利用的化学命名特征。特定地，化合物结构和名称是使用Chemdraw Ultra(10.0版)和/或ChemAxonName Generator(JChem5.3.1.0版)产生的。

实施本发明的方式

本发明涉及用于FXR的组合物和方法。本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是，可以将每个实施方案中所具体给出的特征与其它具体给出的特征进行组合以得到另外的实施方案。

本发明的化合物是式I所定义的化合物：

其中

L是键、C_1-4亚烷基或C_1-4亚烷基-O-；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；且

X是键或C_1-4亚烷基；或者

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物：

其中

R¹是被1-2个R^1a取代的苯基；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；或者

在又一个实施方案中，本发明提供了选自下式的化合物：

其中

R¹是被1-2个R^1a取代的苯基；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；

m是0-2；或者

除非另有说明，否则术语“本发明的化合物”是指式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物、其前药、所述化合物和/或前药的盐、所述化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂合物、以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)、以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。

本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称的中心或轴，从而可产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。(R)-和(S)-旋光异构体可用手性合成子或手性试剂来制备，或者可以用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形式。

本文给出的任何结构式也代表该化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的结构式所描绘的结构，不同之处是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或原子数的原子所代替。可被掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如³H、¹³C和¹⁴C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成象技术如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定法，或者可用于患者的放疗中。特定地，¹⁸F或标记的化合物对于PET或SPECT研究而言是特别合乎需要的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可通过实施流程图中或下面所述的实施例和制备中所公开的操作通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。

此外，被更重的同位素、特别是氘(即，²H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指给定的同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这类化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。

一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实施例和方法中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的未标记的试剂来制备同位素标记的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物。

本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的、例如D₂O、d⁶-丙酮、d⁶-DMSO的那些溶剂合物。

含有能作为氢键的供体和/或受体起作用的基团的本发明的化合物、即式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物在溶液中与共晶形成剂接触并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物的共晶。

本发明的化合物上的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50%对映体过量、至少60%对映体过量、至少70%对映体过量、至少80%对映体过量、至少90%对映体过量、至少95%对映体过量或至少99%对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特定地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。

药理学和效用

游离形式或盐形式的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物表现出有价值的药理学性质，例如调控FXR的性质，例如如下面的部分中所提供的体外和/或体内试验中所表明的那样，因此表明其可用于治疗可通过调控FXR来治疗的障碍，例如下文所述的那些障碍。

FXR调节肝中影响不同生理学过程的一种复杂模式的应答基因。FXR通过下调编码SHP(与LRH-1相比占压倒性优势的另一种核受体)的mRNA抑制Cyp7A1的诱导。在经由SHP抑制胆汁酸合成的同时，FXR诱导一定范围的所谓的ABC(代表结合ATP的表达盒(ATP-bindingcassette))转运蛋白，其负责将有毒的胆汁酸从肝细胞胞质溶胶输出到小管—胆汁从其起源的小的胆管分支。用敲除FXR的小鼠(其中表明几种ABC转运蛋白在肝中表达减少或过表达)的分析首次使FXR的这种肝保护作用变得显而易见(Sinai等人,Cell2000,102(6),731-744)。进一步的详细分析显示，主要的胆汁盐分泌泵BSEP或ABCB11以及介导脂质由脂蛋白转移到磷脂的关键酶PLTP和用于磷脂的两种关键的小管膜转运蛋白MRP-2(ABCC4)和MDR-3(ABCB4)是FXR的配体导向的转录活化的直接靶标。FXR似乎是胆汁酸的合成、输出和再循环的主要代谢物感受物和调节物的事实提示了FXR配体用于诱导胆汁流动和将胆汁酸组合物改变成更亲水的组合物的用途。

随着作为工具化合物的第一个合成FXR配体GW4064的开发(Maloney等人,J.Med.Chem.2000,43(16),2971-2974;Willson等人,Med.Res.Rev.2001,21(6)513-22)和半合成人工胆汁酸配体6-α-乙基-CDCA的开发，能分析强效激动剂对FXR的过度刺激的作用。表明两种配体都在胆管结扎动物中诱导胆汁流动。除了促胆汁分泌作用以外，还可证明其肝保护作用(Pellicciari等人,J.Med.Chem.2002,45(17),3569-3572;Liu等人,J.Clin.Invest.2003,112(11),1678-1687)。将这种肝保护作用进一步缩窄至抗纤维化作用，该作用是由基质-金属蛋白酶—TIMP-1和2的组织抑制剂的抑制、肝星形细胞中溶解胶原-沉积物的基质-金属蛋白酶2(MMP-2)的诱导和随后的α-胶原mRNA和转化生长因子β(TGF-β)mRNA(二者都是FXR激动剂的促纤维化因子)的减少所导致的(Fiorucci等人,Gastroenterology2004,127(5),1497-1512;Fiorucci等人,Pharmacol.Exp.Ther.2005,314(2),584-595)。

