CN101743232B

CN101743232B - 调节fxr的化合物和方法

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Publication number: CN101743232B
Application number: CN2008800247651A
Authority: CN
Inventors: M·J·格宁; F·J·阿格贾斯-奇查罗; A·B·布诺梅伦多; P·R·马尼南; A·M·沃肖斯基
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2007-07-16
Filing date: 2008-07-11
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2028-07-11
Also published as: HRP20120048T1; JP2010533722A; PT2178851E; AR067540A1; ECSP109879A; DK2178851T3; KR101157334B1; KR20100020999A; MX2010000502A; WO2009012125A1; CA2693406A1; RS52216B; EP2178851A1; PL2178851T3; SV2010003458A; MA31683B1; ES2376176T3; US8153624B2; CN101743232A; PE20090809A1

Abstract

通式(I)的化合物：

Description

调节FXR的化合物和方法

本发明的领域

本发明涉及药物化学、药理学和药物的领域。具体地说，本发明涉及用于治疗血脂代谢紊乱(dyslipidemia)和与血脂代谢紊乱有关的疾病的新型化合物。

血脂代谢紊乱和与血脂代谢紊乱相关的疾病，例如，动脉粥样硬化，冠状动脉病，中风等等是死亡、病态和经济损失的主要原因。血脂，尤其胆固醇级分，被认为在心血管健康中具有重要作用。血脂如三酸甘油酯、HDL胆固醇和LDL胆固醇的有利调节是令人想望的。

已经进行了很多的努力来提供用于治疗与血脂代谢紊乱相关的疾病的安全和有效的分子实体。例如，专利申请WO 2004/048349 A1公开了据报道可用作法尼酯(farnesoid)X受体(FXR)激动剂的化合物。PCT国际申请WO2007/092751 A3公开了用于调节FXR的异噁唑化合物。PCT国际申请WO 2007/140174 A2公开作为FXR调节剂的芳基三唑衍生物和它们的制备方法，药物组合物，和在血脂代谢紊乱和相关疾病的治疗中的使用。

FXR激动剂是调节基因的转录的核受体的配体，它控制三酸甘油酯，胆固醇和碳水化合物代谢。上述努力和其它尝试无法胜任，仍然需要发现和开发被认为是FXR的有效和高效(基于活体外和活体内模型)激动剂的化合物。此类化合物可用于病症的治疗，该病症体现特征于不希望有的脂质谱或从该谱所导致，包括血脂代谢紊乱和相关疾病(例如动脉粥样硬化)。

本发明提供通式I的化合物

其中：

q是1或2，前提条件是当X是C时，q是1；

U是O，N或C；前提条件是当U是O或N时，R^3a不存在；和前提条件是当U是N或C时，UN键是双键；和前提条件是当W是C时，WN键是双键；

W是C或N；

X是C或N；

R¹是氯，氟或三氟甲氧基；

R²是氢，氯，氟，或三氟甲氧基；

R^3a是氢，或不存在；

R^3b是三氟甲基，环丙基或异丙基；Ar¹选自6-吲哚基，6-苯并噻吩基，4-萘基，4-苯基，和2-吡啶基，各基团任选被独立地选自甲基、乙基和苯基中的一个或两个基团取代；和

R⁵是COOH；或该化合物的药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或它们的混合物。

本发明的化合物是FXR的激动剂。本发明的化合物可用于有利地改变脂质谱，其中包括但不限于降低总胆固醇水平，降低LDL胆固醇水平，降低VLDL胆固醇水平，提高HDL胆固醇水平，和/或降低三酸甘油酯水平。因此，本发明提供治疗FXR媒介的病症如血脂代谢紊乱和与血脂代谢紊乱相关的疾病的方法，该方法包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。

本发明还提供治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物。

本发明还提供包括本发明的化合物和药物学上可接受的载体的药物组合物。

本发明还涉及用于治疗，尤其用于治疗血脂代谢紊乱和相关疾病的本发明的化合物。本发明还涉及用于治疗动脉粥样硬化的本发明的化合物。

本发明还涉及本发明的化合物在制造治疗血脂代谢紊乱或相关疾病的药物中的用途。本发明还涉及本发明的化合物在制造治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。

在这里使用的术语“血脂代谢紊乱”指血液中脂质和脂蛋白的异常性或异常量以及由该异常所引起、加重或与其相伴的疾病状态(参见Dorland’s Illustrated Medical Dictionary，29th edition，W.B Saunderspublishing Company，New York，NY)。包括在这里使用的血脂代谢紊乱的定义之内的疾病状态包括高脂质血症，高甘油三酯血症，低血浆HDL，高血浆LDL，高血浆VLDL，肝脏胆汁郁积，和高胆固醇血症。

在这里使用的短语“与血脂代谢紊乱相关的疾病”指包括但不限于动脉粥样硬化，血栓形成，冠状动脉病，中风，和高血压的疾病。与血脂代谢紊乱相关的疾病还包括新陈代谢病如肥胖病，糖尿病，胰岛素抵抗，和它们的并发症。糖尿病的并发症包括但不限于糖尿病性视网膜病。

在这里使用的术语“治疗有效量”指本发明的化合物的量，该量是批准的治疗方案的一部分或由有资格的处方医师确定为足以治疗这里所述的病症。

本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以旋光形式存在。全部此类旋光体或立体异构体是在本发明的范围内。如果需要特定的立体异构体，它能通过现有技术中众所周知的方法来制备。

优选R¹是氯或三氟甲氧基。

优选R²是氯或H。

优选R^3b是环丙基或异丙基。

优选的Ar¹基团是任选取代的4-苯基，2-吡啶基，6-苯并噻吩基或6-吲哚基。更优选的Ar¹是任选取代的4-苯基，6-吲哚基，或6-苯并噻吩基。最优选的Ar¹是任选被取代4-苯基或6-吲哚基。优选Ar¹任选被选自甲基，乙基和苯基中的基团取代。更优选的任选的取代基是甲基。

也优选的是通式I的化合物，其中：R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a是氢或不存在；R^3b是环丙基或异丙基且Ar¹基团是4-苯基，2-吡啶基，6-吲哚基，或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被选自甲基或三氟甲基或苯基的基团取代。

也优选的是通式I的化合物，其中q是1；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3b是环丙基且Ar¹基团是4-苯基，2-吡啶基，或6-吲哚基，这些基团各自任选被甲基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中q是2；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3b是环丙基；X是N且Ar¹基团是4-苯基，2-吡啶基，或6-吲哚基，这些基团各自任选被甲基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中U是氧，W是形成异噁唑环的碳；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a不存在，R^3b是环丙基且Ar¹基团是4-苯基，2-吡啶基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中：U和W两者都是形成三唑环的氮；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a不存在，R^3b是环丙基或异丙基，且Ar¹基团是4-苯基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中：U是碳，W是形成吡唑环的氮；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a是氢，R^3b是环丙基或异丙基，且Ar¹基团是4-苯基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中q是1；U是氧，W是形成异噁唑环的碳；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a不存在，R^3b是环丙基；X是C，且Ar¹基团是4-苯基，2-吡啶基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中：q是1；U和W两者都是形成三唑环的氮；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a不存在，R^3b是环丙基或异丙基；X是C，且Ar¹基团是4-苯基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中q是1；U是碳，W是形成吡唑环的氮；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a是氢，R^3b是环丙基或异丙基；X是C，且Ar¹基团是4-苯基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中U是氧，W是形成异噁唑环的碳；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a不存在，R^3b是环丙基；X是N，且Ar¹基团是4-苯基，2-吡啶基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中：U和W两者都是形成三唑环的氮；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a是氢，R^3b是环丙基或异丙基；X是N，且Ar¹基团是4-苯基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代。

也优选的是通式I的化合物，其中：U是碳，W是形成吡唑环的氮；R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3a是氢，R^3b是环丙基或异丙基；X是N，且Ar¹基团是4-苯基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代。

本发明还提供通式Ia的化合物

其中：

q是1或2，前提条件是当X是C时，q是1；

U是O，N或C；前提条件当U是O或N时，R^3a不存在；和前提条件是当U是N或C时，UN键是双键；前提条件是U和W不同时是C；和前提条件是当W是C时，WN键是双键；和其中UN和WN不同时是双键；

W是C或N；

X是C或N；

R¹是氯，氟或三氟甲氧基；

R²是氢，氯，氟，或三氟甲氧基；

R^3a是氢，或不存在；

R^3b是三氟甲基，环丙基或异丙基；

Ar¹选自吲哚基，苯并噻吩基，萘基，苯基，苯并异噻唑基，吲唑基，和吡啶基，各自任选被选自甲基，乙基和苯基的基团取代；和

R⁵是-COOH；或该化合物的药物学上可接受的盐，或其对映异构体。

优选的是通式I或Ia的化合物，其中：

U是O且W是形成异噁唑环的C：

U和W两者都是形成三唑环的N：

；或

U是C且W是形成吡唑环的N：

本发明进一步提供通式II的化合物

其中：

q是1或2；

R¹是氯，氟或三氟甲氧基；

R²是氢，氯，氟，或三氟甲氧基；

R^3b是三氟甲基，环丙基或异丙基；

X是C或N，前提条件是当X是C时，q是1；

Ar¹选自吲哚基，苯并噻吩基，萘基，苯基，苯并异噻唑基，吲唑基和吡啶基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代；或该化合物的药物学上可接受的盐或对映异构体。

本发明的优选化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中R¹是氯或三氟甲氧基和R²是氢或氯。优选R¹和R²两者都是氯或R¹是三氟甲氧基和R²是氢。

本发明的优选化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中R^3b是环丙基或异丙基。优选R^3b是环丙基。

本发明的优选化合物是通式Ia或II的化合物，其中Ar¹是6-苯并异噻唑基，5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，6-吲唑基，5-吲哚基或6-吲哚基，4-苯基和2-吡啶基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代。

优选Ar¹是6-苯并异噻唑基，5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，6-吲唑基，5-吲哚基，6-吲哚基，或4-苯基，这些基团各自任选被甲基取代。最优选Ar¹基团是5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，5-吲哚基，6-吲哚基或4-苯基，这些基团各自任选被甲基取代。

本发明的优选化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中q是1和X是N。

本发明的优选化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中q是1和X是C。

本发明的优选化合物是通式I，Ia或II的化合物，其中q是2和X是N。

本发明的化合物(通式I，Ia或II)可以通过现有技术中已知的各种分步的程序(包括如下所述的那些)的组合来制备。通式II的化合物是根据以下反应路线来制备的(当U＝O，R^3a不存在，且W是C时；或其中具体制备的是异噁唑环时)。在以下反应路线中的各个步骤的产品能够通过常规方法来回收，其中包括萃取，蒸发，沉淀，色谱，过滤，研制，结晶，等等。在下面的反应路线中，除非另有说明，否则全部取代基是如前面所定义，且合适的试剂是众所周知的并且是现有技术中了解的。

反应路线1

反应路线1描绘了通式(1)的合适化合物与通式(2)的合适化合物的反应，得到其中X是N的通式I或II的化合物。

因此，其中R¹，R²，R^3a，R^3b，q和R⁵按照通式I所定义和Y是离去基团的通式(1)的合适化合物以及其中R⁵和Ar¹按照通式通式(I)所定义或是例如通过酯、酰胺、磺酰胺或酸的形成得到在通式(I)中所定义的R⁵的基团的通式(2)的合适化合物能够采用现有技术中普通技术人员已知的或在这里公开的合适保护和/或去保护或其它加工步骤进行反应形成通式(I)化合物。合适的离去基团是现有技术中众所周知的并且包括卤化物，特别是氯，溴和碘；和磺酸酯，如对溴苯磺酰基，甲苯磺酰基，甲磺酰基，和三氟甲磺酰基。

例如，通式(1)的化合物与通式(2)的化合物在合适的溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、吡啶、甲乙酮等中进行反应。将会容易地认识到，过量的合适碱如氢化钠，碳酸钾，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙基胺通常用于反应中。此类反应一般是在约室温到所选择溶剂的大约回流温度之间的温度下进行并且典型地使用约1-2当量的通式(2)的化合物。另外，至多约2当量的冠醚，例如18-冠(醚)-6，可以被添加来促进反应，并且当R^3b＝iPr时微波(发生器)优选作为加热装置。其中R⁵是酯的化合物能够利用本领域中的普通技术人员周知的方法被转化成其中R⁵是酸的通式(I)的化合物。例如，在合适的溶剂如THF，乙腈，甲醇，乙醇，水或它们的混合物中在约25℃-100℃的温度下简单烷基酯采用合适碱(包括例如NaOH，LiOH和KOH)所进行的水解。在这一水解方法的改进形式中，微波装置可以用作能量/热源，尤其当该酯是位阻的时。例如，在如上所述的溶剂混合物中在约125℃下采用最低功率设定值的约20分钟的实验室微波处理是有用的。当R⁵是叔丁酯时相应的酸能够在本领域中的那些技术人员已知的酸性条件下形成。

在任选的步骤中，形成了通式(I)或(II)的化合物的药物学上可接受的盐。药物学上可接受的盐的形成是众所周知的并且是现有技术中理解的。参见例如，P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，(VCHA/Wiley-VCH，2002；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.66，No.1，January 1977。

将会容易地理解，通式(1)和(2)的化合物能够容易地通过现有技术中众所周知的和成熟的方法来制备，其中包括与这里所述的那些类似的方法和程序。例如，其中U＝O和W＝C的通式(1)的异噁唑化合物是通过任选取代的苯甲醛与羟胺在合适碱如三乙胺的存在下的反应，随后用合适的氯化剂，如N-氯琥珀酰亚胺进行氯化，获得氯化肟而制得的(参见例如J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974)。氯化肟和合适的β-酮酯在碱性条件下与合适碱如三乙胺或甲醇钠的反应可获得倒数第二的异噁唑酯。该异噁唑酯可以用众所周知的方法被还原成通式(1)的醇化合物(例如DIBAL-H，LAH)和随后转化成离去基团例如卤素离去基团。

