CN101208325A - 杂芳基乙烯基衍生物、它们的制备和作为药剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物组合物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

杂芳基乙烯基衍生物、它们的制备和作为药剂的应用
本发明涉及新的杂芳基乙烯基衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
发明背景
癌症疾病的治疗在医学上是非常重要的。全世界需要有效的癌症疗法以便实现适于患者的和靶向的治疗。这可以在最近出现在应用肿瘤学和涉及癌症治疗的基础研究的大量的科学研究中发现。
肿瘤抑制剂的作用是由于极其广泛多样的机制，其中仅仅一些是已知的。发现已知肿瘤药物具有新的作用机制是平常的。预计对于根据本发明的化合物也是如此。许多肿瘤药物通过诸如以下机制作用：阻断细胞中的细胞分裂机制，阻止向肿瘤提供营养物和氧(抗血管生成)，抑制转移，阻止向肿瘤细胞的生长信号的接收和向前传递或强迫肿瘤细胞进入编程性细胞死亡(细胞凋亡)。
由于它们具有不同的作用机制，包括与不同胞内靶标相互作用，所以临床相关的细胞抑制剂经常组合施用以便获得协同治疗效果。
Hirooka，S.等，Bull.Chem.Soc.Jap.64(1991)1431-1433涉及杂芳基乙烯基磺酰胺如吡啶基-或噻吩基-乙烯基磺酰胺的合成。从US 6410584 B1已知一些苯乙烯基磺酰胺衍生物是赘生性细胞的抑制剂。WO 99/00372涉及作为降血糖药的苯乙烯基磺酰胺衍生物，并且US 4206142描述了作为镇痛剂苯乙烯基磺酰脒的中间体的苯乙烯基磺酰胺。
WO 2003/035629涉及作为抗肿瘤药的噻吩-和噻唑磺酰胺。WO 02/098848和WO 2004/048329涉及作为抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺。
发明概述
本发明涉及通式I的杂芳基乙烯基衍生物：
Figure S200680023051XD00021
式I
其中
R1是单-或双环杂芳基，其任选被烷基取代1至3次，或任选被卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或氨基取代1次或2次；
R2是氯，溴，甲基，三氟甲基或甲氧基；
R3是氯，溴，氟，甲基或三氟甲基；
及其全部药用盐。
根据本发明的化合物显示抗增殖活性并且抑制肿瘤细胞的体外和体内生长。本发明的目的是式I化合物和它们的互变异构体，药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，它们用于抑制肿瘤生长的应用，上述化合物的制备，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防疾病中或在制备相应的药物组合物中的应用，所述疾病特别是癌症，如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
发明详述
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是单环杂芳基，其任选被烷基取代1至3次，或任选被卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或氨基取代1次或2次；和
R2和R3是氯。
术语“单环杂芳基”是指具有5至6个环原子的单环芳族环，其含有最多可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。该杂芳基可以任选地被a)烷基取代一次至三次，优选一次或两次，和/或该杂芳基可以任选地被以下基团取代一次或两次，优选一次：b)卤素，c)氰基、d)烷氧基、e)卤代烷基、f)卤代烷氧基或g)氨基。优选所述的单环杂芳基可以任选被以下各项取代：a)烷基、b)卤素、c)烷氧基、d)卤代烷基、e)卤代烷氧基，并且更优选被以下各项取代：a)烷基、b)卤素、c)烷氧基或d)卤代烷基，并且再更优选被以下各项取代：a)烷基或d)烷氧基。这种单环杂芳基的实例有：噻吩基如噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、4，5-二甲基-噻吩-2-基、3-溴-噻吩-2-基、4-溴-噻吩-2-基、4-溴-噻吩-3-基、吡啶基如吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲氧基-吡啶-2-基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、二甲基异噁唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基等，优选噻吩基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、[1，2，3]三唑基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或[1，3，5]三嗪基，并且更优选噻吩-2-基、噻吩-3-基、4-溴-噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、噻唑-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、[1，3，5]三嗪-2-基。
优选单环杂芳基选自：噻吩基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基和噻唑基，它们任选被以下各项取代：a)烷基、b)卤素、c)烷氧基或d)卤代烷基。这样优选的单环杂芳基的实例包括：噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、4-溴-噻吩-2-基、3-溴-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、嘧啶-5-基和噻唑-2-基。
术语“ 双环杂芳基”是指具有9至10个环原子、优选9个环原子的双环芳族环，其含有最多可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。该杂芳基可以任选地被a)烷基取代一次至三次，优选一次或两次，和/或该杂芳基可以任选地被以下基团取代一次或两次，优选一次：b)卤素，c)氰基、d)烷氧基、e)卤代烷基、f)卤代烷氧基或g)氨基。优选所述的双环杂芳基是未取代的。这种双环杂芳基的实例包括苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等，优选苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基，并且更优选苯并噻吩基如苯并[b]噻吩-3-基。
优选所述的单-或双环杂芳基选自：噻吩基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、噻唑基和苯并噻吩基，它们任选被以下各项取代：a)烷基、b)卤素、c)烷氧基或d)卤代烷基。在这样的基团中，优选所述的双环杂芳基是未取代的，而所述的单环杂芳基可以任选被以下各项取代：a)烷基、b)卤素、c)烷氧基或d)卤代烷基。这样优选的单-或双环杂芳基的实例包括：噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、4-溴-噻吩-2-基、3-溴-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、嘧啶-5-基、噻唑-2-基和苯并[b]噻吩-3-基。
优选在R1定义中的杂芳基是单环。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中在R1定义中的杂芳基是具有5至6个环原子的单环芳族环，其含有1个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。
这种含有1个杂原子的单环杂芳基的实例有例如：噻吩基、吡啶基、呋喃基或吡咯基，优选为噻吩基、吡啶基或呋喃基，更优选为噻吩基或吡啶基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中在R1定义中的杂芳基是具有5至6个环原子的单环芳族环，其含有2个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。
这种含有2个杂原子的单环杂芳基的实例有例如：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，优选为吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，并且更优选为异噁唑基、嘧啶基或噻唑基，并且进一步更优选为异噁唑基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中在R1定义中的杂芳基是具有5至6个环原子的单环芳族环，其含有3个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。
这种含有3个杂原子的单环杂芳基的实例有例如：三嗪基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基，优选三嗪基或三唑基，并且更优选三唑基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中在R1定义中的杂芳基是具有9至10个环原子，优选9个环原子的双环芳族环，其含有1个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。
这种含有1个杂原子的单环杂芳基的实例有例如：苯并噻吩基、吲哚基或苯并呋喃基，优选为苯并噻吩基或吲哚基，并且更优选苯并噻吩基。
如本文所用的术语″烷基″是指饱和的、直链或支链的含有1至6个、优选1至4个，并且更优选1至3个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基，正戊基，3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、正己基、3-甲基-戊基、2-乙基-丁基、3，3-二甲基-丁基、2，2-二甲基-丁基或2，3-二甲基-丁基。
如本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴并且特别是氯或溴。
如本文所用的术语″烷氧基″是指如上定义的烷基，其通过氧(-O-)连接。
如本文所用的术语″卤代烷基″是指如上定义的烷基基团，其被卤素、优选被氟或氯、特别是氟取代一次或几次。实例有二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基等，优选三氟甲基。
如本文所用的术语″卤代烷氧基″是指如上定义的烷氧基基团，其被卤素、优选被氟或氯、特别是氟取代一次或几次。实例有二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等，优选三氟甲氧基和二氟甲氧基，并且优选三氟甲氧基。
如本文所用，与质谱法(MS)相关，术语“API+”是指正气压电离模式，并且术语“API-”是指负气压电离模式，术语“ESI+”是指正电喷雾电离模式，并且术语“M+H”是指质子化的分子离子。
与本文对于本发明化合物的制备所述的方法有关，术语“之前活化的”是指在反应之前将羧酸基转化为活性羧酸衍生物。典型地在没有溶剂的情况下，或在溶剂二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二噁烷及它们的混合物中，在0℃和100℃之间的温度进行这种活化。用于活化的典型方法有氯化或形成咪唑化物(imidazolide)。典型使用的氯化试剂有：亚硫酰二氯，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，磷酰氯，N-氯琥珀酰胺三苯膦。典型使用的咪唑啉化方法有：与N，N′-羰基二咪唑(CDI)的反应。其它典型使用的活化方法包括：使用活化剂如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，羟基-苯并三唑(HOBt)等。
如本文所用的，″药用载体″意欲包括与药物给药相容的随便什么材料，包括溶剂，分散介质，涂料，抗细菌和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂，以及与药物给药相容的其它材料和化合物。除非任何常规介质或试剂与活化化合物不相容，就关注其在本发明组合物中的应用。也可以将辅助的活性化合物结合在组合物中。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是单环杂芳基，其任选被烷基取代1至3次，或任选被卤素、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是单环杂芳基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是单-或双环杂芳基，其任选被烷基取代1至3次，或任选被卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基或吡啶基，其任选被烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基或吡啶基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基或吡啶基，其任选被烷基或烷氧基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基，异噁唑基或吡啶基，其任选被烷基或烷氧基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基；和
R2和R3是氯。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；和
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基或异噁唑基，其任选被烷基取代1次或2次；
和
R2和R3是氯。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
(E)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
(E)-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；和
(E)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是吡啶基，其任选被烷基或烷氧基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是吡啶基，其任选被烷基或烷氧基取代1次或2次；和
R2和R3是氯。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-4-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基或吡啶基，其任选被卤素或卤代烷基取代1次或2次；和
