TW200423931A - Novel aniline derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents - Google Patents

Description

200423931 玖、發明說明： 【發明所展之技術領域】 本發明係關於新穎苯胺衍生物，其製法，含該苯胺衍生 物之醫藥及其製法，以及此等化合物作為醫藥活性劑之應 用0 【先前技術】 蛋白質酪胺酸激酶（PTKs)催化細胞成長及變異之調節中 所含各種蛋白質中酪胺酸基殘基之磷醯化（Wilks等人，成 長因子研究之進展（Progress in Growth Factor Research)97

(1990)2; Chan，A.C.及 Shaw，A.S.，Curr. Opin. Immunol· 8(1996)3 94-401)。該PTKs可分成可分承受體酪胺酸激酶（例 如 EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)及 非受體酪胺酸激酶（例如src，Ick)。已知許多不正常酪胺酸 激酶之致癌基因編碼蛋白質會造成細胞轉變（Yarden，Y.及 Ullrich, A.? Annu. Rev. Biochem. 57(1988)443-478 ； Larsen 等人，Ann. Reports in Med. Chem·，1989，Chpt· 13)。而且， 正常原-致癌基因酪胺酸激酶之過度表現可能造成增生疾 病。 已知HER·族如HER-2及EGFR(HER-l)之受體酪胺酸激酶 通常在普通人類癌症如乳房癌、腸胃癌如结腸、直腸或胃 癌、白血球症及彡P巢癌、支氣管癌及騰臟癌中不正常表現。 高的此等受體量係與治療不良之預防及反應有關（Wright， C.等人，Br· J. Cancer 65(1992)118-121)。 據此，已經了解受體酪胺酸激酶之抑制劑可作為哺乳動 O:\92\92422.DOC -6- 200423931 物癌症細胞成長之選擇性抑制劑。因此，許多小分子化合 物以及單細胞繁殖抗體均於臨床試驗上用於治療各類癌症 (Baselga，J·及Hammond, L.A.，Oncology 63(Suppl· 1)(2002)6-16; Sliwkowski等人，致癌因子（Oncology)63(suppl. 1)(2002)17)。 某些經取代之苯胺為技藝中已知。WO 98/03505、EP 1270571及WO 01/77107揭示作為酪胺酸激酶抑制劑之雜環 化合物。 然而，仍需要具有改善療效，如僅就少數名稱之改善活 性、溶解度、承受性、選擇性或安定性之新穎化合物。 【發明内容】 本發明係關於通式（I)之新穎化合物及其醫藥可接受性鹽， R1

其中 R1為 鹵素 -0-烧基， -S-烷基；-s(o)-烷基；-s(o)2-烷基； -N_烷基；或 烷基；所有烷基均視情況以鹵素取代一或數次； 且 R2為 氫；或

O:\92\92422.DOC 200423931 鹵素；或 R1 及 R2 與其所附接之碳原子 R3為 氫；或 若R及R2與其所附接 環，則 R3為氫；或 鹵素； R4為 氫；或 烧基； V為 -CH〕-;或 _c(o)_ ; W為 -CH2-;或 起形成5或6員雜環；且 之厌原子一起形成5或ό員雜 X為 化學鍵； -ΝΗ-、_〇_ -S- -S(〇)…-s(0)2-、-c(0)-、 Y為 η為 _C(〇)NH·、_聰⑼…s⑼2丽_ -CH2-; _(CH2)n-;且 1、2或 3 〇 CH=CH-或 實施方式 本考X月化口物王現作為HER-示訊路徑抑制劑之活性，且 此/、有抗i曰生A十生。本發明目的為式⑴化合物及其醫藥 可接受性鹽、，對映體形式，非立體異構物及消旋物，上述 化D物之製法，合該化合物之醫藥及其製造，以及上述化 合物在控制或預防疾病，尤其是上述疾病及失調，或製造

O:\92\92422.DOC 200423931 相對應醫藥上之用途。 本文中所用之”烷基”一 原子之釣釦古a 思扣έ 1至4個，較好1或2個碳 屌于之飽和、直鏈或去 丙美… 1支鏈蛵，如甲基、乙基、正丙基、異 内基、正丁基、2-丁美、# — 容你1 Α本店7 土、弟三丁基。該烷基視情況以一或 夕個鹵素原子，較奸在 好為鼠取代。實例為二氟甲基、二氟甲 基、2,2,2-三氣乙基、全氟乙基等。 甲 2文中所用之素"-詞意指氟、氯、溴及碘，較好為氟。 甘本文中利之”5或6員雜環，，意指具有5或6個環原子’且 ，、中1或2個環原子以撰白 &自S，N或〇，較好選自N或〇之雜原 、、、餘則為碳原子之單環飽和或不飽和烴，且可視 情況以鹵素較好為氟取七— 、 弋 或夕-人，較好為氟取代。較好 該丨’5或6員雜環”係以尺丨及2 ， 次R係為在其所附接之苯基環之二 ^ ^石1原子之上。”5或6員雜環”之實例（包含其所附接之苯 、衣）為苯并[1，3]_'茂、2,2_:氟_苯并[丨，]]:，茂、瓜苯 并米坐2,3_ 一氫-苯并[1，4]環氧乙义完、3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]号啡等。 本卷月化a物可以其醫樂可接受性鹽形式存在。"醫藥可 妾又|±孤巧係#日保留式⑴化合物之生物效力及性質，且 由無毒有機或無機酸或有機或無機驗形成之慣用酸加成鹽 或鹼加成鹽。酸加成鹽之樣品包含由無機酸衍生者，如鹽 酸、氫溴酸、氫硬酸、石荒酸、胺石黃酸、鱗酸及破酸，及由 有機I衍生者，如對_甲苯磺酸、水揚酸、甲烷磺酸、草酸、 丁一 g文、#棣酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。鹼加成鹽之 才八已έ由錢、鉀、納及季銨氫氧化物如四甲基銨氫氧化

O:\92\92422.DOC 200423931 物衍生者。醫藥化合物（亦即藥物）經化學改質成鹽為醫藥化 學所習知，可依此獲得改善之化合物物理及化學安定性、 吸濕性、流動性及溶解度。例如見Ansel, H.等人，醫藥劑 型及藥物輸送系統（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第 6版，1995, ρρ· 196及 1456-1457。 R1中較佳之取代基為甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 三氣曱基硫烧基、氯、氟及三氟甲基。 -W-X-Y-基之較佳實例為： -(CH2)4- ; -0-(CH2)3- ; -C(〇HCH2)3- ; -S-(CH2)3-; -s(o)2-(ch2)3- ； _S(〇HCH2)3- ; -s(o)2-nh-(ch2)2-; 咖NH-C(〇HCH2)2- ; -C(0)-NH-(CH2)2- ; -CH2-NH-(CH2)2-; -CH=CH-CH2- ; -CH=CH-(CH2)2-;或-CH2-CH=CH-CH2-。 本發明之具體例為式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽，其中 R1為 鹵素； -0-烧基， -S-烷基；或 烷基，所有烷基均視情況以i素取代一或多次；且 R2，R3 二者均為氫；且 R4為 氫；或 甲基； V為 -CH2-;且 W-X-Y-為-(CH2)4- 〇 該化合物為例如： [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）·苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基 O:\92\92422.DOC -10- 200423931 _苯基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基卜胺； [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-{2-[2_(4_三氟甲基 苯基）-乙烯基]-咩唑-4-基甲基}-胺； 甲基-[4-(4-[1，2,3]二 ϋ坐-1-基_丁基）_ 苯基]_(2-[2_(4_三氟 甲基_苯基）-乙烯基]-呤唑-4-基甲基卜胺； {2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]_呤唑_4_基甲基） [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_ 苯基]-胺； {2-[2-(4-氣-苯基）-乙烯基；ϋ α坐-4-基甲基卜[4_(心以2 三唑_1_基·丁基）-苯基]-胺； [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]_{2_[2_(4-三 烧基-苯基）-乙浠基]j号嗤-4-基曱基卜胺； 甲基 _[4_(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]_{2_[2_(4_ 三氟 甲基硫烧基-苯基）-乙烯基]-吟唾-4-基甲基卜胺； {2-[2·(4_氯-苯基）-乙烯基]•吟η坐_4_基甲 三唑-1-基-丁基）-苯基]-胺；

[4-(4_[1，2,3]三唑-2-基-丁基）_ 苯基]-{2-苯基）-乙烯基]-号唆-4-基甲基}-胺； [2_(4-三氟甲基_

[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]_{2_[2-(3本基）_乙稀基]唾-4-基曱基}•胺；或 三氟曱基-

氟甲氧基 受性鹽， [4-(4_[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-{2吖2-(3_三 -本基）-乙烯基]-π号嗤基曱基}-胺。 本發明另一具體例為式（I)化合物及其醫藥可接 其中 R1為 鹵素； O:\92\92422.DOC -11 - 200423931 -〇-烷基；或 烧基，所有k基均視情況以齒素取代一或多次；且 R為 鹵素； R為 氫；且 R4為 氫；或 甲基； N為 -CH2-;且 化合物為例如： {孓[2-(2-氟_4-三氟甲基_苯基）_乙烯基卜嘮唑_4•基甲 土} [4-(4-[152,3]三口坐-1-基-丁基）-苯基]-胺； 《[2 (3’4- _氯-本基）-乙稀基]_崎σ坐_4_基甲 } [4 (4-[1，2,3]三 a坐 _1_ 基-丁基）_ 苯基]_胺； {2-[2-(4-氟_2-三氟甲基_苯基乙烯基]_咩唑_4_基甲 基卜[4-(4_[1，2,3]三唑_1_基_ 丁基苯基卜胺； ([(E) 2-(2,4_二氟一苯基）_乙烯基]-吟唑_4•基甲 基卜[心(4-[1，2,3]三m-丁基）-苯基]-胺；或 {2_[(Ε)Ι(4-氯-2-氟·苯基）-乙烯基]-噚唑_4-基曱 ^ [4 (4_[1，2,3]三唑 _1_基_ 丁基）_ 苯基]_ 胺。 鹽本：：又另—具體例為式⑴化合物及其醫藥可接受性 ό、所附接之碳原子一起形成5或6員雜環· 為氫；或 、，且 鹵素；

°-^2\92422.D〇C 12- R4為 氫;或 甲基； V為 -CH2-;且 200423931 -w-x-Y-為-(ch2)4-。 化合物為例如： [2-(2 -本并[ι，3]二σ号茂_5_基-乙稀基）_崎。坐_4_基甲基]· [4-(4-[1，2,3]三唑-1_ 基-丁基）_ 苯基]-胺； {2·[2·(2,2-二氟-苯并[1，3]二崎茂-5·基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基}_ [4-(4-[1，2,3]三唑-1_基-丁基）·苯基]-胺；或 [2-(2_笨并[1，3]二噚茂-5-基-乙烯基）-嘮唑-4-基甲基]-甲 基-[4-(4_[1，2,3]三唾-1-基-丁基）-苯基]-胺。 本發明又另一具體例為式（I)化合物及其醫藥可接受性 鹽，其中 R1為 ή素； -0-烧基； -S -烧基，或 烷基，所有烷基均視情況i素取代以一或多次；且 R2，R3 二者均為氫；且 R為 氯；或 曱基； V為 -c(o)·;且 -W-X-Y-為-(CH2)4-。 該化合物為例如： 2-[2_(4-三氟甲基-苯基）-乙烯基]-哼唑-4-羧酸 O:\92\92422.DOC -13- 200423931 [4-(4-[1，2,3]二唾-1-基-丁基）-苯基]-酸胺； 2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙烯基]-噚唑-4-羧酸甲基 -[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-醯胺； 2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-吟唑-4-羧酸 [4-(4-[1，2,3]二唾-1-基-丁基）-苯基]-酿胺； 2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噚唑-4-羧酸甲基 -[4_(4_[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-醯胺； 2-[(E)-2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-嘮唑-4-羧酸 [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-醯胺；或 2-[(E)-2-(4-二氣甲氧基-苯基）-乙稀基]号峻-4-魏酸甲基 _[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-醯胺。 本發明又另一具體例為式（I)化合物及其醫藥可接受性 鹽，其中 R1為 ιδ素； -〇-烧基，或 烷基，所有烷基均視情況以i素取代一或多次； 且 R2為 鹵素； R3為 氫；且 R4為 氫；或 曱基； V為 -C(O)-;且 -W-X-Y-為-(CH2)4-。 本發明又另一具體例為式（I)化合物及其醫藥可接受性 O:\92\92422.DOC -14- 200423931 鹽，其中 R1 及 R2 R3為 R4為 與其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環 氧；或 又 鹵素； 氫；或 甲基； v為 _c(〇)_ ;且 - W-X_YKch2)4 … 该化合物為例如： 2-[(E)-2_(2,2-二氟-苯并[u]二啰茂_5_基）_乙烯基p号唑 -4-魏酸甲基-[4-(4-[1，2,3]三嗤小基.丁基 > 苯基卜酸胺；或 2 [(E)_2-(2,2_一氟苯并[ι，3]二号茂_5_基）_乙烯基]^号唾 -4-羧酸[4_(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基p醯胺。 本發明又另一具體例為式（I)化合物及其醫藥可接受性 鹽，其中 R1為 ii素； _〇-烷基； -s-烷基；-s(o)-烷基；-s(o)2-烷基； -N-烷基；或 烷基，所有烷基均視情況以鹵素取代一或多次；且 R2為 氫；或 鹵素；且 R3為 氫； R4為 氫；或 O:\92\92422.DOC -15 - 200423931 甲基；且 V為 -CH2-;或 -c(o)-;且 W-X-Y-為-0-(CH2)3- ; -C(0)-(CH2)r ; -S-(CH2)3-; -S(0)2-(CH2)3- ； -S(0)-(CH2)3- ； -s(o)2-nh-(ch2)2- ； -NH-C(〇HCH2)2-; -C(0)-NH-(CH2)2- ； -CH2-NH-(CH2)2-； -CH=CH-(CH2)2-或-CH2-CH=CH-CH2-。 該化合物為、例如·· ' [4-（3-[1，2,3]三唑-1-基_丙氧基）_苯基]_{2-[2-(4-三氟甲基 -苯基）-乙烯基]-崎唑-4-基曱基}_胺； 甲基-[4_(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基苯基]_{2_[2_(4-三 氟甲基-苯基）-乙烯基]唾-4-基曱基}-胺； [4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）_苯基]_{2_[2_(心三氟甲氧 基-苯基）-乙婦基]-亏唾-4-基甲基卜胺； [4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基>苯基]_{2_[2-(4_三氟曱基 硫烧基-苯基）-乙浠基]号唾-4-基甲基}_胺； {2-[2-(4·氯-苯基）-乙稀基]-号唑_心基甲基}-[4-(3-[1，2,3] 三吐-1-基-丙氧基）-苯基]-胺； {2-[2_(4-二氟曱基-笨基）_乙烯基卜P号嗤魏酸 [4-(3-[1，2,3]三唑_1·基-丙氧基）_苯基]_醯胺； {2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_崎唾_4_叛酸 [4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）_苯基]_醯胺； {2-[2-(4-二氟甲氧基-本基）_乙稀基]•崎嗤_4_魏酸曱基 O:\92\92422.DOC -16- 200423931 -[4_(3_[1，2,3]三嗤-1-基·丙氧基）_苯基]_醯胺；或 [4-(4-[1，2,3]三。坐-卜基-丁 +烯基）_苯基]_{2-叫三氣 甲烷亞磺醯基-苯基）_乙烯基噚唑_4_基甲基卜胺。 鼠 本赉明又另一具體例為式（I)化合物及其 樂可接受性 鹽，其中 R1及R2與其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環；且 R為 氫；或 _素， R為 氯；或 甲基； V為 -CH2-;或 _C(0)-;且 W-X-Y-為-〇-(CH2)3- ; -C(0)_(CH2)3- ; _S-(CH2)3·; -S(0)2-(CH2)3- ； -S(0)-(CH2)3- ; -s(o)2-nh_(ch2)2- ; _NH-C(0)-(CH2)2-; -c(o)_nh-(ch2)2_ ； _ch2-nh-(ch2)2_ ； -CH=CH-(CH2)2-或-CH2-CH=CH-CH2-。 本發明又另一具體例為式（I)之化合物： [4-(2-[1，2,3]三唑_1_基_乙氧基甲基）_苯基μ《2-[2·(4_三氟 曱氧基-苯基）_乙稀基]-坐-4-基曱基卜胺； [4-(2_[152,3]三唑-1_基_乙氧基甲基）_苯基]_{2_[2_(心三氟 甲基-苯基）-乙烯基]-呤唑-4-基甲基卜胺；或 [4-(4_[1，2,3]三唑-1·基-丁基）_苯基；!_{2-[(E)-2-(4-三氟曱 烧亞石黃酿基-苯基）-乙細'基]-号嗤-4-基甲基}-胺。 O:\92\92422.DOC -17- 200423931 本發明又另一具體例為製備式（i)化合物之方法，其中 L係使下式（VI)之化合物

