CN101014592A - 作为her酪氨酸激酶抑制剂的噁唑衍生物 - Google Patents
作为her酪氨酸激酶抑制剂的噁唑衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101014592A CN101014592A CNA2005800298594A CN200580029859A CN101014592A CN 101014592 A CN101014592 A CN 101014592A CN A2005800298594 A CNA2005800298594 A CN A2005800298594A CN 200580029859 A CN200580029859 A CN 200580029859A CN 101014592 A CN101014592 A CN 101014592A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- vinyl
- oxazoles
- butyl
- trifluoromethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明的目的是式I的化合物,它们的药用盐,对映体形式,非对映异构体和外消旋物,上述化合物的制备,含有它们的药物及其制备,以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
Description
本发明涉及新的吡咯衍生物,它们的制备方法,含有它们的药物组合物和它们的制备,以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks,A.F.,Progress in Growth FactorResearch 2(1990)97-111;Chan,A.C.,和Shaw,A.S.,Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如,EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如,src、lck)。已知,许多癌基因编码蛋白,这些蛋白是异常酪氨酸激酶,能够造成细胞转化(Yarden,Y.和Ullrich,A.,Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478;Larsen等,Ann.Reports in Med.Chem.,1989,第13章)。另外,正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知,诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族的受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright,C.等,Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此,已经认识到,受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga,J.和Hammond,L.A.,Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16;Ranson,M.和Sliwkowski,M.X.,Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505,EP 1270571,WO01/77107,WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而,仍然需要具有改善的治疗性能的新化合物,所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药物动力学曲线,这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及通式I的化合物,
式I,
其中
R1是卤代烷基;
R2是氢或卤素;
R3是氢,烷基或卤素;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN,吗啉代,-S(O)-烷基或-S(O)2-烷基;
V是-O-or-S-;
X是碳或氮;
及其所有药用盐。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性,因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用,或上述化合物在制备相应药物中的应用,所述的疾病和病症如常见人类癌症(例如乳腺癌,胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌)。
本文使用的术语“烷基”表示饱和的、直链或支链的含有1至5个、优选1至3个碳原子的烃基,如甲基,乙基,正-丙基,异丙基,正-丁基,2-丁基,叔丁基,正戊基,3-甲基-丁基或2-甲基-丁基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被一个或数个卤素原子取代的如上定义的烷基,所述卤素原子优选氟或氯,特别是氟。实例有三氟甲基,2,2,2-三氟乙基,全氟乙基等,优选三氟甲基。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘,优选氟、氯或溴,并且更优选氟和氯。
如本文所用,当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时,缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如本文所用,与质谱分析(MS)相关,术语“ESI+”是指正电雾化电离模式。
优选式I的定义中的R1表示三氟甲基。
式I的化合物可以以不同的互变异构体形式和以它们不同的混合物存在。所有的式I化合物的互变异构体形式和它们的混合物也是本发明的目的。例如,如果X是氮并且R4是氢,相应的式I的四唑环可以以下面所示的两种互变异构体形式存在:
反应路线1a:
式I的互变异构体形式,当X是氮并且R4是氢
本发明的一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;并且
V是-O-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢或烷基;并且
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代;并且
V是-O-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
X是碳。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代;并且
X是碳。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢或烷基;并且
X是碳。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
V是-O-;并且
X是碳。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢或烷基;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代;并且
X是碳。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代;
V是-O-;并且
X是碳。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被-OH-或-P(O)(烷基)2取代一次;并且
X是碳。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被-OH-或-P(O)(烷基)2取代一次;并且
X是碳。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被-OH-或-P(O)(烷基)2取代一次;
V是-O-;并且
X是碳。
这些化合物例如有:
4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
1-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
2-甲基-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑;
1-甲基-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙醇;
2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙醇;
2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙醇;
3-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[I,2,3]三唑-2-基}-丙-1-醇;
3-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-丙-1-醇;
3-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-丙-1-醇;
1-(二甲基-膦酰基甲基)-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;和
2-(二甲基-膦酰基甲基)-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是烷基;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被-OH-或-P(O)(烷基)2取代一次;
V是-O-;并且
X是碳。
这些化合物例如有:
4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
2-甲基-4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑;
1-甲基-4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;并且
1-甲基-5-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是烷基;所述烷基任选地被吗啉代取代一次;并且
X是碳。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基;
R4是烷基;所述烷基任选地被吗啉代取代一次;并且
X是碳。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是烷基;所述烷基任选地被吗啉代取代一次;并且
V是-O-;并且
X是碳。
这些化合物例如有:
4-(2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙基)-吗啉;
4-(2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙基)-吗啉;并且
4-(2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙基)-吗啉。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是烷基;所述烷基被-C(O)OH,-C(O)O-烷基或-CN取代一次;并且
X是碳。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基;
R4是烷基;所述烷基被-C(O)OH,-C(O)O-烷基或-CN取代一次;并且
X是碳。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是烷基;所述烷基被-C(O)OH,-C(O)O-烷基或-CN取代一次;并且
V是-O-;并且
X是碳。
这些化合物例如有:
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙酸甲酯;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸甲酯;
{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸甲酯;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙腈;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙腈;
{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙腈;
{4-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙酸钠盐;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸钠盐;并且
{5-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢或烷基;并且
X是氮。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
V是-O-;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢或烷基;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代;并且
X是氮。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代;
V是-O-;并且
X是氮。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被-OH取代一次;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被-OH取代一次;并且
X是氮。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被-OH取代一次;并且
V是-O-;并且
X是氮。
这些化合物例如有:
5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑;
1-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-四唑;
2-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑;
2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-四唑-1-基}-乙醇;并且