FXR的抗纤维化活性至少部分是由PPARγ(另一种核受体，抗纤维化活性与其相关)的诱导介导的(Fiorucci等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,315(1),58-68;GaIIi等人,Gastroenterology2002,122(7),1924-1940;Pineda Torra等人,MoI.Endocrinol.2003,17(2),259-272)。此外，还在胆管结扎动物模型以及雌激素诱导的胆汁郁积动物模型中证明了抗胆汁郁积活性(Fiorucci等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,313(2),604-612)。

遗传学研究证明，在遗传类型的胆汁郁积(进行性家族性肝内胆汁郁积=PFIC,I–IV型)中，作为FIC1基因突变的结果FXR本身的核定位被减少(在I型PFIC中，也被称为拜勒病(Byler’s Disease))(Chen等人,Gastroenterology.2004,126(3),756-64;Alvarez等人,Hum.MoI.Genet.2004;13(20),2451-60)，或者编码MDR-3磷脂输出泵的FXR靶基因水平被降低(在III型PFIC中)。结合起来，结合FXR的化合物将在慢性胆汁郁积病症如原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的治疗方案中表现出重要的临床效用的证据日益增多(在以下文献中综述:Rizzo等人,Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.2005,5(3),289-303;Zollner,MoI.Pharm.2006,3(3),231-51,Cai等人,ExpertOpin.Ther.Targets2006,10(3),409-421)。

此外，FXR似乎还参与调节许多不同的在病因学上相关的生理学过程和用于治疗多种不同的疾病如胆固醇胆石(cholesterol gallstone)、代谢性障碍如II型糖尿病、血脂异常或肥胖、慢性炎性疾病如炎症性肠病或胆汁郁积的慢性肝内形式和许多其它疾病(Claudel等人,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.2005,25(10),2020-2030;Westin等人,Mini Rev.Med.Chem.2005,5(8),719-727)。

胆固醇胆石是由于从肝细胞主动泵出进入到小管腔的胆固醇的低溶解性而形成的。三种主要组分(胆汁酸、磷脂和游离胆固醇)的相对百分比决定了混合微团的形成并因此决定了游离胆固醇在胆汁中的表观溶解度。将FXR多态性作为一种促进胆石疾病的因子的数量性状基因座作图(Wittenburg,Gastroenterology2003,125(3),868-881)。使用合成FXR工具化合物GW4064，可证明FXR的活化导致胆固醇饱和指数(CSI)的改善并直接导致C57L胆石易感小鼠中胆石形成的消除，而在敲除FXR的小鼠中进行的药物治疗显示对胆石形成没有作用(Moschetta等人,NatureMedicine2004,10(12),1352-1358)。这些结果使得FXR成为了开发能用于防止胆固醇胆石形成或防止手术移除或冲击波碎石术后胆石的再形成的小分子激动剂的良好靶标(在以下文献中讨论：S.Doggrell“胆固醇胆石疾病中的新靶标和潜在治疗(New targets in and potential treatments forcholesterol gallstone disease)”Curr.Opin.Investig.Drugs2006,7(4),344-348)。

还已经表明FXR是血清甘油三酯的关键调节物(Maloney等人,J.Med.Chem.2000,43(16),2971-2974;Willson等人,Med.Res.Rev.2001,21(6),513-22)。最近的报道表明，合成激动剂对FXR的活化导致血清甘油三酯显著减少，主要是VLDL减少，而且导致总血清胆固醇减少(Kast等人,MoI.Endocrinol.2001,15(10),1720-1728;Urizar等人,Science2002,296(5573),1703-1706;Lambert等人,J.Biol.Chem.2003,278,2563-2570;Watanabe等人,J.Clin.Invest.2004,113(10),1408-1418;Figge等人,J.Biol.Chem.2004,279(4),2790-2799;BiIz等人,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2006,290(4),E716-22)。

但是，血清甘油三酯的降低不是一种孤立作用(stand alone effect)。用合成FXR激动剂GW4064对db/db或ob/ob小鼠进行治疗导致血清甘油三酯、总胆固醇、游离脂肪酸、酮体如3-OH丁酸酯的显著的组合的降低。此外，FXR活化与肝细胞内的细胞内胰岛素信号传导途径相配合，从而导致来自肝糖原异生作用的葡萄糖产量降低，但是同时伴有肝糖原增加。FXR治疗对胰岛素敏感性以及葡萄糖耐受性有积极影响(Stayrook等人,Endocrinology2005,146(3),984-91;Zhang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006,103(4),1006-1011;Cariou等人,J.Biol.Chem.2006,281,11039-11049;Ma等人,J.Clin.Invest.2006,116(4),1102-1109;Duran-Sandoval等人,Biochimie2005,87(1),93-98)。

