CN101374834A - 用于调节fxr的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了有用于治疗血脂异常和相关疾病的式(I)化合物，其中各变量如本文所定义，并公开了它们的药物组合物和使用方法。

Description

用于调节FXR的化合物和方法
发明领域
本发明涉及药物有机化学、药理学和药物领域。
发明背景
血脂异常和血脂异常相关疾病(如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、中风等)是死亡、发病和经济损失的主要原因。血脂(尤其是胆固醇部分)被认为在心血管健康中发挥重要作用。对血脂如甘油三脂、HDL胆固醇和LDL胆固醇的有益调节是令人期望的。
国际申请WO 03/015771A1公开了用于治疗由FXR NR1 H4受体介导的疾病的某些异噁唑类。国际申请WO 00/37077公开了与类法尼醇X受体(FXR)结合的某些异噁唑类。国际申请WO 2004/048349 A1公开了用作类法呢醇X受体激动剂的化合物。国际申请WO 98/28269公开了用作Xa因子抑制剂的化合物。
核激素受体FXRs调控血浆胆固醇和HDL的代谢。因此，调节FXRs的化合物将增强对脂谱的调控，尤其是提高的HDL水平。此类化合物是人们想要的，它们对以不希望有的脂谱为特征或由其引起的病症的治疗是有用的，所述病症包括血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病和相关疾病。本发明提供新颖的、选择性且有效的FXR激动剂，用于有益调节脂谱，包括提高HDL水平。
发明概述
本发明提供下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780003856D00081
P为0或1；
R1和R2独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基-、-C1-C6卤代烷氧基-、卤素、-SR11和-S-C1-C3卤代烷基；
每个R3独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基-、-C1-C6卤代烷氧基-和卤素；
R4选自氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8烷基环烷基、-C1-C6烷氧基-和-C1-C6卤代烷氧基-；
R5和R5a独立地选自氢和-C1-C3烷基；
R6选自氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和卤素；
Ar1选自吲哚基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，其各自任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C4烷基SO2C1-C2烷基、-C1-C4烷基SC1-C2烷基、-C1-C4烷基NR10R11、苯基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基和-NHC(O)R10；
R7选自-CH2COOR10、-COOR10、-CONR11R11、-C(O)NHSO2C1-C4烷基、-C(O)NHSO2R12、噁二唑硫酮和噁二唑酮；
每个R10独立地选自氢、-C1-C4烷基和苯基；
每个R11独立为氢或-C1-C6烷基；
R12为任选被-C1-C3烷基取代的-C1-C6烷基或苯基。
本发明的化合物为FXR的调节剂。这样，本发明的化合物有用于有益改变脂谱，包括但不限于降低总胆固醇、降低LDL胆固醇、降低VLDL胆固醇水平、提高HDL水平、降低甘油三酯水平和有益地敏化胰岛素的效应。因此本发明提供了用于治疗FXR介导的疾病(如血脂异常和血脂异常相关疾病)的方法，其包括对需要它们的患者施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的用途。本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗本文所述FXR介导的疾病的药物中的用途。
发明详述
本文所使用的术语“调节”或“调节剂”指对基因和引起FXR受体激动的酶过程或由FXR受体激动引起的酶过程的有益调节。FXR调节多个代谢途径(包括胆固醇、甘油三酯、胆汁酸和葡萄糖代谢)的关键基因。
本文所使用的术语“血脂异常”指血脂或血脂蛋白的异常或其数量的异常，以及由这种异常所产生、引起、恶化的疾病状况或附属于这种异常疾病状况(参见Dorland的Illustrated Medical Dictionary，第29版，W.B Saunders出版公司，New York，NY)。包括在本文所使用的血脂异常定义内的疾病状况包括高血脂、高甘油三酯、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、肝内胆汁淤积和高胆固醇血。
本文所使用的短语“血脂异常相关疾病”指心血管疾病，包括但不限于动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉疾病、中风和高血压。血脂异常相关疾病还包括糖尿病、胰岛素抵抗、及其并发症。糖尿病的并发症包括但不限于糖尿病性视网膜病和肥胖症。
本文所使用的术语“患者”包括人和非人动物，例如伴侣动物(狗和猫等)和家畜动物。
术语“治疗(treatment)、”“治疗(treat)”和“治疗(treating)”包括抑制、改善、停止、减缓和逆转血脂异常和血脂异常相关疾病的发展，或降低血脂异常和血脂异常相关疾病的病理症状的严重度。
本文所使用的术语“治疗有效量”表示本发明化合物的如下量：其是经许可的治疗方案的一部分或由有资格的处方医师确定，以按指导被充分摄取，用于治疗本文所述的疾病或其有害效应。
术语“药学上可接受的”在本文中作为形容词使用，表示对受药患者基本上没有毒性。
术语“C1-C6烷基”或类似术语(如-C1-C2烷基、-C1-C3烷基、-C1-C4烷基、-C1-C5烷基等)表示具有1至6个(或所指明的)碳原子的直链或支链烃部分，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。任选取代的烷基在连接到基质(substrate)或分子主链上时为二价。
术语“C3-C8环烷基”或类似术语指具有3至8个(或所指明的)碳原子的饱和碳环，包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。
本文所使用的术语“C4-C8烷基环烷基”或类似术语(依所指明的碳原子数而定)指烷基和环烷基的组合，以致碳原子的总数为4至8个或指定数目，并且整个基团通过烷基部分与基质结合。例如C4-C8烷基环烷基包括与至少一个碳原子结合的环烷基环(如C3-C7环烷基)，这样碳原子的总数无论在何处都为4至8个，如在-CH2环丙基中。
术语“卤素”表示包括碘、氯、溴和氟的卤素。
术语“C1-C6卤代烷基”或类似术语(如C1-C3卤代烷基)指被所指明的或化学适当的一个、两个、三个或更多卤原子取代的C1-C6烷基(或所指明的)基团。C1-C6卤代烷基的示例包括但不限于三氟甲基、氯乙基和2-氯丙基。
“C1-C6烷氧基”或类似术语(如C1-C3烷氧基、C2-C6烷氧基等)为通过氧键连接的C1-C6烷基(或所指明的)部分。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基(-OMe)、乙氧基(-OEt)、丙氧基(-OPr)、异丙氧基(-OiPr)、丁氧基(-OBu)等。
术语“C1-C6卤代烷氧基”或类似术语(如C1-C3卤代烷氧基)包括其中一个或多个氢已被卤素取代的C1-C6烷氧基。卤代烷氧基的示例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-卤乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，直至并包括具有指定碳原子数的基团。
本发明所阐述的本发明化合物可以其任一异构体形式存在，所有这些异构体也是本发明的对象。本发明的某些化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以光学活性形式存在。所有这些异构体以及它们的混合物都在本发明的范围内。如果需要特定的立体异构体，可以用本领域熟知的方法制备。
本发明的优选实施方案
优选地，p为0或1。更优选地，p为0。
优选的R1和R2各自独立地选自氢、C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基-、C1-C3卤代烷氧基-、-SC1-C3烷基、-SC1-C3卤代烷基和卤素。更优选R1和R2基团各自独立地选自氢、氯、氟、三氟甲基、硫代三氟甲基和三氟甲氧基。
优选的R3基团选自C1-C4烷基、-C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基-、C1-C3卤代烷氧基-和卤素。更优选R3基团选自氯、氟、三氟甲氧基、硫代三氟甲基和三氟甲基。最优选不存在R3(p为0)。
优选地，R4选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基和甲基环丙基。最优选R4为异丙基或环丙基。
优选R5和R5a各自独立地选自氢、甲基和乙基。更优选R5和R5a均为氢。
优选的R6基团选自氢、卤素和C1-C3烷基。更优选地，R6为氢或甲基。
优选的Ar1基团选自任选取代的吲哚基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，其各自与本发明化合物的链在任一可用的碳原子处结合。Ar1为吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基和噻唑基，其各自任选被独立选自以下的一个或两个基团取代：卤素、C1-C5烷基、-C1-C3烷基SO2C1-C3烷基、-C1-C3烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3烷基-S-C1-C3烷基、-C1-C3烷基NH(C1-C3烷基)、-C1-C3烷基N(C1-C3烷基)2、苯基和-NHC(O)C1-C3烷基，其中所述取代可在碳和/或氮上。更优选Ar1在含氮基团的氮原子处被取代一次。
优选的R7取代基选自-COOH、-C(O)NHSO2C1-C3烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2苯基CH3和-COOCH3。更优选的R7基团为-COOH。
每个R10优选为氢或C1-C6烷基。
每个R11优选为C1-C6烷基。
R12优选任选被C1-C3烷基取代的苯基。
还优选一种本发明化合物，其中：
P为0或1；
R1和R2各自独立地选自氢、氟、氯、CF3和-OCF3，
R3为氟、氯、CF3、SCF3或OCF3；
R4为H、异丙基或环丙基；
R5和R5a各自独立地选自H或甲基；
Ar1为吲哚基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和苯并噻吩基，其各自任选被选自以下的基团取代：C1-C4烷基、CF3、-CH2CH2SCH2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2N(CH3)2和苯基；
R6为氢或甲基；
R7为-COOH、-COOC1-C2烷基、-CONHSO2C1-C4烷基、-CONHSO2苯基、CONHSO2苯基甲基、噁二唑酮和噻二唑酮；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；以及
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基。
更优选本发明的化合物，其中每个p为0；R1和R2独立地选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基-；R4为异丙基或环丙基；R5和R5a均为氢；R6为氢、甲基、乙基或氯；Ar1为噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基或噻唑基，其各自在任何可用的碳原子处结合并各自任选被选自以下基团取代：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2SCH2、CH2CH2OCH2和苯基；以及R7为COOH或-COOMe。
尤其优选的是在这里举例说明的本发明化合物。
可通过本领域已知的各种方法和以下所阐述的方法来制备本发明化合物(式I)。可通过常规方法回收以下方案中每一步的产物，所述常规方法包括萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨、结晶等。在以下方案中除非另有指明，所有取代基如前面所定义的，并且合适的试剂为本领域所熟知和认定。
方案1
方案1阐述了适当的式(1)化合物与适当的式(2)化合物反应，得到式(I)的化合物。可以通过以下所讨论的至少两种选择(variants)实施方案1中的反应。
在第一种选择中，适当的式(1)化合物为这样的化合物：其中R1、R2、R3、p、R4、R5和R5a如式I所定义，Y为-OH；适当的式(2)化合物为这样的化合物：其中R6、R7和Ar1如式(I)中的定义或为产生式(I)中所定义的R7的基团，例如通过形成酯、酰胺、磺酰胺或酸。
例如，在使用合适的重氮试剂(如DEAD或ADDP等)与合适的膦试剂(如三苯基膦或三丁基膦等)的Mitsunobu反应中，使式(1)化合物与式(2)化合物反应。此类反应在合适的溶剂中进行，如甲苯、四氢呋喃等。通常，所述反应在大约0℃至50℃的温度下进行。对于这种反应，基于式(1)化合物计，典型化学计量为：式(2)化合物为约1至2个当量，重氮试剂和膦试剂各为约1至2个当量。
在第二种选择中，采用恰当的保护和/或脱保护步骤、或本领域技术人员已知或本文所公开的其它处理步骤下，使适当的式(1)化合物(其中R1、R2、R3、p、R4、R5和R5a如式I所定义，并且Y为离去基团)与如上所定义的合适的式(2)化合物反应，以形成式(I)化合物。合适的离去基团为本领域所熟知，包括卤化物，尤其是氯基、溴基和碘基；以及磺酸酯，如对溴苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。
例如，在合适的溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶、甲基乙基酮等)中，使式(1)化合物与式(2)化合物反应。正如会容易理解的，在该反应中经常使用过量的合适的碱，包括氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺。此类反应通常在室温左右至大约为所选择溶剂的回流温度的温度下进行，一般使用约1～2个当量的式(2)化合物。
另外，通过本领域技术人员所熟知的方法，可将其中R7为酯的式(I)化合物转化为其中R7为酸的式(I)化合物。例如，在合适的溶剂(如THF、甲醇、乙醇、水混合物)中，在约25～100℃的温度下，用适当碱(NaOH、LiOH)对简单的烷基酯进行水解。在该水解方法的一种修改中，可以使用微波作为能源/热源，尤其当所述酯受到立体位阻时。例如，使用最低功率、设定为约125℃、持续约20分钟的实验室微波在上述溶剂混合物中是有用的。当R7为叔丁基酯时，可以在本领域技术人员熟知的酸性条件下形成酸。
另外，通过本领域熟知的偶合步骤，可将其中R7为羧酸的式(I)化合物转化为其中R7为酰胺或磺酰胺的式(I)化合物。例如，在偶合剂(如二环己基碳亚二胺、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳亚二胺盐酸盐等)以及任选的N，N-二甲基氨基吡啶和/或胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺等)的存在下，在合适的溶剂(如DMF、THF等)中，使其中R7为酸的式(I)化合物与胺化合物或磺酰胺化合物反应。这种反应通常在约室温至约60～80℃的温度下进行。
在任选步骤中，形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。此类盐的形成是本领域所熟知和理解的。
正如会容易理解的，通过本领域熟知和已建立的方法(包括与本文所述的那些相类似的方法和步骤)可以容易地制备式(1)和(2)的化合物。例如，通过任选取代的苯甲醛与羟胺反应，然后用合适的氯化试剂(如N-氯代琥珀酰亚胺)氯化，得到氯肟，制备式(1)的化合物(例如参见J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974)。在存在合适碱(如三乙胺或甲醇钠)的碱性条件下，氯肟和适当的β-酮酸酯反应产生前末端(penultimate)异噁唑酯。利用众所周知的方法(如DIBAL-H、LAH)，可将所述酯还原成式(1)的醇化合物，然后将之转化成离去基团。通过碳-碳键形成/偶合反应制备式(2)化合物。还公认的是，可以任何顺序实施制备式(I)化合物所需要的步骤。例如，包括使部分式(2)化合物与式(1)化合物反应，从而后面进行的碳碳键形成/偶合反应提供式I化合物。更具体地，式(3)化合物可以与如上所述的式(1)化合物反应，得到式(4)化合物，式(4)化合物可以通过与式(5)化合物的碳碳键形成反应转化成式(I)化合物(方案2)。
方案2
Figure A200780003856D00151
可选择地，可以调整反应顺序来制备式(I)化合物。例如，如方案3中所示，式(6)化合物可与式(1)化合物反应，产生式(7)化合物。式(7)化合物和式(8)化合物之间的碳碳键形成反应产生式(I)化合物。
方案3
Figure A200780003856D00161
正如会容易理解的，本发明化合物的制备步骤取决于被合成的具体化合物、起始化合物和所取代部分的相对不稳定性。还预期实施以上反应可能需要的或对其有益的各种保护和脱保护步骤。合适保护基团的选择和使用为本领域所熟知和了解的(例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
本发明的某些化合物以固体无定形或晶形存在。本发明的化合物还可以多种晶形存在，其中考虑到具有更多期望的特征(如提高的溶解性、提高的生物利用度和/或提高的稳定性)，一种或多种晶形比其它晶形优选。所有这些晶形都包括在本发明的范围之内。例如，已经发现实施例101的化合物存在两种晶形(I形和II形)。
通过本文所公开的实施例和制备对本发明做进一步说明。这些实施例和制备仅为例证性的，并不以任何形式限制本发明。除非另说明，在实施例和制备中所使用的术语具有它们通常的含义。除非另有说明，所有色谱都使用硅胶来进行。
试验
以下试验规程和结果显示了本发明的化合物和/或方法的使用、体外和体内效力，并且是为了说明目的而提供的，并不意味着任何方式的限定。
FXR-SRC-1辅因子募集试验
按照生产商(Perkin Elmer)的说明书，采用Alpha(Amplified LuminescentProximity Homogeneous Assay)筛选技术，通过FXR-SRC-1辅因子募集试验在浓度-反应曲线范围内测试化合物。简而言之，将纯化的6-HIS标记的人FXR配体结合结构域(氨基酸242-472)、纯化的GST标记的人SRC-1核受体相互作用结构域(氨基酸220-394)、镍螯合物供体珠(Perkin Elmer)和抗-GST抗体受体珠(Perkin Elmer)混合在一起，以每孔12μL等分加入384孔平板中。每孔加入3μL化合物，总试验体积为15μL，在室温下黑暗中孵育4小时。孵育之后，与FXR结合并诱导FXR和SRC-1之间发生相互作用的化合物使两种微珠类型靠近产生荧光(用Packard Fusion仪器定量)。计算各试验化合物的EC50值。发现本发明的化合物在SRC-1FXR相互作用试验中是有效的，EC50为约365～3000nM。例如，实施例7的化合物显示1300nM的EC50。
LDLR-/-血清脂质调节
从Jackson实验室获取LDLR-/-小鼠(Stock number 002207，Bar Harbor，Maine，USA)。在研究开始前驯化动物一周。在具有过滤顶盖(filter tops)的聚碳酸酯笼中单独关养小鼠，21℃下，使小鼠保持处于12:12小时的明-暗循环中(早上6:00开灯)。自由采饮去离子水，并自由采食‘西方饲料(western diet)’TD88137饲粮(42％脂肪，0.15％胆固醇，Harlan Teklad)，持续2周。基于血清甘油三酯和胆固醇的水平最优化各组，每组五只10周龄雄性LDLR-/-小鼠。给药组每天一次经口强饲各种剂量的试验化合物，持续七天。在七天剂量给药期结束时，通过尾部剪切收集血液用于临床化学评价。利用标准的临床化学仪器设备和试剂(Roche Diagnostic，Indianapolis，IN，USA)测量血清甘油三酯、葡萄糖和总胆固醇。在CO2室中使小鼠窒息。进行心脏穿刺以收集血液样本用于血清FPLC分析。通过在带有胆固醇在线测定的尺寸排阻柱(
Figure A200780003856D00171
6HR，Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)上分离，检测汇集的血清样本中的脂蛋白胆固醇级分值(VLDL、LDL、HDL)。
在该试验中，以10mg/kg的剂量给药时，所试验的本发明化合物对总胆固醇的降低至多达80％，对甘油三酯的降低至多达90％。更具体地，以10mg/kg的剂量给药时，实施例7的化合物使总胆固醇降低63％，并使甘油三酯降低61％。
当然，所给予的本发明化合物的具体剂量将取决于围绕病例的具体情况，例如所给予的化合物、给药途径、患者的状态以及所治疗的病理状况。典型的日剂量将包括约0.1mg至约500mg本发明化合物/天的无毒剂量水平。优选的日剂量通常为约1mg至约250mg/天。
可以经由各种途径给予本发明化合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径。优选在施用之前，对这些化合物进行配制。对适当施用剂量和途径的选择将取决于主治医生。因此，本发明的另一方面为药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据所选择化合物的特定特征、所要治疗的疾病或病症、疾病或病症的阶段以及其它相关情况，本领域技术人员可以容易选择恰当的剂型和给药途径。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司(1990))。本发明药物组合物可适合于这些各种途径，并可以下列形式对患者施用：例如片剂、胶囊、扁囊剂、纸剂(papers)、锭剂、薄片剂(wafers)、酏剂、软膏、透皮贴剂、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液和悬浮液。
这种组合物中活性成分总量占制剂重量的0.1％～99.9％。
本发明的化合物可以配制成用于便利地口服施用的酏剂或溶液，或配制成适合于肠胃外施用(如通过肌内、皮下或静脉内途径)的溶液。另外，化合物还可以配制成缓释剂型等。可以制成仅在或优选在特定生理位置释放活性成分的制剂，所述释放可能历经一段时间。可由诸如聚合物质或蜡类制备包衣、被膜和保护性基质。
制备和实施例
以下制备和实施例进一步说明了本发明。
这里所使用的缩写根据Aldrichimica Acta，Vol 17，No.1，1984进行定义。其它缩写定义如以：“ACN”为乙腈；“AcOH”为乙酸；“MeOH”为甲醇；“EtOH”为乙醇；“EtOAc”为乙酸乙酯；“ADDP”为1，1-(偶氮二甲酰)二哌啶；“DEAD”为二乙基偶氮二羧酸二乙酯；“TBME”为叔丁基甲基醚；“(OAc)”为乙酸酯/盐；“DMSO-d6”为氘代二甲基亚砜；“PCy3”为三环己基膦；“dba”为二亚苄基丙酮；“NaOEt”为乙醇钠。
所有化合物均用ChemDraw Ultra 7.0(购自CambridgeSoft公司(Cambridge，MA))进行命名。
制备1
3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-甲醇
根据J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974中的描述制备标题化合物。
制备2
(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇
步骤1
2，6-二氯-苯甲醛肟
在10mL水和30mL甲醇中加入2，6-二氯-苯甲醛(7.0g，40mmol)。将氢氧化钠(4.0g，100mmol)缓慢溶解于8mL水中。在苯甲醛溶液中加入氢氧化钠溶液。搅拌反应液过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分开(partition)。用盐水洗涤有机层并用固体硫酸钠干燥。过滤有机层，减压去除溶剂，得到标题化合物。
步骤2
2，6-二氯-苯甲醛氯肟
在2，6-二氯-苯甲醛(7.6g，40mmol)的DMF(56mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(5.9g，44.0mmol)，然后加入催化剂量的HCl气体。搅拌反应混合物过夜。该反应混合物在醚和水之间分开。分离各层，醚层用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。过滤醚层，减压除去溶剂，得到粗产物。利用10％乙酸乙酯己烷溶液至15％乙酸乙酯己烷溶液的梯度对粗产物进行色谱纯化，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.76(b，1H)，7.38-7.26(m，3H)。
步骤3
5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-羧酸甲酯
将3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(0.55g，3.9mmol)与三乙胺(0.393g，3.9mmol)合并，搅拌5分钟。加入2，5-二氯苯甲醛-氯肟(0.88g，3.9mmol)，搅拌反应液过夜。减压去除溶剂，通过快速色谱(梯度：含1％乙酸乙酯的己烷至含10％乙酸乙酯的己烷)纯化残渣，得到标题化合物(0.80g，66％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37(d，2H)，7.31(t，1H)，3.66(s，3H)，2.88(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)。
