KR20080015045A - 헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의용도 - Google Patents

헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20080015045A
KR20080015045A KR1020087000258A KR20087000258A KR20080015045A KR 20080015045 A KR20080015045 A KR 20080015045A KR 1020087000258 A KR1020087000258 A KR 1020087000258A KR 20087000258 A KR20087000258 A KR 20087000258A KR 20080015045 A KR20080015045 A KR 20080015045A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzoylamide
sodium salts
ethenesulfonic acid
formula
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020087000258A
Other languages
English (en)
Inventor
에드워드 보이드
프레데릭 브룩필드
조나단 그리들리
만프레트 쿠비스
레이몬드 라우
울리케 라이프
게오르크 티펜탈러
더 잘 볼프강 폰
히르쉬하이트 토마스 폰
티모시 우드콕
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080015045A publication Critical patent/KR20080015045A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/11—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 거울상체형, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조와 더불어, 상기 화합물의 암과 같은 질병의 제어 또는 예방에 있어서의 용도이다:

Description

헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도 {HETEROARYLETHENYL DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그의 제조, 및 이러한 화합물의 약학적 활성제로서의 용도에 관한 것이다.
암 질환의 치료는 의약 분야에 있어 매우 중요하다. 환자에게 적절하면서 표적 지향적인 치료를 달성하기 위한 효과적인 암 치료법에 대한 요구는 세계적으로 존재한다. 이는 응용 종양학 및 암 치료법에 관련된 기초 연구 분야에서 최근 나타나고 있는 다수의 과학적 연구들에서 확인될 수 있다.
종양 저해제의 효과는 매우 폭넓은 여러 메커니즘 (그 중 일부만이 공지되어 있음)으로 인한 것이다. 공지의 종양 약물이 새로운 작용 메커니즘을 가짐이 밝혀지는 것은 드문 일이 아니다. 이는 또한 본 발명에 따른 화합물의 경우에도 예상되는 바이다. 다수의 종양 약물들은 세포 내 세포 분열 메커니즘을 저지하는 것, 종양이 영양 및 산소 공급을 방해하는 것 (항혈관형성), 전이를 방해하는 것, 성장 신호의 종양 세포로의 수용 및 전방 전달을 방해하는 것 또는 종양 세 포의 예정된 세포 사멸 (아폽토시스)을 유도하는 것과 같은 메커니즘에 의해 활성화된다.
이들은 다른 세포 내 표적과의 상호작용을 비롯한 서로 다른 작용 메커니즘을 가지므로, 임상적으로 관련된 세포 분열 억제제들이 종종 조합 투여되어 상승 치료 효과가 달성된다.
[Hirooka, S. 등, Bull. Chem. Soc. Jap. 64 (1991) 1431-1433]은 피리딜- 또는 티에닐-에테닐설폰아마이드와 같은 헤테로아릴에테닐 설폰아마이드의 합성에 관한 것이다. 종양 세포 저해제로는 몇몇 스티릴설폰아마이드 유도체가 US　6410584　B1에 공지되어 있다. WO　99/00372 는 혈당 강하제로서의 스티릴설폰아마이드 유도체에 관한 것이고, US　4206142 는 진통성 스티릴설포닐아미이딘의 중간체로서의 스티릴설폰아마이드에 대해 기재하고 있다.
WO　2003/035629 는 항종양제로서의 티오펜- 및 티아졸설폰아마이드에 관한 것이다. WO　02/098848 및 WO　2004/048329 는 항종양제로서의 벤조일설폰아마이드에 관한 것이다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 화학식 I 의 헤테로아릴에테닐 유도체 및 이의 모든 약학적 허용 가능 염에 관한 것이다:
Figure 112008000740812-PCT00001
[식에서,
R1은 알킬로 1 내지 3 회, 또는 할로겐, 시아노, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 또는 아미노로 1 또는 2 회 임의 치환된 단환형 또는 2 환형 헤테로아릴이고;
R2는 염소, 브롬, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 메톡시이고;
R3은 염소, 브롬, 불소, 메틸 또는 트라이플루오로메틸임].
본 발명에 따른 화합물은 생체 외 (in vitro) 및 생체 내 (in vivo)에서 항증식 활성을 나타내며 종양 세포의 성장을 저해한다. 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 토토머, 약학적 허용 가능 염, 거울상체형, 부분입체이성질체 및 라세미체, 종양 성장 저해에 관한 이들의 용도, 상기 화합물의 제조, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 그의 제조, 및 질병, 특히 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종암, 신경아세포종암, 자궁경부암, 신장암 또는 신암과 같은 암, 백혈병 또는 림프종의 제어 또는 예방, 또는 상응하는 약학 조성물의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬로 1 내지 3 회, 또는 할로겐, 시아노, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 또는 아미노로 1 또는 2 회 임의 치환된 단환형 헤테로아릴이고; 및
R2 및 R3은 염소임.
용어 "단환형 헤테로아릴"은 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지는 단환형 방향족 고리를 의미하며, 이는 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 헤테로아릴기는 a) 알킬로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 임의 치환될 수 있고/있거나, 상기 헤테로아릴기는 b) 할로겐, c) 시아노, d) 알콕시, e) 할로겐화 알킬 f) 할로겐화 알콕시, 또는 g) 아미노로 1 또는 2 회, 바람직하게는 1 회 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는 상기 단환형 헤테로아릴기는 a) 알킬, b) 할로겐, c) 알콕시, d) 할로겐화 알킬, e) 할로겐화 알콕시로, 더욱 바람직하게는 a) 알킬, b) 할로겐, c) 알콕시, 또는 d) 할로겐화 알킬로, 보다 더욱 바람직하게는 a) 알킬, 또는 d) 알콕시로 임의 치환될 수 있다. 상기 단환형 헤테로아릴기의 예는 티에닐, 예컨대 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 4,5-다이메틸-티오펜-2-일, 3-브로모-티오펜-2-일, 4-브로모-티오펜-2-일, 4-브로모-티오펜-3-일, 피리딜, 예컨대 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 다이메틸아이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 등, 바람직하게는 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, [1,2,3]트라이아졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 [1,3,5]트라이아지닐이고, 더욱 바람직하게는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 4-브로모-티오펜-3-일, 3-클로로-티오펜-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일, 5-메틸-퓨란-2-일, 티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, [1,3,5]트라이아진-2-일이다.
바람직하게는 단환형 헤테로아릴은 모두 a) 알킬, b) 할로겐, c) 알콕시, 또는 d) 할로겐화 알킬로 임의 치환된 티에닐, 피리딜, 아이속사졸릴, 피리미딜 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 바람직한 단환형 헤테로아릴의 예에는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 4-브로모-티오펜-2-일, 3-브로모-티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일, 피리미딘-5-일 및 티아졸-2-일이 포함된다.
용어 "2 환형 헤테로아릴"은 9 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 9 개의 고리 원자를 가지는 2 환형 방향족 고리를 의미하며, 이는 N, O 또는 S로부터 선택되는 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 헤테로아릴기는 a) 알킬로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 임의 치환될 수 있고/있거나, 상기 헤테로아릴기는 b) 할로겐, c) 시아노, d) 알콕시, e) 할로겐화 알킬 f) 할로겐화 알콕시, 또는 g) 아미노로 1 또는 2 회, 바람직하게는 1 회 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는 상기 2 환형 헤테로아릴기는 치환되지 않는다. 상기 2 환형 헤테로아릴기의 예에는 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 등, 바람직하게는 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 더욱 바람직하게는 벤조티오페닐, 예컨대 벤조[b]티오펜-3-일이 포함된다.