R2和R3是氯。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-(4-溴-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(3-溴-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是嘧啶基或噻唑基；和
R2和R3是氯。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-嘧啶-5-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-噻唑-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是苯并噻吩基；和
R2和R3是氯。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二(三氟甲基)-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氯；和
R3是溴。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氯；和
R3是氟。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是溴；和
R3是氯。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是溴；和
R3是氟。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是溴；和
R3是甲基。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是甲基；和
R3是氯。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是甲基；和
R3是溴。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是甲基；和
R3是氟。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氟-2-甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是甲基；和
R3是甲基。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-吡啶-4-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是三氟甲基；和
R3是氯。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是三氟甲基；和
R3是氟。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是三氟甲基；和
R3是甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是三氟甲基；和
R3是三氟甲基。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是甲氧基；和
R3是氯。
这样的化合物例如可以选自：
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是甲氧基；和
R3是溴。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是甲氧基；和
R3是氟。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是甲氧基；和
R3是三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是氟。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基或吡啶基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次；和
R3是氟。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基如噻吩-2-基或噻吩-3-基；
R2是氯，溴或三氟甲基；和
R3是氟。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是吡啶基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次；
R2是氯，溴或三氟甲基；和
R3是氟。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是氯。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基或吡啶基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次；和
R3是氯。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是噻吩基如噻吩-2-基或噻吩-3-基；
R2是甲基或甲氧基；和
R3是氯。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是吡啶基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次；
R2是甲基或甲氧基；和
R3是氯。
本发明的另一个实施方案是制备式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式II的化合物
Figure S200680023051XD00131
式II，
其中R1具有对于式I给出的含义，并且X是碘或溴，
与乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺反应，
Figure S200680023051XD00132
得到式III的化合物，
Figure S200680023051XD00141
式III，
其中R1具有对于式I给出的含义，
b)裂开式III化合物的1，1，3，3-四甲基-丁基，得到式IV的游离磺酰胺，
Figure S200680023051XD00142
式IV，
其中R1具有对于式I给出的含义，和
c)使式IV的磺酰胺与式IX的苯甲酸反应，
Figure S200680023051XD00143
式IX，
将式IX的苯甲酸在反应之前活化，并且其中R2和R3具有对于式I给出的含义，
得到式I的化合物，
Figure S200680023051XD00144
式I，
其中R1，R2和R3具有对于式I给出的含义。
本发明的另一个实施方案是制备根据式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式V的化合物
式V，
其中R1具有对于式I给出的含义，
与N-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-甲磺酰胺反应，
Figure S200680023051XD00151
得到式VI的化合物，
Figure S200680023051XD00152
式VI，
其中R1具有对于式I给出的含义，
b)使式VI的化合物脱水，得到式III的化合物，
Figure S200680023051XD00153
式III，
其中R1具有对于式I给出的含义，
c)裂开式III化合物的1，1，3，3-四甲基-丁基，得到式IV的游离磺酰胺，
式IV，
其中R1具有对于式I给出的含义，
d)使式IV的磺酰胺与式IX的苯甲酸反应，
Figure S200680023051XD00155
式IX，
将式IX的苯甲酸在反应之前活化，并且其中R2和R3具有对于式I给出的含义，
得到式I的化合物，
Figure S200680023051XD00156
式I，
其中R1，R2和R3具有对于式I给出的含义。
本发明的另一个实施方案是制备式I化合物的方法，该方法包括
使式IV的化合物，
Figure S200680023051XD00161
式IV，
其中R1具有对于式I给出的含义；
与式IX的苯甲酸反应，
Figure S200680023051XD00162
式IX，
将式IX的苯甲酸在反应之前活化，并且其中R2和R3具有对于式I给出的含义，
得到式I的化合物，
Figure S200680023051XD00163
式I，
其中R1，R2和R3具有对于式I给出的含义。
本发明的另一个实施方案是制备式I化合物的方法，该方法包括
使式VII的化合物，
式VII，
其中R1具有对于式I给出的含义，
与式VIII的苯甲酰胺反应，
Figure S200680023051XD00165
式VIII，
其中R2和R3具有对于式I给出的含义，
得到式I的化合物，
Figure S200680023051XD00171
式I，
其中R1，R2和R3具有对于式I给出的含义。作为本发明主题的式I化合物、或其药用盐可以通过已知适于制备化学相关化合物的任何方法制备。这些方法，当用于制备式I的化合物或其药用盐时，通过下列代表性的反应路线1至3和实施例举例说明，其中除非另外指出，R1，R2和R3具有上文提供的含义。所需的原材料可商购或者它们可以通过有机化学的标准步骤获得。这些原材料的制备例如在后附实施例和在以下列出的参考文献中关于反应路线1至3描述。备选地，所需的原材料可以通过类似于举例说明的那些的方法获得，其属于有机化学家的普通技术范围内。
可以根据方案1或下列方案2制备式I化合物：
方案1
在方案1中，R1，R2和R3具有以上关于式I给出的含义，并且X是碘或溴。
步骤1：
反应序列(方案1)的步骤1是包括两个化学转化(磺酰化和消除)的一步过程，其中叔-辛基胺与2-氯乙烷磺酰氯使用本领域技术人员已知的方法缩合，获得乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺。该反应(磺酰化和消除)典型地在没有溶剂的情况下或在诸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺及其混合物的溶剂中，在-78℃和30℃之间的温度下进行，同时存在或不存在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾和碳酸氢钾。
步骤2：
在方案1的步骤2中，将乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺与式II的杂芳基卤化物，特别是溴化物和碘化物偶联，该偶联使用本领域技术人员公知的方法，例如钯介导的杂芳基偶联。该反应典型地在溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、二噁烷、四氢呋喃及其混合物中，在80℃和175℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且适当的配位钯(0)种类可以使用诸如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双-三苯基膦钯二氯化物的试剂联合膦基配体如三苯膦、三甲苯膦和三丁基膦来产生。
步骤3：
在方案1的步骤3中，将获得的式III化合物转化为它们相应的式IV的伯磺酰胺，该转化使用本领域技术人员公知的方法，如酸裂解N-保护基。该反应典型地在没有溶剂的情况下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷，乙腈，二噁烷，氯仿及其混合物中，在-20℃和40℃之间的温度下进行。典型使用的酸有三氟乙酸，氯化氢水溶液，无水氯化氢，硫酸，三氟甲磺酸。
步骤4：
反应序列(方案1)的步骤4是两步过程，其中式IX的苯甲酸的羧基的活化接着是IV的酰化，获得式I的酰基磺酰胺衍生物。第一步(活化)典型地在没有溶剂的情况下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷，四氢呋喃，二噁烷及其混合物中，在0℃和100℃之间的温度下进行。用于该活化的典型方法是氯化或形成咪唑化物。典型使用的氯化剂是亚硫酰(二)氯，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧化磷，N-氯琥珀酰胺三苯膦。典型使用的咪唑啉化(imidazolination)方法是与N，N′-羰二咪唑(CDI)反应。其他典型使用的活化方法包括使用活化剂如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，羟基-苯并三唑(HOBt)等。第二步(酰化)典型地在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，氯仿，二甲基甲酰胺及其混合物中，在-10℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有氢化钠，氢化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，和DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
根据方案2制备式I化合物的程序：
方案2
在方案2中，R1，R2和R3具有以上关于式I给出的含义。
步骤1：
反应序列(方案2)的步骤1是一步过程，其中叔辛胺与甲磺酰氯使用本领域技术人员公知的方法缩合，获得甲烷磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺。该反应(磺酰化)典型地在没有溶剂的情况下或在诸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺及其混合物的溶剂中，在-78℃和30℃之间的温度下进行，同时存在或不存在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾和碳酸氢钾。
步骤2：
在方案2的步骤2中，甲烷磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺与式V的杂芳基醛使用本领域技术人员公知的方法偶联，获得式VI的仲醇。该反应典型地在下列条件下进行：在溶剂如二噁烷，四氢呋喃，及其混合物中，在-78℃和30℃之间的温度下，同时存在碱如正丁基锂，仲丁基锂和叔丁基锂。
步骤3：
在方案2的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，通过甲磺酰氯与式VI的醇的缩合/消去反应，将获得的式VI的化合物转化为它们相应的式III的乙烯基磺酰胺(方案2)。该反应(磺酰化/消去)典型地在下列条件下进行：在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺及其混合物中，在-10℃和30℃之间的温度下，同时存在或不存在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾和碳酸氢钾。