W—X—丫一 式（VI) 其中W、X及Υ均如先前之定義，與 la)下式（VII)之化合物反應

式（VII) 其中R1、R2及R3均如先前之定義，獲得式⑴之化合 物，其中V為·C(O)-且R4為氫；或 lb)該式（VI)化合物係與下式（v)化合物反應

式（V) 其中R、R及R3均如先前之定義，獲得其中V為_CH2_ 且R4為氫之式⑴化合物，；且 2·若需要，la)中製備之化合物可進一步與適用之烷基_化 物反應，且lb)中製備之化合物可進一步與適用之醛反 應’獲得其中R4為烧基相對應式⑴化合物； 3. 使la)、lb)或2中製備之該化合物與反應混合物分離；及 4. 右需要’可轉化成醫藥可接受性鹽。 通式（I)之苯胺衍生物或其醫藥可接受性鹽可由熟習本技 O:\92\92422.DOC -18- 200423931 藝者以製備化學相關化合物 用於製偌4W 知方法製備。提供 式⑴本胺衍生物或其醫藥可接受性鹽之該方法作 說明"另—^點’且以下列反應圖1及2說明，除非另有 質否則R、ΚΙ R^R4均如先前之定義。所需起始物 ^ Μ有機化學之標準程序製備。該起始物質之製備係以 ::非限制用實例敘述。或者所需之起始物質可以有機 化予中熟習之與說明類似之程序製備。 (la)化合¥物之R4中之一個碳原子來自之幾基 式（I)化合物之製造係依式⑴中之"V"而變。本發明之化合 物（其中"V"為CH2)可依據反應圖i製備，且稱之為⑽。反應 削中之㈣.CHO中之取代基R4’與作，因此為氫或烧基: 然而，不同之命名說日月R 4，相對於R 4缺少—個碳原子；因為式 Γ T a ilL· 4 j-, . , _ R1 stepl

* - R1 step 2 —-R-

反應圖1 合成式（la)化合物之較佳方法係由相對應之式（π)笨醛起 始。反應程序（反應圖1)之步驟1係與丙二酸進行 Knoevenagel縮合’同時進行脫羧基化，獲得式（ΠΙ)之丙烯 O:\92\92422.DOC -19- 200423931 酸衍生物。該反應一般係在溶劑如吡啶、N_甲基吡咯啶、 乙腈、N，N-二甲基甲醯胺及其混合物，溫度至多14〇。〇或回 流下進行。一般使用之鹼為哌啶、三乙胺及二異丙胺。 反應圖1步驟2中，係使用熟習本技藝者習知之方法，藉 由在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N_二甲基甲醯胺及其 混合物中，溫度在_3(rCs4(rc間，以草醯氯使該式（ι⑴化 合物中之羧基活化，將所得之式（ΙΠ)化合物轉化成式（ιν) 之相對應醯胺。添加氨水獲得式（IV)之醯胺。 反應圖1之步驟3中式（V)之氯化物係使用一般已知之方 法合成。式（IV)之醯胺及込弘二氯丙酮係依序進行縮合/脫 水，獲侍式（V)化合物。該類反應之慣用溶劑為甲苯、苯、 丙酮及氯仿。若需要，反應可在無溶劑條件下進行。反應 溫度可在50°c至150°C之間。 反應圖1之步驟4中，可藉由熟習本技藝者習知之反應， 例=可依據步驟4之反應a)，藉由以式（v)之化合物使式fvi) 之苯胺烷化衣備式(Ia)之苯胺衍生物。通常烷化係在溶劑如 N，N:二甲基甲酸胺、甲醇、乙醇及異丙醇中進行。該反應 中慣用之驗為甲基化鈉、氫化納或二異丙基醯胺鐘。反應 ’皿度可為50C至150。。當反應a)後終止合成時，獲得式(⑻ 之衍生物（其中r4為氫）。 *反應b)在a)之後進行時，式（工a)之胺（其中r4為烧基）可 使用熟習本技藝者習知之反應製備，例如（但不限）於步驟4 :使約中製備之二級胺還原性胺化。該反應代表與醛縮 合’其-般係在溶劑如乙腈、N，N_二曱基曱醯胺、甲醇或

〇：\92\92422.DOC -20 - 200423931 乙醇中，溫度為2〇t：至150°C下達成。還原劑通常使用例如 氰基哪氫化鈉（NaCNBH3)、硼氫化鈉（NaBH4)或氫化鋰鋁 (uaih4) 〇 合成式（I)衍生物（其中V為-c(O)-)之較佳方法敘述於反 應圖2中。式（I)之衍生物（其中vg-cco)-)在反應圖2中稱之 為反應圖2中之取代基R4"之意如同沒有氫之R4，因此 R4’’為之前定義之烷基。

step 4

a) H2N>H^-W-X-Y-心N

b) R4 ”-Hal，KOH 反應圖2 起始物質為式（11)(其中R1、R2&R3均如之前之意）之相對 應苯酸。反應圖2中反應順序之步驟1為與丙二酸之 Knoevenagel縮合及同時發生之脫羧基化，獲得式（In)之丙 稀酸。該反應一般係在溶劑如吡啶、N_甲基吡咯咬、乙腈、 N，N-二曱基曱醯胺及其混合物，溫度至多14〇它或回流下進 行。一般使用之驗為旅。定、三乙胺及二異丙胺。 反應圖2步驟2中，係使用熟習本技藝者習知之方法，藉 O:\92\92422.DOC -21 - 200423931 由在溶劑如四氫吱喃、二氯曱烧、n，n_二曱基甲醯胺及其 此合物中，溫度在-3(TC至40°C間，以草醯氯使該式（111)化 。物中之羧基活化，將所得之式（ΠΙ)之丙烯酸轉化成式（IV) 之相對應醯胺。添加氨水獲得式（IV)之醯胺。 反應圖2步驟3中獲得式（VII)之羧酸。該反應一般係依三 步驟程序進行，以式（IV)之醯胺與3·溴氧代-丙酸醋之反 應起始，該反應一般係在溶劑如THF、乙腈、曱醇或乙醇 中，溫度20X：至15(TC或回流下進行。一般使用之鹼為碳酸 風鈉（NaHC〇3)、碳酸鉀dCO3)、氫氧化鈉（Na〇H)及氫氧 化鉀（KOH)。第二步驟中，環化係在例如三氟乙酸酐存在 下於’容劑如THF、乙腈、甲醇或乙醇中，溫度在〇。〇至15〇 C下進行。第三步驟中，所得酯類之水解係以熟習本技藝 者已知之標準方法進行。一般使用之鹼為例如Na〇H、 K〇H、氫氧化鋰（Li0H)，且在溶劑如水、thf、曱醇、乙 醇或其混合物中，溫度為〇°c至15〇t，獲得式（νπ)之羧酸。 反應圖2步驟4中，係使用熟習本技藝者習知之標準，例 如藉由在溶劑如THF、二氯甲烷、N，N•二甲基甲醯胺或其 混合物中’且在溫度為-3〇°C至40°C下以EDCI、羥基苯并三 唑（HOBt)或草醯氯使式（VII)之化合物中之羧基活化，使所 得式（vii)之羧酸與式（VI)之苯胺反應，獲得式（ib)之衍生 物’其中V為-C(O)-且R4為氫（反應a)，步驟4)。 S合成以步驟4中之反應b)進一步進行時，獲得式（Ib)之 化e物（其中R4為烧基）。醯胺之烧化一般係以烧基鹵化物例 如式R4”-Hal(其中”Hal”為鹵素-原子，較好為碘或溴，且R4”

O:\92\92422.DOC -22- 200423931 定義如上（步驟4，反應圖2)之烷基_化物達成。反應係在鹼 如NaOH、KOH、三乙胺（NEtJ或氫化鈉（NaH)存在下及溶劑 如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、N，N_二甲基甲醯胺或其 混合物中’溫度為〇。〇至1 5 〇 °c下進行。 本發明又另一具體例為通式（Ic)之化合物及其醫藥可接 受性鹽， R1

式（Ic) 其中 R、R及R均如以上之意；且 W為 -CH2-;或 化學鍵， X為 Y為 η為 ΝΗ 義、、-S-、-SO·、-S02-、-CO-、-CONH-、 -NHCO·、_S〇2NH_、_ch=ch_; -(CH2)n.; 1或2或3。 通式（Ic)以及相對應之起始物質均可以與反應圖1中所述 類似之方法製備。及虛同，a 反應圖1中所述反應之改質（製備式（Ic)化 口物為必I你]如在反應圖i之步驟4中使用式()化合物 置換弋（）化口物)為有機化學慣用技藝之範圍。本發明另

O:\92\92422.DOC -23- 200423931 一特點為提供用於製備式（Ic)衍生物或其醫藥可接受性鹽 之方法。製備式（Ic)化合物之一較佳方法包括使 (a)式（VIII)之化合物

式（VIII) 其中 W為-CH2-;或 化、學鍵， X為 _NH_、_0_、_S_、_CO_、_CONH_、-NHCO-、 -S02NH-、-CH=CH-; Y為 -(CH2)n-;且 n為 1或2或3， 與下式（V)之化合物反應

式（V) 其中R1、R2及R3均如之前之意，獲得式（Ic)之個別化合 物； (b)使式（Ic)之該化合物與反應混合物分離，及 ⑷若需要，可使-W-X-Y-中之基氧化成-SO·或-S02-，及 (d)若需要，可使a)-c)製備之化合物轉化成醫藥可接受性 号辱〇 O:\92\92422.DOC -24- 200423931 式（V)化合物之合成係敘述於反應圖1之步驟1至3中，且 伴Ik之4之敘述。式（Ic)之噚唑衍生物可以熟習本技藝者習 知之反應製備，例如以式（v)之化合物使式（νιπ)化合物（其 中-W-X-Y-之意如前述）烷化。通常烷化係在碘化鉀或碘化 鈉存在下，於溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇及Ν，Ν-二甲基甲 醯胺中進行。該反應慣用之鹼為甲基化鈉、氫化鈉或異丙 基醯胺鐘。反應溫度在50°C至150°C之間。 式（I)或（Ic)化合物可含有一或多個對掌中心，且可再以消 方疋物或以光學活化形式存在。消旋物可依據已知之方法分 離成對映體。例如，可以結晶分離之非立體異構物鹽可藉 由與光學活化之酸例如〇_或L_酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、 乳酸或樟腦磺酸反應，由消旋混合物形成。對映體之另一 種分離方法亦可藉由使用市售對掌性HpLC_相上之層析達 成。 式（I)或（Ic)化合物及其醫藥可接受性鹽具有有價值之醫 藥性質。已經發現該化合物抑制HER-示訊路徑，且顯示抗 增生活性。因此本發明化合物可用於治療及/或預防因HER_ 族如HER-2及EGFR(HER-l)之受體酪胺酸激酶之已知過度 表現之疾病，尤其是治療及/或預防上述疾病。本化合物作 為HER-示訊路徑抑制劑之活性係以下列生物分析證明： 分析敘述 在 RPMI 1640、2.5 °/〇 FCS、2 mM 榖胺醯胺（Glutamine)、 100 u/ml 盤尼西林（peniciUin)、1〇〇 ug/ml 鏈黴素 (Streptomycin)中培養HCT116細胞（人類結腸癌細胞株）。該 O:\92\92422.DOC -25- 200423931 分析中之細胞係播於3 84洞版中，每洞中1 000個細胞，且介 質相同。 次曰以3 μΜ至0·15 nM各種濃度添加化合物（溶於DMSO 中10 mM)。5天後，主要依據廠商之設備（細胞增生套件 I(Cell proliferation kit I)，MTT，購自 Roche Molecular Biochemicals)進行MTT分析。簡言之：係將MTT標示之試劑 添加至最終濃度為0.5毫克/毫升，添加且在37°C、5% C02 下培養4小時。培養期間形成紫色甲臜觸媒。添加溶解之溶 液（含20% SDS之0.02 M HC1)後，使版在37°C及5% C02中 培養隔夜。小心混合後，在550 nm下於Victor 2(掃描多洞 光譜儀，Wallac)中測量版。 存活細胞數量之下降造成樣品中總新陳代謝活性下降。 該下降直接與因紫色甲臜觸媒之溶解度造成之紫色量有 關。 物質： --384洞版中每洞60微升之HCT116 1000細胞（格林納 (Greiner)) --介質：RPMI 1640，2_5 % FCS，榖胺酸胺，pen/strep。 ―在37°C下培養1天。 培養： -- 以DMSO稀釋化合物·· 3微升10 mM + 27微升DMSO，稀 釋1 : 3 ―添加2微升連續稀釋化合物於95微升介質中 ―添加10微升稀釋化合物於60微升試驗版中之介質中，使 O:\92\92422.DOC -26- 200423931 每洞中含0.3%DMSO —在37°C、5%C02中培養！2〇小時（5天） 分析： — 添加7微升MTT(5毫克7毫升/洞），在37t下培養4小時 — 每洞中添加30微升溶胞緩衝液（20% SDS，0_04 N HC1) —在37°C下培養隔夜 測量：

Victor 2(掃描多洞光譜儀，Wallac)，55〇 nm下，IC50之測 量係使用XL-裝置進行。 果·· 實例 IC50HCT116[_ 1，2,3,5,8,9，14,24,25,31， <20 34,36,39 11,12,37 20-40 4,6,7，10，13，15，16，17， >40 18，19,20,21，22,23,26， 27,28,30,32,33,35 本發明化合物及其醫藥可接受性鹽可以例如醫藥組合物 形式用做醫藥。該醫藥組合物可以例如錠劑、包衣錠、藥 片、硬質及軟質膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式口服投藥。 然而，該投藥亦可以例如栓劑形式直腸進行，或以例如注 射溶液形式非經腸胃進行。 上述醫藥組合物可以醫藥惰性、無機或有機载劑處理製 備。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬㈣mm 均可用作㈣！、包錢、藥片及硬f㈣用之 質膠囊適用之載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固態及^ 態多元醇等。然而，依據活性物質之性質而定，通=在2 O:\92\92422.DOC -27- 200423931 、▲囊之例中並不需要载劑。溶液及糖漿製造中所用之適 用载Μ為例如水、多元醇、甘油、植物油等。栓劑用適用 _為例如天然或硬質油、豸、脂肪、半液態或液態多元 醇等。 w樂組合物可含保存 、〇 Ur，nr m ' m " -3C Λ m m d乳化劑、增甜劑、調色劑、調味劑、改變等滲透壓之 鹽、緩衝劑、遮蓋劑或抗氧化劑。該組合物亦可含其他治 療上有價值之物質。 較佳醫藥組合、物包括如下：