2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-四唑-2-基}-乙醇。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是烷基;所述烷基被-P(O)(烷基)2取代一次;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基;
R4是烷基;所述烷基被-P(O)(烷基)2取代一次;并且
X是氮。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是烷基;所述烷基被-P(O)(烷基)2取代一次;并且
V是-O-;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是烷基;所述烷基被-COOH,-C(O)O-烷基或-CN取代一次;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基;
R4是烷基;所述烷基被-COOH,-C(O)O-烷基或-CN取代一次;并且
X是氮。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是烷基;所述烷基被-COOH,-C(O)O-烷基或-CN取代一次;并且
V是-O-;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是烷基;所述烷基被吗啉代取代一次;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基;
R4是烷基;所述烷基被吗啉代取代一次;并且
X是氮。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;
R4是烷基;所述烷基被吗啉代取代一次;并且
V是-O-;并且
X是氮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R4是烷基;所述烷基被-P(O)(烷基)2取代一次或两次。
本发明的一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基;并且
R4是烷基;所述烷基被-P(O)(烷基)2取代一次或两次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;并且
R4是烷基;所述烷基被-P(O)(烷基)2取代一次或两次;并且
V是-O-。
本发明还有另一个实施方案是制备式I的化合物的方法,其中(a)式V的化合物,
式V,
其中R3和R4具有在以上式I中给出的含义或R4是三苯甲基,与式VI的化合物反应,
式VI,
其中R1,R2和V具有在以上式I中给出的含义,获得各自的式I化合物;
(b)从反应混合物中分离所述化合物,并且
(c)如果需要,转化为药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备通式I的衍生物或其药用盐。当用于制备式I的吲哚衍生物或其药用盐时,这些方法作为本发明的另一个特征提供,并且通过反应路线1的下列代表性实施例阐明,在反应路线1中,除非另外指出,X,R1,R2,R3和R4具有本文以上给出的含义。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。这些原料的制备在后附实施例中或在WO 01/77107和WO 03/059907中描述。或者,可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料,这属于有机化学家的常规技能。
反应路线1
以直接的方式制备本发明的化合物(反应路线1)。如果式V表示三唑(X=CH),该三唑首先通过适当的保护基保护(步骤1)。对于该方法最优选的是使用三苯甲基保护基(Tr)。然后将保护的三唑与式VI的氯甲基噁唑在1当量的碱的存在下反应(步骤2)。对于该方法的适当碱例如有氢化钠,六甲基二硅氮化锂(LiHMDS),碳酸铯,碳酸钾或氢氧化钠。最优选氢化钠。获得的醚容易通过在THF中与甲酸加热而脱保护(步骤3)。
如果式V表示四唑(X=N),四唑化合物V的苯酚部分在2当量的强碱存在下用式VI的氯甲基噁唑直接烷基化(步骤4)。适当的强碱例如有氢化钠或LiHMDS。
获得的来自两种方法的苯酚醚通过试剂R4-Y(步骤5)在碱的存在下最终烷基化为式I的产物,其中R4具有以上所述的含义并且Y表示离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。对于该方法的适当碱有氢化钠,氢氧化钠,LiHMDS,碳酸钠,碳酸钾或碳酸铯。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐,它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些,所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸,所述有机酸如对甲苯磺酸,萘磺酸,萘二磺酸,甲磺酸,乙磺酸等。将药物化合物(即,药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术,该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl,P.H.,和Wermuth,G.,(编辑),Handbook of Pharmaceutical Salts,Veriag Helvetica Chimica Acta(VHCA),Zürich,(2002)或Bastin,R.J.,等,Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
优选的药用盐是使用对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和盐酸形成的药用盐。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如,通过与旋光酸反应,由外消旋混合物形成非对映体盐,其可以通过结晶法分离,所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地,对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
式I化合物及其药用盐具有重要的药学特性。已发现,所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此,本发明化合物可用于治疗和/或预防具有已知HER-家族受体酪氨酸激酶,如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病,特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为HER-信号传导途径抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明:
在HEK293细胞中的CellTiter-GloTM测定
CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay,Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均匀方法,该方法基于存在的ATP的定量,ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HEK293细胞(腺病毒5片段转化的人胚肾细胞系,ATCC-No.CRL1573)培养在Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)中,其中含有GlutamaxTM(Invitrogen,31966-021)、5%胎牛血清(FCS,Sigma Cat-No.F4135(FBS)),100Units/ml青霉素/100μg/ml链霉素(=Pen/Strep,来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中,每孔5000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物,浓度从3μM至0.00015μM(10个浓度,1∶3稀释)。在7天后,按照制造商的使用说明进行CellTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTM Luminescent Cell ViabilityAssay,来自Promega)。简而言之:将细胞-板平衡至室温约30分钟,然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor 2,(扫描多孔分光光度计,Wallac)中测量发光信号。
细节:
第1天:
-培养基:Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM),含有GlutamaxTM(Invitrogen,31966-021),5%胎牛血清(FCS,Sigma Cat-No.F4135(FBS)),Pen/Strep(Invitrogen Cat.No.15140)。
-HEK293(ATCC-No.CRL 1573):每孔5000个细胞,60μl,384孔平板(Greiner 781098,白色平板)
-在37℃,5%CO2下温育24h
第2天:诱导(物质检测):
通常稀释率(steeps)是1∶3
a)将8μl的10mM的化合物贮液加入72μl DMSO
b)在该DMSO稀释行中稀释9x1∶3(始终30μl加至60μl DMSO)(获得10个孔,浓度为1000μM至0.06μM)
c)稀释每个浓度1∶4.8(10μl化合物稀释液加入38μl培养基)
d)稀释每个浓度1∶10(10μl化合物稀释液加入90μl培养基)
e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基
-获得每孔中的DMSO终浓度为DMSO:0.3%
-获得化合物的终浓度为3μM至0.00015μM
-在37℃,5%CO2下温育168h(7天)
分析:
-加入30μl CellTiter-GloTM试剂/孔,
-室温下振荡15分钟
-在不振荡下在室温下温育另外45分钟。
测量:
-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac),Luminescence模式
-用XL-fit(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK))测定IC50。
检测到HEK293细胞生存力的显著抑制,这通过表1所示的化合物举例说明。
结果:表1
实施例 | IC50 HEK293[nM] |
1.1 | 128 |
1.6 | 166 |
1.2,1.4,1.7,1.18,1.19,2.2 | 5-250 |
1.14,1.16,1.17,2.1,2.4 | 250-1500 |
在A549细胞中的MTT分析:
为进一步显示本发明化合物的活性,使用一种标准MTT分析评价它们对人结肠癌细胞系的影响。MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)广泛地用于细胞毒性效应或体外肿瘤细胞化学敏感性的定量测定。该分析基于通过代谢活性细胞将黄色四唑鎓盐(MTT)裂解为紫色甲(formazan)晶体。详细参见Rubinstein,L.V.,等,J.Natl.Cancer Inst.82(1990)1113-1118。
将A549细胞(人肺癌细胞系,ATCC-No.CCL-185)培养在RPMI(RoswellPark Memorial Institute)1640培养基中,该培养基含有GlutaMAXTM I(Invitrogen,Cat-No.61870-010),2.5%胎牛血清(FCS,Sigma Cat-No.F4135(FBS)),100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(=Pen/Strep,来自InvitrogenCat.No.15140)。对于测定在相同的培养基中将细胞接种到384孔板中,每孔900个细胞。第二天,化合物(在二甲亚砜(DMSO)中溶解,10mM)以3μM至0.15nM的各种浓度(10个浓度,1∶3稀释)加入。5天后,主要根据厂家(细胞增扩增试剂盒I,MTT,来自Roche Molecular Biochemicals)说明书,进行MTT分析。简言之:在37℃,5%CO2下,将MTT标记试剂(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT))加至0.5mg/ml的终浓度,温育4小时。在这个温育期间,形成紫色甲晶体。在加入溶解溶液(20%十二烷基磺酸钠(SDS),溶于0.02M HCl中)后,该板在37℃,5%CO2下,温育过夜。小心混合后,该板在550nm,用Victor 2(扫描多孔分光光度计,Wallac)测量。
在样品中,减少的活细胞数量导致总的代谢活性降低。该降低与由紫色甲晶体溶解作用产生的紫色的量直接相关。
细节:
第1天:细胞:
A549:在384孔平板的每孔60μl中的900个细胞(Greiner)
培养基:RPMI 1640,2.5%FCS,谷氨酰胺,Pen/Strep.
在37℃下温育1天
诱导:
-将化合物稀释在DMSO中:3μl 10mM+27μl DMSO,稀释1∶3
-将2μl的化合物稀释行加入95μl培养基
-将10μl的化合物稀释液加入测试平板中的60μl培养基,获得每孔0.3%DMSO
-在37℃,5%CO2下温育120h(5天)
分析:
-加入7μl MTT(5mg/7ml/孔),37℃温育4小时
-每孔加入30μl裂解缓冲液(20%SDS,0.04N HCl)
-37℃温育过夜
测量:
Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac),550nm
用XL-fit(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK))测定IC50。
结果表2:
实施例 | IC50 A549[nM] |
1-2 | 7 |
2-2 | 17 |
1.3,1.4,2.3,2.5 | 5-200 |
1.1,2.1,2.4 | 200-1000 |
肿瘤抑制的体内测定:
为了产生原发肿瘤,将非小细胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106,100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷/米色鼠,获自Charles River,Sulzfeld,德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子),获自Taconic Europe,Ry,丹麦)。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n=10-15只小鼠/组),将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次,该试验化合物作为在7.5%明胶0.22%NaCl中的混悬液,施用体积为基于实际体重的10ml/kg。在分级后一天开始治疗,并进行直至第20-50天,研究的最后一天。在随机化之前开始,每周测量皮下原发肿瘤两次,该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行。原发肿瘤的体积使用下式计算:V[mm3]=(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外,所有动物的体重每周记录至少两次。最后,在研究结束时,分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物,例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用,例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而,给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行,或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有,例如,植物油,蜡,脂肪,半固体和液体多元醇等。然而,取决于活性物质的性质,在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有,例如,水,多元醇,甘油,植物油等。栓剂的适当载体有,例如,天然或硬化油,蜡,脂肪,半液体或液体多元醇等。
此外,药物组合物可以含有防腐剂,增溶剂,稳定剂,润湿剂,乳化剂,甜味剂,着色剂,调味剂,改变渗透压的盐,缓冲液,掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项:
a)片剂制剂(湿法造粒):
项目 | 成分 | mg/片 | |||
1. | 式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
2. | 无水乳糖DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
3. | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
4. | 微晶纤维素 | 30 | 30 | 30 | 150 |
5. | 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 1 |
合计 | 167 | 167 | 167 | 831 |
制备方法:
1、混合第1、2、3和4项,并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟;在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂:
项目 | 成分 | mg/胶囊 | |||
1. | 式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
2. | 含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | --- |
3. | 玉米淀粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
4. | 滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
5. | 硬脂酸镁 | 1 | 2 | 2 | 5 |
合计 | 200 | 200 | 300 | 600 |
制备方法:
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟;
2、加入第4和5项并混合3分钟;
3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂
1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠,4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物,用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液=2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时,20/s(对于一些物质,在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟,在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液,所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I化合物的微混悬剂,粒径为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的,它们的制备同样也是,其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质、与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明,本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性,所述化合物可用于预防或治疗人或动物中的疾病如癌症和用于制备相应的药物。剂量取决于各种因素而定,例如,给药方式,物种,年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是药物组合物,其含有一种或多种式I化合物以及药用赋形剂。
本发明还有另一个实施方案是所述药物组合物,其用于抑制肿瘤生长。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在治疗癌症中的应用。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明,本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是,在不偏离本发明实质的情况下,可以对所述方法进行改进。
实施例:
实施例1.1
4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
i)1-(4-溴-丁基)4-甲氧基-苯
在通过将5.00ml 4-溴茴香醚加入4.86g(0.20mol)镁屑和100ml四氢呋喃(THF)的混合物起始Grignard反应后,以足以保持回流温度的速度加入20.00ml 4-溴茴香醚(总共:25.0ml(37.4g;0.20mol))。将反应混合物加热至回流另外3小时(h),冷却至室温(r.t.),并在0℃下在1小时内滴入搅拌的溶液,该搅拌的溶液是通过将200ml THF中的129.6g(71.6ml,0.60mol)1,4-二溴-丁烷与新鲜制备的在20ml THF中的0.17g(4.0mmol)LiCl和0.267g(2.0mmol)Cu(II)Cl2溶液混和而制备的。在室温下持续搅拌12小时,接着加入100ml 20%氯化铵溶液和200ml乙酸乙酯。用50ml乙酸乙酯萃取水相两次,合并所有的有机相,通过硫酸钠干燥并蒸发。通过真空蒸馏将获得的油分馏。产率:27.7g(57%),b.p.112-115℃/0.15mbar。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.65(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ph),1.77(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Br),2.53(t,2H,CH2-Ph),3.53(t,2H,CH2-Br),3.71(s,3H,OCH3),6.84(d,2H,3-H/5-H),7.10(d,2H,2-H/6-H)。
ii)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-苯
将由30.2g(124mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯,19.2g(128mmol)碘化钠和508ml丙酮组成的混合物加热至回流温度1小时。将获得的悬浮液冷却至室温,通过过滤去除沉淀的溴化钠。通过真空蒸馏从滤液中剥离溶剂,残余物在水和二乙基醚之间分配。在通过硫酸钠干燥有机相后,真空蒸馏获得34.9g(97%)标题化合物,为淡黄色有色液体。
MS:M=290.0(ESI)。
iii)[6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷
将12.4ml(19.8mmol)的1.6M丁基-锂在正己烷在-78℃下滴加到1.94g(2.80ml,19.8mmol)三甲基甲硅烷基乙炔和2.39ml(19.8mmol)1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)在30ml THF中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后,在-78℃下加入28.7g(9.89mmol)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-苯在ml THF中的溶液,持续搅拌30分钟。使得反应混合物升温至室温过夜,然后用饱和氯化铵溶液水解。用二乙基醚萃取水相,通过硫酸钠干燥合并的有机相。真空去除溶剂,获得3.20g黄色液体,其仍含有溶剂并在不进一步纯化下使用。
MS:M=260.1(ESI)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.15(s,9H,Si(CH3)3),1.57(五重峰,2H,C
H 2-CH2-C≡C),1.70(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),2.19(t,2H,CH2-C≡C),2.59(t,2H,CH2-Ar),3.78(s,3H,OCH3),6.81(d,2H,3’-/5’-H),7.08(d,2H,2’-H/6’-H)。
iv)1-己-5-炔基-4-甲氧基-苯
将3.20g(12.3mmol)[6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷,50ml甲醇和12.3ml(24.6mmol)2N NaOH的混合物在室温下搅拌2小时。在用13ml 2N HCl中和后蒸馏掉甲醇,用二乙基醚萃取水相。干燥(Na2SO4)和真空去除溶剂,获得1.80g(78%)的标题化合物。
MS:M=188.1(ESI)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.55(五重峰,2H,C
H 2-CH2-C≡CH),1.69(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.93(s,1H,≡CH),2.26(t,2H,CH2-C≡CH),2.60(t,2H,CH2-Ar),3.78(s,3H,OCH3),6.83(d,2H,3’-/5’-H),7.09(d,2H,2’-H/6’-H)。
v)4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1,2,3]三唑
将1.80g(9.56mmol)1-己-5-炔基-4-甲氧基-苯,1.86g(28.6mmol)叠氮化钠,1.53g(28.6mmol)氯化铵和80ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物在125℃下保持7天,每天另外加入1.80g叠氮化钠和1.53g氯化铵。在冷却至室温后,将暗黑色反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。通过硫酸钠干燥有机相并蒸馏掉溶剂。通过在RP18-末端封闭柱(甲醇/水)上HPLC分离残余物,获得450mg 5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑和500mg4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1,2,3]三唑
5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑:
MS:M=233.3(AP+),231.3(AP-)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.67(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.87(五重峰,2H,C
H 2-CH2-四唑),2.56(t,2H,CH2-Ar),3.08(t,2H,CH2-四唑),3.74(s,3H,OCH3),6.76(d,2H,3’-/5’-H),6.97(d,2H,2’-/6’-H),11.5-12.5(br,1H,NH)。
4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1,2,3]三唑:
MS:M=232.2(APCI+),230.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.50-1.65(m,4H),2.53(t,2H,CH2-Ar),2.65(t,2H,CH2-三唑),3.71(s,3H,OCH3),6.83(d,2H,3’-/5’-H),7.08(d,2H,2’-/6’-H),7.5(br,1H,5-H-三唑),14-15(br,1H,NH)。
vi)4-(4-1H-[1,2,3]三唑-4-基-丁基)-苯酚
将500mg 4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1,2,3]三唑和1.5ml 48%氢溴酸的混合物在80℃下搅拌9小时。在通过加入浓氢氧化钠溶液调节至pH=6之后,丢弃水层并通过HPLC-MS(RP18,甲醇/水7∶3,pH=2.3)纯化剩余的粘性残余物。产率170mg(36%)。
MS:M=218.2(APCI+),216.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.55(mc,4H,CH2),2.48(t,2H,CH2-Ar),2.64(t,2H,CH2-三唑),6.65(d,2H,2’-/6’-H),6.95(d,2H,3’-/5’-H),7.58(br,1H,5-H-三唑),9.08(br,1H,NH)。
vii)4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚
将706mg(5.06mmol)三苯基氯甲烷在5.0ml DMF中的溶液在0℃下加入500mg(2.30mmol)4-(4-1H-[1,2,3]三唑-4-基-丁基)-苯酚和512mg(5.06mmol)三乙胺在5.0ml DMF中的溶液。使得混合物达到室温过夜,真空去除溶剂。在水和乙酸乙酯之间分配残余物之后,干燥有机相(硫酸钠),蒸馏掉溶剂并通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯2∶1)纯化残余物。产率610mg(58%)。