步骤4
(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇
向5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-羧酸甲酯(0.80g，2.6mmol)的THF(8mL)0℃溶液中加入1M DIBAL的甲苯(5.66mL)溶液。搅拌反应液1小时。另外加入1M DIBAL的甲苯(5.66mL)溶液，将反应液继续搅拌1小时。反应液用甲醇猝灭，用HCl水溶液(1M)酸化。用乙酸乙酯萃取水溶液。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压去除溶剂，得到标题化合物(0.68g，93％)。S/MS m/e 284.0(M+1)。
基本上按照(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇的合成中的阐述制备下列化合物。
制备2A：[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(0.2g，99％)，使用2-三氟甲氧基-苯甲醛，1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ 7.56-7.49(2H)，7.38(t，2H)，4.60(s，2H)，2.15(m，1H)，1.23(m，2H)，1.14(m，2H)；
制备2B：[5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇，使用2-氟-6-三氟甲基-苯甲醛，1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ 7.67-7.55(m，2H)，7.37(m，1H)，4.34(s，2H)，2.13(m，1H)，1.22(m，2H)，1.10(m，2H)；
制备2C：[5-异丙基-3-(2-异丙基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇，使用2-异丙基-苯甲醛，ES/MS m/e 260.0(M+1)，258.0(M-1)。
制备3
4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑
向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(1.14g，4mmol)的THF(20mL)溶液中加入PBr3(0.76mL，8mmol)。回流下搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用0.2N HCl洗涤。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，得到油状标题化合物。
制备4
4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑
将5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基)甲醇(0.203g，0.674mmol)和三溴化磷(0.094g，1.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液搅拌40分钟。反应混合物在水和二氯甲烷之间分开。分离各层，有机层经硫酸钠干燥并过滤。减压去除溶剂，得到标题化合物。
制备5
4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-氯-苯基)-异噁唑
向0℃的(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇(0.124g，0.44mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三溴化磷(0.261g，0.963mmol)。20分钟后移除冰浴，使反应液在室温下另外搅拌20分钟。反应混合物用pH7的缓冲液猝灭，用二氯甲烷萃取数次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并进行减压浓缩，得到标题化合物(0.124g，82％)。1H-NMR(400MHz CDCl3)δ7.45-7.33(m，3H)，4.20(s，2H)，2.09(m，1H)，1.27(m，2H)，1.16(m，2H)。
制备6
5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯
步骤1
向4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(912mg，6mmol)、5-溴-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.1g，5mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)在甲苯(30mL)和水(5mL)中的混合物中鼓泡通入N2 15分钟，接着加入四(三苯基膦)钯(289mg，0.25mmol)。在N2下于80℃搅拌混合物过夜，过滤通过硅藻土垫(用EtOAc洗脱)。浓缩合并的滤液。通过柱色谱(用0-15％ EtOAc己烷溶液洗脱)纯化所得残余物，得到5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(540mg，39％)。1H-NMR(CDCl3)：δ 7.63(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1H，J＝2.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝2.8，J＝8.4Hz)，4.79(bs，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(s，3H)。
步骤2
向0℃的5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(540mg，2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入BBr3的二氯甲烷(1N，5.0mL)液。在室温下搅拌混合物过夜。加入甲醇猝灭反应液，并进行蒸发。通过柱色谱(用0-20％EtOAc己烷溶液洗脱)纯化残渣，得到5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(420mg，82％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.62(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7.9Hz)，6.76(s，1H)，6.70(d，1H，J＝7.9Hz)，4.79(bs，1H)，3.88(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)。
基本上按照5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯的制备方法制备下列化合物。
制备6A：5-(4-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯，使用5-溴-噻吩-2-羧酸甲酯和4-甲氧基苯基硼酸，1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.87(s，1H)，7.74(d，1H，J＝4.0Hz)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(d，1H，J＝4.0Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，3.81(s，3H)。
制备6B：5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯，使用5-溴-噻吩-2-羧酸甲酯和4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸，1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.71(s，1H)，7.76(d，1H，J＝3.5Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17(d，1H，J＝4.0Hz)，6.72(d，1H，J＝2.6Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.6，J＝8.4Hz)，3.81(s，3H)，2.32(s，3H)。
制备6C：5-(2-氯-4-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯，使用4-溴-3-氯-苯酚和5-甲酯基-噻吩-2-硼酸，1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.33(s，1H)，7.78(d，1H，J＝3.8Hz)，7.53(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37(d，1H，J＝3.8Hz)，6.96(s，1H)，6.84(d，1H，J＝8.6Hz)，3.82(s，3H)。
制备6D：5-(2-氯-4-羟基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯，使用5-溴-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯和4-甲氧基-2-氯-苯基硼酸，1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.26(bs，1H)，7.68(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝2.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.6，8.4Hz)，3.82(s，3H)，2.03(s，3H)。
制备6E：2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯，使用2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯和4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸，1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.0(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，6.74(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，3.81(s，3H)，2.67(s，1H)，2.50(s，3H)。
制备6F：2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯，使用2-溴-噻唑-5-羧酸乙酯和4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸，1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.44(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76(s，1H)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，4.33(q，2H)，2.51(s，3H)，1.30(t，3H)。
制备6G：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-烟酸甲酯，使用6-氯-烟酸甲酯和4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸，1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.65(s，1H)，9.10(s，1H)，8.27(dd，1H，J＝2.2，J＝8.4Hz)，7.62(dd，1H，J＝0.9，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝8.8Hz)，6.71(s，1H)，6.69(t，1H)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)。
制备7
2-(4-羟基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯
步骤A
将4-甲氧基-硫代苯甲酰胺(5g，30mmol)和2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(4.6mL，33mmol)在乙醇中的混合物回流下搅拌过夜。浓缩反应液，用乙醚研磨残渣和得到2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5.8g，70％)，为黄色固体。LC-ES/MS m/e 278(M+1)。
步骤B
向-80℃的2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(550mg，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入BBr3(5mL，1M，二氯甲烷溶液)。室温下搅拌反应液过夜。加入甲醇猝灭反应液，进行真空浓缩。残渣在EtOAc和1N HCl之间分开。浓缩有机层，通过色谱(以0至30％ EtOAc己烷溶液洗脱)纯化残渣，得到褐色固体状标题化合物(500mg，95％)。LC-ES/MS m/e 264(M+1)，1H NMR(DMSO-d6)δ 10.22(s，1H)，7.82(d，2H)，6.86(d，2H)，4.27(q，2H)，2.64(s，3H)，1.29(t，3H)。
制备8
3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯酚
将三环己基膦(525mg，1.87mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(460mg，0.801mmol)和二噁烷(200mL)的混合物室温下搅拌半小时。向反应混合物中加入4-溴-3-甲基-苯酚(5.00g，26.7mmol)、频那醇硼烷(7.45g，40.1mmol)和醋酸钾(3.93g，40.1mmol)。将反应混合物加热至80℃持续20小时。冷却反应混合物并用水稀释。用醚萃取所得水性混合物数次。合并的醚级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩减压。通过快速色谱(梯度：0至2％ MeOH/CH2Cl2)纯化残渣，得到标题化合物(1.6g，47％)。对不纯级分进行第二次纯化，得到另外的2.76g标题产物，标题产物总量为4.36g(70％)。ES/MS m/e 233.3(M-1)。
制备9
(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯
室温下，向(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酸(683mg，2.69mmol)的甲醇(6mL)溶液中经两分钟加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M，己烷溶液，约6mL)。浓缩黄色混合物。将残渣吸收于甲醇中，并浓缩数次，得到标题化合物(710mg，99％)。ES/MS m/e 266.2(M-2)。
基本上按照(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯的制备中的阐述制备下列化合物。制备9A：6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴吲哚-3-羧酸，ES/MS m/e 256.0(M+2)；
制备9B：5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用5-溴-1H-吲哚-3-羧酸；
制备9C：6-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，使用6-溴-1H-吲哚-2-羧酸，ES/MS m/e 270.0(M+2)；
制备9D：5-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯，使用5-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.73(s，1H)，8.36(s，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，1H)，3.93(s，3H)；
制备9E：6-溴-苯并[b]噻吩-2-羧醛甲酯，使用6-溴-苯并[b]噻吩-2-羧酸，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.99(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，3.92(s，3H)。
制备10
6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
室温下搅拌5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(200mg，0.787mmol)、碳酸钾(100mg，0.394mmol)和DMF(1mL)的混合物，并加入甲基碘(30μL，0.47mmol)。1.5小时后，另外加入甲基碘(10μL)，搅拌反应液30分钟，用二氯甲烷稀释并过滤。在高真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(105mg，99％)。ES/MS m/e 270.0(M+2)。
基本上按照6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯的制备方法来制备下列化合物。
制备10A：6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，使用6-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，ES/MS m/e 270.0(M+2)；
制备10B：6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和异丙基溴，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，1H)，7.88(s，1H)，7.52(s，1H)，7.33(d，1H)，4.60(m，1H)，3.88(s，3H)，1.55(d，6H)；
制备10C：6-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯。ES/MS m/e 238.0(M+1)。
制备11
6-溴-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
室温下，在6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(500mg，1.97mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(含60％氢化钠的矿物油，87mg，2.2mmol)，搅拌混合物30分钟。在反应混合物中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(222μL，2.36mmol)。1小时后，加入氢化钠(20mg)。30分钟后，加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(60μL)。将混合物加热至60℃，保持1小时。冷却的混合物用少量水猝灭并减压浓缩。将残渣吸收于乙酸乙酯中并过滤。减压浓缩滤液，所得残渣通过柱色谱(梯度：10％至60％乙酸乙酯/庚烷)纯化，接着通过径向色谱(梯度：0～1％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(386mg，63％)。ES/MS m/e 314.0(M+2)。
基本上按照6-溴-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯的制备方法来制备下列化合物。
制备11A：6-溴-1-丁基-1H-吲哚-3羧酸甲酯，使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和1-溴丁烷，ES/MS m/e 311.9(M+1)；
制备11B：6-溴-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和1-氯-2-甲基硫烷基-乙烷，ES/MS m/e 329.9(M+1)。
制备12
6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
向5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(100mg，0.394mmol)、碳酸钾(163mg，1.18mmol)和DMF的室温混合物中加入甲基碘(30μL，0.47mmol)。1.5小时后，另外加入甲基碘(10μL)并搅拌反应物30分钟。用二氯甲烷稀释反应混合物并过滤。在高真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，并浓缩，得到标题化合物(105mg，99％)。ES/MS m/e 270.0(M+2)。
制备13
6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
使用6-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，基本上按照6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯制备中的阐述制备标题化合物，ES/MS m/e 270.0(M+2)。
制备14
6-溴-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
将6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(500mg，1.97mmol)、氢化钠(含60％氢化钠的矿物油，748mg，31.2mmol)、碘化钠(295mg，1.96mmol)、2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(341mg，2.37mmol)和DMF(60mL)的混合物于100℃加热8小时。冷却反应混合物，过滤，用水洗涤固体并空气干燥。将固体溶解于MeOH(200mL)中，并历时数分钟加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M，己烷溶液，20mL)。搅拌反应混合物1小时并减压浓缩。残渣在水和乙酸乙酯之间分开。分离乙酸乙酯层并经MgSO4干燥。通过使用2.5％ MeOH/CH2Cl2的径向色谱纯化粗产物，得到标题化合物(195mg，30％)。ES/MS m/e 327.0(M+2)。
制备15
[5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯
将3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯酚(287mg，1.22mmol)、(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(273mg，1.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(57mg，0.046mmol)、DMF(2.7mL)、乙醇(1.34mL)和2M的碳酸钾水溶液(1.34mL)的混合物加热至100℃保持16小时。反应物冷却至室温，用水稀释，并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取所得溶液。合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残渣溶解于甲醇(6mL)中，在室温下约经2分钟加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(溶于己烷的2.0M溶液，约4mL)。浓缩黄色混合物，通过径向色谱(用20至50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)纯化残渣，并从CH2Cl2/庚烷中结晶，得到标题化合物(180mg，60％)。ES/MS m/e 296.1(M+1)。
基本上按照[5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯制备中的阐述制备下列化合物。
制备15A：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，(134mg，63％)；
制备15B：5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用5-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，ES/MS m/e 296.1(M+1)；