最近在用高脂质饮食过量喂食的小鼠中还观察到了对体重降低的作用(Lihong等人,美国糖尿病协会(ADA)第66届科学年会(American DiabetesAssociation(ADA)66th annual sienctific sessions),2006年6月,AbstractNumber856-P)。这种体重减轻作用可能是由于FXR对FGF-19(一种已知导致体重减轻和运动员表型的成纤维细胞生长因子)的诱导造成的(Holt等人,Genes Dev.2003,17(13),1581-1591;Tomlinson等人,Endocrinology2002,143(5),1741-1747)。综合起来，由于它们的胰岛素敏感性、糖原产生(glycogenogenic)和降低脂质的作用，结合FXR的化合物被认为是用于治疗II型糖尿病的良好候选物。

在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物被用于制备药剂，所述药剂用于治疗慢性肝内胆汁郁积病症和一些形式的肝外胆汁郁积病症，例如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁郁积(PFIC)、酒精诱导的肝硬化和相关的胆汁郁积、或由慢性胆汁郁积病症或急性肝内胆汁郁积病症如雌激素或药物诱导的胆汁郁积所导致的肝纤维化。

在另一个实施方案中，本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物被用于治疗能通过FXR介导的上调全身胰岛素敏感性和肝中细胞内胰岛素信号发放、增加外周葡萄糖摄取和代谢、增加肝中糖原储存、降低葡萄糖从肝推动的(liver-borne)糖原异生进入到血清中的输出量而被克服的II型糖尿病。

本发明还涉及用于治疗能通过增加肠胆汁酸和磷脂水平而被克服的具有降低的饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取的胃肠病症的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物或包含所述化合物的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于有益地改变脂质特性，包括但不限于降低总胆固醇水平、降低LDL胆固醇水平、降低VLDL胆固醇水平、升高HDL胆固醇水平和/或降低甘油三酯水平。因此，本发明提供了用于治疗FXR介导的病症如血脂异常和与血脂异常有关的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，所述化合物或药物组合物被用于治疗作为临床表现情况的选自脂质和脂蛋白障碍如高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化的疾病，其能通过FXR对升高HDL胆固醇、降低血清甘油三酯、增加肝胆固醇向胆汁酸的转化和增加VLDL及其它脂蛋白在肝中的清除率和代谢转化的有益作用而被改善。

在另一个实施方案中，所述化合物和药物组合物被用于制备药剂，其中靶向于FXR的药剂的组合的降低脂质作用、抗胆汁郁积作用和抗纤维化作用能被利用用于治疗肝脂肪变性和相关综合征如非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)或用于治疗与酒精诱导的肝硬化或与病毒推动的(viral-borne)形式的肝炎相关的胆汁郁积作用和纤维化作用。

与降血脂作用联合，还表明功能性FXR的损失导致敲除ApoE的小鼠的动脉粥样硬化增加(Hanniman等人,J.Lipid Res.2005,46(12),2595-2604)。因此，FXR激动剂可具有作为抗动脉粥样硬化和心脏保护药物的临床效用。血管平滑肌细胞中的内皮素-1的下调也可能促进这类有益的治疗作用(He等人,Circ.Res.2006,98(2),192-9)。

本发明还涉及用于预防和创伤后治疗心血管障碍如急性心肌梗死、急性中风或血栓形成(其作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生)的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物或包含所述化合物的药物组合物。在几个所选的公开物中，已经对FXR和FXR激动剂对癌细胞和非恶性细胞的增殖和细胞凋亡的作用进行了评估。从这些初步的结果来看，似乎FXR激动剂也可影响癌细胞系(Niesor等人,Curr.Pharm.Des.2001,7(4),231-59)和血管平滑肌细胞(VSMC)(Bishop-Bailey等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2004,101(10),3668-3673)的细胞凋亡。