MS:M=460.2(ESI+),482.2(ESI+,M+Na+),458.2(ESI-)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.59(mc,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.67(mc,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.53(t,2H,CH2-Ar),2.71(t,2H,CH2-三唑),5.10(s,1H,OH),6.72(d,2H,2’-/6’-H),6.97(d,2H,3’-/5’-H),7.05-7.40(m,15H,三苯甲基)。
viii)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1,2,3]三唑
将34.5mg(1.33mmol)95%氢化钠在0℃下提供给610mg 4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚在7.0ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液,并搅拌10分钟。加入在3.0ml DMF中的403mg(1.33mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑,在25℃下持续搅拌过夜。将反应混合物倒入水中,在静置2小时后,通过过滤分离沉淀,用水洗涤并干燥,获得620mg(64%)的标题化合物。
MS:M=485.3(APCI+,M-三苯甲基),483.3(APCI-)。
ix)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
将10.4g(14.3mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1,2,3]三唑,11.8g甲酸和100ml THF的混合物在60℃下搅拌36小时。将反应混合物加入水,用2N氢氧化钠中和至pH=6,并用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有机相,真空蒸馏掉溶剂,用乙酸乙酯处理残余物,过滤和用乙醚洗涤。3.47g(41%)的实施例1.1
MS:M=485.2(APCI+),483.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.58(mc,4H),2.54(t,2H,-C
H 2Ph),2.65(t,2H,-C
H 2-三唑),4.97(s,2H,-OCH2-),6.94(d,2H,3’-/5’-H),7.11(d,2H,2’-/6’-H),7.21(d,1H,=CH),7.40(d,2H,3”-/5”-H,ArOCF3),7.56(d,1H,=CH),7.87(d,2H,2”-/6”-H,ArOCF3),8.20(s,1H,噁唑),14.5(br,1H,NH)。
实施例1.2
1-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
如关于实施例3.2的相应甲基衍生物所述,由4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑和碘甲烷制备标题化合物和2-甲基-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑(实施例1.3)和1-甲基-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑(实施例1.4)。
MS:M=498.1(EI),499.1(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,D6-DMSO):δ=1.59(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.56(t,2H,CH2-Ar),2.67(t,2H,CH2-三唑),3.90(s,3H,NCH3),4.98(s,2H,OCH2),6.95(d,2H,3’-/5’-H),7.12(d,2H,2’-/6’-H),7.21(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.40(d,2H,ArOCF3),7.46(s,1H,三唑),7.57(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.87(d,2H,ArOCF3),8.21(s,1H,噁唑)。
实施例1.3
2-甲基-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑
MS:M=498.1(EI),499.1(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,D6-DMSO):δ=1.57(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.54(t,2H,CH2-Ar),2.61(t,2H,CH2-三唑),4.05(s,3H,NCH3),4.98(s,2H,OCH2),6.94(d,2H,2’-/6’-H),7.11(d,2H,3’-/5’-H),7.20(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.40(d,2H,ArOCF3),7.48(s,1H,三唑),7.56(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.86(d,2H,ArOCF3),8.20(s,1H,噁唑)。
实施例1.4
1-甲基-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
MS:M=498.1(EI),499.1(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,D6-DMSO):δ=1.57(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.54(t,2H,CH2-Ar),2.61(t,2H,CH2-三唑),3.98(s,3H,NCH3),4.98(s,2H,OCH2),6.94(d,2H,2’-/6’-H),7.11(d,2H,3’-/5’-H),7.20(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.40(d,2H,ArOCF3),7.56(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.75(s,1H,三唑),7.86(d,2H,ArOCF3),8.20(s,1H,噁唑)。
实施例1.5
2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙醇
将17.2mg(0.68mmol)95%氢化钠加入250mg(0.516mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑在4.0ml DMF中的溶液并搅拌60分钟(钠盐沉淀)。加入85mg(0.68mmol)2-溴乙醇,搅拌混合物过夜以获得澄清溶液并蒸发。将剩余混合物提供给水并用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有机相并蒸发。通过HPLC/MS分离残余物,获得110mg的标题化合物,30mg进一步在OJ-手性柱(甲醇/水95∶5)上纯化,获得9mg 2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙醇(实施例1.6)和6mg 2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙醇(实施例1.7)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.72(m,4H,CH2-CH2-Ar,CH2-CH2-三唑),2.62(t,2H,CH2-Ar),2.71(t,2H,CH2-三唑),4.09(t,2H,CH2OH),4.52(t,2H,CH2N),5.04(s,2H,OCH2),6.93(m,3H,2’-/6’-H,乙烯基-H),7.12(d,2H,3’-/5’-H),7.28(d,2H,ArOCF3),7.38(s,1H,三唑),7.51(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.56(d,2H,ArOCF3),7.68(s,1H,噁唑)。
实施例1.6
2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙醇
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.70(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.59(t,2H,CH2-Ar),2.71(t,2H,CH2-三唑),4.05(t,2H,CH2OH),4.42(t,2H,CH2N),5.00(s,2H,OCH2),6.89(m,3H,2’-/6’-H,乙烯基-H),7.11(d,2H,3’-/5’-H),7.23(d,2H,ArOCF3),7.31(s,1H,三唑),7.51(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.54(d,2H,ArOCF3),7.66(s,1H,噁唑)。
实施例1.7
2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙醇
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.68(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.61(t,2H,CH2-Ar),2.67(t,2H,CH2-三唑),4.10(t,2H,CH2OH),4.27(t,2H,CH2N),5.01(s,2H,OCH2),6.91(d,J=16.7Hz),6.93(d,2H,2’-/6’-H),7.08(d,2H,3’-/5’-H),7.24(d,2H,ArOCF3),7.41(s,1H,三唑),7.51(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.56(d,2H,ArOCF3),7.68(s,1H,噁唑)。
实施例1.8
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙酸甲酯
将13.6mg(0.537mmol)95%氢化钠加入200mg(0.413mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑在4.0ml DMF中的溶液,并搅拌60分钟(钠盐沉淀)。加入79mg(0.52mmol)2-溴乙酸甲酯,搅拌混合物过夜,获得澄清溶液并蒸发。将剩余混合物提供给水并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过HPLC/MS分离残余物获得40mg的标题化合物,33mg进一步在OJ-手性柱(甲醇)上纯化,获得10mg{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸甲酯(实施例1.9)和5mg{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸甲酯(实施例1.10)。
MS:557.24(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.68(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.56(t,2H,CH2-Ar),2.70(t,2H,CH2-三唑),3.78(s,3H,OCH3),5.01(s,2H,OCH2),5.17(d,2H,NCH2),6.90(m,3H,3’-/5’-H,乙烯基-H),7.09(d,2H,2’-/6’-H),7.23(d,2H,ArOCF3),7.42(s,1H,三唑),7.51(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.54(d,2H,ArOCF3),7.67(s,1H,噁唑)。
实施例1.9
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸甲酯
MS:557.24(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.68(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.60(t,2H,CH2-Ar),2.76(t,2H,CH2-三唑),3.80(s,3H,OCH3),5.01(s,2H,OCH2),5.13(d,2H,NCH2),6.91(m,3H,3’-/5’-H,乙烯基-H),7.10(d,2H,2’-/6’-H),7.25(d,2H,ArOCF3),7.38(s,1H,三唑),7.51(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.55(d,2H,ArOCF3),7.66(s,1H,噁唑)。
实施例1.10
{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸甲酯
MS:557.24(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.68(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.60(m,4H,CH2-Ar,CH2-三唑),3.78(s,3H,OCH3),5.02(s,2H,OCH2),5.05(d,2H,NCH2),6.93(m,3H,3’-/5’-H,乙烯基-H),7.09(d,2H,2’-/6’-H),7.24(d,2H,ArOCF3),7.46(s,1H,三唑),7.51(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.55(d,2H,ArOCF3),7.66(s,1H,噁唑)。
实施例1.11
{4-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙酸钠盐
将180μl(0.359mmol)的2N NaOH加入100mg(0.180mmol){4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙酸甲酯在3.0ml THF和3.0ml甲醇中的溶液并搅拌10分钟。将获得的沉淀收集,用甲醇洗涤并干燥。产率:50mg 1.11.
