JP2000515133A - 血糖降下性および脂質低下性の化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は一群の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、それらの化合物の医薬的組成物、およびインスリン非依存性糖尿病が関与する高血糖症を処置するためおよび高脂血症を処置するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 血糖降下性および脂質低下性の化合物 この発明は、たとえばインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）で見られるよ うな高血糖症の処置および制御に関するものである。この発明はまた高脂血症の 処置および制御にも関するものである。 本発明の背景 糖尿病疾患は二型のものが認識されている。Ｉ型糖尿病では、膵臓のランゲル ハンス小島によるインスリンの内因性生産が極度に不良であるか、または不在で あるため、この疾患の制御のためには外因性のインスリンを必要とする。Ｉ型の 糖尿病はしばしばインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）とも呼ばれる。ＩＩ型の インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、たとえば脂肪組織および筋肉のよ うな末梢組織におけるインスリン感受性の欠陥によって特徴付けられ、Ｊ．Ｅ． ＧｅｒｉｃｈがＮｅｗ・Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２１巻：１２３１〜１２４ ５頁（１９８９年）に記載している。 高脂血症は糖尿病患者に頻繁に認められる（Ｄｉａｂｅｔｅｓ・Ｃａｒｅ、１ ８巻、補１：８６〜９３頁、１９９５年）。高脂血症および高血糖症の合併症で は糖尿病における循環器疾患の危険性が著しく増大する。糖尿病での高脂血症お よび高血糖症の処置成功には緊急な必要性がある。 Ｂｌａｎｋは血糖降下剤の綜説を記載している（「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ・Ｍｅｄ ｉｃｉｎａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｂｕｒｇｅｒの医薬品化学）」、４版、第 ＩＩ部、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、Ｎ．Ｙ．、１９７９年、 １０５７〜１０８０頁）。最近の血糖降下剤はＨｕｌｉｎが「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ・ｉｎ・Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（医薬品化学の進歩）」、３ １巻：Ｇ．Ｐ．ＥｌｌｉｓとＤ．Ｋ．Ｌｕｓｃｏｍｂｅ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ・ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、１９９３年、に綜説をまとめている。 最近ではＮＩＤＤＭの部分的な制御が食事および運動療法、外因性インスリン の投与、血糖降下剤（たとえばスルホニル尿素）の投与、またはこれらのプロト コールの組合せの幾つか、によって達成されている。クロロプロパミド、アセト ヘキサミドおよびトルブタミドのようなスルホニル尿素は多数の患者でＮＩＤＤ Ｍの制御に成功する有用で経口的に有効な血糖降下剤である。しかしながら、現 在ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に関連する高血糖症の制御に使用できる薬剤は明 確な信頼性または効力の限界を有する。（Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅほか著、Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．、３６巻：２４８５〜２４９３頁、１９９３年）。新規な経口投 与抗高血糖剤の開発に向けてはかなりの努力が払われている。ＮＩＤＤＭを処置 するために好適な治療的手法は内因性インスリンの分泌を促進するものでなく、 インスリン耐性に拮抗する薬剤を組み込む。（Ｊ．Ｒ．ＣｏｌｃａとＤ．Ｒ．Ｍ ｏｒｔｏｎ著、「Ｎｅｗ・Ａｎｔｉｂｉａｂｅｔｉｃ・Ｄｒｕｇｓ（新抗糖尿病 剤）」、Ｃ．Ｊ．ＢａｉｌｅｙとＰ．Ｒ．Ｆｌａｔｔ編、Ｓｍｉｔｈ−Ｇｏｒｄ ｏｎ社、ロンドン、２４章、１９９０年）。インスリン耐性を処置する薬剤はイ ンスリン感受性強化剤と呼ばれている。 Ｓａｔｏ，Ｙ．ほか（Ｄｉａｂｅｔｅｓ・Ｒｅｓｅａｃｈ・ａｎｄ・Ｃｌｉｎ ｉｃａｌ・Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１２巻：５３〜６０頁、１９９１年）はＤ−フェ ニルアラニン誘導体の血糖降下作用を記載した。正常なイヌではこの化合物の血 糖降下作用はトルブタマイドの作用よりも優れていたがグリベンクラミドの作用 には劣っていた。これらの化合物は遺伝子的糖尿病のＫＫマウスおよびストレプ トゾトシン処置ラットにおいては急速な血糖降下作用およびグルコース許容性の 改善を示した。ＹａｍａｓａｋｉほかはＮＩＤＤＭにおいて抗糖尿病活性を示す 一群の２−キノロン誘導体を開示した（ＷＯ９２／２１３４２号）。 幾つかの既知の血糖降下性化合物も血中コレステロールまたはトリグリセリド 濃度を低下させる。（Ｃｌａｒｋほか、米国特許第５０３６０７９号）。これら の生物活性の組合せが一化合物にあることは殊に有利である。何故なら、糖尿病 は高脂血症に対して高度に敏感だからである。Ｈｕｌｉｎは米国特許第５３０６ ７２６号でフェニルプロピオン酸誘導体および糖尿病およびアテローム性動脈硬 化症の処置に有用な血糖降下性および血中コレステロール低下性作用を持つ化合 物を特許請求している。Ｍｉｙａｔａらは糖尿病および高脂血症の処置に有用な 一群のホスホン酸ジエステル誘導体を発見した。（ＷＯ９３／２３４０９号）。 血中脂質低下性アミノ酸誘導体が日本特許０２８１８９号に開示されている。置 換の高度なチロシンのアリールエーテルは血中コレステロール低下活性を有する ことが報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８巻：６９５〜７０７頁、 １９９５年）。チロシンのアルキルエーテルは開示されていない。 本発明の要約 この発明は式Ｉ： ［式中、 Ｑは−（ＣＨ₂）_p−および−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−から構成される群から選択さ れる； Ｒ⁰は から構成される群から選択される； Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アリール アミノカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アシル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリール− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、およびアミノ保護基から構成される群から選択 される； Ｒ³およびＲ⁴は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、または−テ トラゾール−５−イルである； Ｒ⁵は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルである； Ｒ⁷は水素、ハロゲン、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである； Ｗは−（ＣＨ₂）_n−である； Ｙは環の３位または４位に結合するものであって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ₂−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＲ⁹−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−、または−ＳＯ₂− ＮＲ⁹−である； ｎは１から４までである；および ｐは１、２、または３である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する ［但し、Ｒ⁶が水素またはＣ₁〜₄−アルキルのいずれかである時には、Ｒ⁷はハロ ゲンであるものとし、および 但し、ｐ＝１である時には、Ｒ⁰は であるかまたはその医薬的に許容される塩であるものとする］。 この発明はまた式Ｉで示される化合物の医薬的製剤およびインスリン非依存性 糖尿病に関連する高血糖症の処置法および高脂血症の処置法であって、哺乳類に 式Ｉで示される化合物の有効用量を投与することからなるものも提供する。 詳細な記載 本発明を記載するために本明細書で使用する用語は次の意味を有する。 「哺乳類」は分類学的な哺乳類の構成員である各動物である。この哺乳類には ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、 マウス、およびラットを包含する。 「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。 「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」は炭素原子１個から４個を有する直線状または分枝状 のアルキル残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ チル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルなどを示す。 「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ」は酸素に結合している炭素原子１個から４個を有す る直線状または分枝状鎖のアルキル残基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ ポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、その他を示す。 「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル」は式：（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｎ Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−で示される残基を示し、例えばメチルアミノカルボニル、エチ ルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、その他を包含する。 「アリール」は置換されたまたは非置換の芳香族残基を示し、２−フリル、３ −フリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピ ロリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ナフチル 、２−ナフチル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５ −べンゾフリル、６−ベンゾフリル、７−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、 ３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチ エニル、７−ベンゾチエニル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリ ル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリルおよび ８−インドリル、から構成される群から選択される。要すれば、各アリール基は そのアリール基の炭素原子１個または２個に置換基を有してもよいが、それらは Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、− ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂またはトリフルオロメチルで あってもよい。置換アリール基の例は４−メチル−３−フリル、３，４−ジメチ ル−２−チエニル、２，４−ジメチル−３−チエニル、３−エトキシ−４−メチ ル−２−ベンゾフリル、２−シアノ−３−ベンゾフリル、４−トリフルオロメチ ル−２−ベンゾチエニル、２−クロロ−３−ベンゾチエニル、３，４−ジクロロ −２−ピリジル、２−ブロモ−３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、４ −フルオロ−２−フリル、２−カルボキシフェニル、４−カルボキサミドフェニ ル、３−トリフルオロメチルフェニル、ブロモ−１−ナフチル、２，３−ジメチ ル−１−ナフチル、３−カルボキシ−２−ナフチル、５−カルボキシ−８−クロ ロ−１−ナフチル、３−エチル−２−フリル、８−フルオロ−２−ナフチル、５ −トリフルオロメチル−２−ナフチル、６−エトキシ−２−ナフチル、６，７− ジメトキシ−２−ナフチル、３−カルボキシ−２−ナフチル、その他である。 「アリールカルボニル」は、例えばフェニルカルボニル、４−メチル−１−ナ フチルカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル、その他の式： アリール−（Ｃ＝Ｏ）−で示される残基を示す。 「アリールオキシカルボニル」は式：アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−で示される 残基を示し、例えばフェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル 、３−ベンゾフリルオキシカルボニル、２−ベンゾチエニルオキシカルボニル、 ３−ベンゾチエニルオキシカルボニル、２−ピリジルオキシカルボニル、３−ピ リジルオキシカルボニル、３−エチル−２−フリルオキシカルボニル、８−フル オロ−２−ナフチルオキシカルボニル、その他を包含する。 「アリールアミノカルボニル」は式：アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−で示され る残基を示し、例えばフェニルアミノカルボニル、２−ナフチルアミノカルボニ ル、４−メチル−３−フリルアミノカルボニル、３，４−ジメチル−２−チエニ ルアミノカルボニル、２，４−ジメチル−３−チエニルアミノカルボニル、３− エトキシ−４−メチル−２−ベンゾフリルアミノカルボニル、２−シアノ−３− ベンゾフリルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチル−２−ベンゾチエニル アミノカルボニル、２−クロロ−３−ベンゾチエニルアミノカルボニル、３，４ −ジクロロ−２−ピリジルアミノカルボニル、２−ブロモ−３−ピリジルアミノ カルボニル、３−フリルアミノカルボニル、２−ベンゾフリルアミノカルボニル 、４−ピリジルアミノカルボニル、その他を包含する。 「アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アシル」は式：アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル）− （Ｃ＝Ｏ）−で示される残基を示し、例えばパラ−トリフルオロメチルベンジル カルボニル、フェニルアセチル、２−（１−ナフチル）エチルカルボニル、２− フェニルエチルカルボニル、２−（３−ベンゾフリル）エチルカルボニル、２− フリルアセチル、その他を包含する。 「アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルオキシカルボニル」は式：アリール−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−で示される残基を示し、例えばベンジル オキシカルボニル、２−（２−ナフチル）エトキシカルボニル、６−フェニルプ ロポキシカルボニル、２−ベンゾフリルメトキシカルボニル、３−クロロ−４− メチルベンジルオキシカルボニル、４−カルボキサミドベンジルオキシカルボニ ル、その他を包含する。 「アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル」は式：アリール−Ｏ−（ Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−で示される残基を示し、例えばフェニルオ キシメチルカルボニル、２−（２−インドリルオキシ）エチルカルボニル、３− （１−ナフチルオキシ）プロピルカルボニル、４−（３，５−ジメチル−４−ピ リジルオキシ）ブチルカルボニル、その他を包含する。 「アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル」は式：アリール−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−で示される残基を示し、例えばフェニ ルメチルアミノカルボニル、２−（２−ベンゾチエニル）−プロピルアミノカル ボニル、（２−ナフチル）メチルアミノカルボニル、２−チエニルメチルアミノ カルボニル、その他を包含する。 「アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル」は式：アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）−（ＳＯ₂）−で示される残基を示し、例えばフェニルメチルスルホ ニル、その他を包含する。 「アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」は式：アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル） −で示される残基を示し、例えばフェニルメチル、２−（２−チエニル）エチル 、３−（２−ベンゾフリル）プロピル、ベンジル、４−クロロベンジル、３−エ チル−４−メチルベンジル、３−クロロ−４−メチルベンジル、３，４−ジクロ ロベンジル、３−イソプロポキシベンジル、その他を包含する。 本明細書で使用する用語「アミノ保護基」はその化合物にあるほかの官能基が 反応する間はそのアミノ官能基を閉鎖または保護するために通常に採用されるア ミノ基の置換基を示す。このようなアミノ保護基の例にはホルミル基、フタルイ ミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、および ヨードアセチル基；例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオ キシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル オキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジ ルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジ ルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモ ベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ ベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４− キセニル）イソプロポキシオキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタン−１− イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパン−１−イルオキシカルボニ ル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル） プロパン−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１ −メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニ ル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニ ルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２ −（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ） エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、 ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１− （トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エン−３−イルオキシカルボニル、 ５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシ カルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２− プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキ シ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジ ルオキシカルボニル、その他のようなウレタン型閉鎖基；ベンゾイルメチルスル ホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキ シド基、その他のアミノ保護基を含む。採用するアミノ保護基の種類は誘導化さ れたアミノ基が分子内の他の位置での後続する反応の条件に対して安定であり、 また、その分子の残余の部分を崩壊することなしに適当な時点で除去できる限り 限定的ではない。セファロスポリン、ペニシリン、およびペプチドの技術分野で 使用される同様なアミノ保護基も前記の用語に包括される。前記の用語によって 示される基のさらに別の例はＪ．Ｓ．Ｂａｒｔｏｎが「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・ Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における 保護基）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社、ニュ ーヨーク、ＮＹ、１９７３年、第２章、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅが「Ｐｒｏ ｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、 ニューヨーク、ＮＹ、１９８１年、第７章に記載している。関連する用語には「 保護アミノ」があるが、これは前記アミノ保護基で置換されたアミノ基を示す。 本明細書で使用する用語「カルボキシ保護基」はその化合物の他の官能基が反 応する間はそのカルボン酸基を閉鎖または保護するために通常に採用されるカル ボン酸基のエステル誘導体の一つを示す。このようなカルボン酸保護基の例には ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベ ンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、ペ ンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４ ，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベン ズヒドリル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、プロピル、イソプロピル、 エチル、メチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジ メトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、トリメチルシリル 、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、Ｂ −（トリメチルシリル）エチル、Ｂ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル 、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリ ル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エン−３−イ ル、その他の基を包含する。採用するカルボキシ保護基の種類は誘導化されたカ ルボン酸が分子内の他の位置での後続する反応の条件に対して安定であり、また その分子の残余の部分を崩壊することなしに適当な時点で除去できる限り限定的 ではない。セファロスポリン、ペニシリン、およびペプチドの技術分野で使用さ れるものと同様なカルボキシ保護基も本明細書に提供する化合物のカルボキシ置 換基を保護するために使用できる。これらの基のさらなる例はＥ．Ｈａｓｌａｍ 著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌ ｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨーク、ＮＹ、１９８１年、第５章、およびＴ ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇ ａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、第２版、Ｊｏｈ ｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、ＮＹ、１９９１年、第５ 章に記 載がある。 本明細書で使用する用語「アルファ−センターアミノ酸保護基」は塩基促進性 ラセミ化からアミノ基のアルファ位にある水素と共にアミノ基を保護するために 使用されるアミノ保護基の一群を示す。このような基の例にはトリチル基［Ｃｈ ｅｒｎｅｙ，Ｒ．Ｊ．とＷａｎｇ，Ｌ．著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１巻： ２５４４頁（１９９６年）；Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｂ．Ｄ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｈ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５０巻：１２３９頁（１９８５年）］およびフ ェニルフルオレニル基［Ｇｕｔｈｒｉｅ，Ｒ．Ｄ．とＮｉｃｏｌａｓ，Ｅ．Ｃ． 著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０３巻：４６３８頁（１９８１年）］を 包含する。 用語「ヒドロキシ活性化剤」はヒドロキシル基を塩基処理または求核置換反応 に対して活性な脱離基に変換することのできる有機または無機の酸、酸ハロゲン 化物、および酸無水物を示す。典型的なヒドロキシ活性化剤は、これに限定する ものではないが、たとえばメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル クロリド、フェニルスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリ ド、その他のようなスルホン化剤；たとえばイソブチルクロロホーメート、アセ チルクロリド、その他のようなアシル化剤；および、たとえばチオニルクロリド 、三臭化燐、その他のようなハロゲン化試薬；を包含する。 用語「活性ヒドロキシ基」は、たとえばＯ−ＨからＯ−メチルスルホニル、Ｏ −ｐ−トルエンスルホニル、Ｏ−フェニルスルホニル、Ｏ−トリフルオロメチル スルホニル、Ｏ−イソブチルアセチル、Ｏ−アセチル、クロロ、またはブロモな ど、ヒドロキシ基を有する化合物をヒドロキシ活性化剤と反応した時に得られる 基を示す。 「医薬的に許容される塩」は式Ｉで示される化合物の塩であって、哺乳類には 実質的に非毒性なものを示す。典型的な医薬的に許容される塩には本発明の化合 物と鉱酸または有機酸あるいは有機または無機の塩基との反応によって生成する 塩を包含する。このような塩は各々酸付加塩および塩基付加塩として知られてい る。塩全体が医薬的に許容される限り、また対イオンが望ましくない性質を塩全 体に与えない限り、この発明のいかなる塩の一部を形成する特定の対イオンも限 定的な性質を持つものではないことを認識すべきである。 酸付加塩を形成するために通常採用する酸はこれに限定するものではないが、 たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、その他の無機酸、およ びこれに限定するものではないが、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンス ルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン 酸、安息香酸、酢酸、その他の有機酸である。 塩基付加塩には無機塩基、たとえばこれに限定するものではないが水酸化アン モニウム、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、重炭酸塩、 その他のようなものから誘導したもの、および有機塩基、たとえばこれに限定す るものではないがエタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメ チル）アミノメタン、その他のようなものから誘導したものを包含する。無機塩 基の例は、これに限定するものではないが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カ ルシウム、炭酸カルシウム、その他を包含する。 そのような医薬的に許容される塩の例は、これに限定するものではないが式Ｉ で示される化合物の硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐 酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物 、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸 塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シ ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩 、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香 酸塩、クロロ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キ シレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸 塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、 ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他の塩を包含する。好適な 酸付加塩はこれに限定するものではないが、たとえば塩酸および臭化水素酸のよ うな鉱酸と形成するもの、およびこれに限定するものではないが、たとえばマレ イン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸と形成するものである。カリウム 塩およ びナトリウム塩の形は殊に好適な塩基付加塩である。 「医薬的有効量」は研究者または臨床家が求めている組織、系、または哺乳類 の生物学的または医学的な応答を示すこととなる化合物の量を意味する。 対象と鏡像関係にある非同一性の原因である幾何学的性質はキラル性と呼ばれ る。単一のキラル中心を有する化合物は互いに鏡像である二型の一方として存在 することもある。「エナンチオマー」は通常そのような化合物の二型の一つを示 す。エナンチオマーはある化合物のホモキラルな化合物の集合を示すか、または ヘテロキラルな化合物の集合であって一方のエナンチオマーを他のエナンチオマ ーよりも過剰に含むものを示すこともある。あるキラル化合物のエナンチオマー の絶対配置はＡｎｇｅｗ・Ｃｈｅｍ．、７８巻：４１３頁（１９６６年）；Ａｎ ｇｅｗ・Ｃｈｅｍ．国際版、５巻：３８５頁（１９６６年）のＲ．Ｓ．Ｃａｈｎ 、Ｃ．Ｋ．ＩｎｇｏｌｄとＶ．Ｐｒｅｌｏｇの規則を使用して記号「Ｓ」または 「Ｓ」で指定される。等モルのエナンチオマーの物理的な状態が特定されていな い混合物は「ラセメート」と呼ばれる。その形容詞は「ラセミ体」に見られるよ うに「ラセミ的」である。用語「ラセメート」はその中に「結晶性ラセメート」 を包含し、これは混晶、ラセミ混合物、ラセミ化合物、またはシュードラセメー トを示すこともある。［Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＳ．Ｈ ．Ｗｉｌｅｎ著、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒ ｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（エナンチオマー、ラセメート、および分割）」、Ｋｒｉ ｅｇｅｒ出版社、マラバル、ＦＬ、１９９１年、４〜５頁］。星印（＊）で示す 不斉炭素原子が式（Ｉ）で示される化合物のキラル性を創出する。 以下に列挙する好適な基を組合せるとさらに狭く限定した化合物群を創出する ことができることは理解されよう。好適な化合物は次の好適な基を有する：［す なわち、 Ｑが−（ＣＨ₂）_p−である； Ｑが−（ＣＨ₂）−である； Ｑが−（ＣＨ₂）₂−である； Ｑが−（ＣＨ₂）₃−である； ｐが１である； ｐが２または３である； Ｑが−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である； Ｒ⁰が から構成される群から選択される； Ｒ⁰が である； Ｒ⁰が である； Ｒ⁰が である； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカル ボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ₄−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニ ルである； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル 、 またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニルである； Ｒ₂がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアリール−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルスルホニルである； Ｒ₂がアリールカルボニルである； Ｒ₂がアリールオキシカルボニルである； Ｒ²がアリールアミノカルボニルである； Ｒ²がアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルオキシカルボニルである； Ｒ²がアリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルである； Ｒ²がアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニルである； Ｒ²がベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル 、メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロフェニ ルカルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボニル、 パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフェニル オキシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニル、またはフェニ ルオキシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルである。 Ｒ³が水素である； Ｒ³がメチルである； Ｒ³がエチルである； Ｒ³がｎ−プロピルまたはイソプロピルである； Ｒ³がｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである； Ｒ⁴が水素である； Ｒ⁴がメチルである； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨである； Ｒ⁵が−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹である； Ｒ⁵がテトラゾール−５−イルである； Ｒ⁶がアリールである； Ｒ⁶がアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁶がアリールメチルである； Ｒ⁶がフェニルである； Ｒ⁶がベンジルである； Ｒ⁷が水素である； Ｒ⁷がハロゲンである； Ｒ⁷がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁷がフッ素である； Ｒ⁷がメチルである； Ｒ⁹が水素である； Ｒ⁹がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁹がメチルである； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が独立に水素である； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が独立にＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｗが−（ＣＨ₂）−である； Ｗが−（ＣＨ₂）₂−である； Ｗが−（ＣＨ₂）₃−である； Ｗが−（ＣＨ₂）₄−である； Ｙが３位に結合している； Ｙが４位に結合している； Ｙが−Ｏ−である； Ｙが−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−である； Ｙが−Ｓ−である； Ｙが−ＣＯＮＲ⁹−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−、または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−である； Ｙが−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−、または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−である； ｎが１である； ｎが２である； ｎが３である； ｎが４である； 化合物がＲ−エナンチオマーである； 化合物がＳ−エナンチオマーである； 化合物がラセメートである］。 次に続いて列挙する殊に好適な基を組合せるとさらに狭く限定された化合物群 を創出することができることは同様に理解されよう。殊に好適な化合物は次の殊 に好適な基を有する： ［すなわち、 Ｑが−（ＣＨ₂）_p−である； Ｑが−（ＣＨ₂）−である； ｐが１である； Ｑが−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である； Ｒ⁰が である； Ｒ²がアリールカルボニルである； Ｒ²がアリールオキシカルボニルである； Ｒ²がアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルオキシカルボニルである； Ｒ²がベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル 、メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロフェニ ルカルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボニル、 パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフェニル オキシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニル、またはフェニ ルオキシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルである； Ｒ³が水素である； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨである； Ｒ⁶がアリールである； Ｒ⁶がフェニルである； Ｒ⁷が水素である； Ｗが−（ＣＨ₂）₂−である； Ｙが３位に結合している； Ｙが４位に結合している； Ｙが−Ｏ−である； Ｙが−Ｓ−である； ｎが２である； 化合物がＲ−エナンチオマーである； 化合物がＳ−エナンチオマーである］。 式（Ｉ）で示されるさらに好適な化合物は次のものである： ［ここでは、 Ｒ⁰がである； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカル ボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル である； Ｒ³が水素またはメチルである； Ｒ⁴が水素またはメチルである； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはテトラゾール−５−イルである； Ｒ⁶がアリールである； Ｒ⁷が水素、ハロゲン、またはメチルである； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素である； Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である； 化合物がＲ−エナンチオマーである； 化合物がＳ−エナンチオマーである；および 化合物がラセメートである］。 式Ｉで示されるさらになお好適な化合物は次のさらになお好適な基を有する： ［すなわち、 Ｒ⁰が である； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルオキシカルボニル、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル である； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨである； Ｒ⁷が水素、フルオロ、またはメチルである； Ｙが−Ｏ−である；および ｎが１または２である］。 式Ｉで示される殊に好適な化合物は次の殊に好適な基を有する： ［すなわち、 Ｑが−（ＣＨ₂）−または−（ＣＨ₂）−Ｏ−（ＣＨ₂）−である； Ｒ⁰が である； Ｒ²がベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル 、メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロフェニ ルカルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボニル、 パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフェニル オキシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニル、またはフェニ ルオキシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルである； Ｒ⁶がフェニルである； Ｒ⁷が水素である； Ｙが３位に結合している； Ｙが４位に結合している；および ｎが２である］。 好適なアリール残基にはフェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルであっ て、要すればＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂ またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいものを包含する。さらに好適 なアリール残基は要すればＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲ ン、−ＮＯ₂、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであ る。殊に好適なアリール残基は要すればメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ チル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルでパラ 位が置換されていてもよいフェニルである。 読者の理解を確実にするためにこの発明の化合物の数例を特定的に記載するこ とにする。この発明には両ラセメートおよび個々のエナンチオマーが包含されて いる。 ４−（２−ナフチルメチルスルホニル）べンジル−Ｎ−エトキシカルボニル− セリン−カルボニトリル； Ｏ−（２−（２−（２−ナフチル）−５−フルオロ−４−チアゾリル）プロピ ル）−Ｎ−ベンズオキシカルボニル−チロシン、遊離酸； Ｏ−（３−（２−（２−フルオロフェニル）エチルスルフィニル）ベンジル） −Ｎ−ベンズオキシカルボニル−セリン、遊離酸； Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エチル）−Ｎ−ベンズオキシカル ボニル−チロシン、遊離酸； Ｏ−（２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エチル）−Ｎ−ベンズオ キシカルボニル−チロシン、カルシウム塩； Ｏ−（４−（４−（メチル−２−ピリジルアミノ）ブチルアミノスルホニル） ベンジル）−Ｎ−ベンズオキシカルボニル−セリン、遊離酸； Ｏ−（４−（３−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）プロピルカルボニ ルアミノ）ベンジル）−Ｎ−ベンズオキシカルボニル−セリン、リチウム塩； Ｏ−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− ベンジルオキシカルボニル−チロシン、遊離酸； Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ−ベンジルオキ シカルボニル−チロシン、ナトリウム塩； α−（３−［２−（４−（２−ナフチル）フェニル）エチルアミノ］ベンジ ル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン、カリウム塩； Ｏ−（４−［４−（２−（２−ナフチル）−５−メチル−４−チアゾリル）ブ チルスルホニル］ベンジル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−セリン遊離酸； Ｏ−（３−［２−（６−（２−ピリジル）−２−ナフチル）エチルアミノスル ホニル］ベンジル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−セリン、カルシウム塩； および Ｏ−［４−（３−フェニル−２−ピリジルアミノ）ブチル］−Ｎ−ベンジルカ ルボニル−チロシン、リチウム塩。 次に一連の反応式を提供するが、これは読者に式Ｉで示される化合物の合成に おける化学反応および中間体を知ってもらうためのものである。前記に定義した 置換基はすべて下記の反応式でも同意義を有する。下記の反応式における「Ｒ」 はカルボキシ保護基を表す。下記の反応式における置換基「Ｘ」は、たとえばハ ロゲンのような脱離基を表す。 反応式１ 以下の反応式２〜４に記載するように、式（Ｉ）で示される化合物であって、 Ｒ⁵が−ＣＯＯＨであるものは式ＩＩで示される化合物から、カルボキシ基をＧ ｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ、第５章の記載に従って脱保護し、続いて要すれば他種の Ｒ⁵置換基を形成して製造することもある。式Ｉで示される化合物であって、Ｒ² が水素以外であるものは所望のＲ²置換基を式ＶＩで示される化合物の窒素原子 にＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ、第７章に記載されたようにして付加するか、または 本明細書の反応式１３および１４に記載されたようにして付加することによって 製造することもある。式Ｉで示される化合物はまた式ＩＩＩで示される化合物と 式ＶＩＩで示される化合物とを本明細書の反応式５〜９に記載するようにして反 応させることによって製造することもある。 反応式２ 式Ｉで示される化合物であってＲ⁵が−ＣＯＯＨであるものは式ＩＩで示され る化合物から３−カルボン酸基をＧｒｅｅｎｅとｗｕｔｓ、第５章に記載されて いる方法を使用して脱保護することによって誘導することもある。 反応式３ 要すれば、式Ｉで示される化合物であって、Ｒ⁵が−ＣＯＮＨ₂、−ＣＮ、−Ｃ ＯＮＨＯＨまたはテトラゾール−５−イルであるものは式Ｉで示される化合物で あってＲ⁵が−ＣＯＯＨであるかまたは−ＣＯＯＨのエステルであるものから製 造することもある。第一工程はＲ⁵が−ＣＯＯＨである（Ｉ）とチオニルクロリ ド、五塩化燐または三臭化燐と反応させることによって（Ｉ）のアシルハライド を製造する。