此外，FXR似乎在转移性乳癌细胞和结肠癌中表达(Silva,J.Lipid Res.2006,47(4),724-733;De Gottardi等人,Dig.Dis.Sci.2004,49(6),982-989)。主要着眼于FXR对代谢的影响的另一些公开物指出了经由Forkhead/Wingless(FOXO)家族的转录调节物从FXR到磷脂酰肌醇-三磷酸(PI3)-激酶/Akt信号转导通路的细胞内信号发放路线(Duran-Sandoval等人,J.Biol.Chem.2005,280(33),29971-29979;Zhang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2006,103(4),1006-1011)，其类似地被胰岛素细胞内信号发放以及瘤性转化细胞利用。因此，FXR也可以是用于治疗增殖性疾病、尤其是过表达FXR的转移性癌症形式或其中FOXO/PI3-激酶/Akt通路负责驱动增殖的那些的潜在目标。因此，式(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物适合用于治疗非恶性过度增殖性障碍如球囊血管扩张和支架应用后由于血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖增加所导致的新内膜形成增加或良性前列腺增生(Bening Prostate Hyperplasia,BPH)、瘤前形式的过度增殖、其它形式的瘢痕组织形成和纤维化，其能通过例如FXR-介导的对PI-3激酶/AKT/mTOR细胞内信号传导途径、降低基质-金属蛋白酶活性和α-胶原沉积而被克服。

在另一个实施方案中，所述化合物和药物组合物被用于治疗其中干预PI-3-激酶/AKT/mTOR信号发放和/或诱导p27kip和/或诱导细胞凋亡将具有有益影响的恶性过度增殖性障碍如癌症(例如某些形式的乳癌或前列腺癌)。

最后，FXR似乎还参与控制肠中的抗细菌防御(lnagaki等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2006,103(10),3920-3905)，但是没有提供精确的机理。然而，从这些公开的资料可以得出结论：用FXR激动剂治疗可能在炎症性肠病(IBD)、特别是其中肠的上部(回肠部分)被侵袭的那些形式(例如回肠的克隆病)的治疗中具有有益影响，因为这似乎是FXR对细菌生长的控制的作用部位。在IBD中，在肠免疫系统中适当的免疫应答的脱敏不知何故受损。然后细菌过度生长可能是建立慢性炎性响应的触因。因此，FXR推动的机理造成的细菌生长的回落可能是预防急性炎性事件的关键机理。因此，本发明还涉及用于治疗与炎症性肠病如克隆病或溃疡性结肠炎相关的疾病的式(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物。认为FXR介导的肠屏障功能的恢复和非共生细菌荷载量的降低有助于降低细菌抗原与肠免疫系统的接触，并且因此降低炎性响应。

本发明还涉及用于治疗能通过FXR介导的血清甘油三酯、血糖的降低和增加的胰岛素敏感性和FXR介导的体重减轻而被克服的肥胖和相关障碍如代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病症)的化合物或药物组合物。

在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物被用于治疗由细胞内细菌或寄生原生动物如分枝杆菌属(mycobacterium)物种(结核或麻风的治疗)、单核细胞增多性利斯特菌(Listeria monocytogenes)(利斯特菌病的治疗)、利什曼原虫属(Leishmania)物种(利什曼病(Leishmaniosis))、锥虫属(Trypanosoma)物种(查加斯病；锥虫病；昏睡病)造成的持续感染。

在另一个实施方案中，本发明的化合物或药物组合物用于制备药剂，所述药剂用于治疗I型和II型糖尿病的并发症。所述并发症的实例包括糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、外周动脉闭塞性疾病(Peripheral Arterial Occlusive Disease,PAOD)。本发明也包括糖尿病的其它临床并发症。

此外，由于增强的脂质、特别是甘油三酯蓄积和随后的促纤维化通路的活化造成的器官的慢性脂肪和纤维变性导致的病症和疾病也可以通过应用本发明的化合物或药物组合物来治疗。这类病症和疾病包括肝的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和慢性胆汁郁积病症、肾的肾小球硬化和糖尿病肾病、眼的黄斑变性和糖尿病性视网膜病变以及脑的神经变性疾病如阿尔茨海默病或外周神经系统的糖尿病性神经病。

施用和药物组合物

在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬剂或乳剂)。所述药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。

典型地，所述药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊剂：

a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有

c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有

d)崩解剂，例如淀粉类物质、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或

e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。

用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。

某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75%或含有约1-50%活性成分。

用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。

用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的适合的组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、洗剂、喷雾剂等形式用于预防用途。因此它们特别适合用在本领域公知的局部制剂(包括美容制剂)中。这类局部制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。

本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用抛射剂。

用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛进剂混合。

除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂如含氯氟烃和挥发性的未被取代的烃如丁烷和丙烷。

透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控传递的另外优点。这类剂型可通过将所述化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的流动。这类流动的速度可以通过提供控速膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。

在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。

本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。

本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。

对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，优选约1-500mg活性成分或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。