制备15C：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，使用6-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，ES/MS m/e 296.1(M+1)；
制备15D：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，ES/MS m/e 282.1(M+1)；
制备15E：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，LC-ES/MS m/e 296.0(M+1)；
制备15F：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，使用6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯酚，ES/MS m/e 296.1(M+1)；
制备15G：5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯，使用5-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯，ES/MS m/e 299.1(M+1)；
制备15H：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，使用6-溴-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，ES/MS m/e 297.3(M-1)；
制备15I：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，ES/MS m/e 340.1(M+1)；
制备15J：1-丁基-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，MS m/e 338.1(M+1)；
制备15K：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，ES/MS m/e 324.1(M+1)；
制备15L：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，ES/MS m/e 354.2(M-1)；
制备15M：1-(2-二甲氨基-乙基)-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，ES/MS m/e 353.1(M+1)；
制备15N：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯；含6-(4-羟基-2-甲基- 苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的化合物，使用6-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯和6-溴-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的7:3的混合物，MS m/z：297.0(M-1)。
制备16
2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯
步骤1
2-氨基-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯
向0℃的4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(10g，63.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入SO2Cl2(5.64mL，69.5mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时。用水(30mL)萃取反应混合物。向水层中加入1，4-二噁烷(60mL)，接着加入硫脲(8.8g，63.2mmol)。在80℃搅拌混合物过夜并冷却至室温。用浓NH4OH调整节反应混合物至pH为12，过滤。用水洗涤滤饼，得到标题化合物(12.4g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.72(s，2H)，4.14(q，2H)，3.76(m，1H)，1.21(t，3H)，1.11(d，6H)。
步骤2
2-溴-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯
向2-氨基-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯(4.28g，20mmol)的CH3CN(30mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(4.3mL，32mmol)，接着加入溴化铜(8.9g，40mmol)。在80℃搅拌反应混合物3小时，进行减压浓缩。残渣在EtOAc和水之间分开。有机相过滤通过Celite
Figure A200780003856D0028165106QIETU
垫，减压浓缩滤液。通过柱色谱(梯度：含0至10％EtOAc的己烷)纯化残渣，得到标题产物(5g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ 4.33(q，2H)，3.95(m，1H)，1.36(t，3H)，1.28(d，6H)。
步骤3
2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯
向2-溴-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯(834mg，3mmol)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯酚(1.4g，6mmol)和K2CO3(828mg，6mmol)的1，4-二噁烷/水(30mL/5mL)溶液中鼓泡通入氮气10分钟。向此溶液中加入四(三苯基膦)钯(173mg，0.15mmol)。100℃下搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物，残渣在EtOAc和1N HCl之间分开。浓缩有机层，并用柱色谱(梯度：含0至15％EtOAc的己烷)纯化，得到标题产物(730mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，7.68(d，1H)，6.68，6.72(m，2H)，4.26(q，2H)，3.88(m，1H)，2.50(s，3H)，1.26(t，3H)，1.23(d，6H)。
基本上按照2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯制备中的阐述制备下列化合物。
制备16A：2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯，使用2-氨基-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯，1H NMR(DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，7.72(d，1H)，6.71，6.75(m，2H)，4.28(q，2H)，3.06(t，2H)，2.50(s，3H)，1.72(m，2H)，1.28(t，3H)，0.92(t，3H)；
制备16B：2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，使用2-氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，LC-ES/MS m/e 332(M+1)，330(M-1)，91.2％；
制备16C：2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯，使用2-氨基-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯，1H NMR(DMSO-d6)δ 10.06(s，1H)，7.76，7.79(m，3H)，7.44，7.46(m，3H)，6.74，6.77(m，2H)，4.23(q，2H)，2.56(s，3H)，1.21(t，3H)；
制备16D：2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯，使用2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯，LC-ES/MS m/e 264(M+1)，262(M-1)，100％；
制备16E：2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-5-异丙基-噻唑-4-羧酸乙酯，使用2-氨基-5-异丙基-噻唑-4-羧酸乙酯，LC-ES/MS m/e 292(M+1)，290(M-1)，95.6％。
制备17
4-溴-苯并[b]噻吩
步骤1
2-溴-6-氟-苯甲醛
在搅拌的二异丙胺(745.7g，7.37mol)的四氢呋喃(1.630L)溶液中滴加正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，2.866L，7.17mol)，使温度维持在-60至-78℃的范围内。在-75至-78℃搅拌所得悬浮液1.5小时。经1.5小时将1-溴-3-氟苯(1.228Kg，7.02mol)的四氢呋喃(2.40L)溶液缓慢加入到反应混合物中。在-70℃至-71℃下继续搅拌30分钟。经1小时加入二甲基甲酰胺(511.3g)。允许反应混合物升温至-15℃，经20分钟缓慢加入乙酸(1.965L)进行猝灭。加入TBME(5.20L)和水(6.25L)。剧烈搅拌所得溶液，分离各层。水层用TBME(1.965L)萃取两次，合并的有机层用0.2M盐酸(2×5.00L)、饱和碳酸氢钠溶液(2x2.50L)和水(3.50L)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，经过滤和减压浓缩，得到黄色结晶固体状标题化合物(1.367Kg，96％)。1H NMR(CDCl3)：δ 10.36(s，1H)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45-7.37(m，1H)，7.15(t，IH，J＝7.9Hz)。
步骤2
4-溴-苯并[b]噻吩-2-羧酸
在搅拌的2-溴-6-氟苯甲醛(1.00Kg，4.93mol)和巯基乙酸(453.8g，4.93mol)的二甲基甲酰胺(5.0L)溶液中加入氢氧化钾(415.1g，7.40mol)。使所得溶液回流(136℃)并保持90分钟。使反应混合物冷却至室温，并经5分钟缓慢加入盐酸进行猝灭。冷却混合物至10℃，搅拌1小时，通过过滤收集所观察到的固体物质。滤饼用水(1.00L)和己烷(2.00L)洗涤，并于40℃至45℃真空干燥至恒重，得到标题化合物(990.0g，78.2％)。1H NMR(DMSO，d6)：δ 13.8(bs，1H)，8.10(d，1H，J＝8.2Hz)，7.97(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz)。
步骤3
4-溴-苯并[b]噻吩
在搅拌的4-溴-苯并[b]噻吩-2-羧酸(995.5g，3.87mol)和喹啉(1.99L)的混合物中加入铜粉(49.8g)，将所得混合物加热至185℃～195℃并保持5小时。使混合物冷却至室温，加入冰(5.81Kg)和浓盐酸(2.48L)的混合物猝灭反应。加入TBME(9L)，剧烈搅拌混合物10分钟并过滤。分离澄清层并用TBME(1.0L)萃取水层。合并的萃取物用盐酸(1M，2x5.00L)和水(4.0L)洗涤，用硫酸镁干燥，经过滤和减压浓缩，得到褐色油状粗产物(640g)，使其静置过夜固化。于-10℃至0℃，将残渣在甲醇(500mL，0.5vol)中成浆1.5小时，过滤收集所观察到的固体物质并在滤器上压干。通过旋转蒸发来浓缩甲醇母液。合并残渣与分离的固体物质，在TBME(2.0L)中成浆，并用TBME(660L)洗涤所收集的固体。合并的液体和洗涤液用盐酸(1M，660mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x1.0L)和水(4.0L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在40℃旋转蒸发浓缩，得到粗产物。将残渣于-10℃至0℃在甲醇(1.10L)中成浆1小时。过滤收集所观察到的固体并于20℃真空干燥，得到灰白色固体状4-溴-苯并[b]噻吩(315g，37％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.81(d，1H，J＝8.0Hz)，7.57-7.48(m，3H)，7.21(t，1H，J＝7.7Hz)。
制备18
苯并[b]噻吩-4-羧酸
按照J.Heterocyclic Chem.1967，4(4)，651-2，使用4-溴-苯并[b]噻吩制备标题混合物(12.4g，85％)，1H NMR(CDCl3)：δ 8.32-8.25(m，2H)，8.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.67(d，1H，J＝5.75Hz)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz)。
基本上按照苯并[b]噻吩-4-羧酸的制备中所阐述的制备下列化合物。
制备18A：苯并[b]噻吩-6-羧酸(112.2g，67％)，使用6-溴-苯并[b]噻吩；
制备18B：苯并[b]噻吩-7-羧酸，(1.05g，63％)，使用7-溴-苯并[b]噻吩，1H NMR(CDCl3)：δ 8.26(d，1H，J＝6.5Hz)，8.10(dd，1H，J＝7.3Hz，1Hz)，7.61(d，1H，J＝5.6Hz)，7.51(t，1H，J＝7.3Hz)，7.44(d，1H，J＝5.6Hz)。
制备19
4-羧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸
-78℃下，在二异丙胺(1.69mol，236mL)的无水THF(2L)溶液中缓慢加入正丁基锂溶液(2.5M正丁基锂己烷溶液，1.69mol，676mL)。混合物搅拌30分钟。缓慢加入苯并[b]噻吩-4-羧酸(0.8mol，143g)的无水THF(2L)溶液，并允许混合物达到0℃。冷却反应物至-30℃，缓慢加入硼酸三异丙酯(2mol，463mL)。撤除冷却浴，使混合物达到室温。用1.3L浓HCl和1L水猝灭反应。搅拌混合物过夜。减压去除有机溶剂。过滤收集沉淀，用水洗涤，经真空干燥，得到标题化合物(170.5g，96％)。ES/MS m/e 221(M-1)。
制备20
6-羧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸
基本上按照4-羧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸的制备中的阐述，使用苯并[b]噻吩-6-羧酸制备标题化合物(120g，86％)，ES/MS m/e 221M-1)。
制备21
4-(4-溴-3-甲基-苯氧甲基)-3-(2，6二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑
向含于甲苯(100mL)中的3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-甲醇(6.99mmol；2.0g)和4-溴-3-甲基苯酚(8.38mmol；1.6g)混合物中加入1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶(10.48mmol；2.7g)，然后加入三正丁基膦(10.48mmols；2.91mL)，搅拌混合物4小时。滤出固体并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液。用0％乙酸乙酯/己烷到50％乙酸乙酯/己烷的梯度对残渣进行色谱纯化，得到标题化合物(2.95g，93％)，为淡黄色固体。ES/MS m/e 454(M-1)。
制备22
苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯
在苯并噻吩-5-羧酸(1g，5.44mmol)中加入HCl的饱和乙醇(15mL)溶液，在80℃搅拌反应混合物过夜。减压去除溶剂，在残渣中加入乙醚和饱和碳酸氢钠。分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩，得到浅褐色油状标题化合物(1.0g，89％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.54(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(d，1H，J＝5.4Hz)，7.42(d，1H，J＝5.4Hz)，4.42(c，2H，J＝6.8Hz)，1.43(t，3H，J＝6.8Hz)。
制备23
苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯
在苯并[b]噻吩-7-羧酸(4.94mmol；880mg)的甲醇(20mL)溶液中加入乙酰氯(14.8mmol；1.05mL)。回流下搅拌反应混合物24小时。减压去除溶剂。将残渣吸收于乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状标题化合物(880mg，92％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.12(dd，1H，J＝7.2Hz，0.6Hz)，8.03(dd，1H，J＝7.6Hz，1.2Hz)，7.58(d，1H，J＝5.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.41(t，1H，J＝5.2Hz)，4.03(s，3H)。
制备24
2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯
在150℃、真空下，在可封启的管中对碳酸铯(9.70mmol；3.19g)干燥2小时，冷却至室温。在氮气氛下加入碘化铜(I)(9.70mmol；1.86g)、Pd(OAc)2(0.24mmol；55mg)、三苯基膦(0.485mmol；128.50mg)、2-溴-5-甲氧基甲苯(9.70mmol；2.14mL)、苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯(4.85mmol；1g)和无水二甲基甲酰胺(24mL)，在140℃搅拌混合物。24小时之后，加入Pd(OAc)2(0.24mmol；55mg)和三苯基膦(0.485mmol；128.50mg)，搅拌混合物24小时。允许混合物冷却至室温，接着加入水和乙酸乙酯。悬浮液过滤通过Celite
Figure A200780003856D0028165106QIETU
并用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并进行减压浓缩。用0％乙酸乙酯/己烷到10％乙酸乙酯/己烷的梯度对残渣进行色谱纯化，得到标题化合物(960mg，61％)，为无色蜡状固体。ES/MS m/e 326(M+)。
制备25
2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯
基本上按照2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯合成中的阐述，使用苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯制备标题化合物(130mg，12％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.08(dd，1H，J＝7.55Hz，1.1Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.8Hz，1.1Hz)，7.48-7.42(m，2H)，6.87-6.79(m，2H)，4.03(s，3H)，3.85(s，3H)，2.48(s，3H)。
制备26
2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯
向2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯(1.07mmol；350mg)的无水二氯甲烷(4.00mL)0℃溶液中加入1M三溴化硼(1.29mmol；1.29mL)的二氯甲烷溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入水和乙酸乙酯。分离水层，有机层用无水硫酸钠干燥、经过滤并减压浓缩。将残渣溶解于乙醇(5mL)中，加入乙酰氯(3.48mmol，0.25mL)。回流搅拌混合物5小时。减压去除溶剂，用5％乙酸乙酯/己烷到20％乙酸乙酯/己烷的梯度对残渣进行色谱纯化，得到白色固体状标题化合物(145mg，40％)。ES/MS m/e 313(M+1)。
制备27
2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯
基本上按照2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯的合成中的阐述，使用2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯和甲醇制备标题化合物(85mg，69％)。ES/MS m/e 297(M-1)。
制备28
步骤1
3-环丙氨基-丁-2-烯酸乙酯
在40℃搅拌乙酰乙酸乙酯(5.00mL，39.3mmol)和环丙胺(3.27mL，47.1mmol)的混合物3小时。在高真空下浓缩混合物过夜，得到油状标题化合物(6.23g，94％)，该化合物未经进一步纯化而用于下一步反应中。
步骤2
1-环丙基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
在对苯醌(7.19g，66.5mmol)和乙酸(120mL)的混合物中加入纯净的3-环丙氨基-丁-2-烯酸乙酯(5.63g，33.2mmol)。在室温下搅拌混合物5小时，沉淀出黑色固体。该固体用乙酸和水洗涤，经干燥，被吸附到硅胶上，通过快速色谱(用二氯甲烷洗脱)纯化。在二氯甲烷-己烷中研磨产物，得到标题化合物(440mg，21％)。ES/MS m/e 260.0(M+1)。
步骤3
6-溴-1-环丙基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
在1-环丙基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.40g，5.40mmol)的乙酸(50mL)悬浮液中加入溴(277μL，5.40mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。用水稀释混合物，过滤所得固体并用水洗涤。使残渣吸附至硅胶上，并通过快速色谱(用30％ THF-庚烷洗脱)纯化。合并各级分，得到标题化合物(763mg，42％)。ES/MS m/e 339.8(M+1)。
步骤4
6-溴-1-环丙基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
在6-溴-1-环丙基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(200mg，0.590mmol)的DMF(4.0mL)溶液中加入氢化钠(含60％氢化钠的矿物油，71mg，1.8mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟。加入甲基碘(110μL，1.77mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。用水和醚稀释混合物。分离各层。醚层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并进行减压浓缩。在二氯乙酸乙酯-己烷中研磨残渣，得到灰白色固体状标题化合物(183mg，88％)。ES/MS m/e 353.8(M+1)。
步骤5
1-环丙基-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
在氮气下，将6-溴-1-环丙基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(355mg，1.01mmol)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯酚(472mg，2.20mmol)、四(三苯基膦)钯(87mg，0.075mmol)、碳酸钠水溶液(2M，3.0mL，6.00mmol)、DMF(5.9mL)和乙醇(5.9mL)的混合物于85℃加热4小时。混合物用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。通过快速色谱(用THF-庚烷(25→40％)洗脱)纯化残渣，得到白色固体状标题化合物(187mg，49％)。ES/MS m/e 380.0(M+1)。
制备29
6-氯-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
步骤1
2-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-羟基-丁-2-烯酸甲酯