1H-NMR(500MHz,D6DMSO):δ=1.59(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.53(t,2H,CH2-Ar),2.59(t,2H,CH2-三唑),4.55(d,2H,NCH2),4.98(s,2H,OCH2),6.94(d,2H,3’-/5’-H),),7.12(d,2H,2’-/6’-H),7.21(d,J=16.7Hz,乙烯基-H),7.35(s,1H,三唑),7.40(d,2H,ArOCF3),7.57(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.87(d,2H,ArOCF3),8.21(s,1H,噁唑)。
实施例1.12
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸
1H-NMR(500MHz,D6DMSO):δ=1.60(m,4H,
CH2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.56(t,2H,CH2-Ar),2.65(t,2H,CH2-三唑),4.99(s,2H,OCH2),5.19(d,2H,NCH2),6.94(d,2H,3’-/5’-H),7.12(d,2H,2’-/6’-H),7.21(d,J=16.7Hz,乙烯基-H),7.40(d,2H,ArOCF3),7.56(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.80(s,1H,三唑),7.87(d,2H,ArOCF3),8.20(s,1H,噁唑)。
实施例1.13
{5-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙酸钠盐
1H-NMR(500MHz,D6DMSO):δ=1.60(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.55(t,2H,CH2-Ar),2.58(t,2H,CH2-三唑),4.50(d,2H,NCH2),4.99(s,2H,OCH2),6.95(d,2H,3’-/5’-H),7.14(d,2H,2’-/6’-H),7.21(d,J=16.7Hz,乙烯基-H),7.33(s,1H,三唑),7.40(d,2H,ArOCF3),7.57(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.87(d,2H,ArOCF3),8.20(s,1H,噁唑)。
实施例1.14
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙腈
将13.6mg(0.537mmol)95%氢化钠加入200mg(0.413mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑在4.0ml DMF中的溶液并搅拌60分钟(钠盐沉淀)。加入85mg(0.68mmol)2-碘乙腈,搅拌混合物过夜,获得澄清溶液并蒸发。将剩余混合物提供给水并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过HPLC/MS分离残余物获得70mg的标题化合物,46mg进一步在OJ-手性柱(甲醇)上纯化,获得21mg 2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙腈(实施例1.15)和19mg 2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙腈(实施例1.16)。
MS:524.19(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.66(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.57(t,2H,CH2-Ar),2.70(t,2H,CH2-三唑),5.02(s,2H,OCH2),5.28(d,2H,NCH2),6.89(d,J=16.4Hz),6.90(d,2H,3’-/5’-H),7.09(d,2H,2’-/6’-H),7.22(d,2H,ArOCF3),7.44(s,1H,三唑),7.52(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.53(d,2H,ArOCF3),7.67(s,1H,噁唑)。
实施例1.15
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙腈
MS:(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.66(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.60(t,2H,CH2-Ar),2.76(t,2H,CH2-三唑),5.01(s,2H,OCH2),5.29(d,2H,NCH2),6.91(m,3H,3’-/5’-H),7.09(d,2H,2’-/6’-H),7.23(d,2H,ArOCF3),7.44(s,1H,三唑),7.50(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.55(d,2H,ArOCF3),7.66(s,1H,噁唑)。
实施例1.16
{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙腈
MS:(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.70(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.64(t,2H,CH2-Ar),2.74(t,2H,CH2-三唑),5.02(s,2H,OCH2),5.19(d,2H,NCH2),6.91(d,1H,J=16.7Hz,乙烯基-H),6.94(d,2H,3’-/5’-H),7.10(d,2H,2’-/6’-H),7.23(d,2H,ArOCF3),7.48(s,1H,三唑),7.53(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.55(d,2H,ArOCF3),7.66(s,1H,噁唑)。
实施例1.17
1-(二甲基-膦酰基甲基)-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
将13.9mg(0.55mmol)95%氢化钠加入200mg(0.413mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑在3.0ml DMF中的溶液,并搅拌60分钟(钠盐沉淀)。加入67.9mg(0.537mmol)氯甲基二甲基phosphanoxide,搅拌混合物过夜,获得澄清溶液并蒸发。将剩余混合物提供给水并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过在OJ-手性柱上HPLC/MS分离残余物,获得80mg的标题化合物和25mg的2-(二甲基-膦酰基甲基)-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑(实施例1.18)。
MS:575.4(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.65(m,10H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑,CH3),2.57(t,2H,CH2-Ar),2.78(t,2H,CH2-三唑),5.00(s,2H,OCH2),5.09(d,2H,NCH2),6.92(d,2H,3’-/5’-H),6.95(d,J=16.7Hz,1H,乙稀基-H),7.08(d,2H,2’-/6’-H),7.24(d,2H,ArOCF3),7.5(m,3H,乙烯基-H,ArOCF3),7.68(s,1H,噁唑),8.00(br,1H,三唑)。
实施例1.18
2-(二甲基-膦酰基甲基)-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑
将13.9mg(0.55mmol)95%氢化钠加入200mg(0.413mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑在3.0ml DMF中的溶液并搅拌60分钟(钠盐沉淀)。加入67.9mg(0.537mmol)氯甲基二甲基phosphanoxide,搅拌混合物过夜,获得澄清溶液并蒸发。将剩余混合物提供给水并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过在OJ-手性柱上HPLC/MS分离残余物,获得80mg的标题化合物和25mg的1-(二甲基-膦酰基甲基)-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑(实施例1.17)。
MS:575.4(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.53(d,6H,CH3),1.65(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.59(t,2H,CH2-Ar),2.69(t,2H,CH2-三唑),4.86(d,2H,NCH2),5.02(s,2H,OCH2),6.92(d,3H,3’-/5’-H,乙烯基-H),7.06(d,2H,2’-/6’-H),7.23(d,2H,ArOCF3),7.39(三唑),7.55(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.56(d,2H,ArOCF3),7.68(s,1H,噁唑)。
实施例1.19
4-(2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙基)-吗啉
将22.4mg(0.89mmol)95%氢化钠加入200mg(0.413mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑在6.0ml DMF中的溶液并搅拌3天。加入81mg(0.43mmol)N-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐,搅拌混合物过夜,获得澄清溶液并蒸发。通过HPLC/MS分离残余物获得109mg的标题化合物,68mg在OJ-手性柱(甲醇/水99∶1)上进一步纯化,获得27mg 4-(2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙基)-吗啉(实施例1.20)和17mg 4-(2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙基)-吗啉(实施例1.21)。
MS:598.2(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,D6DMSO):δ=1.59(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.37(m,4H,NCH2-吗啉),2.54(t,2H,NCH2-吗啉),2.63(t,2H,CH2-Ar),2.79(t,2H,CH2-三唑),3.50(t,4H,CH2O),4.44(t,2H,CH2N),4.98(s,2H,OCH2),6.94(d,2H,2’-/6’-H),7.11(d,2H,3’-/5’-H),7.20(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.40(d,2H,ArOCF3),7.51(s,1H,三唑),7.57(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.87(d,2H,ArOCF3),8.19(s,1H,噁唑)。
实施例1.20
4-(2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙基)-吗啉
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.5-1.7(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.48(m,4H,NCH2-吗啉),2.60(t,2H,CH2-Ar),2.74(t,2H,NCH2-吗啉),2.80(t,2H,CH2-三唑),3.68(t,4H,CH2O),4.42(t,2H,CH2N),5.01(s,2H,OCH2),6.91(m,3H,2’-/6’-H,乙烯基-H),7.09(d,2H,3’-/5’-H),7.23(d,2H,ArOCF3),7.35(s,1H,三唑),7.51(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.54(d,2H,ArOCF3),7.66(s,1H,噁唑)。
实施例1.21
4-(2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-乙基)-吗啉
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.75(m,4H,C
H 2-CH2-Ar,C
H 2-CH2-三唑),2.49(m,4H,NCH2-吗啉),2.64(t,2H,CH2-Ar),2.68(t,2H,NCH2-吗啉),2.84(t,2H,CH2-三唑),3.68(t,4H,CH2O),4.34(t,2H,CH2N),5.04(s,2H,OCH2),6.93(d,J=16.4,1H,乙烯基-H),6.95(d,2H,2’-/6’-H),7.11(d,2H,3’-/5’-H),7.26(d,2H,ArOCF3),7.43(s,1H,三唑),7.53(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.57(d,2H,ArOCF3),7.69(s,1H,噁唑)。
实施例1.22
3-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-丙-1-醇
将13.6mg(0.54mmol)95%氢化钠加入200mg(0.413mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑在6.0ml DMF中的溶液,并搅拌60分钟(钠盐沉淀)。加入75mg(0.54mmol)3-溴-1-丙醇,搅拌混合物过夜,获得澄清溶液并蒸发。将剩余混合物提供给水并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过HPLC/MS分离残余物获得42mg的标题化合物,37mg在OJ-手性柱(甲醇/水85∶15)上进一步纯化,获得8mg 3-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-丙-1-醇(实施例1.23)和7mg 3-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-丙-1-醇(实施例1.24)。
MS:543.29(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.73(m,4H,N-CH2-CH2-C
H 2-O,CH2-CH2-Ar),2.12(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.59(t,2H,CH2-Ar),2.68(t,2H,CH2-三唑),3.62(t,2H,CH2OH),4.51(t,2H,CH2N),5.01(s,2H,OCH2),6.90(m,3H,2’-/6’-H,乙烯基-H),7.09(d,2H,3’-/5’-H),7.22(d,2H,ArOCF3),7.32(s,1H,三唑),7.50(d,J=16.7Hz,1H,乙烯基-H),7.54(d,2H,ArOCF3),7.65(s,1H,噁唑)。