바람직하게는 단환형 또는 2 환형 헤테로아릴은 모두 a) 알킬, b) 할로겐, c) 알콕시, 또는 d) 할로겐화 알킬로 임의 치환된 티에닐, 피리딜, 아이속사졸릴, 피리미딜, 티아졸릴 및 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 군에서, 바람직하게는 2 환형 헤테로아릴은 치환되지 않는 반면, 단환형 헤테로아릴은 a) 알킬, b) 할로겐, c) 알콕시, 또는 d) 할로겐화 알킬로 임의 치환될 수 있다. 상기 바람직한 단환형 또는 2 환형 헤테로아릴의 예에는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 4-브로모-티오펜-2-일, 3-브로모-티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일, 피리미딘-5-일, 티아졸-2-일 및 벤조[b]티오펜-3-일이 포함된다.
바람직하게는, R1의 정의에 있어 헤테로아릴은 단환형이다.
본 발명의 구현예는 R1의 정의에 있어서의 헤테로아릴이 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지는 단환형 방향족 고리인 화학식 I의 화합물이다.
1 개의 헤테로원자를 함유하는 상기 단환형 헤테로아릴기의 예는, 예컨대 티에닐, 피리딜, 퓨릴 또는 피롤릴, 바람직하게는 티에닐, 피리딜 또는 퓨릴, 더욱바람직하게는 티에닐 또는 피리딜이다.
본 발명의 구현예는 R1의 정의에 있어서의 헤테로아릴이 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지는 단환형 방향족 고리인 화학식 I의 화합물이다.
2 개의 헤테로원자를 함유하는 상기 단환형 헤테로아릴기의 예는, 예컨대 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 바람직하게는 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다지닐, 더욱 바람직하게는 아이속사졸릴, 피리미딜 또는 티아졸릴, 보다 더욱 바람직하게는 아이속사졸릴이다.
본 발명의 구현예는 R1의 정의에 있어서의 헤테로아릴이 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 3 개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지는 단환형 방향족 고리인 화학식 I의 화합물이다.
3 개의 헤테로원자를 함유하는 상기 단환형 헤테로아릴기의 예는, 예컨대 트라이아지닐, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 바람직하게는 트라이아지닐 또는 트라이아졸릴, 더욱 바람직하게는 트라이아졸릴이다.
본 발명의 구현예는 R1의 정의에 있어서의 헤테로아릴이 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 9 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 9 개의 고리 원자를 가지는 2 환형 방향족 고리인 화학식 I의 화합물이다.
1 개의 헤테로원자를 함유하는 상기 2 환형 헤테로아릴기의 예는, 예컨대 벤조티오페닐, 인돌릴 또는 벤조퓨라닐, 바람직하게는 벤조티오페닐 또는 인돌릴, 더욱 바람직하게는 벤조티오페닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, n-헥실, 3-메틸-펜틸, 2-에틸-부틸, 3,3-다이메틸-부틸, 2,2-다이메틸-부틸 또는 2,3-다이메틸-부틸를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소 또는 브롬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 (-O-)를 매개로 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐화 알킬"은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소로 1 회 또는 수 회 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예는 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 퍼플루오르에틸 등, 바람직하게는 트라이플루오로메틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐화 알콕시"는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소로 1 회 또는 수 회 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예는 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등, 바람직하게는 트라이플루오로메톡시 및 다이플루오로메톡시, 바람직하게는 트라이플루오로메톡시이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질량분석 (MS)과 관련하여 용어 "API+"는 양성 대기압 이온화 모드를 의미하고, 용어 "API-"는 음성 대기압 이온화 모드를 의미하고, 용어 "ESI+"는 양성 전기방사 이온화 모드를 의미하고, 용어 "M+H"는 양자화된 분자 이온을 의미한다.
본 발명의 화합물의 제조에 관하여 본원에 기재된 방법들과 관련하여, 용어 "미리 활성화된"은 카복실산기가 반응 이전에 반응성 카복실산 유도체로 전환되는 것을 의미한다. 상기 활성화 반응은 통상 용매 없이, 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 상기 활성화 반응에 사용되는 통상의 방법은 염소화 반응 또는 이미다졸라이드 형성 반응이다. 통상 사용되는 염소화 시약은 티오닐클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 산염화인, N-클로로숙신아마이드 트라이페닐포스핀이다. 통상 사용되는 이미다졸화 방법은 N, N'-카보닐 다이이미다졸 (CDI)과의 반응이다. 통상 사용되는 기타 활성화 방법에는 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI), 하이드록시-벤조트라이아졸 (HOBt) 등과 같은 활성화제의 사용이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "약학적 허용 가능 담체"는 용매, 분산 매질, 코팅물, 항박테리아제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 및 기타 물질을 비롯한 약학적 투여물과 양립 가능한 임의의 및 모든 물질, 및 약학적 투여물과 양립 가능한 화합물을 포함하게 된다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립 불가능한 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에 있어 그들의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 화합물도 또한 상기 조성물 내에 혼입될 수 있다.
본 발명의 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬로 1 내지 3 회, 또는 할로겐, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시로 1 또는 2 회 임의 치환된 단환형 헤테로아릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 단환형 헤테로아릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬로 1 내지 3 회, 또는 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 단환형 또는 2 환형 헤테로아릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 피리딜임;
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 피리딜임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬 또는 알콕시로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 피리딜임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬 또는 알콕시로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐, 아이속사졸릴 또는 피리딜임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 티에닐임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 티에닐이고; 및
R2 및 R3은 염소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 및
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 아이속사졸릴이고; 및
R2 및 R3은 염소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드;
(E)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드;
(E)-2-(4-메틸-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 및
(E)-2-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬 또는 알콕시로 1 또는 2 회 임의 치환된 피리딜임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬 또는 알콕시로 1 또는 2 회 임의 치환된 피리딜이고; 및
R2 및 R3은 염소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-4-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 할로겐 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 피리딜이고; 및
R2 및 R3은 염소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-(4-브로모-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(3-브로모-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
　(E)-2-(2-클로로-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 피리미딜 또는 티아졸릴이고; 및
R2 및 R3은 염소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리미딘-5-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-티아졸-2-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 벤조티오페닐이고; 및
R2 및 R3은 염소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-다이트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 염소이고; 및
R3은 브롬임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 염소이고; 및
R3은 불소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로- 벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 브롬이고; 및
R3은 염소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 브롬이고; 및
R3은 불소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 브롬이고; 및
R3은 메틸임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 메틸이고; 및
R3은 염소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 메틸이고; 및
R3은 브롬임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 메틸이고; 및
R3은 불소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-메틸-벤조일아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 메틸이고; 및
R3은 메틸임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2,4-다이메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-다이메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-다이메틸-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-피리딘-4-일-에텐설폰산 2,4-다이메틸-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 트라이플루오로메틸이고; 및
R3은 염소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 트라이플루오로메틸이고; 및
R3은 불소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 트라이플루오로메틸이고; 및
R3은 메틸임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 트라이플루오로메틸이고; 및
R3은 트라이플루오로메틸임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 메톡시이고; 및
R3은 염소임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염;
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
(E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 메톡시이고; 및
R3은 브롬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 메톡시이고; 및
R3은 불소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R2는 메톡시이고; 및
R3은 트라이플루오로메틸임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R3은 불소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 피리딜이고; 및
R3은 불소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 티에닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이고;
R2는 염소, 브롬 또는 트라이플루오로메틸이고; 및
R3은 불소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 피리딜이고;
R2는 염소, 브롬 또는 트라이플루오로메틸이고; 및
R3은 불소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R3은 염소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 피리딜이고;
R3은 염소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 티에닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일이고;
R2는 메틸 또는 메톡시이고; 및
R3은 염소임.