步骤4：
在方案2的步骤4中，将获得的式III化合物转化为它们相应的式IV的伯磺酰胺，该转化使用本领域技术人员公知的方法，如酸裂解N-保护基。该反应典型地在没有溶剂的情况下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷，乙腈，二噁烷，氯仿及其混合物中，在-20℃和40℃之间的温度下进行。典型使用的酸有三氟乙酸，氯化氢水溶液，无水氯化氢，硫酸，三氟甲磺酸。
步骤5：
反应序列(方案2)的步骤5是两步过程，其中式IX的苯甲酸的羧基的活化接着是IV的酰化，获得式I的酰基磺酰胺衍生物。第一步(活化)典型地在没有溶剂的情况下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷，四氢呋喃，二噁烷及其混合物中，在0℃和100℃之间的温度下进行。用于该活化的典型方法是氯化或形成咪唑化物。典型使用的氯化剂是亚硫酰(二)氯，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧化磷，N-氯琥珀酰胺三苯膦。典型使用的咪唑啉化方法是与N，N′-羰二咪唑(CDI)反应。其他典型使用的活化方法包括使用活化剂如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，羟基-苯并三唑(HOBt)等。第二步(酰化)典型地在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，氯仿，二甲基甲酰胺及其混合物中，在-10℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有氢化钠，氢化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，和DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
备选地，替代式III和VI中的叔辛基氨基保护基，可以使用其他适当的氨基保护基，如二-对甲氧基苄基或叔丁基(参见Harada，H.，等，Bioorg.Med.Chem.9(2001)2955-2968)。该引入使用关于方案1和2的步骤1提供的相同方案来进行(还参见Thompson，M.E.，J.Org.Chem.49(1984)1700-1703)。使用关于方案1的步骤3和方案2的步骤4提供的相同方案来进行保护基的去除。
如果方案1或2中的R1的杂芳基环含有-NH-(如例如吡咯、咪唑、吡唑等)，有时需要并且对于本领域技术人员周知的是，在反应次序过程中使用相应的N-保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或四氢吡喃(THP)等。
在方案1或2中化合物IV的备选制备还在Harada，H.，等，Bioorg.Med.Chem.9(2001)2955-2968和Hirooka，S.，等，Bull.Chem.Soc.Jap.64(1991)1431-1433中描述。
对于方案1至2备选地，可以根据下面方案3中所示的反应次序制备式I化合物：
Figure S200680023051XD00211
方案3
方案3中，R1具有如以上关于式I给出的含义。
步骤1：
在方案3的步骤1中，在N-磺酰化反应中，使式VII的磺酰氯与式VIII的苯甲酰胺反应，得到式I化合物。该反应例如在惰性溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在-80℃和50℃之间的温度，在强碱如二异丙基氨基锂、二(三甲代甲硅烷基)氨基锂、氢化钠或氢化钾存在下进行(例如，根据Beers，S.A.，等，Bioorg.Med.Chem.5(1997)779-786；US 4157257A；Horne，S.，等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.15(1991)1046-1048，Borthwick，A.D.，等，J.Med.Chem.43(2000)4452-4464或Boger，D.L.，等，J.Org.Chem.55(1990)1379-1390)。
可以由式VI的相应杂芳基醛，根据Choi-Sledeski，Y.M.，等，J.Med.Chem.46(2003)681-684或Wipf，P.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)313-317的程序，制备式VII的磺酰氯。
含有本发明化合物或其药用盐和药用载体的药物组合物是本发明的目的，它们的制备方法同样也是，该方法包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及一种或多种其它治疗上有价值的物质(如果需要)与一种或多种药用载体制成盖仑制剂给药形式。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种根据式I的化合物以及药用载体。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种根据式I的化合物，用于抑制肿瘤生长。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种根据式I的化合物，用于治疗癌症。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物、以及药用载体的药物组合物，其用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是根据式I的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物组合物中的应用。
本发明另一个实施方案是根据式I的化合物在制备治疗癌症的相应药物组合物中的应用。
本发明另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I的化合物在治疗癌症中的应用。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机碱形成，或者如果式I化合物在R1中含有碱性基团，则由有机或无机酸形成。碱加成盐的实例包括衍生于钠、钾、铵、季铵氢氧化物(如例如氢氧化四甲铵)、特别是钠的那些。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(editors)，Handbook of PharmaceuticalSalts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等.，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以根据已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
药理学活性
式I化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现所述化合物显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防增殖性疾病，如癌症。本化合物作为抗增殖剂的活性通过下列生物学测定来证明：
在HCT116细胞中的生存力测定
使用CellTiter-GloLuminescent Cell Viability Assay(参见，PromegaCorporation’s Technical Bulletin No.288，pp.1-11[revised 2/04]，通过引用其全部内部而结合在此)进行生存力测定。该测定是基于定量存在的ATP，一种代谢上活性的细胞而确定活细胞在培养物中的数量的同类方法。该测定被设计为与多孔格式一起使用，使其对于自动高处理量筛选(HTS)、细胞增殖和细胞毒性测定是理想的。该同类测定程序包括：将单一试剂(含有荧光素酶、荧光素(luciferan)底物和缓冲剂)直接加入到在血清-补充的培养基上培养的细胞中。不需要细胞洗涤、培养基的去除和多次移液操作步骤。该系统在加入试剂并且混合后的10分钟，在384-孔格式中检测到少至15个细胞/孔。
同类的“加入-混合-措施”格式导致细胞溶解，并且产生与存在的ATP量成比例的荧光信号。ATP的量直接与培养物中存在的细胞的数量成比例。上述引用的测定产生由荧光素酶反应产生的“辉光-型”荧光信号，该荧光信号的半衰期通常大于5小时，这取决于细胞类型和使用的培养基。延长的半衰期消除了对使用试剂注射器的需要，并且提供多板连续或间歇模式处理的灵活性。独特的同类格式避免了由需要多个步骤的其它ATP测量方法可能引入的错误。
将HCT116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在RPMI1640培养基中，其中含有GlutaMAXTMI(细胞培养基，含有L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺[L-谷氨酰胺的稳定形式/来源]，获自Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2,5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))；100Units/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定，将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔1000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从30μM至0.0015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在5天后，根据制造商的使用说明进行生存力测定。简而言之：将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入试剂(含有荧光素酶、荧光素底物和缓冲剂)。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后，在Victor2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节：
第1天：
-培养基：RPMI1640，含有含L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺的细胞培养基[GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-No.61870)，5％FCS(Sigma Cat.-No.F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，Cat No.15140)。
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)：384孔平板(Greiner 781098，μClear-平板白色)，每孔60μl中1000个细胞
-在接种后在37℃，5％CO2下温育平板24h
第2天：温育(用化合物处理，10个浓度)：
为了获得终浓度为最高浓度30μM，将3,5μl 10mM化合物贮液直接加入163μl培养基。然后接着以下所述的稀释方法的步骤e)。
为了获得次最高至最低浓度，根据本文以下所述方法(a-e)接着1∶3的稀释步骤的一系列稀释：
a)对于次最高浓度，将10μl 10mM化合物贮液加入20μl二甲亚砜(DMSO)中
b)在该DMSO稀释行中稀释8x1∶3(始终10μl加至20μl DMSO中)(在9孔中获得浓度为3333,3μM至0.51μM)
c)稀释每个浓度1∶47,6(3,5μl化合物稀释液加入到163μl培养基中)
e)将10μl每个浓度加入到细胞平板中的60μl培养基中获得每孔中DMSO的终浓度为：0.3％
并且获得10倍化合物终浓度，范围为30μM至0.0015μM。
-每个化合物进行一式三份测试。
-在37℃，5％CO2下温育120h(5天)
分析：
-每孔加入30μl含有荧光素酶、荧光素底物和缓冲剂的试剂，
-室温下振荡15分钟
-在室温下在不振荡下温育另外45分钟
测量：
-Victor2扫描多孔分光光度计(Wallac)，Luminescence模式(0.5sec/读取，477nm)
-使用非线性曲线拟合(XLfit软件[ID Business溶液Ltd.，Guilford，Surrey，UK])测定IC50
检测到HCT116细胞生存力的显著抑制，这通过表1所示的化合物举例说明。
结果：表1
实施例  IC50 HCT 116[μM]
 1-1  2.37
 2-1  3.41
 2-4  5.02
 1-1、1-3、1-5、1-6、1-8、1-9、1-10、1-11、2-2、2-5、2-6、2-7、2-9、2-10、2-12、2-14、2-16、2-17、2-18、2-20、2-21、2-22、2-24、2-25、2-26、2-27、2-28、2-29、17、3-1、3-2、3-4、3-5、3-7、3-9、3-10、3-11、3-13、3-14、4-1、4-2、4-4、4-6、4-7、4-8、4-11，4-12、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、5-1 0.50-15.00
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物包含例如下列各项：
a)片剂制剂(湿法造粒)：
项目 成分 mg/片
1. 式(I)化合物 5 25 100 500
2. 乳糖无水DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶纤维素 30 30 30 150
5. 硬脂酸镁 1 1 1 1
合计 167 167 167 831
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂：
项目 成分 mg/胶囊
1. 式(I)化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 ---
3. 玉米淀粉 25 35 40 70
4. 滑石 10 15 10 25
5. 硬脂酸镁 1 2 2 5
合计 200 200 300 600
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；
2、加入第4和5项并混合3分钟；
3、填充到合适的胶囊中。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实验程序：
原料
乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺的制备