其中U＝W＝N的通式(1)的三唑化合物是通过任选取代的苯基叠氮化物与乙炔酯反应，随后还原成受保护的羟基乙炔和任选转化成离去基团而制得的。

其中U＝CH和W＝N的通式(1)的吡唑化合物是通过任选取代的苯肼与1，3-二酮酯(或它的等同物)进行反应，随后还原和任选转化成离去基团来制备的。通式(2)的化合物是通过形成碳-氮键/偶联反应来制备的。例如，合适的哌啶衍生物与氟代苯在合适溶剂如乙腈中在亲核性芳族取代条件下通过使用碱如碳酸钾在室温到溶剂的回流温度之间的温度下进行反应，获得其中X是N；q是1；和Ar¹是苯基的通式2的化合物。或者，合适的哌啶能够与芳基卤在溶剂如二噁烷中在钯媒介的偶合条件下在室温到120℃范围的温度下进行反应，得到通式(2)的化合物。或者，合适的哌啶能够与芳基卤在溶剂如二甲亚砜中在铜媒介的偶合条件下在85℃到120℃范围的温度下进行反应，得到通式(2)的化合物。同时，公认的是为制备式(I)的化合物所需要的步骤能够按照任何顺序进行，其中包括例如通式(2)的部分化合物与通式(1)的化合物的反应，使得随后进行的碳-氮键形成/偶联反应可得到通式I的化合物。更具体地说，通式(3)的化合物能够与如上所述的通式(1)的化合物进行反应，获得通式(4)的化合物，后者能够在去保护之后通过采用通式(5)的化合物所进行的碳-氮键形成反应被转化成通式(I)的化合物(反应路线2)。通式(5)的化合物可以购买或从购买的中间体制备。例如，6-溴吲哚-3-甲酸可以购买并转化成甲酯或叔丁酯衍生物。该6-溴吲哚-3-甲酸，甲酯衍生物可以直接用于采用这里所述的与胺的偶联反应中。6-溴吲哚-3-甲酸，叔丁酯衍生物可以用于这里所述的C-N偶联反应或优选地，它可以通过使用现有技术中已知的程序在合适的碱和溶剂存在下使用例如NaI和CuI被转化成碘代衍生物。或者，6-溴吲哚-3-甲酸的甲酯衍生物可以用作该溴代衍生物。所属技术领域的专业人员将会认识到，不同的保护基团和/或不同的离去基团可以更适合于特定的Ar¹基体。

同样，本领域中普通技术人员会知道，现有许多的碳-氮键形成反应的方法，其中包括，例如，使用碘化亚铜(I)和合适的有机碱，在配体如S-Phos、X-Phos或BINAP存在下使用钯催化剂如Pd₂(dba)₃，使用无机碱如碳酸铯和合适的溶剂如二甲苯，以生产通式(I)的化合物。

反应路线2

其中q是2的通式3的化合物一般是从商购的氮杂环庚烷-4-酮或其受保护衍生物制备的。氮杂环庚烷-4-酮例如通过与重碳酸二叔丁酯反应形成Boc-保护的衍生物，从而作为叔丁基氨基甲酸酯加以保护。保护的中间体然后在现有技术中众所周知的条件下被还原成醇，获得其中q是2的通式3的化合物。现有技术中的技术人员能够按照在这里公开的和/或在可采用的参考文献中可得的程序来获得通式3的化合物。

反应路线3描绘了通式(1)的合适化合物与通式(6)的合适化合物的反应，得到其中X＝CH的通式(I)的化合物。

反应路线3

因此，其中R¹，R²，R^3a，R^3b，q，和R⁵与通式(I)中相同定义和Y是离去基团的通式(1)的合适化合物，以及其中R⁵、X是CH和Ar¹是与通式(I)中相同定义或是例如通过酯或酸的形成可得到如在通式(I)中所定义的R⁵基团的基团的通式(6)的合适化合物用合适的保护和/或去保护或本领域中普通技术人员已知的或此处公开的其它加工步骤进行反应以形成通式(I)化合物。合适的离去基团是现有技术中众所周知的并且包括卤素，特别是氯，溴，和碘；和磺酸酯，如对溴苯磺酰基，甲苯磺酰基，甲磺酰基，和三氟甲磺酰基。

例如，通式(1)的化合物与通式(6)的化合物在合适的溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、吡啶、甲乙酮等中进行反应。将会容易地理解，过量的合适碱通常用于反应中，其中包括氢化钠，碳酸钾，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙基胺。此类反应一般是在约室温到所选择溶剂的大约回流温度之间的温度下进行并且典型地使用约1-2当量的通式(1)的化合物。

另外，通式(7)的化合物被转化成其中R⁵是酯的通式(I)的化合物。因此，通式(7)的化合物的去保护得到中间体酚类化合物，随后与三氟甲烷磺酸酐反应，可得到中间体三氟甲磺酸酯。此类三氟甲磺酸化反应典型地在二氯甲烷中以吡啶作为碱在-20℃到室温的温度下进行。该三氟甲磺酸酯然后与一氧化碳在乙酸钯和1，4-双(二苯基膦基)丁烷存在下进行反应，得到其中R⁵是酯的通式(I)的羰基化产物。

另外，其中R⁵是酯的通式(I)的倒数第二种化合物能够转化成其中R⁵是酸的通式(I)的化合物或如上所述的通式(II)的化合物。

在任选的步骤中，形成了通式(I)的化合物的药物学上可接受的盐。盐的形成是现有技术中公知和充分了解的。

将会容易地理解，通式(6)的化合物能够通过现有技术中周知的或成熟的方法制备，其中包括与这里所述的那些方法类似的方法和程序。通式(6)的化合物是通过碳-碳键形成/偶联反应来制备的。例如，合适取代的环己酮醇能够在众所周知的条件下被转化成三氟甲磺酸乙烯酯和随后被转化成乙烯基硼酸酯(Vinylboronate)。该硼酸酯然后可与芳基溴化物(例如在Suzuki条件下)进行反应获得必不可少的芳基环己烯，后者能够用氢气和催化剂钯/碳还原获得通式(6)的化合物。同样，可以认识到，为了制备结构式(I)的化合物所需要的步骤能够按照任何顺序进行，其中包括，例如，通式(8)的化合物与通式(1)的化合物的反应。更具体地说，通式(8)的化合物能够与如上所述的通式(1)的化合物进行反应，获得其中X＝CH的通式(I)的化合物(反应路线4)。通式(8)的化合物能够按照与以上通式(6)的化合物类似的方式制备。

反应路线4

将会容易地理解，为了制备本发明的化合物所需要的步骤取决于所要合成的具体化合物，起始化合物，和取代的结构部分的相对不稳定性。也设想的是为了进行以上反应所需要的或对于进行以上反应是有益的各种保护和去保护步骤。合适保护基团的选择和使用是现有技术中熟知的和所了解的(例如参见，Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。

本发明的某些化合物作为固体无定形或晶体形式存在。本发明的化合物也能够以多种的晶体形式存在，其中这些晶体形式中的一种或多种因为具有更理想的性能而比其它更优选，例如改进的溶解度，改进的生物利用率和/或改进的稳定性。所有这些晶体形式是在本发明的范围内。

分析

下面的分析规程和结果表明本发明的化合物和/或方法的用途，活体外和活体内效力，其为了举例说明的目的被提供，无论如何没有限制意义。

在这里使用的下列缩写被定义如下。“LDL”是低密度脂蛋白；“HDL”是高密度脂蛋白；“VLDL”是极低密度脂蛋白；“LDLR-/-”是低密度脂蛋白受体缺乏；“DMEM”是Dulbecco′Modified Eagle′sMedium；“GAPDH”是甘油醛-3-磷酸脱氢酶；“NaCMC”是羧甲基纤维素钠；“SLS”是十二烷基硫酸钠；“FPLC”是快速蛋白质液相色谱；“PBS”是磷酸盐缓冲盐水；“VLDL-C”是极低密度脂蛋白-胆固醇；“HDL-C”是高密度脂蛋白-胆固醇；“CMV”是细胞巨化病毒。“RT”或“rt”指室温。

人FXR/FXR-应答元件莹光素酶报告(基因)共转染分析

本发明的化合物通过使用人FXR/FXR-应答元件莹光素酶报告(基因)共转染分析法进行试验。该分析基本上按照在J.Biological Chem.2006，281(52)，39831-39838中所述来进行，区别在于使用了10μg总DNA/每百万细胞。本领域中技术人员能够无需过度的实验进行这一分析。

使用这一分析法发现本发明的示例化合物是有效的，显示出在约75至约2590nM范围内的EC₅₀值。例如，实施例7的化合物显示出220nM的EC₅₀值。

FXR-SRC-1辅助因子募集反应分析

通过使用Alpha(放大发光邻近均匀分析)筛选技术，根据厂家说明书(Perkin Elmer Corporation，Norwalk，CT，USA)在各种浓度下由FXR-SRC-1辅助因子募集反应分析来评价化合物。将提纯的6-HIS-标记的人FXR配体-结合域(氨基酸242-472)，提纯的GST-标记的人SRC-1核受体-相互作用域(氨基酸220-394)，镍螯合物给体珠粒(Perkin ElmerCorporation)和抗GST抗体受体珠粒(Perkin Elmer Corporation)混合在一起并且以等分试样12μL/每孔加入到384孔板中。对于15μL的总分析容量以3μL/每孔添加化合物，然后在黑暗中在室温下培养4小时。在培养后，结合FXR和诱导在FXR和SRC-1(可以从Invitrogen CorporationCarlsbad，CA，USA获得)之间的相互作用的化合物将使两个珠粒类型接近，产生被定量的发光。计算EC₅₀值。本发明的举例化合物被发现在SRC-1 FXR相互作用分析中是有效的，具有约38-5200nM的EC₅₀值。例如，实施例7的化合物具有约325nM的EC₅₀值。

LDLR-/-血清脂质调节

在研究开始之前，让动物适应两个星期。将小鼠维持在21℃下的12∶12小时光照-黑暗周期中。随意地提供去离子水并随意地按照“西方人食谱”TD 88137食谱(42％脂肪，0.15％胆固醇，Harlan Teklad，Madison，WI，USA)维持两个星期。以血清三酸甘油酯和胆固醇水平为基础，来优化(每组)由五只10星期龄的雄性LDLR-/-小鼠组成的各个组。由口服填喂法每日一次为各个组按剂量给予各种剂量的试验化合物一共七天，该化合物已溶解在含NaCMC(1％)、SLS(0.5％)、防沫剂(0.05％)、聚乙烯吡咯烷酮(0.085％)的5％EtOH/5％聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯(Solutol

HS 15(可以从Univar，UK和BASF AG，Germany获得))中。在CO₂室中窒息之后通过心脏穿刺采集血液。使用标准的临床化学仪器和试剂测量血清三酸甘油酯，葡萄糖，和总胆固醇。通过在尺寸排阻色谱柱上的分离，兼有胆固醇的在线测定，由FPLC分析针对合并的血清样品分析脂蛋白胆固醇级分值(VLDL，LDL和HDL)。由FPLC分离脂蛋白级分，并用在线检测系统定量分析胆固醇。将35μL血浆样品/50μL合并的样品施加到Superose 6 HR 10/30尺寸排除色谱柱(AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ，USA)，然后用含有5mM EDTA的PBS，pH 7.4(稀释1∶10)在0.5mL/min下洗脱。胆固醇试剂(可以从RocheDiagnostics，Indianapolis，IN，USA获得)在0.16mL/min下通过T形连接器与柱排出物进行混合；混合物然后流过已浸入到37℃水浴中的15m×0.5mm针织管反应器(Aura Industries，New York，NY，USA)。在胆固醇的存在下产生的着色产物是在该流股中在505nm波长下监测的，并且来自监测器的模拟电压被转化成数字信号以供收集和分析用。与胆固醇浓度的变化相对应的电压的变化被相对于时间来描绘曲线，通过使用Turbo chrome

4.12F12版软件(PerkinElmer Corporation)计算在与VLDL-C和HDL-C的洗脱对应的曲线之下的面积。在该分析中，所试验的本发明的化合物当以10mg/kg按剂量给药时使总胆固醇减少了最高达约87％和使三酸甘油酯减少了最高达约86％。更具体地说，当以10mg/kg按剂量给药时，实施例9的化合物使总胆固醇降低了约76％和使三酸甘油酯降低了约75％。

当然，根据本发明给药的化合物的具体剂量是由围绕个案的特殊情形所决定的，其中包括，例如，给药的化合物，给药的途径，患者的状态，和所要治疗的病理症状。

本发明的化合物优选被配制成可由各种途径给药的药物组合物。最优选，此类组合物用于口服。药物组合物及其制备方法是现有技术中熟知的。例如参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro等人编著，20^th ed.，Lippincott，Williams and Wilkins Publishers，2003)。

本发明进一步通过在这里公开的实施例和制备例来说明。这些实施例和制备例仅仅是举例说明而已，并且无论如何不希望限制本发明。在实施例和制备例中所使用的术语具有它们通常的意义，除非另外指定。全部色谱法使用硅胶来进行，除非另有说明。

在这里使用的下列缩写是根据Aldrichimica Acta，Vol 17，No.1，1984来定义的。其它缩写定义如下。“MeOH”是甲醇；“EtOH”是乙醇；“EtOAc”是乙酸乙酯；“hex”是己烷；“DCM”是二氯甲烷；“DMEA”是二甲基乙基胺；“MTBE”是甲基叔丁基醚，“Pd₂(dba)₃”是三(二苄叉基丙酮)二钯(0)；“X-Phos”是2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯；“BINAP”是2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；“S-Phos”是2-二环己基膦基-2’，6’-二甲基氧基联苯；“NBS”是N-溴琥珀酰亚胺；“THF”是四氢呋喃；“OAc”是乙酸酯。