在冰浴中搅拌氢化钠(含60％氢化钠的矿物油，2.60g，65.0mmol)和DMF(52mL)的混合物，通过注射器经10分钟加入乙酰乙酸甲酯(6.46mL，59.9mmol)。另外搅拌混合物10分钟，撤除冰浴。在室温下搅拌溶液30分钟，经由套管转移到通过冰浴冷却至0℃的、含4-氯-1-氟-2-硝基苯(5.00g，28.5mmol)的烧瓶中。允许反应液缓慢温热，在室温下搅拌两天。用2N HCl酸化黑色混合物，使之变为黄色。所得溶液用水稀释并用醚萃取。合并的醚层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，得到含少量矿物油的粗制标题化合物(8.26g)。该物质未经纯化而用于下一步中。
步骤2
6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
将铁(5.76g，103mmol)、2-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-羟基-丁-2-烯酸甲酯(3.84g，17.2mmol)和冰醋酸(16mL)的混合物于115℃加热1小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯反复萃取。所汇集的乙酸乙酯层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。使残渣吸附至硅胶上，并通过快速色谱(120g SiO2，用70％至100％ CH2Cl2-己烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(1.28)。ES/MS m/e 224.0(M+1)。
步骤3
6-氯-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
将6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(300mg，1.34mmol)、2-溴丙烷(1.75mL，18.6mmol)、碳酸钾(743mg，5.37mmol)和DMF(3.5mL)的混合物加热至100℃持续14h。混合物用水稀释并用醚萃取。醚层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。通过快速色谱(用80％ CH2Cl2-庚烷洗脱)纯化残渣，得到白色固体状标题化合物(217mg，61％)。ES/MS m/e 266.0(M+1)。
制备30
6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
在氮气下，于120℃将6-氯-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(200mg，0.75mmol)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯酚(351mg，1.50mmol)、二噁烷(2.5mL)、磷酸钾(三碱式、N-水合物)(2.59g，1.28mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12mg，0.013mmol)和三环己基膦(9mg，0.03mmol)的混合物搅拌16小时。混合物用1N HCl酸化，用水稀释，用醚萃取。合并的醚层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。通过快速色谱(40g SiO2，用30％ THF-庚烷洗脱)纯化粗产物，得到白色固体状标题化合物(223mg，88％)。ES/MS m/e 338.0(M+1)。
制备31
6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
基本上按照6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯的制备方法，使用6-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯制备标题化合物。ES/MS m/e310.3(M+1)。
制备32
6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯
步骤1
(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯
用浓盐酸(1.0mL)处理(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸(5.00g，19.2mmol)的甲醇(100mL)溶液。在85℃搅拌混合物16小时，冷却至室温。混合物用Na2CO3水溶液中和，并减压浓缩。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取残渣，合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到褐色固体状标题化合物(5.27g，100％)。
步骤2
6-溴-苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯
在室温下用亚硝酸异戊酯(0.60mL，4.47mmol)处理(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(0.99g，3.61mmol)的乙醇(8mL)溶液。加入NaOEt的乙醇溶液(1.9M，2.0mL)，在60℃搅拌混合物2小时，并在室温下对其搅拌16小时。混合物用HCl(1.0M，4.0mL)中和并进行减压浓缩。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取残渣，合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱(用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(0.36g，37％)。ES/MS m/e 269.8；271.8(M+1)。
步骤3
6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯
在烧瓶中加入3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯酚(0.624g，2.67mmol)和6-溴-苯并Id]异噁唑-3-羧酸乙酯(0.360g，1.33mmol)的1，4-二噁烷(20mL)溶液。将该烧瓶抽真空并用N2重充填三次。向此溶液中加入Pd2(dba)3(0.010g)、三环己基膦(10mg)和K3PO4水溶液(1.5mL，1.30M)。在N2下将所得混合物加热至50℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤通过硅藻土垫。通过硅胶色谱(用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(0.366g，93％)。ES/MS m/e 298.0(M+1)；296.0(M-1)。
制备33
2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基l-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯
步骤1
6-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃
用碘化铜(I)(1.89g，9.82mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(1.9g；2.71mmol；1.900g)处理2-碘-5-甲氧基-苯酚(39g，156mmol)的二甲基甲酰胺(300mL)和N，N，N′，N′-四甲基胍(150mL)溶液。冷却混合物至-78℃。使丙炔(100g；2.50mol)鼓泡通过混合物1小时。搅拌反应混合物，允许其经6小时逐渐升温至室温，搅拌2天。反应混合物用水(800mL)猝灭并用EtOAc(500mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并进行减压浓缩。通过快速色谱(用10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。浓缩适当的级分。真空干燥该物质，得到标题化合物(17.5g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.31-7.29(d，1H)，6.95(s，1H)，6.81-6.79(d，1H)，6.26(s，1H)，3.81(s，3H)，2.40(s，3H)。
步骤2
乙酸2-甲基-苯并呋喃-6-基酯
在0℃，用三溴化硼(1.0M，107mL)处理6-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃(17.4g，107mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液。在0℃搅拌混合物60分钟，并用水(50mL)猝灭。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并进行减压浓缩。通过快速色谱(用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。减压浓缩适当的级分。0℃下，将所得物质溶解于二氯甲烷(150mL)和三乙胺(17.0mL，122mmol)中，并用乙酸酐(7.22mL，76.35mmol)处理。搅拌反应16小时并使之升温至室温。反应液用MeOH(10mL)猝灭并进行减压浓缩。通过硅胶色谱(用25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(9.50g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.40-7.38(d，1H)，7.15(s，1H)，6.91-6.88(d，1H)，6.32(s，1H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)。
步骤3
6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸
向三氯化铝(20.0g，150mmol)的二氯甲烷(200mL)淤浆中加入草酰氯(13.0mL，150mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟。经10分钟加入乙酸2-甲基-苯并呋喃-6-基酯(9.50g；49.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。撤除冰浴，室温下搅拌反应液2小时。将反应混合物冷却至0℃并用MeOH(50mL)猝灭。减压浓缩混合物至残渣，溶解于甲醇(250mL)中，用碳酸钾(8.28g，59.9mmol)处理。在室温下搅拌混合物16小时，过滤通过硅藻土垫，并进行减压浓缩。残渣用水(100mL)稀释并用EtOAc(250mLx2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并进行减压浓缩。通过快速色谱(用25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩，得到标题化合物(9.56g，93％)。MS：207.0(M+1)；205.0(M-1)。
步骤4
2-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯
用三氟甲磺酸酐(8.54L，50.68mmol)处理0℃的6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(9.5g，46.07mmol)的二氯甲烷(100mL)和三乙胺(12.8mL，92.14mmol)溶液。在0℃搅拌反应混合物60分钟，用MeOH(10mL)猝灭。减压浓缩混合物至残渣。通过硅胶色谱(用20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(14.1g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.99-7.96(d，1H)，7.37(s，1H)，7.21-7.18(d，1H)，3.93(s，3H)，2.76(s，3H)。
步骤5
2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯
向烧瓶中加入2-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(3.25g，9.61mmol)和双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.05g，12.0mmol)的乙腈(50mL)溶液。将烧瓶抽真空，用N2重充满三次。加入三环己基膦(108mg，0.384mmol)、Pd(OAc)2(43mg，0.192mmol)和氟化铯(2.92g，19.2mmol)，加热混合物至85℃，保持16小时。冷却反应混合物至室温，并过滤通过硅藻土垫。浓缩滤液至残渣。通过硅胶色谱(用15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(1.96g，65％)。ES/MS m/e 317.0(M+1)。
制备34
[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并[b]噻吩-3-yl]-乙酸甲酯
步骤1
4-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氧代-丁酸乙酯
向0℃的含3-甲氧基-苯硫酚(5.75g，41.0mmol)和碳酸钾(11.45g，82.02mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入丁酸、4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(6.12mL，45.11mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，过滤通过硅藻土垫。减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(用25-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(10.9g，99％)。MS：267.0(M-1)。
步骤2
4-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯
在甲磺酸(26.6mL，406mmol)中加入4-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氧代-丁酸乙酯(10.9g，40.62mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。将反应混合物倾入冰-水(300g)中，并用EtOAc(100mL x2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并进行减压浓缩。通过快速色谱(用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩，得到标题化合物(6.00g，59％)。ES/MS m/e 251.0(M+1)。
步骤3
(6-羟基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯
向-78℃的(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯(3.81g，15.22mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加三溴化硼(38.1mL，38.1mmol)。使混合物升温至室温并搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，用水(100mL)猝灭。分离有机层，用EtOAc(50mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并进行减压浓缩。通过快速色谱(用30-40％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩，得到标题化合物(3.35g，93％)。ES/MS m/e 237.0(M+1)；235.0(M-1)。
步骤4
(6-三氟甲磺酰氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯
向-78℃的(6-羟基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯(3.31g，14.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(3.90mL，28.0mmol)和三氟甲磺酸酐(2.60mL，15.4mmol)。允许混合物升温至室温并搅拌30分钟。反应液用MeOH(5.0mL)猝灭并减压浓缩。通过硅胶色谱(用20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(5.05g，98％)。ES/MS m/e 366.8(M-1)。
步骤5
[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并[b]噻吩-3-基]-乙酸乙酯
将(6-三氟甲磺酰氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯(2.21g，6.00mmol)和双戊酰二硼(1.90g，7.50mmol)的乙腈(25mL)溶液抽成真空，并用N2重充满三次。加入Pd(OAc)2(27mg，0.12mmol)，三环己基膦(67mg，0.24mmol)和氟化铯(1.82g，12.00mmol)。在95℃搅拌混合物1小时并用水(5mL)猝灭。使混合物过滤通过硅藻土垫，减压浓缩滤液。残留水溶液用EtOAc(20mLx2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并进行减压浓缩。通过快速色谱(用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩，得到标题化合物(1.56g，75％)。ES/MS m/e(M+18)：364.0；(M+1)：347.0。
制备35
(6-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酸甲酯
步骤1
6-溴-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
在圆底烧瓶中加入氢化钠(1.41g，35.32mmol)，用己烷(10mL)洗涤两次。向该烧瓶中加入二甲基亚砜(30mL)和2-巯基乙酸乙酯(3.54g，29.43mmol)。搅拌混合物10分钟，加入4-溴-2-氟-苯甲醛(4.78g；23.55mmol)。搅拌反应混合物15分钟，用冰-水(100g)猝灭。用CH2Cl2(50mL x 2)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并进行减压浓缩。通过快速色谱(用10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩，得到标题化合物(5.75g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.00(s，1H)，7.99(s，1H)，7.75(d，1H)，7.48(d，1H)，4.38(q，2H)，1.39(t，3H)。
步骤2
(6-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇
逐滴地用二异丁基氢化铝(50.4mL；1.0M)处理-78℃的6-溴-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(5.75g；20.2mmol)的THF(200mL)溶液。于0℃搅拌混合物10分钟，用HCl(1M，50mL)猝灭。用EtOAc(150mL)萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱(用25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩，得到标题化合物(2.92g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.95(s，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，1H)，7.18(s，1H)，4.90(s，2H)。
步骤3
6-溴-苯并[b]噻吩-2-甲醛
向-78℃的草酰氯(1.30mL，14.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入二甲基亚砜(2.13mL，29.9mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。搅拌混合物5分钟并加入(6-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇(2.91g；12.0mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液。在-78℃搅拌混合物30分钟，加入三乙胺(8.34mL，60.0mmol)。搅拌混合物1小时，同时升至室温。用水(50mL)猝灭反应混合物。分离有机层，减压浓缩至残渣。通过硅胶色谱(用20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(2.58g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.4(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.79(d，1H)，7.52(d，1H)。
步骤4
(6-溴-苯并[b]噻吩-2-基-乙醛
向0℃的叔丁醇钾(2.50g，21.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(7.49g，21.4mmol)。搅拌反应混合物20分钟。加入6-溴-苯并[b]噻吩-2-甲醛(2.58g；10.7mmol)并撤除冰浴。在室温下搅拌混合物16小时。用AcOH(5mL)猝灭反应混合物。混合物用水(50mL)处理并减压浓缩至残渣。残留的水溶液用EtOAc(50mL x2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱(用10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩至残渣。使残渣溶解于THF(50mL)中，用HCl(5N，5mL)处理。在70℃搅拌混合物60分钟，用NaOH(5N，5mL)中和。减压浓缩混合物至残渣。含水残渣混合物用EtOAc(50mL x2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶色谱(用25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(2.25g，82％)。ES/MS m/e 254.8，252.8(M-1)。
步骤5
(6-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酸甲酯
向0℃的(6-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-乙醛(2.21g；8.66mmol)的叔丁醇(50mL；526.36mmol；50.00mL；39.015g)和2-甲基-2-丁烯(20mL；188mmol)溶液中加入氯化钠(6.27g；69.3mmol)水(20mL)溶液和磷酸二氢钠(4.20g；34.6mmol)水(10mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物12小时，同时升温至室温。用EtOAc(50mL x2)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将该粗产物溶解于甲醇(30mL)中。加入硫酸(1.0mL；18.8mmol)，于95℃搅拌混合物4小时。用NaHCO3水溶液中和该混合物，并进行减压浓缩。残留的含水混合物用EtOAc(50mL x2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱(用20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩，得到标题化合物(1.51g，61％)。ES/MS m/e(M+18)：303.8；(M-1)：284.7
制备36
(1-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯
步骤1
(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯
用草酰氯(1.02mL，11.8mmol)处理0℃的6-苄氧基吲哚(2.10g，9.41mmol)的乙醚(20mL)溶液。搅拌混合物2小时，同时升温至室温。冷却混合物至-78℃，加入甲醇钠(5.41mL，4.35M)。使混合物经20分钟升温至室温，用水(10mL)猝灭反应。过滤所得混合物，得到黄色固体状标题化合物(2.75g，95％)。ES/MS m/e 310.0(M+1)，308.0(M-1)。
步骤2
(6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯
用氢化钠(437mg，10.9mmol)处理0℃的(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(2.70g，8.73mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)悬浮液。在0℃搅拌混合物20分钟。加入甲基碘(1.00mL；16.1mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟并用水(100mL)猝灭。用EtOAc(50mL x2)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱(用60％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分并减压浓缩，得到标题化合物(0.68g，24％)。ES.MS m/e324.0(M+1)。
步骤3
(6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯
向(6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(0.68g，2.10mmol)的1，4-二噁烷(12mL)溶液中加入Pd/C(10％，0.25g)淤浆。将烧瓶抽成真空并用N2重充满三次。加热混合物至100℃，滴加次磷酸钠水合物(5.0g，47mmol)的水(5mL)溶液。在100℃搅拌混合物16小时，冷却至室温。使混合物过滤通过硅藻土垫，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(用25-50％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(0.24g，52％)。ES/MS m/e 220.0(M+1)，218.0(M-1)。
步骤4
(1-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯
用三氟甲磺酸酐(0.266mL，1.58mmol)处理-40℃的(6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(0.231g，1.05mmol)的二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.294mL，2.11mmol)溶液。混合物于-40℃搅拌2小时并用MeOH(1.0mL)猝灭。浓缩该混合物至残渣，通过硅胶色谱(用25-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(0.26g，71％)。ES/MS m/e 351.8(M+1)，368.8(M+18)。
制备37
6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯
步骤1
三氟甲磺酸6-甲氧基-苯并呋喃-3-基酯
用三氟甲磺酰酐(6.31mL，37.4mmol)处理6-甲氧基-苯并呋喃-3-酮(5.12g，31.2mmol)的CH2Cl2(100mL)和二异丙基乙胺(6.53mL，37.4mmol)的-70℃溶液。经2小时将混合物搅拌升温至0℃。用水(20mL)猝灭混合物。对有机层进行分离，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过(用10％ EtOAc/己烷洗脱)硅胶色谱纯化残渣，得到标题化合物(9.10g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.70(s，1H)，7.43(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，1H)，3.82(s，3H)。
步骤2
6-甲氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯
在钢质高压反应容器中，用一氧化碳气体对三氟甲磺酸6-甲氧基-苯并呋喃-3-基酯(9.10g，30.7mmol)的二甲基甲酰胺(120mL)溶液鼓泡10分钟。在反应混合物中加入乙醇(60mL)、三乙胺(9.25mL)、Pd(OAc)2(0.20g)、双(1，3-二苯膦基)丙烷(0.38g)。封闭混合物容器、充入一氧化碳(10g，30psi)，并加热至80℃持续4.5小时。减压浓缩混合物，用水(300mL)稀释，并用EtOAc(150mLx2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯化(用15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当级分，进行减压浓缩，得到标题化合物(5.50g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.16(s，1H)，7.88(d，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，1H)，4.38(q，2H)，3.81(s，3H)，1.40(t，3H)。
步骤3
6-羟基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯
用三溴化硼逐滴处理-78℃的6-甲氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.50g，6.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。在0℃搅拌混合物60分钟。经10分钟滴加MeOH(10mL)猝灭反应。浓缩混合物。通过快速色谱(用25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(0.95g，68％)。ES/MS m/e 207.0(M+1)，205.0(M-1)。
步骤4
6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯
向-70℃的6-羟基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.95g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.28mL，9.21mmol)和三氟甲磺酸酐(0.97mL，5.76mmol)。经60分钟将所得混合物搅拌升温至0℃。用MeOH(5.0mL)猝灭反应，浓缩混合物至残渣，通过硅胶色谱(用15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化该残渣，得到标题化合物(1.43g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.33(s，1H)，8.12(d，1H)，7.48(s，1H)，7.29(d，1H)，4.40(q，2H)，1.40(t，3H)。
制备38
6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
步骤1
4-苄氧基-2-羟基-苯甲醛
用KI(12.1g，73.1mmol)和NaHCO3(70.0g，0.834mol)处理2，4-二羟基-苯甲醛(101g，0.731mol)的乙腈(700mL)溶液。边搅拌边加热混合物至60℃。加入苄基氯(120g，0.950mol)，混合物于82℃回流16小时，冷却至室温。蒸发溶剂，用水(250mL)和HCl(5.0N，30mL)猝灭反应。用EtOAc(300mLx2)萃取混合物，有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成约200mL体积。所得溶液加入400mL己烷中，加热溶解。将该溶液冷却至室温，结晶16小时。对过滤固体进行并干燥，得到标题化合物(130g，78％)。LC-ES/MS m/e 227.0(M-1)。
步骤2
6-苄氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
向4-苄氧基-2-羟基-苯甲醛(5.56g，24.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(6.73g，48.8mmol)、溴-乙酸叔丁酯(4.75g，24.4mmol)、和DBU(1.0mL)。将混合物加热至140℃持续2小时，冷却至室温。混合物用水(200mL)猝灭，用EtOAc(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤及减压浓缩。通过硅胶色谱(用15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(5.68g，72％)。LC-ES/MS m/e 269.0(acid，M+1)
步骤3
6-羟基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
向6-苄氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(5.68g，17.5mmol)的THF(50mL)和MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(5％，200mg)。在氢气囊下于室温搅拌混合物16小时。将该混合物过滤通过硅藻土垫，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(用25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(3.99g，97％)。LC-ES/MSm/e 233.0(M-1)。
步骤4
6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯
向0℃的6-羟基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(0.51g，2.18mmol)的二氯甲烷(20mL)和三乙胺(2.0mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.46mL，2.74mmol)。搅拌混合物2小时并用MeOH(2.0mL)猝灭。浓缩混合物，通过硅胶色谱(用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(475mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.70(d，1H)，7.52(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23(s，1H)，1.60(s，9H)。
制备39
6-溴-苯并[d]异噻唑-3-羧酸
基本上按照WO2005/092890A2的程序3中的阐述，使用3-溴-苯硫酚制备标题化合物。ES/MS m/e 255.0(M-1)。
制备40
6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
步骤1
6-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
基本上按照WO2005092890的程序4中的阐述，使用6-溴-1H-吲哚-2，3-二酮制备标题化合物。ES/MS m/e 254.0(M+1)。
步骤2
6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
基本上按照WO2005/080389的程序1d中的阐述，使用6-溴-1H-吲唑-3-酸甲酯和甲基碘制备标题化合物。ES/MS m/e 268.0(M+1)。
制备41
6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
基本上按照WO2005/080389的程序1d中的阐述，使用6-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯制备标题化合物。ES/MS m/e 296.0(M+1)。
制备42
5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
向烧瓶中加入5-溴-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(275mg，1.02mmol)和2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼烷-2-基)-苯酚(239mg，1.11mmol)的甲苯(5.0mL)和THF(5.0mL)溶液。将烧瓶抽成真空并用N2重充满三次。加入Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)、2-二环己基膦-2，6-二甲氧基-1，1′-联苯(20mg，0.049)和磷酸钾(三碱式、N-水合物)(432mg，2.04mmol)，将混合物加热至85℃持续8小时。将反应混合物冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。浓缩滤液至残渣，通过硅胶色谱(用20-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化残渣，得到标题化合物(179mg，56％)。ES/MS m/e 297.0(M+1)，295.0(M-1)。
基本按照5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备中所述方法制备以下列表的化合物。
制备42A：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯(0.065g，47％)，使用2-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯，在100℃搅拌16小时。ES/MS m/e 297.0(M+1)，295.0(M-1)。
制备42B：[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-基]-乙酸甲酯(40mg，14％)，使用(6-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酸甲酯(255mg；0.894mmol)，在110℃搅拌16小时。ES/MS m/e 313.0(M+18)，311.0(M-1)。
制备42C：[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(40mg，20％)，使用(1-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯，在100℃搅拌16小时。ES/MS m/e 310.0(M+1)，308.0(M-1)。
制备42D：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(160mg，58％)，使用6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(325mg，0.960mmol)，在100℃搅拌16小时。ES/MS m/e 295.0(M-1)。
制备42E：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯(98mg，50％)，使用6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，在100℃搅拌16小时。ES/MS m/e323.0(M-1)。
制备42F：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯(0.12g，26％)，使用6-溴-苯并[d]异噻唑-3-羧酸，在80℃搅拌18小时。ES/MS m/e 300.0(M+1)。
制备42G：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(0.53g，75％)，使用6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，在90℃搅拌18小时。ES/MS m/e 297.0(M+1)。
制备42H：6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(2.28g，80％)，使用6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯，在90℃搅拌18小时，ES/MS m/e 325.0(M+1)。
制备43
5-环丙基-4-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧甲基]-3-(2-三 氟甲氧基-苯基)-异噁唑
步骤1
4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑
将三苯基膦(1.1当量，51.5mmol，13.5g)分小批量加入0℃的[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和四溴化碳(1.1当量，51.5mmol，17.1g)的二氯甲烷(187.1mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物15小时并减压浓缩。通过硅胶色谱(用5:1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗残渣，得到白色粉末状标题化合物(15g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：
Figure A200780003856D0048171046QIETU
 7.7-7.5(m，4H)，4.55(s，2H)，2.41(m，1H)，1.17(m，2H)，1.11(m，2H)
步骤2
5-环丙基-4-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧甲基]-3-(2-三 氟甲氧基-苯基)-异噁唑
向带有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和干燥管的5L三颈圆底烧瓶中加入4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑(221.7g，0.612mol，1.05当量)、乙腈(2L)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼烷-2-基)-苯酚(136.5g，0.583mol，1当量)和碳酸钾(241.8g，1.749mol，3当量)。将混合物加热至回流并在该温度下搅拌1小时。一旦反应完全(由薄层层析证明)，将反应混合物冷却至0-20℃。过滤该反应混合物，用乙腈(2 x 100mL)洗涤滤饼。将反应混合物减压浓缩至固体，使该固体与1，4-二噁烷(500mL)共蒸发。标题化合物未经进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：
Figure A200780003856D0048171046QIETU
7.7-7.5(m，5H)，6.61(m，2H)，4.90(s，2H)，2.39(m，1H)，2.36(s，3H)，1.24(s，12H)，1.10(m，4H)。
制备44
6-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸
基本按照J.Med.Chem.2003，46，2446-2455中的描述来制备标题化合物。
制备45
6-溴-苯并[b]噻吩-2-羧酸
室温下，在KOH(951g，16.99mol)的二甲基甲酰胺(11.0L)溶液中加入2-溴-6-氟苯甲醛(2.3Kg，11.33mol)和巯基乙酸(1.04Kg，11.33mol)的搅拌溶液。反应混合物在136℃至140℃搅拌1.5小时。一旦完成反应，将反应混合物冷却至10℃，用浓HCl(2.5L)猝灭。于10℃搅拌混合物1小时，过滤所得固体。用水洗涤(2X3L)滤饼，经真空干燥得到黄色固体状标题化合物(2.2Kg，76％)。
制备46
6-溴-苯并[b]噻吩
在室温下，在6-溴-苯并[b]-噻吩-2-羧酸(1.04Kg，4.04mol)的喹啉(2.5L)溶液中加入铜粉(100g，1.57mol)。将反应混合物加热至回流(195℃)并保持10小时。使反应混合物冷却至室温，并倾至冰上(2.5Kg)。加入浓盐酸(2.5L)同时搅拌所得物质1小时。反应混合物用己烷(4 x 3L)萃取，并用稀盐酸HCl(1 x 2L)、碳酸氢盐水溶液(1 x 5L)和盐水溶液(1 x 5L)洗涤。分离各层，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到淡黄色标题化合物固体(0.54Kg，62％)。
制备47
6-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯
方法1
将6-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸(65g，252.8mmol)和硫酸(0.10当量；25.3mmol；1.35mL；2.48g)的乙醇(1.0L)溶液加热至65℃持续3天。将溶液冷却至室温。过滤所得淡棕色沉淀。用甲醇洗涤滤饼，得到标题化合物(32g，44％)。
方法2
在0-5℃的二氯甲烷(3.44L)和氯化铝(753.4g，5.65mol，3.5当量)悬浮液中加入草酰氯(717.2g，5.65mol，3.5当量)。在0-5℃搅拌所得悬浮液30-60分钟，并冷却至-20℃～-25℃。经1小时加入6-溴苯并[b]噻吩(344g，1.614mol，1当量)的二氯甲烷(1.72L)溶液，同时保持温度处于-20℃至-25℃。-20℃至-25℃下搅拌反应混合物30分钟，用温水浴使之升温至18℃至20℃。在此温度下搅拌反应混合物1.5小时。过滤反应混合物，用二氯甲烷(3x300mL)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，在烧瓶内得到浓黑油(600g)。将此残渣溶解于二氯甲烷(1L)中，于-10℃至0℃，以使温度维持在10℃至20℃的速度分批加至乙醇(3.5L)中。一旦完成加样，将反应混合物部分浓缩，以仅仅除去二氯甲烷，然后释放真空。将反应混合物加热至60-70℃并在此温度下搅拌1小时。一旦反应完全，将溶液从所得焦油中析出。丢弃焦油。将乙醇溶液蒸发至残渣。用EtOAc(2L)稀释残渣。
这时，将本反应混合物与其它反应混合物合并，用于进一步后处理(起始于330g6-溴苯并[b]噻吩，1.549mol)。将合并的反应混合物倾入搅拌的EtOAc(1L)和盐水溶液(10L)的混合物中。分离各层，用盐水溶液(2L)洗涤有机层。用EtOAc(4L)萃取合并的水层。用盐水溶液(1L)洗涤有机层。合并的有机层经硫酸镁和活性炭干燥，过滤，并减压浓缩。将所得油进一步在真空烘箱中于室温浓缩15小时，干燥后得到蜡状固体(750g)。搅拌下该固体混悬于庚烷(5L)中，将悬浮液加热至70℃。加入硫酸镁(300g)，所得悬浮液于70℃搅拌10分钟。过滤该悬浮液。将固体混悬于庚烷(5L)中并加热至70℃。在此温度下搅拌悬浮液10-20分钟并过滤。用庚烷(1L)洗涤滤饼。收集庚烷滤液并减压浓缩，得到淡棕色固体(550g)。60℃下将此固体溶解于庚烷(4L)中。使所得溶液冷却至35℃～50℃。将此溶液平均装载到两塞子硅胶(每个1.5kg)上，用0.5％ EtOAc庚烷液洗脱。将纯产物级分合并，并减压浓缩。将不纯的产物级分合并、浓缩，并如上所述进行纯化。分离总的纯化产物(500g)，并从庚烷(1.2L)中结晶。过滤收集固体，用冷庚烷(200mL，-20℃)洗涤，并在真空炉中于室温干燥15小时，得到标题化合物(460g，51％)。GC分析98.8％；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：
Figure A200780003856D0048171046QIETU
8.65(s，1H)，8.36(d，1H，J＝1.5)，8.33(d，1H，J＝8.5)，7.63(dd，1H，J＝2，8.5)，4.33(q，2H，J＝7)，1.33(t，3H，J＝6.5)。
实施例1
Figure A200780003856D00501
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1H-吲哚-3-羧 酸
步骤1
Figure A200780003856D00511
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1H-吲哚-3-羧 酸甲酯
向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(112mg，0.391mmol)和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(100mg，0.355mmol)和甲苯(7mL)的混合物中加入1，1-(偶氮二羰基)二哌啶(99mg，0.39mmol)，然后加入三正丁基膦(105μL，0.426mmol)。室温搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，并经(用CH2Cl2洗脱)色谱纯化，得到85mg(40％)标题化合物。ES/MS m/e 549.0(M+1)。
步骤2
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1H-吲哚-3-羧 酸
将6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(80mg，0.15mmol)、5N氢氧化钠(150μL，0.750mmol)、甲醇(2mL)和THF(1mL)的混合物于85℃加热5小时。冷却混合物并加入5mL水，减压蒸发挥发性溶剂。碱性层用醚洗涤，然后用1N HCl酸化并用醚萃取。第二次醚层经无水磷酸镁干燥，浓缩，并从醚-己烷中结晶，得到42mg(54％)标题化合物。LC-ES/MS m/e 535.0(M+1)，93.2％纯度。
基本上按照6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1H-吲哚-3-羧酸的制备方法，制备表1中的化合物。
表1
 