实施例1.23
3-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-丙-1-醇
MS:556.26(M+Na,ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.72(m,4H,N-CH2-C
H 2-CH2-O,C
H 2-CH2-Ar),2.12(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.62(t,2H,CH2-Ar),2.74(t,2H,CH2-三唑),3.66(t,2H,CH2OH),4.49(t,2H,CH2N),5.03(s,2H,OCH2),6.93(m,3H,2’-/6’-H,乙烯基-H),7.12(d,2H,3’-/5’-H),7.26(d,2H,ArOCF3),7.28(s,1H,三唑),7.53(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.57(d,2H,ArOCF3),7.68(s,1H,噁唑)。
实施例1.24
3-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基}-丙-1-醇
MS:556.2(M+Na,ESI+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.71(m,4H,N-CH2-C
H 2-CH2-O,C
H 2-CH2-Ar),2.09(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.6(m,4H,CH2-Ar,CH2-三唑),3.64(t,2H,CH2OH),4.37(t,2H,CH2N),5.04(s,2H,OCH2),6.94(d,J=16.4Hz,1H,3H,乙烯基-H),6.95(d,2H,2’-/6'-H),7.11(d,2H,3’-/5’-H),7.26(d,2H,ArOCF3),7.46(s,1H,三唑),7.55(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.57(d,2H,ArOCF3),7.69(s,1H,噁唑)。
实施例2.1
5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑
i)4-(4-2H-四唑-5-基-丁基)-苯酚
将450mg(1.94mmol)5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑和1.5ml48%氢溴酸水溶液在80℃下搅拌17小时。将反应混合物通过加入浓NaOH调节至pH=4,丢弃水相。通过HPLC-MS(甲醇/水7∶3,pH=2.3)纯化未溶解的残余物,获得220mg(52%)的标题化合物。
MS:M=219.3(APCI+),217.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.53(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.68(五重峰,2H,C
H 2-CH2-四唑),2.48(t,2H,CH2-Ar),2.89(t,2H,CH2-四唑),6.65(d,2H,2’-/6’-H),6.96(d,2H,3’-/5’-H),9.1(br,1H,OH),16(br,1H,NH)。
ii)5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑
在0℃下将15.7mg(0.62mmol)95%氢化钠提供给66mg(0.30mmol)4-(4-四唑-5-基-丁基)-苯酚在4.0ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液,并搅拌15分钟。加入92mg(0.30mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并在25℃下持续搅拌2小时。用HCl中和反应混合物,倒入水中,通过HPLC-MS(甲醇/水8∶2)纯化获得的沉淀。产率:50mg(34%)。
MS:M=485.2(EI),486.2(ESI+),484.2(ESI-)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.58(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.69(五重峰,2H,C
H 2-CH2-四唑),2.56(t,2H,CH2-Ar),2.9 1(t,2H,CH2-四唑),4.98(s,2H,OCH2),6.96(d,2H,2’-/6’-H),7.11(d,2H,3’-/5’-H),7.21(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.41(d,2H,ArOCF3),7.57(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.86(d,2H,ArOCF3),8.20(s,1H,噁唑)。
实施例2.2
1-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-四唑
将5.3mg(0.13mmol)60%氢化钠加入61mg(0.13mmol)5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑在1.0ml DMF中的溶液并搅拌10分钟。加入19mg(0.13mmol)碘甲烷,搅拌混合物过夜并蒸发。通过HPLC-MS分离,获得10mg的标题化合物和10mg的2-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑(实施例2.2)。
MS:M=499.2(EI),500.1(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,D4-CH3OH):δ=1.71(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.81(五重峰,2H,C
H 2-CH2-四唑),2.63(t,2H,CH2-Ar),2.90(t,2H,CH2-四唑),4.01(s,3H,NCH3),5.02(s,2H,OCH2),6.95(d,2H,2’-/6’-H),7.08(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.15(d,2H,3’-/5’-H),7.34(d,2H,ArOCF3),7.60(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.76(d,2H,ArOCF3),7.97(s,1H,噁唑)。
实施例2.3
2-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑
将5.3mg(0.13mmol)60%氢化钠加入61mg(0.13mmol)5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑在1.0ml DMF中的溶液,并搅拌10分钟。加入19mg(0.13mmol)碘甲烷,搅拌混合物过夜并蒸发。通过HPLC-MS分离,获得10mg的标题化合物和10mg的1-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-四唑(实施例2.3)。
MS:M=499.2(EI),500.1(ESI+)-
1H-NMR(500MHz,D4-CH3OH):δ=1.67(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.78(五重峰,2H,C
H 2-CH2-四唑),2.65(t,2H,CH2-Ar),2.92(t,2H,CH2-四唑),4.35(s,3H,NCH3),5.02(s,2H,OCH2),6.94(d,2H,2’-/6’-H),7.08(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.13(d,2H,3’-/5’-H),7.34(d,2H,ArOCF3),7.62(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.77(d,2H,ArOCF3),7.97(s,1H,噁唑)。
实施例2.4
2-{5-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-四唑-1-基}-乙醇
将12.5mg(0.519mmol)95%氢化钠加入240mg(0.494mmol)5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑在4.0ml DMF中的溶液并搅拌15分钟。加入68mg(0.544mmol)2-溴乙醇,搅拌混合物过夜并蒸发。通过在RP18柱上LC-MS(甲醇/水8∶2,pH=2.3)分离,获得40mg的标题化合物和110mg的2-{5-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-四唑-2-基}-乙醇(实施例2.5)。
MS:M=530.1(EI)-
1H-NMR(500MHz,D6-DMSO):δ=1.64(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.74(五重峰,2H,C
H 2-CH2-四唑),2.57(t,2H,CH2-Ar),2.90(t,2H,CH2-四唑),3.76(q,2H,C
H 2OH),4.36(t,2H,CH2N),4.98(s,2H,OCH2),5.01(t,1H,OH),6.94(d,2H,2’-/6’-H),7.14(d,2H,3’-/5’-H),7.20(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.39(d,2H,ArOCF3),7.56(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.88(d,2H,ArOCF3),8.19(s,1H,噁唑)。
实施例2.5
2-{5-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-四唑-2-基}-乙醇
将12.5mg(0.519mmol)95%氢化钠加入240mg(0.494mmol)5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑在4.0ml DMF中的溶液并搅拌15分钟。加入68mg(0.544mmol)2-溴乙醇,搅拌混合物过夜并蒸发。通过在RP18柱上的LC-MS(甲醇/水8∶2,pH=2.3)分离,获得110mg的标题化合物和40mg的2-{5-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-四唑-1-基}-乙醇(实施例2.4)。
MS:M=530.2(EI)-
1H-NMR(500MHz,D4-CH3OH):δ=1.71(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.80(五重峰,2H,C
H 2-CH2-四唑),2.62(t,2H,CH2-Ar),2.90(t,2H,CH2-四唑),4.06(t,2H,CH2OH),4.70(t,2H,CH2N),5.00(s,2H,OCH2),6.93(d,2H,2’-/6’-H),7.05(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.12(d,2H,3’-/5’-H),7.32(d,2H,ArOCF3),7.59(d,J=16.4Hz,1H,乙烯基-H),7.75(d,2H,ArOCF3),7.94(s,1H,噁唑)。
实施例3.1
4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
i)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-2-甲基苯
在通过向30.2g(1.24mol)镁屑和650ml THF的混合物中加入25.0ml4-溴2-甲基-茴香醚起始Grignard反应之后,以足以保持回流温度的速度加入150ml 4-溴2-甲基茴香醚(总共:175.0ml)。将反应混合物加热至回流另外5小时,冷却至室温,并在0℃下在1小时内加入搅拌的溶液,该搅拌的溶液是通过将在1000ml THF中的904g(500ml,4.19mol)1,4-二溴-丁烷与新鲜制备的在140ml THF中的1.28g(60.0mmol)LiCl和4.00g(29.8mmol)Cu(II)Cl2的溶液混和而制备的。在室温下持续搅拌12小时,接着加入400ml的20%氯化铵溶液和200ml乙酸乙酯。用250ml乙酸乙酯萃取水相两次,合并所有的有机相,通过硫酸钠干燥并蒸发。通过真空蒸馏将获得的油分馏。产率:226.3g(71%),b.p.131-134℃/0.01mbar。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.60(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ph),1.82(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Br),2.23(s,3H,CH3),2.51(t,2H,CH2-Ph),3.55(t,2H,CH2-Br),3.70(s,3H,OCH3),6.67d,1H,5-H),6.72(s,1H,3-H),7.01(d,1H,6-H)。
i)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-2-甲基-苯
将由70.0g(272mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-2-甲基-苯,40.8g(272mmol)碘化钠和1100ml丙酮组成的混合物加热至回流温度1小时。将获得的悬浮液冷却至室温,通过过滤去除沉淀的溴化钠。通过真空蒸馏从滤液中剥离溶剂,残余物在水和二乙基醚之间分配。在通过硫酸钠干燥有机相后,真空蒸馏获得75.3g(91%)标题化合物,为淡黄色有色液体。
MS:M=304.2(ESI)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.67(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.88(五重峰,2H,C
H 2-CH2-I),2.28(s,3H,CH3),2.56(t,2H,CH2-Ar),3.21(t,2H,CH2-I),3.77(s,3H,OCH3),6.68(d,1H,5-H),6.70(s,1H,3-H),7.02(d,1H,6-H)。
ii)[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷
将198ml(495mmol)的2.5M丁基锂在正己烷在-78℃下滴加到48.6g(70.0ml,495mmol)三甲基甲硅烷基乙炔和59.9ml(495mmol)DMPU在700ml THF中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后,在-78℃下加入75.3g(248mmol)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-2-甲基-苯在260ml THF中的溶液,并持续搅拌30分钟。使得反应混合物升温至室温过夜,然后用饱和氯化铵溶液水解。用乙醚萃取水相,通过硫酸钠干燥合并的有机相。真空去除溶剂,获得87.1g黄色液体,其仍含有溶剂并在不进一步纯化下使用。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.15(s,9H,Si(CH3)3),1.5-1.7(m,4H,C
