CN101010319A - 吲哚衍生物、它们的制备和作为药剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
Description
本发明涉及新的吲哚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks，A.F.，Progress in Growth FactorResearch 2(1990)97-111；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族的受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L. A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善的治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药物动力学曲线，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及通式I的化合物，
其中
R1是氢，
卤素，
-O-烷基，
-S-烷基，或
烷基；所有烷基基团任选地被卤素取代一次或数次；
R2是氢；卤素；烷基或-O-烷基；所有烷基基团任选地被卤素取
代一次或数次；
G是-O-或-S-；
V是-O-，-NH-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
W是单键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
X是＝CH-或＝N-；
环B 是1，4-亚苯基，1，3-亚苯基，2，5-吡啶二基或3，6-吡啶二基；
及其药用盐。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用，所述的疾病和病症如常见人类癌症(例如乳腺癌，胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌)。
本文使用的术语“烷基”表示饱和的、直链或支链的含有1至4个、优选1或2个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基。
如果所述烷基基团被卤素取代一次或数次，它优选被氟取代。实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
本文使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴，并且更优选氟和氯。
如本文所用，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ESI+”是指正电雾化电离模式并且术语“API+”和“API-”是指正和负气压化学电离模式。
优选式I的R1表示三氟甲氧基、氯或氟。
优选地式I的R2在中心苯环上的位置是与V的位置的间位。
一个实施方案是式I的化合物，其中
V是-O-，-NH-或-S(O)2-。
另一个实施方案是式I的化合物，其中
V是-O-或-S(O)2-。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
V是-O-。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，
-O-烷基，
-S-烷基，或
烷基；所有烷基基团任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢，卤素或烷基；
V是-O-；
W是单键，-CH2-，-O-，-S(O)-或-S(O)2-；和
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基或1，3-亚苯基。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，
-O-烷基，
-S-烷基，或
烷基；所有烷基基团任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢，卤素或烷基；
V是-O-；
W是单键，-CH2-，-O-或-S(O)-；和
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基或1，3-亚苯基。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢；
G是-O-；
V是-O-；
W是-CH2-；
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基。
这些化合物例如有：
5-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚；和
6-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是烷基；
G是-O-；
V是-O-；
W是-CH2-；
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基。
这些化合物例如有：
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚；
6-氟-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；和
6-氯-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢或烷基；
G是-O-；
V是-O-；
W是-O-，-S(O)-或-S(O)2-；
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基。
这些化合物例如有：
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；和
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢或烷基；
G是-O-；
V是-O-；
W是-O-或-S(O)-；
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢；
G是-O-；
V是-O-；
W是单键；
X是＝CH-；并且
环B是1，3-亚苯基。
这些化合物例如有：
5-氟-2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
6-氯-2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；和
2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚。
另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢；
G是-S-；
V是-O-；
W是-CH2-，-O-或-S(O)-；
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基。
这些化合物例如有：
5-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚；和
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
V是-S(O)2-。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢；
G是-O-；
V是-S(O)2-；
W是-CH2-；
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基。
这些化合物例如有：
5-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯磺酰基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯磺酰基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚。
另一个实施方案是式I的化合物，其中
V是-O-或-NH-。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
V是-NH-。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，
-O-烷基，
-S-烷基，或
烷基；所有烷基基团任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢，卤素或烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
G是-O-；
V是-NH-；
W是单键或-CH2-并且
X是＝CH-或＝N-。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢；
G是-O-；
V是-NH-；
W是-CH2-；
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基。
这些化合物例如有：
[2-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-[2-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-胺；
[2-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；和
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是卤素或烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
G是-O-；
V是-NH-；
W是-CH2-；
X是＝CH-；并且
环B是1，4-亚苯基。
这些化合物例如有：
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；和
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢；
G是-O-；
V是-NH-；
W是单键；
X是＝CH-；并且
环B是1，3-亚苯基。
这些化合物例如有：
[2-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯基]-胺；和
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯基]-胺。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2是氢；
G是-O-；
V是-NH-；
W是-CH2-；
X是＝N-；并且
环B是2，5-吡啶二基或3，6-吡啶二基。
这些化合物例如有：
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-3-基]-胺；和
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-2-基]-胺。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素，-O-烷基或烷基；所有烷基基团任选地被氟取代1至3次；
R2是氢，卤素或烷基；所述烷基基团任选地被氟取代1至3次；
V是-O-，-NH-或-S(O)2-；并且
W是单键，-CH2-，-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素或-O-烷基；所述烷基基团被氟取代1至3次；
R2是氢，卤素或烷基；所述烷基基团任选地被氟取代1至3次；
V是-O-，-NH-或-S(O)2-；并且
W是单键，-CH2-，-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中(a)式VI的化合物，
其中W，X，R2和环B具有在以上式I中给出的含义，与式V的化合物反应，
其中R1和G具有以上关于式I给出的含义，获得各自的式I化合物，其中V是-O-，并且命名为Ia，
其中R1，R2，W，X，G和环B具有以上关于式I给出的含义，并且V是-O-；
(b)从反应混合物中分离所述的式Ia化合物，并且
(c)如果需要，转化为药用盐。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中
(a)式XIII的化合物，
其中R2，W，X和环B具有在以上式I中给出的含义，首先与式V的化合物反应，
其中R1和G具有以上关于式I给出的含义，获得各自的式XIV化合物，
其中R1，R2，W，X，G和环B具有以上关于式I给出的含义；
(b)将所述式XIV化合物的BOC-保护基裂解，获得各自的式Ib化合物，其中V是-NH-，并且命名为Ib；
其中R1，R2，W，X，G和环B具有以上关于式I给出的含义，并且V是-NH-；
(c)从反应混合物中分离所述的式Ib化合物，并且
(d)如果需要，转化为药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备通式I的衍生物或其药用盐。当用于制备式I的吲哚衍生物或其药用盐时，这些方法作为本发明的另一个特征提供，并且通过反应路线1至3的下列代表性实施例阐明，在反应路线1至3中，除非另外指出，R1，R2，G，V， W和X具有本文以上给出的含义。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。在所附的非限制性实施例中描述了这些原料的制备。或者，可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料，这属于有机化学家的常规技能。
反应路线1：
式I化合物的制备根据式I中“V”的性质而变化。其中“V”是-O-的本发明的化合物可以按照反应路线1来制备，并且命名为Ia。
反应路线1
在反应路线1，G，W，X，R1和R2具有以上关于式I给出的含义。一种合成式Ia化合物的方法从式II的吲哚开始。反应序列(反应路线1)的步骤1是式II的吲哚在2-位上的羧化，该羧化使用本领域技术人员公知的方法。为此，例如通过用正丁基锂和二氧化碳处理首先将吲哚N-羧化，随后通过用叔丁基锂和二氧化碳处理在2-位上羧化。水性后处理产生相应的式II的羧酸。这些反应典型地在溶剂如四氢呋喃(THF)或正己烷中、在-78℃和30℃之间的温度下进行。
在反应路线1的步骤2中，将获得的式III化合物转化为它们相应的式IV的胺，该转化使用本领域技术人员公知的方法，例如在溶剂如THF、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物中，在-30℃至40℃之间的温度下，用草酰氯或其它活化剂将所述式III的化合物中的羧基活化。加入氨水溶液产生式IV的酰胺。
为了获得其中“G”是硫的式Ia化合物，需要将式IV的羧酰胺转化为相应的硫代酰胺，例如通过在溶剂如THF或二噁烷中、优选在回流温度下与五硫化二磷反应(步骤3)。另一方面，为了获得其中“G”是氧的式Ia化合物，省略该反应步骤，式IV的化合物直接与1，3-二氯-丙-2-酮反应(步骤4)以获得相应的式V的氯化物。
在反应路线1的步骤4中，使用公知方法来合成式V的氯化物。将式IV的酰胺和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水序列，获得式V化合物。该类型反应的典型溶剂有甲苯，苯，DMF，丙酮和氯仿。如果需要，可以在无溶剂的条件下进行反应。反应温度可以在50℃至150℃之间变化。
式Ia的衍生物可以通过本领域技术人员公知的反应获得，例如通过用根据反应路线1步骤5的式V化合物将式VI化合物烷基化。该烷基化可以在碘化钾或碘化钠的存在下，在溶剂如DMF、甲醇、乙醇、异丙醇和2-丁酮中进行。该反应的典型碱有甲醇钠，氢化钠，二异丙基氨基化锂或碳酸铯。反应温度可以在50℃至150℃之间变化。
其中W是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2的式VI的酚中间体可以通过式VII化合物与式VIII化合物反应来制备，
其中
A表示如下定义的适当的保护基，
Y表示硫醇基团，并且
Z表示如下定义的适当的离去基，
任选地将获得的硫醚氧化，获得亚砜或砜，并随后去除保护基A。
或备选地
A表示如下定义的适当的保护基，并且
Y或Z之一表示羟基，
而另一个表示如下定义的适当的离去基E，
并随后去除保护基A。
通过随后还原成苯胺衍生物，可以类似地从相应的硝基苯化合物制备其中苯基上的羟基被氨基替代的相应的苯胺衍生物，所述还原例如使用氢/钯的催化氢化。
式VII化合物与式VIII化合物的反应是本领域公知的。典型地，该烷基化反应可以在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇和异丙醇中进行。该反应的典型的碱有碱金属碳酸盐、甲醇钠、氢化钠或二异丙基氨基化锂。反应温度可以在20℃至150℃之间变化。其它优选的烷基化方法利用溶剂如酮中的作为碱的碱金属碳酸盐，例如回流温度下的丁酮中的碳酸铯，或室温下的DMF中的氢化钠。适当的离去基Y是典型地用于烷基化反应中的那些并且是本领域技术人员公知的。这些离去基的实例其中包括卤素阴离子，特别是碘，溴或氯，对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或叠氮基。
本文提及的羟基保护基是本领域技术人员已知的常规保护基。实例有叔丁氧羰基(boc)，丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基，例如叔丁基-二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基。
杂原子上的保护基的去除取决于该基团的性质。典型的实例是在酸性条件下去除三苯甲基，例如在回流下使用在四氢呋喃(THF)中的甲酸水溶液，或在室温下用二氯甲烷中的三氟乙酸去除叔丁氧羰基，或在室温下用THF水溶液中的氟化四丁基铵去除取代的甲硅烷基。通过在烯丙基-受体如1，3-二甲基巴比妥酸的存在下、用催化量的钯复合物例如二氯甲烷中的Pd(PPh3)4处理底物，可以顺利地去除烯丙基基团。
反应路线2：
按照反应路线2，可以制备其中“V”是-NH-并且W是单键或-CH2-的本发明的化合物，并且命名为Ib。
反应路线2
在反应路线2中，G， X，R1和R2具有以上关于式I给出的含义，W是单键或-CH2-，M表示BR2，ZnHal或SnR3，其中Hal是卤素如溴或碘并且R是烷基或芳基，或BR2中的残基R与它们连接的硼原子一起形成多环系统(例如BR2可以表示9-硼-双环[3.3.1]壬-9-基或苯并[1，3，2]dioxaborol-2-基)。合成式Ib的化合物的方法从式IX的硝基-衍生物开始。该反应序列的步骤1表示使用本领域技术人员公知的方法转化为式X的氨基-衍生物。为此，将式IX的化合物例如在溶剂如甲醇或乙酸中、在30℃至100℃的温度下、在钯催化剂的存在下氢化。其它常规使用的方法使用Sn/HCl，Zn/AcOH或氢化铝锂。
在反应序列的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，将适当保护基引入式X化合物，生成式XI的N-保护的衍生物。典型地在碱的存在下用二碳酸二叔丁酯处理式X的化合物。该转化的典型碱有六甲基二硅氮化锂，二异丙基氨基化锂或氢化钠。典型地在该反应中在-78℃至40℃的温度下使用溶剂如THF或DMF。
在该反应序列的反应路线2的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，在交叉偶联反应中将式XI化合物与式XII的有机金属中间体反应。典型地将Suzuki交叉偶联策略用于式XIII化合物的合成。为此，通过在溶剂如THF或DMF中、在-30℃至100℃的温度下，用9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)，儿茶酚硼烷(苯并[1，3，2]dioxaborol)等将相应的末端烯烃硼氢化，产生式XII的化合物。典型地在钯催化剂和碱的存在下将该溶液加入式XI化合物的溶液。典型地使用的催化剂是Pd(PPh3)4，(Ph3P)2PdCl2或Pd(dppf)Cl2。典型地使用的碱是在例如THF或DMF和水的混合物中的碳酸钠，碳酸铯或氢氧化钠。温度在-30至100℃之间。
如果X是＝C-，可以按照备选路线从可商购的4-(4-硝基苯基)-1-丁醇开始，其中例如用甲磺酰氯将作为离去基团的羟基活化，获得相应的甲基磺酸酯。然后，将该中间体与1H-[1，2，3]三唑在烷基化反应中反应(类似于反应路线1的步骤5)。将获得的1-[4-(4-硝基-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑还原成相应的苯胺(见该反应路线的步骤1)并例如通过BOC保护基将该胺保护(见该反应路线的步骤2)，获得[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。然后该反应序列继续步骤4。
如果X是＝N-，式XI的化合物可以备选地与1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑在Sonogashira交叉偶联反应中、在催化量的碘化铜和钯复合物例如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下反应。该反应在碱如三乙胺、二异丙基胺、异丙基胺、哌啶、吗啉或吡咯烷的存在下和在溶剂如THF、DMF或它们的混合物中，在20℃至100℃之间的温度下反应，获得相应的炔，其随后还原成式XIII的化合物。优选地，作为还原反应，使用催化物质如活性炭载钯、镍或铂进行催化氢化。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度下，在1至4atm的氢气压力下，在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或其混合物中进行。
在反应路线2步骤4中，通过本领域技术人员公知的反应可以获得式XIV的保护的苯胺衍生物，例如通过用式V的化合物将式XIII的保护的苯胺烷基化(见反应路线1)。典型地，该烷基化在溶剂如DMF、THF、甲醇、乙醇和异丙醇中进行。该反应的典型的碱是氢化钠，甲醇钠，或二异丙基氨基化锂。反应温度可以是-30℃至150℃。
在反应路线2步骤5中，通过将式XIV的化合物脱保护产生式Ib的化合物。通过本领域技术人员公知的反应来实现脱保护，例如酸处理式XIV的化合物。典型地使用的酸包括在-30℃和100℃之间的温度下的溶剂如二氯甲烷、氯仿等中的三氟乙酸，乙酸或盐酸。
反应路线3：
其中“V”是-SO2-并且W是单键或-CH2-的本发明化合物可以按照反应路线3来制备，并且命名为Ic。
反应路线3
在反应路线3中，G，X，R1和R2具有以上关于式I给出的含义，W是单键或-CH2-，M表示BR2，ZnHal或SnR3，其中Hal是卤素如溴或碘，R是烷基或芳基，或者BR2中的残基R与它们连接的硼原子一起形成多环环系(例如BR2可以表示9-硼-双环[3.3.1]壬-9-基或苯并[1，3，2]dioxaborol-2-基)。合成式Ic的化合物的方法从式XV的亚磺酸盐开始。该反应序列的步骤1包括使用本领域技术人员公知的方法将式XV的亚磺酸盐烷基化。典型地将式V的化合物(见反应路线1)和式XV的化合物在溶剂如DMF、二甲亚砜(DMSO)等中，在30℃至130℃的温度下加热，获得式XVI的化合物。
式XVI的中间体也是本发明的目的。
在该反应序列的反应路线3步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，将式XVI的化合物与式XII的有机金属中间体在交叉偶联反应中反应。典型地，将Suzuki交叉偶联策略用于合成式Ic的化合物。为此，通过在溶剂如THF或DMF中，在-30℃至100℃之间的温度下，用9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)，儿茶酚硼烷(苯并[1，3，2]dioxaborol)等将相应的末端烯烃硼氢化，产生式XII的化合物。典型地在钯催化剂和碱的存在下将该溶液加入式XVI化合物的溶液。典型地使用的催化剂是Pd(PPh3)4，(Ph3P)2PdCl2或Pd(dppf)Cl2。典型地使用的碱是在例如THF或DMF和水的混合物中的碳酸钠，碳酸铯或氢氧化钠。温度在-30至100℃之间。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl，P. H.，和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
优选的药用盐是使用对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和盐酸形成的药用盐。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
式I化合物及其药用盐具有重要的药学特性。已发现，所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防具有已知HER-家族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病，特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为HER-信号传导途径抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明：
在HEK293细胞中的CellTiter-GloTM测定
CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均匀方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HEK293细胞(腺病毒5片段转化的人胚肾细胞系，ATCC-No.CRL1573)培养在Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)中，其中含有GlutamaxTM(Invitrogen，31966-021)、5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，100Units/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔5000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从3μM至0.00015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在7天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTM Luminescent Cell ViabilityAssay，来自Promega)。简而言之：将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor 2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节：
第1天：
-培养基：Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)，含有GlutamaxTM(Invitrogen，31966-021)，5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，Pen/Strep(Invitrogen Cat.No.15140)。
-HEK293(ATCC-No.CRL 1573)：每孔5000个细胞，60μl，384孔平板(Greiner 781098，白色平板)
在37℃，5％CO2下温育24h
第2天：诱导(物质检测)：
通常稀释率(steeps)是1∶3
a)将8μl的10mM的化合物贮液加入72μl DMSO
b)在该DMSO稀释行中稀释9×1∶3(始终30μl加至60μl DMSO)(获得10个孔，浓度为1000μM至0.06μM)
c)稀释每个浓度1∶4.8(10μl化合物稀释液加入38μl培养基)
d)稀释每个浓度1∶10(10μl化合物稀释液加入90μl培养基)
e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基
-获得每孔中的DMSO终浓度为DMSO：0.3％
-获得化合物的终浓度为3μM至0.00015μM
-在37℃，5％CO2下温育168h(7天)
分析：
-加入30μl CellTiter-GloTM试剂/孔，
-室温下振荡15分钟
-在不振荡下在室温下温育另外45分钟。
测量：
-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，Luminescence模式
-用XL-fit(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))测定IC50。
检测到所有化合物显著抑制HEK293细胞生存力，这通过表1所示的化合物举例说明。
结果：表1
| 实施例 | IC50 HEK293[nM] |
| 3 | 6.6 |
| 24 | 37 |
| 1，2，4，7，8，10，11，16，17，23，29，32，33，40 | 0.1-50 |
| 13，18，21，22，35，38 | 50-500 |
| 12，14 | 500-1000 |
肿瘤抑制的体内测定：
为了产生原发肿瘤，将非小细胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106，100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷/米色鼠，获自Charles River，Sulzfeld，德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子)，获自Taconic Europe，Ry，丹麦)。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次，该试验化合物作为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，施用体积为基于实际体重的10ml/kg。在分级后一天开始治疗，并进行直至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行。原发肿瘤的体积使用下式计算：V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，所有动物的体重每周记录至少两次。最后，在研究结束时，分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项：
a)片剂制剂(湿法造粒)：
| 项目 | 成分 | mg/片 | |||
| 1. | 式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | 无水乳糖DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. | 微晶纤维素 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. | 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 合计 | 167 | 167 | 167 | 831 | |
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂：
| 项目 | 成分 | mg/胶囊 | |||
| 1. | 式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | 含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | --- |
| 3. | 玉米淀粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. | 滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. | 硬脂酸镁 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 合计 | 200 | 200 | 300 | 600 | |
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；
2、加入第4和5项并混合3分钟；
3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂
1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I化合物的微混悬剂，粒径为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备同样也是，其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质、与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗人或动物中的疾病如癌症和用于制备相应的药物。剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种式I化合物以及药用赋形剂。
本发明还有另一个实施方案是所述药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在治疗癌症中的应用。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实验步骤：
A：原材料
制备[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
i)1-[4-(4-硝基-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
在0℃下用甲磺酰氯(3.52g，30.73mmol)处理对硝基苯基丁醇(5g，25.61mmol)在乙酸乙酯(200ml)中的溶液。将获得的悬浮液在该温度下搅拌30分钟和在室温下搅拌1小时。将混合物用冰水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并蒸发至干燥。获得的油性残余物冷却结晶，获得7.62g黄色固体。
向甲磺酸酯(6.53g，23.9mmol)在2-甲基-2-丁醇(100ml)中的悬浮液加入1H-[1，2，3]三唑(2.46g，35.6mmol)，KI(0.392g，23.6mmol)和NaOH(1.44g，36mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。在蒸发溶剂后，将混合物置入甲苯(150ml)中并用水洗涤。将甲苯层蒸干，将残余物溶解在乙酸乙酯/异丙基醚(2/1，15ml)中，接着加入甲磺酸(0.3g)。在室温下搅拌1小时后，过滤获得的沉淀，用乙酸乙酯/异丁基醚(1∶1)洗涤并干燥，获得1-[4-(4-硝基-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑甲磺酸酯，为黄色固体，其可以在不进一步纯化下使用。产率3.5g(55.5％)
MS：M＝246.2(API+)
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：1.67(m，2H)，1.96(m，2H)，2.76(t，2H)，4.43(t，2H)，7.30(d，2H)，7.55(s，1H)，7.70(s，1H)，8.12(d，2H)ii)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基胺
将1-[4-(4-硝基-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑(2.89g，11.74mmol)在甲醇/THF(1∶1，50ml)的混合物中、在披钯木炭(10％，0.5g)的存在下氢化5小时。在过滤后真空去除溶剂，获得4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基胺，为黄色树胶。 产率2.03g(80％)
MS：M＝217.3(API+)
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：1.62(m，2H)，1.91(m，2H)，2.63(t，J＝7.5 Hz，2H)，4.38(t，J＝7.0 Hz，2 H)，7.15(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.69(s，1H)
iii)[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向10.0g(46.2mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基胺在100ml THF中的溶液加入92.5ml的双-三甲基甲硅烷基氨基化锂在THF中的1M溶液，之后在室温下加入9.08g(41.6mmol)二碳酸二叔丁酯在THF中的溶液。在搅拌30分钟后，将混合物用氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物，蒸发并在硅胶上纯化残余物。用乙酸乙酯洗脱，获得12.0g(82％)标题化合物，为淡黄色晶体。
MS：M＝317.3(API+)
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：1.62(m，2H)，1.51(s，1H)，1.91(m，2H)，2.59(t，2H)，4.37(t，2 H)，6.57(s，1H)，7.05(d，2H)，7.27(d，2H)，7.49(s，1H)，7.68(s，1H)
制备4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚
i)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯
在0℃下将7.67g(67.0mmol)甲磺酰氯提供给10.0g(60.9mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲醇和9.34ml(67.0mmol)三乙胺在35ml二氯甲烷中的溶液，并在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰水中，用二氯甲烷萃取，通过Na2SO4干燥有机相。在去除溶剂后，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正庚烷1∶5)纯化残余物，获得3.12g(28％)淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝4.57(m，2H，OCH2)，4.72(s，2H，CH2Cl)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，C
H＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.35(d，2H，3’-/5’-H)。
ii)1-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基}-1H-[1，2，3]-三唑
将197mg(8.21mmol)95％氢化钠在-50℃下提供给1.00g(5.47mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和619mg(5.47mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在9.0ml DMF中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜，加入10ml水。用10ml二氯甲烷收集形成的油，用10ml二氯甲烷萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相。
真空去除溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化残余物，获得1.10g(78％)黄色油。
MS：M＝260.3(API+)，258.3(API-)。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝3.79(t，2H，C
H 2-CH2-三唑)，4.39(s，2H，OCH2Ph)，4.54-4.59(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.06(m，1H，C
H＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.15(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，三唑)，8.08(s，1H，三唑)。
iii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚
将500mg(1.93mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在10ml二氯甲烷中的溶液加入904mg(5.79mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4在20ml二氯甲烷中的溶液，并在40℃下搅拌4.5小时。将混合物用3×20ml饱和NaHCO3-溶液和8ml水萃取，用2×10ml二氯甲烷反萃取合并的水相。合并有机萃取物并通过MgSO4干燥。蒸馏掉溶剂并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，获得248mg(59％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝3.77(t，2H，C
H 2-CH2-三唑)，4.33(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑)，6.69(d，2H，2’-/6’-H)，7.03(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(s，1H，三唑)，8.07(s，1H，三唑)，9.37(s，1H，PhOH)。
制备4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯酚
i)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇
将2.00g(10.9mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和917mg(12.1mmol)硫脲在3.0ml乙醇中的混合物加热至回流7小时。蒸馏掉溶剂，用冷乙醇洗涤结晶残余物并通过过滤分离。在加入2.5ml乙醇、1.0ml水和0.7ml 25％氨水溶液后，将混合物加热至回流1小时。蒸馏掉乙醇，然后用0.5ml半浓HCl酸化和用乙酸乙酯萃取。通过MgSO4干燥溶液，真空去除溶剂，获得1.59g(81％)无色油，将其立即使用。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝2.75(s，1H，SH)，3.68(s，2H，CH2SH)，4.54(m，2H，OCH2-乙烯基)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，C
H＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.24(d，2H，3’-/5’-H)。
ii)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯
将12.9g(66.3mmol)对甲苯磺酰氯、2.03g(16.6mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和11.2ml(80.2mmol)三乙胺在150ml二氯甲烷中的溶液冷却至-10℃。滴加7.50g(66.3mmol)2-(1H-[1，2，3]三唑-1-基)-乙醇在150ml二氯甲烷中的溶液，在-4℃下搅拌混合物过夜。加入170ml冰和170ml二氯甲烷，持续搅拌10分钟，接着加入3.9ml浓HCl。分离有机相，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，蒸馏掉溶剂。产率15.3g(86％)橙色晶体。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝2.41(s，3H，CH3)，4.41(t，2H，CH2-OTos)，4.67(t，2H，CH2-三唑)，7.44(d，2H，Ar-H)，7.65(d，2H，Ar-H)，7.69(s，1H，三唑)，8.03(s，1H，三唑)。
iii)1-[2-(4-烯丙氧基-苄硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将1.58g(6.14mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇和1.64g(6.14mmol)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯溶解在15ml DMF中并冷却至-30℃。加入294mg(12.3mmol)95％氢化钠，使得混合物升温至室温，并搅拌12h。加入10ml水，将残余物溶解在二氯甲烷中。通过Na2SO4干燥有机相，去除溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)纯化剩余物质，获得1.33g(79％)黄色油。
MS：M＝298.0(M+Na+，API+)。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝2.86(t，2H，CH2-CH2-三唑)，3.65(s，2H，OCH2Ph)，4.55(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，C
H＝CH2)，6.90(d，2H，2’-/6’-H)，7.22(d，2H，3’-/5’-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)。
iv)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲基亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将1.86g(8.29mmol)77％3-氯过苯甲酸在40ml乙酸乙酯中的溶液在-30℃下在20分钟内加入1.90g(6.90mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在160ml二氯甲烷中的溶液并搅拌1小时。使得混合物升温至室温，用饱和NaHCO3-溶液洗涤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇5∶1)，获得1.25g标题化合物，为白色粉末。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝3.11(dt，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.32(dt，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.94.1(d，1H，SO2CH2Ph)，4.12(d，1H，SO2CH2Ph)，4.56(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.78(m，2H，CH2-三唑)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，C
H＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.22(d，2H，3’-/5’-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)。
v)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯酚
将1.00g(3.43mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲基亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在60ml二氯甲烷中的溶液加入1.61g(10.3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和102mg(0.09mmol)Pd(PPh3)4在30ml二氯甲烷中的溶液，并在50℃下搅拌5小时。用3×50ml饱和aHCO3-溶液和20ml水萃取混合物。丢弃有机相，将水相用2M HCl酸化至pH＝4，浓缩至50ml的体积并调节至pH＝1。在用乙酸乙酯萃取五次后，合并有机萃取物并通过MgSO4干燥。在蒸发后，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇100∶2)纯化残余物，获得0.84g(97％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝3.11(dt，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.29(dt，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.90(d，1H，SO2CH2Ph)，4.06(d，1H，SO2CH2Ph)，4.77(m，2H，CH2-三唑)，6.74(d，2H，2’-/6’-H)，7.10(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)，9.49(s，1H，OH)。
制备1-丁-3-烯基-1H-[1，23]三唑
将1H-[1，2，3]三唑(10.36g，0.15mol)、氢氧化钠(6g，0.15mol)和碘化钾(2.49g，0.015mol)溶解在2-甲基-2-丁醇(50ml)中并加热至回流1小时。在该温度下滴加在2-甲基-2-丁醇(20ml)中的4-溴-丁-1-烯(20.25g，0.15mol)，将获得的混合物在回流温度下加热4小时。在去除溶剂后，将残余物置入乙酸乙酯(100ml)中，用水(3×50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过蒸馏纯化粗产物，获得0.65g 2-丁-3-烯基-2H-[1，2，3]三唑(在10mbar下b.p.90-100℃)，1H-NMR(400 MHz，[D6]-DMSO)：δ＝2.62(q，2H，C
H 2-CH＝CH2)，4.48(t，2H，，CH2-三唑)，4.97-5.06(m，2H，CH2-CH＝C
H 2)，5.75(m，1H，CH2-C
H＝CH2)，7.75(s，2H，三唑)和6.36g(34％)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(在10mbar下b.p.106-108℃)，为无色液体。
1H-NMR(400 MHz，[D6]-DMSO)：δ＝2.59(q，2H，C
H 2-CH＝CH2)，4.45(t，2H，CH2-三唑)，5.00-5.06(m，2H，CH2-CH＝C
H 2)，5.76(m，1H，CH2-C
H＝CH2)，7.70(s，1H，三唑)，8.10(s，1H，三唑)。
制备1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑
在氮气气氛下将丁-3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙胺(107.7mL，777mmol，通过KOH干燥)溶解在无水二氯甲烷(500mL)中并冷却至0℃。在90分钟内加入溶解在500mL无水二氯甲烷中的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)，同时保持温度低于5℃。室温下搅拌混合物3.5小时，然后倒在2.5L冰水上。分离有机相，用2×500mL水和1×250mL盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。去除挥发物获得94.18g甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，为黄色液体。
将NaOH(37.86g，946.5mmol)，碘化钠(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的悬浮液在惰性气氛下回流1小时。在冷却至室温后，在5分钟内加入甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后将获得的悬浮液加热至回流3小时，冷却至室温，在旋转蒸发仪上45℃浓缩。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)并分离有机相，通过硫酸钠干燥，在30℃下去除挥发物。在1.5mbar下蒸馏残余物。在20-70℃下收集初馏物。在123-129℃下主要级分蒸馏，为无色、混浊液体。在通过硅藻土过滤后获得1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，为无色液体(29.8g，40％)。
按照GC/FID的含量是＞98％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.05(t，1H，C≡CH)，2.75(dt，2H，C
H 2-C≡CH)，4.5(t，2H，CH2-三唑)，7.65(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，三唑)。
制备[5-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
i)(5-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将26.72mL的双-三甲基甲硅烷基氨基化锂在THF中的1M溶液的溶液加入5-碘-吡啶-2-基胺(3g，13.36mmol)在无水THF(30ml)中的溶液。在升温至室温后，加入二碳酸二叔丁酯(2.77g，12.69mmol)在THF中的溶液，并持续搅拌16小时。用氯化铵溶液猝灭混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，通过Na2SO4干燥并浓缩。用二乙基醚洗涤粗产物，获得(5-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，为浅橙色固体。产率3.45g，(81％)
MS：M＝264.7(ESI+，M-tBu)
1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝1.55(s，9H)，7.84(d，1H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，8.49(s，1H)
ii)[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基
在氩气气氛下将(5-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.45g，10.77mmol)溶解在无水THF(30ml)中，并用(PPh3)2Pd(II)Cl2(0.6g，0.86mmol)和碘化酮(0.2g，1.1mmol)处理。在0℃下向该混合物中滴加1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(2.1g，17.24mmol)在无水THF(20ml)中的混合物，接着加入二异丙基-胺(7.6mL，53.88mmol)。在室温下搅拌6小时后，加入乙酸乙酯(100mL)，用水、盐水洗涤混合物并通过硫酸钠干燥。在去除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化粗产物，获得[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(2.35g，70％)。
MS：M＝314.0(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.53(s，9H)，3.04(t，2H)，4.62(t，2H)，7.61(d，1H)，7.71(m，2H)，7.91(d，1H)，8.05(s，1H)，8.27(s，1H)
iii)[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
向[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基(0.87g，2.77mmol)在THF/甲醇(1∶1，30mL)中的溶液加入披钯炭(10％，0.25g)，将混合物在室温下氢化4小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(0.84g，95％)。
MS：M＝279(ESI+，M-tBu)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.52(s，9H)，1.62(m，2H)，1.95(m，2H)，2.59(t，2H)，4.40(t，2H)，7.44(d，1H)，7.49(s，1H)，7.67(s，1H)，7.67(s，1H)，7.85 (d，1H)，8.03(s，1H)
制备[2-氟-4-(4-[1 ，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(0.85g，6.9mmol)在THF(15ml)中的溶液滴加9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M，在THF中，30.3ml，15.2mmol)，并持续搅拌2小时。然后将该混合物加入(4-溴-2-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，6.89mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.56g，0.69mmol)和碳酸铯水溶液(6.89ml，3M)在DMF(30ml)中的溶液，并在70℃下搅拌3小时。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上纯化粗产物(乙酸乙酯)，获得[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。产率1.93g(84％)
MS：M＝335(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝1.52(s，9H)，1.61(m，2H)，1.92(m，2H)，2.59(t，2H)，4.38(t，2H)，6.61(br，1H)，6.81-6.88(m，2H)，7.49(s，1H)，7.70(s，1H)，7.94(br，1H)
制备2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚
(i)5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
在0℃下在45分钟内将草酰氯(2.63ml，30.6mmol)滴加到5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(5g，20.4mmol)在THF(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的悬浮液。在0-5℃下持续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入75ml的25％氨水溶液。在搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥，获得5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，为灰白色固体。产率5g(100％)
MS：M＝245.0(ESI+)
(ii)2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚
将在甲苯/DMF(5∶1，30ml)中的5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(4.5g，18.43mmol)和二氯丙酮(3.5g，27.63mmol)保持在回流温度下24小时，通过应用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在真空去除溶剂后，用水剧烈振荡残余物，通过过滤分离沉淀，用水和盐水洗涤。在真空蒸发溶剂后，硅胶色谱法(异己烷/乙酸乙酯3∶1)获得2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-三氟甲氧基-IH-吲哚，为灰白色固体。产率2.6g(44％)
MS：M＝317.0(API+)。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝4.57(s，2H)，7.13(s，1H)，7.15(d，1H)，7.38(d，1H)，7.53(s，1H)，7.72(s，1H)，9.11(br，1H)
制备2-[4-(4-溴-苯磺酰基甲基)-噁唑-2-基]-5-三氟甲氧基-1H-吲哚
将2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚(0.3g，0.95mmol)和4-溴-苯亚磺酸钠盐(0.92g，3.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在60℃下搅拌16小时。在冷却后将混合物倒在水(20ml)上并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩。硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/异己烷1∶1)获得标题化合物，为棕褐色固体。产率0.28g(59％)
MS：M＝500.9/502(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.39(s，2H)，7.09(s，1H)，7.16(d，1H)，7.38(d，1H)，7.52(s，1H)，7.67-7.73(m，5H)，8.98(br，1H)
B：终产物
实施例1
2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚
在0℃下将氢化钠(7mg，0.28mmol)提供给4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚(55mg，0.25mmol)在2.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并搅拌30分钟。在0℃下加入溶解在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚(80mg，0.25mmol)并在0℃下持续搅拌1小时和之后在室温下搅拌12小时。用水(10ml)猝灭混合物并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。硅胶色谱法分离(乙酸乙酯)获得2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚，为灰白色固体。产率50mg(40％)
MS：M＝498.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.62(m，2H)，1.94(m，2H)，2.60(t，2H)，4.39(t，2H)，5.04(s，2H)，6.92(d，2H)，7.07(d，2H)，7.13(s，1H)，7.14(d，1H)，7.39(d，1H)，7.51(d，2H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)，9.24(br，1H)
实施例2
5-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝448.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝1.48(m，2H)，1.82(t，2H)，2.51(m，2H)，4.39(t，2H)，5.04(s，2H)，6.96(d，2H)，7.09(m，3H)，7.21(d，1H)，7.44(d，1H)，7.70(s，2H)，8.10(s，1H)，8.32(s，1H)，12.30(br，1H)
实施例3
5-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基}-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝432.2(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝1.48(m，2H)，1.81(m，2H)，2.54(t，2H)，4.39(t，2H)，5.04(s，2H)，6.96(d，2H)，7.09(m，4H)，7.41(m，2H)，7.71(s，1H)，8.11(2，1H)，8.31(s，1H)，12.20(br，1H)
实施例4
6-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备6-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝432.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝1.48(m，2H)，1.81(m，2H)，2.53(m，2H)，4.39(t，2H)，5.03(s，2H)，6.95(m，3H)，7.10(m，3H)，7.15(m，1H)，7.65(m，1H)，7.70(s，1H)，8.10(s，1H)，8.29(s，1H)，12.18(br，1H)
实施例5
6-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备6-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝448.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.62(m，2H)，1.93(m，2H)，2.59(t，2H)，4.38(t，2H)，5.03(s，2H)，6.90(m，2H)，7.08(m，4H)，7.39(s，1H)，7.43(s，1H)，7.57(d，1H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，9.24(br，1H)实施例6
实施例6
2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚。
MS：M＝512.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.57(m，2H)，1.98(m，2H)，2.25(s，3H)，2.58(t，2H)，4.41(t，2H)，5.02(s，2H)，6.77(m，2H)，6.99(d，1H)，7.14(m，2H)，7.38(d，1H)，7.51(d，1H)，7.52(s，1H)，7.70(s，1H)，7.73(s，1H)，9.44(br，1H)
实施例7
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝446.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.57(m，2H)，1.97(m，2H)，2.24(s，3H)，2.58(t，2H)，4.40(t，2H)，5.01(s，2H)，6.76(m，2H)，7.00(m，2H)，7.08(s，1H)，7.31(m，2H)，7.50(s，1H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，9.24(br，1H)实施例8
实施例8
6-氟-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备6-氟-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝446.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝1.43(m，2H)，1.86(m，2H)，2.21(s，3H)，2.52(t，2H)，4.41(t，2H)，5.01(s，2H)，6.81(m，2H)，6.95(m，1H)，7.01(d，1H)，7.10(s，1H)，7.15(d，1H)，7.65(m，1H)，7.71(s，1H)，8.12(s，1H)，8.28(s，1H)，12.18(br，1H)实施例9
实施例9
6-氯-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备6-氯-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝462.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.58(m，2H)，1.98(m，2H)，2.25(s，3H)，2.59(t，2H)，4.41(t，2H)，5.02(s，2H)，6.78(m，2H)，7.00(d，1H)，7.11(m，2H)，7.40(s，1H)，7.50(s，1H)，7.57(d，1H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，9.07(br，1H)
实施例10
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝450.4(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝3.80(t，2H)，4.40(s，2H)，4.58(t，2H)，5.07(s，2H)，7.01(d，2H)，7.07(s，1H)，7.19(m，3H)，7.43(d，1H)，7.69(s，1H)，7.72(s，1H)，8.08(s，1H)，8.34(s，1H)，12.30(br，1H)
实施例11
5-氟-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝434.4(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝3.80(t，2H)，4.40(s，2H)，4.58(t，2H)，5.07(s，2H)，7.05(m，4H)，7.19(m，2H)，7.40(m，2H)，7.72(s，1H)，8.08(s，1H)，8.33(s，1H)，12.20(br，1H)
实施例12
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝482.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝3.13(m，1H AB-系统的A-部分)，3.33(m，1H，AB-系统的B-部分)，3.96(d，1H，AB-系统的A-部分)，4.13(d，1H，AB-系统的B-部分)，4.79(t，2H)，5.08(s，2H)，7.08(m，3H)，7.23(m，3H)，7.43(d，1H)，7.69(s，1H)，7.75(s，1H)，8.17(s，1H)，8.35(s，1H)，12.30(br，1H)
实施例13
5-氟-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝466.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝3.15(m，1H，AB-系统的A-部分)，3.34(m，1H，AB-系统的B-部分)，3.96(d，1H，AB-系统的A-部分)，4.14(d，1H，AB-系统的B-部分)，4.79(t，2H)，5.08(s，2H)，7.07(m，4H)，7.26(d，2H)，7.41(m，2H)，7.75(s，1H)，8.17(s，1H)，8.34(s，1H)，12.20(br，1H)
实施例14
2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚。
MS：M＝484.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝2.26(m，2H)，2.63(t，2H)，4.39(t，2H)，5.06(s，2H)，6.81(d，1H)，6.86(m，2H)，7.14(m，2H)，7.22(s，1H)，7.40(d，1H)，7.52(s，2H)，7.72(s，1H)，7.77(s，1H)，9.50(b r，1H)
实施例15
5-氟-2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝418.0(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.26(m，2H)，2.63(t，2H)，4.39(t，2H)，5.06(s，2H)，6.81(d，1H)，6.85-6.87(m，2H)，7.03(t，1H)，7.09(s，1H)，7.23-7.33(m，3H)，7.52(s，1H)，7.72(s，1H)，7.75(s，1H)，9.21(br，1H)
实施例16
6-氯-2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基}-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备6-氯-2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝434.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝2.26(m，2H)，2.63(t，2H)，4.39(t，2H)，5.06(s，2H)，6.81(d，1H)，6.86(m，2H)，7.11(m，2H)，7.22(m，1H)，7.41(s，1H)，7.52(s，1H)，7.57(d，1H)，7.72(s，1H)，7.75(s，1H)，9.29(br，1H)
实施例17
5-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝464.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.55(m，2H)，1.87(m，2H)，2.53(t，2H)，4.32(t，2H)，5.12(s，2H)，6.84(m，3H)，7.00(m，2H)，7.13(m，1H)，7.21(m，2H)，7.42(s，1H)，7.53(s，1H)，7.62(s，1H)，9.20(br，1H)
实施例18
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝466.0(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝3.80(t，2H)，4.41(s，2H)，4.58(t，2H)，5.21(s，2H)，7.03(m，3H)，7.19(m，3H)，7.43(d，1H)，7.64(d，1H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，8.09(s，1H)，12.17(br，1H)
实施例19
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝498.0(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝3.13(m，1H，AB-系统的A-部分)，3.34(m，1H，AB-系统的B-部分)，3.96(d，1H，AB-系统的A-部分)，4.14(d，1H，AB-系统的B-部分)，4.79(t，2H)，5.23(s，2H)，7.07(m，3H)，7.22(d，2H)，7.44(m，2H)，7.64(s，1H)，7.75(s，1H)，7.81(s，1H)，8.17(s，1H)，12.17(br，1H)
实施例20
2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯磺酰基甲基}-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚
在0℃下向1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(69mg，0.56mmol)在THF(5ml)中的溶液滴加9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M，在THF中，2.46ml，1.23mmol)并持续搅拌2小时。然后将该混合物加入2-[4-(4-溴-苯磺酰基甲基)-噁唑-2-基]-5-三氟甲氧基-1H-吲哚(0.28g，0.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(49mg，0.06mmol)和碳酸铯水溶液(0.56ml，3M)在DMF(5ml)中的溶液，并在70℃下搅拌3小时。加入水(10ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上纯化粗产物(乙酸乙酯)，获得2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯磺酰基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚，为淡黄色固体。产率24mg(8％)
MS：M＝546.1(API+)
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)：δ＝1.52(m，2H)，1.81(m，2H)，2.69(t，2H)，4.38(t，2H)，4.70(s，2H)，7.09(s，1H)，7.18(d，1H)，7.43(d，2H)，7.51(d，1H)，7.63(s，1H)，7.70(s，1H)，7.74(d，2H)，8.09(s，1H)，8.12(s，1H)
实施例21
5-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯磺酰基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例20所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯磺酰基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝480.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.62(q，2H)，1.90(q，2H)，2.70(t，2H)，4.35(t，2H)，4.39(s，2H)，7.02(m，2H)，7.28(m，4H)，7.48(s，1H)，7.67(s，1H)，7.70(s，1H)，7.73(s，1H)，7.75(s，1H)，9.19(br，1H)
实施例22
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-[2-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-胺
向[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.297g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液加入氢化钠(0.050g，2.1mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。向该混合物中加入2-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚0.3g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，持续搅拌16小时。然后将混合物倒在水(25ml)上，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，通过硫酸钠干燥。在真空浓缩后，在硅胶上纯化粗产物(异己烷/乙酸乙酯1∶2)，获得[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-[2-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。
将[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-[2-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.31g，0.52 mmol)在二氯甲烷和三氟乙酸(1∶1，10ml)的混合物中搅拌3小时。在浓缩后在硅胶上纯化粗产物(乙酸乙酯)，获得[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-[2-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-胺，为淡黄色固体。
MS：M＝497.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.54(t，2H)，4.30(s，2H)，4.39(t，2H)，6.62(d，2H)，6.96(d，2H)，7.10(s，1H)，7.13(d，1H)，7.36(d，1H)，7.48(s，1H)，7.51(s，1H)，7.59(s，1H)，7.69(s，1H)，9.41(br，1H)
实施例23
[2-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝431.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.54(t，2H)，4.16(br，1H)，4.30(s，2H)，4.37(t，2H)，6.62(d，2H)，6.96(m，3H)，7.07(m，2H)，7.48(s，1H)，7.57(m，2H)，7.68(s，1H)，9.17(br，1H)实施例24
实施例24
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝431.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.54(t，2H)，4.15(br，1H)，4.30(s，2H)，4.37(t，2H)，6.62(d，2H)，7.01(m，4H)，7.31(m，2H)，7.48(s，1H)，7.58(s，1H)，7.68(s，1H)，9.11(br，1H)
实施例25
[2-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝447.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.54(t，2H)，4.30(s，2H)，4.37(t，2H)，6.62(d，1H)，6.97(d，2H)，7.07(d，2H)，7.11(m，1H)，7.39(s，1H)，7.48(s，1H)，7.55(s，1H)，7.57(s，1H)，7.68(s，1H)，9.53(br，1H)
实施例26
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝447.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.54(t，2H)，4.22(br，1H)，4.30(s，2H)，4.37(t，2H)，6.61(d，2H)，6.96(d，2H)，7.03(d，1H)，7.26(m，2H)，7.48(s，1H)，7.58(s，1H)，7.63(m，1H)，7.68(s，1H)，9.29(br，1H)
实施例27
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝445.2(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.55(m，2H)，1.97(m，2H)，2.20(s，3H)，2.54(t，2H)，4.06(br，1H)，4.29(s，2H)，4.39(t，2H)，6.48(m，2H)，6.91(d，1H)，7.04(m，2H)，7.31(m，2H)，7.49(s，1H)，7.58(s，1H)，7.69(s，1H)，9.04(br，1H)
实施例28
[2-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝445.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.55(m，2H)，1.96(m，2H)，2.20(s，3H)，2.54(t，2H)，4.08(br，1H)，4.29(s，2H)，4.39(t，2H)，6.48(m，2H)，6.91(m，2H)，7.06(m，2H)，7.49(s，1H)，7.57(m，2H)，7.69(s，1H)，9.11(br，1H)
实施例29
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝461.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.55(m，2H)，1.96(m，2H)，2.20(s，3H)，2.54(t，2H)，4.07(br，1H)，4.29(s，2H)，4.39(t，2H)，6.48(m，2H)，6.90(d，1H)，7.03(d，1H)，7.22(m，1H)，7.31(d，1H)，7.49(s，1H)，7.58(s，1H)，7.63(s，1H)，7.69(s，1H)，9.13(br，1H)
实施例30
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-胺。
MS：M＝515.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.59(m，2H)，1.97(m，2H)，2.69(t，2H)，4.31(s，2H)，4.40(t，2H)，6.75(d，1H)，6.90(d，2H)，7.05(s，1H)，7.06(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)，7.51(s，1H)，7.60(s，1H)，7.63(s，1H)，7.70(s，1H)，9.08(br，1H)
实施例31
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-胺。
MS：M＝499.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.52(m，2H)，1.91(m，2H)，2.62(t，2H)，4.24(s，2H)，4.33(t，2H)，6.68(m，1H)，6.84(d，1H)，6.97(m，3H)，7.25(m，2H)，7.44(s，1H)，7.53(s，1H)，7.63(s，1H)，8.95(br，1H)
实施例32
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝449.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.59(m，2H)，1.93(m，2H)，2.57(t，2H)，4.23(br，1H)，4.28(s，2H)，4.39(t，2H)，6.38(m，2H)，3.92(m，1H)，7.05(m，2H)，7.31(m，2H)，7.50(s，1H)，7.59(s，1H)，7.69(s，1H)，9.01(br，1H)
实施例33
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝465.1(API+)
1H-NMR（400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.59(m，2H)，1.93(m，2H)，2.57(t，2H)，4.22(br，1H)，4.28(s，2H)，4.39(t，2H)，6.38(m，2H)，6.92(m，1H)，7.05(s，1H)，7.23(d，1H)，7.33(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，7.64(s，1H)，7.69(s，1H)，9.03(br，1H)
实施例34
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝449.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.54(t，2H)，4.34(s，2H)，4.38(t，2H)，6.68(m，1H)，6.78(m，2H)，7.03(m，2H)，7.31(m，2H)，7.49(s，1H)，7.59(s，1H)，7.69(s，1H)，9.00(br，1H)
实施例35
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺。
MS：M＝465.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，1.54(t，2H)，4.33(s，2H)，4.35(br，1H)，4.38(t，2H)，6.67(m，1H)，7.04(s，1H)，7.22(d，2H)，7.33(d，2H)，7.49(s，1H)，7.59(s，1H)，7.64(s，1H)，7.69(s，1H)，9.07(br，1H)
实施例36
[2-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯基]-胺。
MS：M＝433.0(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝2.23(m，2H)，2.56(t，2H)，4.31(s，2H)，4.37(t，2H)，6.50(s，1H)，6.56(m，2H)，7.10(m，3H)，7.41(s，1H)，7.50(s，1H)，7.56(d，1H)，7.60(s，1H)，7.70(s，1H)，9.63(br，1H)
实施例37
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯基]-胺。
MS：M＝417.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝2.23(m，2H)，2.56(t，2H)，4.28(br，1H)，4.31(s，2H)，4.37(t，2H)，6.50(s，1H)，6.56(m，2H)，7.03(m，2H)，7.13(t，1H)，7.31(m，2H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，7.70(s，1H)，9.28(br，1H)
实施例38
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-3-基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-3-基]-胺。
MS：M＝432.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.72(m，2H)，1.95(m，2H)，2.72(t，2H)，4.19(br，1H)，4.3 1(s，2H)，4.39(t，2H)，6.93(m，2H)，7.05(m，2H)，7.31(m，2H)，7.51(s，1H)，7.60(s，1H)，7.68(s，1H)，8.06(d，1H)，9.15(br，1H)
实施例39
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-2-基]-胺
以关于实施例22所述的类似方法，由适当的原材料制备[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-2-基]-胺。
MS：M＝432.1(API+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)＝1.58(m，2H)，1.93(m，2H)，2.51(t，2H)，4.39(t，2H)，4.49(d，2H)，5.05(br，t，1H)，6.42(d，1H)，7.02(m，2H)，7.22(m，1H)，7.30(m，2H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，7.70(s，1H)，7.93(d，1H)，9.31(br，1H)
实施例40
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝448.2(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝2.13(s，3H)，3.81(t，2H)，4.39(s，2H)，4.58(t，2H)，5.04(s，2H)，6.83(m，2H)，7.07(m，2H)，7.13(m，1H)，7.41(m，2H)，7.71(s，1H)，8.06(s，1H)，8.31(s，1H)，12.19(br，1H)
实施例41
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝480.3(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝2.30(s，3H)，3.27(m，1H，AB-系统的A-部分)，3.43(m，1H，AB-系统的B-部分)，4.02(d，1H，AB-系统的A-部分)，4.16(d，1H，AB-系统的B-部分)，4.82(m，2H)，5.07(s，2H)，6.91(m，2H)，7.07(m，2H)，7.18(d，1H)，7.41(m，2H)，7.75(s，1H)，8.18(s，1H)，8.33(s，1H)，12.20(br，1H)
实施例42
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚
以关于实施例1所述的类似方法，由适当的原材料制备5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
MS：M＝496.3(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：(ppm)＝2.35(s，3H)，3.83(t，2H)，4.43(s，2H)，4.86(t，2H)，5.08(s，2H)，6.94(m，2H)，7.07(m，2H)，7.23(d，1H)，7.41(m，2H)，7.76(s，1H)，8.21(s，1H)，8.34(s，1H)，12.20(br，1H)
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Claims (13)
1.式I的化合物，
式I，
其中
R1 是氢，
卤素，
-O-烷基，
-S-烷基，或
烷基；所有烷基基团任选地被卤素取代一次或数次；
R2 是氢；卤素；烷基或-O-烷基；所有烷基基团任选地被卤素取
代一次或数次；
G 是-O-或-S-；
V 是-O-，-NH-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
W 是单键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
X 是＝CH-或＝N-；
环B是1，4-亚苯基，1，3-亚苯基，2，5-吡啶二基或3，6-吡啶二基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
V 是-O-，-NH-或-S(O)2-。
3.根据权利要求1的化合物，其中
V 是-O-或-NH-。
4.根据权利要求1的化合物，其中
G 是-O-；并且
V 是-O-或-NH-。
5.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中
R1 是氢，
卤素，或
-O-烷基；所述烷基任选地被氟取代一次或数次；
R2 是氢或烷基；并且
G 是-O-。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中
X 是＝CH-；并且
环B 是1，4-亚苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚；
5-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
6-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
6-氟-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
6-氯-2-{4-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
6-氯-2-{4-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氯-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氯-2-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-1H-吲哚；
2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯磺酰基甲基]-噁唑-2-基}-5-三氟甲氧基-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯磺酰基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-[2-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-胺；
[2-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[2-氟-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯基]-胺；
[2-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-苯基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-3-基]-胺；
[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-噁唑-4-基甲基]-[5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡啶-2-基]-胺；
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基亚磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚；和
5-氟-2-{4-[3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-1H-吲哚。
8.制备权利要求1中的式I化合物的方法，其中
(a)式VI的化合物，
式VI，
其中R2，W，X和环B具有在权利要求1的式I中给出的含义，
与式V的化合物反应，
式V，
其中R1和G具有关于权利要求1中的式I给出的含义，
获得各自的式I化合物，其中V是-O-，并且命名为Ia，
式Ia
其中R1，R2，W，X，G和环B具有关于权利要求1中的式I给出的
含义并且V是-O-；，
(b)从反应混合物中分离所述的式Ia化合物，并且
(c)如果需要，转化为药用盐。
9.制备权利要求1中的式I化合物的方法，其中
(a)式XIII的化合物，
式XIII，
其中R2，W，X和环B具有在权利要求1的式I中给出的含义，
首先与式V的化合物反应，
式V,
其中R1和G具有关于权利要求1中的式I给出的含义，
获得各自的式XIV化合物，
式XIV
其中R1，R2，W,X，G和环B具有关于权利要求1中的式I给出的
含义。
(b)将所述式XIV化合物的叔丁氧基羰基(BOC)-保护基裂解，获得各自的式Ib化合物，其中V是-NH-，并且命名为Ib；
式Ib，
其中R1，R2，W，X，G和环B具有关于权利要求1中的式I给出的含
义，并且V是-NH-；
(c)从反应混合物中分离所述的式Ib化合物，并且
(d)如果需要，转化为药用盐。
10.药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至7中任何一项的化合物以及药用赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
12.根据权利要求1至7中任何一项的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
13.根据权利要求1至7中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
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