上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10^-3至10^-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。

本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的活性剂通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的活性剂在同一药物组合物中一起施用。

在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是FXR介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物和一种或多种另外的治疗剂。

在一个实施方案中，本发明提供了包含式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。本发明提供了一种包含与天然存在的无毒胆汁酸如熊去氧胆酸(其作为助剂防止可能的继发于用FXR激动剂治疗的脂溶性维生素耗竭)组合的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物的药物组合物。因此，本发明的化合物可以与天然存在的无毒胆汁酸以分开的实体的形式或以包含式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物和天然存在的胆汁酸的单一制剂的形式同时施用。

如上所述，任选地，所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物。在一个实施方案中，该药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这种药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。

本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。

在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂期间被一起用于组合治疗。

因此，本发明提供了式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途，其中药剂被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途，其中药剂被与式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物一起施用。

本发明还提供了用在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物，其中式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物被制备用于与另外的治疗剂一起使用。本发明还提供了用在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物，其中式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物一起施用。

本发明还提供了式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式I、II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物治疗。

在一个实施方案中，所述的另外的治疗剂用于治疗血脂异常、胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁郁积(PFIC)、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆石病、肝纤维化、动脉粥样硬化或糖尿病，特别是II型糖尿病。

制备本发明的化合物的方法

与式R³-Z-C(O)OH的化合物反应，形成式IV的化合物：

和

将式IV的化合物转化成式I的化合物；

其中R¹、R²和Z如式I中所定义；

R³是-X-CO₂R⁴，其中X是键或亚甲基；且

R⁴是C_1-6烷基；和

任选地，将其中取代基具有所定义的含义的式I化合物转化成所定义的另一种式I化合物；和

各反应步骤可以以本领域技术人员已知的方式进行。例如，反应可以在存在适合的溶剂或稀释剂或其混合物的情况下进行。如果需要，反应也可以在存在酸或碱的情况下、在冷却或加热的情况下、例如在约-30℃至约150℃的温度范围内进行。在一些特定的实例中，反应在约0℃至100℃的温度范围内、更特定地在室温至约80℃的温度范围内、在开放或封闭的反应容器中和/或在惰性气体例如氮气气氛中进行。

在一个实施方案中，式I化合物可以按照流程图1中的操作来制备：

其中R¹、R²和Z如上文式I中所定义；R是C_1-6烷基；R³是-X-CO₂R⁴，其中X是键或亚甲基；R⁴是C_1-6烷基。

本发明还涉及其中使用在该方法的任何阶段可作为中间体获得的化合物作为起始材料并且进行其余方法步骤的那些形式的方法或者其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如以被保护的形式或以盐形式被使用或可通过本发明的方法获得的化合物在方法条件下生成并且被进一步原位加工的那些形式的方法。还可以根据本领域技术人员广泛已知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。可以根据标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶法等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。

在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基”。这类保护基对官能团的保护、保护基本身和它们的裂解反应例如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups inOrganic Chemistry",Plenum Press,London and New York1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版,Wiley,New York1999，"The Peptides";第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York1981，"Methodender organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"

Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982，和Jochen Lehmann,"Chemieder Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974。保护基的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)容易地被除去(即，不出现不希望的副反应)。

上文和下文所述的所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约190℃(包括例如约-80℃至约150℃)的温度范围内、例如在-80℃至-60℃下、在室温下、在-20℃至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在封闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。

在所有反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。可以用本领域技术人员已知的方式将可根据本发明的方法获得的异构体混合物分离成单个异构体；可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如在硅胶上进行色谱分离或通过使用反向柱的中压液相色谱法来分离非对映异构体，可以例如通过用旋光纯的成盐试剂形成盐并分离由此获得的非对映异构体混合物(例如通过分级结晶或通过使用旋光柱材料的色谱法)来分离外消旋物。

可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二

烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。

本发明的化合物可以以游离形式、以其盐形式或以其前药衍生物的形式被获得。当在同一个分子内既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。在许多情况中，本发明的化合物能凭借存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸和/或碱盐。本文所用的术语“盐”或“盐类”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别是包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物学效力和性质并且典型地在生物学或其它方面没有不需要的性质的盐。

具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。

药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以使用无机碱和有机碱形成。

可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸反应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以例如在“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。

本发明还提供了本发明的前药，其在体内转化成本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry,第31-32章(编辑Wermuth,Academic Press,SanDiego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应当具有可接受程度的低毒性。

载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何被释放的载体部分是可接受程度上无毒的。对于其中转运部分用于增加摄取的前药而言，典型地转运部分的释放应当迅速。在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。

实例性的前药有例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。另外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。