Ex 名称 起始物质 物理数据
2 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 551.0(M+1)
3 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙 [3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基- LC-ES/MS
 
基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 m/e 549.0(M+1)
4 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸 [3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 552.0(M+1)
5 5-{4-[5-异丙基-3-(2-异丙基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸 [5-异丙基-3-(2-异丙基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(.060g，.231mmol)和5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 ES/MS m/e490.3(M+1)，488.3(M-1)
6 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 565.0(M+1)
7 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 563.0(M+1)
8 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 593.3(M+1)
9 1-丁基-6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-IH-吲哚-3-羧酸 1-丁基-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 591.3(M+1)
10 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异 LC-ES/MS
 
基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸 丙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇 m/e 577.0(M+1)
11 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 607.3(M-1)
12 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸盐酸盐 1-(2-二甲氨基-乙基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 604.0(M-2)
13 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的7:3混合物，以及[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 550.0(M-1)；区域异构排布与NMR证据一致。
14 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的7:3混合物，以及[3-(2，6-二氯-苯基)-5-环丙基-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 548.0(M-1)；区域异构排布与NMR证据一致。
15 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的7:3混合物，以及[3-(2，6-二氯-苯基)-5-环丙基-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 548.0(M+1)；区域异构排布与NMR证据一致。
 
16 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的7:3混合物，以及[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 566.0(M+1)；区域异构排布与NMR证据一致。
17 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的7:3混合物，以及[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 566.0(M+1)
18 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的7:3混合物，以及[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 568.0(M+1)；区域异构排布与NMR证据一致。
19 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸 6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯和[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇 LC-ES/MSm/e 568.0(M+1)
20 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 [5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 563.0(M+1)
21 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲哚-3- [5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异 ES/MS m/e591.8(M+1)
 