全部化合物使用从CambridgeSoft Corporation，Cambridge，MA获得的ChemDraw Ultra 7.0和10.0来命名。

中间体制备例1

[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇

标题化合物基本上按照在J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974中所述来制备。

中间体制备例2

2，6-二氯-苯甲醛肟

2，6-二氯-苯甲醛(7.0g，40mmol)和盐酸羟胺(2.16g，44mmol)被添加到10ml的水和30ml的甲醇中。将氢氧化钠(4.0g，100mmol)慢慢地溶于8ml的水中。氢氧化钠溶液被添加到苯甲醛溶液中。反应搅拌一夜。反应混合物被分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用盐水洗涤，然后在固体硫酸钠上干燥。有机层被过滤，溶剂在减压下被除去得到标题化合物。

基本上按照在2，6-二氯-苯甲醛肟的制备中所述的方法，从合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例2A：2-三氟甲氧基-苯甲醛肟

中间体制备例3

2，5-二氯苯甲醛-氯代肟

将2，6-二氯-苯甲醛肟(7.6g，40mmol)溶于56ml的DMF中，然后添加N-氯琥珀酰亚胺(5.9g，44.0mmol)，随后添加催化量的HCl气体。反应混合物搅拌一夜。反应混合物被分配在醚和水之间。分离各层，醚层用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。醚层被过滤，溶剂在减压下被除去而得到粗产物。粗产物通过使用在己烷中10％乙酸乙酯到在己烷中15％乙酸乙酯的梯度经由色谱分离法提纯，得到标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.76(宽峰，1H)，7.38-7.26(m，3H)。

基本上按照在2，5二氯苯甲醛-氯代肟的制备中所述的方法从合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例3A：2-三氟甲氧基-苯甲醛氯代肟， ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.09(s，1H)，7.58(d，1H)，7.48(t，1H)，7.36-7.31(m，2H)。

中间体制备例4

2-叠氮基-1，3-二氯苯

向2，6-二氯苯胺(2.00g)在乙酸乙酯(40mL)中的0℃溶液添加浓盐酸(12mL)。反应搅拌10分钟。经过3分钟在该溶液中添加由亚硝酸钠(2.55g)在水(7.5mL)中所形成的溶液。在添加结束之后，反应搅拌另外30分钟。经过5分钟将叠氮化钠(2.41g)在水(8mL)中的溶液添加进去。在30分钟后，添加pH 7缓冲液(50mL)，反应然后被转移到分液漏斗中。各层被分离，水层用用乙酸乙酯萃取。有机层被合并并用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(2.11g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.3-7.27(d，2H)，7.07-7.02(t，1H)。

基本上按照在2-叠氮基-1，3-二氯苯的制备中所述的方法使用合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例4A：1-叠氮基-2-三氟甲氧基-苯

中间体制备例5

4-甲基-戊-2-炔酸乙酯

在由3-甲基丁-1-炔(6.32g)在四氢呋喃(200mL)中形成的、在干冰/丙酮浴中冷却的溶液中添加1.6M正丁基锂溶液(63.8mL)。在1小时后，添加氯甲酸乙酯(9.33mL)，所得反应混合物搅拌另外1.5小时。反应混合物升温至室温，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层被合并，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(11.5g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.75(s，3H)，2.8-2.65(m，1H)，1.25-1.23(d，6H)。

基本上按照在4-甲基-戊-2-炔酸乙酯的制备中所述的方法，通过使用合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例5A：环丙基-丙炔酸甲酯。

中间体制备例6

4-甲基-2-氧代-戊酸甲酯

在由4-甲基-2-氧代-戊酸(3.4g，26mmol)在甲醇(12mL)和2，2-二甲氧基丙烷(48mL)中形成的溶液中添加三甲基氯硅烷(0.38mL)。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物在减压下浓缩，到油形式的标题化合物(3.8g，定量)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.86(s，3H)，2.72(d，2H)，2.16(m，1H)，0.96(d，6H)。

中间体制备例7

2-环丙基甲基-[1，3]二噻烷-2-甲酸乙酯

在火焰干燥的烧瓶中添加干燥甲苯(80mL)和氢化钠(60％，33.5mmol，1.34g)。反应在冰浴中冷却，然后将1，3-二噻烷甲酸乙酯(52mmol，10g)和溴甲基环丙烷(62.4mmol，8.42g)在DMF(24mL)中形成的溶液经过10分钟滴加进去。移走冰浴，反应搅拌18小时。添加水(50mL)和分离有机层。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和浓缩得到黄色油(12g，92％)。LC-ES/MS：247.0(M+1)。

中间体制备例8

3-环丙基-2-氧代-丙酸乙酯

经过15分钟向NBS(439mmol，79g)在乙腈(400mL)和水(100mL)的混合物中所形成的0℃悬浮液中添加由2-环丙基甲基-[1，3]二噻烷-2-甲酸乙酯(73.2mmol，18.05g)在乙腈(50mL)中所形成的溶液。反应升温，并在室温下搅拌。在45分钟后，添加500mL的1∶1己烷/DCM。将两层分离。有机层用饱和Na₂SO₃(2×225mL)和盐水(2×225mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到残留物。残留物稀释在CCl₄中，然后过滤。滤液被浓缩得到标题化合物(7g，61％)。LC-ES/MS：157.0(M+1)。

中间体制备例9

3-环丙基-4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯

3-环丙基-2-氧代-丙酸乙酯(6.4mmol，1.0g)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(12.8mmol，2.0mL)的混合物被合并，然后在室温下搅拌18小时。反应在减压下浓缩，得到标题化合物(1.38g，100％)。LC-MS：212.0(M+1)。

中间体制备例10

5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸甲酯

3-环丙基-2-氧代-丙酸甲酯(0.55g，3.9mmol)与三乙基胺(0.393g，3.9mmol)掺混，然后搅拌五分钟。添加2，5-二氯苯甲醛-氯代肟(0.88g，3.9mmol)，然后反应搅拌一夜。溶剂在减压下除去，通过使用在己烷中1％乙酸乙酯到在己烷中10％乙酸乙酯的梯度由快速色层分离法提纯，得到标题化合物(0.80g，66％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(d，2H)，7.31(t，1H)，3.66(s，3H)，2.88(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)。

基本上按照在5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸甲酯的制备中所述的方法从合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例10A：5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4- 甲酸甲酯，ES/MS m/z：328.0(M+1)。

中间体制备例11

3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯

将2-叠氮基-1，3-二氯苯(1.0g)和4-甲基-戊-2-炔酸乙酯(1.8g)在甲苯(5mL)中的溶液加热至120℃保持一夜。在1∶1到3∶1的范围内观察到两种区域异构体，属于所需产物。反应在减压下浓缩和残留物由快速色层分离法提纯，用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(d，2H)，7.42(t，1H)，4.22(q，2H)，3.64(m，1H)，1.46(d，6H)，1.15(t，3H)。

基本上按照在3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制备中所述的方法从合适的起始原料制备下列化合物：

中间体制备例11A：5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4- 甲酸甲酯。

中间体制备例12

3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯

将2-叠氮基-1，3-二氯苯(25.0g，132.9mmol)和4，4，4-三氟-丁-2-炔酸乙酯(26.5g，159.6mmol)在甲苯(30mL)中形成的混合物在80℃下加热18小时。在25分钟时观察到大的放热量。从反应中除去加热，直至放热平息为止。在1∶1到3∶1的范围内观察到两种区域异构体，属于所需产物。反应混合物在减压下浓缩得到51g的粗物质，然后通过使用在己烷中35-60％DCM的梯度经由柱色谱法提纯，得到标题化合物(28g，59％)。ES/MS m/z 353.0(M+1)。

中间体制备例13

2-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯

向4-甲基-2-氧代-戊酸甲酯(3.8g，26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7mL，52mmol)中形成的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(30mg)。混合物在80℃下搅拌一夜。反应混合物在减压下浓缩，得到橙色油形式的3-异丙基-4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯。向3-异丙基-4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯和2，6-二氯苯基肼盐酸盐(2.8g，13mmol)在EtOH(40mL)中形成的溶液中添加浓HCl(0.5mL)。混合物在环境温度下搅拌2小时，随后回流一夜。反应混合物被浓缩，残留物被分配在EtOAc和1N HCl之间。有机相被干燥(Na₂S0₄)和浓缩成残留物。残留物由柱色谱法(在己烷中0-15％EtOAc)提纯，得到油形式的标题化合物(2.2g，52％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.76(s，1H)，7.43(d，2H)，7.34(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.48(m，1H)，1.32(d，6H)。

中间体制备例14

4-环丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯

向3-环丙基-4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(6.5mmol，1.4g)在乙醇(25mL)中形成的溶液中添加2，6-二氯苯基肼盐酸盐(7.2mmol，1.5g)，随后添加浓HCl(100μL)。反应在室温下搅拌4小时，然后在85℃下加热18小时。反应混合物被吸附到硅胶上，然后通过使用0-20％EtOAc/己烷的梯度提纯，得到标题化合物(0.8g，34％)。LC-ES/MS m/e325.0(M+1)。

中间体制备例15

(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇

将5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸甲酯(0.80g，2.6mmol)溶于8mL的THF中，然后在冰浴中冷却。在该溶液中添加1M DIBAL甲苯溶液(5.66mL)，反应搅拌1小时。添加附加的1M DIBAL甲苯溶液(5.66mL)，反应搅拌另外1小时。在完成之后，反应用甲醇淬灭，然后用HCl水溶液(1M)酸化。反应混合物用乙酸乙酯萃取和用盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(0.68g，93％)。MS m/z：284.0(M⁺+1)。

基本上按照在(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇的制备中所述的方法从合适的起始原料制备下列化合物：

中间体制备例15A：(5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4- 基)-甲醇， ¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)δ7.56-7.49(2H)，7.38(t，2H)，4.60(s，2H)，2.15(m，1H)，1.23(m，2H)，1.14(m，2H)；

中间体制备例15B：(5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4- 基)-甲醇， ¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)δ7.56-7.49(2H)，7.38(t，2H)，4.60(s，2H)，2.15(m，1H)，1.23(m，2H)，1.14(m，2H)；

中间体制备例15C：[[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇，ES/MS m/z 284(M+0)，286(M+2)；mp：154-155℃；

中间体制备例15D：[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4- 基]-甲醇，ES/MS m/z：284.0(M+0)，286.0(M+2)；

中间体制备例15E：[[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑 -4-基]甲醇，ES/MS m/z 312.0(M+1)；

中间体制备例15F：[[2-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-2H-吡唑-3-基]- 甲醇，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.67(s，1H)，7.44(d，2H)，7.34(dd，1H)，4.45(s，2H)，3.00(m，1H)，1.32(d，6H)。

中间体制备例16

[4-环丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇

向LAH粉末在THF(20mL)中形成的0℃混合物中添加由4-环丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.4mmol，0.8g)在THF(10mL)中形成的溶液。反应在0℃下搅拌2小时。反应用水(0.26mL)，5N NaOH(0.26mL)和水(0.78mL)的序列淬灭。反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物被过滤和滤液被吸附到硅胶上，然后通过使用30-50％EtOAc/己烷的梯度提纯，得到标题化合物(0.36g，53％)。LC-ES/MS m/e283.0(M+1)。

中间体制备例17

4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑

向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基]-甲醇(1.14g，4mmol)在THF(20mL)中形成的溶液中添加PBr₃(0.76mL，8mmol)。反应混合物在回流下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，然后用0.2N HCl洗涤。有机层被分离，干燥(MgSO₄)，过滤，然后在减压下浓缩，得到油形式的标题化合物。

中间体制备例18

4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑

向(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇(0.124g，0.44mmol)在二氯甲烷(4mL)中形成的0℃溶液中添加三溴化磷(0.261g，0.963mmol)。在20分钟之后移走冰浴，反应在室温下搅拌另外20分钟。反应用pH 7缓冲液淬灭，然后用二氯甲烷萃取若干次。有机层被合并，用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。反应被过滤和在减压下浓缩，得到标题化合物(0.124g，82％)。¹H-NMR(400MHz CDCl₃)δ7.45-7.33(m，3H)，4.20(s，2H)，2.09(m，1H)，1.27(m，2H)，1.16(m，2H)。

中间体制备例19

4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑

在0℃下向(5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇(2.19g，7.32mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中形成的溶液中添加PBr₃(0.83mL，8.7mmol)，然后混合物搅拌3小时。混合物然后被倾倒在100mL的冰水中，然后用DCM(2×)萃取。合并的DCM层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)和在减压下浓缩，得到粗残留物。残留物通过用在庚烷中0-60％乙酸乙酯的梯度洗脱，经由快速色层分离法(120g硅石)提纯，得到油形式的标题化合物(2.1g，79％)。

中间体制备例19a

5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑

在0℃下向(1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(4.0g，0.014mol)在CH₂Cl₂(50mL)中形成的溶液添加三溴化磷(5.69g，0.021mol)。混合物在室温下搅拌3小时。用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩，得到粗产物，它通过在硅胶上用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，由柱色谱法提纯，得到0.50g(10％)的标题化合物。ES/MS m/e(⁸¹Br)348.93[M+H]⁺。

中间体制备例20

4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑

向[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(3.0g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中形成的溶液中添加三苯膦(4.0g，15.6mmol)，随后添加N-溴琥珀酰亚胺(2.8g，15.6mmol)。反应在室温下搅拌2小时。反应在减压下浓缩，和残留物通过使用在己烷中20-40％EtOAc的梯度经由快速色层分离法提纯。

基本上按照在4-溴甲基-5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑的制备中所述的方法，使用合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例20A：5-溴甲基-1-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-1H-[1，2，3] 三唑；