발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 피리딜이고;
R2는 메틸 또는 메톡시이고; 및
R3은 염소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기의 단계들을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식의 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득시키는 단계:
Figure 112008000740812-PCT00002
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가지고, X는 요오드 또는 브롬임],
Figure 112008000740812-PCT00003
Figure 112008000740812-PCT00004
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
b) 화학식 III의 화합물의 1,1,3,3-테트라메틸-부틸기를 절단하여 하기 화학식 IV의 자유 설폰아마이드를 수득시키는 단계:
Figure 112008000740812-PCT00005
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐], 및
c) 화학식 IV의 설폰아마이드를 미리 활성화된 하기 화학식 IX의 벤조산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득시키는 단계:
Figure 112008000740812-PCT00006
[식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
Figure 112008000740812-PCT00007
[식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기의 단계들을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 V의 화합물을 N-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-메탄설폰아마이드와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득시키는 단계:
Figure 112008000740812-PCT00008
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
Figure 112008000740812-PCT00009
Figure 112008000740812-PCT00010
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
b) 화학식 VI의 화합물을 탈수시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득시키는 단계:
Figure 112008000740812-PCT00011
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
c) 화학식 III의 화합물의 1,1,3,3-테트라메틸-부틸기를 절단하여 하기 화학식 IV의 자유 설폰아마이드를 수득시키는 단계:
Figure 112008000740812-PCT00012
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
d) 화학식 IV의 설폰아마이드를 미리 활성화된 하기 화학식 IX의 벤조산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득시키는 단계:
Figure 112008000740812-PCT00013
[식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
Figure 112008000740812-PCT00014
[식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 화학식 IV의 화합물을 미리 활성화된 하기 화학식 IX의 벤조산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득시키는 것에 의한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112008000740812-PCT00015
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
Figure 112008000740812-PCT00016
[식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
Figure 112008000740812-PCT00017
[식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 화학식　VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 벤즈아마이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득시키는 것에 의한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112008000740812-PCT00018
[식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
Figure 112008000740812-PCT00019
[식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
Figure 112008000740812-PCT00020
[식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐].
본 발명의 과제인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염은, 화학적 관련 화합물의 제조에 적절한 것으로 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법들은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염을 제조하는 데 사용되는 경우, 달리 기술되지 않는 한 R1, R2 및 R3이 본원에서 상기 제시된 것과 같은 의미를 가지는 이하의 대표적인 반응식 1 내지 3 및 실시예에 의해 설명된다. 필요한 개시 물질은 시판 중이거나, 또는 유기 화학 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 상기 개시 물질의 제조에 대하여는, 예컨대 아래의 실시예 또는 반응식 1 내지 3 과 관련하여 아래 인용된 문헌들에 기재되어 있다. 다르게는, 필요한 개시 물질은 유기 화학자의 통상의 기술에 속하는 것으로 설명된 것들과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예컨대 하기 반응식 1 또는 그에 이은 반응식 2 에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008000740812-PCT00021
반응식 1에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 상기 제시된 바와 같은 의미를 가지고, X는 요오드 또는 브롬이다.
단계 1:
상기 연쇄 반응 (반응식 1)의 단계 1 은 tert-옥틸아민이 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 2-클로로에탄 설포닐 클로라이드와 축합되어 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드가 수득되는, 2 가지 화학적 변환 (설포닐화 및 제거반응)이 수반되는 1 단계 공정이다. 이 반응 (설포닐화 및 제거반응)은 통상, 용매 없이 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78 ℃ 내지 30 ℃ 사이의 온도에서, 동시에 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 및 탄산수소칼륨과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에 수행된다.
단계 2:
반응식 1, 단계 2 에서는, 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드가 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 팔라듐 중재 헤테로아릴 커플링을 사용하여 화학식 II의 헤테로아릴 할라이드, 특히 브로마이드 및 요오다이드와 커플링된다. 이 반응은 통상 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 80 ℃ 내지 175 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 염기는 탄산세슘, 트라이에틸아민, 나트륨 tert-부톡사이드이고, 트라이페닐포스핀, 트라이톨릴포스핀 및 트라이부틸포스핀과 같은 포스핀 기재 리간드와의 접속 하에 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 다이클로라이드, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 비스-트라이페닐포스핀팔라듐 다이클로라이드와 같은 시약을 사용하여 적절한 결속형 팔라듐 (0) 종이 발생될 수 있다.
단계 3:
반응식　1, 단계 3 에서는, 수득된 화학식 III의 화합물이 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 N-보호기의 산성 절단을 사용하여 상응하는 1 차 설폰아마이드로 전환된다. 이 반응은 통상 용매 없이 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 다이옥산, 클로로포름 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -20 ℃ 내지 40 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 산은 트라이플루오로아세트산, 수성 염화수소, 무수성 염화수소, 황산, 트라이플루오로메탄 설폰산이다.
단계 4단계 5기 연쇄 반응 (반응식 1)의 단계 4 는 화학식 IX의 벤조산의 카복실기의 활성화에 이어 IV의 아실화를 수행하여 화학식 I의 아실설폰아마이드 유도체를 수득하는 2 단계 공정이다. 제 1 단계 (활성화)는 통상 용매 없이 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 활성화에 사용되는 통상적인 방법은 염소화 반응 또는 이미다졸라이드 형성 반응이다. 통상 사용되는 염소화 시약은 티오닐클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 산염화인, N-클로로숙신아마이드 트라이페닐포스핀이다. 통상 사용되는 이미다졸화 방법은 N, N'-카보닐 다이이미다졸 (CDI)과의 반응이다. 통상 사용되는 기타 활성화 방법에는 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI), 하이드록시-벤조트라이아졸 (HOBt) 등과 같은 활성화제의 사용이 포함된다. 제 2 단계 (아실화)는 통상 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 다이메틸포름아마이드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -10 ℃ 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 및 DBU (1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔)이다.
반응식 2 에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 절차:
Figure 112008000740812-PCT00022
반응식 2 에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 상기 제시된 바와 같은 의미를 가진다.
단계 1:
상기 연쇄 반응 (반응식 2)의 단계 1 은 tert-옥틸아민이 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 메탄 설포닐 클로라이드와 축합되어 메탄설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드가 수득되는 1 단계 공정이다. 이 반응 (설포닐화)은 통상 용매 없이 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78 ℃ 내지 30 ℃ 사이의 온도에서, 동시에 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 및 탄산수소칼륨과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에 수행된다.