此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包括结晶所用的溶剂。可存在不同的晶形。本发明的化合物可固有地或被设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明既包括溶剂化的形式，又包括未溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药学领域中常用的那些，已知其对于接受者而言是无害的，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。包括其盐、水合物和溶剂合物在内的本发明的化合物可以固有地或被设计形成多晶型物。

未被氧化的形式的本发明的化合物可以通过用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中在0℃至80℃下处理而由本发明的化合物的N-氧化物来制备。

用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of OrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。除非本文另外说明或上下文清楚地显示相反含义，否则本文所述的所有方法均可以以任何适合的次序进行。本文所提供的任何和所有的实施例或实例性/举例性语言(例如“如”或“例如”)仅用于更好地阐释本发明，不另外对要求保护的本发明的范围构成任何限制。

实施例1

2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(I-1B).在0℃下，将氢氧化钠(7.00g,175.0mmol,1.19equiv)在水(120mL)中的溶液加入到搅拌着的NH₂OH.HCl(11.80g,169.8mmol,1.15equiv)在水(120mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌10min。然后，加入2-(三氟甲氧基)苯甲醛(28.00g,147.3mmol,1.00equiv)在乙醇(120mL)中的溶液。将所得溶液在室温下再搅拌1h。将所得溶液用500ml H₂O稀释，用2×700mL乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用2×300mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(E)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟，为灰白色晶体。

N-羟基-2-(三氟甲氧基)亚氨苄基氯(I-1C).在低于25℃下，将NCS(22.00g,166.0mmol,1.12equiv)分成几批加入到搅拌着的(E)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(30.00g,146.3mmol,1.00equiv)在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得溶液用300mL H₂O稀释，用2×500mL乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用5×300mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(Z)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯肟，为亮黄色晶体。

5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-甲酸甲酯(I-1D).将碳酸钾(11.0g,79.7mmol,1.09equiv)混悬于THF(100mL)中。然后，在-10℃下，将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(11.0g,77.5mmol,1.06equiv)在50ml THF中的溶液加入到搅拌着的上面的混合物中。将所得溶液在-10℃下搅拌30min。在-5℃下，向其中加入(Z)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯肟(17.6g,73.3mmol,1.00equiv)在THF(50mL)中的溶液。将所得溶液在35℃下搅拌6小时。将所得溶液用200mL H₂O稀释，用2×300mL乙酸乙酯萃取。将有机层用2×200mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，然后用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:20)洗脱，得到5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-甲酸甲酯，为白色固体。

(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)-甲醇(I-1E).向一个用氮气惰性气氛净化并维持的250-mL圆底烧瓶中放入LiAlH₄(2.50g,65.8mmol,2.87equiv)在四氢呋喃(50mL)中的混悬液。然后在-10℃下向其中滴加5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-甲酸甲酯(7.50g,22.9mmol,1.00equiv)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将所得溶液在-10℃下搅拌30min。然后通过加入3mL乙酸乙酯、然后加入3mL水和10mL15%NaOH水溶液淬灭反应。将所得溶液用celite过滤并将滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤。将滤液用2×100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到7g(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲醇，为黄色油。(300MHz,CDCl₃)δ7.56(m,2H),7.41(m,2H),4.50(s,2H),2.20(m,1H),1.72(s,1H,-OH)1.11-1.28(m,4H)。

4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)-苯基)异

唑(I-1F).向一个100ml圆底烧瓶中放入(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)-甲醇(4g,13.3mmol)，然后加入三苯膦(5.6g,20mmol,1.5equiv)和二氯甲烷(40mL)。将该混合物搅拌至完全溶解，然后十分缓慢地将其滴加到四溴化碳(6.6g,20mmol,1.5eq)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，然后真空蒸发掉溶剂，将残余物用闪式硅胶色谱纯化，用0-50%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到产物，为澄清的油。MS m/z361.9/363.9(M+1,Br₇₉/Br₈₁同位素模式)。

3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸叔丁酯(I-1G).向一个干燥的250-mL烧瓶中放入N-Boc-哌啶(1.9g,9.5mmol)、18冠醚6(2.5g,9.5mmol)和干燥THF(50ml)。分批加入叔丁醇钾(1.9g,2eq,19mmol)，将该混合物在氮气下搅拌1小时。将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)-苯基)异

唑(3.01g,8.5mmol)溶解于无水THF(50ml)中并滴加，将混合物在氮气下搅拌过夜。然后真空蒸发掉溶剂，将残余物混悬于水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中。收集有机层，将水层再用另一些乙酸乙酯洗液(25mL)萃取。将有机物合并，干燥(MgSO₄)，然后真空蒸发。将油状物用闪柱色谱纯化，用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到产物，为固体。

4-((8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑(I-1H).向一个100ml的烧瓶中加入3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(3.29g,6.83mmol)以及二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(10ml)的溶液。将该混合物搅拌1小时，真空蒸发掉溶剂，将残余物混悬于碳酸氢钠(50ml饱和水溶液)和乙酸乙酯(50ml)中。收集有机层，将水层再用另一些乙酸乙酯洗液(25ml)萃取。将有机物合并，干燥(MgSO₄)，真空蒸发。将油状物用闪柱色谱纯化，用0-20%的乙醇/二氯甲烷梯度洗脱。得到产物，为浅黄色的油。

4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-甲腈(I-1I).将4-((8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑(200mg,0.52mmol)和碳酸钾(217mg,3当量,1.56mmol)混悬于水(5ml)中。滴加在二氯甲烷(5ml)中的溴化氰(60mg,1.1当量,0.57mmol)，将该混合物搅拌2小时。然后将混合物用0.1M盐酸(10ml)稀释，用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将有机物合并，干燥(MgSO₄)并真空蒸发，然后直接用于下一步。

中间体1-J：(E)-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲氧基)-N'-羟基哌啶-1-甲亚胺酰胺(carboximidamide)(I-1J).将4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-甲腈(0.52mmol)溶解于乙醇(5ml)中，用乙酸钠(43mg,1当量,0.52mmol)和盐酸羟胺(36mg,1.1当量,0.57mmol)处理，将该混合物在60℃下搅拌2小时。真空蒸发掉溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(10ml)中，用水(10ml)洗涤。将有机物干燥(MgSO₄)真空蒸发。得到产物，为澄清的油。

4-((((氨基(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)亚甲基)氨基)氧基)羰基)苯甲酸甲酯(I-1K).将(E)-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲氧基)-N'-羟基哌啶-1-甲亚胺酰胺(0.2mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，用4-(甲氧基羰基)苯甲酸(37mg,1当量,0.2mmol)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲

(78mg,1当量,0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,3当量,0.61mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将有机层用水(2×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。得到标题化合物，为亮棕色的油，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS(m/z)(M+1)⁺:603.2。

4-(3-(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基)苯甲酸甲酯(1A).将4-((((氨基(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)亚甲基)氨基)氧基)羰基)苯甲酸甲酯(120mg,0.2mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用乙酸钠(170mg,10当量,2mmol)处理，然后回流2小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机物用水(2×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。将油状物粗品用闪柱色谱纯化，用0-30-%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到产物，为黄色半固体。

4-(3-(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异

唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基)苯甲酸(1B).将4-((((氨基(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)亚甲基)氨基)氧基)羰基)苯甲酸甲酯(23mg,0.04mmol)混悬于3:2:1THF:MeOH:H₂O溶液(1mL)中并用6N氢氧化锂(40mL,6当量)处理。将反应在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(1mL)稀释，然后用3N盐酸中和pH。通过过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。

实施例2-12

按照实施例1中的操作制备了下面的化合物。

测定法描述

人GST-FXR LBD共-活化剂相互作用测定法.FXR HTRF测定法是一种测量FXR与共活化剂蛋白(SRC1)之间的相互作用的生物化学测定法。配体诱导的与共活化剂蛋白的相互作用是FXR的转录活化中的关键步骤。因此，这是一种被设计用来测量化合物的FXR激动剂活性的测定法。

与谷胱甘肽S-转移酶(GST)纯化的蛋白融合的重组人法尼醇X受体(FXR)配体结合区域(第193-472个氨基酸)(GST-FXR LBD)是购买的(Invitrogen)。用荧光共振能量转移(FRET)来监测GST-FXR LBD与源自载体受体共活化剂-1(SRC-1)的肽之间的配体-依赖性相互作用。将GST-FXR LBD与生物素标记的SRC-1肽(序列:生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG-SPS-CONH2,American Peptide)在测定缓冲液(50mM Tris HCl,pH7.4,50mM NaCl,1mM TCEP和0.2%牛血清蛋白)中混合并将其铺在384孔黑色Proxi板(Greiner Bio-One)中。在含有50mM KF的测定缓冲液中加入测试化合物(在DMSO溶液中)和检测试剂(抗-GST-穴状化合物标记的抗体和链霉抗生物素-XL665轭合物;CisBio)。将板在室温下在黑暗中孵育2.5小时，然后在Envision(PerkinElmer)上在665nm和590nm下读数。由665nm/590nm比率(比率=(A665nm/A590nm)x10⁴)来计算HTRF测定法结果并以δF%=(比率_样 _品–比率_阴性对照)/比率_阴性对照x100的形式表示。