H 2-CH2-C≡CH),C
H 2-CH2-Ar),2.23(t,2H,CH2-C≡CH),2.25(CH3),2.53(t,2H,CH2-Ar),3.77(s,3H,OCH3),6.65(d,1H,5’-H)6.69(s,1H,3’-H),7.05(d,1H,6’-H)
iii)1-己-5-炔基-4-甲氧基-2-甲基-苯
将87.1g(317mmol)[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷,2300ml甲醇和317ml(635mmol)2N NaOH的混合物在室温下搅拌2小时。在用于317ml 2N HCl中和后,蒸馏掉甲醇,用二乙基醚萃取水相。干燥(Na2SO4)并真空去除溶剂,获得59.9g(93%)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.55(五重峰,2H,C
H 2-CH2-C≡C),1.61(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.88(s,1H,≡CH),2.21(t,2H,CH2-C≡C),2.28(s,3H,CH3),2.55(t,2H,CH2-Ar),3.78(s,3H,OCH3),6.65(d,1H,5’-H)6.69(s,1H,3’-H),7.05(d,1H,6’-H)
iv)1-苄基-4-(4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丁基)-1H-[1,2,3]三唑
将34.9g(172mmol)1-己-5-炔基-4-甲氧基-2-甲基-苯和23.0g(21.6ml,172mmol)苄基叠氮溶解在813ml叔丁醇/水1∶1中。加入3.48g(17.6mmol)抗坏血酸钠在30ml水中的溶液和然后在20ml水中的464mg(1.9mmol)硫酸铜(II)。持续搅拌12小时。在加入1000ml水后,分离分离的油并通过RP18/PRO C18柱上的HPLC(甲醇/水7∶3,pH=2.3)纯化。产率:41.7g(72%)油,其在静置后结晶。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.57(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.71(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.28(s,3H,CH3),2.53(t,2H,CH2-Ar),2.71(t,2H,CH2-三唑),3.75(s,3H,OCH3),5.46(NCH2),6.64(d,1H,5’-H)6.68(s,1H,3’-H),6.99(d,1H,6’-H),7.16(s,1H,三唑),7.24(m,2H,苄基-H),7.36(m,3H,苄基-H)
v)4-(4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丁基)-1H-[1,2,3]三唑
将17.5g(52.2mmol)1-苄基-4-(4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丁基)-1H-[1,2,3]三唑在100ml甲醇中的溶液通过Pd/C在120℃和150巴下氢化6小时。在从催化剂过滤和去除溶剂后,获得作为油的11.2(88%)的标题化合物。
MS:246.3(ESI+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.59(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.75(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.14(s,3H,CH3),2.46(t,2H,CH2-Ar),2.65(t,2H,CH2-三唑),3.77(s,3H,OCH3),6.48(d,1H,5’-H),6.52(s,1H,3’-H),6.86(d,1H,6’-H),7.53(s,1H,三唑),8.16(br,1H,NH)。
vi)3-甲基-4-[4-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)丁基]-苯酚
将4-(4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丁基)-1H-[1,2,3]三唑和45ml 48%氢溴酸的混合物在100℃下搅拌6小时。在通过加入浓氢氧化钠溶液调节至pH=6后,丢弃水层,通过HPLC-MS(RP18,甲醇/水7∶3,pH=2.3)纯化剩余的油。产率4.33g(36%)。
MS:M=232.26(APCI+)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.47(五重峰,4H,C
H 2-CH2-Ar),1.63(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.14(s,3H,CH3),2.46(t,2H,CH2-Ar),2.65(t,2H,CH2-三唑),6.48(d,1H,5’-H),6.52(s,1H,3’-H),6.86(d,1H,6’-H),7.53(s,1H,三唑),8.96(br,1H,NH)。
vii)3-甲基-4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚
在0℃下将6.26g(22.5mmol)三苯基氯甲烷在100ml DMF中的溶液加入4.33g(18.7mmol)2-甲基-4-(4-1H-[1,2,3]三唑-4-基-丁基)-苯酚和2.27g(22.5mmol)三乙胺在20ml DMF中的溶液。使得混合物达到室温过夜,真空去除溶剂。在水和乙酸乙酯之间分配残余物之后,干燥有机相(硫酸钠),蒸馏掉溶剂和通过硅胶柱色谱法纯化残余物(庚烷/乙酸乙酯2∶1)。产率3.50g(40%)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.43(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.62(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.11(s,3H,CH3),2.43(t,2H,CH2-Ar),2.65(t,2H,CH2-三唑),6.47(d,1H,5’-H),6.51(s,1H,3’-H),6.83(d,1H,6’-H),7.01(m,6H,三苯甲基),7.44(s,1H,三唑),7.38(m,6H,三苯甲基),8.96(s,1H,OH)。
viii)4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1,2,3]三唑
在0℃下将200mg(7.92mmol)95%氢化钠提供给3.54g(7.47mmol)3-甲基-4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚在30ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液,并搅拌30分钟。加入在10ml DMF中的2.27g(7.47mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑,在25℃下持续搅拌过夜。将反应混合物倒入水中,在静置2小时后,通过过滤分离沉淀,用水洗涤并干燥获得4.50g(81%)的标题化合物,m.p.135-136℃。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.46(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.62(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.18(s,3H,CH3),2.49(t,2H,CH2-Ar),2.67(t,2H,CH2-三唑),4.96(s,2H,OCH2),6.77(d,1H,5’-H),6.80(s,1H,3’-H),6.83(d,1H,6’-H),7.03(m,7H,三苯甲基-H,6’-H),7.21(d,1H,乙烯基-H),7.4(m,11H,三苯甲基-H,ArOCF3),7.46(s,1H,三唑),7.56(d,1H,乙烯基-H),7.86(d,2H,ArOCF3),8.20(s,1H,噁唑)。
ix)4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
将3.91g(5.28mmol)4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1,2,3]三唑,8ml甲酸和40ml THF的混合物在80℃下搅拌36小时。将反应混合物加入水,用2N氢氧化钠中和至pH=6并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na2SO4),真空蒸馏掉溶剂,通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯2∶1)纯化残余物,获得0.89g(34%)的标题化合物。
MS:M=499.1(APCI+),497.1(APCR-)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=1.51(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.65(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.22(s,3H,CH3),2.51(t,2H,CH2-Ar),2.67(t,2H,CH2-三唑),4.96(s,2H,-OCH2-),6.77(d,1H,5’-H),6.81(s,1H,3’-H),7.02(d,1H,6’-H),7.21(d,1H,乙烯基-H),7.40(d,2H,3”-/5”-H,ArOCF3),7.56(d,1H,乙烯基-H),7.58(s,1H,三唑),7.86(d,2H,2”-/6”-H,ArOCF3),,8.19(s,1H,噁唑),14.6(br,1H,NH)。
实施例3.2
2-甲基-4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑
将16.5mg(0.65mmol)95%氢化钠加入250mg(0.502mmol)4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑在6.0ml DMF中的溶液,并搅拌60分钟(钠盐沉淀)。加入95.5mg(41μl,0.65mmol)碘甲烷,搅拌混合物过夜,获得澄清溶液并蒸发。将剩余混合物提供给水并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过HPLC/MS分离残余物,获得100mg的2-甲基-4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑(实施例3.2),95mg进一步在OJ-手性柱(甲醇)上分离,获得31mg的1-甲基-4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑(实施例3.3)和32mg的1-甲基-5-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑(实施例3.4)。
MS:513.3(APCR+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.64(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.75(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.29(s,3H,CH3),2.60(t,2H,CH2-Ar),2.72(t,2H,CH2-三唑),4.15(s,3H,NCH3),5.03(s,2H,OCH2),6.78(d,1H,5’-H),6.82(s,1H,3’-H),6.93(d,1H,乙烯基-H),7.05(d,1H,6’-H),7.26(d,2H,3”-/5”-H,ArOCF3),7.34(s,1H,三唑),7.53(d,1H,乙烯基-H),7.57(d,2H,2”-/6”-H,ArOCF3),7.67(s,1H,噁唑)。
实施例3.3
1-甲基-4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
MS:513.3(APCR+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.64(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.76(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.29(s,3H,CH3),2.60(t,2H,CH2-Ar),2.77(t,2H,CH2-三唑),4.07(s,3H,NCH3),5.03(s,2H,OCH2),6.78(d,1H,5’-H),6.82(s,1H,3’-H),6.93(d,1H,乙烯基-H),7.06(d,1H,6’-H),7.26(d,2H,3”-/5”-H,ArOCF3),7.28(s,1H,三唑),7.53(d,1H,乙烯基-H),7.57(d,2H,2”-/6”-H,ArOCF3),7.67(s,1H,噁唑)。
实施例3.4
1-甲基-5-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑
MS:513.3(APCR+)-
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.67(五重峰,2H,C
H 2-CH2-Ar),1.75(五重峰,2H,C
H 2-CH2-三唑),2.30(s,3H,CH3),2.62(t,2H,CH2-Ar),2.67(t,2H,CH2-三唑),3.96(s,3H,NCH3),5.03(s,2H,OCH2),6.79(d,1H,5’-H),6.83(s,1H,3’-H),6.93(d,1H,乙烯基-H),7.04(d,1H,6’-H),7.27(d,2H,3”-/5”-H,ArOCF3),7.46(s,1H,三唑),7.53(d,1H,乙烯基-H),7.57(d,2H,2”-/6”-H,ArOCF3),7.68(s,1H,噁唑)。
参考文献列表
Bastin,R.J.,等,Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435
Baselga,J.,和Hammond,L.A.,Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16
Chan,A.C.,和Shaw,A.S.,Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401
EP 1270571
Larsen等,Ann.Reports in Med.Chem.,1989,Chpt.13
Ranson,M.,和Sliwkowski,M.X.,Oncology 63(suppl.1)(2002)17-24
Rubinstein,L.V.,等,J.Natl.Cancer Inst.82(1990)1113-1118
Stahl,P.H.,和Wermuth,G.,(编辑),Handbook of Pharmaceutical Salts,
Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA),Zürich,(2002)