（Ｉ）のアシルハライドとヒドロキシルアミンとの反応ではＲ⁵が −ＣＯＮＨＯＨ（ヒドロキサメート）である（Ｉ）を得る（Ｍａｒｃｈ、「Ａｄ ｖａｎｃｅｄ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（最新有機化学）」、Ｍｃ Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ社、ニューヨーク、１９６８年、３３５頁）。別の方法では −ＣＯＯＨがエステル化されていれば、このエステルをヒドロキシルアミン塩酸 塩と、たとえば炭酸カリウムのような塩基とで処理する。（Ｉ）のアシルハライ ドとアンモニア、一級アミンまたは二級アミンとの反応でＲ⁵が−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰ である（Ｉ）を得る（Ｓｏｎｎｔａｇ著、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、５２巻：２５８ 〜２９４頁、１９５３年）。 反応式４ 式Ｉで示される化合物であって、Ｒ⁵が−ＣＯＮＨ₂であるものを、たとえばＰ₂ Ｏ₅、ＰＯＣｌ₃、またはＳＯＣｌ₃のような有効な脱水剤および無水酢酸で処理 すると式（Ｉ）で示される化合物であって、Ｒ⁵が−ＣＮであるものに変換する こととなる（Ｕｇｉほか著、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｅｄ．Ｅｎ ｇｌ．、４巻：４７２〜４８４頁、１９６５年；およびＭａｒｃｈ著、７７７〜 ７７８頁）。式Ｉで示される化合物であって、Ｒ⁵がテトラゾール−５−イルで あるものは式Ｉで示される化合物であって、Ｒ⁵が−ＣＮであるものから、たと えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で、たとえばトリ−ｎ−ブチルスズア ジドのようなスズ試薬と共に約１４０℃でアジ化ナトリウムと反応させることに よって製造される（「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ・ｏｆ・Ｒｅａｇｅｎｔｓ・ｆ ｏｒ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成用試薬辞典）」、Ｌ．Ａ ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｊ．Ｈ．Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、 １９９５年、第７巻、５０３５〜５０３７頁）。 反応式５ 式ＩＩで示される化合物は式ＩＩＩで示される化合物を式ＩＶで示される化合 物に付加させることによって製造することもある。（ＩＩＩ）の置換基Ｚ³およ び（ＩＶ）の置換基Ｚ⁴は（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との反応がＹを形成するような ものである。求めるＹ基の型に依存して、例えば、Ｚ³は−ＯＨ、−ＳＯ₂Ｃｌ、 −Ｘ（ハロゲン）、−ＮＨＲ⁹、または−ＣＯＣｌにすることもあり、またＺ⁴は −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、または−ＳＯ₂Ｃｌにすることもある。反応式５は一 般的な反応を示す。反応式６〜９は特定的なＹ基の製造を示す。次の表は各Ｙ基 のために選択してもよい置換基Ｚ³および置換基Ｚ⁴を示す。この特定的なＺ³お よびＺ⁴の選択は、熟練した化学者が式Ｉで示される化合物のＹを製造するため に使用するであろう基を限定することを意味するものではない。 反応式６ Ｚ³が−ＯＨであって、Ｚ⁴が−ＯＨである時には、式ＩＩで示される化合物で あって、Ｙが−Ｏ−であるものは、たとえば実施例１にさらに例示する光延反応 （Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１頁、１９８１年；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．著、Ｏｒ ｇａｎｉｃ・Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、４２巻：３３６頁、１９９２年；Ｂｏｓｅ， Ａ．Ｋ．ほか著、Ｊ．Ｃａｎ．Ｃｈｅｍ．、６２巻：２４９８頁、１９８４年） のような標準的な方法で合成される。 反応式７ （ＩＩ）のＹが−Ｓ−であるチオエーテルを得るためには、（ＩＩＩ）のＺ³ は−Ｘ（ハロゲン）とし、（ＩＶ）のＺ⁴は−ＳＨとする（Ｍａｒｃｈ著、１１ ７１頁）。式ＩＩで示される化合物であって、Ｙが−ＳＯ−であるものは、この チオエーテルから過酸化水素１当量を使用する酸化によって製造してもよい（Ｍ ａｒｃｈ著、８８７頁）。式ＩＩで示される化合物であって、Ｙが−ＳＯ₂−で あるものはこのチオエーテルから２当量の過酸化水素を使用する酸化または過マ ンガン酸カリウムまたはその他の酸化剤を使用する酸化によって製造してもよい （Ｍａｒｃｈ著、８８７頁）。 反応式８ 式（ＩＩ）で示される化合物であって、Ｙが−ＮＲ⁹ＳＯ₂−であるものは、化 合物ＩＩＩであって、Ｚ³が−ＮＨＲ⁹であるものと化合物ＩＶであって、Ｚ⁴が −ＳＯ₂Ｃｌであるものとの反応で製造する（Ｍａｒｃｈ著、３７４頁）。反応式９ Ｚ³が−ＣＯＸであって、Ｚ⁴が−ＮＨ₂である時には、酸塩化物のアミド化に よって化合物（ＩＩ）であって、Ｙが−ＣＯＮＨ−であるものが製造され（Ｍａ ｒｃｈ著、３３５頁）。Ｍａｒｃｈ著、３３１頁に記載されているようなＺ³が −Ｘである（ＩＩＩ）とＺ⁴が−ＮＨ₂である（ＩＶ）とのアミンのアルキル化に 適する条件下の反応では、Ｙが−ＮＨ−である（ＩＩ）が合成される。式ＩＩで 示される化合物であって、Ｙが−ＳＯ₂ＮＨ−であるものは式ＩＩＩで示される 化合物であって、Ｚ³が−ＳＯ₂Ｃｌであるものと式ＩＶで示される化合物であっ て、Ｚ⁴が−ＮＨＲ⁹であるものとの間の反応によって製造する（Ｍａｒｃｈ著、 ３７ ４頁）。式ＩＩで示される化合物であって、Ｙが−ＳＯ₂ＮＲ⁹−または−ＣＯＮ Ｒ⁹−であるものは、これに続けてアルキルハライド（Ｒ⁹−Ｘ）を使用して生成 させてもよい（Ｍａｒｃｈ著、３４０頁）。 反応式１０ 式ＩＩＩで示される化合物は既知の反応を使用して合成される（Ａ．Ｒ．Ｋａ ｔｒｉｔｓｋｙ著、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ・ｏｆ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ（ヘテロ環化学ハンドブック）」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ・Ｐｒｅ ｓｓ社、１９８５年）。式ＩＩＩで示される化合物であって、Ｚ³が−ＮＨＲ⁹、 −ＳＯ₂Ｃｌまたは−Ｘであるものは式ＩＩＩで示される化合物であって、Ｚ³が −ＯＨであるもの（アルコール）から製造してもよい。Ｚ³が−ＮＨＲ⁹ならば、 このアルコールを、たとえばトシレートまたはメシレートの製造および、それに 続く置換または非置換アミンによる求核置換反応によって、アミンに変換させる （Ｉ．Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎとＳ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ著、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕ ｍ・ｏｆ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ・Ｍｅｄｔｈｏｄｓ（有機合成 法の概論）」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク、１９ ７１年、２３２頁および２５０〜２５５頁）。Ｚ³が−ＳＯ₂Ｃｌであれば、この アルコールはハライドに変換し（Ｍａｒｃｈ著、３４３頁）、続いてこれを重亜 硫酸ナトリウムで処理してスルホン酸ナトリウム塩に変換してもよい（Ｓ．Ｒ． ＳａｎｄｌｅｒとＷ．Ｋａｒｏ著、「Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ・ Ｇｒｏｕｐ・Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（有機官能基の製造）」、Ａｃａｄｅｍ ｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨーク、１９６８年、５１２頁）。例えばこのスル ホン酸ナトリウム塩をクロロスルホン酸で処理するとスルホン酸塩化物が得られ る（ＳａｎｄｌｅｒとＫａｒｏ著、５１７頁）。Ｚ³が−Ｘならば、このアルコ ールをハロゲン酸または無機酸ハロゲン化物で処理する（Ｍａｒｃｈ著、３４３ 頁）。式ＩＩＩで示される化合物であって、Ｚ³が−ＣＯＸであるものを製造す るためには式：Ｒ⁰−Ｗ−ＣＨ₂−ＯＨで示される化合物を酸まで酸化し（Ｈａｒ ｒｉｓｏｎとＨａｒｒｉｓｏｎ著、２６〜３０頁）、これからハライドを製造し てもよい（ＨａｒｒｉｓｏｎとＨａｒｒｉｓｏｎ著、１８〜２２頁）。 反応式１１ 但し、ｎ＞２ 反応式１１は反応式１０で出発物質として使用する様々なアルコールの合成法 を示す。酸Ｒ⁶−ＣＯＯＨのアルデヒドへの部分還元（ＨａｒｒｉｓｏｎとＨａ ｒｒｉｓｏｎ著、１３２〜１３７頁）と、それに続くウィッティヒ縮合（Ｍａｒ ｃｈ著、８４５〜８５４頁）、オレフィンの還元（ＨａｒｒｉｓｏｎとＨａｒｒ ｉｓｏｎ著、１９８〜２０２頁）、およびアルコールへの追加的還元（Ｈａｒｒ ｉｓｏｎとＨａｒｒｉｓｏｎ著、７６〜７８頁）は鹸化または無鹸化の後にＲ⁰ −（ＣＨ₂）_n−ＯＨ［ここに、ｎは２よりも大きい］を与えることとなる。この 酸Ｒ⁰−ＣＯＯＨの完全な還元ではＲ⁰−ＣＨ₂−ＯＨを与えることとなる。この アルコールＲ⁰−ＣＨ₂−ＯＨは、たとえばハライドへの変換（Ｍａｒｃｈ著、３ ４３頁）、シアニドによる置換（ＨａｒｒｉｓｏｎとＨａｒｒｉｓｏｎ著、４６ ８ 〜４７０頁）、得られるニトリルのカルボン酸への加水分解（Ｈａｒｒｉｓｏｎ とＨａｒｒｉｓｏｎ著、６２〜６４頁）、およびこの酸のアルコールへの還元（ ＨａｒｒｉｓｏｎとＨａｒｒｉｓｏｎ著、７６〜７８頁）のような標準的な方法 によって同族体とすることもある。 Ｒ⁰が であるならば、Ｒ⁰−（ＣＨ₂）_n−ＯＨの形を持つ中間体はＣａｎｔｅｌｌｏほ か著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７巻：３９７７〜３９８５頁、１９９４年に 従って合成してもよい。 Ｒ⁰が であるならば、容易に入手できるＲ⁰のカルボン酸、アルデヒド、またはアルコ ール誘導体から出発して反応式１１の反応を行う。 反応式１２ 反応式１２は反応式１１で使用するＲ⁰−ＣＯＯＨの形を持つ中間体化合物を 製造する方法を例証する。Ｒ⁰がオキサゾールであれば、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔ ｔｅ著、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ・ｏｆ・Ｍｏｄｅｒｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（現代ヘテロ環化学の原理）」、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａ ｍｉｎ社、１９６８年、１９１頁の方法によってもよい。置換チアゾールは同じ 反応法を使用して得てもよいが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ著、１９３頁に従って対応す るチオアミドを置換してもよい。Ｒ⁰−ＣＯＯＨの形を有するピリジル中間体は Ｅ．Ｈ．Ｒｏｏｄ編、「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・ｏｆ・Ｃａｒｂｏｎ・Ｃｏｍｐｏ ｕｎｄｓ（炭素化合物の化学）」、第ＩＶ_A巻：５５７頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ出 版社、１９５７年の方法によって製造してもよい。 反応式１３ 式ＩＶで示される化合物であって、Ｚ⁴が−ＯＨであるものは下記反応式１５ に従って製造することもある。芳香族ヒドロキシ基を、要すれば既知の反応によ って式ＩＶで示され、Ｚ⁴が−ＳＨ、−ＮＨ₃または−ＳＯＣｌ₂である他の化合 物を製造するように変換することもある。例えばアミン誘導体は４−クロロ−２ −フェニルキナゾリンを使用して製造される（ＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒ著、 ４巻、８６頁）。式ＩＶで示される化合物であって、Ｚ⁴が−ＳＨであるものは 式ＩＶで示される化合物であって、Ｚ⁴が−ＯＨであるものをニューマンの方法 を使用してヒドロキシドイオンの存在下にジメチルチオカルバモイルハライドで 高温で処理して（ＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒ著、４巻、２０２頁）製造しても よ い。式ＩＶで示される化合物であって、Ｚ⁴が−ＳＯ₃であるものは、式ＩＶで示 される化合物であって、Ｚ⁴が−ＳＨであるものから酸化によって製造する。 反応式１４ 置換基Ｒ²を結合するための試薬は反応式１４に示すようにして製造してもよ く、または、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ、第７章にも見られる。例えばＲ²がアリ ール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルオキシカルボニル基であるものが所望であれば、反応 式１４の合成法は対応するアリールＣ₀−Ｃ₃−アルキル酸から出発できよう。こ の酸をアルコールまで還元し、このアルコールをホスゲンおよび塩基と反応させ て、例えば対応するオキシカルボニルクロリドを得ることができよう。別の方法 としては、対応するアルコールが入手できるなら、これを出発点として役立てる ことができよう。 アシルハライドまたはアリールアシルハライドを使用して式Ｉで示される化合 物であって、Ｒ²がアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アシルである化合物を製造することも ある。このアシルハライドは酸から、たとえばこの酸と塩化チオニル、五塩化燐 または三臭化燐との反応のような標準的な方法によって製造する。 イソシアネート誘導体を使用して式Ｉで示される化合物であって、Ｒ²がＣ₁〜 Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはアリール −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニルであるものを製造してもよい。このイソ シアネートはアジ化ナトリウムとの反応によって酸ハライドから製造してもよい （ＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒ著、１巻、１０４１頁）。 塩化スルホニル試薬を使用して、式Ｉで示される化合物であって、Ｒ²がアリ ール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニルであるものを製造してもよい。この塩化ス ルホニル試薬は酸をアルコールまで還元し、続いて反応式１４に記載した順序に 従って、酸から製造することもある。 反応式１４では、Ｒ¹は反応式１３の右端の化合物とＲ²基を結合させるべき窒 素原子との間の反応がその窒素原子に結合するＲ²として定義される基を与える ような基である。Ｒ¹基、Ｒ²基、および窒素原子を誘導体化するために使用する 化合物の間の関係をいくつかの代表的な基について次表に列挙する： 反応式１５ 反応式１３で出発物質として使用する式（ＩＶ）で示される化合物であって、 Ｑが−（ＣＨ₂）_p−であるものは３−または４−ヒドロキシベンズアルデヒドか らウィッティヒ同族体形成反応（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ、１巻： ３０９９頁、１９７９年）をｐの値に応じて１回または順次に使用し、次に得ら れるアルデヒドからＯｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．、１巻： ２１頁に記載のように、保護カルボン酸およびアミノ基を有するアミノ酸を製造 して合成してもよい。 式（ＩＶ）で示される化合物であって、Ｑが−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−であるもの は３−または４−ヒドロキシベンズアルデヒドから、このアルデヒドを還元し、 そのアルコールから３−または４−ヒドロキシベンジルブロミドを製造し、この 臭化物とカルボキシルおよびアミノ基が保護されたセリンとを反応させ、最後に 保護基を除去して製造される。 