在2小时内，将在二氯甲烷(400mL)中的2-氯-1-乙烷磺酰氯(51.3mL，0.49mol)滴加到于-18℃的叔辛胺(236.3mL，1.47mol)和三乙胺(68.3mL，0.49mol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中。在加入期间，将混合物的温度保持在-18℃和-9℃之间。在1小时内，使混合物温热至环境温度，然后用1N HCl(400mL)和蒸馏水(2×200mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到淡黄色油。将该油在50℃真空中干燥，得到乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺，96.0g(90％收率)，为淡黄色油。
1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)0.98(9H，s)，1.27(6H，s)，1.54(2H，s)，5.84(1H，d，J＝9.8)，5.99(1H，d，J＝16.4)，6.72(1H，dd，J＝16.4，9.8)，6.90(1H，s)。
N-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-甲磺酰胺的制备
在45分钟内，将在二氯甲烷(100mL)中的甲烷磺酰氯(46mL，0.6mol)滴加到于0℃的叔辛胺(80mL，0.5mol)和三乙胺(84mL，0.6mol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌另外1小时，然后以1份加入1M HCl(1L)。将混合物用二氯甲烷(2×1L)萃取。将有机溶液用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，提供N-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-甲磺酰胺，为黄色油(100.8g，97％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.06(9H，s)，1.47(6H，s)，1.63(2H，s)，3.03(3H，s)，4.36(1H，brs)。
最终产物
钠盐形成
根据后处理程序(中性或酸性HPLC-条件-用于中性条件：水性洗脱剂是水(pH为7)/乙腈9∶1并且有机洗脱剂是乙腈；对于酸性条件，水性洗脱剂是含有0.2％乙酸的水，并且有机洗脱剂是含有0.2％乙酸的乙腈)，以磺酰胺或以磺酰胺钠盐的形式得到下述的最终产物(实施例1-1至5-1中)。
使用下面的程序，将得到的磺酰胺转变成它们的钠盐：
向磺酰胺(1eq.，例如1mmol)(根据下面所述的程序得到(实施例1-1至5-1)中)在四氢呋喃(e.g.10ml)中的溶液中，加入1eq.(例如1mmol)甲醇钠(25％在甲醇中的溶液)，并且将混合物于室温搅拌1小时。真空除去四氢呋喃，并且将剩余物悬浮于二乙醚(例如，50至100ml)并且加热回流1小时，冷却至室温，滤出并且干燥。
实施例1-1
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺
i)(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺将乙酸钯(169mg，0.75mmol)和三苯膦(420mg，1.6mmol)加入到乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(10g，45.7mmol)和2-溴-噻吩(3.74mL，39.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液中。加入三乙胺(14.7mL，105.5mmol)，并且将混合物用氮气吹扫(flushed)，并且于140℃加热16小时。将混合物冷却至室温，并且以1份加入1N HCl(250mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，并且将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，提供固体。该固体由无水快速色谱(SiO2，庚烷至1∶1庚烷∶乙酸乙酯)纯化。将级分合并，提供(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(2.5g，21％收率)。
MS(ESI+)：M＝365(M+Na+乙腈)，625(2M+Na)
1H-NMR(400MHz；d4-MeOD)：1.26(9H，s)，1.59(6H，s)，1.85(2H，s)，6.94(1H，d，J＝15.3)，7.31(1H，dd，J＝5.12，3.65)，7.57-7.58(1H，m)，7.69-7.73(1H，m)，7.75-7.77(1H，m)。
ii)(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸酰胺
将(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(5.17g，17.2mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物(40mL)中搅拌15分钟。将混合物真空浓缩，提供固体，将该固体用在庚烷(100mL)中的二氯甲烷(10mL)洗涤。将得到的固体通过抽滤收集并且在真空下、于环境温度干燥，提供(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸酰胺(2.89g，89％)。
MS(ESI+)：M＝173(M-NH2)，109(M-SO2NH2)。
1H-NMR(400MHz；d4-MeOD)：7.08-7.12(1H，d，J＝15.5)，7.33-7.38(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.78-7.82(2H，m)。
iii)(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺
于环境温度，将2，4-二氯苯甲酰氯(53μL，0.375mmol)加入到碳酸钾(69mg，0.5mmol)和(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸酰胺(47mg，0.25mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的混合物中。将混合物于80℃加热16小时，然后使其冷却至室温，随后以1份加入1N HCl(2mL)。将混合物用乙酸乙酯(2mL)萃取，并且将有机物用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。得到的剩余物由制备HPLC纯化，提供(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺(26.3mg，29％)。
MS(ESI+)：M＝362(M+H)，745(2M+Na)
1H-NMR：(400MHz，d6-DMSO)：7.17(d，J＝15.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝3.7，5.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝3.7Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝15.1Hz，1H)，7.84(d，J＝5.0Hz，1H)12.61(br.s，1H)
以与对于实施例1-1所述类似的方式，使用合适的原料，制备下列实施例：
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
1-2 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺 362.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.34(d，J＝15.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.73(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，12.54(br.s，1H)
1-3 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 346.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.60(m，1H，噻吩-2-H)，7.42(m，2H，苯基-3-H，苯基-5-H)，7.22(m，1H，苯基-6-H)，7.09(m，1H，噻吩-5-H)，7.05(d，1H，乙烯)，6.97(d，1H，乙烯，J＝15.65Hz，反式)，6.94(m，1H，噻吩-4-H)
1-4 (E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 346.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.37(m，2H，噻吩-5-H，苯基-6-H)，7.12(m，2H，噻吩-4-H，乙烯)，7.04(m，1H，苯基-3-H)，6.89(m，3H，噻吩-3-H，苯基-5-H，乙烯)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
1-5 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 380.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.50(s，1H，噻吩2-H)，7.35(m，2H，噻吩-5-H，苯基-6-H)，7.19(m，2H，苯基-3-H，苯基-5-H)，7.12(d，1H，噻吩-4-H)，6.96(d，1H，乙烯)，6.88(d，1H，乙烯，J＝15.70Hz，反式)
1-6 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 430.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.83(d，1H，苯基-6-H)，7.76(s，1H，苯基-3-H)，7.64(s，1H，噻吩-2-H)，7.59(d，1H，苯基-5-H)，7.45(m，1H，噻吩-5-H)，7.25(m，1H，噻吩-4-H)，7.10(d，1H，乙烯)，6.99(d，1H，乙烯，J＝15.65Hz，反式)
1-7 (E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 430.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.74(d，1H，苯基-6-H)，7.67(s，1H，苯基-3-H)，7.50(d，1H，苯基-5-H)，7.37(m，1H，噻吩-5-H)，7.14(m，2H，噻吩-4-H，乙烯)，6.82(d，1H，乙烯，J＝15.65Hz，反式)，6.88(m，1H，噻吩-3-H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
1-8 (E)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺 375.8(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：12.53(br.s，1H)，7.74(d，J＝15.3Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.51(m，1H)，6.98(d，J＝15.3Hz，1H)，6.91(d，J＝2.5Hz，1H)，2.49(s，3H)
1-9 (E)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺 375.9(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：12.57(br.s，1H)，7.77-7.71(m，3H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.99(d，J＝15.2Hz，1H)，2.34(s，3H)
1-10 (E)-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺 374.08(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：12.58(br，1H)，7.76(d，14.2Hz，1H)，7.74(d，2.0Hz，1H)，7.61(d，8.3Hz，1H)，7.53(dd，7.3Hz，1.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.10(d，15.1Hz，1H)，2.23(s，3H)
1-11 (E)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 (400MHz，d6-DMSO)：7.51(d，8.1Hz，1H)，7.51(d，2.3Hz，1H)，7.35(dd，8.3Hz，2.0Hz，1H)，7.04(t，16.6Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)
实施例2-1
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐
i)2-羟基-2-吡啶-3-基-乙烷磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺
于-78℃，在氮气气氛下，将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(31.3mL，50mmol)滴加到在四氢呋喃(30mL)中的N-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-甲磺酰胺(5.23g，25mmol)中。将混合物温热至0℃30分钟，然后冷却至-78℃。在20分钟内，将在四氢呋喃(20mL)中的3-吡啶甲醛(2.4mL，25mmol)滴加到混合物中，并且将混合物温热至室温，并且搅拌另外1小时。将水(100mL)加入到反应混合物中，并且将全部用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，提供淡黄色固体。将该固体用在庚烷(100mL)中的二氯甲烷(10mL)洗涤，提供2-羟基-2-吡啶-3-基-乙烷磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺，为淡黄色固体(5.67g，72％)。
MS(ESI+)：M＝315(M+H)
1H-NMR(400MHz；d4-MeOD)：1.01(9H，s)，1.37(6H，s)，1.62(2H，s)，3.34-3.38(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，5.19-5.22(1H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝1.5，4.9)，8.55(1H，d，J＝2.4)。
ii)(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺
在15分钟内，于0℃，将在二氯甲烷(10mL)中的甲烷磺酰氯(2.1mL，27mmol)滴加到2-羟基-2-吡啶-3-基-乙烷磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(5.67g，18mmol)和三乙胺(15mL，108mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。将混合物温热至环境温度，并且搅拌另外1小时。将水(50mL)以1份加入到反应混合物中，并且将全部用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机溶液用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。剩余物由色谱(SiO2，乙酸乙酯∶庚烷1∶1至乙酸乙酯)纯化，提供(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺，为淡黄色固体(3.91g，73％)。
MS(ESI+)：M＝297(M+H)
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：0.87(9H，s)，1.26(6H，s)，1.45(2H，s)，4.16(1H，brs)，6.72(1H，d，J＝15.7)，7.16-7.19(1H，m)，7.26(1H，d，J＝15.7)，7.59-7.62(1H，m)，8.45-8.46(1H，m)，8.54(1H，m)。
iii)(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸酰胺
将(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(3.63g，12.3mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物(40mL)搅拌3小时。将溶剂真空浓缩，提供黄色油。将该油溶解于二氯甲烷(50mL)中，并且用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，提供
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸酰胺，为淡黄色固体(1.65g，73％)。
MS(ESI+)：M＝185(M+H)
1H-NMR(400MHz；d4-MeOD)：7.41(1H，d，J＝15.7)，7.55-7.61(2H，m)，8.18-8.21(1H，m)，8.64-8.66(1H，m)，8.82-8.83(1H，m)。
iv)(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐
将氢化钠(60％分散体，矿物油中)(36mg，0.9mmol)加入到(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸酰胺(56mg，0.3mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中，并且将混合物摇动30分钟。将2，4-二氯苯甲酰氯(63μL，0.45mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液加入到混合物中，并且将全部于室温摇动18小时。将水(0.1mL)加入到混合物中，并且将全部真空浓缩。将得到的剩余物由制备HPLC纯化，得到(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺(29.1mg，26％)，为钠盐。
MS(ESI+)：M＝357(M+H)，398(M+CH3CN)，713(2M+H)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.23(d，J＝15.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝15.4Hz，1H)，7.82(ddd，7.7，7.7，1.9Hz，1H)，8.59(m，1H)
以与对于实施例2-1所述类似的方式，使用合适的原料，制备下列实施例：
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-2 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 357.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.23(d，J＝15.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(ddd，J＝8.0，2.0，1.5Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)
2-3 (E)-2-吡啶-4-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 357.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.17(d，J＝15.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(m，4H)，8.58(m，2H)
2-4 (E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 387.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：3.87(s，3H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18(d，J＝15.8Hz，1H)，7.27(d，J＝15.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-5 (E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 371.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：2.52，(s，3H)，7.19(d，J＝15.3Hz，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.63(d，J＝15.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.7，7.7，1H)
2-6 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 341.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.35(m，1H，吡啶基-6-H)，7.57(m，1H，吡啶基-4-H)，7.43(d，1H，乙烯)，6.97(d，1H，乙烯，J＝15.30Hz，反式)，7.35(m，2H，苯基-6-H，吡啶基-3-H)，7.10(m，1H，吡啶基-5-H)，7.00(m，1H，苯基-3-H)，6.86(m，1H，苯基-5-H)
2-7 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 375.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.41(m，1H，吡啶基-6-H)，7.62(m，1H，吡啶基-4-H)，7.41(m，3H，苯基-3-H，吡啶基-3-H，乙烯)，7.01(d，1H，乙烯，J＝15.30Hz，反式)，7.25 (m，2H，苯基-5-H，苯基-6-H)，7.15(m，1H，吡啶基-5-H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-8 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 341.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.51(s，1H，吡啶基-2-H)，8.31(m，1H，吡啶基-6-H)，7.81(d，1H，吡啶基-4-H)，7.38(m，1H，苯基-6-H)，7.20(m，2H，吡啶基-5-H，乙烯)，7.02(m，2H，苯基-3-H，乙烯)，6.89(m，1H，苯基-5-H)
2-9 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 375.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.54(s，1H，吡啶基-2-H)，8.35(m，1H，吡啶基-6-H)，7.83(m，1H，吡啶基-4-H)，7.46(m，1H，苯基-6-H)，7.26(m，4H，吡啶基-5-H，苯基-3-H，苯基-5-H，乙烯)，7.06(d，1H，乙烯，J＝17.05Hz，反式)
2-10 (E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 371.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.09(s，1H，吡啶基-2-H)，7.74(m，1H，吡啶基-4-H)，7.37(m，1H，苯基-6-H)，7.36(m，2H，苯基-3-H，乙烯)，6.95(d，1H，乙烯，J＝15.30Hz，反式)，6.87(m，1H，苯基-5-H)，6.62(d，1H，吡啶基-5-H)，3.66(s，3H，甲氧基)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-11 (E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 405.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.14(s，1H，吡啶基-2-H)，7.78(m，1H，吡啶基-4-H)，7.44(m，1H，苯基-6-H)，7.27(m，2H，苯基-3-H，苯基-5-H)，7.08(d，1H，乙烯)，7.00(d，1H，乙烯，J＝16.45Hz，反式)，6.68(d，1H，吡啶基-5-H)，3.72(s，3H，甲氧基)
2-12 (E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 345.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.16(s，1H，苯基-3-H)，7.79(m，2H，苯基-6-H，吡啶基-4-H)，7.72(s，1H，吡啶基-2-H)，7.55(m，1H，苯基-5-H)，7.09(d，1H，乙烯)，7.03(d，1H，乙烯，J＝14.90Hz，反式)，6.69(d，1H，吡啶基-5-H)
2-13 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 425.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.41(m，1H，吡啶基-6-H)，7.76(d，1H，苯基-6-H)，7.70(s，1H，苯基-3-H)，7.62(m，1H，吡啶基-4-H)，7.53(m，1H，苯基-5-H)，7.46(d，1H，乙烯)，7.03(d，1H，乙烯，J＝15.30Hz，反式)，7.39(d，1H，吡啶基-3-H)，7.15(m，1H，吡啶基-5-H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-14 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 425.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.58(s，1H，吡啶基-2-H)，8.39(m，1H，吡啶基-6-H)，7.86(d，1H，吡啶基-4-H)，7.81(d，1H，苯基-6-H)，7.74(s，1H，苯基-3-H)，7.58(d，1H，苯基-5-H)，7.27(m，2H，吡啶基-5-H，乙烯)，7.10(d，1H，乙烯)
2-15 (E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 389.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.48(m，1H，苯基-6-H，7.40(m，2H，苯基-3-H，乙烯)，6.95(d，1H，乙烯，J＝14.15Hz，反式)，7.23(m，2H，苯基-5-H，吡啶基-4-H)，7.15(d，1H，吡啶基-3-H)，6.99(d，1H，吡啶基-5-H)，2.35(s，3H，甲基)
2-16 (E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 457.1(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.79(m，1H，苯基-6-H)，7.72(s，1H，苯基-3-H)，7.54(m，2H，苯基-5-H，吡啶基-4-H)，7.43(d，1H，乙烯，J＝15.30Hz，反式)，7.20(d，1H，吡啶基-3-H)，7.02(m，2H，吡啶基-5-H，乙烯)，2.35(s，3H，甲基)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-17 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺 425.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.54(dd，7.8Hz，4.8Hz，1H)；7.72(d，15.7Hz，1H)；7.76(d，16.4Hz，1H)；7.96(d，7.8Hz，1H)；8.19(s，1H)；8.20(d，8.3Hz，1H)；8.30(dd，8.1Hz，1.9Hz，1H)；8.67(dd，4.8Hz，1.3Hz，1H)；8.98(d，2.0Hz，1H)
2-18 (E)-2-密啶-5-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 357.9(API+) (400MHz，d6-DMSO)：7.22(d，15.9Hz，1H)；7.33(dd，8.3Hz，2.0Hz，1H)；7.47(d，2.0Hz，1H)；7.54(d，8.3Hz，1H)；7.58(d，15.9Hz，1H)；9.05(s，2H)，9.12(s，1H)