단계 2:
반응식 2, 단계 2 에서는, 메탄설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드가 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 화학식 V의 헤테로아릴 알데하이드와 커플링되어 화학식 VI의 2 차 알코올이 수득된다. 이 반응은 통상 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78 ℃ 내지 30 ℃ 사이의 온도에서, 동시에 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 및 tert-부틸 리튬과 같은 염기의 존재 하에 수행된다.
단계 3:
반응식　2, 단계　3 에서는, 수득된 화학식 VI의 화합물이 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 메탄 설포닐 클로라이드 및 화학식 VI의 알코올의 축합/제거반응을 통해 화학식 III (반응식 2)의 상응하는 비닐 설폰아마이드로 전환된다. 이 반응 (설포닐화/제거반응)은 통상 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -10 ℃ 내지 30 ℃ 사이의 온도에서, 동시에 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 및 탄산수소칼륨과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에 수행된다.
단계 4:
반응식　2, 단계　4 에서는, 수득된 화학식 III의 화합물이 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 N-보호기의 산성 절단을 사용하여 화학식 IV의 상응하는 1 차 설폰아마이드로 전환된다. 이 반응은 통상 용매 없이, 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 다이옥산, 클로로포름 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -20 ℃ 내지 40 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 산은 트라이플루오로아세트산, 수성 염화수소, 무수성 염화수소, 황산, 트라이플루오로메탄 설폰산이다.
단계 5:
상기 연쇄 반응 (반응식 2)의 단계 5 는 화학식 IX의 벤조산의 카복실기의 활성화에 이어 IV의 아실화가 수행되어 화학식 I의 아실설폰아마이드 유도체가 수득되는 2 단계 공정이다. 제 1 단계 (활성화)는 통상 용매 없이 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다. 활성화에 사용되는 통상적인 방법은 염소화 반응 또는 이미다졸라이드 형성 반응이다. 통상 사용되는 염소화 시약은 티오닐클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 산염화인, N-클로로숙신아마이드 트라이페닐포스핀이다. 통상 사용되는 이미다졸화 방법은 N, N'-카보닐 다이이미다졸 (CDI)과의 반응이다. 통상 사용되는 기타 활성화 방법에는 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI), 하이드록시-벤조트라이아졸 (HOBt) 등과 같은 활성화제의 사용이 포함된다. 제 2 단계 (아실화)는 통상 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토니트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 다이메틸포름아마이드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -10 ℃ 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 및 DBU (1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔)이다.
다르게는, 화학식 III 및 VI에 있어 tert-옥틸 아미노 보호기 대신, 기타 적절한 아미노 보호기, 예컨대 비스-파라메톡시벤질 또는 t-부틸 ([Harada, H. 등, Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 2955-2968] 참조)이 사용될 수 있다. 그 도입은 반응식 1 및 2 의 단계 1 에 관하여 제공되는 바와 같은 프로토콜을 사용하여 수행된다 (또한 [Thompson, M. E., J. Org. Chem. 49 (1984) 1700-1703] 참조). 보호기 제거는 반응식 1 의 단계 3 및 반응식 2 의 단계 4 에 관하여 제공되는 바와 같은 프로토콜을 사용하여 수행된다.
반응식 1 또는 2 에 있어 R1의 헤테로아릴 고리가 -NH-를 함유하는 경우 (예컨대, 피롤, 이미다졸, 피라졸 등), 연쇄 반응 시에 tert-부틸옥시카보닐 (BOC) 또는 테트라하이드로피란 (THP) 등과 같은 상응하는 N-보호기를 사용하는 것이 때로 필요하며 당업자에게 널리 공지되어 있다.
반응식 1 또는 2 의 화합물 IV의 다른 제조에 대하여는 또한 [Harada, H. 등, Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 2955-2968] 및 [Hirooka, S. 등, Bull. Chem. Soc. Jap. 64 (1991) 1431-1433]에 기재되어 있다.
반응식 1 내지 2 와 다르게는, 화학식 I의 화합물은 이하의 반응식 3 에 제시된 연쇄 반응에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008000740812-PCT00023
반응식 3 에서, R1은 화학식 I에 관하여 상기 제시된 바와 같은 의미를 가진다.
단계 1:
반응식 3, 단계 1단계 2화학식 VII의 설포닐 클로라이드가 N-설포닐화 반응으로써 화학식 VIII의 벤즈아마이드와 반응하여 화학식 I의 화합물이 수득된다. 이 반응은 예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 비활성 용매 중에서, -80 ℃ 내지 50 ℃ 사이의 온도에서, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기의 존재 하에 수행된다 (예컨대, [Beers, S. A. 등, Bioorg. Med. Chem. 5 (1997) 779-786]; US　4157257A; [Horne, S. 등, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 15 (1991) 1046-1048], [Borthwick, A. D. 등, J. Med. Chem. 43 (2000) 4452-4464] 또는 [Boger, D. L. 등, J.Org.Chem. 55 (1990) 1379-1390]에 따름).
화학식 VII의 설포닐 클로라이드는 [Choi-Sledeski, Y.M. 등, J. Med. Chem. 46 (2003) 681-684] 또는 [Wipf, P. 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 313-317]에 따라 화학식 VI의 상응하는 헤테로아릴 알데하이드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염 및 약학적 허용 가능 담체를 함유하는 약학 조성물은, 본 발명의 1 개 이상의 화합물 및/또는 약학적 허용 가능 염, 및 원한다면 1 개 이상의 다른 치료학적 가치 물질을 1 개 이상의 약학적 허용 가능 담체와 함께 생약 투여 형태가 되도록 하는 것을 포함하는 그의 제조 방법과 더불어, 본 발명의 목적이다.
본 발명의 구현예는 약학적 허용 가능 담체와 함께 화학식 I에 따른 화합물을 1 개 이상 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I에 따른 화합물을 1 개 이상 함유하는, 종양 성장 저해용 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I에 따른 화합물을 1 개 이상 함유하는, 암 치료용 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 약학적 허용 가능 담체와 함께 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물을 1 개 이상 함유하는, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종암, 신경아세포종암, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료용 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 상응하는 종양 성장 저해용 약학 조성물의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 상응하는 암 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물의 항증식제로서의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 1 개 이상의 화합물의 암 치료를 위한 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 그것의 약학적 허용 가능 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적 허용 가능 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 적절한 무독성 유기 또는 무기 염기로부터 또는 화학식 I의 화합물이 R1에 염기성기를 함유하는 경우에는 유기 또는 무기산으로부터 형성되는 통상의 산 부가 염을 의미한다. 염기 부가 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 4 차 수산화암모늄 (예컨대, 테트라메틸수산화암모늄)으로부터, 특히 나트륨으로부터 유래된 것이 포함된다. 산 부가 염의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 젖산, 퓨마르산 등으로부터 유래된 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물)의 염으로의 화학적 개질화는 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한, 약화학자에게 널리 공지되어 있는 기술이다. 예컨대, [Stahl, P. H., 및 Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)] 또는 [Bastin, R.J. 등., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435]를 참조하도록 한다.
화학식 I의 화합물은 1 개 또는 수개의 키랄 중심을 포함할 수 있음에 따라, 라세미형 광학적 활성형으로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지의 방법에 다라 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염은 광학적 활성산, 예컨대 D- 또는 L- 캠퍼설폰산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 다르게는, 이성질체의 분리는 또한 시판 중인 키랄 HPLC-상 (phase) 상의 크로마토그래피를 사용하여 이루어질 수 있다.