式（ＩＶ）で示される化合物であって、Ｑが−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｙ が−Ｏ−であるものは下記の反応式１６に図示するようにして製造してもよい。 ここにＨ．Ａ．Ａ．はヒドロキシ活性化剤であり；Ｒ⁸は活性化されたヒドロキ シ基であり；Ｐｇはアルファセンターアミノ酸保護基であり；およびＲはカルボ キシ保護基である。 反応式１６ 例えば、ヒドロキシ活性化剤（Ｈ．Ａ．Ａ．）を式（ＸＩＩ）で示される化合 物に加えて適当な有機溶媒に溶解または懸濁し、（ＸＩＩＩ）で示される化合物 であって、Ｒ⁸が活性化ヒドロキシ基であるものを製造する。適当な有機溶媒に は、これに限定するものではないが、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、 ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、１，３−ジメチル−２−イミ ダゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロ ベンゼン、ジメチルスルホキシド、これらの混合物、その他を包含する。塩化メ チレンは典型的に好適な溶媒である。ヒドロキシ活性化剤の選択は限定的なもの ではないが、塩化メタンスルホニルは好適である。スルホン化またはアシル化ヒ ドロキシ活性化試薬を使用する時には、反応を好ましくは適当な塩基の存在下に 進行させる。適当な塩基には、これに限定するものではないが、炭酸塩、重炭酸 塩、および水酸化物（たとえば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムの炭酸 塩、重炭酸塩、および水酸化物）、またはトリアルキルアミンを包含する。好適 な塩基はトリエチルアミンである。ヒドロキシ活性化剤は典型的には過剰モル量 を使用する。例えば、式Ｉで示される化合物に対して１．１から１．５モル過剰 が通常使用される。典型的には１．２５モル過剰が好適である。またこの塩基も 典型的には過剰モル量を使用する。一般的には例えば、式Ｉで示される化合物に 対して１．２から１．６モル過剰を使用する。１．４モル過剰が典型的には好適 である。この反応は一般に−５０℃から常温までの温度で実行するが、約５℃で １時間から３時間進行させるのが好ましい。 式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と反応式１６に示すようにして次に商業的に 入手できる式（ＸＩＶ）で示される化合物である４−ヒドロキシベンズアルデヒ ドまたは３−ヒドロキシベンズアルデヒドとを適当な有機溶媒中で、適当な塩基 の存在下に反応させて式（ＸＶ）で示される化合物である置換ヒドロキシベンズ アルデヒド、を製造する。適当な有機溶媒は前記の適当な有機溶媒として指摘し たものを含むが、ジメチルホルムアミドは好適である。適当な塩基には前記の適 当な塩基として指摘したものを包含するが、炭酸セシウムは好適である。式（Ｘ ＩＩＩ）で示される化合物および塩基は典型的にはわずかに過剰なモル数で使用 する。例えば、ヒドロキシベンズアルデヒド化合物（ＸＩＶ）に対して１．０１ から１．２５モル過剰を通常使用する。１．１モル過剰が典型的に好適である。 この反応は一般に常温からおよそ溶媒の還流温度までの温度で行うが、好ましく は約４５℃で約５時間から１２時間進行させる。 反応式１６に示すようにして、式（ＸＶ）で示される化合物のアルデヒド部分 を還元してアルコール基にしてもよい。アルデヒドを対応するアルコールにまで 還元する方法はＬａｒｏｃｋ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ・Ｏｒｇａｎｉ ｃ・Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（総合的有機変換法）」、ＶＣＨ出版社、 ニューヨーク、ＮＹ、１９８９年、５２７頁に記載がある。特定的には有機溶媒 中に溶解または懸濁した置換ヒドロキシベンズアルデヒドを還元剤で処理して式 （ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する。適当な有機溶媒には前記の適当な有 機溶媒として指摘したものを含み、これに低級アルコールが追加される。イソプ ロパノールは通常便利で好適な溶媒である。水素化ホウ素ナトリウムは典型的に 便利で好適な還元剤である。この還元剤は典型的にはモル過剰使用するが過剰の 度合は使用する還元剤とともに変化するものである。例えば水素化ホウ素ナトリ ウムが還元剤である時には式（ＸＶ）で示される化合物に対して１．５から３モ ル過剰までが一般に使用される。過剰量２モルが典型的に好適である。この反応 は常温で約１８時間進行させるのが好適で、典型的である。 式（ＩＸ）で示される化合物は式（ＶＩＩＩ）で示される化合物からそのヒド ロキシ基を前記と同じ方法で活性化することから出発して製造することもある。 好適な溶媒は塩化メチレンであり、好適なヒドロキシ活性化試薬は三臭化燐であ る。熟練した専門家はハロゲン化試薬がヒドロキシ活性化剤である時には、使用 する試薬に依存して塩基の存在が必要であることを認識することとなる。この反 応は好ましくはハロゲン化試薬を加える時には約５℃で進行させ、次に常温で約 ２時間進行させる。 式（ＸＩ）で示される化合物は式（ＩＸ）で示される化合物と商業的に購入で きる式（Ｘ）で示されるアミノおよびカルボキシが保護されたセリンとから製造 することもある。例えば、式（ＩＸ）で示される化合物の有機溶媒溶液を相移動 触媒の存在下の式（Ｘ）で示される化合物のアルカリ性水溶液に添加する。適当 な有機溶媒はクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、 クロロベンゼン、これらの混合物、その他を包含する。塩化メチレンは典型的に 好適な有機溶媒である。水性相をアルカリ性にするために選択する塩基は限定的 ではないが、水酸化ナトリウムは好適である。式（ＩＸ）で示される化合物は典 型的には僅かなモル過剰で使用される。例えば、式（Ｘ）で示される化合物に対 して１．０５から約１．２５モル過剰を通常使用する。１．１モル過剰が典型的 に好適である。相移動触媒の選択は限定的ではないが、臭化テトラブチルアンモ ニウムは好適である。この反応は一般的に常温から溶媒の還流温度までの温度で 行い、好ましくは約４０℃で約１２から３６時間まで、典型的には２４時間進行 させる。他の例についてはＰａｌｍｅｒ，Ｍ．Ｊ．ほか著、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、 １９９４年、１７１頁を参照。式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）で示され る化合物から式（ＸＩ）で示される化合物を製造する別の方法は、たとえばＣｈ ｅｒｎｅｙ，Ｒ．Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１巻： ２５４４頁（１９９６年）参照。 化合物（ＸＩ）でのアミノ保護基トリチルまたはフェニルフルオレニルを除去 する方法はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊ ｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、ＮＹ、１９８１年、 ３６６〜３６７頁および以下の実施例の部に見出される。アミノ保護基に影響な くカルボキシ保護基を除去する方法はこのＧｒｅｅｎｅ文献の２２４〜３６７頁 または以下の実施例の部に見られる。遊離カルボキシル基を別の置換基に変換す る方法は反応式３について記載した。 本発明の化合物は、たとえばこれに限定するものではないが、錠剤、カプセル 剤、ピル剤、粉剤、顆粒剤、エリキシール剤、チンキ剤、懸濁剤、シラップ剤、 および乳化剤のような経口投与剤の形で投与できる。これらはまた薬剤学の分野 の通常の熟練者によく知られている、たとえばこれに限定するものではないが、 静脈注射（単回または点滴）剤、腹腔注射剤、皮下注射剤、筋肉注射剤、その他 のような非経口剤の形で投与してもよい。本発明の化合物は適当な鼻内用基剤中 で鼻内投与剤の型で、または本技術分野の通常の熟練者によく知られている経皮 送達系を使用する経皮経路を経て投与できる。 本発明の化合物を使用する投与計画は、これに限定するものではないが、種、 年齢、体重、性、および受容者の医学的状態、処置すべき病状の重症度、投与経 路、受容者の代謝および排泄機能の水準、使用する用量剤型、使用する特定化合 物およびその塩、その他を含む種々の因子に照らして医療または動物治療の技術 分野における通常の熟練者によって選択される。 本発明の化合物は好ましくは投与の前に医薬的に許容される添加剤１種または それ以上とともに製剤化される。添加剤はこれに限定するものではないが、たと えば担体、希釈剤、矯味剤、甘味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩 壊剤、およびカプセル化物質のような不活性物質である。 それ故、本発明の別の態様の一つは、本発明の化合物と医薬的に許容される添 加剤であって製剤中にある他の成分に適合し、受容者に有害ではないものの１種 またはそれ以上とを含む医薬的製剤である。本発明の医薬的製剤は本発明化合物 の治療的有効量と医薬的に許容される添加剤の１種またはそれ以上とを結合（た とえば混合）することによって製造される。本発明の組成物を製造するには活性 成分を希釈剤と混合するか、またはカプセル、分包包装、紙、またはその他の容 器の型のいずれでもよい担体に封入することもある。この担体は希釈剤として役 立つこともあるが、基剤として作用する固体、半固体、または液体物質であって もよく、または錠剤、ピル剤、粉剤、ロゼンジ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳 化剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、活 性化合物を例えば１０重量％まで含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、 坐剤、注射用無菌液剤および無菌包装粉剤の形であることもできる。 錠剤またはカプセル剤の形の経口投与用には、活性成分と、これに限定するも のではないが、たとえば乳糖、澱粉、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、 炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニト ール、ソルビトール、その他のような経口用、非毒性の医薬的に許容される担体 とを；要すれば、これに限定するものではないが、たとえばコーン、澱粉、メチ ルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、その他のよ うな崩壊剤；および、要すれば、これに限定するものではないが、例えばゼラチ ン、アラビアゴム、中性糖、ベタラクトース、とうもろこし甘味剤、天然および 合成ゴム、アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメ チルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、その他の結合剤；および 要すれば、これに限定するものではないが、例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナト リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、その他の滑沢剤；とともに 混合してもよい。 粉剤では担体は粉砕した固体であって、これを粉砕した活性成分と混合する。 錠剤では活性成分と必要な結合性能を有する担体とを適当な比率で混合し、所望 の形および寸法に打錠する。粉剤および錠剤は好ましくは約１から９９重量％ま での活性成分を含有するが、これが本発明の新規な組成物である。適当な固体の 担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペク チン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル ボキシメチルセルロースナトリウム、低温融解性ワックス、およびココアバター である。 無菌の液体製剤には懸濁剤、乳化剤、シラップ剤、およびエリキシール剤を包 含する。活性成分は、たとえば無菌水、無菌有機溶媒、または無菌水および無菌 有機溶媒の混合物のような医薬的に許容される担体中に溶解または懸濁すること ができる。 活性成分はまた、例えばプロピレングリコール水のような適当な有機溶媒中に も溶解できる。その他の組成物は粉砕した活性成分を澱粉またはカルボキシメチ ルセルロースナトリウムの水溶液中または適当な油脂中に分散することによって 製造できる。 好ましくは、医薬的製剤は単位用量剤型とする。「単位用量剤型」は単位用量 を含有する物理的に区別された単位であって、ヒトの対象またはその他の哺乳類 に対して適切なものである。単位用量剤型はカプセル剤または錠剤、または複数 のカプセル剤または錠剤とすることができる。「単位用量」は医薬的に許容され る添加剤ととも所望の治療効果を発揮するようにあらかじめ算出して決定してお いた本発明の活性化合物の量である。単位用量中における活性成分の量は実施す べき特定の処置に従って約０．１から約１０００ｍｇまたはそれ以上までと変動 させるか、または調整してもよい。受容者の年齢および病状に依存して用量を常 用的に変化させることが必要になることがあることは認識されるであろう。この 用量はまた投与経路に依存することとなる。 経口経路はもっとも好適である。本発明の典型的な経口用量は、記載の効果の ために使用する時には体重ｋｇ当り日用量（ｍｇ／ｋｇ／日）約０．０１ｍｇ／ ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日まで、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から ３０ｍｇ／ｋｇ／日まで、最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍ ｇ／ｋｇ／日までの範囲になるものである。本発明の化合物は毎日単回用量とし て投与してもよく、または全日用量を１日当り２回、３回、またはそれ以上の回 数に分割して投与してもよい。送達が経皮剤による時には、勿論、投与は連続的 となる。 ヒトへの投与は最も好適である。本発明の化合物および製剤を投与すべきヒト は医学的介入なしには血中グルコース濃度を適切に制御できない病状または疾患 を有するが、しかしそのヒトの血液中には内因性インスリンが存在するヒトであ る。非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は慢性の疾患または病状であって 血中にインスリンが時には正常以上の濃度で存在するが、組織でのインスリンの 作用に拮抗的であるか、またはインスリンの作用に対する感受性に欠けるもので ある。本発明の化合物および製剤はまた、たとえば外科手術、外傷、心筋梗塞、 その他のようなものの後に時々発症するインスリン感受性の急性または一過性な 疾患の処置にも有用である。本発明の化合物および製剤はまた血清トリグリセリ ド濃度を低下させるためにも有用である。トリグリセリド濃度の上昇は、遺伝子 的素因によって、または高脂肪食によって起きるもののいずれでも、心臓疾患、 発作および循環系の障害および疾患の発症に対する危険因子である。通常の熟練 した医師は本発明の化合物および製剤の投与から利益を享受することとなるヒト を確認する方法を知ることとなる。 以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意味でも本発明の範囲を限定すること を意図したものではない。 製剤例１ 下記成分を混合し、その混合物４６０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する ことによって硬ゼラチンカプセル剤を製造する。成分 量（ｍｇ／カプセル） Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］− Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン、遊離酸 ２５０ 乾燥澱粉 ２００ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ 製剤例２ 本発明の化合物２５０ｍｇを含有する錠剤を次に列挙する成分を混和し、次に その混合物６６５ｍｇを打錠することによって製造する。 