羧酸 丙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
22 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 ES/MS m/e564.8(M+1)
23 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 ES/MS m/e560.8(M-1)
24 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 ES/MS m/e579.0(M+1)
25 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 577.0(M+1)
26 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3羧酸 ES/MS m/e548.8(M+1)
27 (6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸 [3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇和[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯 LC-ES/MSm/e 564.8(M+1)
28 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-羧酸 [3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 547(M-1)
 
29 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-羧酸 [5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 535(M-1)
30 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-羧酸 [5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 551(M-1)
31 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸 [3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇和(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 534(M-1)
32 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸 [5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和4-羟基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 548(M-1)
33 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸 [3-(2，6二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 562(M-1)
34 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸 [5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 560(M-1)
实施例35
Figure A200780003856D00561
5-(4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸
步骤1
Figure A200780003856D00571
5-(4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸 甲酯
向(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇(0.188g，0.66mmol)、5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩-2羧酸甲酯(0.15g，0.60mmol)和三正丁基膦(0.16g，0.79mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入ADDP(0.2g，0.79mmol)甲苯(1mL)溶液。搅拌反应液过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分开，分离各层。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，得到粗油。该油用10％乙酸乙酯的己烷溶液至40％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度对粗残渣进行色谱纯化，得到标题化合物(0.14g，41％)。ES/MS m/e 514.0(M+1)。
步骤2
5-(4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸
向5-(4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(0.138g，0.27mmol)的甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液中加入氢氧化锂(0.06g，2.7mmol)的水(3mL)溶液。将反应液加热至55℃持续1小时。蒸发溶剂，得到白色固体。将该固体溶解于1M HCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤反应液，经减压浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/e 500.0；498.1(M+1)。
基本上按照5-(4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸的制备方法，制备表2中的化合物。
表2
 
Ex 名称 起始物质 物理数据
36 5-(4-(5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧 (5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4基)-甲醇和5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻 ES/MS m/e 516.0(M+1)
 
酸 吩-2-羧酸甲酯
37 2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-5-羧酸 2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯和3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-甲醇 ES/MS m/e 550(M-1)
38 2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-7-羧酸 2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯 ES/MS m/e 550(M-1)
39 2-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-5-羧酸 (5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯 ES/MS m/e 564(M-1)
实施例40
Figure A200780003856D00581
2-(4-(5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲 基-噻唑-5-羧酸
步骤1
Figure A200780003856D00582
2-(4-(5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲 基-噻唑-5-羧酸甲酯
向4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑(0.083g，0.256mmol)和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.067g，0.256mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(0.035g，0.256)。搅拌反应液60小时。反应液在乙酸乙酯和水之间分开。分离各层，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤及减压浓缩。用5％乙酸乙酯的己烷溶液至40％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度对粗残渣进行色谱纯化，得到标题化合物(0.027g，18％)。ES/MS m/e 547.0(M+1)。
步骤2
2-(4-(5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基 -噻唑-5-羧酸
向2-(4-(5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.025g，0.046mmol)的甲醇(1mL)和THF(1mL)溶液中加入LiOH(0.011g，0.46mmol)的水(1mL)溶液。将反应液加热至55℃持续30分钟。冷却反应液，用1M HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(24mg，99％)。ES/MS m/e 533.0(M+1)。
基本上按照2-(4-(5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸的制备方法，制备进行表3中化合物。
表3
 
Ex 名称 起始物质 物理数据
41 2-(4(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯 ES/MS m/e516.3(M+1)
42 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸 含4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑的乙腈以及5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 516(M+1)
43 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸 含4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑的乙腈以及5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯 LC-ES/MS502 m/e(M+1)
44 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙 含4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯 LC-ES/MS
 
基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-噻吩-2-羧酸 基)-5-异丙基-异噁唑的乙腈以及5-(4-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯 m/e 488(M+1)
45 5-{2-氯-4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸 含4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑的乙腈以及5-(4-羟基-2-氯-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 538(M+1)
46 5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸 含4-溴甲基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-异丙基-异噁唑的乙腈以及5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 532(M+1)
47 5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸 含4-溴甲基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-异丙基-异噁唑的乙腈以及5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯 LC-ES/MS：518(M+1)
48 5-{2-氯-4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-噻吩-2-羧酸 含4-溴甲基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-异丙基-异噁唑的乙腈以及5-(4-羟基-2-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 538(M+1)
49 5-{2-氯-4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸 含4-溴甲基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-异丙基-异噁唑的乙腈以及5-(4-羟基-2-氯-苯基)-4-甲基-噻吩--2-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 552(M+1)
50 2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基-)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 517(M+1)
51 2-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻唑 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸 LC-ES/MSm/e 533(M+1)
 
-5-羧酸 乙酯
52 2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 503(M+1)
53 2-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 519(M+1)
54 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-烟酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-烟酸甲酯 LC-ES/MSm/e 513(M+1)
55 5-(4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 ES/MS m/e514.0(M+1)
56 2-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 577(M+1)
57 2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-苯基-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 579(M+1)
58 2-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-丙基-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 543(M+1)
59 2-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-异丙基-噻唑-5-羧 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-异丙基-噻唑-5- LC-ES/MSm/e 543(M+1)
 
酸 羧酸乙酯
60 2-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-异丙基-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 559(M+1)
61 4-异丙基-2-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-异丙基-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 561(M+1)
62 2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸 4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 571(M+1)
63 2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻唑-4-羧酸 4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 503(M+1)
64 2-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-5-异丙基-噻唑-4-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-5-异丙基-噻唑-4-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 543(M+1)
65 2-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-5-异丙基-噻唑-4-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-5-异丙基-噻唑-4-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 559(M+1)
66 5-异丙基-2-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻唑-4-羧酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-5-异丙基-噻唑-4-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 561(M+1)
67 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙 4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异 LC-ES/MS
 
基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并呋喃-3-羧酸 丙基-异噁唑和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸乙酯 m/e 534.2(M-1)
68 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-环丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并呋喃-3-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 532.0(M-1)
69 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并呋喃-3-羧酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 550.0(M-1)
70 6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸 4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯 LC-ES/MSm/e 550.0(M-1)
71 (6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酸 4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑和[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-2-基]-乙酸甲酯 LC-ES/MSm/e 567.8(M+1)
72 6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[d]异噁唑-3-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 536.8(M+1)
73 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[d]异噁唑-3-羧酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑和6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 552.8
74 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并呋喃-2-羧酸 4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑和5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 LC-ES/MSm/e 534.0(M-1)
实施例75
Figure A200780003856D00641
N-(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰 基)-甲磺酰胺
室温下将5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸(250mg，0.5mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(144mg，0.75mmol)、N，N’-二甲氨基吡啶(122mg，1.0mmol)和甲磺酰胺(57mg，0.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl洗涤。减压浓缩有机相，经柱色谱(梯度：0～20％ EtOAc/含0.1％ AcOH的己烷)纯化，得到标题化合物(160mg，55％)。LC-ES/MS m/e 579(M+1)，100％。
基本上按照N-(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-甲磺酰胺的制备方法，制备表4中化合物。
表4
 
Ex 名称 起始物质 物理数据
76 乙磺酸(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-酰胺 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸和乙磺酰胺 LC-ES/MSm/e 593(M+1)
77 丙烷-1-磺酸(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-酰胺 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸和正丙磺酰胺 LC-ES/MSm/e 607(M+1)
78 丙烷-2-磺酸(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-酰胺 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸和异丙磺酰胺 LC-ES/MSm/e 607(M+1)
 
79 2-甲基-丙烷-2-磺酸(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-酰胺 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸和叔丁基磺酰胺 LC-ES/MSm/e 621(M+1)
80 N-(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-苯磺酰胺 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸和苯磺酰胺 LC-ES/MSm/e 641(M+1)
81 N-(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸和邻甲基苯磺酰胺 LC-ES/MSm/e 655(M+1)
82 N-(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-4-甲基-苯磺酰胺 5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸和对甲基苯磺酰胺 LC-ES/MSm/e655(M+1)，
实施例83
5-(5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲 基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
步骤1
Figure A200780003856D00652
5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基- 噻吩-2-羧酸酰肼
步骤A
向5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(980mg，1.8mmol)的EtOH(7mL)溶液中加入水合肼(5mL)，在80℃搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物。残渣在EtOAc和水之间分开。分离各层，减压浓缩有机层，得到淡黄色泡沫状5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(890mg，90％)。LC-ES/MS m/e 546(M+1)，100％。
步骤B
将5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(382mg，0.7mmol)、1，1’-羰基-二咪唑(170mg，1.05mmol)和Et3N(0.2mL，1.4mmol)在THF(7mL)中的混合物回流搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤。减压浓缩并有机层，经柱色谱(梯度：0～20％ EtOAc/含0.1％ AcOH的己烷)纯化，得到标题化合物(340mg，85％)。LC-ES/MS m/e 572(M+1)，100％。
实施例84
Figure A200780003856D00661
5-(5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲 基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮
将5-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(382mg，0.7mmol)、二硫化碳(0.11mL，1.75mmol)和KOH(43.2mg，0.77mmol)在MeOH(10mL)中的混合物于80℃搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残渣在EtOAc和1N HCl之间分开。分离各层，减压浓缩有机层。通过柱色谱(梯度：0～20％ EtOAc/含0.1％ AcOH的己烷)纯化残渣，得到标题化合物(393mg，96％)。LC-ES/MS m/e 588(M+1)，95.4％。
实施例85
2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩 -4-羧酸
在氮气氛下，经1小时经由加样泵向60℃的4-(4-溴-3-甲基-苯氧甲基)-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑(0.90mmol；410mg)在2M碳酸钠溶液(7.20mmol；3.6mL)和1.5mL脱氧(deoxygenated)二噁烷中的悬浮液缓慢加入4-羧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸(1.08mmol；240mg)的脱氧二噁烷(3.5mL)溶液。搅拌混合物1小时。减压去除有机溶剂，用1N HCl酸化残渣至pH 4。用二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。用100％二氯甲烷至100％乙酸乙酯的梯度对残渣进行色谱纯化，获得固体，用乙腈洗涤该固体，得到白色固体状标题化合物(135mg，27％)。
实施例86
2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩 -6-羧酸
Figure A200780003856D00672
基本上按照2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸的制备方法，使用6-羧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸制备标题化合物。ES/MS m/e 550(M-1)。
实施例87
Figure A200780003856D00681
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-(2-甲磺酰 基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
步骤1
Figure A200780003856D00682
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-(2-甲磺酰 基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
在含6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(268mg，0.429mmol)的丙酮(4.9mL)和水(1.7mL)的混合物中加入固体4-甲基吗啉N-氧化物(151mg，1.29mmol)，然后滴加四氧化锇(21μL 2.5wt％的2-甲基-2-丙醇溶液，15mol％)。室温下搅拌混合物过夜，用饱和亚硫酸氢钠水溶液(10mL)猝灭。混合物用CH2Cl2反复萃取。合并的CH2Cl2层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。用快速色谱(梯度：20～50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残渣，得到标题化合物(240mg.85％)。ES/MS m/e 657.0(M+2)。
步骤2
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-(2-甲磺酰 基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
将6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(235mg，0.358mmol)、甲醇(17mL)、THF(8mL)和5N氢氧化钠(1.29mL)的混合物回流加热两天。使混合物冷却并减压浓缩至接近干燥。加入大约10mL水并搅拌混合物2小时。过滤混合物，用水洗涤固体并干燥，得到标题化合物(187mg，81％)。LCMS(ES+)：(641.0)。
实施例88
Figure A200780003856D00691
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基- 苯并[b]噻吩-3-羧酸
将二异丙胺(120μL，0.849mmol)和THF(4mL)溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，487μL，0.779mmol)，在-78℃搅拌反应液40分钟。滴加6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸(200mg，0.354mmol)的THF(2mL)溶液，-78℃下搅拌所得的黄色溶液。滴加甲基碘(221μL，3.54mmol)，允许反应液逐步升温至室温过夜。在冰浴中冷却烧瓶，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)。用水和乙酸乙酯稀释该混合物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。残渣通过残渣通过径向色谱(2％ MeOH-CH2Cl2)纯化。对含有产物的不纯级分进行重复纯化。得到灰色固体状标题化合物(44mg，21％)。
实施例89
Figure A200780003856D00692
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-2- 甲基-1H-吲哚-3-羧酸
步骤1
Figure A200780003856D00701
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-2- 甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
室温下将[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(0.2g，0.71mmol)、1-异丙基-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(0.2g，0.59mmol)、三正丁基膦(0.14g，0.71mmol)和偶氮羧酸二哌啶(0.18g，0.71mmol)在无水甲苯(9mL)中搅拌两天。反应物用己烷(9mL)稀释，搅拌30分钟，并过滤。浓缩滤液，残渣经快速色谱(用30％ THF/庚烷洗脱，40g SiO2)纯化，得到标题化合物(124mg，34.6％)。ES/MS m/e 606.8(M+1)
步骤2
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-2- 甲基-1H-吲哚-3-羧酸
将6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(239mg，0.390mmol)、氢氧化钠(5M，0.5mL)和甲醇(1mL)的混合物在使用最低能量、设置在125℃的微波反应器中加热20分钟。混合物用1N HCl酸化并用醚萃取。醚层用盐水洗涤，经MgSO4干燥及减压浓缩。残渣通过径向色谱(2mm板，3％ MeOH-CH2Cl2)纯化，得到白色固体状标题化合物(59mg，25％)。ES/MS m/e 592.8(M+1)。
基本上按照6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸的制备方法，制备表5中的化合物。
表5
 
Ex 名称 起始物质 物理数据
90 1-环丙基-6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-5-甲氧 [5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和1-环丙基-6-(4-羟基-2-甲基-苯 LC-ES/MSm/e 635.2(M+1)
 
基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
91 1-环丙基-6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-环丙基-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 ES/MS m/e620.8(M+1)
92 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 -环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-]-甲醇和6-(4-羟基-2-乙基-苯基)-1-异丙基-2-甲基-H-吲哚-3-羧酸 ES/MS m/e605.8(M+1)
93 1-环丙基-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇和1-环丙基-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯 ES/MS m/e633.8(M+1)
实施例94
Figure A200780003856D00711
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-环丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并 呋喃-3-羧酸
步骤1
4-(4-溴-3-甲基-苯氧甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑
用碳酸钾(89mg，0.637mmol)处理4-溴-3-甲基-苯酚(143mg，0.764mmol)和4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑(221mg，0.636mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液。将反应混合物加热至80℃保持60分钟，冷却至室温。直接将混合物装载到硅胶柱上，经快速色谱(用15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化。合并各级分，得到标题化合物(0.26g，92％)。LC-MS：(M+1)；
步骤2
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并 呋喃-3-羧酸甲酯
将2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(0.145g，0.459mmol)和4-(4-溴-3-甲基-苯氧甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑(229mg，0.504mmol)的甲苯(5mL)溶液抽成真空，并用N2重充满三次。加入Pd(OAc)2(10mg)、2-二环己基膦-2，6-二甲氧基-1，1′-联苯(38mg)和磷酸钾(三碱式、N-水合物)(195mg)的水(0.5mL)溶液。将所得混合物抽成真空，用N2重充满三次，并在110℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温，并过滤通过硅藻土垫。将滤液浓缩至残渣。该残渣通过硅胶色谱(用25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(0.14g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90(d，1H)，7.39(d，1H)，7.37(s，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.18(d，1H)，7.10(d，1H)，6.70-6.66(m，2H)，4.80(s，2H)，3.94(s，3H)，2.76(s，3H)，2.18(s，3H)，2.17(m，1H)，1.29-1.25(m，2H)，1.15-1.11(m，2H)。
步骤3
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-环丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并 呋喃-3-羧酸
用氢氧化钠(1mL)处理6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(0.142g，0.252mmol)的四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)溶液。在100℃下搅拌反应混合物4小时并冷却至室温。该混合物用HCl(1.0N，1.0mL)中和，并浓缩至残渣。用EtOAc(10mL x2)萃取含水残渣。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱(用25％-50％ EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。合并适当的级分，减压浓缩，得到标题化合物。LC-ES/MS m/e 546.0(M-1)。
基本上按照6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-环丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸的方法，制备表6中的化合物。
表6
 
Ex 名称 起始物质 物理数据
95 6-{4-[5-异丙基-3-(2-三 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲 LC-ES/MS m/e
 
氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸 氧基-苯基)-异噁唑、4-溴-3-甲基-苯酚和2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯 564(M-1)
96 6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑、4-溴-3-甲基-苯酚和2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯 LC-ES/MS m/e562.2(M-1)
97 (6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸 4-溴甲基-5-异丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑、4-溴-3-甲基-苯酚和[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并[b]噻吩-3-基]-乙酸甲酯 LC-ES/MS m/e565(M-1)
98 (6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑、4-溴-3-甲基-苯酚和[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并[b]噻吩-3-基]-乙酸甲酯 LC-ES/MS m/e564(M-1)
99 (6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸 4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑、4-溴-3-甲基-苯酚和[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯并[b]噻吩-3-基]-乙酸甲酯 LC-ES/MS m/e577(M-1)
实施例100
Figure A200780003856D00741
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并呋喃-2- 羧酸
步骤1
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并呋喃-2- 羧酸叔丁酯
用碳酸钾(72mg，0.52mmol)处理6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯(85mg，0.26mmol)和4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑(110mg，0.31mmol)的DMF(1.0mL)溶液。90℃下搅拌反应混合物60分钟，冷却至室温。将该混合物上样至硅胶柱上，用20％ EtOAc/己烷冲洗，得到标题化合物(124mg，80％)。LC-ES/MS m/e 593.7(M+1)；
步骤2
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并呋喃-2- 羧酸
向6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(65mg，0.011mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。室温下搅拌混合物60分钟，减压浓缩。EtOAc洗脱下，用硅胶色谱纯化残渣，得到标题化合物(32mg，54％)。LC-ES/MS m/e 537.8(M+1)。
实施例101
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b] 噻吩-3-羧酸
Figure A200780003856D00742
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b] 噻吩-3-羧酸
步骤1
Figure A200780003856D00751
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b] 噻吩-3-羧酸乙酯
将水(850mL)、碳酸钾(212.08g，1.5345mol，3当量)、二噁烷(500mL)、6-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯(175g，0.6138mol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(35.47g，0.03mol，0.06当量)的溶液加热至回流(87-90℃)。经1小时的时间加入粗5-环丙基-4-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧甲基]-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑(0.5115mol，1当量)的二噁烷(1L)溶液。回流下搅拌反应混合物2小时。一旦完成反应，将反应混合物冷却至室温。搅拌下将合并的反应混合物倾至盐水(5L)和EtOAc(3L)的混合物中。分离有机层并用盐水(3L)洗涤。用EtOAc(2L)萃取合并的水层。分离有机层，再次用盐水(2L)洗涤。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。真空干燥残渣，得到黄色油(737g)。
将所述油(737g)溶解于EtOAc(500mL)中。加入庚烷直至溶液变浑浊，分离油(～3L)。搅拌所得的浑浊溶液1小时。过滤悬浮液，用庚烷(200mL)洗涤滤饼。合并的滤液在硅胶柱(2X1.5Kg)上经柱色谱纯化，其中用EtOAc(5％至20％)庚烷溶液进行洗脱。合并适当的级分，并进行减压浓缩，得到淡黄色的油(401g)。浓缩不纯的产物级分(～200g油)，用2Kg的硅胶重复硅胶纯化。合并适当的级分并浓缩，得到淡黄色稠油状标题化合物(496g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：
Figure A200780003856D00752
 8.66(s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝3，8.4)，7.12(d，1H，J＝8.4)，6.8-6.7(m，2H)，4.93(s，2H)，4.35(q，2H，J＝7.2)，2.39(m，1H)，2.17(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.3)，1.2-1.08(m，4H)。
步骤2
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b] 噻吩-3-羧酸
溶液A：将6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯(470g)的EtOH(1.8L)溶液加热至40℃。
溶液B：向单独的烧瓶中加入含50％ NaOH(158.6g，1.9825mol，2.5当量)的水(125mL)和EtOH(600mL)。
在40-50℃下，以防止形成明显量固体的速度将溶液B通过加液漏斗加入溶液A中。加样完毕后，将反应混合物加热至65-75℃，并在此温度下搅拌1小时。反应完全时，将反应混合物冷却至室温。用水(3L)、EtOAc(2.5L)和10％柠檬酸水溶液(3L)稀释反应混合物。分层，用EtOAc(2L)萃取水层。合并的有机层用盐水(3L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到淡黄色油(480g)。使该油(510g)与EtOH(1L)共蒸发并溶解于MeOH(1.2L)中。
搅拌下，经3小时将粗标题化合物的MeOH溶液滴加入的水(8L)中。在室温下另外搅拌所得的悬浮液2小时。过滤收集固体，用水(2L)洗涤，并在真空烘箱中于40℃干燥。
50-60℃下，在MeOH(1.2L)中分批加入湿的标题化合物(530g)。将所得悬浮液加热至回流(64℃)并在此温度下搅拌1小时。使悬浮液冷却至0-5℃并在此温度下搅拌1小时。过滤收集固体，用冷MeOH(200mL，-20℃)洗涤。在40℃的真空烘箱中干燥产物，得到白色粉末状标题化合物(354g，78.9％)。HPLC：99.5面积％。C30H22F3NO5S的元素分析：理论值：63.71％C，3.92％ H，2.48％ N。实测值：63.10％ C，3.83％ H，2.51％ N。此步骤产生晶形II：初始熔点151.22℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：
Figure A200780003856D00761
 12.93(s，1H)，8.61(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4)，7.97(m，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝1.8，8.4)，7.13(d，1H，J＝8.4)，6.82-6.72(m，2H)，4.93(s，2H)，2.40(m，1H)，2.18(s，3H)，1.2-1.18(m，4H)。
使用CuK源(λ＝1.54056埃)和40kV、50mA的源能，于2-θ收集4至40度的XRD图谱。
II形XRD
角度2-θ°          d值(埃)           强度(％)
6.914              12.77             29.1
8.305              10.64             19.6
9.901           8.93            11.2
10.778          8.20            8.8
12.067          7.33            35.9
12.233          7.23            39.7
13.845          6.39            14.6
14.104          6.27            100.0
16.521          5.36            50.0
16.848          5.26            19.0
17.065          5.19            33.1
17.976          4.93            33.2
18.514          4.79            31.7
18.920          4.69            17.8
19.307          4.59            28.9
19.838          4.47            11.2
20.113          4.41            41.2
20.807          4.27            96.4
21.775          4.08            21.0
22.769          3.90            13.6
23.169          3.84            61.5
23.694          3.75            9.2
24.311          3.66            9.6
25.025          3.56            7.9
26.038          3.42            29.3
28.358          3.14            18.1
30.490          2.93            17.7
30.818          2.90            8.3
I形步骤。将标题化合物(400mg)与MeOH(15mL)混合并加热至大约64℃。滴加水(4-5mL)直至恰巧在用加热不再产生溶液的那个点之前。缓慢搅拌下使溶液冷却至室温。将固体过滤，用水洗涤，并抽干，得到标题化合物(365mg，91％)，为晶形I，初始熔点为124.54℃。
I形XRD
角度2-θ°           d值(埃)        强度(％)
8.759               10.09          56.0
10.087              8.76           11.1
10.343              8.55           36.4
10.476              8.44           100.0
12.837              6.89           24.5
13.246              6.68           56.7
13.588              6.51           99.5
14.091              6.28           75.1
14.449              6.13           74.1
15.559              5.69           73.5
15.848              5.59           22.7
16.324              5.43           43.5
17.579              5.04           19.9
18.490              4.79           19.4
18.899              4.69           26.6
19.169              4.63           60.9
19.323              4.59           44.3
19.969              4.44           25.8
20.767              4.27           13.9
21.040              4.22           40.5
21.444              4.14           12.3
22.989              3.87           25.8
23.410              3.80           81.9
23.998              3.71           29.0
25.416              3.50           27.2
25.552              3.48           55.4
27.373               3.26             24.5
28.411               3.14             19.5

Claims (17)

1.下式所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780003856C00021
P为0或1；
R1和R2独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基-、-C1-C6卤代烷氧基-、卤素、-SR11和-S-C1-C3卤代烷基；
每个R3独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基-、-C1-C6卤代烷氧基-和卤素；
R4选自氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8烷基环烷基、-C1-C6烷氧基-和-C1-C6卤代烷氧基-；
R5和R5a独立地选自氢和-C1-C3烷基；
R6选自氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和卤素；
Ar1选自吲哚基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，每一个基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C4烷基SO2C1-C2烷基、-C1-C4烷基SC1-C2烷基，-C1-C4烷基NR10R11、苯基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基和-NHC(O)R10；
R7选自-CH2COOR10、-COOR10、-CONR11R11、-C(O)NHSO2C1-C4烷基、-C(O)NHSO2R12、噁二唑硫酮和噁二唑酮；
每个R10独立地选自氢、-C1-C4烷基和苯基；
每个R11独立为氢或-C1-C6烷基；
R12为任选被-C1-C3烷基取代的-C1-C6烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为0或1；
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、CF3和OCF3，
R3为氟、氯、CF3、SCF3或OCF3；
R4为H、异丙基或环丙基；
R5和R5a各自独立地选自H或甲基；
Ar1为吲哚基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和苯并噻吩基，每个基团任选被选自以下的基团取代：C1-C4烷基、CF3、-CH2CH2SCH2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2N(CH3)2和苯基；
R6为氢或甲基；
R7为-COOH、-COOC1-C2烷基、-CONHSO2C1-C4烷基、-CONHSO2苯基、-CONHSO2苯基甲基、噁二唑酮和噻二唑酮；
每个R10独立为氢或C1-C6烷基；
每个R11独立为氢或C1-C6烷基；以及
R12为苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个p为0；R1和R2独立地选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基-；R4为异丙基或环丙基；R5和R5a均为氢；R6为氢、甲基、乙基或氯；Ar1为噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基或噻唑基，每个基团任选被选自以下基团取代：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2SCH2、CH2CH2OCH2和苯基；以及R7为COOH。
4.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸，
6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸，
6-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸，
5-(4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸，
5-(4-(5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸，
2-(4-(5-环丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，
2-(4(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，
5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-羧酸，
2-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻唑-5-羧酸，
2-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻唑-5-羧酸，
5-(4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸，
2-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-异丙基-噻唑-5-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基-)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[d]异噁唑-3-羧酸，
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-羧酸，
6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，和
6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸。
5.化合物6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-苯并[b]噻吩-3-羧酸
Figure A200780003856C00061
或其药学上可接受的盐。
6.化合物6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-苯并[d]异噻唑-3-羧酸
Figure A200780003856C00062
或其药学上可接受的盐。
7.化合物6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸
Figure A200780003856C00063
或其药学上可接受的盐。
8.化合物6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure A200780003856C00064
或其药学上可接受的盐。
9.一种治疗血脂异常症的方法，其包括对需要它们的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种升高LDL胆固醇水平的方法，其包括对需要它们的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种降低LDL胆固醇水平的方法，其包括对需要它们的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种降低血浆甘油三酯的方法，其包括对需要它们的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种治疗动脉粥样硬化症的方法，其包括对需要它们的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种治疗糖尿病及其并发症的方法，其包括对需要它们的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及载体、稀释剂或赋形剂。
16.如权利要求1-10中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备药物。
17.如权利要求1-10中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐在治疗pfFXR介导的病症中的用途。
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