中间体制备例20B：5-溴甲基-4-环丙基-1-(2，6-二氯-苯基)-1H-[1，2，3] 三唑；

中间体制备例20C：5-溴甲基-1-(2，6-二氯-苯基)-4-三氟甲基 -1H-[1，2，3]三唑，ES/MS m/z 373.0(M+1)；

中间体制备例20D：5-溴甲基-1-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-1H-吡唑；

中间体制备例20E：5-溴甲基-4-环丙基-1-(2，6-二氯-苯基)-1H-吡唑。

中间体制备例20F

5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-[1，2，3]三唑

在0℃下向(1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(3.0g，0.01048mol)和CBr₄在CH₂Cl₂(15mL)中所形成的溶液中添加由三苯膦(3.50g，0.01334mol)在CH₂Cl₂(10mL)中所形成的溶液。在室温下搅拌溶液4小时，然后在真空中浓缩，得到粗产物。通过用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，由硅胶柱色谱法提纯，得到3.0g(82％)的标题化合物。ES/MSm/e(⁷⁹Br/⁸¹Br)348/350[M+H]⁺。

中间体制备例21

2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯

在0℃下向亚硫酰氯(2.6mL，35.7mmol)在甲醇(500mL)中的溶液添加4-氟-2-溴苯甲酸(5.18g，23.6mmol)。混合物被加热回流19小时。混合物被浓缩，然后通过使用在庚烷中0-80％乙酸乙酯的梯度在硅石(120g)上由快速色层分离法提纯，得到油形式的标题化合物(2.06g，37％)。MS m/z 233.0(M+1)。

基本上按照在2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯的制备中所述的方法，使用合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例21A：4-氟-萘-1-甲酸甲酯， ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.00(d，1H)，8.17(m，2H)，7.60(m，2H)，7.12(m，1H)，3.98(s，3H)；

中间体制备例21B：4-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92(m，1H)，6.90(m，2H)，3.84(s，3H)，2.59(s，3H)。

中间体制备例22

2-溴-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酸甲酯

将2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(2.06g，8.84mmol)，4-羟基哌啶(1.86g，18.4mmol)，和碳酸钾(1.33g，9.62mmol)在乙腈(25mL)中的混合物加热至90℃保持17小时。混合物被浓缩，然后分配在乙酸乙酯和水之间。溶剂层被分离和水层用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的乙酸乙酯层被干燥(MgSO₄)，过滤，和在减压下浓缩。残留物通过使用在庚烷中0-90％乙酸乙酯的梯度在硅石(120g)上提纯，得到标题化合物(2.10g，76％)。LC-ES/MS m/z 314.0(M+1)。

基本上按照在2-溴-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酸甲酯的制备中所述的方法，使用合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例22A：4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酸乙酯，LC-ES/MSm/z 250.2(M+1)；

中间体制备例22B：4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酸甲酯，LC-ES/MSm/z 236.2(M+1)；

中间体制备例22C：4-(4-羟基-哌啶-1-基)-萘-1-甲酸，LC-ES/MS m/z286.0(M+1)；

中间体制备例22D：4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基-苯甲酸甲酯，LC-ES/MS m/z 250.2(M+1)。

中间体制备例23

5-(4-羟基-哌啶-1-基)-联苯-2-甲酸甲酯

2-溴-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酸甲酯(1.2g，3.82mmol)，苯基硼酸(800mg；6.56mmol)，磷酸三钾单水合物(1.3g，10.7mmol)，和四(三苯膦)钯(500mg，0.433mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(25mL)和水(1mL)中的混合物在氮气氛中被加热至90℃保持24小时。混合物被浓缩，然后分配在乙酸乙酯和水之间。溶剂层被分离和水层用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的乙酸乙酯层被干燥(MgSO₄)，过滤，和在减压下浓缩。残留物通过用在庚烷中0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱，在硅石(120g)上提纯，得到胶状残留物形式的所需产物(1.09g，92％)。LC-ES/MS m/z 312.0(M+1)。

中间体制备例24

4-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯

4-羟基哌啶(2.65g，25.4mmol)，4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，21.8mmol)，(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(1.37g，2.17mmol)，乙酸钯(0.247g，1.10mmol)，碳酸铯(21.5g，65.3mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的混合物在350mL压力容器中在氮气氛围中在80℃下加热18小时，然后在120℃下加热4小时。混合物被过滤和在减压下浓缩。残留物通过使用在庚烷中0-90％乙酸乙酯的梯度在硅石(120g)上提纯，得到标题化合物(2.4g，44％)。LC-ES/MS m/z 250.2(M+1)。

中间体制备例25

6-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

在可再密封的管中加入6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(850mg，1.00当量，3.17mmol)，4-羟基哌啶(491mg，1.5当量，4.76mmol)，碘化亚铜(I)(60.379mg，0.1当量，0.32mmol)，脯氨酸(73mg，0.2当量，0.64mmol)和碳酸钾(885mg，2当量，6.34mmol)，然后用氮气吹扫。添加无水二甲亚砜(2mL)。该管被封闭，混合物在110℃下搅拌22小时。让混合物回到室温，然后添加饱和NH₄Cl水溶液。混合物用EtOAc萃取(2×)。有机层被合并，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过用20％-100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，由色谱法(40g硅石)提纯残留物，获得白色固体形式的标题化合物(540mg，59％)。ES/MS m/z 289.0(M+1)。

基本上按照在6-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的制备中所述的方法，通过使用合适的起始原料制备下面列出的化合物。

中间体制备例25A：6-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯，ES/MS m/z 306.0(M+1)；

中间体制备例25B：4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-苯甲酸乙酯，ES/MS m/z 264.0(M+1)。

中间体制备例26

4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-甲酸甲酯

向6-氯烟酸甲酯(890mg，1.00当量；5.03mmol)在干燥DMF(30mL)中所形成的溶液中添加4-羟基哌啶(1.5当量；7.55mmol；778.95mg)和三乙胺(1.05mL；1.5当量；7.55mmol)。体系用N₂吹扫，然后在80℃下加热4.5小时。让反应回到室温，然后用水/EtOAc稀释。水层用乙酸乙酯萃取(3×)。有机层用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤和在减压下浓缩。粗残留物通过用己烷/EtOAc 2∶1到1∶2洗脱，由色谱法提纯，得到桔黄色固体。固体用己烷/EtOAc 4∶1研磨，过滤得到标题化合物(1.023g，86％)，为白色固体。ES/MS m/z 237.0(M+1)。

中间体制备例27

4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向氮杂环庚烷-4-酮(9.57g，64mmol)在1，4-二噁烷(70mL)中的溶液添加重碳酸二叔丁酯(15.8g，70.4mmol)。混合物在室温下搅拌，然后将碳酸钠(4.11g，38.4mmol)在40mL的水中的淤浆添加进去。混合物被加热至80℃保持2小时。混合物被浓缩和用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层被干燥(Na₂SO₄)和在减压下浓缩。残留物通过使用在己烷中的乙酸乙酯(25-50％)的梯度在硅石上提纯，得到标题化合物(13.6g，99.7％)。

中间体制备例28

4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(13.6g，63.8mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加硼氢化锂(1.40g，63.8mmol)。混合物在0℃下搅拌60分钟。添加盐酸(1.0M，40mL)。混合物在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的乙酸乙酯层被干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩成残留物。残留物通过使用在己烷中的乙酸乙酯的梯度(40-80％)，在硅石上提纯，得到标题化合物(13.6g，99.1％)。

中间体制备例29

4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.88g，8.73mmol)在无水THF(15mL)中形成的溶液中添加18-冠(醚)-6(2.3g，8.70mmol)和叔丁醇钾衍生物(8.8mL，1.0M，8.80mmol)。混合物在室温下搅拌20分钟，随后将已溶于THF中的4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑(1.8g，5.19mmol)经过2分钟添加进去。混合物被搅拌2小时，然后添加水(10mL)。混合物在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层被干燥(MgSO₄)，浓缩，然后通过用在己烷中的乙酸乙酯的梯度(0-60％)洗脱由快速色层分离法(120g硅石)提纯，得到标题化合物(420mg，17％)。

基本上按照在制备例29中所述来制备下列化合物。

中间体制备例29A：4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。对于这一化合物，在添加全部的试剂之后，反应混合物搅拌12小时。ES/MS m/z 497.24(M+1)。

中间体制备例29B：4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5- 基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。对于该化合物，在添加全部的试剂之后将混合物在微波中加热至40℃保持1小时。ES/MS m/z 483.12(M+1)。

中间体制备例29C：4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。对于该化合物，在添加全部的试剂之后将混合物在微波中加热至40℃保持1小时。ES/MS m/z 482.17(M+1)。

中间体制备例30

4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-乙基-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷鎓氯化物

将冷的在二噁烷中浓度4M的含水氯化氢添加到4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(370mg，0.769mmol)中，混合物在室温下搅拌1小时。混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(350mg，109％)。ES/MS m/z 381.0(M+1，游离碱)。

中间体制备例30A

4-((氮杂环庚烷-4-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑

在0℃在N₂气氛中向4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，0.00416mol)在CH₂Cl₂(20mL)中形成的溶液添加三氟乙酸(1.42g，0.01248mol)。混合物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。通过用8∶2二氯甲烷/甲醇洗脱，由氧化铝(中性)上的柱色谱法提纯，得到标题化合物1.4g(88％)。ES/MS m/z 381.1(M+1)。

基本上按照在中间体制备例30a的制备中所述的方法制备下列化合物。

中间体制备例30B：4-((氮杂环庚烷-4-基氧基)甲基)-5-环丙基 -3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑，ES/MS m/z 397.20(M+1)。

中间体制备例30C：4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5- 基)甲氧基)氮杂环庚烷，ES/MS m/z 383.14(M+1)。

中间体制备例30D：4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)氮杂环庚烷，ES/MS m/z 382.13(M+1)。

中间体制备例31

反-4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-环己醇

向对-(反-4-羟基环己基)苯酚(67.62mmol，13.00g)在丙酮(400mL)中形成的悬浮液中添加1-溴甲基-4-甲氧基苯(74.38mmol，10.57mL)和碳酸钾(81.14mmol，11.33g)。混合物在室温下搅拌64小时，然后过滤。滤液被浓缩和从CH₂Cl₂(100mL)中重结晶，得到标题化合物(15.1g，71％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.34-1.49(m，4H)，1.87-1.90(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.38-2.45(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，3.79(s，3H)，4.93(s，2H)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.8Hz)。

中间体制备例32

三氟甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己-1-烯基酯

在-78℃下经过10分钟向4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己酮(2.63g，11.5mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(6.26g，17.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(16.1mL，1.0M)。混合物进行搅拌，经过60分钟升至室温。反应用盐水(25mL)淬灭，然后在减压下浓缩。残留物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤，和浓缩。粗产物通过用10％EtOAc/己烷洗脱，由快速色层分离法提纯，获得标题化合物(3.82g，92％)。MS m/z 361.0(M+1)。

中间体制备例33

2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己-1-烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷

装有由三氟甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己-1-烯酯(3.82g，10.6mmol)和双(频哪醇根)二硼(3.02g；11.7mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中形成的溶液的烧瓶被抽空和然后用N₂再填充，共三次。添加(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(177mg)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(606mg)，和乙酸钾(2.101g)。混合物在85℃下搅拌18小时。混合物被冷却到室温，经由硅藻土的垫片过滤，在减压下浓缩。残留物通过用5-10％EtOAc/己烷洗脱，由硅胶色谱法提纯，得到标题化合物(2.21g，61.6％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.40(t，1H)，4.12-4.07(m，1H)，2.35-2.27(m，2H)，2.14-2.02(m，2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.53-1.44(m，1H)，1.22(s，12H)，0.86(s，9H)，0.03(s，3H)，0.02(s，3H)。

中间体制备例34

6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己-1-烯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

装有由2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己-1-烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.40g，4.14mmol)和6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1.22g，4.55mmol)在甲苯(50mL)中所形成的溶液的烧瓶被抽空，然后用N₂再填充，共三次。添加磷酸钾(1.79g，8.27mmol)，Pd(OAc)2(46mg)，和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos，50mg)。混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却到室温。混合物经由硅藻土的垫片过滤，然后该滤液在减压下浓缩。残留物通过用25％EtOAc/己烷洗脱，由硅胶色谱法提纯，得到标题化合物(0.71g，43％)。MS m/z 400.3(M+1)。

中间体制备例35

6-(4-羟基-环己-1-烯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己-1-烯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(0.710g，1.78mmol)在THF(10mL)中所形成的溶液用Bu₄NF(2.22mL，在THF中1.0M)处理。混合物在室温下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。残留物通过用25-80％EtOAc/己烷的梯度洗脱，由硅胶色谱法提纯，得到6-(4-羟基-环己-1-烯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(0.320g，63％)。MS m/z 286.3(M+1)。

中间体制备例36

6-(4-羟基-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

6-(4-羟基-环己-1-烯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(0.251g，0.880mmol)在四氢呋喃(10mL)中所形成的溶液被添加到由钯(0.200g，在碳上5％)在THF(2mL)中所形成的淤浆中。混合物在氢气氛(气球)下在室温下搅拌12小时。混合物经由硅藻土的垫片过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(0.202g，80％)。MS m/z 288.3(M+1)。

中间体制备例37

反-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-4-{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-环己基氧基甲基}-异噁唑

4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-环己醇(2.24mmol，700.00mg)和18-冠(醚)-6(2.69mmol，710.70mg)在四氢呋喃(10mL)中形成的溶液用叔丁醇钾衍生物(2.69mmol，2.69mL；在THF中1M)处理。混合物被搅拌30分钟，然后添加4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑(3.36mmol，1.17g)。混合物在室温下搅拌5分钟，然后被加热到40℃保持1.5小时。添加硅胶，反应混合物在减压下浓缩。粗的混合物通过用10-60％EtOAc/己烷的梯度洗脱，由硅胶快速色层分离法提纯。然后通过用0.5％EtOAc/DCM洗脱，在硅胶上进行第二次色谱分离，得到标题化合物(960mg，74％)。MS m/z 577.9(M+1)。