成分 量（ｍｇ／錠剤） Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］− Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン、ナトリウム塩 ２５０ 微結晶セルロース ４００ 二酸化ケイ素 １０ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ 製剤例３ 本発明の化合物６０ｍｇを含有する錠剤を次のようにして製造する： 成分 量（ｍｇ／錠剤） Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］− Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン、カリウム塩 ６０ 澱粉 ４５ 微結晶セルロース ３５ １０％ポリビニルピロリドン水 ４ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １ 合計 １５０ 活性成分、澱粉、およびセルロースを米国局方４５メッシュの篩を通し、よく 混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混和し、次にこれを米 国局方１４メッシュの篩を通す。こうして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米国 局方１８メッシュの篩を通す。カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸 マグネシウム、およびタルクをあらかじめ米国局方６０メッシュの篩を通し、こ れを顆粒に加え、混合後に打錠機で打錠して重量各１５０ｍｇの錠剤を得る。 製剤例４ 本発明の活性化合物８０ｍｇを含有するカプセル剤を次のように製造する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） α−（３−［６−（２−フェニル−４−チアゾリル）− ヘキシルスルフィニル］−ベンジル）−Ｎ−ベンジル− オキシカルボニル−グリシンカルボニトリル、塩酸塩 ８０ 澱粉 ５９ 微結晶セルロース ５９ステアリン酸マグネシウム ２ 合計 ２００ 活性成分、澱粉、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、混 和物を米国局方４５メッシュの篩を通し、次に混和物２００ｍｇを硬ゼラチンカ プセルに充填する。 製剤例５ 本発明の活性化合物２２５ｍｇを含有する坐剤を次のようにして製造する： 成分 量（ｍｇ／坐剤） Ｏ−［２−（５−ブチル−２−（２−ナフチル）−４− オキサゾリル）エトキシ］−Ｎ−パラ−クロロベンジル− オキシカルボニル−チロシン ２２５飽和脂肪酸グリセリド ２０００ 合計 ２２２５ 活性化合物を米国局方６０メッシュの篩を通し、あらかじめ必要最小限の熱を 使用して溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。この混合物を次に公 称２ｇ容量の坐剤金型に注入して放冷する。製剤例６ ５ｍＬ用量当り本発明の活性化合物５０ｍｇを含有する懸濁剤を次のようにし て製造する： 成分 用量当りの量 Ｏ−（４−［２−（５−メチル−２−（２−フリル）−４− オキサゾリル）エトキシ］ベンジル）−Ｎ−フェニル− メチルスルホニル−セリン ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 矯味剤 適量 着色料 適量精製水を加えて全容 ５ｍＬ 活性成分、澱粉、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、混 和物を米国局方４５メッシュの篩を通し、次にこの混和物２００ｍｇを硬ゼラチ ンカプセルに充填する。 製剤例７ 静脈注射用製剤は次のようにして製造してもよい： 成分 量 α−（３−［２−（２−（２，５−ジメチルフェニル）− ４−ピリジル）エトキシ］ベンジル）−Ｎ−フェニルメチル− スルホニル−グリシンテトラゾール、ナトリウム塩 １００ｍｇ無菌等張食塩水 １０００ｍＬ 本発明の化合物を食塩水に溶解し、これを必要とする対象の静脈内に１ｍＬ／ 分の速度で投与する。 製剤例８ 本活性成分をエタノールと混合し、次に−３０℃に冷却したプロペラント２２ と混合し、充填装置に移動することによってエアロゾル溶液を調製する。必要量 を次にステンレス鋼容器に注入し、残りのプロペラントで希釈する。バルブ装置 を最後に容器に固定する。 成分 重量％ Ｏ−（３−［４−（２−フルオロフェニル）ブチルアミノ− スルホニル］ベンジル）−Ｎ−ベンジルカルボニル−セリン、 遊離酸 ０．２５ エタノール ２９．７５プロペラント２２ ７０．００ 合計 １００．００ 実施例 融点はＴｈｏｍａｓ・Ｈｏｏｖｅｒ毛細管装置を使用して測定したもので、未 補正である。比率は重量比であるが、クロマトグラフィー用の液体混合物は容積 比である。温度は摂氏である。クロマトグラフィーはシリカ上でＣ．Ｗ．Ｓｔｉ ｌｌほかがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻：２９２３頁（１９７８年）に記載 した低圧または中間圧の「フラッシュ」条件で行った。薄層クロマトグラフィー （ＴＬＣ）は２４０ミクロン、グレード２のシリカゲルを被覆したガラス板上で 行った。 プロトンＮＭＲスペクトルはＱＥ３００を使用して３００．１５ＭＨｚで測定 し、ピークの位置は内部ＴＭＳ標準に対するデルタ値で記載する。 通常の溶媒、試薬および置換基については次の略号を記載の全体で使用する： ｈ＝時間。 ｒｔ＝室温（約２５℃）。 ｍＭ＝ミリモル。 ｍＬ＝ミリリットル。 ＭｅＯＨ＝メタノール。 ＥｔＯＨ＝エタノール。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。 ＮａＨ＝水素化ナトリウム。 ＤＡＥＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル。 ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル。 １−ＨＯＢＴ−ＮＨ₃＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯塩。 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。 ＨＯＡｃ＝酢酸。 Ｈ₂Ｏ＝水。 Ｈ₂Ｏ₂＝過酸化水素。 Ｎａ₂ＳＯ₄＝硫酸ナトリウム（無水）。 ＭｇＳＯ₄＝硫酸マグネシウム（無水）。 ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム。 ＨＣｌ＝塩酸。 ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド。 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。 ＣＨ₂Ｃｌ₂＝ジクロロメタン。 ＣＨＣｌ₃＝クロロホルム。 Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル。 Ｂｚ＝ベンゾイル。 Ａｃ＝アセチル。 製造例１ ２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール ＬｉＡｌＨ₄（５．８７ｇ、０．１５５モル）のＥｔ₂Ｏ（７００ｍＬ）懸濁液 を氷冷し、これに２−フェニル−４−オキサゾール酢酸エチル（３５．５３ｇ） ０．１５４モル）のＥｔ₂Ｏ（３００ｍＬ）溶液を１．５時間にわたって添加し た。添加の間、反応物の温度は１５℃以下に維持した。２５℃で２時間撹拌後、 反応物にＥｔＯＡｃ１５ｍＬと水３３．５ｍＬとを添加して分解した。この混合 物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄を通して濾過し、真空濃縮して油状物２８．１ｇを得た。こ の粗製油状物の蒸留は２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール（２ ３．５２ｇ、８１％、ｂｐ．１２０〜１２２℃／０．０５〜０．０６ｍｍ）を油 状物として与えたが、これは放置によって固化した。 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₂として 計算値：Ｃ６９．８３、Ｈ５．８６、Ｎ７．４０。 実験値：Ｃ６８．７８、Ｈ５．９０、Ｎ７．４９。製造例２ ３−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズ アルデヒド ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．００ｇ、８１．８９ミリモル）、２ −（２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール（１５．４９ｇ）８１．８９ ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（２１．４８ｇ）８１．８９ミリモ ル）を真空乾燥し、窒素中でＴＨＦ２００ｍＬと混合した。この混合物にアゾジ カルボン酸ジイソプロピル（１６．１２ｍＬ）８１．８９ミリモル）を０．２５ 時間にわたって滴加して処理すると穏やかに発熱した。常温で２４時間撹拌した 後、粗製の反応混合物を減圧濃縮して粘性のコハク色油状物とした。この油状物 をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈、２．５Ｎ−ＮａＯＨ（３×２００ｍＬ）、 Ｈ₂Ｏ（２×３００ｍＬ）、および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を 集め、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、再び減圧濃縮して粘性のコハク色油状物とした。 この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：１、ヘキサン：Ｅ ｔｏＡｃ）を使用して分離して生成物を回収し、ｉＰｒＯＨから再結晶して白色 結晶性固体（１５．１０ｇ、６３．１０％）を得た。ｍｐ．５１〜５３℃。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₃として 計算値：Ｃ７３．７０、Ｈ５．１５、Ｎ４．７７。 実験値：Ｃ７３．５５、Ｈ５．０７、Ｎ４．５３。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．０５（ｔ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，２ Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、 ８．０５（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（Ｐｈａｓｅ？）：１６９６．６、１５９５．３ｃｍ-¹。 実施例１ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ−Ｃ ＢＺ−Ｌ−チロシン Ａの部 ．ＣＢＺ−Ｌ−チロシンのエステル化。 ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１８．９ｇ、０．０６モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＭｅ ＯＨ（１２５ｍＬ）に添加した；この混合物をＡｃＣｌ（１ｍＬ）で処理し、Ｒ Ｔで２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを大部分留去し、残渣をＥｔＯＡｃ２００ｍＬ に溶解し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、および食塩水で順次洗浄した。 この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発して黄色油状物１９．４ｇとし、次工程に そのまま使用した。Ｂの部 ． 窒素下に２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール（２９．０ｇ） ０．１５３モル）、Ａの部からのエステル（２９．１ｇ、０．８８モル）、トリ フェニルホスフィン（２３．７ｇ、０．０９０モル）およびＴＨＦ３５０ｍＬの 溶液を撹拌した。ＤＥＡＰ（１５．７ｇ、０．０９０モル）を５時間にわたって 内因性温度下に（僅かな発熱）滴加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、 次に３０％Ｈ₂Ｏ₂（０．５ｍＬ）で処理した。さらに５時間撹拌後、この混合物 を真空濃縮して粘性のコハク色油状物とした。残基をＥｔＯＡｃ３００ｍＬに取 り、溶液をＨ₂Ｏ、次に食塩水で洗浄し、最後にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ＥｔＯ Ａｃを真空留去し、残渣をＭｅＯＨ２００ｍＬに溶解し、溶液を５Ｎ−ＮａＯＨ １００ｍＬで処理した。一夜撹拌後、生成した沈殿を濾去した。この回収した固 体はＣＢＺ−チロシン酸（１４．７ｇ、０．０４４モル）であった。濾液を真空 乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃ２００ｍＬに溶解し、溶液をＨ₂Ｏ５０ｍＬづつで３ 回洗浄した。溶液を約２０ｍＬまで減容し、シリカゲル６０（１ｋｇ）を充填し た直径１３ｃｍのカラムに入れた。溶離はヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）から 始め、１００％ＥｔＯＡｃは不純物を溶離した；０．０２５％ＨＯＡｃのＥｔＯ Ａｃ溶液による最終溶離液が生成物を与えたが、これをＭｅＯＨから結晶化させ て半結晶性白色固体（１５．７ｇ、３クロップからの収量、３６．５％または回 収ＣＢＺ−ＴｙｒＯＨを算入すれば７３．８％）を得た。 ｍｐ．１０５〜１１１℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ６９．１３、Ｈ５．３９、Ｎ５．７６。 実験値：Ｃ６８．８７、Ｈ５．２４、Ｎ５．５５。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ：４８７。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２９、１７２５、１７０３ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０７（ｔ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，２Ｈ） 、４．２４（ｔ，２Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、５． ２ ５（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｓ ，５Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ ）。 実施例２ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ−Ｃ ＢＺ−Ｌ−チロシン、ナトリウム塩 実施例１で製造した遊離酸（１．５ｇ、３．１ミリモル）をＨ₂Ｏ：ＭｅＯＨ （１：１、４０ｍＬ）に添加した。この混合物にＮａＯＨ（０．１８５ｇ、４． ６３ミリモル）を含む水溶液５ｍＬを５分間にわたって滴加した。この反応混合 物を常温で１５〜２０分間撹拌した。有機層を減圧除去し、残留する水層をＥｔ ＯＡｃ５００ｍＬで希釈し、Ｈ₂Ｏ（１Ｌ）で３回洗浄した。得られた有機層を 食塩水３００ｍＬで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮して粘性白色固体 とした。一夜真空乾燥して生成物（０．５０８ｇ、１．００ミリモル、３２．５ ％）を得た。 ｍｐ．２０４〜２０７℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₆Ｎａとして 計算値：Ｃ６６．１４、Ｈ４．９５、Ｎ５．５１。 実験値：Ｃ６４．５７、Ｈ５．２２、Ｎ５．６０。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２６、１７０１、１６１０ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，２ Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、 ４．