製造程序： 1·混合1、2、3及4項，且與純水形成細微顆粒。 2·在50°C下使細微顆粒乾燥。 3·使細微顆粒通過適用之研磨設備。 4·添加第5項，且混合三分鐘；在適用之壓著設備中壓縮。 b)膠囊調配物：

0:\92\92422.D0C -28 - 200423931 項次 成分 毫克/膠囊 — 式(I)或(Ic)化合物 5 25 100 500 2. Ο — 含水乳糖 159 123 148 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. C 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 合計 1 200 200 300 600 製造程序： •在適用之混練機中混合1、2及3項30分鐘。 2·添加第4及5項，且混合3分鐘。 3·充填於適用之膠囊中。 含式（I)或（Ic)化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥惰性載 :之醫藥亦為本發明之目的，如同其製法般，包括將一或 多種式（I)或（Ic)之化合物及/或其醫藥可接受性鹽，及若需 要之一或多種其他醫藥有價值之物質與一或 性之載劑形成醫藥投藥形式。 療上。 依據本發明，式⑴或（Ic)化合物以及其醫藥可接受性鹽係 用於控制或預防疾病。依其HER示訊路徑抑制及其抗增生 活性為準，該化合物係用於治療疾病如人類或動物：癌 ，，及製造相對應之醫藥。其劑量依鐘因素而定，如投 藥方式、物種、年齡及/或個別健康狀態。 以下實例及參相係用㈣助了解本發明 列於附屬之申請專利範圍中。應了解可依所列程= 良’但均不離本發明之精神。 實例 實驗程序：

O:\92\92422.DOC -29- 200423931 A :起始物質. 1-[4-(4•硝基_苯基>丁基三唑之 在〇°C下以甲糾i氯（3·52克，3G73毫莫耳）處理含對-石肖基苯基丁醇（5克，25.61毫莫耳）之乙酸乙酯（細毫升）溶 液。所得懸浮液在該溫度下授拌3G分鐘，且在室溫下授掉1 小時。混合物以冰水及食鹽水洗滌，以_〇4脫水且蒸發 至乾。所得油狀殘留物冷卻結晶，獲得7 62克黃色固體。 於含甲炫石黃酸酯（6.53克，23.9毫莫耳）之2_甲基_2_丁醇 000毫升）懸浮液中添加1H_1，2,3-三唾（2.46克，35.6毫莫 耳）、ΚΙ(0·392克，23.6毫莫耳）及Na〇H〇 44克，％毫莫耳）、， 且使混合物在室溫下攪拌3小時。溶劑蒸發後，將混合物置 於甲苯（150毫升）中，且以水洗滌。甲苯層蒸發至乾，且將 殘留物溶於乙酸乙酯/異丙醚（2/1，15毫升）中，接著添加甲 烷磺酸（0.3克）。室溫下攪拌丨小時後，過濾所得沉澱物，以 乙酸乙酯/異丙醚（1 : 1)洗滌且乾燥，獲得黃色固態i_[4_(4_ 硝基_苯基）-丁基]-1H-[1，2,3]三唑甲烷磺酸酯，其可未經進 一步純化使用。產量3.5克（55.5%)。 MS:M = 246.2(API+) 1H-NMR(400 MHz, CDCI3): 1.73(m? 2H)5 2.03(m? 2H), 2.79(t? J - 7.6 Hz5 2H)，2.90(s，3H)，4.60(t，J = 7·2 Hz，2H)，7.32(d，J = 8·5 Hz，2H)，8.14(d，J = 8·5 Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.25(s，1H)，9.54(br，1H) 4-(4-[l，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基胺之製備 在鈀/碳（10%，〇·5克）存在下，於甲醇/THF混合物（1 : 1， 50毫升）中氫化1-[4-(4-硝基·苯基）_ 丁基；三唑 O:\92\92422.DOC -30- 200423931 (2.89克，11.74毫莫耳）5小時。過濾後，真空移除溶劑，獲 得黃色膠體狀4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基苯基胺。產率 2.03 克（80%)。 MS:M = 217.3(API+) 'H-NMRC^O MHz, CDCI3): 1.62(m? 2H)? 1.91(m? 2H)5 2.63(t? J = 7.5 Hz? 2H)，4.38(t，J = 7.0 Hz，2 H)，7.15(d，J = 8.3 Hz，2H)，7.41(d，J = 8·3 Hz，2H)， 7.52(s，1H)，7.69(s，1H) 1-(3-氯-丙氧基）-4-硝基-苯之製備 使4·硝基盼（69· 5 6克，0.5莫耳）、碳酸鉀（138.21克，1莫 耳）及1-溴-3-氯丙烧（236.16克，1·5莫耳）在甲乙酮（8〇〇毫升） 中回流24小時。過濾後，移除溶劑，將殘留物溶予乙酸乙 酯（1000毫升）中，且以NaOH(lM，150毫升）及水（2x200毫升） 洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得黃色液態1_(3_氯― 丙氧基）-4-硝基-苯。產量79克（73%)。 1H-NMR(400 MHz? [D6]-DMSO): 2.23(m5 2 H)? 3.82(t? J = 6.5 Hz5 2H), 4.26(t，J = 6.0 Hz，2H)，7.17(d，J = 8.3 Hz，2H)，8.21((U = 8·4 Hz，2H) 1_[3_(4_硝基-苯氧基）-丙基]-1H-[1，2,3]三唑之製備 將1-(3-氯-丙氧基）-4•硝基-苯（7克，32.5毫莫耳）溶於2-甲 基丁醇（35毫升）中，接著添加1H-1，2,3-三唑（3_43克，48.7 毫莫耳）、碘化鉀（0·54克，3.25毫莫耳）及氫氧化鈉（1·95克， 48·7毫莫耳）。混合物在i2(rc下攪拌2〇小時；蒸發至乾且懸 浮於甲本中。以水洗;條，以硫酸納脫水且真空濃縮，獲得 粗產物，該粗產物以乙醚洗滌，獲得無色固態^口气‘硝基 -苯氧基）-1Η-[1，2,3]三唑。產量6克（75%)。

O:\92\92422.DOC -31 - 200423931 MS: Μ = 249.3(API+) iH-NMRGOO MHz，CDCI3): 2.48(m，2H)，4.07(t，J = 5·77 Hz，2H)，4.64(t，J = 6·7 Hz，2H)，6.93(d，J = 9.3 Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.72(s，1H)，8.20(d，J = 9.2 Hz，2H) 4-[3-[l，2,3]三唑-1-基-丙氧基]-苯基胺之製備 將l-[3-(4-硝基-苯氧基）-丙基]-111_[1，2,3]三唑（2.87克， 11.6毫莫耳）溶於丁1^(40毫升）中，且在鈀/碳（1〇〇/()，50〇毫克） 存在下氫化2.5小時。過濾且真空濃縮後，分離出橘色油狀 4-[3-[1，2,3]三唾-1-基-丙氧基]•苯基胺，其可以乙醚沉殿。 產量 2.48克（98%)。 MS:M = 219.2(API+) 1H-NMR(400 MHz, [D6]-DMSO): 2.20(m? 2H)? 3.80(t, J = 6.1 Hz, 2H)? 4.52(t5 J = 7.0 Hz，2H)，4.67(br，2H，NH2)，6_50(d，J = 9·3 Hz，2H)，6.64(d，J =9.2 Hz, 2H)，7.72(s，1H)，8.14(s，1H) 2-[2-(4-二氣曱基-苯基）_乙稀基卜π号峻_4_魏酸乙醋之製備 在氬氣中於含3-(4-三氟曱基-苯基）-丙烯醯胺（5·〇克，23.2 毫莫耳）及NaHC〇3(7.80克，92.9毫莫耳）之THF(90毫升）懸浮 液中添加3-溴-2-氧代—丙酸乙酯（5.53克，25.6毫莫耳），混 合物加熱回流15小時且當添加另一份3_溴_2_氧代-丙酸乙 酉旨（5.53克’ 25.6毫莫耳）時持續攪拌5小時。冷卻至室溫後， 過濾混合物，真空濃縮且將所得殘留物懸浮於THF(20毫升） 中。在0°C下添加三氟乙酸酐〇6·3克，77.9毫莫耳），且使 混合物在室溫下攪拌16小時。混合物以飽和NaHC03中和， 水層以乙酸乙酯（2X2〇〇毫升）萃取，且合併之有機相以 O:\92\92422.DOC -32- 200423931

Na2S〇4脫水且真空濃縮。粗產物以快速管柱層析（乙酸乙酯 /庚烷4 : 1)純化，獲得無色固態2-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙 烯基]•哼唑-4-羧酸乙酯。產量5.84克（81%)。 MS:M = 312.2(API+) 'H-NMRC^O MHz, [D6]-DMSO): 1.31(t5 J = 7.1 Hz? 3H)5 4.31(q? J = 7.1 Hz, 2H)，7.39(d，J = 16.5 Hz，1H)，7.70(d，J = 16·5 Hz，1H)，7.78(d，J =8.3 Hz， 2H)，7.98(d，J = 8.2 Hz，2H)，8.89(s，1H) 2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙烯基]唑缓酸之製備 將2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙烯基]唾_4_魏酸乙酉旨 (1.64克，5.2毫莫耳）溶於THF(20毫升）中，以Na0H水溶液 (1N，10.5毫升，10.5毫莫耳）處理，且在回流溫度下攪拌j 小時。冷卻後，加水且以HC1水溶液（3N)將混合物酸化。混 合物以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取，萃取液以食鹽水（5〇毫升） 洗滌，以硫酸鈉脫水，且真空濃縮，獲得無色固態2-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙烯基]j号唑-4_羧酸。產量1.3 6克（92%)。 七擺很(400 MHz，[D6]-DMSO): 7.37(d，J = 16·5 Hz，1H)，7.68(d，J = 16.5 Hz，1H)，7.78(d，J = 8·2 Hz, 2H)，7.98(d，J = 8.2 Hz，2H)，8.80(s，1H) 4-氣甲基-2·[2-(4-三氟曱氧基·苯基）_乙烯基]^号唑之製備 將含5_00克（3.80毫升，26.3毫莫耳）4-三氟甲氧基·苯醛、 3.10克（30.0毫莫耳）丙二酸、〇·26克（3 0毫莫耳）哌啶及15 〇 毫升吡啶之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生二氧 化碳為止（3小時）。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入5〇克 冰及15毫升6Ν HC1中。分離沉澱物，以水洗滌且乾燥。獲 得5.20克（85%)3-(4-三氟甲氧基_苯基）_丙稀酸。 O:\92\92422.DOC -33- 200423931 1H-NMR(400 MHz? D6-DMSO)： S= 6.57(d? 1H? 2-H)5 7.40(d5 2H? 3f./5^H)? 7.62(d，1H，3-H)，7.84(d，2H，2V6，-H)，lZ5(br，1H，COOH) 在〇°c下及io分鐘内，於含4·90克（211毫莫耳）3_(4_三氟 甲氧基-苯基）-丙烯酸之3〇·〇毫升四氫呋喃及〇·3毫升N，N•二 甲基甲醯胺懸浮液中滴加含2·7〇毫升（32.0毫莫耳）草醯氣 之5.0毫升四氫呋喃溶液。在下續攪拌3〇分鐘，隨後在 室溫下攪拌2小時。所得溶液再冷卻至〇_5^，再於15分鐘 内添加於75毫升之25%氨水溶液中。攪拌3〇分鐘後，收集 沉澱之醯胺，、以水洗滌且在4(rc下真空乾燥。獲得4·48克 (92%)3-(4-三氟甲氧基_苯基）_丙烯醯胺。 MS:M = 232.2(API+) H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 6.63(d，1H，2-H)，7.16(br，1H，NH)， 7.42(d，2H，3’_/5’-H)，7.45(d，1H，3-H)，7.58(br，1H，NH)，7.70(d，2H，2, -/6，_H) 使用Dean-Stark承盤持續移除水分，使428克（18.5毫莫 耳）3-(4-二氟甲氧基-苯基）_丙稀醯胺、2·8〇克（22.2毫莫耳） 二氯丙酮及3 0 · 0毫升甲苯維持在回流溫度下丨6小時。真空 移除溶劑後’殘留物在矽膠上層析（溶離液：庚烷/乙酸乙酯 20 ·· 1)純化。濃縮含產物之所有餾份至體積為1〇毫升，且 以過濾分離結晶物質，以冷庚烷洗滌且乾燥。獲得175克 (31°/〇)4-氯曱基-2-[2-(4_三氟甲氧基_苯基乙烯基]_崎唑。 MS:M = 304.2(API+) 1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ - 4.71(s, 2H? CH2C1)? 7.21(d5 1H? =CH)? 7.40(d，2H，Ar-H)，7.58(d，1H，=CH)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，十坐） O:\92\92422.DOC -34- 200423931 4-氯甲基·2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙烯基噚唑之製備 將含1〇·〇克（7.68毫升，581毫莫耳）4_二氟甲氧基·苯醛、 6.65克（63.9毫莫耳）丙二酸、〇;21克（25〇毫莫耳）哌啶及％ 耄升吡啶之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生二氧 化碳為止（3小時）。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入2〇〇 克冰及100毫升6 NHC1中。分離沉澱物，以水洗滌且乾燥。 獲得8.8克（71%)3-(4-二氟甲氧基-苯基）_丙烯酸。 H-NMR(400 MHz, D6-DMSO)： δ = 6.51(d5 1Η? 2-Η)5 7.21(d5 2Η? 3^/5^¾ 7.32(t? 1¾ OCHF2)? 7.59(d3 1Η? 3-Η)? 7.77(d? 2Η? 2?76f-H), 12.4(br? 1Η? COOH) 在〇°C下10分鐘内，於含8·70克（40·6毫莫耳气4_二氟甲 氧基·苯基）-丙烯酸之60.0毫升四氫呋喃及0·6毫升Ν，Ν-二甲 基甲醯胺懸浮液中滴加含5_ 14毫升（60.9毫莫耳）草醯氯之 10毫升四氫呋喃溶液。在〇-5它下持續攪拌3〇分鐘，隨後在 室溫下攪拌2小時。所得溶液再冷卻至〇_5它，再於丨5分鐘 内添加於150毫升之25%氨水溶液中。收集分離之油狀物且 與水攪拌30分鐘。收集沉殿之醯胺，以水洗滌且在4〇它下 真空乾燥。獲得4.7克（54%)3-(4-二氟甲氧基-苯基）_丙烯醯 胺。 M= 214.2(API+) 1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 6.57(d? 1¾ 2-H)? 7el〇(br5 1¾ NH)5 7.21(d? 2¾ 7.29(t? 1¾ CHF2)5 7.45(d5 1H3 3-H)? 7.53(br, 1¾ NH)? 7.63(d，2H，2V6f-H) 使用Dean-Stark承盤持續移除水分，使4·5〇克（2i」毫莫 O:\92\92422.DOC -35- 200423931 耳）3-(4-二氟甲氧基.苯基）_丙烯醯胺、32…μ ^莫μ 二氯丙酮及45毫升甲苯維持在回流溫度下22小時。真空移 除溶㈣’殘留物與乙_拌’抽除沉殿物（部分仍為:始 物負），且使滤液蒸發至乾。殘留物以庚燒萃取三次，蒸發 庚院館份’且真空乾燥殘留物。獲得1〇克（16%)4_氯甲基 _2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基乙烯基ρ呤唑。 MS:M = 286.2(API+) 1H-NMR(400 MHz? D6-DMSO): δ - 4.70(s? 2¾ CH2C15 7.14(d? 1¾ =CH)? 7.22(d, 2H? Ar-H)5 7.31(t? 1¾ OCHF2)? 7.54(d? 1¾ =CH)? 7.80(d? 2H? Ar-H)? 8.17(s，1H，崎唾） ’ 2-(2-本并[1，3]一号茂-5-基_乙浠基）_4_氯甲基-吟唾之製備 在〇C下45分鐘内，於含5〇·〇克（260毫莫耳）3_苯并[ι，3] 一 4茂-5-基·丙稀酸之3〇〇毫升四氫σ夫喃及3.〇毫升N，N_: 甲基甲酿胺懸浮液中滴加含44.5毫升（350毫莫耳）草醯氯。 在0-5 C下持續攪拌30分鐘，隨後在室溫下攪拌2小時。所 知 >谷液再冷卻至〇-5°C，再於1 5分鐘内添加於750毫升之250/〇 氨水溶液中。攪拌30分鐘後，收集沉澱之醯胺，以水洗務 且在40°C下真空乾燥。獲得49.5克（99%)3-苯并[1，3]二嘮茂 -5-基-丙浠酿胺。 MS:M= 192.2(API+) 1H-NMR(400 MHz? D6-DMSO): δ = 6.06(s? 2¾ 0CH20)? 6.45(d? 1H? 2-H), 6.94(d，1H，7，-H)，7.02(br，1H，NH)，7.05(d，1H，6’·Η)，7.14(s，1H，4，-H)， 7.33(d，1H，3-H)，7.42(br，1H，NH) 使用Dean-Stark承盤持續移除水分，使49.0克（256毫莫 O:\92\92422.DOC -36- 200423931 耳）3·苯并[1，3]二嘮茂-5-基-丙烯醯胺、44.4克（350毫莫耳） 二氣丙酮及300毫升甲苯維持在回流溫度下48小時。真空移 除溶劑後，以600毫升1 : 1水/異丙醇混合物處理殘留物。 過濾後，沉澱物先以異丙醇洗滌，再以庚烷洗滌。在4〇。〇 下真空乾燥，獲得51_2克（76%)2-(2-苯并[1，3]二呤茂-5-基-乙細基）-4-氣甲基-吟σ坐。 1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 4.69(s? 2Η? CH2C1)? 6.07(s? 2H? 0CH20)5 6.94(d，1H，7’-H)，7.02(d，1H，2-H)，7.17(d，1¾ 6，-H)，7.43(s，1H，4，-H)， 7.45(d，1H，3-H)，&13(s，1H，呤唑） 4_氯甲基_2-|>(252-二氟_苯并[i，3]二噚茂_5-基）-乙烯 基]α坐之製備 將含10.0克（53_7毫莫耳）2,2_二氟_苯并[1，3]二噚茂-5_甲 醛、6.24克（60.0毫莫耳）丙二酸、〇 46克（5 4〇毫莫耳 >底啶及 40宅升吨咬之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生二 氧化碳為止（3小時）。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入丨〇〇 克冰及30¾升6 NHC1中。分離沉澱物，以水洗滌且乾燥。 獲得8.60克（70%)3_(2,2-二氟-苯并二嘮茂_5_基）_丙烯 酸。 在0C下10分鐘内，於含8 〇〇克（351毫莫耳）3_(2,2_二氟· 苯并[1，3]二噚茂基丙烯酸之4〇毫升四氫呋喃及〇·4毫 升Ν，Ν-一甲基甲醯胺懸浮液中滴加3·86毫升（45 〇毫莫耳） 草I氯在0-5 C下持續授拌30分鐘，隨後在室溫下授拌2 小4。所得溶液再冷卻至，再於15分鐘内添加於“毫 升之25%氛水溶液中。授拌％分鐘後，收集沉殿之酸胺，

O:\92\92422.DOC -37- 200423931 以水洗滌且在4〇°C下真空乾燥。獲得7·2〇克（9〇%)3_(2,2_二 氟-苯并[1，3]二噚茂-5-基）-丙烯醯胺。 !Η-ΝΜΚ(400 MHz, D6-DMSO): δ - 6.59(d5 1Η? 2-Η)? 7.14(br, 1¾ ΝΗ), 7.41-7.46(m，3Η，3-Η/7’-Η/6’-Η)，7.53(br，1Η，ΝΗ)，7.66(s，1Η，4’-Η) 使用Dean_Stark承盤持續移除水分，使69〇克（3〇4毫莫 耳）3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二吟茂_5_基）_丙浠醯胺、4 76克 (3 7.5毫莫耳）二氯丙酮及5〇毫升甲苯維持在回流溫度下48 小時。真空移除溶劑後，以60毫升i : i水/異丙醇混合物處 理殘留物。過濾後，沉澱物先以異丙醇洗滌，再以庚烷洗 滌。在40°C下真空乾燥，獲得4-氯甲基_2_[2-(232-二氟-苯并 [1，3] 一 p亏戊-5 -基）_乙婦基]号σ坐。 MS: M= 300.0(API+) H-NMR(400 MHz，D6_DMSO): δ = 4.70(s，2H，CH2C1)，7.20(d，1H，2-H)， 7.45(d，1H，7’·Η)，7.55(d，1H，3-H)，），7.56(d，1H，6，-H)，7.9取 1H，4，_ H)， 8.18(s，1H，嘮唾） 4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基）_乙烯基]_噚唑 之製備 將含5.42克（26.3毫莫耳）4-三氟甲基硫烷基·苯醛、3.12克 (30.0毫莫耳）丙二酸、〇26克（3.〇毫莫耳）哌啶及12〇毫升吡 唆之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生二氧化碳為 止（5小時）。將反應混合物倒入50毫升冰水及1 5毫升6 N HC1 中。分離沉澱物，以水洗滌，再以正庚烷洗滌，且在5〇〇c 下乾燥。獲得5.9克（85%)3-(4-三氟曱基硫烷基-苯基）_丙稀 酸。 O:\92\92422.DOC -38- 200423931 MS: Μ = 247.2(API-) 1 H-NMR(400 MHz? D.-DMSO): δ ^ 6.65(d5 1H5 2-H)? 7.63(d5 1¾ 3-H). 7_74(d，2H，3’-/5’_H)，7.84(d，2H，2V6’-H)，12.5(br，1H，COOH) 在〇°C下20分鐘内，於含5.24克（211毫莫耳）3_(4_三氟甲 基硫烷基-苯基）-丙烯酸之30·0毫升四氫呋喃及〇·3毫升n，n_ 二甲基甲醯胺懸浮液中滴加含2.75毫升（32 〇毫莫耳）草醯 氯之5.0毫升四氫呋喃溶液。在〇_5t下持續攪拌3〇分鐘，隨 後在室溫下攪拌3小時。真空濃縮所得溶液，以2〇〇毫升水 稀釋且冷卻至0-51： 30分鐘。收集沉澱之醯胺，以水及正庚 烷洗滌，且在4(TC下真空乾燥。獲得4_62克（86%)3_(4_三氟 甲基硫烧基-苯基）-丙浠醯胺。 MS:M = 248.1(API+) H-NMR(400 MHz? D6-DMSO): δ = 6.72(d5 1H? 2-H)? 7.21(br5 1H5 NH)5 7.46(d，1H，3·Η)，7.62(br，1H，NH)，7.73(mc，4H，Ar-H) 使用Dean-Stark承盤持續移除水分，使4.45克（18〇毫莫 耳）3-(4-二氟甲基硫烧基_苯基）_丙烯醯胺、2.79克（22.0毫莫 耳）二氯丙S同及50.0毫升甲苯維持在回流溫度下3〇小時。反 應混合物於冰浴中冷卻3 〇分鐘，且以過濾移除沉澱之醯胺 (1.2克）且丟棄。真空移除溶劑後，殘留物（5 92克）在矽膠上 層析（溶離液：庚烷/乙酸乙酯1 :丨）純化。濃縮含產物之所 有顧份至體積為10毫升。添加正庚烷且以過濾分離結晶物 質’以冷庚烷洗滌且乾燥。獲得2.02克（35%)4-氯曱基 -2-[2-(4-三氟曱基硫烷基-苯基）_乙烯基]^号唑。 MS:M = 320.1(API+) O:\92\92422.DOC -39- 200423931 iH-NMRGOO MHz，D6-DMSO): δ = 4.71(s，2H，CH2C1)，7.30(d，1H，=CH)， 7_59(d，1H，=CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.88(d，m，Ar-H)，8.21(s，1H，嘮唑） 2-[2-(4-三氟曱氧基-苯基 > 乙烯基]-噚唑_4_羧酸乙酯之 製備 依合成2-[2-(4•三氟甲基-苯基）_乙烯基]-崎唑-4-羧酸乙 酉旨所述類似之方式，但使用相對應之起始物質，獲得白色 固態2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]-噚唑-4-羧酸乙 酯。產率6%。 MS: Μ = 328.0(API+) 1H-NMR(400 MHz, CDC13): δ = 1.41(t? 3H)5 4.42(q? 2H)5 6.93(d? 1H)? 7.25(d? 2H)，7.55(d，2H)，7.60(d，1H)，8.21(s, 1H) 2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_嘮唑_4_羧酸之製備 依合成2-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙烯基]_噚唑羧酸所 述類似之方式’但使用相對應之起始物質，獲得白色固態 2-[2-(4-二氟甲氧基_苯基）_乙烯基]_噚唑_4_羧酸。產率98%。 MS: M = 298.1(API-) 2-[2-(2,2_二氟_苯并π，3]二噚茂_5_基）·乙烯基噚唑_4_ 羧酸之製備 一 、[2 (4-二鼠甲基-苯基）_乙烯基]号峻_4-缓酸乙 酉旨所述類似$ t 4 固態 2-[2-(2,2- 一氟-苯并[1，3]二嘮茂-5_基）_乙烯基]_嘮唑

乃式’但使用相對應之起始物質，獲得白色 "二氟曱基-苯基）-乙烯基]_噚唑_4_羧酸所 但使用相對應之起始物質，獲得白色固態

O:\92\92422.DOC 200423931 2-[2-(2,2-二氟-苯并[1，3]二吟茂-5-基）_乙烯基]-号唑_4-羧 酸。產率98%。 iH-NMRpOO MHz，DMSO): δ = 7.23(d，1H)，7.46(d，1H)，7.58(m，1H)， 7.60(d，1H)，7.94(d，1H)，8.75(s，1H) 2- [2-(4-,一氣曱氧基-苯基）-乙稀基]号唾-4-缓酸之製備 依合成2-[2-(2,2 - 一氟-苯弁[1，3]二12号茂-5-基）-乙稀基]-π号 嗤-4-羧酸所述類似之方式，但使用相對應之起始物質，獲 得白色固態2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_噚唑-4_羧 酸。產率45%。 H-NMR(300 MHz，CDC13): δ = 6.43(d，1H)，6.90(d，1H)，7.16(d，2H)， 7.51-7_65(m，3H)，8_29(s，1H) 4-(2-[l，2,3]三唑-1-基_乙氧基甲基）_苯基胺之製備 使含1-氯甲基-4-硝基-苯（1〇克，58.3毫莫耳）及蛾化納之 丙酮（1 5 0耄升）懸浮液回流1小時。添加水直到完全溶解，且 以乙酸乙酯（4x100毫升）萃取混合物。合併之有機層以食鹽 水萃取，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得13·9克（95%)米色 結晶狀1-蛾甲基-4-石肖基-苯。 1H-NMR(400 MHz5 CDC1S): δ = 4.48(s, 2H)5 7.53(d5 2H)? 8.16(d? 2H) 在-5〇C下於含2_[1，2,3]三唑·1_基-乙醇（5 98克，52 84毫 莫耳）之無水THF(150毫升）溶液中添加氫化鈉（1·27克， 52.84毫莫耳），且使混合物攪拌45分鐘，接著添加丨_碘甲基 -4-硝基-苯（13.9克，52.84毫莫耳）。使混合物回流2小時， 添加水（100¾升）及乙酸乙酯（丨5〇毫升），且以過濾移除所得 /冗;殿物。，辰縮濾液，殘留物以快速管柱層析（乙酸乙酯工〇〇%)

O:\92\92422.DOC -41 - 200423931 純化，獲得3_6克（27%)1·[2-(4-硝基-芊基氧基）-乙基]·1Η-[1，2,3]三唑。 'H-NMRC^O MHz? CDC13): δ = 3.94(t? 2H)? 4.60(s, 2H)5 4.65(t? 2H)? 7.39(4 2H)，7.68(s，1H)，7.73(s，1H)，8.19(d，2H) 將卜[2-(4-硝基-苄基氧基）-乙基]-111-[1，2,3]三唑（3.6克， 14·5毫莫耳）及二氧化鉑（〇·4克）懸浮於甲醇（30毫升）及 THF(30毫升）中，且在42毫巴下氫化3小時。過濾且濃縮後， 獲得3克（95%)米色固態4-(2-[1，2,3]三唑-1-基-乙氧基曱基）-苯基胺。 !H-NMR(500 MHz5 CDCI3): δ = 3.78(t? 2H)5 4.39(s5 2H)? 4.58(t? 2H)? 6.66(d? 2H)，7.05(d，2H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H) [4-(4·[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-胺基甲酸第三丁酯 之製備 在〇°C下於含4-(2-[1，2,3]三唑-1-基-乙氧基甲基）_苯基胺 (15克，69.35毫莫耳）之THF(75毫升）溶液中滴加六曱基二疊 氮矽烷鋰（13 8.75毫升，THF中1M)，且使混合物升溫至室 溫。再滴加含二-第三丁基-二碳酸酯（13·62克，62.4毫莫耳） 之THF ( 7 5宅升）溶液’且持績棍掉3 0分鐘。為終止反鹿，因 此添加飽和鼠化按溶液。混合物以乙酸乙g旨萃取，以硫酸 納脫水且濃縮。粗產物以乙鍵結晶且以管柱層析（乙酸乙酉旨 100%)純化，獲得17.1克（78%)淡黃色固態[‘（‘[^，^三嗤 -1-基-丁基）-苯基]-胺基曱酸第三丁酯。 MS:M = 317.1(API+) 'H-NMRCSOO MHz, CDC13)： δ = 1.51(s? 9Η)? 1.62(m? 2Η)5 1.91(m? 2Η)? O:\92\92422.DOC -42- 200423931 2_59(t，2H)，4.37(t，2H)，6.57(br，1H)，7.05(d，2H)，7.27(d，2H)，7.49(s，l Η) 7,68(s, 1 H) 4-氣甲基-2-[2-(3,4-二氯-苯基）_乙烯基]号嗤之製備 在〇°C下45分鐘内，於含5.3克（23.71毫莫耳）3_(3,4_二氯_笨 基）_丙烯酸之30毫升THF及0.3毫升N，N-二曱基甲醯胺懸浮液 中滴加3毫升（34.55毫莫耳）草醯氯。在〇^c下持續擾拌3〇分 鐘，隨後在室溫下擾拌2小時。所得溶液再冷卻至〇_5，再 於15分鐘内添加於20毫升之25°/〇氨水溶液中。攪拌3〇分鐘 後，分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取二次，合併之有機 層以硫酸鈉脫水。真空濃縮且以乙醚洗滌後，分離出白色 固態3-(3,4-二氯-苯基）-丙烯醯胺。產量3 64克（71%)。 1H-NMR(400 MHz, CDC13): δ = 5.66(br5 2Η)5 6.44(d5 1Η)? 7.32(d 1Η) 7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(s，1H) 使用Dean-Stark承盤持續移除水分，使2·3克（1〇·6毫莫 耳）3-(3，4-二氟-苯基）-丙浠g藍胺、4.73克（3 7.2毫莫耳）二氯丙 酮及1 5 · 0毫升甲苯維持在回流溫度下16小時。真空移除、、容 劑後，殘留物以快速管柱層析（庚烷/乙酸乙酯2 :丨）純化。 獲得2.88克（94%)褐色固態4-氯甲基-2-[2-(3,4-二氯_笨基）_ 乙烯基]-噚唑。 MS:M = 288.1(ESI+) 1H-NMR(400 MHz? CDC13)： δ = 4.54(s5 2H), 6.89(d5 1H)5 7.33-7.45(m5 3H)5 7.59(s，1H)，7.62(s，1H) 4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲基-苯基）-乙烯基]_号嗤之製備 在(TC下45分鐘内，於含5.0克（22.67毫莫耳）3-(3·三氣甲基 O:\92\92422.DOC -43- 200423931 -苯基）-丙浠酸之30毫升THF及μ毫升N，N•二甲基甲酸胺懸 浮液中滴加2.5毫升（29.47毫莫耳）草醯氯。在〇_5。〇下持續攪 拌30分鐘，隨後在室溫下攪拌2小時。所得溶液再冷 〇-5 C，再於15分鐘内添加於2〇毫升之25%氨水溶液中。攪 拌30分鐘後，分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取二次，合 併之有機層以Na2S〇4脫水。真空濃縮後，分離出白色固態 3-(3-三氟甲基-苯基）-丙烯醯胺。產量4 83克（99%)。 1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 6.76(d? 1Η)? 7.20(br? 1Η)5 7.49.7.56(m5 2H)，7.63-7.74(m，2H)，7.87_7.91(m，2H) 使用Dean-Stark承盤持續移除水分，使2.〇克（93毫莫 耳）3-(3-三氟甲基·苯基）_丙烯醯胺、413克（32·5毫莫耳）丨，％ 二氯丙酮及20_0毫升甲苯維持在回流溫度下16小時。真空 移除溶劑後，以快速管柱層析（庚烷/乙酸乙酯2 ·· 1}純化， 獲得1.92克（72。/〇)褐色固態4-氣甲基_2-[2-(3-三氟甲基_苯 基）-乙烯基]-嘮唑。 MS:M = 288.1(ESI+) W-NMRGOO MHz，CDC13): δ = 4.54(s，2H)，6.98(d，1H)，7.50-7.71(m，6H) 4-氯曱基-2-[2-(4-氟-2-三氟曱基-苯基）_乙烯基]^号唑之 製備 將含4-氟-2-三氟甲基-苯醛（2克，ΐ〇·2毫莫耳）、丙二酸2 克，11.2毫莫耳）、哌啶（0·087克，1毫莫耳）及吡啶（7毫升） 之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生二氧化碳為止 (3小時）。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入4〇克冰及2〇毫 升6 N HC1中。分離沉澱物，以水洗滌且乾燥。獲得丨.丨6克 O:\92\92422.DOC •44- 200423931 (49%)3-(4_氟-2_三氟甲氧基_苯基 >丙烯酸。 MS: 233.0(ESI-) !H-NMR(400 MHz? [D6JDMSO)： 6.63(d?l H)? 7.59-7.64(m,l H)3 7.70-7.78 (m，2H)，8.11_8.14(m，l H)，12_72(br，lH) 在〇°C下及45分鐘内，於含3_(4_氟_2_三氟甲氧基·苯基）_ 丙烯酸（1·22克，5.2毫莫耳）2THF(10毫升）&N，冰二甲基甲 醯胺（0·2毫升）懸浮液中滴加含草醯氯（〇99克，7·8〇毫莫 耳）。在0-5 C下持續攪拌30分鐘，隨後在室溫下攪拌3小時。 所得溶液再冷卻至〇-5。(：，再於15分鐘内添加於12毫升之 25%氨水溶液中。攪拌3〇分鐘後，收集沉澱之醯胺，以水 洗滌且在40°C下真空乾燥。獲得0.53克（40%)3-(4-氟_2_三氟 甲氧基-苯基）-丙烯醯胺。 MS: Μ = 232.2(API+) 1H-NMR(400 MHz? CDC13): δ = 5.58(br? 2H)5 6.36(d? 1H), 7.26(m5 1H)? 7.42(m，1H)，7.67(m，1H)，7.90(d，1H) 使用Dean-Stark承盤持續移除水分，使3_(扣氟_2_三氟甲 氧基-本基）-丙細酿胺（1·〇克’ 4.29毫莫耳）、二氯丙酮（2 ·ΐ8 克，17_15毫莫耳）及甲苯（1〇毫升）維持在回流溫度下16小 時。真空移除溶劑後，殘留物在矽膠上以層析（溶離液：庚 烷/乙酸乙酯2 : 1)純化，獲得0.93克（71%)褐色固態4_氯曱 基_2-[2-(4-氟-2-三敦曱基-苯基）-乙稀基]_ 口号σ坐。 MS:M = 306.1(API+) lH-NMR(400 MHz? CDC13): δ = 4.54(d? 2H)? 6.86(d, 1H)? 7.27-7.31(m5 1H)5 7.43(m，1H)，7.66-7.81(m，3H) O:\92\92422.DOC -45- 200423931 4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基）-乙浠基]峻之製備 將含3-三氟甲氧基-苯醛（3克，15·78毫莫耳）、丙二酸（213 克，20.51毫莫耳）、哌啶（〇134克，ι·58毫莫耳）及吡啶（1〇 毫升）之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生二氧化碳 為止（3小時）。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入6〇克冰及 30毫升6 N HC1中。分離沉澱物，以水洗滌且乾燥。獲得2.21 克（60%)3_(3_三氟甲氧基_苯基）_丙烯酸。 MS: 231.2(ESI-) lH-NMR(400 MHz? [D6]DMSO): δ = 6.66(d? 1H), 7.40(d5 1H)5 7.55(t? 1H)5 7,62(d，1H)，7.75(d，2HX 12.52(s，1H) 在0°C下及45分鐘内，於含3_(3_三氟甲氧基_苯基）_丙烯酸 (2.21克’ 9.53¾莫耳）之THF( 15毫升）及N，N-二甲基曱酿胺 (0.2毫升）懸浮液中滴加含草醯氯溶液（2.42克，19.06毫莫 耳）。在0-5 °C下持續擾拌3 0分鐘，隨後在室溫下攪拌3小時。 所得溶液再冷卻至0-5°C，再於15分鐘内添加於12毫升之 25%氨水溶液中。攪拌30分鐘後，收集沉澱之醯胺，以水 洗滌且在40°C下真空乾燥。獲得〇·99克（45%)3-(3-三氟甲氧 基-苯基）-丙烯醢胺。 1H-NMR(400 MHz, [D6]DMSO): δ = 5.66(br? 2Η)? 5.47(d? 1Η), 7.22(d? 1H)? 7.36(s，1H)，7.36-7_43(m，2H)，7.62(d，l H) 使用Dean-Stark承盤持續移除水分，使3-(3-三氟甲氧基_ 苯基）-丙烯醯胺（0.99克，4.27毫莫耳）、二氣丙酮（ι·90克， 14.95¾莫耳）及甲苯（8毫升）維持在回流溫度下16小時。真 空移除溶劑後，殘留物在矽膠上以層析（溶離液：庚烧/乙酸 O:\92\92422_DOC -46- 200423931 乙酯2: 1)純化，獲得0.76克（71%)褐色固態4-氯甲基-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基）-乙稀基]j号唑。 iH-NMRGOO MHz，CDC13): δ = 4.54(s，2H)，6.93(d，1H)，7.19(d，1H)，7.35(s， 1H)，7.39-7.53(m，3H)，7.64(s，1H) 4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲烷亞磺醯基-苯基）_乙烯基]-噚 唑之製備 在室溫下使含4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲烷硫烷基-苯基）_ 乙烯基]-噚唑（17.6克，55毫莫耳）及3-氯-苯碳過氧代酸 (14.93克，60毫莫耳）之200毫升二氯甲烷混合物攪拌隔夜。 過濾後，以氫氧化鈉水溶液洗滌濾液三次，再以水洗滌， 以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發。在矽膠上純化，以庚烷/乙 酸乙醋5: 1溶離後，獲得5.78克（31〇/〇)在i〇2-1(M〇c溶化之灰 白色固態4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲烷亞磺醯基_苯基）_乙烯 基]唾。 iH-NMRGGG MHz，D6_DMSO): δ = 4.72(s，2H)，7.38(d, 1H)，7.65(d，1H)， 7.92(d，2H)，8.07(d，2H)，8.23(s，1H) 1-丁 -3-炔基-1H-[1，2,3]三唑之製備 在氮氣中，將丁-3-快-1·醇（49.57克，707·2毫莫耳）及三 乙胺（107.7毫升，777毫莫耳，以K〇H脫水）溶於無水二氯甲 烧（500¾升）中，且冷卻至〇c。在9〇分鐘内添加甲院石黃酸氯 (54.8毫升，708毫莫耳）（溶於5〇〇毫升無水二氯曱烷中），且 使溫度保持在5。(：以下。混合物在室溫下攪拌3·5小時，接 著倒入2.5升冰水中。分離有機相，且以2><5〇〇毫升水及卜 250¾升食鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水。移除揮發物，獲得

O:\92\92422.DOC -47- 200423931 94.18克黃色液態甲烷磺酸酯（63 1.2毫莫耳，89.2%)。 在惰性氣體中使含NaOH(37.86克，946.5毫莫耳）、碘化 鈉（94.65克，631.5 毫莫耳）及 1H_[1，2,3]三唑（61.03 克，883.6 毫莫耳）之2-曱基-2-丁醇（750毫升）懸浮液回流1小時。冷卻 至室溫後，於5分鐘内添加甲烷磺酸酯（94.1 8克，631.2毫莫 耳）。所得懸浮液再加熱至回流3小時，冷卻至室溫且在45 °C下真空濃縮。 添加水（500毫升）及二氯甲烷（1升），且分離有機相，以硫 酸納脫水且在3 0 °C下移除揮發物。殘留物在1 mmHg下蒸 餾。收集20-70°C間之餾份。在123-129°C下蒸餾主要餾份成 為無色、渾濁之液體。以矽藻土過濾後，獲得物色液態1-丁基-3-快基-1H_[1，2,3]三嗤（29.77 克，38.9%)。 ^-NMRCCDCls) δ : 2.05(t, 1H)5 2.75(dt5 2H)5 4.5(t, 2H)? 7.65(s? 1H)5 7.7(s5 1H) (4·峨-苯基）-胺基曱酸第三丁 g旨之製備 將4-碘苯胺（3.28克，15毫莫耳）溶於無水THF(70毫升） 中，冷卻至0°C，且以六曱基二疊氮矽烷鋰（Thf中1 Μ，30 宅升’ 3 0宅莫耳）。升溫至室溫後，滴加含二碳酸二第三丁 酯（3.27克，15毫莫耳）之無水THF(30毫升），且使混合物攪 拌2小時。添加飽和NHjCl溶液終止反應，分離有機相且以 水洗滌。濃縮後，粗產物以快速管柱層析（乙酸乙酯/庚烷4 : 1)純化’獲得褐色固態（4-碘-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（3 ·3 7 克，含70%-10%之二第三丁酯污染物）。 MS:M = 318.0(ESI-) O:\92\92422.DOC -48- 200423931 lH-NMR(400 MHz? [D6]-DMSO): 1.47(s5 9H)5 7.29(d? 2H)5 7.57(^ 2H) 9.46(s，br，NH) [4-(4_[l，2,3]三唑-1-烯基）-苯基]-胺基甲酸第三丁酯之製備 在0°C下以9-BBN(THF中〇·5 Μ，27.6毫升，13.8毫莫耳） 處理含1-丁基-3-炔基_111_[1，2,3]三嗅（〇.76克，6.3毫莫耳） 之無水THF(50毫升）溶液，且攪拌2小時。將該混合物添加 於含（4-蛾-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（2克，6.3毫莫耳）、 [Pd(PPh3)2]Cl2(〇.51 克 ’ 0.63¾ 莫耳）及碳酸钟水溶液（3jy[， 6.3毫升，18·、8毫莫耳）之N，N，-二甲基甲醯胺（50毫升）溶液 中，且在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙醋 (100毫升），且以水（2x50毫升）萃取溶液。濃縮有機層，粗 產物以快速管柱層析（乙酸乙酯/庚烷3 ·· 1)純化，且以乙鱗 洗滌，獲得米色固態[4-(4-[1，2,3]三唑-1-烯基）-苯基]-胺基 甲酸第三丁酯（0.65克，33%)。 MS:M = 315.0(API+) 1H-NMR(400 MHz, CDC13): 1.46(s5 9H)5 2.71(q5 2H)? 4.50(t? 2H), 6.09(m? 1H)，6.31(d，1H)，7.22(d，2H)，7.38(d，2H)，7_69(s，1H)，8.12(s，1H)，9.34(s， NH) 產品 實例1 [4_(4_[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟曱氧基 -苯基:l·乙烯基]-噚唑-4-基曱基}-胺之製備 將4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基胺（0.304克，1毫莫耳） 溶於無水N，N-二甲基曱醯胺（5毫升）中，接著添加氫化鈉 O:\92\92422.DOC -49- 200423931 (0.024克，1毫莫耳）。在室溫下攪拌15分鐘後，添加4_氯甲 基-2- [2-(4-二氣甲氧基-本基）_乙稀基]_吟唾（〇.324克，1.5毫 莫耳），且使混合物在80°C下攪拌16小時。添加乙酸乙酯（25 毫升），混合物以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮。 快速管柱層析（乙酸乙酯/己烧1 : 1 — 2 : 1)後，分離出黃色 固態[4-(4-[1，2,3]三唑-1_基-丁基）_苯基]_{2_[2-(4-三氟曱氧 基-苯基）-乙烯基]-呤唑-4-基甲基卜胺1。產量0.14克（29%); m.p.l03_105〇C 0 MS:M = 484.3(API+) (Η-ΝΜΚ^ΟΟ MHz，CDC13): 1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2_55(t，J = 7·5 Hz， 2H)，4.09(br，1H)，4.27(s，2H)，4.37(t，J = 7.2 Hz，2H)，6.61(d，J = 8·4 Hz，2H)， 6.88(d，J = 16.4 Hz，1H)，6.97(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.23(d，J = 8.2, 2H)，7.50(m， 5H)，7.68(s，1H) 實例2 : [4-(4_[l，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]_{2-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙烯基]-吟唾-4-基甲基}-胺之製備 如實例1般類似之方式，自4-氯甲基-2-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙烯基]-嘮唑製備[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯 基]-{2·[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基}-胺 2。產率 32% ; m.p.ll3-115°C。 MS:M = 468.3(API+) !Η-ΝΜΚ(400 MHz? CDC13): 1.52(m? 2H)? 1.84(m? 2H)5 2.47(t? J = 7.5 Hz? 2H)，4.03(br，1H)，4.21(s，2H)，4.30(t，J = 7·2 Hz，2H)，6.54(d，J = 8.4 Hz，2H)， 6.91(m，3H)，7.41- 7.58m，7H)，7.61(s，1H) O:\92\92422.DOC -50- 200423931 實例3 : 甲基 _[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基_ 丁基）苯基]j2_[2_(4-三氟 甲基-苯基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基l胺之製備 於含[4-(4-[1，2,3]三唑-1_基_丁基）_苯基]-{2-[2_(4_三氟甲 基_苯基）_乙烯基]-噚峻-4-基甲基卜胺2(〇〇3克，〇〇6毫莫耳） 之乙月目（2宅升），谷液中添加甲駿（36%，〇. 1毫升）及氰基石朋氫 化鈉（0.012克，0.019毫莫耳）。室溫下攪拌1〇分鐘後，添加 濃鹽酸將pH設定為2，且持續攪拌2小時。蒸發溶劑，粗產 物懸浮於水（1Ό毫升）中，且以氨水調整pH至9。混合物以乙 酸乙酯（3x25毫升）卒取，有機相以食鹽水洗務且以硫酸鈉脫 水。真空濃縮後，以庚烷使油狀殘留物沉澱，獲得淡黃色 固態甲基-[4-(4-[1，2,3]三唑-1_基_ 丁基）_苯基]_{2_[2_(4_三 氟甲基-苯基）-乙烯基]_嘮唑-4-基甲基卜胺3。產量31毫克 (100%) ; m.p.ll2-114〇C。 MS:M = 482.3(API+) !H-NMR(400 MHz, CDC13): 1.60(m? 2H), 1.93(m5 2H)? 2.56(t? J = 7.4 Hz? 2H)，3.02(s，3H)，4.38(t，J = 7.2 Hz，2H)，4.43(s，2H)，6.72(d，J = 8·5 Hz，2H)， 7.00(m，3H)，7.38(s，1H)，7.47-7.65(m，8H)，7.68(s，1H) 實例4 : {2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]_τ»号唾_4_基曱基卜 [4_(4-[1，2,3]三唑-1_基-丁基）_苯基]-胺之製備 如實例1般類似之方法，自4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基― 苯基）-乙烯基]-噚唑製備{2-[2-(4-二氟曱氧基-笨基 > 乙烯 基]-吟唑-4-基甲基}- [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基_丁基）_苯基]_ O:\92\92422.DOC -51 - 200423931 胺4 ; m.p.l01-102°c。 MS:M = 466.1(ESI+) iH-NMRGOO MHz，CDC13): 1.60(m，2H)，1.92(m，2H)，2.55(t，J = 7.1 Hz， 2H)，4.27(s，2H)，4.37(t，J = 7.1 Hz, 2H)，6.54(t，J = 73.6 Hz，1H)，6.61(d，J = 8·3 Hz，2H)，6.85(d，J = 16·3 Hz，1H)，6.97(d，J = 8.3 Hz，2H)，7.13(d，J = 8.5 Hz，2H)，7.45-7.53(m，5H)，7.68(s，1H) 實例5 : {2-[2_(4-氯-苯基）-乙烯基]•呤唑-4-基曱基}-[4_(4-[l，2,3] 三〇坐-1-基-丁基）-苯基]•胺之製備 如實例1般類似之方法，自4-氯甲基_2-[2-(4-氣-苯基）-乙 烯基]-哼唑製備{2-[2-(4-氣-苯基）-乙烯基]〃号唑基曱 基}-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-胺5;111屮.120-122。(：。 MS:M = 434.0(ESI+) ^-NMRC^O MHz, CDC13): 1.61(m5 2H)5 1.92(m5 2H), 2.55(t? J = 7.4

Hz，2H)，4_ll(br，1H)，4.27(s，2H)，4.37(t，J = 7.1 Hz，2H)，6.61(d，J = 8.0 Hz， 2H)，6.87(d，J = 16·4 Hz，1H)，6.97(d，J = 8·0 Hz，2H)，7.34-7.51(m，7H)， 7.68(s，1H) 實例6 : [2-(2_苯并[1，3]二噚茂-5-基-乙烯基）·号唾_4·基甲 基]-[4_(4-[1，2,3]二唾-1-基-丁基）_苯基]-胺之製備 如實例1般類似之方法，自[2-(2-苯并[1，3]二嘮茂_5_基_ 乙烯基）-4-氯甲基^号唑製備[2-(2-苯并[1，3]二噚茂_5_基-乙 烯基）-崎吐-4-基甲基]-[4-(4-[1，2,3]三唾-1-基_丁基）-苯基]-胺6 ; m_p.l30-131°C。 O:\92\92422.DOC -52- 200423931 MS: Μ = 444.3(API+) 1H-NMR(400 MHz? CDC13): 1.60(m5 2H)5 1.92(m5 2H)? 2.54(t, J = 7.5 Hz, 2H)，4.08(br，1H)，4.25(s，2H)，4.37(t，J = 7.2 Hz，2H)，6.00(s，2H)，6.61(d, J = 8·4 Hz，2H)，6.73(d，J - 16·3Ηζ，1H)，6.81(d，J = 8.0 Hz，1H)，6.95-7.04(m， 4H)，7.39-7.48(m，3H)，7.68(s，1H) 實例7 : {2-[2-(2,2-二氟_苯并[1，3]二$茂_5_基）-乙烯基]-嘮唑-4_ 基甲基卜[4-(4-[l，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]_胺之製備 如實例1般類似之方法，自4-氯曱基_2-[2-(2,2-二氣-苯并 [1，3]二吟茂-5-基）_乙烯基]唑製備{2-[2-(2,2-二氟-苯并 [1，3]二吟茂-5-基）-乙烯基]-$唾_4_基甲基}-[4-(4_[1,2,3] 三峻-1_基_ 丁基）-苯基]_胺7 ; m.p.l〇2-104°C。 MS:M = 479.8(ESI+) iH-NMRGOO MHz，CDC13): 1 ·60(ιη，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，J = 7.5 Hz, 2H)，4.09(br，1H)，4.27(s，2H)，4_38(t，J = 7.2 Hz，2H)，6.61(d, J = 8.3 Hz，2H), 6.81(d? J = 16.3 Hz? 1H)? 6.97(d? J = 8.4 Hz, 2H), 7.06(d? J = 8.3 Hz? 1H)5 7.20-7.26(m，2H)，7.42-7.51(dd，3H)，7.68(s，1H) 實例8 : [4_(4-[1，2,3]三唑-1_基-丁基）-苯基]_{2_[2_(4_三氟甲基硫 烧基-苯基）-乙烯基]-呤唑-4-基甲基}-胺之製備 如實例1般類似之方法，自4-氯曱基-2-[2-(4-三氟曱基硫 烷基-苯基）-乙烯基]-噚唑製備[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁 基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟曱基硫烷基-苯基）-乙烯基]-噚唑 -4-基甲基}-胺 8 ; m.p.76-78°C。 O:\92\92422.DOC -53- 200423931 MS: Μ = 500·2(ΑΡΙ+) W-NMRGOO ΜΗζ，CDC13)·· 1.61(m，2Η)，1.93(m，2Η)，2.55(t，J = 7·5 Ηζ， 2H)，4.17(br5 1H)，4.28(s，2H)，4.38(t，J = 7.2 Hz，2H)，6.61(d，J = 8.4 Hz，2H)， 6.94-6.98(m5 3H)5 7.47-7.68(m? 8H) 實例9 : [4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基 -苯基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基卜胺之製備 如實例1般類似之方法，自4-氣曱基-2-[2-(4-三氟甲基硫 烷基-苯基）-乙烯基]-嘮唑製備[4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧 基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙稀基]-。亏11 坐-4 -基甲 基卜胺 9 ; m.p.l34-136°C。 MS:M = 470.2(API+) 1H-NMR(400 MHz, CDC13): 2.36(m? 2H)? 3.87(t? J = 5.7 Hz? 2H)? 3.97(br? 10 1H)，4.26(s，2H)，4.61(t，J = 6·9 Hz，2H)，6_65(d，J = 6.8 Hz，2H)，6.77(d，J = 6.8 Hz，2H)，6.98(d，J = 16_4 Hz，1H)，7.50-7_69(m，8H) 實例10 甲墓-[4-(3-[l,2,3]三唑-1_基-丙氧基）-苯基]_{2_[2-(4-三 氟曱基-苯基）-乙烯基]_噚唑-4-基曱基}_胺之製備 如實例3般類似之方法，自[4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧 基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙烯基]-嘮唑-4-基甲 基卜胺9製備曱基_[4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）-苯 基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基卜胺 10 ; m.p.l37-138〇C。 MS:M = 484.3(API+) O:\92\92422.DOC -54- 200423931 1H-NMR(400 MHz5 CDC13): 2.39(m5 2H)? 3.00(s? 3H)5 3.91(t5 J = 5.7 Hz5 2H)5 4.40(s，2H)，4.64(t，J = 6.8 Hz，2H)，6.78-6.84(m，4H)，7.01(d，J = 16.4 Hz， 1H)，7.28(s，1H)，7.49-7.71(m，7H) 實例11 : {2-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙稀基]_ $唾魏酸 [4-(4_[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]-醯胺之製備 將2-[2-(4 -二氣甲基-本基）-乙細基]_T?亏唾_4_竣酸（1 〇〇毫 克，0.35毫莫耳）、N-乙基-N，-(3-二甲基-胺基丙基）碳二醯 亞胺鹽酸鹽（101毫克，〇·53毫莫耳）、1H-羥基苯并三唑水合 物（73毫克，0.53毫莫耳）及三乙胺（71毫克，0.71毫莫耳）懸 浮於二氯甲烷（5毫升）中。在室溫下攪拌1 5分鐘後，添加 4-(4-[1，2,3]三唑-1_基-丁基）_苯基胺（84毫克，0.39毫莫 耳），且持續攪拌20小時。添加乙酸乙酯（1〇毫升），混合物 以HC1水溶液（1 N，10毫升）、飽和NaHCO3(10毫升）洗滌， 以硫酸鈉脫水且真空濃縮。粗產物以快速管柱層析（乙酸乙 酯/庚烷9 : 1)純化，獲得無色固態{2_[2_(4_三氟甲基_苯基）_ 乙烯基]-吟唑·‘羧酸[4_(4_[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]- 醯胺 11。產量 109毫克（64%) ; m.p. 183- 185°C。 MS:M = 482.3(API+) 1H-NMR(400 MHz? CDC13): 1.65(m9 2H)? 1.95(m5 2H)? 2.65(t5 J = 7.5 Hz? 2H)，4.40(t，J = 7·1 Hz，2H)，7.01(d，J = 16_4 Hz，1H)，7.16(d，J = 9·5 Hz，2H)， 7_50(s，1H)，7.60-7.70(m，8H)，8.27(s，1H)，8.68(s，1H) 實例12 : {2-[2-(4-二氣甲氧基-苯基）_乙稀基]_号峻-4 _叛酸甲基 0:\92\92422.D0C -55- 200423931 -[4_(4-[1，2,3]三唾]_基_丁基）_苯基卜酸胺之製備 將{2_[2_(4_三氟甲基·苯基）_乙烯基吟唑冰羧酸 卜(4-[1，2,3]二唾-:^基，丁基）_苯基]酿胺（4〇毫克，〇_毫 莫耳）溶於丙酮（0.6毫升）中，αΚ〇Η(π毫克，〇·3毫莫耳） 及破甲烧（17.7毫克，〇.12毫莫耳）處理，且加熱至回⑸分 鐘。冷卻後，濃縮混合物，置於水（1〇毫升）中，且以二氯甲 烷（2x10毫升）萃取。有機層以硫酸鈉脫水，真空濃縮且以快 速管柱層析（乙酸乙酯/庚烷9 ·· υ純化，獲得無色固態 { [2 (4 —氣甲氧基-本基）-乙沐基]-号唾-4-魏酸甲基 _[4-(4-[1，2,3]二唾-1-基-丁基）_苯基]_醯胺。產量3〇毫克 (73%) ; ηι·ρ· 127-129°C。 MS: M = 496.3(ΑΡΙ+) 1H-NMR(400 ΜΗζ? CDC13): 1.67(m? 2H), 1.98(m? 2H)5 2.70(t? J = 7.6 Hz? 2H)，3.46(s，3H)，4.42(t，J = 6.9 Hz，2H)，6.69(br，1H)，6.90(d，J = 16·4 Hz， 1H)，7.14-7.20(m，4H)，7.45-7.63(m，6H)，7.71(s，1H) 實例13 : [2-(2 -苯弁[1，3]二口亏茂-5-基-乙稀基）· π号σ坐—4-基甲基]-曱 基-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]•胺之製備 如實例3般類似之方法，但使用相對應之起始物質，製備 淡黃色固態[2-(2-苯并[1，3]二噚茂-5-基-乙烯基）-噚唑-4-基 甲基]-甲基-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基·丁基）-苯基]-胺13。產率 93%。 MS: Μ = 458_4(API+) 1H-NMR(400 MHz, CDC13)： δ = 1.60(m? 2H)? 1.93(m? 2H)5 2.56(t? 2H)5 O:\92\92422.DOC -56- 200423931 3.01(s5 3H)? 4.38(t? 2H)? 4.41(s? 2H), 5.99(s? 2H)? 6.71-6.75(m? 3H)? 6.80(d5 1H)，6.96_7.03(m，4H)，7.32(S，1H)，7.38(d，1H)，7.49(s，1H)，7.68(s，1H) 實例14 : 曱基 _[4_(4·[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟 甲基硫烷基-苯基）_乙烯基；唠唑基甲基卜胺之製備 如實例3中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質’製備淡黃色固態甲基-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯 基]{2 [2 (4 -二鼠甲基硫烧基-苯基）_乙稀基]_崎峻_ 4 _基甲 基}-胺14。產率92%。 MS:M = 514.3(API+) 1 H-NMR(400 MHz, CDC13): δ = 1.60(m? 2H)5 1.93(m? 2H)? 2.56(t? 2H)? 3.02(s，3H)，4.38(t，2H)，4.43(s，2H)，6.72(d，2H)，6.94-7.02(m，3H), 7.38(s，lH)，7.44_7_55(m，4H)，7.65_7.68(m，3H) 實例15 : {2-[2-(4-氣-苯基）_乙烯基 > 噚唑-4_基甲基甲基 -[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]•胺之製備 如實例3中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 貝’製備淡頁色固態{2_[2-(4 -氯-苯基）-乙浠基]-π号ϋ坐_4_基 甲基卜甲基-[4-(4_[1，2,3]三唑-1-基·丁基）-苯基]_胺15。產率 78%。 MS:M = 448.3(API+) 1 H-NMR(400 MHz? CDC13): δ = 1.60(m5 2H)? 1.93(m? 2H)5 2.56(1, 2H)5 3.02(s，3H)，4.38(t，2H)，4.42(s，2H)，6.72(d，2H)，6.87(d，1H)，7.01(d，2H)， 7·34-7·44(ιη，6H)，7.48(s，1H)，7.68(s，1H) O:\92\92422.DOC -57- 200423931 實例16 : [4-(4-[1，2,3]三唑-i基一丙氧基苯基卜{2必(4-三氟甲氧 基-苯基）-乙烯基]^号唑-4-基甲基卜胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 貝’製備淡頁色固悲[4-(3-[1，2,3]三唾-1-基-丙氧基）_苯 基]{2_[2-(4-二氟甲乳基-苯基）_乙稀基]号唾_4_基甲基卜 胺16。產率8%。 MS:M = 486.3(API+) H-NMR(400 MHz，CDC13): δ = 2.36(m，2H)，3.87(t，2H)，3.95(br，1H)， 4.25(s，2H)，4.61(t，2H)，6.64(d，2H)，6.77(d，2H)，6.88(d，1H)，7.22-7.26(m， 3H)，7_46-7.55(m, 4H)，7.69(s，1H) 實例17 : [4-(3-[l，2,3]二唾-1-基-丙氧基）_苯基]_《2-[2-(4-三氟甲基 硫烧基-苯基）-乙浠基]-崎唾-4-基甲基卜胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態[4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）_苯 基]-{2-[2-(4-三氟曱基硫烧基-苯基）-乙稀基]_ 口号。坐_4_基甲 基卜胺17。產率24%。 MS:M = 502.3(API+) 1H-NMR(400 MHz, CDC13): δ = 2.36(m5 2H)5 3.87(t? 2H), 3.96(br5 1H)? 4.25(s，2H)，4.61(t，2H)，0.64(d，2H)，0.77(d，2H)，0.97(d，1H)，7.47-7.56(m， 5H)，7.65-7.69(m，3H) 實例18 : {2-[2-(4 -氯-苯基）-乙烤基]坐-4·基甲基}-[4-(3-[l，2,3] O:\92\92422.DOC -58- 200423931 三峻-1 _基-丙氧基）_苯基]_胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡頁色固態{2-[2-(4-氯-苯基）_乙烯基]_噚唑_4_基 甲基}-[4_(3_[1，2,3]三峻-1_基_丙氧基>苯基]_胺18。產率 16%。 MS:M = 436.3(API+) 1 H-NMR(400 MHz? CDC13)： δ = 2.36(m? 2H)? 3.87(t? 2H)5 3.96(br? 1H)? 4.24(s? 2H)5 4.61(t5 2H)? 6.64(d5 2H)? 6.77(d? 2H)? 6.87(d, 1H)5 7.35(d? 2H) 7.43-7.47(m，3H)，7.51(s，1H)，7.54(s，1H)，7.69(s，1H) 實例19 : 2-[2-(4-二l甲基-苯基）_乙烯基]•吟唾_4_魏酸[4_(3_ [1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）-苯基]_醯胺之製備 如實例11中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙烯基]_呤唑 -4-羧酸[4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）_苯基]•醯胺19。產率 13% 〇 MS: Μ = 484.2(ΑΡΙ+) 1 H-NMR(400 MHz，CDC13): δ = 2·42(ιη，2Η)，3.96(t，2Η)，4.64(t，2Η)， 6.89(d，2H)，7.00(d，1H)，7.56-7.71(m, 9H)，8.27(s，1H)，8.64(s，1H) 實例20 : 2-[2-(4-三氟^甲氧基-苯基）-乙烯基]号唾魏酸-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）_苯基]-醯胺之製備 如實例11中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_，号 0:\92\92422.D0C -59- 200423931 唑-4-羧酸-[4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）-苯基]-醯胺2〇。 產率99%。 MS:M = 500.2(API+) 1 H-NMR(400 MHz，[D6]_DMS〇)：δ = 2.28(m，2H)，3.95(t，2H)，4_57(t， 2H)，6.91(d，2H)，7.23(d，1H)，7.44(d，2H)，7.67-7.74(m，4H)，7.90(d，2H)， 8.17(s，1H)，8.77(s，1H)，10.06(s，1H) 實例21 : 2-[2-(4_三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]_4唾_4_魏酸[4_(4_ [1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]-醯胺之製備 如實例11中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_嘮 唑-4-羧酸[4-(4·[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基卜醯胺21。產率 57%。 MS:M = 498.2(API+) ^^(400 MHz, CDCls): δ = 1.65(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.65(t, 2H), 4.40(t, 2H), 6.90(d, 1H), 7.15(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7,51(s, 1H), 7.57-7.62(m, 5H)，7_70(s，1H)，8.25(s，1H)，8.69(s，1H) 實例22 : 2-[2-(4-二氟甲氧基_苯基）_乙烯基]_呤唑_4_羧酸曱基 -[4-(4-[1，2,3]三唑_丨-基_丁基）_苯基]_醯胺之製備 如實例12中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2例4_三氟甲氧基_苯基）_乙烯基]_崎 峻-4-羧酸甲基例4_π,2,3]三唾+基_丁基苯基]-酿胺 22。產率 55%。

O:\92\92422.DOC •60- 200423931 MS:M = 512.5(API+) 1H-NMR(400 MHz? CDC13): δ = 1.67(m? 2H), 1.98(m? 2H)5 2.69(t? 2H)? 3.46(s，3H)，4.42(t，2H)，6.66(br，1H)，6.79(d，1H)，7_14-7.22(m，6H)，7.43(d， 1H)，7.48_7.52(m，3H)，7.71(s，1H) 實例23 : 2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-π号cr坐_4_羧酸甲基 -[4-(3·[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）-苯基]-醯胺之製備 如實例12中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2-[2-(4-三氟甲氧基_苯基）_乙烯基卜崎 唑-4-羧酸甲基-[4_(3-[1，2,3]三唑_1_基_丙氧基）_苯基卜醯胺 23。 產率 45%。 MS:M = 514.4(API+) H-NMR(400 MHz，CDC13): δ = 2.45(t，2H)，3.43(s，3H)，3.99(s，2H)，4.65(t， 2H)，6.63(br，1H)，6.81(d，1H)，6.90(d，2H)，7.16(d, 2H), 7.21(d，2H)， 7.42-7.50(m，3H)，7.58，(s，1H)，7.72(s，1H) 實例24 : {2-[2-(2-氟-4_二氟甲基-苯基）-乙烯基]_吟峻_4•基甲 基}-[4-(4-[1，2,3]二唾-1-基-丁基）_苯基]_胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態{2-[2-(2-氟-4-三氟曱基_苯基）_乙烯 基]-十坐_4_基甲基三唾小基_ 丁基）_苯基卜胺 24。 產率6%。 MS:M = 484.3(ESI-) ^^(400 MHz, CDCI3): δ = 1.61(m5 2Η), l.95(m5 2H), 2.55(t, 2H), O:\92\92422.DOC -61 - 200423931 4.1〇(br, 1H)? 4.28(s? 2H)5 4.38(t5 2H)? 6.61(d? 2H)5 6.97(d5 2H)? 7.10(d5 1H)? 7.37(d，1H)，7.43-7.68(m, 6H) 實例25 : {2-[2-(3,4-二氣-苯基）-乙烯基]-号0坐-4-基甲基}_[4-(4-[1，2,3]三峻-1-基-丁基）_苯基]-胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態{2_[2-(3,4-二氯-苯基乙烯基]-哼唑-4-基甲基}_[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基苯基]_胺25。產率 13% 〇 m.p.76.8-78.8〇C MS:M = 468.3(API +) 1H-NMR(400 MHz? CDC13)： δ = 1.59(m?2H)? 1.93(m5 2H), 2.55(t? 2H)5 4.08(br，1H)，4.27(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.88(d，1H)，6.96(d，2H)， 7_33-7.52(m，5H)，7.59(s，1H)，7.69(s，1H) 實例26 : [4-(4-[l，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]三氟甲基-苯基）-乙烯基]-呤唑-4-基曱基}-胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯 基]-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基）-乙稀基]号吐-4-基甲基}-胺 26。產率 19%。 MS:M = 468.4(API +) 1H-NMR(400 MHz? CDC13): δ = 1.59(m5 2H)? 1.93(m? 2H), 2.55(t? 2H)? 4.28(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.95-6·99(πι，3H)，7.48-7.60(m，5H)， 7.69(d，2H)，7.75(s，1H) O:\92\92422.DOC -62 - 200423931 實例27: {2-[2-(4-氟_2_三氟甲基_苯基）_乙烯基]•啰唑_4_基甲 基}-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基兴苯基胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 貝’ I備/k κ色固您{2_[2-(4-就-2-二氟甲基-苯基）_乙烯 基]-吟嗤-4-基甲基}-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基卜胺 27。產率 21%。m.p. 109-111°C MS:M = 486.3(API +) 1 H-NMR(400 MHz，CDC13): δ = l_61(m，2H)，1.90(m，2H)，2_55(t，2H)，4.28 10(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.84(d，1H)，6.97(d，2H)，7.28(m，1H)， 7.41(d，1H)，7.51(d，2H)，7.68-7.78(m，3H) 實例28 : [4_(4-[1，2,3]二唾-1-基-丁基）-苯基]_{2-[2_(3-三氟曱氧基 •苯基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基}-胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態[4_(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯 基]-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噚唑—4-基甲基}· 胺 28。產率 19%。m.p. 91_93°C MS: Μ = 484.4(ΑΡΙ+) 1H-NMR(400 ΜΗζ3 CDC13)： δ = 1.61(m9 2Η)? 1.93(m, 2Η), 2.55(t?2H), 4.10(br，1Η)，4.27(s，2Η)，4.38(t，2Η)，6.61(d，2Η)，6.90-6.98(m，3Η)，7.19(d， 1H)，7.35(s, 1H)，7.39-7.52(m，5H)，7.68(s，1H) 實例29 : 2-[2-(2,2-二氟-苯并[1，3]二噚茂-5_基）-乙烯基l·吟唑_4- O:\92\92422.DOC -63- 200423931 羧酸[4-(4_[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基醯胺之製備 如實例11中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 枭，製備/犬貝色固悲2-[2-(2,2-二氟-苯并[ι，3]二号茂基）· 乙烯基]-噚唑-4-羧酸[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基·丁基）_苯基]_ 醯胺29。產率10%。 MS:M=493.06(ESI) H-NMR(300 MHz，CDC13): δ = 1.68(m，2H)，2.06(m，2H)，2.65(m， 2H)，4.43(t，2H)，6.89(d，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.30(m，2H)，7.60-7.80(m， 4H)，7.80(s，1H)，S.30(s，1H)，8.72(s，1H) 實例30 : 2-[2_(2,2-二氟-苯并[1，3]二吟茂-5-基）_乙烯基]^号峻-4-魏酸甲基-[4-(4-[l，2,3]二唾-1-基-丁基）_苯基]-酿胺之製備 如實例12中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2-[2·(2,2-二氟-苯并[1，3]二噚茂-5-基）-乙烯基]-吟唑-4-羧酸甲基-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯 基]-醯胺30。產率61%。 MS:M = 507.2(ESI) 1H-NMR(3〇〇 MHz, CDC13): δ = 1.68(m5 2H)5 2.02(m? 2H)? 2.72(t9 2H)5 3.47(s5 3H)，4.42(t，2H)，6.30-7.75(m，12H) 實例3 1 : 2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-呤唑-4-羧酸[‘Οι 1，2,3]三唑-1-基-丁基 ）-苯基]•醯胺之製備 如實例11中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2-[2_(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噚 O:\92\92422.DOC -64- 200423931 唑-4-羧酸[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-醯胺31。產率 3% 〇 MS:M = 479.2(ESI) 々-NMRPOO MHz，CDC13): δ = 1.72(m，2H)，1.99(m，2H)，2.69(t，2H)， 4.42(t，2H)，6.3-8.8 ppm(m，13H) 實例32 : 2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-嘮唑-4-羧酸甲基 -[4-(4-[1,2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-醯胺之製備 如實例12中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-哼 唑-4-羧酸甲基-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-醯胺 32。產率 42%。 MS:M = 493.3(ESI) W-NIVIRPOO MHz，CDC13): δ = 1.68(m，2H)，1.99(m，2H)，2.69(t，2H)， 3.46(s，3H)，4.42(t，2H)，6.3-8.8 ppm(芳系，乙烯基，13H) 實例33 [4-(4_[1，2,3]三唑-1_基·丁基）_苯基]三氟甲 烷亞磺醯基-苯基）-乙烯基]-嘮唑_4_基甲基卜胺之製備 於含[4-(4-[1，2,3]三唾-1-基·丁基）苯基]-胺基甲酸第三丁 酯（188毫克，〇·6毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺冰冷溶液毫 升）中添加氫化鈉（16.5毫克，0.65毫莫耳），且使混合物攪拌 30分鐘。添加4-氯甲基-2-[2-(4-三氟曱烷亞磺醯基-苯基卜 乙烯基]-嘮唑（200毫克，0·6毫莫耳）後，使混合物在室溫下 擾拌隔夜，接著以40毫升氯化銨溶液混合，以乙酸乙酯充 0:\92\92422.D0C -65- 200423931 分萃取，萃取液經脫水且蒸發。快速管柱層析（乙酸乙酯/ 庚烷2 : 1)，獲得105毫克（29%)油狀殘留物[4_(4_[1，2,3]三唑 -1-基-丁基）-苯基]-{2-[(E)-2-(4-三氟甲烧亞續醯基-苯基）_ 乙烯基]-呤唑-4-基甲基}-胺基甲酸第三丁酯。 MS:M = 616.2(API+) 1H-NMR(400 MHz? CDC13): δ = 1.44(s, 9H)? 1.65(m? 2H)? 1.93(m5 2H)9 2.63(t，2H)，4.39(t5 2H)，4.73(s，2H)，7.04(d，1H)，7.09(d，2H)，7.21(d，2H)， 7.48(s，2H)，7.54(d，1H)，7.69(s，1H)，7.73(d，2H)，7.81(d，2H) 在室溫下使含[4-(4-[l，2,3]三唑- l-基_ 丁基）_苯基]_《2_ [(E)-2-(4-三氟甲烧亞磺酸基_苯基兴乙烯基]•吟唑_4_基甲 基}-胺基甲酸第三丁酯（1〇〇毫克，〇·16毫莫耳）之二氯曱烧（3 毫升）溶液與三氟乙酸（3毫升）攪拌1小時。混合物以水終止 反應’以碳酸鈉中和，且分離有機相，經脫水且蒸發。自 乙醚結晶，獲得82毫克（98%)黑白色固態三唑 -1-基·丁基）-苯基]-{2-[(E)-2-(4-三氟甲烷亞續醯基-苯基）_ 乙烯基]-呤唑-4_基甲基卜胺33 ;熔點121-124°C。 MS:M = 516.1(API+) 1 H-NMR(400 MHz, CDC13): δ = 1.60(m, 2H), 1.93(m, 2H), 2.55(t, 2H), 4.29(s, 2H), 4.39(1, 2H), 6.62(d, 2H), 6.97(d, 2H), 7.04(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.81(d, 2H) 實例34 : [2 (2,4-一鼠-本基）-乙浠基]号嗅_4_基甲基卜[4·(4_ [1，2,3]三唑_1_基_丁基）_苯基]_胺之製備 如貫例33中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物

O:\92\92422.DOC -66- 200423931 質，製備淡黃色固態2-[2-(2,4-二氟-苯基）_乙烯基]_啰唑_4_ 基甲基}-[4-(4_[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基胺基甲酸第三 丁 S旨。產率66%。 MS:M = 536.3(API+) 1 H-NMR(400 MHz? CDC13): δ = 1.44(s? 9H)? 1.64(m5 2H), 1.94(m5 2H)5 2.62(t，2H)，4.38(t，2H)，4.73(s，2H)，6.86-6.97(m，3H)，7.08(m, 2H)，7.21(d， 2H), 7.48-7.54(m，4H)，7.69(s，1H) 如實例33中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態2-[2-(2,4_二氟·苯基）_乙烯基]-噚唑_4_ 基曱基}-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]_胺34。產率 98%。 MS:M = 436.3(API+) 1 H-NMR(400 MHz，CDC13): δ = 1.60(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(t，2H)， 4.09(br，1H)，4.27(s，2H)，4.38(t，2H)，6.61(d，2H)，6.84-6.98(m，5H)， 7.48-7.57(m，4H)，7.68(s，1H) 實例35: {2-[2-(4-氯-2-氟-苯基）_乙烯基噚唑_4_基甲基卜[4-(4-[1，2,3]三唆-1-基-丁基）-苯基]_胺之製備 如實例3 3中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基）-乙烯基]-崎唑 -4-基甲基}-[4-(4-[1，2,3]三唑_1_基-丁基）_苯基]-胺基甲酸 第三丁酯。產率82%。 MS:M = 552.3(API+) lH-NMR(400 MHz? CDC13): δ = 1.44(s? 9Η)5 1.63(m5 2Η)? 1.94(m? 2Η)? O:\92\92422.DOC •67- 200423931 2.62(t, 2H), 4.38(t, 2H), 4.72(s, 2H), 6.99(ds 1H), 7.07-7.22(m, 6H) 7.46-7.54(m，4H), 7.69(s，1H) 如實例33中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質’製備淡育色固態{2-[2_(4_氯_2_氟_笨基乙烯基卜号唑 _4_基曱基Η4_(4·Π，2,3]三唾小基_丁基）_苯基卜胺Μ。產率 77% 〇 MS:M = 452.3(API+)

1H-NMR(400 MHz5 CDC13): δ = l.6〇(m? 2H)5 1.93(m? 2H)? 2.55(t? 2H)? 4.09(br? 1 H)? 4.27(s5 2H)5 4.37(t? 2H)? 6.97(d? 2H)5 7.01(s? 1H)? 7.12-7.17(m5 2H)，7.45-7.57(m，4H)，7.68(s，1H) 實例36: 卜叫以^三心-基-乙氧基甲私苯基卜闪^心三說 甲氧基-苯基）-乙烯基]^号唑_4-基甲基卜胺之製備 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 貝，製備淡貫色固悲[4-(2-[1，2,3]三唑-1·基-乙氧基甲基）_ 苯基]-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_噚唑_4_基甲 基卜胺36。產率15%。 MS: Μ = 486.2(API+) 1H-NMR(400 MHz, CDC13): δ - 3.80(t? 2H)? 4.29(s? 2H)? 4.38(s5 2H)5 4.56(t? 2H)? 6.24(d5 2H)? 6.88(d? 1H), 7.〇8(d5 2H)5 7.23(d? 2H)5 7.46-7.55(m5 4H), 7_68(s，2H) 實例37 : [4-(2-[l，2,3]三唑-1_基·乙氧基甲基）_苯基]-{2-[2·(4_三氟 甲基-苯基）-乙烯基]-吟唑-4-基曱基卜胺之製備 O:\92\92422.DOC -68- 200423931 如實例1中所述般類似之方法，但使用相對應之起始物 質，製備淡黃色固態[4-(2-[1，2,3]三唑-1-基-乙氧基甲基）一 苯基]-{2-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙浠基]号嗤_4_基甲基卜 胺37。產率12%。 MS:M = 357.2(API+) H-NMR(400MHz, CDC13)： δ = 3.80(t, 2Η)? 4.30(s5 2Η)? 4.38(s? 2Η)? 4.56(t? 2Η)，6.24(d，2Η)，6.98(d，1Η), 7.08(d，2Η)，7.52(d，2Η)，7.60-7.66(m5 4Η)， 7.69(s，2H)。 實例38: [4-(4_[l，2,3]三唑-1_基_丁 烯基）-苯基]_{2_[2-(4•三氟

曱烧亞石黃醯基-苯基）-乙烯基]-吟ϋ坐—4-基甲基卜胺之製備 以氫化鈉（0.014克，0.5毫莫耳）處理含[4-(4·[1，2,3]三唑 -1-基-丁-1-烯基）_苯基]-胺基甲酸第三丁酯（0.157克，0.5毫 莫耳）之Ν，Ν-二曱基甲醯胺（4毫升）溶液，且在室溫下攪拌30 分鐘。添加4-氯甲基-2-[2-(4-三氟曱烷亞磺醯基-苯基）-乙烯 基]-呤唑（0.168克，0.5毫莫耳）且攪拌12小時後，添加飽和 NHjCl溶液（8毫升）終止反應。以乙酸乙酯（3x10毫升）萃取， 以水洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得粗[4-(4-[1，2,3] 三唑-1-基-丁-1-烯基）-苯基]-{2-[2·(4-三氟曱烷亞磺醯基-苯基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基}_胺基甲酸第三丁酯（0.28 克），其可未經進一步純化用於下一步驟中。 粗胺基甲酸酯在三氟乙酸/二氯曱烷（1 : 1，28毫升）混合 物中攪拌2小時。添加水（50毫升），且小心添加碳酸鈉使溶 液中和。分離有機層，以水洗滌且濃縮。以快速管柱層析（乙 O:\92\92422.DOC -69- 200423931 酸乙酯/庚烷4 : 1)進行純化，且以甲醇洗滌，獲得黃色固態 [4-(4-[1，2,3]三峻-1-基-丁 -1-烯基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲 烷亞磺醯基-苯基）-乙稀基]-嘮唑-4-基甲基卜胺38(25毫 克，10%)〇 MS:M = 514.0(ESI+) 列示之參考文獻

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Claims (1)

1. 200423931 拾、申請專利範園： 1· 一種式（I)化合物及其醫藥可接受^ R1 性鹽

   W-X-Y、n/N、 其中 R1為 R2為 R1 及 R2 R3為 鹵素 -〇-烷基； -S-烷基；_s(0)-烷基；_s(o)2-烷基； 烧基；或 烷基；所有烷基 次；且 氫；或 鹵素；或 均視情況以ii素取代一戋數 R4為 V為 與其所附接之碳原子一起形成5 氫；或 貝雜％;且 若R1及R2與其所附接之碳原子 雜環，則 崾形成5或6員 R為鼠，或 鹵素； 氫；或 烷基； -CH2-;或 0:\92\92422.D0C 200423931 -C(〇)·; W為 -CH2-;或 化學鍵； X 為 -NH-、-Ο-、-S-、-s(0)-、-S(0)2-、-C(O)-、-C(0)NH-、 晴NHC(O)-、-S(0)2NH-、-CH=CH-或-CH2-; ¥為 _(CH2)n_ ;且 11 為 1、2或 3。 2.如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥可接受性鹽，其中 R1為 _素； -〇 -烧基； -S-烷基；或 烷基，所有烷基均視情況以_素取代一或多 次，且 R2，R3 二者均為氫；且 R為 氮；或 甲基； V為 ·ί!!Η2-，JS» -W-X-Y-為-(CH2)4-。 3 · —種下列化合物， [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]_{2-[2·(4-三氟曱氧 基-苯基）-乙烯基]j号峻-4-基甲基卜胺； [4-(4_[1，2,3]三唑-卜基-丁基）-苯基]_{2_[2·(4_三氟曱基 -苯基:l·乙烯基]-呤唑-4-基甲基}-胺； 甲基 _[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基·丁基）_苯基]-{2-[2-(4-三 O:\92\92422.DOC -2- 200423931 氟甲基-苯基）-乙炸基]-411 坐-4-基甲基}-胺， {2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噚唑-4-基甲基}-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-胺； {2-[2-(4-氣-本基）-乙細基]-1:7亏峻-4基曱基}-[4-(4_ [1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-胺； [4-(4-[1，2,3]二嗤-1-基-丁基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基 硫烧基-本基）-乙細基]-p亏唾-4 -基甲基}-胺，

   甲基-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-{2-[2-(4-三 氣甲基硫烧基-苯基）-乙炸基]-^亏°坐-4-基甲基}_胺， {2_[2-(4-氣-本基）_乙炸基]· 口亏口坐-4·基甲基}·[4-(4_ [1，2,3]二0坐-1-基-丁基）-苯基]-胺； [4-(4-[1，2,3]三 σ坐-2-基-丁基）-苯基]-{2_[2-(4•三氟甲基 -苯基）-乙卸基]-^亏峻-4-基甲基}-胺， [4-(4-[1，2,3]三唑-1_基-丁基）-苯基]-{2_[2-(3-三氟甲基 -笨基）-乙炸基]-0亏17坐-4-基曱基}-胺，或

   [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-{2-[2_(3-三氟甲氧 基-苯基）-乙稀基]-ρ亏嗤-4 -基甲基}-胺。 4.如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥可接受性鹽，其中 R1為 i素； -0-烧基，或 烷基，所有烷基均視情況以鹵素取代一或多 次；且 R2為 鹵素； R3為 氫；且 O:\92\92422.DOC 苟 氫―；或 甲基； ¥為 -CH2-;且 _W_X-YKCH2)4 — 如申請專利範圍第4項之化合物，其係 [(2氟二氟曱基_苯基）-乙烯基]_唠唑_4_基甲 基卜[4-(4-[1，2,3]三唑· i备丁基）_苯基]-胺； {2 [2_(3,4_二氯-苯基）·乙烯基]_嘮唑j基甲 土 }-[4-(4-[1，2,3]三〇坐小基_ 丁基）一苯基]_胺； P例4-氟1三就甲基·苯基）_乙烯基]十坐I 土：^_[4-(4_[1，2,3]三，坐小基_丁基）_苯基]_胺； (2侧|(2，心二氟-苯基）_乙烯基卜。 基Η4-(Μ1，2,3]三唾小基-丁基）_苯基]_胺； 基甲 {2 [(Ε)-2_(4-氯_2_氟-苯基）_乙烯基]_ -基沖例训三#基_丁基）_苯基]•胺。心基甲 如，睛2專利範圍第1項之化合物及其醫藥可接受性鹽，其中 3及R 與其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環；且 R、 氳；或 鹵素； 汉4為 氳；或 甲基； T爲 -CH2-;且 •HY-為-(CH2)4-。 如申請專利範圍第6項之化合物，其係 O:\92\92422.DOC 200423931 [2-(2-苯并[1，3]二吟茂-5-基-乙烯基）-噚唑-4-基曱基]-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]-胺； {2-[2-(2,2-二氟-苯并[1，3]二哼茂-5-基）-乙烯基]-噚唑 -4-基曱基}- [4-(4-[1，2,3]三唑-1_基-丁基）-苯基]-胺； [2_(2_本弁[1，3] 一。亏戊-5-基-乙稀基号嗤-4-基甲基]-甲基-[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）-苯基]•胺。 8·如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥可接受性鹽，其中 R1為 _素； -0-烧基； -S -烧基；或 烷基，所有烷基均視情況以卣素取代一或多 R2 ’ R3 二者均為氫；且 r4為 氫；或 曱基； V為 _c(o)_ ;且 -W_x-Y-為 _(CH2)4_。 9_如申請專利範圍第8項之化合物，其係 2 [2 (4-二氟甲基-苯基）_乙稀基]号唾幾酸[4-(4-[1，2,3]三唾-1-基-丁基）-苯基]-醯胺； 2 [2 (4-二氟甲基-苯基）_乙稀基]_口号嗤_4_樂酸甲基 [4 (4 [1，2,3]二唾 _ι-基-丁基）_ 苯基]_ 酿胺； 2-[2_(4-三氟甲氧基_苯基 > 乙烯基]•噚唑_心羧酸 [4 (4 [1，2,3]二嗤-1-基-丁基）_苯基]_醯胺； O:\92\92422.DOC 200423931 2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基；j_噚唑羧酸甲基 _[4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]-醯胺； 2-[(E)-2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙烯基]^号唑-4-羧酸 [4-(4-[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]_醯胺； 2-[(E)-2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_$ 0坐_4-魏酸甲 基-[4-(4_[1，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]_醯胺。 10 ·如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥可接受性鹽，其中 R1為 鹵素； -〇-烧基；或 烧基，所有 次；且 R2為 鹵素； R3為 氫；且 R4為 氫；或 甲基； V為 _C(〇)-;且 -W-X_Y_ 為 -(CH2)4 … U.=:"利範圍第1項之化合物及其醫藥可接受性鹽，其中 R1 及 R2 與其所附接之碳原子一 R3為 氫；或 鹵素； R4為 鐵^ ;或 甲基； V為 -C ( 〇 )-;且 O:\92\92422.DOC 200423931 -W-X-Y•為 _(ch2)4-。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其係 2-[(E)_2-(2,2-二氟-苯并[1，3]二噚茂-5_基）_ 乙烯基]， 唑_4·羧酸甲基三唑_丨_基_ 丁基）_苯基]_醯 胺； 2_[(Ε)_2-(2,2·二氟-苯并[1，3]二噚茂_5-基）_乙烯基]-噚 坐-4-羧酸[4_(4_[ι，2,3]三唑-1-基-丁基）_苯基]_醯胺。 13. 如申清專利範圍第1項之化合物及其醫藥可接受性鹽，其中 R為 鹵素； -〇-烧基； -S-烧基；-S(O)-烧基；-S(0)2_烧基； N-烧基；或 烷基，所有烷基均視情況以鹵素取代一或多 次；且 R2為 氫；或 鹵素；且 R為 氫； r4為 氫；或 甲基；且 ¥為 -CH2-;或 -c(o)-;且 _a(CH2)r 卜 c(〇xCH2)r ; _s<CH2)r; _s(〇xCH2)3_ ; -S(〇HCH2)r ; -S(0)rNH-(CH2)2- ; -NH-C(〇HCH2)2-; -C(0)-NH-(CH2)2- ; -CHrNH-(CH2)r ; -011=〇1-(〇12)2-或 O:\92\92422.DOC 200423931 _ch2-ch=ch-ch2- 〇 14·如申請專利範圍第13項之化合物，其係 [4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟曱 基·本基）-乙稀基]亏嗤-4-基甲基}-胺； 甲基-[4_(3_[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）-苯基]-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙烯基]-嘮唑-4-基曱基卜胺； [4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）_苯基]-{2-[2-(4-三氟甲 氧基-苯基）-乙烯基]-嘮唑-4-基甲基}-胺； [4_(3-[1，2,3]三唾-1_基-丙氧基）-苯基]_{2-[2-(4_三氟曱 基硫烧基-本基）-乙稀基]-π号a坐-4-基甲基卜胺； {2_[2_(4_鼠苯基）_乙稀基]_号。坐_4_基甲基卜[4_(3_ [1，2,3]三唑-1-基-丙氧基）·苯基]•胺； {2-[2_(4-三氟甲基-苯基）_乙烯基]_噚唑_4•羧酸 [4-(3_[1，2,3]三唾_1_基_丙氧基）_苯基]_酸胺； {2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_呤唑冰羧酸 [4-(3-[1，2,3]二嗤-1-基-丙氧基）_苯基]•酿胺； {印_(4-三氟甲氧基-苯基）-乙婦基]_.坐_4選酸 普（3_[1，2,3]三唾]_基_丙氧基）_苯基]_酸胺，· 土 [4-(4·[1，2,3]三唾-1-基_丁]稀基 >苯基… 甲烷亞磺醯基-苯基）_乙烯基]_啰唑基甲基^三氟 •如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥可接香胺 舆其所附接之碳原子一 15 R1 及 R: R3為 氫；或 鹵素； 雙性鹽，苴中 起形成5或6員雜環； 且 O:\92\92422.DOC 8- 200423931 R4為 氮；或 甲基； V為 -CH2-;或 -c(o)-;且 _〇_(CH2)3_ ; -C(〇KCH2)3- ; -s_(c -S(0)-(CH2)3- ； -S(0)2-NH-(CH2)2- ； -NH-C(0)-(CH2)2-; -C(0)-NH-(CH2)2- ; -CHrNH-(CH2)2- ; -CH=CH-(CH2)2-或 -CH2-CH=CH-CH2-。 16·如申請專利、範圍第15項之化合物，其係 [4_(2-[1，2,3]三唑-1-基-乙氧基甲基）-苯基]-{2_[2_(4_三 氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-嘮唑-4-基甲基卜胺； [4-(2-[1，2,3]三唑-卜基-乙氧基甲基）_苯基卜{2-[2_(4-三 氟甲基-笨基）-乙烯基]号唑-4-基甲基卜胺； [4-(心[1，2,3]三唑-卜基-丁基）_笨基H2-[(E)_2-(4三氟 甲垸亞石黃酿基-苯基）-乙烯基]-号唾-4-基甲基}-胺。 17· 一種製造式⑴化合物之方法，其中 U係使下式（VI)之化合物

   式(VI) 其中W ' X及γ均如先前之定義，與 1 a)下式（VII)之化合物反應

   O:\92\92422.DOC 200423931 式（VII) 其中R1、R2及R均如申請專利範圍第1項之定義，獲得 式（I)之化合物，其中V為-C(O)•且R4為氫；或 lb)該式（VI)化合物係與下式（V)化合物反應

   式（V) 其中R1、R2及R3均如申請專利範圍第！項之定義，獲得 其中V為-CHy且R4為氫之式⑴化合物，；且 2·若需要，la)中製備之化合物可進一步與適用之烷基函 化物反應，且lb)中製備之化合物可進一步與適用之醛 反應，獲得其_化4為烷基相對應式⑴化合物； 3·使la)、lb)或2中製備之該化合物與反應混合物分離丨及 4.若需要，可轉化成醫藥可接受性鹽。 18 19. 20. 21. • 一種醫藥組合物’其包含一或多種如申請專利範圍第a 貝中任項主張之化合物與醫藥可接受性賦形劑。 如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於抑制腫 瘤成長。 1至16項中任一項之化合物在治 一種如申請專利範圍第 療癌症上之用途。 項之化合物在製 用途。 σ申凊專利範圍第1至1 6項中 造抑制腫瘤成長之抑制用相對應醫 O:\92\92422.DOC 10 - 200423931 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 R1

   式⑴ O:\92\92422.DOC