基本上按照在反-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-4-{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-环己基氧基甲基}-异噁唑的制备中所述的方法，使用合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例37A：5-环丙基-4-{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-环己基氧基甲基}-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑，ES/MS m/z 594.0(M+1)。

中间体制备例38

反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯酚

在二氯甲烷(17mL)中的反-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-4-{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-环己基氧基甲基}异噁唑(1.33mmol，770.00mg)在室温下用茴香醚(13.3mmol，1.45mL)和三氟乙酸(8.5mL)处理。溶液被搅拌2小时，然后在减压下浓缩。残留物与CCl₄(2×)进行共蒸发，然后用己烷进行研磨。粗产物承载在硅胶上，然后通过用20-50％EtOAc/己烷的梯度洗脱，由快速色层分离法(120g硅石)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(544mg，89％)。MS m/z 458.0(M+1)。

基本上按照在反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯酚的制备中所述的方法，使用合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例38A：4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑 -4-基甲氧基]-环己基}-苯酚，ES/MS m/z 474.3(M+1)。

中间体制备例39

反-三氟甲磺酸4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯酯

将反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}苯酚(1.16mmol，534.00mg)溶于二氯甲烷(15mL)和吡啶(5.82mmol，471.02μL)中。溶液在冰浴中冷却，然后添加三氟甲烷磺酸酐(1.46mmol，245.43μL)。混合物被搅拌1.5小时和在减压下浓缩。残留物用EtOAc(75mL)稀释，然后顺序地用1N NaOH(25mL)，盐水(15mL)，10％柠檬酸水溶液(2×30mL)，和盐水(25mL)洗涤。有机层被干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。粗混合物通过用15-40％EtOAc/己烷的梯度洗脱，由快速色层分离法(120g硅石)提纯，得到无色油形式的标题化合物(616mg，90％)。MS m/z 589.8(M+1)。

基本上按照在反-三氟甲磺酸4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯酯的制备中所述的方法，使用合适的起始原料制备下列化合物。

中间体制备例39A：三氟甲磺酸4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基- 苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯酯，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.58-7.55(dd，1H，J＝1.8Hz，8Hz)，7.49-7.46(dd，1H，J＝1.8Hz，8Hz)，7.38-7.34(m，2H)，7.21-7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15-7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，4.38(s，2H)，3.24-3.19(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.99-1.96(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.41-1.20(m，6H)，1.10-1.07(m，2H)。

中间体制备例40

6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

在室温下经过2分钟，向6-溴吲哚-3-甲酸(960mg，4.00mmol)在甲醇(9.5mL)中形成的溶液中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在己烷中2.0M溶液，约9mL)。黄色混合物在减压下浓缩。残留物再溶于甲醇中和在减压下浓缩。这一过程重复若干次，得到固体形式的标题化合物(100％)。ES/MS m/e 256.0(M+2)。

中间体制备例40A-1

6-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯

在室温下将亚硫酰氯(0.92g，7.74mmol)慢慢地添加到由6-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸(1.0g，3.89mmol)在甲醇(15mL)中所形成的溶液中，所得溶液在80℃下搅拌14小时。冷却混合物到室温和浓缩，得到1.0g(95％)的标题化合物，为浅棕色固体。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ4.04(s，3H)，7.73(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.61(d，J＝8.8Hz，1H)。

基本上按照在中间体制备例40A-1，6-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯的制备中所述的方法制备下列化合物。

制备例No.	名称	1H NMR(400MHz)
			40B	4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯	(CDCl₃)δ2.57(s，3H)，3.88(s，3H)，7.37(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H))，7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)
40C	5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯	(MeOD)δ3.31(s，3H)，3.92(s，3H)，7.12(s，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.80(s，1H)
			40D	6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯	(MeOD)δ3.31(s，3H)，3.92(s，3H)，7.15(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(s，1H)

中间体制备例41

6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

向6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.394mmol)，碳酸钾(163mg，1.18mmol)在DMF中所形成的混合物中添加碘代甲烷(30μL，0.47mmol)。反应混合物被搅拌1.5小时。添加附加的碘代甲烷(10μL)，然后反应被搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后过滤。滤液在高真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，然后浓缩，得到标题化合物(105mg，99％)。ES/MS m/e 270.0(M+2)。

中间体制备例41A-1

5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在二甲基甲酰胺(5mL)中，掺混5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，13.7mmol)，碳酸钾(1.4g，10mmol)，和甲基碘(280μL，4.50mmol)。加热混合物到50℃保持18小时。冷却到室温，然后被分配在EtOAc和水之间。用EtOAc(3x)萃取，用盐水洗涤(3x)，干燥(MgSO₄)和浓缩，得到粗物质。粗物质通过用0-50％EtOAc/庚烷的梯度洗脱，在120g硅胶上提纯，得到850mg(81％)的标题化合物。ES/MS m/e(⁸¹Br)284.0(M+H)⁺。

中间体制备例41B

6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯

在室温下向6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.50g，1.96mmol)和碳酸钾(1.28g，9.29mmol)在乙腈(15mL)中形成的混合物中添加甲基碘(1.31g，9.29mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时。在真空下除去溶剂，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过用8∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，由快速色层分离法提纯，得到0.35g(70％)的灰白色固体形式的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.03(s，3H)，4.14(s，3H)，7.42(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)。

基本上按照在中间体制备例41B，6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的制备所述的方法制备下列化合物。

中间体制备例41C：5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，(400MHz，CDCl₃)δ3.91(s，3H)，4.06(s，3H)，7.21(d，J＝0.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.42(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝1.6Hz，1H)。

中间体制备例42

6-溴-苯并[b]噻吩-3-甲酸

标题化合物基本上按照在J.Med.Chem.2003，46，2446-2455中所述方法来制备。

制备例43

6-溴-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯

途径1

6-溴-苯并[b]噻吩-3-甲酸(65g，252.8mmol)和硫酸(0.10当量；25.3mmol，1.35mL；2.48g)在乙醇(1.0L)中形成的溶液在65℃下加热3天。溶液被冷却到室温。所得浅棕色沉淀物被过滤。滤饼用甲醇洗涤，获得标题化合物(32g，44％)。

途径2

草酰氯(717.2g，5.65mol，3.5当量)被添加到二氯甲烷(3.44L)和氯化铝(753.4g，5.65mol，3.5当量)的0-5℃悬浮液中。所得悬浮液在0-5℃下搅拌30-60分钟，然后冷却冷却到-20℃至-25℃。在维持温度于-20℃至-25℃下的同时，6-溴苯并[b]噻吩(344g，1.614mol，1当量)在二氯甲烷(1.72L)中所形成的溶液经过1小时添加进去。反应混合物在-20℃到-25℃下搅拌30分钟，然后通过使用温水浴升至18-20℃。反应混合物在这一温度下搅拌1.5小时。反应混合物被过滤，然后滤饼用二氯甲烷(3×300mL)洗涤。合并的滤液被浓缩，在烧瓶中得到稠厚的黑色油(600g)。将残留物溶于二氯甲烷(1L)中，然后在-10℃至0℃下以几份添加到乙醇(3.5L)中，添加速率使得维持温度在10-20℃。一旦该添加完成，反应混合物被部分地浓缩以便仅仅除去二氯甲烷，然后释放真空。反应混合物被加热至60-70℃，然后在这一温度下搅拌1小时。在反应完成之后，从所得到的稠油中滗析出溶液。稠油然后被废弃。乙醇溶液蒸发得到残留物。残留物用EtOAc(2L)稀释。

在这时，当前的反应混合物与来自另一个批次的反应(从330g的6-溴苯并[b]噻吩，1.549mol开始)的反应混合物掺混以便作进一步后处理。合并的反应混合物被倾倒在EtOAc(1L)和盐水溶液(10L)的搅拌混合物中。各层被分离，有机层用盐水溶液(2L)洗涤。合并的水层用EtOAc(4L)萃取。有机层用盐水溶液(1L)洗涤。合并的有机层在硫酸镁和活性炭上干燥，过滤，和在减压下浓缩。所得到的油在室温下在真空烘箱中进一步浓缩15小时，在干燥之后获得蜡状的固体(750g)。在搅拌下将固体悬浮于庚烷(5L)中，悬浮液被加热至70℃。添加硫酸镁(300g)，然后所得悬浮液在70℃下搅拌10分钟。悬浮液被过滤。将固体悬浮于庚烷(5L)中，然后被加热到70℃。悬浮液在这一温度下搅拌10-20分钟，然后过滤。该滤饼用庚烷(1L)洗涤。庚烷滤液被收集，然后在减压下浓缩，得到浅棕色固体(550g)。在60℃下将固体溶于庚烷(4L)中。所得溶液被冷却到35℃-50℃。溶液均匀荷载到两栓塞的硅胶(每一个1.5kg)上，用庚烷中的0.5％EtOAc/洗脱。纯产品级分被合并和在减压下浓缩。不纯的产品级分被合并，浓缩，然后按照如上所述的方法来提纯。分离出全部的提纯产物(500g)，从庚烷(1.2L)中结晶。固体通过过滤被收集，用冷庚烷(200mL，-20℃)洗涤，然后在真空烘箱中在室温下干燥15小时，获得标题化合物(460g，51％)。GC分析98.8％；¹H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.65(s，1H)，8.36(d，1H，J＝1.5)，8.33(d，1H，J＝8.5)，7.63(dd，1H，J＝2，8.5)，4.33(q，2H，J＝7)，1.33(t，3H，J＝6.5)。

实施例

实施例1

5-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯 -2-甲酸

步骤1

5-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯 -2-甲酸甲酯

由5-(4-羟基-哌啶-1-基)-联苯-2-甲酸甲酯(318mg，1.02mmol)，4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑(375mg，1.08mmol)，和氢化钠(52mg，1.30mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中所形成的混合物在室温下搅拌2.5小时。混合物被分配在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取(3x)。乙酸乙酯层用盐水洗涤(3x)，干燥(MgSO₄)，和在减压下浓缩。粗物质通过用在庚烷中的乙酸乙酯(0-60％)的梯度洗脱，在硅石(40g)上提纯，得到玻璃状膜形式的标题化合物(245mg，42％)。LC-ES/MS m/z 579.2(M+1)。

步骤2

由5-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸甲酯(240mg，416μmol)在THF(4mL)，MeOH(4mL)和5.0M NaOH(2.0mL)中形成的混合物在70℃下加热4小时。混合物被冷却到室温，然后添加5M HCl(2.0mL)。混合物浓缩到干燥。添加少量的MeOH，产物通过添加水进行沉淀。真空过滤收集标题化合物(200mg，85％)。LC-ES/MS m/z 564.0(M+1)。

基本上按照在5-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸的制备中所述的方法，使用合适的起始原料制备在表1中所列的化合物。

表1

实施例No	名称	数据
			2	5-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸	LC-ES/MS m/z 579.2(M+1)
3	5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸	LC-ES/MS m/z 567.0(M+1)
			4	4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-萘-1-甲酸	LC-ES/MS m/z 540.0(M+1)
5	4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 503.0(M+1)
			6	4-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 505.0(M+1)
7	4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 488.0(M+1)
			8	4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 517.2(M+1)
9	4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 501.0(M+1)
			10	4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 504.0(M+1)
11	4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 490.0(M+1)
			12	4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 489.0(M+1)
13	4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸	LC-ES/MS m/z 490.0(M+1)
			14	4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸^*	ES/MS m/z 513.0(M-1)

15	4-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸	LC-ES/MS m/e 489.3(M+1)
			16	4-{4-[4-环丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸	LC-ES/MS m/e 487.0(M+1)

^*实施例14涉及为了步骤2中的水解，使用LiOH代替NaOH。

实施例17

6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基 -1H-吲哚-3-甲酸

步骤1

6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基 -1H-吲哚-3-甲酸甲酯

将氢化钠(60％，93mg，1.2当量，2.3mmol)在室温下在氮气氛中添加到由6-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(557mg，1.00当量，1.93mmol)，四正丁基铵碘化物(73mg，0.1当量，193μmol)和4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑(674mg，1当量，1.93mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中形成的溶液中。反应混合物被搅拌6小时。添加饱和NH₄Cl水溶液，所得水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层被合并，在无水硫酸钠上干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物通过用乙酸乙酯∶己烷(10％-100％)的梯度洗脱，由快速色层分离法(40g硅石)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(205mg，19％)。ES/MS m/z 556.0(M+1)。

步骤2

将2N氢氧化锂(0.9mL，5当量，1.8mmol)的溶液添加到由6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.00当量，0.36mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中形成的溶液中。混合物在90℃下搅拌24小时。有机溶剂被除去，添加HCl(1M)调节pH到3-4，所得水溶液用二氯甲烷萃取。有机层被合并，在无水硫酸钠上干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物通过用在己烷中的乙酸乙酯(10％-100％)的梯度洗脱，由快速色层分离法(12g硅石)提纯，得到浅棕色固体形式的标题化合物(168mg，86％)。ES/MS m/z 542.0(M+1)。

基本上按照在6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的制备中所述的方法，通过使用合适的起始原料制备在表2中列出的化合物。

表2

实施例No	名称	数据
			18	6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸	ES/MS m/z545.0(M+1)
19	6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸	ES/MS m/z556.0(M+1)
			20	6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸	ES/MS m/z543.0(M+1)
21	4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-甲酸	ES/MS m/z488.0(M+1)
			22	4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-苯甲酸	ES/MS m/z503.0(M+1)