약리 활성
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 가능 염은 매우 유용한 약리적 특성을 가진다. 상기 화합물은 항증식성 활성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 암과 같은 증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물의 항증식제로서의 활성은 이하의 생물학적 어세이에 의해 증명된다:
HCT 116 세포의 생존율 어세이
생존율 어세이는 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존율 어세이를 사용하여 수행하였다 (본원 참고문헌으로 전문이 포함되어 있는 [Promega Corporation's Technical Bulletin No. 288, pp. 1-11] [revised 2/04] 참조). 상기 어세이는물질 대사적 활성 세포의 지표인 ATP 존재량에 대한 배양액 중 생존 세포 수를 결정하는 균질한 방법이다. 상기 어세이는 멀티웰 포맷을 이용하는 용도를 위해 고안된 것으로, 자동화된 고효율 스크리닝 (HTS), 세포 증식 및 세포 독성 어세이에 이상적이다. 균질 어세이 절차에는 혈장 보충 매질에서 배양된 세포에 직접 단일 시약 (루시페라아제, 루시페란 기질, 및 완충용액 함유)을 첨가하는 것이 수반된다. 세포 세정, 매질 제거 및 다수의 피펫팅 단계는 필요하지 않다. 시스템은 시약 첨가 및 혼합 후 10 분 이내에 384-웰 포맷에서 15 세포/웰 정도로 검출한다.
균질한 "첨가-혼합-측정" 포맷은 ATP 존재량에 비례하는 세포 용해 및 발광 신호 발생의 결과를 낳는다. ATP 양은 배양액 중 존재하는 세포 수에 직접적으로 비례한다. 상기 어세이는 사용되는 세포 유형 및 매질에 따라 통상 5 시간 초과의 반감기를 가지는, 루시페라아제 반응에 의해 생성되는 "글로우 (glow)형" 발광 신호를 발생시킨다. 연장된 반감기는 시약 주사기를 사용할 필요성을 배제시키고 다수의 플레이트의 연속 또는 배치 모드 가공에 관한 유연성을 제공한다. 특이적인 균질 포맷은 다수의 단계를 필요로 하는 기타 ATP 측정 방법에 의해 유래될 수 있는 오류를 방지한다.
HCT 116 세포 (인간 결장암종 , ATCC-No. CCl-247)를 GlutaMAXTM I (L-알라닐-L-글루타민을 함유하는 세포 배양 매질 [L-글루타민의 안정화된 형태/근원], Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 2.5 % 소 태아 혈청 (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); 100 단위체/mL 페니실린/100 μg/ml 스트렙토마이신 (=Pen/Strep, Invitrogen Cat. No. 15140)을 이용하여 RPMI 1640 매질에서 배양시켰다. 상기 어세이를 위하여 동일한 매질 중에서 384 웰 플레이트에 웰 당 세포 1000 개로 세포를 파종하였다. 익일에 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 여러 농도로 시험 화합물을 첨가하였다 (10 개의 농축물, 1:3 희석). 5 일 후, 제조자의 지시에 따라 생존율 어세이를 수행하였다. 요컨대: 세포 플레이트를 약 30 분 동안 실온으로 평형시킨 다음, 시약 (루시페라아제, 루시페란 기질, 및 완충용액 함유)을 첨가하였다. 그 내용물을 15 분 동안 주의하여 혼합함으로써 세포 용해를 유도하였다. 45 분 후, Victor 2 (스캐닝 멀티웰 분광 광도계, Wallac)로 발광 신호를 측정하였다.
상세사항:
제 1 일 :
- 매질: L-알라닐-L-글루타민 [GlutaMAXTM I (Invitrogen, Cat-No. 61870), 5 % FCS (Sigma Cat-No. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat No. 15140)을 함유하는 세포 배양 매질을 갖는 RPMI 1640.
- HCT116 (ATCC-No. CCl-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white)의 웰 당 60 μl 중 1000 세포
- 파종 후, 37 ℃, 5 % CO2에서 24 시간 동안 플레이트를 인큐베이션함.
제 2 일 : 인큐베이션 (화합물로의 처리, 10 개의 농축물 ):
최대 농도로서 최종 농도 30 μM를 수득하기 위해 10 mM 화합물 저장 용액3.5 μl를 매질 163 μl에 직접 첨가하였다. 이어서 하기된 단계 e)의 희석 절차를 수행하였다.
제 2 의 고농도 내지 최저 농도를 수득하기 위해, 하기된 바와 같은 절차 (a~e)에 따라 1:3 희석 단계를 이용한 연속 희석을 수행하였다:
a) 제 2 의 고농도를 위해 화합물의 10 mM 저장 용액 10 μl를 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 20 μl에 첨가함,
b) 이러한 DMSO 희석 열을 따라 8×1:3 (언제나 DMSO 10 μl 내지 20 μl)으로 희석함 (3333.3 μM 내지 0.51 μM의 농도를 가지는 9 개의 웰이 수득됨),
c) 각 농축물을 1:47.6 (매질 163 μl 에 대한 화합물 3.5 μl 희석)으로 희석함,
d) 세포 플레이트 내의 매질 60 μl에 모든 농축물을 10 μl씩 첨가하여 모든 웰의 DMSO의 최종 농도: 0.3 %를 수득하고 30 μM 내지 0.0015 μM 범위로 화합물의 10 개의 최종 농도를 수득함.
- 각 화합물에 대하여는 3 중으로 시험함.
- 37 ℃, 5 % CO2에서 120 시간 (5 일)을 인큐베이션함.
분석:
- 웰 당 루시페라아제, 루시페란 기질, 및 완충용액 함유 시약 30 μl을 첨가함,
- 실온에서 15 분 동안 진탕시킴,
- 진탕 없이 실온에서 추가로 45 분 동안 인큐베이션함.
측정:
- Victor 2 스캐닝 멀티웰 분광 광도계 (Wallac), 발광 모드 (0.5 초/리드 (raed), 477 nm)
- 비선형 커브 피팅을 사용하여 IC50을 결정함 (XLfit® software [ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK])
HCT 116 세포 생존율의 상당한 저해가 검출되었고, 이는 표 1 에 제시된 화합물들에 의해 예증된다.
결과: 표 1
Figure 112008000740812-PCT00024
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 허용 가능 염은 약제로서, 예컨대 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 약학 조성물은 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 하드 및 소프트 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구로, 예컨대 주사 용액 형태로 이루어질 수도 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 담체를 가지는 본 발명에 따른 화합물을 가공 처리함으로써 수득될 수 있다. 정제, 코팅 정제, 당의정 및 하드 젤라틴 캡슐용의 상기 담체로는, 예컨대 락토오스, 옥수수 녹말 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다. 소프트 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 야채 오일, 왁스, 지방, 반(半)고체 및 액체 폴리올 등이다. 활성 물질의 성질에 따라 달라지나, 소프트 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 야채 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
아울러, 약학 조성물은 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변경용 염, 완충용액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이는 또한 기타 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
약학 조성물은 예컨대 하기를 포함한다:
a) 정제 제형 (습성 과립):
Figure 112008000740812-PCT00025
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50 ℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다; 적절한 압착기로 압착한다.
b) 캡슐 제형:
Figure 112008000740812-PCT00026
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기로 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내에 충전한다.