Wilks,A.F.,Progress in Growth Factor Research 2(1990)97-111
WO 01/77107
WO 03/031442
WO 03/059907
WO 98/03505
Wright,C.,等,Br.J.Cancer 65(1992)118-121
Yarden,Y.,和Ullrich,A.,Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
Claims (13)
1.式I的化合物,
式I,
其中
R1是卤代烷基;
R2是氢或卤素;
R3是氢,烷基或卤素;
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN,吗啉代,-S(O)-烷基或-S(O)2-烷基;
V是-O-或-S-;
X是碳或氮;
及其所有药用盐。
2.根据权利要求1的化合物,其中
R4是氢或烷基;所述烷基任选地被以下各项取代一次或两次:-OH,-P(O)(烷基)2,-C(O)OH,-C(O)O-烷基,-CN或吗啉代。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中
R2是氢;并且
R3是氢或烷基。
4.根据权利要求1或2的化合物,其中
R2是氢;
R3是氢;并且
V是-O-。
5.根据权利要求1至4中任何一项的化合物,其中
X是碳。
6.根据权利要求5的化合物:
4-[4-(4-(2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
1-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
2-甲基-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑;
1-甲基-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-乙醇;
2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙醇;
2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙醇;
3-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基}-丙-1-醇;
3-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-丙-1-醇;
3-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-丙-1-醇;
1-(二甲基-膦酰基甲基)-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
2-(二甲基-膦酰基甲基)-4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑;.
4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
2-甲基-4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-2H-[1,2,3]三唑;
1-甲基-4-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;
1-甲基-5-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-1H-[1,2,3]三唑;.
4-(2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基)-乙基)-吗啉;
4-(2-{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基)-吗啉;
4-(2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基)-吗啉;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基)-乙酸甲酯;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙酸甲酯;
{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙酸甲酯;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基)-乙腈;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙腈;
{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙腈;
{4-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-2-基)-乙酸钠盐;
{4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙酸钠盐;和
{5-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-[1,2,3]三唑-1-基)-乙酸钠盐。
7.根据权利要求1至4中任何一项的化合物,其中
X是氮。
8.根据权利要求7的化合物:
5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-2H-四唑;
1-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-1H-四唑;
2-甲基-5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-2H-四唑;
2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-四唑-1-基)-乙醇;和
2-{5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基)-苯基)-丁基]-四唑-2-基)-乙醇。
10.药物组合物,其含有一种或多种根据权利要求1至8中任何一项的化合物以及药用赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物,其用于抑制肿瘤生长。
12.根据权利要求1至8中任何一项的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
13.根据权利要求1至8中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04022754.8 | 2004-09-24 | ||
EP04022754 | 2004-09-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101014592A true CN101014592A (zh) | 2007-08-08 |
Family
ID=34926695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800298594A Pending CN101014592A (zh) | 2004-09-24 | 2005-09-23 | 作为her酪氨酸激酶抑制剂的噁唑衍生物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060069095A1 (zh) |
EP (1) | EP1794155A1 (zh) |
JP (1) | JP2008514566A (zh) |
CN (1) | CN101014592A (zh) |
AR (1) | AR050652A1 (zh) |
CA (1) | CA2588280A1 (zh) |
TW (1) | TW200626589A (zh) |
WO (1) | WO2006032520A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200531688A (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-01 | Hoffmann La Roche | Novel pentafluorosulfanyl compounds, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
WO2009111502A2 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-11 | University Of Notre Dame Du Lac | Anti-cancer compounds, synthesis thereof, and methods of using same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE338754T1 (de) * | 1996-07-19 | 2006-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
PE20011178A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos heterociclicos y su produccion |
AU2003203170A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds, process for preparation of the same and use thereof |
JP2003277379A (ja) * | 2002-01-17 | 2003-10-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 含窒素複素環化合物、その製造法および用途 |
TW200531688A (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-01 | Hoffmann La Roche | Novel pentafluorosulfanyl compounds, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
-
2005
- 2005-09-21 TW TW094132583A patent/TW200626589A/zh unknown
- 2005-09-21 US US11/232,303 patent/US20060069095A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-21 AR ARP050103958A patent/AR050652A1/es unknown
- 2005-09-23 EP EP05791716A patent/EP1794155A1/en not_active Withdrawn
- 2005-09-23 CA CA002588280A patent/CA2588280A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-23 WO PCT/EP2005/010313 patent/WO2006032520A1/en active Application Filing
- 2005-09-23 CN CNA2005800298594A patent/CN101014592A/zh active Pending
- 2005-09-23 JP JP2007532845A patent/JP2008514566A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20060069095A1 (en) | 2006-03-30 |
TW200626589A (en) | 2006-08-01 |
JP2008514566A (ja) | 2008-05-08 |
CA2588280A1 (en) | 2006-03-30 |
AR050652A1 (es) | 2006-11-08 |
WO2006032520A1 (en) | 2006-03-30 |
EP1794155A1 (en) | 2007-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100360538C (zh) | 噻吩并嘧啶化合物及其用途 | |
CN101743232B (zh) | 调节fxr的化合物和方法 | |
CN101889010B (zh) | 异*唑-吡啶衍生物 | |
CN101835763A (zh) | *二唑烷二酮化合物 | |
CN102725281A (zh) | 作为wtn通路抑制剂的氮杂茂类衍生物 | |
JPWO2011052756A1 (ja) | 新規3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾール誘導体 | |
CN102164916A (zh) | 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物 | |
CN101253153A (zh) | 作为5-HT<sub>2c</sub>受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬 | |
JP2022548028A (ja) | Magl阻害剤としての4,4a,5,7,8,8a-ヘキサピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン化合物 | |
CN101917987A (zh) | 治疗精神病障碍的aldh-2抑制剂 | |
HRP20000585A2 (en) | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
CN112601746A (zh) | 吡唑并嘧啶衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用 | |
CN101014592A (zh) | 作为her酪氨酸激酶抑制剂的噁唑衍生物 | |
CN104520295A (zh) | 用于制备c-fms激酶抑制剂的方法 | |
CN103936762A (zh) | 吗啉并喹啉类化合物,其制备方法和用途 | |
KR100843533B1 (ko) | 신규한 디아진 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의용도 | |
CN100386325C (zh) | 噁唑衍生物,它们的制造和作为药物制剂的用途 | |
CN101014593A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的1,2,3-三唑衍生物 | |
US7432291B2 (en) | Ether derivatives | |
CN101213186A (zh) | 苯基吡啶衍生物,它们的制备以及作为药剂的应用 | |
US20160052937A1 (en) | Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine compound | |
CN101490064B (zh) | 新颖葡萄糖激酶活化剂及其使用方法 | |
WO2008034579A1 (en) | 2-heterocyclyl-5-phenoxymethylpyridine derivatives as anticancer agents | |
CN101627024A (zh) | 成瘾治疗中的aldh-2抑制剂 | |
CN101010319A (zh) | 吲哚衍生物、它们的制备和作为药剂的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |