KR100763293B1 - 신규 아닐린 유도체, 그의 제조 및 약학 제제로서의 용도 - Google Patents

신규 아닐린 유도체, 그의 제조 및 약학 제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체 형태, 부분 입체 이성체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 그의 제조뿐만 아니라, 암과 같은 질환의 제어 또는 예방에 있어서의 상기 화합물의 용도이다.
[화학식 I]

Description

신규 아닐린 유도체, 그의 제조 및 약학 제제로서의 용도 {NOVEL ANILINE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 신규 아닐린 유도체, 그의 제조 방법, 그것을 함유한 약제 및 그의 제조 뿐만 아니라, 약학적 활성제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나아제 (PTK)는 세포 성장 및 분화의 조절에 관련된 각종 단백질 내의 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다 (Wilks 등, Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A.C., 및 Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401). 상기 PTK 는 수용체 티로신 키나아제 (예를 들면, EGFR/HER-1, c-erB2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) 및 비수용체 티로신 키나아제 (예를 들면, src, lck)로 구분될 수 있다. 다수의 종양원이, 세포 변환을 일으킬 수 있는 이상 티로신 키나아제인 단백질을 인코딩시키는 것으로 공지되어 있다 (Yarden, Y., 및 Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen 등, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). 또한, 통상의 원종양원성 티로신 키나아제의 과발현 (over-expression)이 증식 장애를 야기할 수 있다.
HER-2 및 EGFR (HER-1)과 같은 HER-계의 수용체 티로신 키나아제는 유방암, 결장, 직장 또는 위암과 같은 위장암, 백혈병, 및 난소, 기관지 및 이자암과 같은 통상의 인간 암에서 종종 비정상적으로 발현된다. 고수준의 상기 수용체는 불량한 치료 예측 및 반응과 관련된다 (Wright, C., 등, Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121).
그에 따라, 수용체 티로신 키나아제의 억제제가 포유동물 암 세포의 선택적 성장 억제제로서 유용하다는 것이 인식되었다. 따라서, 몇몇 소형 분자 화합물 뿐만 아니라 단일클론성 항체가 각종 유형의 암 치료를 위해 임상적으로 시도되고 있다 (Baselga, J., 및 Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Sliwkowski 등, Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17).
몇몇 치환 아닐린이 당업계에 공지되어 있다. WO 98/03505, EP 1270571 및 WO 01/77107 은 티로신 키나아제 억제제로서 관련 헤테로시클릭 (heterocyclic) 화합물을 개시한다.
그러나, 예를 들면, 향상된 활성, 용해성, 내약성, 선택성 또는 안정성과 같은 향상된 치료 특성을 갖는 신규 화합물이 여전히 요구된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112005061691743-pct00001
{식 중,
R1 은 할로겐, -O-알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -N-알킬 또는 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의 치환된다) 이고;
R2 는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
R1 및 R2 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 은 수소이거나, R1 및 R2 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, R3 은 수소 또는 할로겐이고;
R4 는 수소 또는 알킬이고;
V 는 -CH2- 또는 -C(O)- 이고;
W 는 -CH2- 또는 직접 결합이고;
X 는 -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)2NH-, -CH=CH- 또는 -CH2- 이고;
Y 는 -(CH2)n- 이고;
n 은 1,2 또는 3 이다}.
본 발명 화합물은 HER 신호 전달 경로의 억제제로서 활성을 나타내고, 따라서, 항증식 활성을 갖는다. 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체 형태, 부분 입체 이성체 및 라세미체, 전술한 화합물의 제조, 그것을 함유하는 약제 및 그의 제조 뿐만 아니라, 질환, 특히 전술한 바와 같은 질환 및 장애의 제어 또는 예방에 있어서 또는 상응하는 약제 제조에 있어서의 전술한 화합물의 용도이다.
본원에서 사용되는 "알킬" 이란 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸과 같은, 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2 인 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 상기 알킬기는 하나 또는 수 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 임의 치환된다. 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오르에틸 등이 그 예이다.
본원에서 사용되는 "할로겐" 이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 바람직하게는 불소이다.
본원에서 사용되는 "5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리"는, 고리 원자 중 1 또는 2 개의 원자가 S, N 또는 0, 바람직하게는 N 또는 0 로부터 선택되는 이종 원자로 치환되고, 가능한 경우, 잔여 탄소 원자가 할로겐, 바람직하게는 불소로 1 회 또는 수 회 임의 치환되는, 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 단일 고리형 포화 또는 불포화 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는 상기 "5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리" 는, R1 및 R2 가 부착되는 페닐 고리의 2 개의 인접 탄소 원자 상에 위치한 R1 및 R2 에 의해 형성된다. "5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리" (그것이 부착된 페닐 고리를 포함)의 예는 벤조[1,3]디옥솔, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔, 1H-벤조이미다졸, 2,3 디히드로-벤조[1,4]디옥신, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 등이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 유지하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산 첨가 염 또는 염기 첨가 염을 지칭한다. 산 첨가 염의 예에는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 것 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 것이 포함된다. 염기 첨가 염의 예에는 암모늄, 포타슘, 소듐 및, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4 차 암모늄 히드록시드로부터 유래된 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약)의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하는 당업자에게 주지된 기술이다. 예를 들면, [Ansel, H., 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, at pp. 196 and 1456-1457] 참조.
R1 에서 바람직한 치환기는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 클로로, 플루오로 및 트리플루오로메틸이다.
-W-X-Y- 기에 대한 바람직한 예는 하기와 같다: -(CH2)4-; -O-(CH2)3-; -C(O)-(CH2)3-; -S-(CH2)3-; -S(O)2-(CH2)3-; -S(O)-(CH2)3-; -S(O)2-NH-(CH2)2-; -NH-C(O)-(CH2)2-; -C(O)-NH-(CH2)2-; -CH2-NH-(CH2)2-; -CH=CH-CH2-; -CH=CH-(CH2)2-; 또는 -CH2-CH=CH-CH2- 이다.
본 발명의 구현예는, R1 이 할로겐, -O-알킬, -S-알킬 또는 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의 치환된다) 이고;
R2, R3 는 모두 수소이고;
R4 는 수소 또는 메틸이고;
V 는 -CH2- 이고;
-W-X-Y- 는 -(CH2)4- 인, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화합물은 예를 들면 하기와 같다:
[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
{2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민; 또는
[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민.
본 발명의 또다른 구현예는 R1 이 할로겐, -O-알킬 또는 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의 치환된다) 이고;
R2 는 할로겐이고;
R3 는 수소이고;
R4 는 수소 또는 메틸이고;
V 는 -CH2- 이고;
-W-X-Y- 는 -(CH2)4- 인, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화합물은 예를 들면 하기와 같다:
{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
{2-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
{2-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민; 또는
{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는, R1 및 R2 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 은 수소 또는 할로겐이고;
R4 는 수소 또는 메틸이고;
V 는 -CH2- 이고;
-W-X-Y- 는 -(CH2)4- 인, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화합물은 예를 들면 하기와 같다:
[2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-옥사졸-4-일메틸]-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
{2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민; 또는
[2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-옥사졸-4-일메틸]-메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는, R1 은 할로겐, -O-알킬, -S-알킬 또는 알킬 (모든 알킬은 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의 치환된다)이고;
R2, R3 모두는 수소이고;
R4 는 수소 또는 메틸이고;
V 는 -C(O)- 이고;
-W-X-Y- 는 -(CH2)4- 인, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화합물은 예를 들면 하기와 같다:
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
2-[(E)-2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드; 또는
2-[(E)-2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는, R1 은 할로겐, -O-알킬 또는 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의 치환된다)이고;
R2 는 할로겐이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소 또는 메틸이고;
V 는 -C(O)- 이고;
-W-X-Y- 는 -(CH2)4- 인, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, R1 및 R2 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 은 수소 또는 할로겐이고;
R4 는 수소 또는 메틸이고;
V 는 -C(O)- 이고;
-W-X-Y- 는 -(CH2)4- 인, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화합물은 예를 들면 하기와 같다:
2-[(E)-2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드; 또는
2-[(E)-2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는, R1 이 할로겐, -O-알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -N-알킬 또는 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의 치환된다)이고;
R2 는 수소 또는 할로겐이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소 또는 메틸이고;
V 는 -CH2- 또는 -C(O)- 이고;
-W-X-Y- 는 -O-(CH2)3-, -C(O)-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, -S(O)2-(CH2)3-, -S(O)-(CH2)3-, -S(O)2-NH-(CH2)2-, -NH-C(O)-(CH2)2-, -C(O)-NH-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH=CH-(CH2)2- 또는 -CH2-CH=CH-CH2- 인, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화합물은 예를 들면 하기와 같다:
[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
메틸-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아민;
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드;
2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드;
2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드; 또는
[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-에닐)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는, R1 및 R2 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 은 수소 또는 할로겐이고;
R4 는 수소 또는 메틸이고;
V 는 -CH2- 또는 -C(O)- 이고;
-W-X-Y- 는 -O-(CH2)3-, -C(O)-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, -S(O)2-(CH2)3-, -S(O)-(CH2)3-, -S(O)2-NH-(CH2)2-, -NH-C(O)-(CH2)2-, -C(O)-NH-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH=CH-(CH2)2- 또는 -CH2-CH=CH-CH2- 인, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물이다:
[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민; 또는
[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다:
1. 하기 화학식 (VI)의 화합물을 1a) 하기 화학식 (VII) 의 화합물과 반응시켜, V 가 -C(O)- 이고 R4 가 수소인 화학식 (I)의 화합물을 수득하거나, 또는 1b) 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜, V 가 -CH2- 이고 R4 가 수소인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고:
[화학식 V]
Figure 112005061691743-pct00002
(식 중, R1, R2 및 R3 은 전술한 의미를 갖는다);
[화학식 VI]
Figure 112005061691743-pct00003
(식 중, W, X 및 Y 는 전술한 의미를 갖는다);
[화학식 VII]
Figure 112005061691743-pct00004
(식 중, R1, R2 및 R3 는 전술한 의미를 갖는다),
2. 원하는 경우, 상기 1a) 에서 수득된 화합물을 적합한 알킬 할라이드와 추가로 반응시키고, 상기 1b) 에서 수득된 화합물을 적합한 알데히드와 추가 반응시켜, R4 가 알킬인 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하고;
3. 1a), lb) 또는 2 로부터 수득된 상기 화학식 (I)의 화합물을 그의 반응 혼합물로부터 분리하고;
4. 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킨다.
화학식 (I)의 아닐린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에 의해 화학적으로 관련된 화합물을 제조하는데 이용가능한 임의의 공지 방법으로 제조될 수 있다. 상기 방법은, 화학식 (I)의 아닐린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 추가 양태로서 제공되고, 달리 언급되지 않는 한 R1, R2, R3 및 R4 가 전술한 의미를 갖는, 하기 개요도 1 및 2 에 의해 예시된다. 필요 개시 물질을 유기 화학의 표준 방법에 의해 수득할 수 있다. 상기 개시 물질의 제조는 하기의 비제한 실시예에서 기술된다. 선택적인 필요 개시 물질은 통상적인 유기 화학 기술 범위 내에서 설명되는 것과 유사한 방법으로 수득 가능하다.
화학식 (I)의 화합물의 제조는 화학식 (I) 의 "V" 의 종류에 따라 다르다. "V" 가 CH2 인 본 발명 화합물은 개요도 1 에 따라 제조될 수 있고, (Ia)로 칭한다. 개요도 1 의 알데히드 R4'CHO 에서 치환기 R4' 는 R4 의 의미를 가지므로, 수소 또는 알킬이다. 그러나, 상기 다른 명칭은, 화학식 (Ia) 화합물의 R4 의 탄소 원자 1 개가 R4'-CHO 의 카르보닐기로부터 유래 되기 때문에, R4' 가 언제나 R4 에 비해 탄소 원자 1 개가 부족하다는 것을 나타낸다.
[개요도 1]
Figure 112005061691743-pct00005
화학식 (Ia) 화합물의 합성을 위한 바람직한 방법은 화학식 (II)의 상응하는 벤즈알데히드로부터 개시된다. 상기 반응 경로의 단계 1 (개요도 1)은 말론산과의 크뇌페나겔 (Knoevenagel) 축합 및 그와 동시의 탈카르복실화이고, 화학식 (III)의 아크릴산 유도체를 생성한다. 상기 반응은 통상적으로 140 ℃ 이하 또는 환류 하에서 피리딘, N-메틸피롤리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다. 통상적으로 사용되는 염기는 피페리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필아민이다.
개요도 1 의 제 2 단계에서, 당업자에게 주지된 방법을 사용하여, 예를 들면, -30 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 상기 화학식 (III)의 화합물 중 카르복실기를 옥살릴 클로라이드로 활성화시켜, 수득된 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 상응하는 아미드로 전환시킨다. 수성 암모니아를 첨가하여 화학식 (IV)의 아미드를 생성시킨다.
개요도 1 의 3 단계에서, 화학식 (V)의 염화물은 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 합성된다. 화학식 (IV)의 아미드와 1,3-디클로로아세톤을 연속하여 축합/탈수화시켜 화학식 (V)의 화합물을 생성한다. 상기 종류의 반응을 위한 대표적 용매는 톨루엔, 벤젠, 아세톤 및 클로로포름이다. 원하는 경우, 상기 반응은 용매 배제 조건 하에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 로 다양할 수 있다.
개요도 1 의 4 단계에서, 화학식 (Ia)의 아닐린 유도체는 당업자에게 주지된 반응, 예를 들면, 단계 4 의 반응 a)에 따른, 화학식 (V)의 화합물을 사용한 화학식 (VI)의 아닐린의 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 통상적으로, 상기 알킬화는 N,N-디메틸 포름아미드, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 용매 중에서 수행된다. 상기 반응을 위한 통상적인 염기는 소듐 메틸레이트, 소듐 히드라이드 또는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 로 다양할 수 있다. 합성이 반응 a) 후에 중단되는 경우, R4 가 수소인 화학식 (Ia)의 유도체가 수득된다.
반응 b) 가 a) 에 이어서 수행되는 경우, 비제한 예로서, 단계 4 에서 a) 로 부터 수득되는 2 차 아민의 환원성 아민화와 같은, 당업자에게 주지된 반응을 사용하여, R4 가 알킬인 화학식 (Ia)의 아민을 수득할 수 있다. 상기 반응은 20 ℃ 내지 150 ℃ 온도에서 아세토니트릴, N,N 디메틸포름아미드, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 통상적으로 달성되는 알데히드와의 축합을 나타낸다. 통상적으로 사용되는 환원제는 예를 들면 소듐 시아노보로히드라이드 (NaCNBH3), 소듐 보로히드라이드 (NaBH4) 또는 리튬 알루미늄 히드라이드 (LiAlH4)이다.
V 가 -C(O)- 인 화학식 (I)의 유도체를 합성하기 위한 바람직한 방법이 개요도 2 에 기재되어 있다. V 가 -C(O)- 인 화학식 (I)의 유도체는 개요도 2 에서 Ib 로 명칭된다. 개요도 2 에서 치환기 R4 " 는 수소가 없는 R4 의 의미를 가지므로, 상기 정의된 바와 같이 R4 " 는 알킬이다.
[개요도 2]
Figure 112005061691743-pct00006
개시 물질은, R1, R2 및 R3 가 전술한 의미를 갖는, 화학식 (II)의 상응하는 벤즈알데히드이다. 개요도 2 의 반응 경로에서 단계 1 은 말론산과의 크뇌페나겔 축합 및 그와 동시의 탈카르복실화이고, 화학식 (III)의 아크릴산을 생성한다. 상기 반응은 통상적으로 140 ℃ 이하 또는 환류 하에서 피리딘, N-메틸피롤리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다. 통상적으로 사용되는 염기는 피페리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필아민이다.
개요도 2 의 제 2 단계에서, 당업자에게 주지된 방법을 사용하여, 예를 들면, -30 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 화학식 (III)의 화합물 중 카르복실기를 옥살릴 클로라이드로 활성화시켜, 화학식 (III)의 아크릴산을 화학식 (IV)의 상응하는 아미드로 전환시킨다. 수성 암모니아를 첨가하여 화학식 (IV)의 상기 아미드를 생성시킨다.
개요도 2 의 단계 3 에서 화학식 (VII)의 카르복실산이 수득된다. 상기 반응은 통상적으로, 20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 또는 환류에서, THF, 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 통상적으로 수행되는 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에스테르와 화학식 (IV)의 아미드의 반응으로 개시되는, 3 단계 방법으로 수행된다. 통상적으로 사용되는 염기는 소듐 비카르보네이트 (NaHCO3), 포타슘 카르보네이트 (K2CO3), 소듐 히드록시드 (NaOH) 및 포타슘 히드록시드 (KOH)이다. 제 2 단계에서, 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 THF, 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중 예를 들면 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에서 고리화가 달성된다. 제 3 단계에서, 당업자에게 표준인 방법에 의해 생성 에스테르의 가수분해가 달성된다. 통상적으로 사용되는 염기는 0 ℃ 내지 150 ℃ 온도에서 예를 들면 물, THF, 메탄올, 에탄올 또는 그들의 혼합물과 같은 용매 중 NaOH, KOH, 리튬 히드록시드 (LiOH) 이고, 이는 화학식 (VII)의 카르복실산을 생성한다.
개요도 2 의 단계 4 에서, 당업자에게 표준인 방법을 사용하여, 예를 들면, -30 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 THF, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중 EDCI, 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 옥살릴 클로로아드를 사용한 화학식 (VII) 화합물의 카르복실기 활성화에 의해, 수득된 화학식 (VII)의 카르복실산을 화학식 (VI)의 아닐린과 반응시켜, V 가 -C(O)- 이고 R4 가 수소인 화학식 (Ib)의 유도체를 생성한다 (단계 4 의 반응 a)).
단계 4 에서 반응 b)에 의해 합성이 추가로 진행되는 경우, R4 가 알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 수득된다. 아미드의 알킬화는 통상적으로, 예를 들면 화학식 R4 "-Hal (식 중, "Hal" 은 할로겐 원자, 바람직하게는 요오드 또는 브롬이고, R4" 는 상기 정의된 바와 같다)의 알킬 할라이드와 같은 알킬 할라이드로 달성된다 (개요도 2 의 단계 4). 상기 반응은 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중 NaOH, KOH, 트리에틸 아민 (NEt3) 또는 소듐 히드라이드 (NaH)와 같은 염기의 존재 하에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 화학식 (Ic) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ic]
Figure 112005061691743-pct00007
(식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 의미를 가지고,
W 는 -CH2- 또는 직접 결합이고,
X 는 -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2NH-, -CH=CH- 이고,
Y 는 -(CH2)n- 이고,
n 은 1 또는 2 또는 3 이다).
화학식 (Ic)의 유도체 뿐만 아니라, 상응하는 개시 물질은 개요도 1 에 기재된 것과 유사한 반응으로 제조될 수 있다. 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하는데 필요한 개요도 1 에 기재된 반응의 상기 변형, 예를 들면, 개요도 1 의 단계 4 에서 화학식 (IV)의 화합물 대신 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하는 것은 유기 화학의 통상 기술 범위 내이다. 화학식 (Ic)의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용되는 방법은 본 발명의 추가적 양태로서 제공된다. 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하기 위한 하나의 바람직한 방법은 하기를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물 각각을 수득하고:
[화학식 V]
Figure 112005061691743-pct00008
(식 중, R1, R2 및 R3 는 전술한 의미를 갖는다);
[화학식 VIII]
Figure 112005061691743-pct00009
(식 중,
W 는 -CH2- 또는 직접 결합이고,
X 는 -NH-, -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2NH-, -CH=CH- 이고,
Y 는 -(CH2)n- 이고,
n 은 1 또는 2 또는 3 이다);
(b) 상기 화학식 (Ic)의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리시키고;
(c) 원하는 경우, -W-X-Y- 중 기 -S- 를 -SO- 또는 -SO2- 기로 산화시키고;
(d) 원하는 경우, a)-c) 로부터 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴.
화학식 (V)의 화합물의 합성은 개요도 1 의 단계 1 내지 3 및 그에 수반되는 상기 설명에 기재되어 있다. 이어서, 화학식 (Ic)의 옥사졸 유도체는 당업자에게 주지된 방법, 예를 들면 화학식 (V)의 화합물을 사용한 화학식 (VIII)의 화합물 (식 중, -W-X-Y- 는 전술한 의미를 갖는다)의 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 통상적으로, 상기 알킬화는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 요오드화 포타슘 또는 요오드화 소듐의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 반응을 위한 통상적인 염기는 소듐 메틸레이트, 소듐 히드라이드 또는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 로 다양할 수 있다.
화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물은 하나 또는 다수의 카이럴 센터 (chiral center)를 함유할 수 있어서, 라세미 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 리세미체는 주지된 방법에 따라 거울상 이성체로 분리될 수 있다. 예를 들면, D- 또는 L 타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르술폰산과 같은 광학적 활성 산과의 반응에 의해, 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분 입체 이성체 염이 상기 라세미 혼합물로부터 형성된다. 선택적으로, 시판되는 카이랄 HPLC-상 (phase) 에 대한 크로마토그래피를 사용하여 거울상 이성체를 또한 분리시킬 수 있다.
화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약리 특성을 갖는다. 상기 화합물은 HER-신호화 경로를 억제하고 항증식 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 HER-2 및 EGFR (HER-1)과 같은 HER-계의 수용체 티로신 키나아제의 공지된 과발현을 갖는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히, 전술한 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. HER-신호화 경로 억제제로서의 본 발명 화합물의 활성이 하기 생물학적 분석에 의해 설명된다:
분석 해설
HCT116 세포 (인간 결장 암종 세포주)를 RPMI 1640, 2.5 % FCS, 2 mM 글루타민, 100 u/ml 페니실린, 100 ug/ml 스트렙토마이신 중에 배양하였다. 분석을 위하여, 상기 세포를, 동일 배지 중에, 1 웰 (well) 당 1000 세포로 384 웰 플레이트 (plate) 상에 시딩 (seeding)하였다.
다음날, (DMSO 중 10 mM 로 용해된) 화합물을 3 uM 내지 0.15 nM 범위의 각종 농도로 첨가하였다. 5 일 후, 주로 제조자의 지시에 따라 MTT 분석을 수행하였다 (Roche Molecular Biochemicals 사제, 세포 증식 키트 I, MTT). 약술하면: MTT 표지 시약을 최종 농도 0.5 mg/ml 로 첨가하고, 37 ℃, 5% CO2 하에서 4 시간 동안 배양하였다. 상기 배양 기간 동안 자색 포르마잔 (formazan) 결정이 형성되었다. 가용화 용액 (0.02 M HCl 중 20% SDS) 첨가 후, 상기 플레이트를 37 ℃, 5% CO2 하에서 하룻밤 동안 배양하였다. 조심스럽게 혼합한 후, 플레이트를 Victor 2 (주사 복수웰 분광광도계, Wallac 사제)로 550 nm 에서 측정하였다.
생존 세포수의 감소는 샘플 내 총 대사 활성의 감소로 귀결된다. 상기 감소는 자색 포르마잔 결정의 가용화로 인한 자색 정도에 직접적으로 관련된다.
재료:
- 웰 당 60 ul 중 HCT116 1000 세포의 384 웰 플레이트 (Greiner)
- 배지: RPMI 1640, 2.5 % FCS, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신
- 37 ℃ 에서 1 일 배양
유도:
- DMSO 로 화합물을 희석함: 3 ul 10 mM + 27 ul DMSO, 1:3 희석
- 95 ul 의 배지에 2 ul 의 화합물 희석액 첨가
- 시험 플레이트 내의 60 ul 배지에 10 ul 의 화합물 희석액을 첨가하여 웰 당 0.3 % DMSO 가 되도록 함
- 37 ℃, 5 % CO2 에서 120 시간 (5 일) 동안 배양
분석:
- 7 ul 의 MTT (5mg7ml/웰)을 첨가하고, 37 ℃ 에서 4 시간 동안 배양
- 웰 당 30 ul 의 용해 (lysis) 버퍼 (20% SDS, 0.04 N HCl)를 첨가
- 37 ℃ 에서 하룻밤 동안 배양
측정:
Victor 2 (주사 복수웰 분광광도계, Wallac 사제)로 550 nm 에서 측정
XL-fit 를 사용하여 IC50 측정
결과:
실시예 IC50 HCT116[nM]
1, 2, 3, 5, 8, 9, 14, 24, 25, 31, 34, 36, 29 < 20
11, 12, 37 20-40
4, 6, 7, 10, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 30, 32, 33, 35 > 40
종양 억제에 대한 생체 내 분석:
1 차 종양을 생성하기 위하여, NSCLC (예를 들면 QG56, A549, Calu-3) 세포 (100 ㎕ 부피 중 4-5.0 x 106 )를 1 ml 시린지 (syringe) 및 26G 니들 (needle)을 사용하여 암컷 SCID 베이지색 또는 BALB/c 누드 마우스의 왼쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 상기 종양 세포를 최초로 NCI 로부터 수득하고, 제조용 세포 은행 (working cell bank)에 기탁하였다. 실험에 사용하기 전에 상기 세포를 생체 내에서 해동시키고, 팽창시켰다. 세포 주입 후 14-21 일 후에 마우스를 처리 군으로 지정하였다. 군으로 묶기 위하여 (n 은 1 군 당 10-15 마우스), 상기 동물을 무작위화하여 각 군 당 ca. 100-150 mm3 의 유사한 평균 1 차 종양 부피를 수득하였다. 시험 화합물을 7.5 % 젤라틴 0.22 % NaCl 중 현탁액으로서, 실체중에 대해 10 ml/kg 의 투여 부피로, 매일 1 회 구강 투여하였다. 상기 처리는 시기결정 (staging) 후 1 일이 지나 개시되었고, 연구 최종일인 20-50 일까지 수행되었다. 상기 피하 1 차 종양은 전자 캘리퍼 (caliper)를 사용하여 2 개의 치수 (길이 및 폭)로 무작위화 전부터 시작해서 일주일에 2 회씩 측정되었다. 1 차 종양의 부피는 하기 식을 사용하여 계산되었다: V[mm3] = (길이 [mm] x 폭 [mm] x 폭 [mm])/2. 추가로, 모든 동물의 체중을 일주일에 2 회씩 기록하였다. 최종적으로, 연구 말에 종양을 외식하고 칭량하였다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 약학 조성물의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물은 예를 들면, 정제 (tablet), 코팅된 정제, 드라제 (dragee), 경 및 연 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 구강 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면 좌약의 형태로 직장에 또는, 예를 들면, 주사 용액의 형태로 비경구적으로 또한 투여될 수 있다.
전술한 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적 불활성, 무기 또는 유기 담체로 처리하여 수득될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들면, 정제, 피복 정제, 드라제 및 경 젤라틴 캡슐 용 담체로서 사용될 수 있다. 연 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 의존하여, 연 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽 제조용으로 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 상기 약학 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 흡습제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 가변용 염, 버퍼, 마스크제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 상기는 기타 치료상 유용한 물질을 또한 함유할 수 있다.
바람직한 약학 조성물은 하기를 포함한다:
a) 정제 제형 (습식 제립법 ):
항목 성분 Mg/정제
1. 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물 5 25 100 500
2. 락토스 무수 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 마이크로결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
전체 167 167 167 831
제조 방법:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 상기 과립을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 제분 장치를 통과시킨다.
4. 5 항목을 첨가하고, 3 분 동안 혼합하고, 적합한 프레스로 압축시킨다.
b) 캡슐 제형:
항목 성분 mg/캡슐
1. 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물 5 25 100 500
2. 수화 락토스 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 탈크 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
전체 200 200 300 600
제조 방법:
1. 적합한 혼합기에서 항목 1, 2 및 3 을 30 분 동안 혼합시킨다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합시킨다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
c) 마이크로현탁액 (Microsuspension)
1. 주문 제작 (custom made) 튜브 GL 25,4 cm 중 4.0 g 의 유리 비드 (bead)를 칭량한다 (상기 비드는 튜브의 절반을 채운다).
2. 50 mg 의 화합물을 첨가하고, 스파튤라 (spatula)로 분산시키고, 볼텍스 (vlotex)시킨다.
3. 2 ml 의 젤라틴 용액 (중량 비드:젤라틴 용액 = 2:1)을 첨가하고, 볼텍스시킨다.
4. 뚜껑을 닫고, 빛을 막기 위해 알루미늄 포일로 싼다.
5. 제분용 평형추 (counter balance)를 제조한다.
6. Retsch 제분기 내에서 20/s 로 4 시간 동안 제분한다 (일부 물질에 대하여는 30/s 로 24 시간까지).
7. 400 g 에서 2 분간의 원심 분리에 의해, 용기 바이알에 연결된, 필터 고정기 상의 2 층 필터 (100 ㎛)로 비드로부터 현탁액을 추출한다.
8. 추출물을 측정 실린더로 옮긴다.
9. 최종 부피에 도달하거나 추출물이 깨끗해질 때까지 소부피 (여기서는 각 단계마다 1 ml)로 세척을 반복한다.
10. 최종 부피까지 젤라틴으로 충전하고, 균질화시킨다.
전술한 제조 방법으로 입자 크기가 1 내지 10 ㎛ 인 본 발명 화합물의 마이크로현탁액을 수득한다. 상기 현탁액은 구강 적용에 적합하고, 전술한 생체 내 분석에 사용될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약물은 또한 본 발명의 목적이고, 화학식 (I) 또는 (Ic) 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 화합물, 및 원하는 경우, 하나 이상의 치료적 유용 물질이 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태를 갖도록 하는 것을 포함하는, 상기 약물의 제조 방법도 마찬가지이다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물 뿐만 아니라, 그의 약학적으로 허용가능한 염은 질환의 억제 또는 예방에 유용하다. 그의 HER-신호화 경로 억제 및 그의 항증식 활성에 기반하여, 상기 화합물은 인간 또는 동물의 암과 같은 질환의 치료 및 상응하는 약물의 제조에 유용하다. 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개인의 건강 상태와 같은 각종 인자에 따라 투여량이 달라진다.
하기 실시예 및 참고예는 본 발명의 이해를 목적으로 제공되고, 이의 진정한 범주는 첨부된 청구 범위에 설명된다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한, 설명되는 방법을 변형시킬 수 있다는 것이 이해된다.
실험 방법:
A: 개시 물질
1-[4-(4-니트로- 페닐 )-부틸]-1H-[1,2,3] 트리아졸의 제조
에틸 아세테이트 (200 ml) 중 p-니트로페닐부탄올 (5g, 25.61 mmol) 용액을 0 ℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (3.52g, 30.73 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 상기 온도에서 30 분간 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 생성된 오일성 잔류물을 냉각시켜 결정화하여, 7.62 g 의 황색 고체를 수득하였다.
2-메틸-2-부탄올 (100 ml) 중 메실레이트 (6.53 g, 23.9 mmol) 현탁액에, 1H-1,2,3-트리아졸 (2.46 g, 35.6 mmol), Kl (0.392g, 23.6 mmol) 및 NaOH (1.44 g, 36 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 상기 혼합물을 톨루엔 (150 ml) 에 넣고, 물로 세척하였다. 톨루엔 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 (2/1, 15 ml)에 용해시킨 후, 메탄 술폰산 (0.3 g)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 생성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트/이소부틸 에테르 (1:1)로 세척하고, 건조시켜, 1-[4-(4-니트로-페닐)-부틸]-1H-[1,2,3]트리아졸 메탄술포네이트를 추가 정제 없이 사용될 수 있는 황색 고체로서 수득하였다. 수율 3.5 g (55.5 %)
MS:M = 246.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.73 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7. 6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 4.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s,1H), 9.54 (br, 1H)
4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐아민의 제조
1-[4-(4-니트로-페닐)-부틸]-1H-[1,2,3]트리아졸 (2.89 g, 11.74 mmol)을 챠콜 (charcoal) 상 팔라듐 (10 %, 0.5 g)의 존재 하에 메탄올/THF (1:1, 50 ml) 혼 합물 중에 5 시간 동안 수소화시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에서 제거하여, 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐아민을 황색 검으로서 수득하였다. 수율 2.03 g (80 %)
MS:M = 217.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)
1-(3- 클로로 - 프로폭시 )-4-니트로-벤젠의 제조
4-니트로페놀 (69,56 g, 0.5 mol), 포타슘 카르보네이트 (138.21 g, 1 mol) 및 1-브로모-3-클로로 프로판 (236.16 g, 1.5 mol)을 메틸 에틸 케톤 (800 ml) 중에 24 시간 동안 환류시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1000 ml)에 용해시키고, NaOH (1M, 150 ml) 및 물 (2 x 200 ml)로 세척하였다. 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 1-(3-클로로-프로폭시)-4-니트로-벤젠을 황색 액체로서 수득하였다. 수율 79 g (73 %).
1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 2.23 (m, 2 H), 3.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
1-[3-(4-니트로- 페녹시 )-프로필]-1H-[1,2,3] 트리아졸의 제조
1-(3-클로로-프로폭시)-4-니트로-벤젠 (7 g, 32.5 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (35 ml)에 용해시킨 후, 1H-1,2,3-트리아졸 (3.43 g, 48.7 mmol), 요오드화 포타슘 (0.54 g, 3.25 mmol) 및 소듐 히드록시드 (1.95 g, 48.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 톨루엔 중에 현탁시켰다. 물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 증발시키고, 진공 하에서 농축시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로 세척하여, 1-[3-(4-니트로-페녹시)-프로필]-1H-[1,2,3]트리아졸을 무색 고체로서 수득하였다. 수율 6 g (75 %)
MS:M = 249.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.48 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
4-(3-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐아민의 제조
1-[3-(4-니트로-페녹시)-프로필]-1H-[1,2,3]트리아졸 (2.87 g, 11.6 mmol)을 THF (40 ml) 에 용해시키고, 챠콜 상 팔라듐 (10 %, 500 mg)의 존재 하에 2.5 시간 동안 수소화시켰다. 여과 및 진공 농축 후, 4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐아민을 디에틸 에테르로 침전되는 주황색 오일로서 분리시킬 수 있었다. 수율 2.48 g (98 %)
MS:M = 219.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 2.20 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.67 (br, 2H, NH2), 6.50 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
THF (90 ml) 중 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (5.0 g, 23.2 mmol) 및 NaHCO3 (7.80 g, 92.9 mmol) 현탁액에 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (5.53 g, 25.6 mmol)를 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류로 15 시간 동안 가열하였고, 상기 기간 동안 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (5.53 g, 25.6 mmol)를 또 한번 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하고, 진공 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (20 ml) 중에 현탁시켰다. 0 ℃ 에서 트리플루오로아세트산 무수물 (16.3 g, 77.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 로 중화시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하고, 배합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 4:1)로 정제하여, 2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다. 수율 5.84 g (81 %)
MS:M = 312.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H)
2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산의 제조
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.64 g, 5.2 mmol)를 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 수성 NaOH (1N, 10.5 ml, 10.5 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 수성 HCl (3N)로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고, 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜, 2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산을 무색 고체로서 수득하였다. 수율 1.36 g (92 %)
1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 7.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.80 (s, 1H)
4- 클로로메틸 -2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸의 제조
5.00 g (3.80 ml, 26.3 mmol)의 4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드, 3.10 g (30.0 mmol)의 말론산, 0.26 g (3.0 mmol)의 피페리딘 및 15.0 ml 의 피리딘 혼합 물을 이산화탄소 발생이 멈출 때까지 (3 시간) 환류 온도에 보관하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 50 g 의 얼음 및 15 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 5.20 g (85%)의 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산.
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 6.57(d, 1H, 2-H), 7.40(d, 2H, 3'-/5'-H) , 7. 62(d, 1H, 3-H), 7.84(d, 2H, 2'-/6'-H), 12.5(br, 1H, COOH).
30.0 ml 의 테트라히드로퓨란 및 0.3 ml 의 N,N-디메틸 포름아미드 중 4.90 g (21.1 mmol)의 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 현탁액에, 5.0 ml 의 테트라히드로퓨란 중 2.70 ml (32.0 mmol) 의 옥살릴 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 10 분 내에 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간, 이 후 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성 용액을 0-5 ℃ 로 재냉각시키고, 이어서, 15 분 내에 75 ml 의 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 30 분간 교반 후, 침전 아미드를 채취하고, 물로 세척하고, 진공 하 40 ℃ 에서 건조시켰다. 4.48 g (92%)의 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드.
MS:M = 232.2(API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 6.63(d, 1H, 2-H), 7.16(br, 1H, NH), 7.42(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.45(d, 1H, 3-H), 7.58(br, 1H, NH), 7.70(d, 2H, 2'-/6'-H).
4.28 g (18.5 mmol)의 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드, 2.80 g (22.2 mmol)의 디클로로 아세톤 및 30.0 ml 의 톨루엔을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 환류 온도에서 16 시간 동안 보관하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 10 ml 의 부피로 농축시키고, 결정화된 물질을 여과 분리시키고, 차가운 헵탄으로 세척하고, 건조시켰다. 1.75 g (31%)의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸.
MS:M = 304.2(API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 4.71(s, 2H, CH2C1), 7.21(d, 1H, =CH), 7.40(d, 2H, Ar-H), 7.58(d, 1H, =CH), 7.87(d, 2H, Ar-H) , 8.19(s, 1H, 옥사졸).
4- 클로로메틸 -2-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸의 제조
10.0 g (7.68 ml, 58.1 mmol)의 4-디플루오로메톡시-벤즈알데히드, 6.65 g (63.9 mmol)의 말론산, 0.21 g (2.50 mmol)의 피페리딘 및 50 ml 의 피리딘 혼합물을 이산화탄소의 발생이 멈출 때까지 (3 시간) 환류 온도에서 보관하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 200 g 의 얼음 및 100 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 8.8 g (71%)의 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산.
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 6.51(d, 1H, 2-H), 7.21(d, 2H, 3'-/5'-H) , 7.32(t, 1H, OCHF2), 7.59(d, 1H,3-H), 7.77(d, 2H, 2'-/6'-H), 12.4(br, 1H, COOH)
60.0 ml 의 테트라히드로퓨란 및 0.6 ml 의 N,N-디메틸 포름아미드 중 8.70 g (40.6 mmol)의 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 현탁액에 10 ml 의 테트라히드로퓨란 중 5.14 ml (60.9 mmol)의 옥살릴 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 10 분 이내로 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간, 이 후 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성 용액을 0-5 ℃ 로 재냉각시키고, 이어서, 15 분 내에 150 ml 의 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 분리된 오일을 채취하고, 30 분간 물과 함께 교반하였다. 침전된 아미드를 채취하고, 물로 세척하고, 진공 하, 40 ℃ 에서 건조시켰다. 4.7 g (54%)의 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드.
MS:M= 214.2 (API+).
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 6.57(d, 1H, 2-H), 7.10(br, 1H, NH), 7. 21(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.29(t, 1H, CHF2), 7.45(d, 1H, 3-H), 7.53(br, 1H, NH) , 7.63(d, 2H, 2'-/6'-H).
4.50 g (21.1 mmol)의 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드, 3.20 g (25.2 mmol)의 디클로로 아세톤 및 45 ml 의 톨루엔을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 환류 온도에서 22 시간 동안 보관하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 침전물 (일부 잔 류하는 개시 물질)을 석션 (suction)으로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄으로 3 회 추출하고, 헵탄 분획을 증발시키고, 잔류물을 진공 건조시켰다. 1.0 g (16%)의 4-클로로메틸-2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸.
MS:M = 286.2(API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 4.70(s, 2H, CH2Cl, 7.14(d, 1H, =CH), 7.22(d, 2H, Ar-H), 7.31(t, 1H, OCHF2), 7.54(d, 1H, =CH), 7.80(d, 2H, Ar-H), 8.17(s, 1H, 옥사졸).
2-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-비닐)-4- 클로로메틸 - 옥사졸의 제조
300 ml 의 테트라히드로퓨란 및 3.0 ml 의 N,N-디메틸 포름아미드 중 50.0 g (260 mmol)의 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 현탁액에 44.5 ml (350 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 0 ℃ 에서 45 분 내에 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간, 이 후 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성 용액을 0-5 ℃ 로 재냉각시키고, 이어서, 15 분 내에 750 ml 의 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 30 분간 교반 후, 침전 아미드를 채취하고, 물로 세척하고, 진공 하, 40 ℃ 에서 건조시켰다. 49.5 g (99%)의 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴아미드를 수득하였다.
MS:M = 192.2 (API+).
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 6.06(s, 2H, OCH2O), 6.45(d, 1H, 2-H), 6. 94(d, 1H, 7'-H), 7.02(br, 1H, NH), 7.05(d, 1H, 6'-H), 7.14(s, 1H, 4'-H), 7.33(d, 1H, 3H), 7.42(br, 1H, NH).
49.0 g (256 mmol)의 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴아미드, 44.4 g (350 mmol)의 디클로로 아세톤 및 300 ml 의 톨루엔을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 환류 온도에서 48 시간 동안 보관하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 600 ml 의 물/이소프로판올 1:1 혼합물로 처리하였다. 여과 후, 침전물을 먼저 이소프로판올로 세척하고, 이어서, 헵탄으로 세척하였다. 진공 하, 40 ℃ 에서 건조시켜, 51.2 g (76%)의 2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-4-클로로메틸-옥사졸을 수득하였다.
1 H- NMR (400 MHz . D 6 - DMSO ); δ= 4.69(s, 2H, CH2Cl), 6.07(s, 2H, OCH2O), 6.94(d, 1H, 7'-H), 7.02(d, 1H, 2-H), 7.17(d, 1H, 6'-H), 7.43(s, 1H, 4'-H), 7.45(d, 1H, 3-H), 8.13(s, 1H, 옥사졸).
4- 클로로메틸 -2-[2-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-비닐]- 옥사졸의 제조
10.0 g (53.7 mmol)의 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드, 6.24 g (60.0 mmol)의 말론산, 0.46 g (5.40 mmol)의 피페리딘 및 40 ml 의 피리딘 혼합물을 이산화탄소 발생이 멈출 때까지 (3 시간) 환류 온도에서 보관하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 100 g 의 얼음 및 30 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 8.60 g (70%)의 3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴산.
40 ml 의 테트라히드로퓨란 및 0.4 ml 의 N,N-디메틸 포름아미드 중 8.00 g (35.1 mmol)의 3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴산 현탁액에, 3.86 ml (45.0 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 0 ℃ 에서 10 분 내로 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간의 교반 이후, 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성 용액을 0-5 ℃ 로 재냉각시키고, 이어서, 15 분 이내로 34 ml 의 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 30 분간 교반 후, 침전 아미드를 채취하고, 물로 세척하고, 진공 하, 40 ℃ 에서 건조시켰다. 7.20 g (90%)의 3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드를 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 6.59(d, 1H, 2-H), 7.14(br, 1H, NH), 7.41-7.46 (m, 3H, 3-H/7'-H/6'-H), 7.53(br, 1H, NH), 7.66(s, 1H, 4'-H).
6.90 g (30.4 mmol)의 3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드, 4.76 g (37.5 mmol)의 디클로로 아세톤 및 50 ml 의 톨루엔을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 환류 온도에서 48 시간 동안 보관하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 60 ml 의 물/이소프로판올 1:1 혼합물로 처리하였다. 여과 후, 침전물을 먼저 이소프로판올로 세척하고, 이어서, 헵탄으로 세척하였다. 진공 하, 40 ℃ 에서 건조시켜, 4-클로로메틸-2-[2-(2,2-디 플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸을 수득하였다.
MS:M= 300.0 (API+).
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 4.70(s, 2H, CH2Cl), 7.20(d, 1H, 2-H), 7. 45(d, 1H, 7'-H), 7.55(d, 1H, 3-H), 7.56(d, 1H, 6'-H), 7.92(s, 1H, 4'-H), 8.18(s, 1H, 옥사졸).
4- 클로로메틸 -2-[2-(4- 트리플루오로메틸술파닐 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸의 제조
5.42 g (26.3 mmol)의 4-트리플루오로메틸술파닐-벤즈알데히드, 3.12 g (30.0 mmol)의 말론산, 0. 26 g (3.0 mmol)의 피페리딘 및 12.0 ml 의 피리딘 혼합물을 이산화탄소의 발생이 멈출 때까지 (5 시간) 환류 온도에서 보관하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ml 의 빙수 및 15 ml 의 6N HCl 용액에 부었다. 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 이어서, n-헵탄으로 세척하고, 50 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 5.9 g (85%)의 3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아크릴산.
MS:M = 247.2 (API-)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 6.65(d, 1H, 2-H), 7.63(d, 1H, 3-H), 7.74(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.84(d, 2H, 2'-/6'-H), 12.5(br, 1H, COOH).
30.0 ml 의 테트라히드로퓨란 및 0.3 ml 의 N,N-디메틸 포름아미드 중 5.24 g (21.1 mmol)의 3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아크릴산 현탁액에, 5.0 ml 의 테트라히드로퓨란 중 2.75 ml (32.0 mmol)의 옥살릴 클로라이드 용액을 20 분 이내로 0 ℃ 에서 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간, 이후, 실온에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성 용액을 진공 농축시키고, 200 ml 의 물로 희석시키고, 30 분간 0-5 ℃ 로 냉각시켰다. 침전된 아미드를 채취하고, 물 및 n-헵탄으로 세척하고, 진공 하, 40 ℃ 에서 건조시켰다. 4.62 g (86%)의 3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아크릴아미드를 수득하였다.
MS:M = 248.1(API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 6.72(d, 1H, 2-H), 7.21(br, 1H, NH), 7.46(d, 1H, 3-H), 7.62(br, 1H, NH), 7.73(mc, 4H, Ar-H).
4.45 g (18.0 mmol)의 3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아크릴아미드, 2.79 g (22.0 mmol)의 디클로로 아세톤 및 50.0 ml 의 톨루엔을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 30 시간 동안 환류 온도에서 보관하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분간 냉각조에서 냉각시키고, 침전된 아미드 (1.2 g)를 여과시켜 제거하고, 폐기시켰다. 진공 하에서 용매를 제거시킨 후, 잔류물 (5.92 g) 을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용리액:헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 로 정제하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 10 ml 의 부피로 농축시키고, n-헵탄을 첨가하고, 결정화된 물질을 여과시켜 분리하고, 차가운 헵탄으로 세척하고, 건조시켰다. 2.02g (35%)의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸을 수득하였다.
MS:M = 320.1(API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 4.71(s, 2H, CH2Cl), 7.30(d, 1H, =CH), 7.59(d, 1H, =CH), 7.74(d,2H, Ar-H), 7.88(d, 2H, Ar-H),8. 21(s, 1H, 옥사졸).
2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 6%
MS:M = 328.0 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.41 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.21 (s,1H)
2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산의 제조
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 98%
MS:M = 298.1 (API-)
2-[2-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산의 제조
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응 하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 56%
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 98%
1H-NMR (300MHz, DMSO); δ= 7.23(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7. 60(d, 1H), 7.94(d, 1H), 8.75(s, 1H).
2-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산의 제조
2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 45%.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ= 6.43(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.51 7. 65(m, 3H), 8.29(s, 1H)
4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에톡시메틸 )- 페닐아민의 제조
아세톤 (150 ml) 중 1-클로로메틸-4-니트로-벤젠 (10 g, 58.3 mmol) 및 요오드화 소듐 현탁액을 1 시간 동안 환류시켰다. 용해가 완결될 때까지 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x lOO ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 추출하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜, 13.9g (95 %)의 1-요오도메틸-4-니트로-벤젠을 베이지색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 4.48 (s, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.16 (d, 2H)
-50 ℃ 에서, 건조 THF (150 ml) 중 2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄올 (5.98 g, 52.84 mmol) 용액에 소듐 히드라이드 (1.27 g, 52.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45 분간 교반하고, 이어서, 1-요오도메틸-4-니트로-벤젠 (13.9 g, 52.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 생성 혼합물을 여과시켜 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 100%)로 정제시켜, 3.6 g (27 %)의 1-[2-(4-니트로-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 3.94 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.19 (d, 2H)
1-[2-(4-니트로-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸 (3.6 g, 14.5 mmol) 및 이산화백금 (0.4 g)을 메탄올 (30 ml) 및 THF (30 ml) 중에 현탁시키고, 3 시간 동 안 42 mbar 에서 수소화시켰다. 여과 및 농축 후, 3 g (95 %)의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페닐아민을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ= 3.78 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.66 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조
0 ℃ 에서, THF (75 ml) 중 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐아민 (15 g, 69.35 mmol) 용액에 리튬 헥사메틸디실아지드 (THF 중 138.75 ml, 1M) 를 적가하고, 혼합물을 실온으로 데웠다. THF (75 ml) 중 디-t-부틸-디카르보네이트 (13.62 g, 62.4 mmol) 용액을 이어서 적가하고, 30 분간 교반을 계속하였다. 반응의 마무리를 위해, 암모늄 클로라이드 포화용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로 결정화시키고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 100 %)로 정제하여, 17.1 g (78 %)의 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다.
MS:M = 317.1 (API+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ= 1.51 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.9l (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 6.57 (br, 1H), 7.05 (d, 2H), 7. 27 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)
4- 클로로메틸 -2-[2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸의 제조
30 ml 의 THF 및 0.3 ml 의 N,N-디메틸 포름아미드 중 5.3 g (23.71 mmol) 의 3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 현탁액에 3 ml (34.55 mmol)의 옥살릴 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 45 분 내로 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간, 이 후, 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액을 0-5 ℃ 로 재냉각시키고, 이어서, 15 분 내로 20 ml 의 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 30 분간 교반 후, 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 배합된 유기층을 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 진공 농축시킨 후, 디에틸 에테르로 세척하여, 3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴아미드를 백색 고체로서 분리시켰다. 수율 3.64 g (71 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 5.66 (br, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (s, 1H)
2.3 g (10.6 mmol) 의 3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴아미드, 4.73 g (37,2 mmol) 의 1,3 디클로로 아세톤 및 15.0 ml 의 톨루엔을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 16 시간 동안 환류 온도에서 보관하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 수율: 2.88 g (94%)의 황갈색 고체로서의 4-클로로메틸-2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-옥사졸.
MS:M = 288.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 4.54 (s, 2H), 6.89(d, 1H), 7.33-7.45(m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)
4- 클로로메틸 -2-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸의 제조
0 ℃ 에서, 30 ml 의 THF 및 0.3 ml 의 N,N-디메틸 포름아미드 중 5.0 g (22.67 mmol) 의 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 현탁액에 2.5 ml (29. 47 mmol) 의 옥살릴 클로라이드 용액을 45 분 이내로 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간, 이후, 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액을 0-5 ℃ 로 재냉각시키고, 이어서, 15 분 이내로 20 ml 의 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 30 분간 교반 후, 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 농축 후, 3-(3-트리플루오로메틸-페닐) 아크릴아미드를 백색 고체로 분리시켰다. 수율 4.83 g (99%)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 6.76(d, 1H), 7.20(br, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H)
2.0 g (9.3 mmol)의 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드, 4.13 g (32.5 mmol) 의 1,3-디클로로 아세톤 및 20.0 ml 의 톨루엔을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 16 시간 동안 환류 온도에서 보관하였다. 진공 하에서 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 수율: 1.92 g (72%)의 황갈색 고체로서의 4-클로로메틸-2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸.
MS:M = 288.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 4.54(s, 2H), 6.98(d, 1H), 7.50-7.71(m, 6H)
4- 클로로메틸 -2-[2-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸의 제조
4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (2 g, 10.2 mmol), 말론산 (1.2 g, 11.2 mmol), 피페리딘 (0.087 g, 1 mmol) 및 피리딘 (7 ml)의 혼합물을 이산화탄소의 발생이 중단될 때까지 (3 시간) 환류 온도에서 보관하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 40 g 의 얼음 및 20 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜, 1.16 g (49 %)의 3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산을 수득하였다.
MS: 233.0 (ESI-)
1H-NMR(400MHz, [D6]DMSO): 6.63 (d, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.11-8.14 (m, 1H), 12.72 (br, 1H)
THF (10 ml) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (0.2 ml) 중 3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (1.22 g, 5.2 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.99 g, 7.80 mmol) 용액을 0 ℃ 에서 45 분 내로 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간, 이후, 실온에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액을 0-5 ℃ 로 재냉각시키고, 이어서, 15 분 내로 12 ml 의 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 30 분간 교반 후, 침전된 이미드를 채취하고, 물로 세척하고, 진공 하, 40 ℃ 에서 건조시켜, 0.53 g (40 %)의 3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 수득하였다.
MS:M = 232.2(API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 5.58 (br, 2H), 6.36 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.90 (d, 1H)
3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (1.0 g, 4.29 mmol), 디클로로 아세톤 (2.18 g, 17.15 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 16 시간 동안 환류 온도에서 보관하였다. 진공 하에서 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여, 0.93 g (71%)의 4-클로로메틸-2-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS:M = 306.1 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 4.54 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66-7.81 (m, 3H)
4- 클로로메틸 -2-[2-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸의 제조
3-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (3 g, 15.78 mmol), 말론산 (2.13 g, 20.51 mmol), 피페리딘 (0.134 g, 1.58 mmol) 및 피리딘 (10 ml)의 혼합물을 이산화탄소의 발생이 중단될 때까지 (3 시간) 환류 온도에서 보관하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 60 g 의 얼음 및 30 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜, 2.21 g (60 %)의 3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산을 수득하였다.
MS: 231.2 (ESI-)
1H-NMR(400MHz, [D6]DMSO): 6.66 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 12.52 (s, 1H)
THF (15 ml) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (0.2 ml) 중 3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 (2.21 g, 9.53 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (2.42 g, 19.06 mmol) 용액을 0 ℃ 에서 45 분 내로 적가하였다. 0-5 ℃ 에서 30 분간, 이 후, 실온에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액을 0-5 ℃ 로 재냉각시키고, 이어서, 15 분 내로 12 ml 의 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 30 분간 교반 후, 침전된 이미드를 채취하고, 물로 세척하고, 진공 하, 40 ℃ 에서 건조시켜, 0.99 g (45 %)의 3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드를 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, [D6]DMSO): δ= 5.66 (br, 2H), 5.47 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7. 36 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.62 (d, 1H)
3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드 (0.99 g, 4.27 mmol), 디클로로 아세톤 (1.90 g, 14.95 mmol) 및 톨루엔 (8 ml)을 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물을 계속해서 제거하면서 16 시간 동안 환류 온도에서 보관하였다. 진공 하에서 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여, 0.76 g (71%)의 4-클로로메틸-2-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 4.54 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.64 (s, 1H)
4- 클로로메틸 -2-[2-(4- 트리플루오로메탄술피닐 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸의 제조
200 ml 의 디클로로메탄 중 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메탄술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸 (17.6 g, 55 mmol) 및 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (14.93 g, 60 mmol) 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 소듐 히드록시드 용액으로 3 회, 이어서, 물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 5:1 로의 용리 후, 실리카 상에서 정제시켜, 5.78 g (31%)의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸을 102-104 ℃ 에서 용융하는 회색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO); δ= 4.72(s, 2H), 7.38(d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7. 92(d, 2H), 8.07(d, 2H), 8.23(s, 1H).
1- 부트 -3- 이닐 -1H-[1,2,3] 트리아졸의 제조
부트-3-인-1-올 (49.57 g, 707.2 mmol) 및 트리에틸아민 (107.7 mL, 777 mmol, KOH 상에서 건조됨)을 질소 대기 하에서 건조 디클로로메탄 (500 mL)에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 500 ml 의 건조 디클로로메탄에 용해된 메탄술포닐 클로라이드 (54.8 mL, 708 mmol)를 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 90 분 내로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서, 2.5 L 의 빙수에 부었다. 유기상을 분리하고, 2 x 500 ml 의 물 및 1 x 250 ml 의 염수로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 휘발물을 제거하여, 94.18 g 의 메탄 술포네이트 (631.2 mmol, 89.2 %)를 황색 액체로서 수득하였다.
2-메틸-2-부탄올 (750 mL) 중 NaOH (37.86 g, 946.5 mmol), 요오드화 소듐 (94.65 g, 631.5 mmol) 및 1H-[1,2,3]트리아졸 (61.03 g, 883.6 mmol)의 현탁액을 불활성 대기 하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 상기 메탄 술포네이트 (94.18 g, 631.2 mmol)를 5 분 이내로 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 3 시간 동안 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 45 ℃ 에서 진공 농축시켰다.
물 (500 mL) 및 디클로로 메탄 (1 L)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 휘발물을 30 ℃ 에서 제거하였다. 잔류물을 1 mmHg 에서 증류시켰다. 상기를 20-70 ℃ 에서 채취하였다. 주 분획을 탁한 무색 액체로서 123-129 ℃ 에서 증류시켰다. 셀라이트를 통한 여과 후, 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸을 무색 액체로서 수득하였다 (29.77 g, 38.9 %).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (t, 1H), 2.75 (dt, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H)
(4- 요오도 - 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조
4-요오도아닐린 (3.28 g, 15 mmol)을 무수 THF (70 ml)에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 리튬 헥사메틸디실아지드 (THF 중 1M, 30ml, 30 mmol)로 처리하였다. 실온으로 데운 후, 무수 THF (30 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.27 g, 15 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 NH4C1 포화용액을 첨가하여 급냉시키고, 유기상을 분리하고, 물로 세척하였다. 농축 후, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 4:1)로 정제하여, (4-요오도-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황갈색 고체로서 수득하였다 (3.37 g, 70 %; 디-tert-부틸 에스테르로 ~10 % 오염)
MS:M = 318.0 (ESI-)
1H-NMR (400 MHz, [D6]-DMSO): 1.47 (s, 9H), 7.29 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.46 (s, br, NH)
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 부트 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert 부틸 에스테 르의 제조
무수 THF (50 ml) 중 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (0.76 g, 6.3 mmol) 용액을 9-BBN (THF 중 0.5 M, 27.6 ml, 13.8 mmol)으로 0 ℃ 에서 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 N,N-디메틸 포름아미드 (50 ml) 중 (4-요오도-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 6.3 mmol), [Pd(PPh3)2]Cl2 (0.51 g, 0.63 mmol) 및 수성 포타슘 카르보네이트 (3M, 6.3 ml, 18.8 mmol) 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 70 ℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 상기 용액을 물 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 3:1)로 정제하고, 디에틸 에테르로 세척하여, [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-에닐)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.65 g, 33 %).
MS:M = 315.0 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 9H), 2.71 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.34 (s, NH)
B. 생성물
실시예 1:
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페 닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민의 제조
4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐아민 (0.304 g, 1 mmol)을 무수 N.N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시킨 후, 소듐 히드라이드 (0.024 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반 후, 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸 (0.324 g, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (25 ml)를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1 -> 2:1) 후, [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 1 을 황색 고체로서 분리할 수 있었다. 수율 0.14 g (29 %); m.p. 103-105 ℃
MS:M = 484.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.09 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8. 2, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.68 (s, 1H)
실시예 2:
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
실시예 1 에서와 유사한 방식으로, [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 2 를 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸로부터 제조할 수 있었다. 수율 32 %; m.p. 113-115 ℃
MS:M = 468.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.52 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.03 (br, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (m, 3H), 7. 41-7.58 (m, 7H), 7. 61 (s, 1H)
실시예 3:
메틸 -[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
아세토니트릴 (2 ml) 중 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 2 (0.03 g, 0.06 mmol) 용액에 포름알데히드 (36%, 0.1 ml) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (0.012 g, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반 후, 진한 염산을 첨가하여 pH 를 2 로 설정하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 물 (10 ml)에 현탁시키고, 수성 암모니아를 사용하여 pH 를 9 로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 진공 농축 후, 오일성 잔류물을 헵탄으 로 침전시켜, 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 3 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 31 mg (100 %); m.p. 112-114 ℃
MS:M = 482.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.38 (t, J = 7. 2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.47-7.65 (m, 8H), 7.68 (s, 1H)
실시예 4:
{2-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 1 에서와 유사한 방식으로 {2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 4 를 4-클로로메틸-2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸로부터 제조할 수 있엇다; m. p. 101-102 ℃
MS:M = 466.1 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.60 (m, 2H), 1.92 (m, 2H) , 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, 5H), 7. 68 (s, 1H)
실시예 5:
{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일 부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 1 에서와 유사한 방식으로 {2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 5 를 4-클로로메틸-2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸로부터 제조할 수 있었다; m.p. 120-122 ℃
MS:M = 434.0 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.11 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.51 (m, 7H), 7.68 (s, 1H)
실시예 6:
[2-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-비닐)- 옥사졸 -4- 일메틸 ]-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일 부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 1 에서와 유사한 방식으로, [2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-옥사졸-4-일메틸]-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 6 을 2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-4-클로로메틸-옥사졸로부터 제조할 수 있었다; m.p.130-131 ℃
MS:M = 444.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.60 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (br, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 16.3Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-7.04 (m, 4H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.68 (s, 1H)
실시예 7:
{2-[2-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 1 에서와 유사한 방식으로, {2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-1-부틸)-페닐]-아민 7 을 4-클로로메틸-2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸로부터 제조할 수 있었다; m.p. 102-104 ℃
MS:M = 479.8 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.09 (br, 1H), 4.27 (s,2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.42-7.51 (dd, 3H), 7.68 (s, 1H)
실시예 8:
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메틸술파닐 - 페닐) 비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
실시예 1 에서와 유사한 방식으로, [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 8 을 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸로부터 제조할 수 있었다; m.p. 76-78 ℃
MS:M = 500.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.17 (br, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.98 (m, 3H), 7.47-7.68 (m, 8H)
실시예 9:
[4-(3-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민
실시예 1 에서와 유사한 방식으로, [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 9 를 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸로부터 제조할 수 있었다; m.p. 134-136 ℃
MS:M = 470.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.36 (m, 2H), 3.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (br, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.50-7.69 (m, 8H)
실시예 10:
메틸 -[4-(3-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
실시예 3 에서와 유사한 방식으로, 메틸-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 10 을 [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 9 로부터 제조할 수 있었다; m.p.l37-138 ℃
MS:M = 484.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.39 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.78-6.84 (m, 4H), 7.01 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.49-7.71 (m, 7H)
실시예 11:
2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.35 mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (101 mg, 0.53 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (73 mg, 0.53 mmol) 및 트리 에틸아민 (71 mg, 0.71 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 현탁시켰다. 실온에서 15 분간 교반 후, 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐아민 (84 mg, 0.39 mmol) 을 첨가하고, 20 시간 동안 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트 (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수성 HCl (1 N, 10 ml), 포화 NaHCO3 (10 ml)로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 9:1)로 정제하여, 2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 11 을 무색 고체로서 수득하였다. 수율 109 mg (64 %); m.p. 183-185 ℃
MS:M = 482.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 8H), 8.27 (s, 1H), 8. 68 (s, 1H)
실시예 12:
2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 -[4-(4 [1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아미드
2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 (40 mg, 0.083 mmol)을 아세톤 (0.6 ml)에 용해시키고, KOH (17 mg, 0.3 mmol) 및 요오도메탄 (17.7 mg, 0.12 mmol)으로 처리하 고, 5 분간 환류로 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 물 (10 ml)에 넣고, 디클로로메탄 (2 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기층을 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 9:1)로 정제하여, 2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 12 를 무색 고체로서 수득하였다. 수율 30 mg (73 %); m.p. 127-129 ℃
MS:M = 496.3 (API+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.67 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.69 (br, 1H), 6.90 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.45-7.63 (m, 6H), 7.71 (s, 1H)
실시예 13:
[2-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-비닐)- 옥사졸 -4- 일메틸 ]- 메틸 -[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)-페닐]-아민
실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, [2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-옥사졸-4-일메틸]-메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 13 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 93%
MS:M = 458.4 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.71-6.75 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.96-7.03 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)
실시예 14:
메틸 -[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메틸술파닐 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 14 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 92%
MS:M = 514.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.94-7.02 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.44-7.55 (m, 4H), 7.65-7.68 (m, 3H)
실시예 15:
{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }- 메틸 -[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, {2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일- 부틸)-페닐]-아민 15 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 78%
MS:M = 448.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)
실시예 16:
[4-(3-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 16 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 8%
MS:M = 486.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 2.36 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.95 (br, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.69 (s, 1H)
실시예 17:
[4-(3-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메틸술 파닐 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 17 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 24%
MS:M = 502.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 2.36 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.96 (br, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.47-7. 56 (m, 5H), 7.65-7.69 (m, 3H)
실시예 18:
{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(3-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아민 18 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 16%
MS:M = 436.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 2.36 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.96 (br, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)
실시예 19:
2-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 [4-(3-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-아미드
실시예 11 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드 19 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 13%
MS:M = 484.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 2.42 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.56-7.71 (m, 9H), 8.27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)
실시예 20:
2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 [4-(3 [1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-아미드
실시예 11 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드 20 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 99%
MS:M = 500.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, [D6]-DMSO); δ= 2.28 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.67-7.74 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)
실시예 21:
2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 [4-(4 [1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아미드
실시예 11 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3] 트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 21 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 57%
MS:M = 498.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
실시예 22:
2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 -[4-(4 [1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아미드
실시예 12 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하 여, 2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 22 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 55%
MS:M = 512.5 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.67 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.42 (t, 2H), 6.66 (br, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 6H), 7.43 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.71 (s, 1H)
실시예 23:
2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 -[4-(3 [1,2,3] 트리아졸 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-아미드
실시예 12 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드 23 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 45%
MS:M = 514.4 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 2.45 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.63 (br, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.58, (s, 1H), 7.72 (s, 1H)
실시예 24:
{2-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, {2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 24 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 6%
MS:M = 484.3 (ESI-)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.10 (br, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43-7.68 (m, 6H)
실시예 25:
{2-[2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, {2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 25 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 13%; m.p.76.8-78.8 ℃
MS:M = 468.3 (API +)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.59 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.08 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.33-7.52 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)
실시예 26:
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-{2-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 26 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 19%
MS:M = 468.4 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.59 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.95-6.99 (m, 3H), 7.48-7.60 (m, 5H), 7.69 (d, 2H), 7.75 (s, 1H)
실시예 27:
{2-[2-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, {2-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4- [1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 27 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 21%; m.p. 109-111 ℃
MS:M = 486.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.61 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.68-7.78 (m, 3H)
실시예 28:
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-{2-[2-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 28 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 19%; m.p. 91-93 ℃
MS:M = 484.4 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.61 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t,2H), 4.10 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.68 (s, 1H)
실시예 29:
2-[2-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 [4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아미드
실시예 11 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 29 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 10%
MS:M= 493.06(ESI)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ= 1.68(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.65(m, 2H), 4.43(t, 2H), 6.89(d, 1H), 7.10-7.20(m, 3H), 7.30(m, 2H), 7.60-7.80(m, 4H), 7.80(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.72(s, 1H).
실시예 30:
2-[2-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 -[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아미드
실시예 12 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 30 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 61%
MS:M = 507.2 (ESI)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ= 1.68(m, 2H), 2.02(m, 2H), 2.72(t, 2H), 3.47(s, 3H),4.42(t, 2H), 6.30-7.75 (m, 12H).
실시예 31:
2-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 -[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아미드
실시예 11 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 31 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 3%
MS:M = 479.2 (ESI)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ= 1. 72(m, 2H) , 1.99(m, 2H), 2.69(t, 2H), 4.42(t, 2H), 6.3-8.8 ppm (m,13H).
실시예 32:
2-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 -[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아미드
실시예 12 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, 2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드 32 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 42%
MS:M = 493.3 (ESI)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ= 1.68(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.69(t, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.42(t,2H), 6.3-8.8 ppm (방향족, 비닐, 13H)
실시예 33:
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸) 페닐 ]-{2-[(E)-2-(-4- 트리플루오로메탄술피닐 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (188 mg, 0.6 mmol)의 빙냉 용액에 소듐 히드라이드 (16.5 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸 (200 mg, 0.6 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 40 ml 의 암모늄 클로라이드 용액과 혼합시키고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고, 추출물을 건조하고, 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 2:1)로 105 mg (29%)의 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페닐]-{2-[(E)-2-(-4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르을 오일성 잔류물로서 수득하였다.
MS:M = 616.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.44 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (s,1H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H).
디클로로메탄 (3 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3 ml) 중 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페닐]-{2-[(E)-2-(-4-트리플루오로-메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0. 16 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉시키고, 소듐 카르보네이트로 중화시키고, 유기상을 분리시키고, 건조 및 증발시켰다. 에테르로부터의 결정화를 통해 82 mg (98%) 의 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페닐]-{2-[(E)-2-(-4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 33 을 융점이 121-124 ℃ 인 회색 고체로서 수득하였다.
MS:M = 516.1 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H)
실시예 34:
{2-[2-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 33 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, {2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸- 1-일-부틸)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 66%
MS:M = 536.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.44 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.69 (s, 1H)
실시예 33 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, {2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 34 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 98%
MS:M = 436.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.09 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.84-6.98 (m, 5H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.68 (s, 1H)
실시예 35:
{2-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페닐 ]-아민
실시예 33 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, {2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리 아졸-1-일-부틸)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 82%
MS:M = 552.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 1.44 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.07-7.22 (m, 6H), 7.46-7.54 (m, 4H), 7.69 (s, 1H)
실시예 33 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, {2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민 35 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 77%
MS:M = 452.3 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= δ= 1.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.09 (br, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 4H), 7.68 (s, 1H)
실시예 36:
[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에톡시메틸 )- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메톡시 -페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, [4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페 닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 36 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 15%
MS:M = 486.2 (API+)
1H-NMR (400 MHz , CDCl 3 ) δ= 3.80 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.24 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.68 (s, 2H)
실시예 37:
[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에톡시메틸 )- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메틸-페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식이나, 상응하는 개시 물질을 사용하여, [4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 37 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 12%
MS:M = 357.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ= 3.80 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.24 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.60-7. 66 (m, 4H), 7.69 (s, 2H)
실시예 38:
[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 부트 -1- 에닐 )- 페닐 ]-{2-[2-(4- 트리플루오로메탄 술피닐 - 페닐 )-비닐]- 옥사졸 -4- 일메틸 }-아민
N,N-디메틸 포름아미드 (4 ml) 중 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-에닐)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.157 g, 0.5 mmol) 용액을 소듐 히드라이드 (0.014 g, 0.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸 (0.168 g, 0.5 mmol)을 첨가하고, 12 시간 교반시킨 후, 상기 반응물을 NH4C1 포화용액 (8 ml)를 첨가하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하고, 물로 세척하고, 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜, 조 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-에닐)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메탄-술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.28 g)를 수득하였고, 임의의 추가 정제 없이 이를 다음 단계에 사용하였다.
상기 조 카르밤산 에스테르를 트리플루오로아세트산/디클로로 메탄 (1:1, 28 ml)의 혼합물 중에 2 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 상기 용액을 소듐 카르보네이트를 조심스럽게 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 4:1)로 정제하고, 메탄올로 세척하여, [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-에닐)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민 38 (25 mg, 10 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS:M = 514.0 (ESI+)
참고 문헌 목록
[Ansel, H. 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., (1995) at pp. 196 and 1456-1457],
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[Chan, A.C. 및 Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401],
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[Larsen, 등, Ann. Reports in Med. Chem. Chpt. 13 (1989)],
[Ranson, M. 및 Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (2002) 17-24],
[Wilks 등, Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2],
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[Yarden, Y. 및 Ullrich, A., Annul Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478].

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006083500590-pct00010
    {식 중,
    R1 은 할로겐, -O-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -S-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -S(O)-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -S(O)2-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -N-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬) 또는 치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 치환될 수 있다)이고;
    R2 는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
    R1 및 R2 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 (heterocyclic) 고리를 형성하고;
    R3 은 수소이거나, R1 및 R2 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, R3 은 수소 또는 할로겐이고;
    R4 는 수소 또는 치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
    V 는 -CH2- 또는 -C(O)- 이고;
    W 는 -CH2- 또는 직접 결합이고;
    X 는 -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)2NH-, -CH=CH- 또는 -CH2- 이고;
    Y 는 -(CH2)n- 이고;
    n 은 1,2 또는 3 이다}.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 할로겐, -O-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -S-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬) 또는 치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 치환될 수 있다)이고;
    R2 및 R3 이 모두 수소이고;
    R4 가 수소 또는 메틸이고;
    V 가 -CH2- 이고;
    -W-X-Y- 가 -(CH2)4- 인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
  3. 제 2 항에 있어서, 하기의 화합물:
    [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    {2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    {2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    {2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 할로겐, -O-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬) 또는 치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 치환될 수 있다)이고;
    R2 가 할로겐이고;
    R3 이 수소이고;
    R4 가 수소 또는 메틸이고;
    V 가 -CH2- 이고;
    -W-X-Y- 가 -(CH2)4- 인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 하기의 화합물:
    {2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    {2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    {2-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    {2-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    {2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4- [1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3 이 수소 또는 할로겐이고;
    R4 가 수소 또는 메틸이고;
    V 가 -CH2- 이고;
    -W-X-Y- 가 -(CH2)4- 인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기의 화합물:
    [2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-옥사졸-4-일메틸]-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    {2-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민;
    [2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-옥사졸-4-일메틸]-메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아민.
  8. 제 1 항에 있어서, R1 이 할로겐, -O-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -S-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬) 또는 치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 치환될 수 있다)이고;
    R2 및 R3 모두가 수소이고;
    R4 가 수소 또는 메틸이고;
    V 가 -C(O)- 이고;
    -W-X-Y- 가 -(CH2)4- 인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서, 하기의 화합물:
    2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
    2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
    2-[(E)-2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
    2-[(E)-2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드.
  10. 제 1 항에 있어서, R1 이 할로겐, -O-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬) 또는 치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 치환될 수 있다)이고;
    R2 가 할로겐이고;
    R3 이 수소이고;
    R4 가 수소 또는 메틸이고;
    V 가 -C(O)- 이고;
    -W-X-Y- 가 -(CH2)4- 인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3 이 수소 또는 할로겐이고;
    R4 가 수소 또는 메틸이고;
    V 가 -C(O)- 이고;
    -W-X-Y- 가 -(CH2)4- 인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서, 하기의 화합물:
    2-[(E)-2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드;
    2-[(E)-2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-아미드.
  13. 제 1 항에 있어서, R1 이 할로겐, -O-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -S-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -S(O)-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -S(O)2-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬), -N-(치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬) 또는 치환되지 아니하거나 할로겐-치환된, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4의 알킬 (모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 치환될 수 있다)이고;
    R2 가 수소 또는 할로겐이고;
    R3 이 수소이고;
    R4 가 수소 또는 메틸이고;
    V 가 -CH2- 또는 -C(O)- 이고;
    -W-X-Y- 가 -O-(CH2)3-, -C(O)-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, -S(O)2-(CH2)3-, -S(O)-(CH2)3-, -S(O)2-NH-(CH2)2-, -NH-C(O)-(CH2)2-, -C(O)-NH-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH=CH-(CH2)2- 또는 -CH2-CH=CH-CH2- 인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기의 화합물:
    [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    메틸-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    {2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아민;
    2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드;
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 [4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드;
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸-[4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드;
    [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-에닐)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민.
  15. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3 이 수소 또는 할로겐이고;
    R4 가 수소 또는 메틸이고;
    V 가 -CH2- 또는 -C(O)- 이고;
    -W-X-Y- 가 -O-(CH2)3-, -C(O)-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, -S(O)2-(CH2)3-, -S(O)-(CH2)3-, -S(O)2-NH-(CH2)2-, -NH-C(O)-(CH2)2-, -C(O)-NH-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH=CH-(CH2)2- 또는 -CH2-CH=CH-CH2- 인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 15 항에 있어서, 하기의 화합물:
    [4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    [4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페닐]-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민;
    [4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페닐]-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메탄술피닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메틸}-아민.
  17. 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    1. 하기 화학식 (VI)의 화합물을 1a) 하기 화학식 (VII) 의 화합물과 반응시켜, V 가 -C(O)- 이고 R4 가 수소인 화학식 (I)의 화합물을 수득하거나, 또는 1b) 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜, V 가 -CH2- 이고 R4 가 수소인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고:
    [화학식 V]
    Figure 112005061691743-pct00011
    (식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다);
    [화학식 VI]
    Figure 112005061691743-pct00012
    (식 중, W, X 및 Y 는 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다);
    [화학식 VII]
    Figure 112005061691743-pct00013
    (식 중, R1, R2 및 R3 는 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다),
    2. 원하는 경우, 상기 1a) 에서 수득된 화합물을 적합한 알킬 할라이드와 추가로 반응시키고, 상기 1b) 에서 수득된 화합물을 적합한 알데히드와 추가 반응시켜, R4 가 알킬인 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하고;
    3. 1a), lb) 또는 2 로부터 수득된 상기 화학식 (I)의 화합물을 그의 반응 혼합물로부터 분리하고;
    4. 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴.
  18. 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 종양 성장 억제용 약학 조성물.
  19. 삭제
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물을 함유하는 암 치료용 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
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