2-19 (E)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 424.9(API+) 7.33(d，15.4Hz，1H)；7.34(dd，8.6Hz.，2.0Hz，1H)；7.47(d，2.0Hz.1H)；7.54(d，8.3Hz，1H)；7.61(d，15.9Hz，1H)；7.91(d，8.3Hz，1H)；8.33(dd，8.3Hz，2.0Hz，1H)，8.97(d，2.0Hz，1H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-20 (E)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 391.8(API+) (400MHz，d6-DMSO)：7.22(d，15.7Hz，1H)；7.33(dd，8.3Hz，2.0Hz，1H)；7.46(d，2.3Hz，1H)；7.47(d，15.9Hz，1H)；7.53(d，8.3Hz，2H)；8.12(dd，8.3Hz，2.5Hz，1H)；8.60(d，2.3Hz，1H)
2-21 (E)-2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 391.1(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.22(d，15.7Hz，1H)；7.33(dd，8.3Hz，2.0Hz，1H)；7.46(d，2.0Hz，1H)；7.47(d，15.9Hz，1H)，7.53(d，8.3Hz，2H)；8.12(dd，8.3Hz，2.5Hz，1H)；8.60(d，2.3Hz，1H)
2-22 (E)-2-噻唑-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 362.8(API+) (400MHz，d6-DMSO)：7.32(d，15.9Hz，1H)；7.34(dd，8.1Hz，2.3Hz，1H)，7.48(d，2.3Hz，1H)；7.51(d，14.9Hz，1H)，7.54(d，8.1Hz，1H)；7.83(d，3.3Hz，1H)；7.93(d，3.3Hz，1H)
2-23 (E)-2-(4-溴-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 441.9(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.11(d，15.7Hz，1H)；7.31(d，15.4Hz，1H)；7.33(dd，8.3Hz，2.3Hz，1H)；7.43(d，1.3Hz，1H)，7.47(d，2.0Hz，1H)；7.52(d，8.3Hz，1H)；7.71(d，1.0Hz，1H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-24 (E)-2-(3-溴-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 441.9(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.16(d，15.7Hz，1H)；7.19(d，5.3Hz，1H)；7.30(d，14.9Hz，1H)，7.33(dd，8.1Hz，2.3Hz，1H)；7.47(d，2.0Hz，1H)；7.53(d，8.3Hz，1H)；7.74(d，5.3Hz，1H)
2-25 (E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 355.3(API+)
2-26 (E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 396.8(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.10(s，1H)，8.09(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57-7.48(m，4H)，7.30(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)
2-27 (E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 413.4(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.18(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.46(m，6H)，7.36(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
2-28 (E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 43.5(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.15(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.55-7.44(m，6H)
2-29 (E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 480.4(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.17(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.44(m，4H)
实施例3-1
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐
i)(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺
将乙酸钯(169mg，0.75mmol)和三苯膦(420mg，1.6mmol)加入到乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(10g，45.7mmol)和2-溴-噻吩(3.74mL，39.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液中。加入三乙胺(14.7mL，105.5mmol)，并且将混合物用氮气吹扫，且于140℃加热16小时。将混合物冷却至室温，并且以1份加入1N HCl(250mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，并且将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，提供固体。将该固体由无水快速色谱(SiO2，庚烷至1∶1庚烷∶乙酸乙酯)纯化。将级分合并，提供(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(2.5g，21％收率)。
MS(ESI+)：M＝365(M+Na+乙腈)，625(2M+Na)
1H-NMR(400MHz；d4-MeOD)：1.26(9H，s)，1.59(6H，s)，1.85(2H，s)，6.94(1H，d，J＝15.3)，7.31(1H，dd，J＝5.12，3.65)，7.57-7.58(1H，m)，7.69-7.73(1H，m)，7.75-7.77(1H，m)。
ii)(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸酰胺
将(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(5.17g，17.2mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物(40mL)中搅拌15分钟。将混合物真空浓缩，提供固体，将该固体用在庚烷(100mL)中的二氯甲烷(10mL)洗涤。将得到的固体通过抽吸收集，并且在真空中、于环境温度干燥，提供(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸酰胺(2.89g，89％)。
MS(ESI+)：M＝173(M-NH2)，109(M-SO2NH2)。
1H-NMR(400MHz；d4-MeOD)：7.08-7.12(1H，d，J＝15.5)，7.33-7.38(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.78-7.82(2H，m)。
iii)4-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯
将4-氯-2-甲氧基-苯甲酸(0.50g，2.7mmol)和DMF(50μl)加入到二氯甲烷(9ml)中。然后将草酰氯(0.47ml，5.4mmol)加入到混合物，并且将得到的溶液于室温搅拌2小时。由LC-MS监测反应至完成。将反应真空浓缩，提供粗制的4-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯。
iv)(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐
将氢化钠(60％分散体，矿物油中)(36mg，0.9mmol)加入到(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸酰胺(47mg，0.3mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中，并且将混合物摇动30分钟。将粗制的4-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(63μL，0.45mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液加入到混合物中，并且将全部于室温摇动18小时。将水(0.1mL)加入到混合物中，并且将全部真空浓缩。将得到的剩余物由制备HPLC在中性条件下纯化，得到(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺钠盐(15.7mg，14％)。
MS(ESI+)：M＝358.0(M+H)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.35(d，1H，噻吩-5-H)，7.12(m，2H，苯基-5-H，苯基-6-H)，7.08(d，1H，乙烯)，6.82(d，1H，乙烯，J＝15.65Hz，反式)，6.87(m，1H，噻吩-4-H)，6.74(s，1H，苯基-3-H)，6.66(d，1H，噻吩-3-H)，3.51(s，3H，甲氧基)
以与对于实施例3-1所述类似的方式，使用合适的原料，制备下列实施例：
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
3-2 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 364.1(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.65(s，1H，噻吩-2-H)，7.48(m，2H，苯基-5-H，乙烯)，7.28(m，1H，噻吩-5-H)，7.07(m，4H，苯基-3-H，苯基-6-H，噻吩-4-H，乙烯)，2.43(s，3H，甲基)
3-3 (E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 364.1(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.59(m，2H，噻吩，苯基)，7.35(m，1H，噻吩)，7.33(d，1H，乙烯，J＝15.21Hz，反式)，7.18-7.06(m，4H，苯基，苯基，噻吩，乙烯)，2.42(s，3H，甲基)
3-4 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐 358.0(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.51(m，1H，噻吩-2-H)，7.34(m，1H，噻吩-5-H)，7.14(m，2H，苯基-5-H，苯基-6-H)，6.95(d，1H，乙烯)，6.89(d，1H，乙烯，J＝15.65Hz，反式)，6.73(s，1H，苯基-3-H)，6.65(d，1H，噻吩-4-H)，3.78(s，3H，甲氧基)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
3-5 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 388.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.73(s，1H，噻吩-2-H)，7.55(m，1H，噻吩-5-H)，7.50(d，1H，苯基-5-H)，7.37(d，1H，噻吩-4-H)，7.27(m，2H，苯基-3-H，苯基-6-H)，7.16(m，2H，乙烯，乙烯)，2.40(s，3H，甲基)
3-6 (E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 388.2 (400MHz，d6-DMSO)：7.51(m，1H，噻吩-5-H)，7.47(d，1H，苯基-5-H)，7.26(m，4H，噻吩-4-H，苯基-3-H，苯基-6-H，乙烯)，7.05(m，2H，噻吩-3-H，乙烯)，2.37(s，3H，甲基)
3-7 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐 388.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.85(m，1H，噻吩-2-H)，7.67(m，1H，苯基-6-H)，7.49(m，2H，苯基-5-H，噻吩-5-H)，7.43(s，1H，苯基-3-H)，7.32(d，1H，乙烯)，7.24(d，1H，乙烯)，J＝15.7Hz，反式，7.19(d，1H，噻吩-4-H)，2.38(s，3H，甲基)
3-8 (E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐 388.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.57(d，1H，噻吩-5-H)，7.39(d，1H，苯基-5-H)，7.33(m，3H，苯基-3-H，噻吩-4-H，乙烯)，7.07(m，3H，噻吩-3-H，苯基-6-H，乙烯)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
3-9 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 392.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.63(m，1H，噻吩-2-H)，7.43(m，2H，苯基-6-H，噻吩-5-H)，7.26(m，2H，苯基-3-H，噻吩-4-H)，7.08(d，1H，乙烯，J＝15.3Hz，反式)，7.02(m，2H，苯基-5-H，乙烯)