实施例23

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基 -1H-吲哚-3-甲酸

步骤1

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基 -1H-吲哚-3-甲酸甲酯

四氢呋喃(4mL)在室温下被添加到18-冠(醚)-6(306mg，1.14mmol)，叔丁醇钾衍生物(134mg，1.14mmol)和6-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(300mg，1.040mmol)的混合物中。混合物被搅拌15分钟，然后添加4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑(361mg，1.04mmol)。在1.5小时后，添加饱和的NH₄Cl溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层被合并，在无水硫酸钠上干燥，过滤和在减压下除去溶剂。通过用20％-100％己烷∶乙酸乙酯的梯度洗脱，由快速色层分离法(12g硅石)提纯残留物，获得白色固体形式的标题化合物(196mg，34％)。ES/MS m/z 554.0(M+1)。

步骤2

将2M氢氧化锂溶液(1.2mL，2.46mmol)添加到由6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(195mg，351.7μmol)在1，4-二噁烷(5mL)中形成的溶液中，所得混合物在80℃下搅拌一夜。有机溶剂被除去和添加HCl(1M)，直到溶液达到pH 3-4为止。固体被过滤，然后用水和乙腈洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(165mg，87％)。ES/MS m/z 540.0(M+1)。

实施例24

4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1- 基}-苯甲酸，异构体A

步骤1

4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1- 基}-苯甲酸乙酯

无水四氢呋喃(5mL)在室温下被添加到4-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-苯甲酸乙酯(364mg，1.38mmol)，18-冠(醚)-6(407mg，1.52mmol)和叔丁醇钾衍生物(178mg，1.52mmol)的混合物中。混合物被搅拌5分钟，然后添加4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑(480mg，1.38mmol)。在1.5小时后，除去溶剂，和添加水。水相用乙酸乙酯萃取。有机层被合并，在无水硫酸钠上干燥，过滤和在减压下除去溶剂。残留物通过用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)的梯度洗脱，由快速色层分离法(40g硅石)提纯，得到无色蜡状固体形式的标题化合物(203mg，28％)。ES/MSm/z 529.0(M+1)。

HPLC手性分离：Chiralpak AD(250 x 4.6mm，10um)：6∶4Hex/IPA(0.2％DMEA)(流速：12mL/分钟)

获得60mg的异构体A

获得75mg的异构体B。

步骤2

4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1- 基}-苯甲酸

将氢氧化锂的2M溶液(283μL，566μmol)添加到由4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-苯甲酸乙酯(异构体A，60mg，113μmol)在1，4-二噁烷(2mL)中形成的溶液中，混合物在90℃下搅拌一夜。有机溶剂被除去和添加HCl(1M)，直到溶液达到pH 3-4为止。固体被过滤，然后通过用10％-20％的二氯甲烷∶乙酸乙酯的梯度洗脱，由快速色层分离法(12g硅石)提纯，获得白色固体形式的标题化合物(50mg，88％)。ES/MS m/z 501.0(M+1)。

实施例25

4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1- 基}-苯甲酸，异构体B

基本上按照在4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-苯甲酸，异构体A的制备的步骤2中所述的方法，通过使用从4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-苯甲酸的步骤1分离的异构体B来制备标题化合物。

ES/MS m/z 501.0(M+1)。

实施例26

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氢基]-氮杂环庚烷-1- 基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

步骤1

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1- 基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

将4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷盐酸盐(298mg，0.713mmol)，6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(195mg，0.727mmol)，碘化亚铜(I)(40mg，0.208mmol)，DL-脯氨酸(60mg，0.516mmol)，和碳酸钾(385mg，2.79mmol)在二甲亚砜(3mL)中形成的混合物在氮气氛中加热至100℃保持18小时。添加饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用水(2x)，盐水(3x)洗涤，干燥(MgSO₄)，和在减压下浓缩。残留物通过使用在庚烷中乙酸乙酯的梯度(0-70％)，由快速色层分离法(40g硅石)提纯，获得标题化合物(47mg，12％)。LC-ES/MS m/z 569.0(M+1)。

步骤2

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1- 基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

按照基本上在5-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸，6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(47mg，0.083mmol)的实施例1、步骤2中所述的程序，获得28mg(61％)的标题化合物。LC-ES/MS m/z 554.0(M+1)。

基本上按照在实施例26，6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的制备中所述的方法，通过使用合适的起始原料制备在表3中列出的实施例27。对于表3中的实施例27A-27D，按照基本上在实施例26，步骤1中所述的程序，只是反应在密封管中在加热至110℃的情况下进行。对于实施例27C-27D，步骤2，用约10当量LiOH替代NaOH足以驱使反应完成，然后按照与四氢呋喃和甲醇相等(vol/vol)的量添加水。在室温下搅拌反应混合物一夜，用1N HCl中和到pH 6，然后浓缩到干燥。用水稀释该物质，用乙酸乙酯萃取，用Na₂SO₄干燥和浓缩得到标题化合物。

表3

实施例No	名称	数据
			27	6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸	ES/MS(M+1)557
27A	5-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸	ES/MS(M+1)541
			27B	5-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸	ES/MS(M+1)544
27C	6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸	ES/MS(M+1)544
			27D	6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸	ES/MS(M+1)543

实施例28

反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸

步骤1

反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸甲酯

反-三氟甲磺酸4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯酯(1.03mmol，606.00mg)，甲醇(10ml)，乙腈(15mL)，三乙胺(5.17mmol，720.00μL)，Pd(OAc)2(52.56μmol；11.80mg)，和1，4-双(二苯基膦基)丁烷(61.90μmol；26.40mg)被掺混，然后在CO气体(100psi)氛围中加热至100℃保持4小时。反应混合物被冷却，过滤，和在减压下浓缩。粗混合物通过用己烷/EtOAc(85∶15到80∶20)的梯度洗脱，由径向展开色谱法(4mm板)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(422mg，82％)。MS m/z 501.8(M+1)。

步骤2

将反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸甲酯(823.31μmol；412.00mg)溶于四氢呋喃(8mL)和甲醇(10mL)中。添加2N NaOH水溶液(2.5mL，5mmol)，然后所得混合物被加热至52℃保持2小时。反应混合物被冷却和在减压下浓缩。残留物用水(10mL)稀释，然后用5N HCl(1mL)酸化。固体通过过滤被收集，用水洗涤，然后在真空中干燥，得到白色固体形式的标题化合物(313mg，78％)。MS m/z 487.8(M+1)。

实施例29

4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸

基本上根据反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸的制备，通过使用合适的起始原料制备标题化合物。ES/MS m/z 502.0(M+1)。

实施例30

顺-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

步骤1

顺-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

基本上按照在反-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-4-{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-环己基氧基甲基}-异噁唑的制备中所述的方法，从1，6-(4-羟基-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(202mg，0.703mmol)和4-溴甲基-5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑(382mg，1.05mmol)开始，制备标题化合物，为顺/反混合物。通过用25-40％EtOAc/己烷的梯度洗脱，由硅胶色谱法分离异构体，得到顺式异构体[62mg，15.5％；MS m/z569.0(M+1)]和反式异构体[52mg，13％；MS m/z 569.0(M+1)]。

步骤2

基本上按照在反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸的步骤2中所述的方法，通过使用在以上步骤1中分离的顺-6-(4-羟基-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(62mg，0.11mmol)，制备标题化合物(42mg，69％)。MS m/z 555.2(M+1)。

实施例31

反-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

基本上按照在顺-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的步骤2中所述的方法，通过使用在顺-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的制备的步骤1中分离的反式异构体，制备标题化合物(32mg，63％)。ES/MS m/z 555.2(M+1)。

实施例32

步骤1

2，6-二氯-苯甲醛肟

在0℃下将氢氧化钠3N(3.14升，9.43mol)滴加到盐酸羟胺(675.55g，9.43mol)在0.5L的水中的搅拌悬浮液中。向该混合物中滴加由2，6-二氯苯甲醛(1500g，8.57mol)在7.5L的乙醇中形成的悬浮液，反应然后在90℃下加热一夜。混合物被冷却到室温，然后浓缩到干燥。固体在H₂O/EtOH，10∶1(4.4L)的混合物中研磨，过滤和在高真空下在45℃下干燥一夜。获得1621.78g的标题化合物(99％产率)，为白色固体。MS(m/e)：190(M+1)。

另一种程序：将三乙基胺(23.1g，229mmol)滴加到由2，6-二氯-苯甲醛(20.0g，114mmol)和盐酸羟胺(10.3g，149mmol)在二氯甲烷(200mL)中形成的溶液中。搅拌反应混合物8小时。添加水(200mL)。分离两相，水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机相用水(100mL)洗涤。浓缩所合并的有机相，得到28.8g(94％)的标题化合物。

步骤2

2，6-二氯-苯甲醛氯代肟

将已溶于DMF(4.5L)中的N-氯琥珀酰亚胺(1162g，8.53mol)滴加到由2，6-二氯-苯甲醛肟(1621.78g，8.53mol)在DMF(5.3L)中形成的、加热在40℃的溶液上(在约6小时中完成滴加)。混合物在该温度下搅拌1小时。反应在室温下冷却，倾倒在0℃的H₂O(30L)之上，然后用甲基叔丁基醚(36L)萃取，水相被废弃。有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤和蒸干(在30℃下)。粗产物，为固体油，在1L的己烷中研磨，然后所形成的固体被过滤并在真空下干燥，获得所需化合物(1440.9g，75％产率)。MS(m/e)：224(M+1)。

另一种程序：将N-氯琥珀酰亚胺(8.4g，62.8mmol)在DMF(33mL)中形成的溶液添加到由2，6-二氯-苯甲醛肟(217g，1.14mol)在DMF(700mL)中形成的42℃溶液中。搅拌30分钟，然后在维持温度在40℃和45℃之间的同时，将N-氯琥珀酰亚胺(159g，1.19mol)在DMF(617mL)中所形成的溶液添加进去。搅拌1小时。冷却到室温和搅拌2小时。标题化合物的所得溶液直接用于步骤3。

步骤3

5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸甲酯

将三乙胺(182升，12.84mol)添加到3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(913g，6.42mol)中，然后混合物在室温下搅拌30分钟。然后，混合物被冷却到约10℃，然后将2，6-二氯-苯甲醛氯代肟(1440.9g，6.42mol)在EtOH(3.21)中形成的悬浮液慢慢地添加进去(内部温度不超过24℃)。在添加之后，反应在室温下搅拌一夜。反应用EtOAc(5.3L)稀释，然后用水(1.7L)洗涤。各层被分离，水层用EtOAc(3L)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在Na₂SO₄(无水)上干燥，过滤和浓缩到它的总体积的约10％。所形成的沉淀物被过滤，用乙醚(2L)研磨和在真空下干燥，获得标题化合物(1275.36g，64％产率)，为白色固体。MS(m/e)：312(M+1)。

另一种程序：

将三乙基胺(20.2g，0.2mol)添加到3-环丙基-2-氧代-丙酸甲酯(18.5g，0.13mol)中，然后在室温下搅拌30分钟。将所得溶液添加到2，5-二氯苯甲醛-氯代肟(另一种程度步骤2)的前面所制备的、在10℃和20℃之间的DMF溶液的1/10之中。升温至25℃-30℃和搅拌20小时。添加水(285mL)。搅拌1小时，然后过滤获得30.2g(56％)的标题化合物。

步骤4

[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇

在0℃下将二异丁基铝氢化物1M/甲苯(4.62升，4.62mol)滴加到由5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸甲酯(687.14g，2.20mol)在THF(4.4L)中形成的搅拌溶液中。反应在室温下搅拌2小时。甲醇(150ml)在0℃下被添加在混合物上，然后搅拌10分钟。然后，添加水(2.2L)和EtOAc(4.3L)。所形成的沉淀物经由赛力特硅藻土过滤，然后全部溶剂在真空中被除去。固体物在1L的己烷中研磨，然后在真空抽滤下干燥，获得白色固体形式的标题化合物(534.7g，85％产率)。MS(m/e)：312(M+1)。

另一种程序：将5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸甲酯(62.4g，200mmol)在二氯甲烷(400mL)中形成的溶液冷却到0℃。在维持温度在-5℃和0℃之间的同时，添加二异丁基氢化铝(440mL，1.0M，440mmol)。所得混合物搅拌30分钟。升至15℃至25℃，然后搅拌3小时。在～8℃到10℃之间将反应溶液添加到2.0M HCl(800mL)中。搅拌30分钟，分离两相，然后用二氯甲烷(200mL)萃取水相。合并的有机相用水(3×100mL)洗涤。浓缩有机相到180mL总体积。添加庚烷(350mL)。过滤所得固体物，获得51.5g(90％)的标题化合物。

步骤5

4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑

在由30g(105.58mmol)的[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇在210mL的二氯甲烷中形成的溶液中添加41.96g(158mmol)的三苯基膦。所得混合物在冰浴(约0-10℃)中冷却，然后分几份添加到四溴化碳(53g，158.37mmol)中。反应在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂获得橙色油，它通过使用己烷至己烷/EtOAc 8∶2作为洗脱剂在硅胶柱色谱仪上提纯，获得33g的白色固体形式的标题化合物(90％)。MS(m/e)：346(M+1)。

另一种程序：将(5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基)-甲醇(100g，0.35mol)在二氯甲烷(1200mL)中形成的溶液冷却到-10℃。在维持内部温度在-5℃和0℃之间的同时，滴加三溴化磷(105g，0.39mol)。在-5℃到0℃下搅拌30分钟。让其升至在20℃和25℃之间，然后在20℃到35℃之间搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃-5℃。将碳酸氢钠的水溶液(775mL)滴加进去。分离两相。水相用二氯甲烷(2×350mL)萃取。合并的有机相用水(3×500mL)洗涤。浓缩有机相，获得115g(94％)的固体形式的标题化合物。

步骤6

4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃(冰浴)下向13.05g(64.83mmol)的4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF(120mL)中形成的溶液中添加18-冠(醚)-6(19.6g，73.48mmol)和叔丁醇钾(8.68g，73.48mmol)。所得混合物在室温下搅拌20分钟，然后滴加到由4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑(15g，43.22mmol)在75mL的THF中形成的溶液中。所得混合物在室温下搅拌14小时。在反应混合物中添加水(500ml)，然后它用EtOAc(3×200mL)萃取。有机相用盐水洗涤(2×250mL)，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，获得粗产物，后者通过用己烷/EtOAc 8∶2洗脱由快速色层分离法提纯，获得浅黄色油形式的标题化合物(16g，79％)。MS(m/e)：467(M+1)。

步骤7

4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶

在氮气氛围中在冷却(冰浴)了的500ml烧瓶中添加由4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g，34.3mmol)在二氯甲烷(80mL)中形成的溶液。在此之后，滴加三氟乙酸(80mL)(经过30分钟添加)。反应在室温下搅拌90分钟。溶剂在真空下被除去，添加EtOAc(400mL)，然后混合物用2N NaOH(2×250mL)和盐水洗涤。有机层在MgSO₄上干燥，过滤和蒸发，获得棕色油形式的标题化合物(11.78g，93％)。MS(m/e)：367(M+1)。

另一种程序：步骤6和7相结合形成5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-4-((哌啶-4-基氧基)甲基)异噁唑盐酸盐

将4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(352g，1.75mol)和18-冠(醚)-6(463g，1.75mol)在THF中形成的溶液冷却到在0℃和5℃之间的温度。添加叔丁醇钾(268g，2.39mol)，同时维持温度在0℃和10℃之间。冷却所得混合物到-10℃至-5℃。在维持温度在-5℃和0℃之间的同时，将4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑在THF(1.38kg，1.59mol)中形成的40wt％溶液添加进去。让混合物升至15℃-25℃，然后搅拌2小时。冷却到0℃-5℃，然后在维持温度在0℃和10℃之间的同时滴加水。添加乙酸乙酯(3.5L)和盐水(5.5L)。分离两相，然后水相用乙酸乙酯(2×2.5L)萃取。合并的有机相用盐水(3×5.5L)洗涤。在真空下浓缩有机相至约1.5L的总体积而获得粗4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液。添加另外的乙酸乙酯(3.0L)。冷却溶液到0℃-5℃。在维持温度在0℃和5℃之间的同时，添加HCl(气态)(319g，8.75mol)。升至15℃到25℃，然后搅拌4小时。在真空下浓缩混合物至约1.2L总体积。过滤所得固体，然后用冷的乙酸乙酯(2×0.6L)萃取。干燥获得506g(79％)的灰白色固体形式的标题化合物。mp 200-202℃(由差示扫描量热法)。

步骤8

6-溴-吲哚-3-甲酸

在室温下将溴(49.58g，3100mmol)慢慢地添加到吲哚-3-甲酸(50g，310mmol)在500ml的乙酸中形成的白色悬浮液中，然后混合物在室温下搅拌一夜。所形成的固体被过滤，然后在真空下干燥3小时，而获得45g的灰色固体形式的标题化合物(60％)。MS(m/e)：240(M+1)。

步骤9

6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

在室温下将乙酰氯(29,43g，374mmol)慢慢地添加到由6-溴-吲哚-3-甲酸(45g，187.46mmol)在500ml的甲醇中形成的溶液中，然后所得溶液在65℃下搅拌一夜。反应被冷却到室温。当冷却时，出现白色沉淀物。在室温下搅拌2小时之后，固体被滤出，然后在真空中干燥。获得34.4g(72％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：254(M+1)。

步骤10

6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

在室温下向25g(98.39mmol)的6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和27.20g(196mmol)的碳酸钾在300mL的乙腈中形成的混合物中添加甲基碘(20.95g，147.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌3天。溶剂被蒸发掉，添加500mL的水，然后有机层用(3×300mL)乙酸乙酯萃取。有机层被合并，在硫酸镁上干燥和蒸发。粗产物通过用己烷/EtOAc 8∶2洗脱由硅胶色谱法提纯。获得标题化合物(23.3g(88％))，为棕色固体。MS(m/e)：268(M+1)。

另一种程序：在室温下将碳酸二甲酯(1.3L，12.4mol)添加到由6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1.3kg，5.1mol)和碳酸钾(1.41kg，10.2mol)在DMF(6.0L)中形成的混合物中。加热混合物到130℃，然后搅拌一夜。将反应混合物冷却到～3℃，然后添加冰水(6L)。所得固体进行过滤，用甲醇(2L)洗涤，然后在真空烘箱中干燥，获得1.1kg(82％)的标题化合物。

步骤11

在氮气氛围中在250mL密封的圆底烧瓶中添加已溶于80mL的二甲亚砜中的4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶(15g，40.84mmol)，6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(15,33g，57.18mmol)；碳酸钾(11.29g，81.68mmol)，碘化亚铜(I)(3.11g，16.34mmol)，和脯氨酸(1.88g，16.34mmol)。反应混合物在120℃下加热16小时。然后，它被冷却至室温，用水(200mL)淬灭，然后用EtOAc(3×150mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤和蒸发。粗产物通过使用己烷/EtOAc 8∶2到1∶1作为洗脱剂体系由快速硅胶色谱法提纯，获得9.8g的白色固体形式的标题化合物(43％)。MS(m/e)：554(M+1)。

步骤12

在装有由9g(16.23mmol)的6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在80mL的甲醇、80mL的THF和30mL的二噁烷中形成的溶液的、处于氮气氛围中的500mL圆底烧瓶中添加2N KOH(40mL，81.16mmol)。反应混合物在70℃下搅拌一夜。反应混合物然后被冷却到室温，在真空中除去溶剂。残留物用100mL的水稀释，然后用甲基叔丁基醚洗涤。水层通过2N HCl的添加被酸化(pH 5)，然后，它用CH₂Cl₂(3×150mL)萃取。有机相在MgSO₄上干燥，过滤，和蒸发，得到浅绿色固体，它从MeOH/CH₃CN(6.05g(70％))中重结晶。MS(m/e)：540(M+1)。

另一种程序：

步骤10A

6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯

在氮气氛中将6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(17.16kg，63.98mol)溶解在甲苯(134.5kg)中。搅拌至少15分钟。添加硫酸镁使之干燥，然后添加活性炭使溶液脱色，然后搅拌至少30分钟。过滤该混合物。在氮气氛中将叔丁醇钠(21.5kg，223.70mol)溶解在甲苯(43.7kg)中。将起始原料溶液混合物添加到该叔丁醇钠溶液中，然后经过约2-3小时将反应混合物慢慢地加热到105-108℃的温度，并维持温度30-60分钟。随后进行TLC，直到没有观察到起始原料为止。冷却反应到室温，将混合物淬灭到已冷却到0-10℃的水(177.2kg)中。搅拌反应混合物至少30分钟，然后分离水层和乳液。在保持乳液用盐水洗涤的同时，有机层混合物用盐水(2×47.7kg)洗涤。合并的水层用甲苯(2×29.9kg)萃取。经由硅藻土来过滤有机层和任何乳液。用甲苯(6.1kg)洗涤滤饼。合并的有机层用盐水(2×47.7kg)洗涤。添加硫酸镁(7kg)和活性炭(850g)并搅拌30分钟。过滤该混合物和在50-55℃下浓缩该滤液到最低可搅拌的体积。停止加热和将庚烷(47.3kg)添加到混合物中。冷却该悬浮液到0-5℃保持至少2小时，然后由过滤收集固体。固体用已冷却到0-5℃的庚烷漂洗。固体物在真空中在30-35℃下干燥12-72小时，得到13.110kg(66％)的标题化合物。

步骤10B

6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯

在氮气氛中将6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯(25.87kg，83.4mol)添加到1，4-二噁烷(187.3kg)中。将碘化钠(25kg，166.79mol)，碘化亚铜(3.2kg，16.80mol)，N，N′-二甲基乙二胺(2.9kg 32.90mol)添加到反应混合物中，然后加热到回流(～102℃)保持36-48小时。冷却混合物到室温，经由串联的2个在线过滤器(分别1μm和0.45μm)过滤到合适尺寸的干燥反应器中，然后用二噁烷(2×5.4kg)漂洗。添加碘化钠(12.5kg，83.39mol)，碘化亚铜(1.6kg，8.4mol)，和N，N′-二甲基乙二胺(1.5kg，17.02mol)，然后加热混合物到回流状态保持36-48小时。冷却到15-30℃，将水(417kg)添加到反应混合物中，然后在室温下搅拌至少1小时。由过滤收集固体，用水洗涤。将固体添加到乙酸乙酯(188.1kg)中，搅拌30分钟。经由具有聚丙烯滤板的板式过滤器滤出未溶解的固体，然后经由串联的2个在线过滤器(分别1μm和0.45μm)过滤该滤液。固体用乙酸乙酯(2×11.3kg)洗涤，然后经由串联的2个在线过滤器(分别1μm和0.45μm)将滤液过滤到原始滤液中。有机层用氨水/水溶液(2×81.7kg)洗涤，搅拌至少30分钟，然后分离。如果氨水层不是无色的，重复进行。用盐水洗涤(57.8kg)，搅拌至少15分钟，然后分离。添加硫酸镁(6kg)和活性炭(500g)并搅拌20分钟。混合物经由串联的2个在线过滤器(分别1μm和0.45μm)过滤到合适尺寸的干燥反应器中，然后用乙酸乙酯(2×11.7kg)漂洗反应器，随后经由2个在线过滤器进行过滤。在35-40℃的温度下将合并的滤液浓缩到最低可搅拌的体积。添加甲醇(26.4kg)和浓缩到最低可搅拌的体积。添加甲醇(66kg)和冷却到0-10℃，然后通过过滤收集固体。将固体添加到甲醇(197.9kg)中，加热到回流直到获得透明的溶液为止。经过2-3小时冷却到0-5℃，然后搅拌至少2小时。由过滤收集固体，用甲醇(2×13.2kg)漂洗反应器，冷却甲醇到0-5℃并用于漂洗过滤出的固体。在真空下将固体在35-40℃下干燥12-72小时，得到16.412kg(55％)的标题化合物。

步骤11A

6-(4-{[3-(2，6-二氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基]甲氧基}哌啶基)-1-甲基吲哚-3-甲酸叔丁酯

在氮气氛中将5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]异噁唑盐酸盐(15.609kg，38.66mol)添加到甲苯(229.5kg)中。添加6-碘-1-甲基吲哚-3-甲酸叔丁酯(18.0kg，50.39mol)和叔丁醇钠(9.3kg，96.76mol)，然后加热到55-60℃保持至少1小时。添加2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(304g，0.77mol)和三(二亚苄基丙酮)二钯，Pd2dba3，(354g，0.39mol)，然后加热混合物到55-60℃。不要使温度升高到65℃以上。接着进行TLC，直到没有观察到起始原料(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]异噁唑盐酸盐为止。停止加热，添加水(31.2kg)和冷却混合物到15-30℃。分离两层，经由硅藻土过滤水层和乳液。滤饼用甲苯(2×5.4kg)洗涤，然后将洗涤液与水性滤液掺混。搅拌10分钟和分离两层。有机层与原始的有机层合并。用甲苯(13.5kg)再萃取水层。合并有机相，用盐水洗涤(2×30.3kg)和分离两层。将硫酸镁(5.0kg)和活性炭(800g)添加到有机层中，然后搅拌20分钟。过滤该混合物。滤饼用甲苯(5.4kg)漂洗，然后合并有机相。添加硅胶(7.0kg)，并搅拌20-30分钟。添加硫醇衍生化的硅胶(6.2kg)和搅拌至少15小时。过滤固体。滤饼用甲苯(2×10.8kg)洗涤，然后将洗涤液与滤液合并。在50-55℃下浓缩洗涤液到最低可搅拌的体积。冷却到15-30℃，然后以细流添加庚烷(22.3kg)。搅拌30-60分钟。以细流添加庚烷(21.3kg)，然后搅拌至少1小时。冷却到0-5℃和搅拌1-2小时。过滤收集固体。用已冷却到0-5℃的庚烷(2×4.2kg)洗涤滤饼。固体在真空中在50-55℃下干燥12-72小时。把干燥固体添加到甲苯(45.7kg)中，然后加热直到获得透明的溶液为止。冷却到15-30℃和添加庚烷(36.2kg)。在室温下搅拌30-90分钟。添加庚烷(18.1kg)和搅拌30-90分钟。重复庚烷(18.1kg)的添加和搅拌1-2小时。冷却该悬浮液到0-5℃并搅拌30-90分钟。由过滤收集固体。用已冷却到0-5℃的庚烷洗涤滤饼(2×9.0kg)。固体在真空中在50-55℃下干燥12-72小时。将干燥固体添加到甲醇(118.6kg)中，然后加热该悬浮液到回流状态保持30-60分钟。冷却该悬浮液到0-5℃和搅拌30-60分钟。由过滤收集固体。用已冷却到0-5℃的甲醇(16.9kg)洗涤滤饼。在真空下将固体在45-50℃下干燥12-72小时，得到19.102kg(89％)的标题化合物。