在每个测定法中均进行阴性对照(无链霉抗生物素-XL665)，其表示背景荧光。在每个实验中包括参比物FXR激动剂GW4064作为阳性对照。将每个测试化合物的功效与GW4064的功效进行比较。在各浓度下，以响应%=(R_样品-R_DMSO)/(R_阳性对照-R_DMSO)来表示各测试化合物的相对活性，其中R_样品是测试化合物的HTRF响应(以δF%表示)，R_阳性对照是GW4064在饱和浓度下的最大响应，R_DMSO是DMSO对照的响应。使用非线性回归曲线拟合(log(激动剂)vs.响应–可变斜率(四参数))用GraphPad Prism(GraphPad Software)计算EC₅₀值。

表1总结了本发明的化合物在人GST-FXR LBD共活化剂相互作用测定法中的EC₅₀值。

表1

应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于举例说明目的，本领域技术人员根据本文所述的实施例和实施方案将了解各种修饰或变化，这些修饰或变化都包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求书的范围内。将本文所引用的所有公开物、专利和专利申请均通过引用合并入本文用于所有目的。

Claims

1.式I的化合物：

其中

L是键、C_1-4亚烷基或C_1-4亚烷基-O-；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；且

X是键或C_1-4亚烷基；或者

2.权利要求1的化合物，其中L是键。

3.权利要求1或2的化合物，其中R²是环丙基。

4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：

其中

R¹是被1-2个R^1a取代的苯基；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；或者

5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是选自下式的化合物：

其中

R¹是被1-2个R^1a取代的苯基；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-6烷基；

m是0-2；或者

6.权利要求5的化合物，其中m是0-2；R⁶选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。

7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R^1a选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或甲氧基。

8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R¹是任选被2,6-二氟、2-6-二氯、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基。

9.权利要求1-8中任意一项的化合物，R³是-X-CO₂R⁴；X是键，R⁴是氢或C_1-6烷基。

10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中所述化合物选自：

4-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}苯甲酸甲酯；

二唑-5-基}苯甲酸；

3-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}苯甲酸甲酯；

3-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}苯甲酸；

5-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}噻吩-2-甲酸甲酯；

5-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}噻吩-2-甲酸；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸甲酯；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸；

3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸甲酯；

3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环己烷-1-甲酸甲酯；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环己烷-1-甲酸；

3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

(1R,3S)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

(1R,3R)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

(1S,3S)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

(1S,3R)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸甲酯；

3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

(1R,3S)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

(1R,3R)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

(1S,3S)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

(1S,3R)-3-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]环戊烷-1-甲酸；

5-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-二唑-5-基]噻吩-2-甲酸甲酯；

5-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]噻吩-2-甲酸；

6-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]吡啶-2-甲酸甲酯；

6-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]吡啶-2-甲酸；

4-[3-(4-{[5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)-1,2-

唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基)-1,2,4-

二唑-5-基]苯甲酸；

4-{3-[4-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}苯甲酸；和

二唑-5-基}苯甲酸；或者

11.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-10中任意一项的化合物和药学上可接受的载体。

12.组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-10中任意一项的化合物和用于治疗胆汁郁积、肝内胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、妊娠胆汁郁积、与肠胃外营养相关的胆汁郁积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁郁积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠细菌过度生长或勃起功能障碍的第二治疗剂。

13.治疗患有FXR介导的病症的个体的FXR介导的病症的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-10中任意一项的化合物或其药物组合物，并且任选与第二治疗剂组合施用。

14.用于治疗FXR介导的病症的药物组合物，其包含权利要求1-10中任意一项所述的化合物。

15.权利要求1-10中任意一项的化合物或其药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的FXR介导的病症。

16.权利要求15的用途，其中所述的病症是胆汁郁积、肝内胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、妊娠胆汁郁积、与肠胃外营养相关的胆汁郁积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁郁积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠细菌过度生长或勃起功能障碍。

17.式III的化合物：

其中R¹、R²和L如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐。

18.权利要求17的化合物，其中R²是环丙基。

19.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，其包括使式III的化合物：

与式R³-Z-C(O)OH的化合物反应，形成式IV的化合物：

和

将式IV的化合物转化成式I的化合物；

其中R¹、R²、L和Z如权利要求1中所定义；

R³是-X-CO₂R⁴，其中X是键或亚甲基；

R⁴是C_1-6烷基；

和任选地，将其中取代基具有权利要求1中所定义的含义的式I化合物转化成权利要求1中所定义的另一种式I化合物；和