3-10 (E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 392.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.42(m，2H，苯基-6-H，噻吩-6-H)，7.26(m，1H，苯基-3-H)，7.20(m，2H，噻吩-4-H，乙烯)，6.92(d，1H，乙烯，J＝15.3Hz，反式)，7.01(m，1H，苯基-5-H，6.95(m，1H，噻吩-3-H)
3-11 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐 408.1(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.52(m，1H，噻吩-2-H)，7.32(m，2H，苯基-3-H，噻吩-5-H)，7.21(bs，2H，苯基-5-H，苯基-6-H)，7.15(d，1H，噻吩-4-H)，6.97(d，1H，乙烯)，6.89(d，1H，乙烯)，J＝15.7Hz，反式
3-12 (E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐 408.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.39(m，2H，噻吩-5-H，苯基-3-H)，7.26(bs，2H，苯基-5-H，苯基-6-H)，7.15(m，2H，噻吩-3-H，乙烯)，6.86(d，1H，乙烯，J＝15.65Hz，反式)，6.90(m，1H，噻吩-4-H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
3-13 (E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐 322.3(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.32(d，1H，噻吩-5-H)，7.28(d，1H，苯基-6-H)，7.07(m，2H，噻吩-3-H，乙烯)，6.86(m，2H，噻吩-4-H，乙烯)，6.65(bs，2H，苯基-3-H，苯基-5-H)，2.16(s，3H，甲基)，2.00(s，3H，甲基)
3-14 (E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐 322.3(API+)
实施例4-1
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐
i)(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺
在15分钟内，于0℃，将在二氯甲烷(10mL)中的甲烷磺酰氯(2.1mL，27mmol)滴加到2-羟基-2-吡啶-3-基-乙烷磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(5.67g，18mmol)和三乙胺(15mL，108mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。将混合物温热至环境温度，并且搅拌另外1小时。将水(50mL)以1份加入到反应混合物中，并且将全部用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机溶液用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。剩余物由色谱(SiO2，乙酸乙酯∶庚烷1∶1至乙酸乙酯)纯化，提供(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺，为淡黄色固体(3.91g，73％)。
MS(ESI+)：M＝297(M+H)
1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.87(9H，s)，1.26(6H，s)，1.45(2H，s)，4.16(1H，brs)，6.72(1H，d，J＝15.7)，7.16-7.19(1H，m)，7.26(1H，d，J＝15.7)，7.59-7.62(1H，m)，8.45-8.46(1H，m)，8.54(1H，m)。
ii)(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸酰胺
将(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(3.63g，12.3mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物(40mL)中搅拌3小时。将溶剂真空浓缩，提供黄色油。将该油溶解于二氯甲烷(50mL)中，并且用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，提供(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸酰胺，为淡黄色固体(1.65g，73％)。
MS(ESI+)：M＝185(M+H)
1H-NMR(400MHz；d4-MeOD)：7.41(1H，d，J＝15.7)，7.55-7.61(2H，m)，8.18-8.21(1H，m)，8.64-8.66(1H，m)，8.82-8.83(1H，m)。
iii)4-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯
将4-氯-2-甲氧基-苯甲酸(0.50g，2.7mmol)和DMF(50μl)加入到二氯甲烷(9ml)。然后将草酰氯(0.47ml，5.4mmol)加入到混合物中，并且将得到的溶液于室温搅拌2小时。用LC-MS监测反应至完成。将反应物真空浓缩，得到粗制的4-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯。
iv)(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐
将氢化钠(60％分散体，矿物油中)(36mg，0.9mmol)加入到(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸酰胺(56mg，0.3mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中，并且将混合物摇动30分钟。将粗制的4-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(63μL，0.45mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液加入到混合物中，并且将全部于室温摇动18小时。将水(0.1mL)加入到混合物中，并且将全部真空浓缩。将得到的剩余物由制备HPLC在中性条件下纯化，得到(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2-甲氧基-4-氯-苯甲酰胺钠盐(37.2mg，33％)。
MS(ESI+)：M＝353.3
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56(m，1H，吡啶基-2-H)，8.36(m，1H，吡啶基-6-H)，7.85(m，1H，吡啶基-4-H)，7.27(d，1H，乙烯)，7.03(d，1H，乙烯)，J＝15.25Hz，反式，7.25(m，1H，吡啶基-5-H)，7.21(d，1H，苯基-6-H)，6.81(s，1H，苯基-3-H)，6.73(d，1H，苯基-5-H)，3.57(s，3H，甲氧基)
以与对于实施例4-1所述类似的方式，使用合适的原料，制备下列实施例：
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-2 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 337.3(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.50(m，1H，吡啶基-6-H)，7.71(m，1H，吡啶基-4-H)，7.60(d，1H，乙烯)，7.10(d，1H，乙烯，J＝15.25Hz，反式)，7.52(d，1H，苯基-5-H)，7.49(d，1H，吡啶基-3-H)，7.23(m，1H，吡啶基-5-H)，7.05(m，2H，苯基-3-H，苯基-6-H)，2.30(s，3H，甲基)
4-3 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐 353.3(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.44(m，1H，吡啶基-6-H)，7.65(m，1H，吡啶基-4-H)，7.49(d，1H，乙烯)，7.01(d，1H，乙烯，J＝15.62Hz，反式)，7.41(d，1H，苯基-6-H)，7.18(m，2H，吡啶基-3-H，吡啶基-5-H)，6.80(s，1H，苯基-3-H)，6.73 (d，1H，苯基-5-H)，3.57(d，3H，甲氧基)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-4 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 383.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.39(m，1H，吡啶基-6-H)，7.59(m，1H，吡啶基-4-H)，7.48(d，1H，乙烯)，6.98(d，1H，乙烯，J＝15.30 Hz，反式)，7.37(d，1H，吡啶基-3-H)，7.33(m，1H，苯基-5-H)，7.11(m，1H，吡啶基-5-H)，7.09(d，1H，苯基-3-H)，7.06(d，1H，苯基-6-H)，2.21(s，3H，甲基)
4-5 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐 383.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.42(m，1H，吡啶基-6-H)，7.64(m，1H，吡啶基-4-H)，7.50(d，1H，乙烯)，7.03(d，1H，乙烯，J＝15.30Hz，反式)，7.41(d，1H，苯基-5-H)，7.23(d，1H，苯基-5-H)，7.15(m，2H，吡啶基-5-H，苯基-3-H)，6.92(d，1H，苯基-6-H)，2.10(s，3H，甲基)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-6 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 387.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.60(m，1H，吡啶基-6-H)，7.81(m，1H，吡啶基-4-H)，7.70(d，1H，乙烯)，7.21(d，1H，乙烯，J＝15.65Hz，反式)，7.58(m，2H，吡啶基-3-H，苯基-3-H)，7.41(m，1H，苯基-5-H)，7.33(m，1H，苯基-6-H)，7.15(m1H，吡啶基-5-H)
4-7 (E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐 403.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.53(m，1H，吡啶基-6-H)，7.74(m，1H，吡啶基-4-H)，7.58(d，1H，乙烯)，7.13(d，1H，乙烯，J＝15.30Hz，反式)，7.51(m，2H，吡啶基-3-H，苯基-2-H)，7.39(s，2H，苯基-5-H，苯基-6-H)，7.27(m，1H，吡啶基-5-H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-8 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 337.3(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.67(s，1H，吡啶基-2-H)，8.47(m，1H，吡啶基-6-H)，7.96(m，1H，吡啶基-4-H)，7.55(d，1H，苯基-6-H)，7.55(d，1H，乙烯)，7.16(d，1H，乙烯，J＝15.62Hz，反式)，7.36(m，1H，吡啶基-5-H)，7.09(m，2H，苯基-3-H，苯基-5-H)，2.37(s，3H，甲基)
4-9 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 383.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.52(s，1H，吡啶基-2-H)，8.33(m，1H，吡啶基-6-H)，7.82(m，1H，吡啶基-4-H)，7.34(d，1H，苯基-5-H)，7.27(d，1H，乙烯)，7.02(d，1H，乙烯，J＝16.25Hz，反式)，7.21(m，1H，吡啶基-5H)，7.11(s，1H，苯基-3-H)，7.08(m，1H，苯基-6-H)，2.23(s，3H，甲基)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-10 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐 383.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.58(s，1H，吡啶基-2-H)，8.39(m，1H，吡啶基-6-H)，7.87(m，1H，吡啶基-4-H)，7.28(m，2H，苯基-5-H，吡啶基-5-H)，7.27(d，1H，乙烯)，7.08(d，1H，乙烯，J＝16.37Hz，反式)，7.18(s，1H，苯基-3-H)，6.95(d，1H，苯基-6-H)，2.10(s，3H，甲基)
4-11 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐 403.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.72(m，1H，吡啶基-2-H)，8.52(m，1H，吡啶基-6-H)，8.02(d，1H，吡啶基-4-H)，7.57(s，1H，苯基-3-H)，7.59(m，2H，苯基-5-H，苯基-6-H)，7.43(d，1H，乙烯)，7.23(d，1H，乙烯，J＝16.00Hz，反式)，7.42(m，1H，吡啶基-5-H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-12 (E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 367.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.13(m，1H，吡啶基-2-H)，7.78(m，1H，吡啶基-4-H)，7.41(d，1H，苯基-6-H)，7.12(d，1H，乙烯)，6.98(d，1H，乙烯，J＝15.25Hz，反式)，6.96(m，2H，苯基-3-H，苯基-5-H)，6.66(m，1H，吡啶基-5-H)，3.70(s，3H，甲氧基)，2.24(s，3H，甲基)
4-13 (E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 417.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.36(m，1H，苯基-3-H)，8.01(m，1H，苯基-5-H)，7.59(m，1H，吡啶基-4-H)，7.45(m，1H，苯基-6-H)，7.31(d，1H，乙烯)，7.22(d，1H，乙烯，J＝15.62Hz，反式)，7.19(m，1H，吡啶基-3-H)，6.89(m，1H，吡啶基-5-H)，3.93(s，3H，甲氧基)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-14 (E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 351.3(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.56(m，1H，吡啶基-4-H)，7.53(d，1H，乙烯)，7.03(d，1H，乙烯，J＝15.70Hz，反式)，7.49(d，1H，苯基-5-H)，7.24(d，1H，吡啶基-3-H)，7.07(d，1H，吡啶基-5-H)，7.02(m，2H，苯基-3-H，苯基-6-H)，2.39(s，3H，甲基)，2.30(s，3H，甲基)
4-15 (E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 401.2(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：7.44(m，1H，吡啶基-4-H)，7.38(d，1H，乙烯)，6.92(d，1H，乙烯，J＝15.25Hz，反式)，7.32(m，1H，吡啶基-3-H)，7.16(m，1H，苯基-5-H)，7.12(d，1H，苯基-6-H)，6.95(m，1H，苯基-3-H)，6.92(m，1H，吡啶基-3-H)，1.78(s，3H，甲基)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-16 (E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐 317.3(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.71(s，1H，吡啶基-2-H)，8.52(m，1H，吡啶基-6-H)，8.01(m，1H，吡啶基-4-H)，7.53(m，1H，苯基-5-H)，7.48(m，1H，乙烯)，7.19(d，1H，乙烯，J＝16.00Hz，反式)，7.40(m，1H，吡啶基-5-H)，6.88(m，2H，苯基-3-H，苯基-6-H)，2.41(s，3H，甲基)，2.24(s，3H，甲基)
4-17 (E)-2-吡啶-4-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐 317.3(API+) (400MHz，d6-DMSO)：2.03(s，3H)；2.19(s，3H)；6.65-6.75(m，2H)；6.91(d，15.7Hz，1H)；7.29-7.35(m，3H)；7.37(d，15.7Hz，1H)；8.35(d，4.6Hz，2H)
4-18 (E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐 392.9(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.16(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.46(m，4H)，7.20-7.17(m，2H)，2.46(s，3H)
实施例号 系统命名 MS(M+H) 1H-NMR
4-19 (E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 441.5(ESI+) (400MHz，d6-DMSO)：8.17(s，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.43(m，5H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)
实施例5-1
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氟-2-甲基-苯甲酰胺
向4-氟-2-甲基-苯甲酸(197mg，1.27mmol)和(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸酰胺(155mg，0.82mmol)(其是类似于实施例1-1步骤i)至ii)，由2-溴-噻吩开始制备的)在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的溶液中，于室温(RT)，加入1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(277mg，1.45mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(DMAP)(172mg，1.41mmol)。将混合物于RT搅拌24h，并且在减压下除去溶剂。将粗制的反应混合物在1M HCl水溶液(25mL)和乙酸乙酯(25mL)之间分配。将有机相分离，并且用1MHCl水溶液(2×25mL)洗涤，然后用饱和K2CO3水溶液洗涤(3×25mL)，干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。在快速色谱(庚烷/乙酸乙酯3∶1至1∶1)后，可以分离出((E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氟-2-甲基-苯甲酰胺，为白色固体。产量65mg(15％)
MS：M＝326.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d＝8.24(br.s，1H)，7.91(d，J＝15.2Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.40(d，J＝3.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝4.8，3.5Hz，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.92(d，J＝15.2Hz，1H)，2.51(s，3H)。

Claims (16)

1.根据式I的化合物：
Figure S200680023051XC00011
式I
其中
R1是单-或双环杂芳基，其任选被烷基取代1至3次，或任选被卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或氨基取代1次或2次；
R2是氯，溴，甲基，三氟甲基或甲氧基；
R3是氯，溴，氟，甲基或三氟甲基；
及其全部药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是单环杂芳基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1是噻吩基或吡啶基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次。
4.根据权利要求1的化合物，其中
R1是单-或双环杂芳基，其任选被烷基取代1至3次，或任选被卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次。
5.根据权利要求1或2中任何一项的化合物，其中
R1是噻吩基或吡啶基，其任选被烷基或烷氧基取代1次或2次。
6.根据权利要求1的化合物，其选自：
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
(E)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
(E)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
(E)-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
(E)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-4-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(4-溴-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(3-溴-噻吩-2-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-嘧啶-5-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻唑-2-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二(三氟甲基)-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氟-2-甲基-苯甲酰胺；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-4-基-乙烯磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；
(E)-2-吡啶-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-吡啶-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
(E)-2-噻吩-2-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；和
(E)-2-噻吩-3-基-乙烯磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中
R1是噻吩基；
R2是氯，溴或三氟甲基；和
R3是氟。
8.根据权利要求1的化合物，其中
R1是吡啶基，其任选被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代1次或2次；
R2是甲基或甲氧基；和
R3是氯。
9.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式II的化合物
Figure S200680023051XC00041
式II，
其中R1具有对于权利要求1的式I给出的含义，并且X是碘或溴，
与乙烯磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺反应，
Figure S200680023051XC00051
得到式III的化合物，
Figure S200680023051XC00052
式III，
其中R1具有对于权利要求1的式I给出的含义，
b)裂开式III化合物的1，1，3，3-四甲基-丁基，得到式IV的游离磺酰胺，
Figure S200680023051XC00053
式IV，
其中R1具有对于式I给出的含义，和
c)使式IV的磺酰胺与式IX的苯甲酸反应，
Figure S200680023051XC00054
式IX，
将式IX的苯甲酸在反应之前活化，并且其中R2和R3具有对于权利要求1的式I给出的含义，
得到式I的化合物，
式I，
其中R1，R2和R3具有对于权利要求1的式I给出的含义。
10.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式V的化合物
式V，
其中R1具有对于式I给出的含义，
与N-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-甲磺酰胺反应，
Figure S200680023051XC00061
得到式VI的化合物，
式VI，
其中R1具有对于权利要求1的式I给出的含义，
b)使式VI的化合物脱水，得到式III的化合物，
Figure S200680023051XC00063
式III，
其中R1具有对于权利要求1的式I给出的含义，
c)裂开式III化合物的1，1，3，3-四甲基-丁基，得到式IV的游离磺酰胺，
式IV，
其中R1具有对于权利要求1的式I给出的含义，
d)使式IV的磺酰胺与式IX的苯甲酸反应，
式IX，
将式IX的苯甲酸在反应之前活化，并且其中R2和R3具有对于权利要求1的式I给出的含义，
得到式I的化合物，
式I，
其中R1，R2和R3具有对于权利要求1的式I给出的含义。
11.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括使式IV的化合物，
式IV，
其中R1具有对于权利要求1的式I给出的含义；
与式IX的苯甲酸反应，
Figure S200680023051XC00072
式IX，
将式IX的苯甲酸在反应之前活化，并且其中R2和R3具有对于权利要求1的式I给出的含义，
得到式I的化合物，
Figure S200680023051XC00073
式I，
其中R1，R2和R3具有对于权利要求1的式I给出的含义。
12.药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至8中任何一项的化合物以及药用载体。
13.药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至8中任何一项的化合物，用于治疗癌症。
14.药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种根据权利要求1至8中任何一项的化合物和药用载体，该药物组合物用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
15.根据权利要求1至8中任何一项的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物组合物中的应用。
16.根据权利要求1至8中任何一项的化合物作为抗增殖剂的应用。
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