９５（ｑ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．２ ９（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＩＥＸ）分子イオン：５０８．９。 実施例３ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｌ−チ ロシン 方法Ａ ． 実施例１に記載した生成物（５ｇ、１０ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１ ２５ｍＬ）に添加し、常温で撹拌した。この溶液に１０分間にわたってヨードト リメチルシラン（８．７８ｍＬ、６１．６ミリモル）を滴加した。得られた混合 物を２４時間撹拌した。乾燥ＭｅＯＨ５０ｍＬを徐々に添加してこの反応を停止 させ、２〜４時間撹拌した。溶媒を次に減圧除去して暗黄色油状物を得、これを ＭｅＯＨ１００ｍＬで希釈し、２．５Ｎ−ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、１６ 時間撹拌してメチルエステルを鹸化した。反応混合物を次に濃縮し、ＣＨＣｌ₃ ：水（１：１）３００ｍＬで希釈し、５Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨ約５〜７まで酸 性化した。白色沈殿が有機層内に形成し、これを真空濾過で集めて、熱ＭｅＯＨ で洗浄し、真空乾燥して微細な白色粉末として生成物（３．３０ｇ、９．３６ミ リモル、９１％）を得た。 ｍｐ．２３１〜２３５℃。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ６８．１７、Ｈ５．７２、Ｎ７．９５。 実験値：Ｃ６８．３７、Ｈ５．９０、Ｎ８．０７。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／ＮａＯＤ）δ：２．６９〜２．９３（ｍ，２Ｈ ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．５８〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ， ２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ） 、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｍ＋１イオン：３５３．１。方法Ｂ ． 実施例１、Ｂの部の生成物（５．０ｇ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を５％Ｐｄ／ Ｃ触媒（１．２５ｇ）で処理し、ＲＴで一夜水素化した。触媒を濾去し、固体を ２Ｎ−ＮａＯＨ（１００ｍＬ）と１Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とで順次スラリー 化した。アルカリ性抽出物を集めて再度濾過し、濾液をＨＯＡｃでｐＨ４〜５に 調整した。この混合物を２４時間冷蔵し、白色粉末（２．４ｇ、６６％）を濾取 した。 ｍｐ．２３５〜２４２℃（分解）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ６８．１７、Ｈ５．７２、Ｎ７．９５。 実験値：Ｃ６８．３７、Ｈ５．９０、Ｎ８．０７。実施例４ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ−Ｂ Ｚ−Ｌ−チロシン 実施例４、方法Ａで製造したアミノ酸（５ｇ、１４．１９ミリモル）をＮａＯ Ｈ（２．８３ｍＬ、７０．９ミリモル含有）、Ｈ₂Ｏ：ジオキサン（１：１、１ ５０ｍＬ）、およびフェノールフタレイン（５ｍｇ）と混合した。この混合物を ０℃まで冷却した。塩化ベンゾイル（１．６４ｍＬ、１４．２ミリモル）および ＮａＯＨ（２．５Ｎ、約０．６ｍＬ、１当量）を交互に滴加してｐＨを９〜１０ に維持した。得られた混合物を０℃で６時間および常温で１６時間撹拌した。 この反応混合物を濃縮し、ｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で ２回抽出し、Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、再度濃縮して白色粘性泡状物とした。この混合物を熱ＣＨＣｌ₃から 再結晶して白色固体の生成物（３．５１ｇ、５４％）を得た。 ｍｐ．１６５〜１６９℃。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ７１．０４、Ｈ５．３０、Ｎ６．１４。 実験値：Ｃ７０．８５、Ｈ５．４０、Ｎ５．８８。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７８、３０６１、１７１２、１６４５ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．９８（ｔ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、６ ．８８（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，８Ｈ）、７．９５（ ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ＋）分子イオン：４５６．１。 実施例５ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ−フ ェニルアセチル−Ｌ−チロシン 塩化ベンゾイルの代わりにフェニルアセチルクロリドを使用して実施例４の操 作を反復し、この生成物を白色固体として得た（８４％収率）。 ｍｐ．１４６〜１５１℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ７１．４８、Ｈ５．５７、Ｎ５．９５。 実験値：Ｃ７１．７４、Ｈ５．６３、Ｎ６．２２。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０、１７１７、１６４６ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｅ：４７１。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２ Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、 ７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．９ ７（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，２Ｈ）、１２．６９（ ｓ，１Ｈ）。 実施例６ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ−４ −メチルベンゾイル−Ｌ−チロシン 塩化ベンゾイルの代わりにパラ−メチルベンゾイルクロリドを使用して実施例 ４の操作を反復し、クロマトグラフィーによる精製後、この生成物を白色固体と して得た（５２％収率）。 ｍｐ．１８０〜１８２℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｏ₅Ｎ₂として 計算値：Ｃ７１．４８、Ｈ５．５７、Ｎ５．９５。 実験値：Ｃ７１．６８、Ｈ５．７０、Ｎ５．９５。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００、１７２１、１６４２ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ：４７０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，２ Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、 ６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．７ １（ｄ，２Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ ，２Ｈ）、１２．６０（ｂｓ，１Ｈ）。 実施例７ ４−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ ル−Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−セリン Ａの部 ． 先ず、４−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズアル デヒドを本明細書の製造例２の操作法に従って３−ヒドロキシベンズアルデヒド の代わりにパラ−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して製造した。このアルデ ヒドを実施例２２、Ａの部の操作に従って還元して４−［２−（２−フェニル− ４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルアルコールとした。４−［２−（２−フ ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルアルコール（３０．９ｇ、０． １０モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）溶液をＰＢｒ₃（１０ｍＬ）で処理し、常 温に２時間保った。この溶液を注意深くＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、真空蒸 発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を冷Ｈ₂Ｏ、次に２０％ＮａＨＣＯ₃、 次にＨ₂Ｏ、次に食塩水で順次洗浄し、最後にＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空 除去して固体の臭化物（２４．５ｇ、６０ミリモル）を得、これをそのままＢの 部で使用した。Ｂの部 ． ＣＢＺ−Ｌ−セリン（４．６２ｇ、１９．３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤ ＭＦ溶液（７５ｍＬ）を−５℃に冷却し、鉱油中６０％ＮａＨ（１．７ｇ、４２ ミリモル）で処理し、２〜２．５時間撹拌した。この混合物にＡの部で製造した 臭化物（８．３ｇ、２３ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液として０．５時間 にわたってカニューレから滴加した。得られた混合物を−５℃で５時間撹拌し、 次に徐々に室温に戻し、１６時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔ ＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ＩＮ−ＨＣｌ（２００ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２００ ｍＬ）で２回、次に食塩水で洗浄し、最後にＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過した 溶液を濃縮し、１％酢酸含有ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１５：２）を使用するカラ ムクロマトグラフィーで精製し、次にＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体生成物 （１．５ｇ、回収した出発物質を考慮して８７％、回収を考慮しなければ７％） を得た。 ｍｐ．１２４〜１２６℃。ＰＣ：４９９３７２。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₇として 計算値：Ｃ６７．４３、Ｈ５．４６、Ｎ５．４２。 実験値：Ｃ６８．５８、Ｈ５．７８、Ｎ５．２２。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２１、３１２７、１６８９、１６０９ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２ Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、 ５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．２ １（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｍ ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ＋）分子イオン：５１６．２。 実施例８ ４−［２−［２−フェニル−４−オキサゾリル］エチル］−Ｎ−メ チル−Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン 実施例４、Ｂの部の生成物（２ｇ、４ミリモル）に乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）と １５−クラウン−５（０．５ｍＬ）とを添加した。この混合物を０℃に冷却し、 ６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．３６ｇ、ＮａＨとして０．２１７ｇ／９．０４ ミリモル）を一度に添加し、得られた溶液を０℃で撹拌した。約１時間後、ヨウ 化メチル（１．０３ｍＬ．１６．４ミリモル）を５分間に滴加し、反応物を常温 に戻し、６時間撹拌した。２Ｎ−ＨＣｌ（５ｍＬ、〜１当量）を添加し、反応混 合物を減圧濃縮して暗黄色油状物とした。この残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ） で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次に食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、 最後にＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮して黄色油状物とし、ヘキ サン：ＥｔＯＡｃ（３：１）から開始してヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２．５：１） で終了する勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、透明な油状物 （０．５８ｇ、３７％）を得た。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ６９．５９、Ｈ５．６３、Ｎ５．６０。 実験値：Ｃ６９．６６、Ｈ５．９０、Ｎ５．４３。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６２１、１７４０、１６９６ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７０（ｍ，２Ｈ）、＜３．００（ｔ， ２Ｈ）、３．６５，３．６８（ｄｓ，３Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．８４ （ｍ，１Ｈ）、４．９６，５．０２（ｄｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、７ ．０６〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ） 、８．０４（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ＋）分子イオン：５００。実施例９ Ｏ−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチ ル］−Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ，Ｌ−チロシン 実施例１、Ａの部の操作法を使用して５−メチル−２−フェニル−４−オキサ ゾール酢酸エチルから２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ タノールを製造した。４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ ル）エトキシ］ベンズアルデヒドは製造例２の操作法に従って３−ヒドロキシベ ンズアルデヒドの代わりにパラ−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用し、２−（ ２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノールの代わりに２−（５−メチル−２ −フェニル−４−オキサゾリル）エタノールを使用して製造した。