步骤12A

在氮气氛中向甲酸(116.5kg)中添加6-(4-{[3-(2，6-二氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基]甲氧基}哌啶基)-1-甲基吲哚-3-甲酸叔丁酯(19.102kg，34.45mol)。将混合物在20-30℃下搅拌24-72小时。随后进行HPLC，直到没有观察到起始原料为止。添加水(286.5kg)和搅拌至少1小时。添加水(133.7kg)和搅拌至少30分钟，重复进行水(133.7kg)的进一步添加与搅拌至少30分钟。由过滤收集固体，该滤饼用水(3×30kg)漂洗。将湿固体添加到甲醇(75.5kg)中，然后搅拌该悬浮液至少12小时。冷却该悬浮液到0-5℃和搅拌至少1小时。由过滤收集固体。固体用已冷却到0-5℃的甲醇(9.1kg)和水(1.1kg)的溶液洗涤，然后重复这一操作。固体在真空中在50-55℃下干燥12-72小时。将固体添加到甲酸(28.5kg)和水(2.3kg)中，然后搅拌10-20分钟。过滤该混合物。添加水(49.7kg)和搅拌30-60分钟。添加水(2×36.6kg)和搅拌至少30分钟。由过滤收集固体，用水(3×15.9kg)漂洗。将所收集的固体添加到甲醇(58.2kg)中。搅拌至少12小时，冷却到0-5℃和搅拌至少1小时。过滤收集固体。固体物用已冷却到0-5℃的甲醇(8.1kg)和水(1.1kg)的溶液洗涤，重复一次。将所收集的固体添加到甲醇(115.6kg)和水(14.6kg)的溶液中。加热该悬浮液到回流状态保持2-3小时，冷却到0-5℃和搅拌1小时。由过滤收集固体。固体物用已冷却到0-5℃的甲醇(17.3kg)和水(2.2kg)的溶液洗涤，重复一次。在真空下将所收集的固体在60-65℃下干燥12-72小时，得到13.584kg(73％)的标题化合物。

实施例33

步骤1

2，6-二氯-苯甲醛肟

步骤2

2，6-二氯-苯甲醛氯代肟

将已溶于DMF(4.5L)中的N-氯琥珀酰亚胺(1162g，8.53mol)滴加到由2，6-二氯-苯甲醛肟(1621.78g，8.53mol)在DMF(5.3L)中形成的、加热在40℃的溶液上(在约6小时中完成滴加)。混合物在该温度下搅拌1小时。反应在室温下冷却，倾倒在0℃的H₂O(30L)之上，然后用MTBE(36L)萃取。有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤和蒸干(在30℃下)。粗产物，为固体油，在1L的己烷中研磨，然后所形成的固体被过滤并在真空下干燥，获得所需化合物(1440.9g，75％产率)。MS(m/e)：224(M+1)。

步骤3

5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸甲酯

将三乙胺(1.821，12.84mol)添加到3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(913g，6.42mol)中，然后混合物在室温下搅拌30分钟。然后，混合物被冷却到约10℃，然后将2，6-二氯-苯甲醛氯代肟(1440.9g，6.42mol)在EtOH(3.2升)中形成的悬浮液慢慢地添加进去(内部温度不超过24℃)。在添加之后，反应在室温下搅拌一夜。反应用EtOAc(5.3L)稀释，然后用水洗涤(1.7L)。各层被分离，水层用EtOAc(3L)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在Na₂SO₄(无水)上干燥，过滤和浓缩到它的总体积的约10％。所形成的沉淀物被过滤，用乙醚(2L)研磨和在真空下干燥，获得标题化合物(1275.36g，64％产率)，为白色固体。MS(m/e)：312(M+1)。

步骤4

[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇

在0℃下将二异丁基铝氢化物1M/甲苯(4.621，4.62mol)滴加到由5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸甲酯(687.14g，2.20mol)在THF(4.4L)中形成的搅拌溶液中。反应在室温下搅拌2小时。甲醇(150ml)在0℃下被添加在混合物上，然后搅拌10分钟。然后，添加水(2.2L)和EtOAc(4.3L)。所形成的沉淀物经由赛力特硅藻土过滤，然后全部此类溶剂在真空中被除去。固体物在1L的己烷中研磨，然后在真空抽滤下干燥，获得白色固体形式的标题化合物(534.7g，85％产率)。MS(m/e)：312(M+1)。

步骤5

4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑

在由30g(105.58mmol)的[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇在210mL的二氯甲烷中形成的溶液中添加41.96g(158mmol)的三苯膦。所得混合物在冰浴(约0-10℃)中冷却，然后分几份添加到四溴化碳(53g，158.37mmol)中。反应在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂获得橙色油，它通过使用己烷至己烷/EtOAc 8∶2作为洗脱剂在硅胶柱色谱仪上提纯，获得33g的白色固体形式的标题化合物(90％)。MS(m/e)：346(M+1)。

步骤6

4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向六氢-4H-氮杂卓-4-酮单盐酸化物(4.87g，32.55mmol)在40mL的1，4-二噁烷中形成的溶液中添加8.06g(35.80mmol)的重碳酸二叔丁酯。所得悬浮液在室温下搅拌10分钟，随后将碳酸钠2.07g(19.53mmol)在水中的淤浆添加进去。所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物被冷却到室温，和在减压下除去溶剂。残留物被稀释，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩而获得橙色油，它在硅胶柱色谱仪(用己烷/EtOAc 7∶3洗脱)上提纯而获得6.51g的无色油形式的标题化合物(93％)。MS(m/e)：214(M+1)。

步骤7

4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃(冰浴)下向1g(4.69mmol)的4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在2mL的甲醇和8ml的THF中形成的溶液中添加四氢硼酸钠(0.18g，4.69mmol)。所得混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃(冰浴)下向反应混合物添加HCl溶液(1N)(2mL)，然后除去溶剂，所得淤浆用水稀释和用EtOAc(250mL)萃取。有机层被合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，获得无色油形式的标题化合物(0.95g，94％)。MS(m/e)：216(M+1)。

步骤8

在0℃(冰浴)下向36.11g(167.7mmol)的4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在300ml的四氢呋喃中形成的溶液中添加18-冠(醚)-6(63.43g，237.58mmol)和叔丁醇钾(28.06g，250.04mmol)。所得混合物在氮气氛围中在室温下搅拌20分钟，随后经过1小时的时间将由48.5g(139.75mmol)的4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑在100mL四氢呋喃中形成的溶液添加进去。所得混合物在氮气氛围中在室温下搅拌12小时。将水(200ml)添加到反应混合物中，在减压下除去溶剂。所得棕色油用EtOAc(2×250mL)稀释，然后用盐水洗涤(2×150mL)洗涤。有机层被干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩而获得粗产物，它在硅胶柱色谱仪(用己烷/EtOAc 8∶2洗脱)上提纯，获得56g的标题化合物，为白色/黄色油。(83％)。MS(m/e)：481(M+1)。

步骤9

4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷

56g(116.32mmol)的4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在150mL的二氯甲烷中形成的溶液在0℃(冰浴)下用三氟乙酸(150mL，1.98mol)处理。混合物在氮气氛围中在室温下搅拌2小时。反应混合物被浓缩。粗产物用EtOAc(300mL)溶解，用2N浓度NaOH溶液(2×100mL)洗涤，然后用盐水洗涤(1×100mL)。有机层被干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，获得38g的黄色油形式的所需化合物(86％)。MS(m/e)：381(M+1)。

步骤10

向16g(42mmol)的4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷在40mL的二甲亚砜中形成的溶液中添加4-碘苯甲酸乙酯(21g，67mmol)，脯氨酸(2g，16.7mmol)和碘化亚铜(I)(3.2g，16.7mmol)。所得混合物用氮气脱除空气，随后添加碳酸钾(11.6g，84mmol)。反应混合物在100℃下搅拌14小时。混合物被冷却到室温，然后用水淬灭。混合物用EtOAc萃取，有机层在MgSO₄上干燥，过滤和浓缩而获得粗产物，后者在硅胶柱色谱仪(用己烷/EtOAc 8∶2洗脱)上提纯，获得17g的标题外消旋化合物。

对外消旋物质进行手性提纯(Chiralpak

柱，hex-DMEA(0.2％)/IPA6∶4作为洗脱剂)而获得8.28g的所需手性异构体(异构体B)。MS(m/e)：529(M+1)。

步骤11

向8.28g(15.64mmol)的4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-苯甲酸乙酯(异构体B)在50mL的乙醇和150mL的四氢呋喃中形成的溶液中添加氢氧化钾(55.16g，78.19mmol)。所得混合物在60℃下搅拌14小时。混合物被冷却到室温，然后用2N HCl酸化到pH 5-6。溶剂在真空下被除去，所得淤浆用CH₂Cl₂(150mL)稀释和用水洗涤(2×80mL)。有机层被干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩而获得7.76g的标题化合物，为白色固体(98％)。MS(m/e)：501(M+1)。

实施例34

6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基) 苯并[d]异噻唑-3-甲酸

步骤1

中间体制备例34A：6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基) 甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯

在用氩气吹扫的烘干烧瓶中添加4-((氮杂环庚烷-4-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(0.51g，1.34mmol)，6-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(0.30g，1.10mmol)，碳酸铯(0.51g，1.56mmol)，X-Phos(0.04g，0.084mmol)，二甲苯(10mL)和Pd2(dba)3(0.025g，0.028mmol)。用氩气吹扫混合物，然后加热到130℃，直到由TLC证实起始原料已消耗为止。将反应混合物冷却到室温，经由赛力特硅藻土过滤，然后在真空中浓缩。粗产物通过用6∶4 己烷/乙酸乙酯洗脱，在硅胶上由快速色层分离法提纯，得到0.30g(47.0％)的灰白色固体形式的标题化合物。ES/MSm/z 571.11(M+1)。

基本上按照在实施例34，步骤1中所述的方法，通过使用合适的胺和溴化物中间体(试剂)来制备在表4中所列的化合物。制备例1和2使用S-Phos(0.075当量)和BINAP(0.075当量)代替在表4中的全部其它制备例中所用的X-Phos(0.075当量)。

表4

制备例No	名称	数据
			35A	4-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯	ES/MS(M+1)529.16
36A	3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯	ES/MS(M+1)515.12
			37A	6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯	ES/MS(M+1)571.13
38A	5-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯	ES/MS(M+1)571.09

39A	5-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯	ES/MS(M+1)568.26
			40A	6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯	ES/MS(M+1)571.12
41A	6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯	ES/MS(M+1)568.25
			42A	4-(4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯	ES/MS(M+1)516.15
43A	4-(4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯	ES/MS(M+1)517.15
			44A	4-(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯	ES/MS(M+1)522.10
45A	6-(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯	ES/MS(M+1)584.30
			46A	6-(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯	ES/MS(M+1)601.26

步骤2

将氢氧化钾(0.118g，2.10mmol)添加到由6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(0.30g，0.52mmol)在乙醇(2mL)和四氢呋喃(6mL)中形成的溶液中。混合物在60℃下搅拌24小时，然后真空浓缩。将残留物溶于水(8ml)中，用1N HCl酸化至pH～5，然后用二氯甲烷(2×10ml)萃取。有机提取物在硫酸钠上干燥，在真空中蒸发溶剂，得到0.15g(51.0％)的灰白色固体形式的标题化合物。ES/MS m/z 558.06(M+1)。

基本上按照在实施例34，步骤2的制备中所述的方法，通过使用来自制备例35A-46A的酯来制备在表5中列出的化合物。

表5

实施例No	名称	数据
			35	4-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基苯甲酸	ES/MS(M+1)514.14
36	3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸	ES/MS(M+1)501.14
			37	6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸	ES/MS(M+1)555.22
38	5-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸	ES/MS(M+1)557.11
			39	5-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸	ES/MS(M+1)554.25
40	6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸	ES/MS(M+1)557.07
			41	6-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸	ES/MS(M+1)554.17
42	4-(4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸	ES/MS(M+1)502.19
			43	4-(4-((1-(2，6-二氯苯基)-4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸	ES/MS(M+1)503.16

44	4-(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸	ES/MS(M+1)517.18
			45	6-(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸	ES/MS(M+1)570.27
46	6-(4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)氮杂环庚烷-1-基)苯并[b]噻吩-3-甲酸	ES/MS(M+1)573.07

Claims

1.以下通式的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，

其中：

q是1或2；

R¹是氯，氟或三氟甲氧基；

R²是氢，氯，氟，或三氟甲氧基；

R^3b是三氟甲基，环丙基或异丙基；

X是C或N，前提条件是当X是C时，q是1；

Ar¹选自苯并异噻唑基，苯并噻吩基，吲唑基，吲哚基，萘基，苯基和吡啶基，这些基团各自任选被甲基或苯基取代。

2.根据权利要求1的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，其中R¹是氯或三氟甲氧基，R²是氢或氯。

3.根据权利要求1的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，其中Ar¹是6-苯并异噻唑基，5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，6-吲唑基，5-吲哚基，6-吲哚基，或4-苯基，这些基团各自任选被甲基取代。

4.根据权利要求1的化合物，其中R¹是氯或三氟甲氧基；R²是氢或氯；R^3b是环丙基；X是C或N，以及Ar¹基团是4-苯基，2-吡啶基，6-吲哚基或6-苯并噻吩基，这些基团各自任选被甲基取代。

5.根据权利要求1的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，该化合物选自：

5-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸，

5-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸，

5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-联苯-2-甲酸，

4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-萘-1-甲酸，

4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-苯甲酸，

4-{4-[5-异丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸，

4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸，

4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸，

4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸，

4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-2-甲基-苯甲酸，

4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯甲酸，

6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，

6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸，

6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸，

4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-甲酸，

4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-苯甲酸，

4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-苯甲酸，

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，

6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-苯并[b]噻吩-3-甲酸，

反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸，

反-4-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸，

反-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，和

顺-6-{4-[5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸。

6.化合物4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-苯甲酸

或该化合物的药物学上可接受的盐。

7.化合物反-4-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-环己基}-苯甲酸

或该化合物的药物学上可接受的盐。

8.化合物6-{4-[5-环丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-异

唑-4-基甲氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

或该化合物的药物学上可接受的盐。

9.药物组合物，它包含根据权利要求1到8中任何一项的化合物，以及载体。

10.药物组合物，它包含根据权利要求1到8中任何一项的化合物，以及稀释剂或赋形剂。

11.根据权利要求1到8中任何一项的化合物在制备用于治疗血脂代谢紊乱和与血脂代谢紊乱有关的疾病的药物中的用途。