이하의 실시예 및 참고문헌은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것으로, 그 정확한 범위는 첨부된 청구항에서 설명된다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 설명된 절차 내에서 개질화가 이루어질 수 있는 것으로 간주된다.
실험 절차:
개시 물질
에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드의 제조
다이클로로메탄 (400 mL) 중 2-클로로-1-에탄 설포닐 클로라이드 (51.3 mL, 0.49 mol)을 tert-옥틸아민 (236.3 mL, 1.47 mol) 및 트라이에틸아민 (68.3 mL, 0.49 mol)의 다이클로로메탄 (400 mL) 중 용액에 -18 ℃에서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 중에 혼합물 온도를 -18 ℃ 내지 -9 ℃ 사이로 유지시켰다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 주위 온도로 승온시킨 다음, 1 N HCl (400 mL) 및 증류수 (2×200 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하여, 담황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 진공 하에 50 ℃에서 건조시켜 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 96.0 g (수율 90 %)를 담황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00027
N-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-메탄설폰아마이드의 제조
다이클로로메탄 (100 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (46 mL, 0.6 mol)를 tert-옥틸아민 (80 mL, 0.5 mol) 및 트라이에틸아민 (84 mL, 0.6 mol)의 다이클로로메탄 (400 mL) 중 용액에 0 ℃에서 45 분에 걸쳐 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl (1 L)을 한 번에 첨가하였다. 그 혼합물을 다이클로로메탄 (2×1 L)으로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하여, N-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-메탄설폰아마이드를 황색 오일로 수득하였다 (100.8 g, 97 %).
Figure 112008000740812-PCT00028
최종 생성물
나트륨염 형성
하기의 최종 생성물 (실시예 1-1 내지 5-1)들은 워크업 (work-up) 절차 (중성 또는 산성 HPLC-조건 - 중성 조건에서는, 수성 용리액은 물 (pH는 7)/아세토니트릴 9:1 이고 유기 용리액은 아세토니트릴임; 산성 조건에서는, 수성 용리액은 0.2 % 아세트산을 포함하는 물이고 유기 용리액은 0.2 % 아세트산을 포함하는 아세토니트릴임)에 따라 설폰아마이드 또는 설폰아마이드 나트륨염으로 수득되었다.
수득된 설폰아마이드는 이하의 절차를 사용하여 그의 나트륨염으로 전환시켰 거나, 또는 전환될 수 있다:
설폰아마이드 (1 당량, 예컨대, 1 mmol) (하기의 절차 (실시예 1-1 내지 5-1) 에 따라 수득됨)의 테트라하이드로퓨란 (예컨대, 10 mL) 중 용액에 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25 % 용액) 1 당량 (예컨대, 1 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 테트라하이드로퓨란을 제거한 다음, 잔여물을 다이에틸 에터 (예컨대, 50 내지 100 mL)에 현탁하고 1 시간 동안 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고, 여과 제거 및 건조시켰다.
실시예 1-1
(E)-2-티오펜-2- 일 -에텐설폰산 2,4-다이클 로로 -벤조일아마이드
i) (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드
팔라듐 아세테이트 (169 mg, 0.75 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (420 mg, 1.6 mmol)을 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (10 g, 45.7 mmol) 및 2-브로모-티오펜 (3.74 mL, 39.1 mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (75 mL) 중 용액에 첨가하였다. 트라이에틸아민 (14.7 mL, 105.5 mmol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 질소로 씻어 내리고 16 시간 동안 140 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl (250 mL)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출한 후, 배합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 건조 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 내지 1:1 헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하였다. 분획들을 배합하여 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드를 수득하였다 (2.5 g, 수율 21 %).
Figure 112008000740812-PCT00029
ii) (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (5.17 g, 17.2 mmol)를 트라이플루오로아세트산 및 다이클로로메탄 (40 mL)의 1:1 혼합물 중에서 15 분 동안 교반하였다 그 혼합물을 진공 하에 농축하여 고체를 수득한 후, 헵탄 (100 mL) 중 다이클로로메탄 (10 mL)으로 세정하였다. 수득된 고체를 흡입 여과에 의해 수합하고 진공 하에 주위 온도에서 건조시켜 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드 (2.89 g, 89 %)를 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00030
iii) (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드
2,4-다이클로로벤조일 클로라이드 (53 μl, 0.375 mmol)를 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol) 및 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드 (47 mg, 0.25 mmol)의 1,4-다이옥산 (1.5 mL) 중 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 그 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, 1 N HCl (2 mL)을 한 번에 첨 가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출한 다음, 그 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드 (26.3 mg, 29 %)를 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00031
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 1-1 에 관하여 기재된 바와 유사한 방식으로 이하의 실시예들을 제조하였다:
Figure 112008000740812-PCT00032
Figure 112008000740812-PCT00033
실시예 2-1
(E)-2-피리딘-3-일- 에텐설폰산 2,4- 다이클로로 - 벤조일아마이드 ; 나트륨염
i) 2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에탄설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드
-78 ℃에서 질소 대기 하에, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M) (31.3 mL, 50 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30 mL) 중 N-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-메탄설폰아마이드 (5.23 g, 25 mmol)에 적가하였다. 그 혼합물을 30 분 동안 0 ℃로 승온시킨 다음, -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 3-피리딘 카복스알데하이드 (2.4 mL, 25 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하고, 그 혼합물을 실온으로 승온시킨 후 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고 그 전부를 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 그 고체를 헵탄 (100 mL) 중 다이클로로메탄 (10 mL)으로 세정하여, 2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에탄설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드를 담황색 고체로 수득하였다 (5.67 g, 72 %).
Figure 112008000740812-PCT00034
ii) (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드
다이클로로메탄 (10 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (2.1 mL, 27 mmol)를 2- 하이드록시-2-피리딘-3-일-에탄설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (5.67 g, 18 mmol) 및 트라이에틸아민 (15 mL, 108 mmol)의 다이클로로메탄 (40 mL) 중 용액에 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 한 번에 첨가하고, 그 전부를 다이클로로메탄 (2×50 mL)으로 추출하였다. 그 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트:헵탄 1:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드를 담황색 고체로 수득하였다 (3.91 g, 73 %).
Figure 112008000740812-PCT00035
iii) (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 아마이드
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (3.63 g, 12.3 mmol)를 트라이플루오로아세트산 및 다이클로로메탄 (40 mL)의 1:1 혼합물 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 다이클로로메탄 (50 mL)에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (50 mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하여, (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 아마이드를 담황색 고체로 수득하였다 (1.65 g, 73 %).
Figure 112008000740812-PCT00036
iv) (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염
수소화나트륨 (광물성 오일 중 60 % 분산물) (36 mg, 0.9 mmol)을 (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 아마이드 (56 mg, 0.3 mmol)의 다이옥산 (1 mL) 중 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 30 분 동안 진탕하였다. 그 혼합물에 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드 (63 mL, 0.45 mmol)의 다이옥산 (0.5 mL) 중 용액을 첨가하고, 그 전부를 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 그 혼합물에 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 그 전부를 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드 (29.1 mg, 26 %)를 나트륨염으로 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00037
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 2-1 에 관하여 기재된 바와 유사한 방식으로 이하의 실시예들을 제조하였다:
Figure 112008000740812-PCT00038
Figure 112008000740812-PCT00039
Figure 112008000740812-PCT00040
Figure 112008000740812-PCT00041
Figure 112008000740812-PCT00042
Figure 112008000740812-PCT00043
Figure 112008000740812-PCT00044
실시예 3-1
(E)-2-티오펜-2-일- 에텐설폰산 4- 클로로 -2- 메톡시 - 벤조일아마이드 ; 나트륨염
i) (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드
팔라듐 아세테이트 (169 mg, 0.75 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (420 mg, 1.6 mmol)을 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (10 g, 45.7 mmol) 및 2-브로모-티오펜 (3.74 mL, 39.1 mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (75 mL) 중 용액에 첨가하였다. 트라이에틸아민 (14.7 mL, 105.5 mmol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 질소로 씻어 내리고 140 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl (250 mL)을 한 번에 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출한 다음, 배합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 건조 플래시 크로마 토그래피 (SiO2, 헵탄 내지 1:1 헵탄: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 분획을 배합하여 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (2.5 g, 수율 21 %)를 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00045
ii) (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드
(E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (5.17 g, 17.2 mmol)를 트라이플루오로아세트산 및 다이클로로메탄 (40 mL)의 1:1 혼합물 중에서 15 분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공 하에 농축하여 고체를 수득한 후, 헵탄 (100 mL) 중 다이클로로메탄 (10 mL)으로 세정하였다. 수득된 고체를 흡입 여과에 의해 수합하고 진공 하에 주위 온도에서 건조시켜 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드 (2.89 g, 89 %)를 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00046
iii) 4-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드
4-클로로-2-메톡시-벤조산 (0.50 g, 2.7 mmol) 및 DMF (50μl)를 다이클로로메탄 (9 mL)에 첨가하였다. 이어서 그 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.47 mL, 5.4 mmol)를 첨가한 후, 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC- MS에 의해 반응의 종료를 모니터링하였다. 반응물을 진공 하에 농축하여 미정제 4-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드를 수득하였다.
iv) (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염
수소화나트륨 (광물성 오일 중 60 % 분산물) (36 mg, 0.9 mmol)을 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드 (47 mg, 0.3 mmol)의 다이옥산 (1 mL) 중 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 30 분 동안 진탕하였다. 그 혼합물에 미정제 4-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (63 μL, 0.45 mmol)의 다이옥산 (0.5 mL) 중 용액을 첨가한 후, 그 전부를 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 혼합물에 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 그 전부를 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔여물을 중성 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하여 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드 나트륨염 (15.7 mg, 14 %)을 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00047
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 3-1 에 관하여 기재된 바와 유사한 방식으로 이하의 실시예들을 제조하였다:
Figure 112008000740812-PCT00048
Figure 112008000740812-PCT00049
Figure 112008000740812-PCT00050
실시예 4-1
(E)-2-피리딘-3-일- 에텐설폰산 4- 클로로 -2- 메톡시 - 벤조일아마이드 ; 나트륨염
i) (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드
다이클로로메탄 (10 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (2.1 mL, 27 mmol)를 2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에탄설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (5.67 g, 18 mmol) 및 트라이에틸아민 (15 mL, 108 mmol)의 다이클로로메탄 (40 mL) 중 용액에 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도로 승온시킨 후 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 한 번에 첨가하고, 그 전부를 다이클로로메탄 (2×50 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트:헵탄 1:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드를 담황색 고체 (3.91 g, 73 %)로 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00051
ii) (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 아마이드
(E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드 (3.63 g, 12.3 mmol)를 트라이플루오로아세트산 및 다이클로로메탄 (40 mL)의 1:1 혼합물 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 다이클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 중탄산나트륨 포화 용액 (50 mL)으로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 하에 농축하여 (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 아마이드를 담황색 고체로 수득하였다 (1.65 g, 73 %).
Figure 112008000740812-PCT00052
iii) 4-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드
4-클로로-2-메톡시-벤조산 (0.50 g, 2.7 mmol) 및 DMF (50μl)를 다이클로로메탄 (9 mL)에 첨가하였다. 이어서 그 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.47 mL, 5.4 mmol)를 첨가한 후, 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응의 종료를 모니터링하였다. 반응물을 진공 하에 농축하여 미정제 4-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드를 수득하였다.
iv) (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염
수소화나트륨 (광물성 오일 중 60 % 분산물) (36 mg, 0.9 mmol)을 (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 아마이드 (56 mg, 0.3 mmol)의 다이옥산 (1 mL) 중 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 30 분 동안 진탕하였다. 그 혼합물에 미정제 4-클로로-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (63 mL, 0.45 mmol)의 다이옥산 (0.5 mL) 중 용액을 첨가한 후, 그 전부를 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 그 혼합물에 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 그 전부를 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔여물을 중성 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하여 (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2-메톡시-4-클로로-벤조일아마이드 나트륨염 (37.2 mg, 33 %)을 수득하였다.
Figure 112008000740812-PCT00053
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 4-1 에 관하여 기재된 바와 유사한 방식으로 이하의 실시예들을 제조하였다:
Figure 112008000740812-PCT00054
Figure 112008000740812-PCT00055
Figure 112008000740812-PCT00056
Figure 112008000740812-PCT00057
Figure 112008000740812-PCT00058
Figure 112008000740812-PCT00059
실시예 5-1
　(E)-2-티오펜-2-일- 에텐설폰산 4- 플루오로 -2- 메틸 - 벤조일아마이드
4-플루오로-2-메틸-벤조산 (197 mg, 1.27 mmol) 및 (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드 (155 mg, 0.82 mmol) (2-브로모-티오펜으로부터 개시되는 실시예 1-1 의 단계 i) 내지 ii)와 유사하게 제조하였음)의 다이클로로메탄 (5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) (2 mL) 중 용액에 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI) (277 mg, 1.45 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)-피리딘 (DMAP) (172 mg, 1.41 mmol)을 실온 (RT)에서 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 수성 1 M HCl (25 mL)과 에틸 아세테이트 (25 mL) 사이로 분할하였다. 유기상을 분리하고, 수성 1 M HCl (2 x 25 mL)로, 이어서 포화 K2CO3 수용액 (3×25 mL)으로 세정한 다음, 건조시키고 (황산나트륨), 진공 하에 농축하였다. 플래 시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 3:1 내지 1:1) 후, (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-메틸-벤조일아마이드를 백색 고체로 분리할 수 있었다. 수율 65 mg (15 %)
Figure 112008000740812-PCT00060

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I 에 따른 화합물 및 이의 모든 약학적 허용 가능 염:
    Figure 112008000740812-PCT00061
    [식에서,
    R1은 알킬로 1 내지 3 회, 또는 할로겐, 시아노, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 또는 아미노로 1 또는 2 회 임의 치환된 단환형 또는 2 환형 헤테로아릴이고;
    R2는 염소, 브롬, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 메톡시이고;
    R3은 염소, 브롬, 불소, 메틸 또는 트라이플루오로메틸임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 단환형 헤테로아릴임.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 피리딜임.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1은 알킬로 1 내지 3 회, 또는 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 단환형 또는 2 환형 헤테로아릴임.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1은 알킬 또는 알콕시로 1 또는 2 회 임의 치환된 티에닐 또는 피리딜임.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드;
    (E)-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드;
    (E)-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드;
    (E)-2-(4-메틸-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드;
    (E)-2-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-4-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(4-브로모-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(3-브로모-티오펜-2-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(2-클로로-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리미딘-5-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티아졸-2-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-다이클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-다이트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로- 벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-메틸-벤조일아마이드;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2,4-다이메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-다이메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-다이메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-4-일-에텐설폰산 2,4-다이메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸- 벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이 드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아마이드;
    (E)-2-피리딘-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-피리딘-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염;
    (E)-2-티오펜-2-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염; 및
    (E)-2-티오펜-3-일-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아마이드; 나트륨염.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1은 티에닐이고;
    R2는 염소, 브롬 또는 트라이플루오로메틸이고; 및
    R3은 불소임.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1은 알킬, 할로겐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬로 1 또는 2 회 임의 치환된 피리딜이고;
    R2는 메틸 또는 메톡시이고; 및
    R3은 염소임.
  9. 하기의 단계들을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식의 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아마이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득시키는 단계:
    Figure 112008000740812-PCT00062
    [식에서, R1은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가지고, X는 요오드 또는 브롬임],
    Figure 112008000740812-PCT00063
    Figure 112008000740812-PCT00064
    [식에서, R1은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
    b) 화학식 III의 화합물의 1,1,3,3-테트라메틸-부틸기를 절단하여 하기 화학식 IV의 자유 설폰아마이드를 수득시키는 단계:
    Figure 112008000740812-PCT00065
    [식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐], 및
    c) 화학식 IV의 설폰아마이드를 미리 활성화된 하기 화학식 IX의 벤조산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득시키는 단계:
    Figure 112008000740812-PCT00066
    [식에서, R2 및 R3은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미 를 가짐],
    Figure 112008000740812-PCT00067
    [식에서, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐].
  10. 하기의 단계들을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식의 N-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-메탄설폰아마이드와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득시키는 단계:
    [식에서, R1은 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
    Figure 112008000740812-PCT00069
    Figure 112008000740812-PCT00070
    [식에서, R1은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
    b) 화학식 VI의 화합물을 탈수시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득시키는 단계:
    Figure 112008000740812-PCT00071
    [식에서, R1은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
    c) 화학식 III의 화합물의 1,1,3,3-테트라메틸-부틸기를 절단하여 하기 화학식 IV의 자유 설폰아마이드를 수득시키는 단계:
    Figure 112008000740812-PCT00072
    [식에서, R1은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가 짐],
    d) 화학식 IV의 설폰아마이드를 미리 활성화된 하기 화학식 IX의 벤조산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득시키는 단계:
    Figure 112008000740812-PCT00073
    [식에서, R2 및 R3은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
    Figure 112008000740812-PCT00074
    [식에서, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐].
  11. 하기 화학식 IV의 화합물을 미리 활성화된 하기 화학식 IX의 벤조산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득시키는 것에 의한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112008000740812-PCT00075
    [식에서, R1은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
    Figure 112008000740812-PCT00076
    [식에서, R2 및 R3은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐],
    Figure 112008000740812-PCT00077
    [식에서, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 화학식 I에 관하여 제시된 바와 같은 의미를 가짐].
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 1 개 이상의 화합물을 약학적 허용 가능 담체와 함께 함유하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 1 개 이상의 화합물을 함유하는 암 치료용 약학 조성물.
  14. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 1 개 이상의 화합물을 약학적 허용 가능 담체와 함께 함유하는, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종암, 신경아세포종암, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종 치료용 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 상응하는 종양 성장 저해용 약학 조성물의 제조를 위한 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 항증식제로서의 용도.
KR1020087000258A 2005-07-07 2006-07-05 헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의용도 KR20080015045A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05014789.1 2005-07-07
EP05014789 2005-07-07
EP06001008 2006-06-18
EP06001008.9 2006-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080015045A true KR20080015045A (ko) 2008-02-15

Family

ID=37198975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087000258A KR20080015045A (ko) 2005-07-07 2006-07-05 헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의용도

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7208506B2 (ko)
EP (1) EP1904471B1 (ko)
JP (1) JP2009501158A (ko)
KR (1) KR20080015045A (ko)
CN (1) CN101208325A (ko)
AR (1) AR054532A1 (ko)
AT (1) ATE446291T1 (ko)
AU (1) AU2006269015A1 (ko)
BR (1) BRPI0612777A2 (ko)
CA (1) CA2612752A1 (ko)
DE (1) DE602006009939D1 (ko)
ES (1) ES2332421T3 (ko)
IL (1) IL187419A0 (ko)
MX (1) MX2007015035A (ko)
WO (1) WO2007006459A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2686768A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN112479851B (zh) * 2020-11-16 2022-11-15 中国医学科学院药用植物研究所 山椒子烯酮衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206142A (en) 1973-06-11 1980-06-03 Mead Johnson & Company Styrylamidine process
AU745081B2 (en) 1997-06-27 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
CZ20033296A3 (cs) 2001-06-06 2004-04-14 Eli Lilly And Company Benzoylsulfonamidy a sulfonylbenzamidiny jako protinádorové sloučeniny
TWI281916B (en) 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
AU2003290592A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Eli Lilly And Company Antitumor benzoylsulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007006459A1 (en) 2007-01-18
US20070010564A1 (en) 2007-01-11
BRPI0612777A2 (pt) 2010-11-30
DE602006009939D1 (de) 2009-12-03
EP1904471B1 (en) 2009-10-21
JP2009501158A (ja) 2009-01-15
IL187419A0 (en) 2008-02-09
AU2006269015A1 (en) 2007-01-18
AR054532A1 (es) 2007-06-27
CA2612752A1 (en) 2007-01-18
CN101208325A (zh) 2008-06-25
MX2007015035A (es) 2008-01-28
ES2332421T3 (es) 2010-02-04
EP1904471A1 (en) 2008-04-02
US7208506B2 (en) 2007-04-24
ATE446291T1 (de) 2009-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5828201B2 (ja) ナフタレン誘導体
US10023591B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
TW200417546A (en) New compounds
KR20240090781A (ko) 피라졸 유도체, 그 제조방법 및 약학에서의 응용
KR20180094880A (ko) 5원 헤테로시클릭 아미드계 wnt 경로 억제제
Revelant et al. Exploring S1 plasticity and probing S1′ subsite of mammalian aminopeptidase N/CD13 with highly potent and selective aminobenzosuberone inhibitors
KR20080015045A (ko) 헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의용도
KR100929996B1 (ko) 스티릴설폰아미드, 그 제조 및 약학적 제제로서의 용도
KR101096475B1 (ko) 헤테로시클릴 피리딜 술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 약제로서의 용도
CN115260194B (zh) 新型egfr降解剂
WO2023031308A1 (en) Ccr2 inhibitors
KR101255566B1 (ko) 세포증식 억제제로서 유용한 ｎ５-(피리미딘-4-일)―１ｈ－인다졸―３，５―디아민 유도체，이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그 제조방법
CN114437037A (zh) 一种含有吡啶联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
JP2009509998A (ja) ジアジンアゾール誘導体、それらの製造及び薬剤としての使用
BR112017011312B1 (pt) Composto, composição farmacêutica e uso do composto
JP2010526844A (ja) アリールピリジルスルホンアミド誘導体、それらの製造法及び医薬剤としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application