このアルデヒ ドを実施例２２、Ａの部の操作に従って４−［２−（５−メチル−２−フェニル −４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルアルコールまで還元した。４−［２− （５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルアルコー ル（３ｇ、０．０１モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）溶液をＰＢｒ₃（１ｍＬ） で処理し、常温に２時間保った。この溶液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で注意深く処理 し、真空蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液を冷Ｈ₂Ｏ、次に２０ ％ＮａＨＣＯ₃、次にＨ₂Ｏ、次に食塩水で洗浄し、最後にＭｇＳＯ₄上で乾燥し た。溶媒を真空除去して固体の臭化物（２ｇ、６ミリモル）を得た。この臭化物 固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を６０％ＮａＨ／油分散液（０． ４２ｇ）ＮａＨ１０ミリモル）、Ｎ−ＣＢＺ−ジエチルアミノマロネート塩酸塩 （１．６ｇ、５．２ミリモル）、およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の反応によって製 造した溶液の中に滴加した。続いて常温で１２時間反応進行させると、その間に 沈殿が生成した。ＴＬＣは出発物質の消費を示した。この混合物をＨ₂Ｏ（２０ ｍＬ）およびＮａＯＨ（１．１ｇ）で処理し、撹拌し、１時間加熱還流した。冷 却した混合物をｐＨ２まで酸性化し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ抽出物を集めてＨ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、最後にＭｇＳＯ₄で乾燥した 。溶媒を除去して黄色のタフィーな物質を得たが、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン から結晶化して白色粉末（０．７８ｇ、全収率１６％）として生成物を得た。 ｍｐ．１４２〜１４３℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏとして 計算値：Ｃ６９．５９、Ｈ５．６４、Ｎ５．６０。 実験値：Ｃ６９．８６、Ｈ５．６７、Ｎ５．３１。 ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｅ：５００。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４、１７３０、１６４６ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、３ ．１（ｄ，２Ｈ）、４．２（ｔ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ， ２Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ、Ｄ₂Ｏと交換）、６．９（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｄ ，２Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ，８Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）。 実施例１０ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− ＣＢＺ−Ｌ−チロシンカルボキサミド 実施例１の生成物（２ｇ、４．１１ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に添 加し、０℃に冷却した。冷却した反応物に固体ＤＣＣ（０．９３３ｇ、４．５２ ミリモル）を一度に添加し、これをさらに０℃で１５分間撹拌した。最後に、Ｈ ＯＢＴ・ＮＨ₃（０．６８８ｇ、４．５２ミリモル）を加えて、反応混合物を０ ℃で１時間、次に常温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、Ｈ₂Ｏ（３００ｍ Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出し、食塩水（３００ｍＬ） で洗浄し、最後にＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。抽出物を濾過し、少容まで濃縮し、 １６時間−１０℃まで冷却し、生成した沈殿を集め、乾燥して白色固体（１．４ ｇ、７０％）の生成物を得た。 ｍｐ．１８０〜１８１℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅として 計算値：Ｃ６９．２７、Ｈ５．６１、Ｎ８．６５。 実験値：Ｃ６９．４１、Ｈ５．４１、Ｎ８．６４。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４、３３１２、３１９８、１６５８ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ） 、４．２７（ｔ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５． ３０（ｂｓ，２Ｈ）、５．６２（ｂｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．１ ４（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｓ ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）分子イオン：４８５。 実施例１１ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− ＣＢＺ−Ｌ−チロシンヒドロキサム酸 実施例１の生成物（４ｇ、７．７７ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸 塩（５．４０ｇ、７７．７ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸 カリウム水溶液（５０ｍＬ、１６．１１ｇ、１１６．６ミリモル）で処理した。 得られた混合物を常温で３時間撹拌した。次に溶媒を〜３５℃で減圧除去した。 残留した固体を３回Ｈ₂Ｏ（７５ｍＬ）中で摩砕し、濾過し、乾燥し、熱ＤＭＦ （２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（約１００ｍＬ）で希釈した。白色の 粉末性生成物（１．５ｇ、３８％）が冷却した溶液から回収された。 ｍｐ．１９８〜１９９℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆として 計算値：Ｃ６７．０５、Ｈ５．４３、Ｎ８．３８。 実験値：Ｃ６６．８５、Ｈ５．５３、Ｎ８．２８。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０、３２１３、１６９０ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．６５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０ ０（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、４．９３（ｓ ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）分子イオン：５０１。 実施例１２ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− フェノキシアセチル−Ｌ−チロシン 塩化ベンゾイルの代わりにフェノキシアセチルクロリドを使用して実施例４の 操作を行ってこの生成物を白色固体（８４％収率）として得た。 ｍｐ．９４〜９７℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ６９．１２、Ｈ５．３９、Ｎ５．７６。 実験値：Ｃ６８．８８、Ｈ５．３９、Ｎ５．６６。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１３、１６６４ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｅ：４８７。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．００（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｔ，２ Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，３Ｈ）、 ７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．９ ７（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，２Ｈ）、１２．８４（ ｓ，１Ｈ）。 実施例１３ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− ４−クロロベンゾイル−Ｌ−チロシン 塩化ベンゾイルの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを使用して実施例４ の操作を行ってこの生成物を白色固体（９５％収率）として得た。 ｍｐ．１５８〜１６１℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ６６．０６、Ｈ４．７２、Ｎ５．７１。 実験値：Ｃ６５．７９、Ｈ４．６６、Ｎ５．８８。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９４、１７２９、１６６１ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ：４９１。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／ＣＤＣｌ₃）δ：３．０７（ｔ，２Ｈ）、３． １７（ｄｄ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８４ （ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ， ２Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）。 実施例１４ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− フェニルメチルスルホニル−Ｌ−チロシン 塩化ベンゾイルの代わりにフェニルメチルスルホニルクロリドを使用して実施 例４の操作を行ってこの生成物を白色固体（７４％収率）として得た。 ｍｐ．１４１〜１４３℃。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆Ｓとして 計算値：Ｃ６４．０２、Ｈ５．１７、Ｎ５．５３。 実験値：Ｃ６４．００、Ｈ５．０９、Ｎ５．３１。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０１ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｅ：５０７。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７４（ｄｄ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、３．９０〜４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．２５ （ｔ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ， ３Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ） 、８．００（ｓ，１Ｈ）、１２．７８（ｂｓ，１Ｈ）。 実施例１５ Ｏ−［２−（１−ナフチル）エチル］−Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシ ン ２−（１−ナフチル）エタノールを２−（２−フェニル−４−オキサゾリル） エタノールの代わりに使用して実施例１、Ｃの部の操作を行って、カラムクロマ トグラフィーによる精製後に白色固体生成物（１３％収率）を得た。 ｍｐ．８０〜８３℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₇ＮＯ₅として 計算値：Ｃ７４．１８、Ｈ５．８０、Ｎ２．９８。 実験値：Ｃ７３．９４、Ｈ５．７１、Ｎ２．８８。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９、１６９８ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ：４７０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ） 、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、５．５０（ｄｄ，２Ｈ）、５ ．１９（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、７．３０ （ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｍ， １Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ） 実施例１６ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− （４−ブロモベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシン Ａの部 ． （４−ブロモベンジル）（４−ニトロフェニル）カーボネートはＬｅｔｓｉｎ ｇｅｒ，Ｒ．Ｌ．とＯｇｉｌｖｉｅ，Ｋ．Ｋ．著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３ ２巻：２９６頁（１９６７年）またはＫｕｇｅｌ，Ｃ．、Ｌｅｌｌｏｕｃｈｅ， Ｊ．-Ｐ．およびＢｅａｕｃｏｕｒｔ，Ｊ．-Ｐ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ・ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０巻：４９４７頁（１９８９年）の方法によって製造した。 ４−ニトロフェニルクロロホーメート（９．０２ｇ、４５ミリモル）の無水ジ クロロメタン（２００ｍＬ）溶液に窒素中５℃で４−ブロモベンジルアルコール （８．７９ｇ、４７ミリモル、１．０４当量）およびピリジン（７．３ｍＬ、９ ０ミリモル、２当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴加した。１時間 後、反応物を室温に戻した。２時間後、ジクロロメタン：ヘキサン（４：１）に よるＴＬＣでは出発アルコールは認められなかった。ジクロロメタン液を１Ｎ− ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濾過し、および真空蒸発して白色固体（１５．７ｇ）を得た。エーテ ル／ヘキサン中でかきまぜ、濾過し、乾燥して生成物（１３．２９ｇ、８４％） を得た。 ｍｐ．１２１〜１２３℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。 ＭＳ：分子量＝３５２．１４。実験値（ＦＤ、ＭｅＯＨ）：３５１、３５３。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１５２９、１７６７ｃｍ-¹。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＢｒＮＯ₅として 計算値：Ｃ４７．７５、Ｈ２．８６、Ｎ３．９８。 実験値：Ｃ４８．００、Ｈ２．９７、Ｎ４．１１。Ｂの部 ． Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｌ−チロシン（４ ．９３ｇ、１４ミリモル、実施例４、方法Ａ記載）の無水ＤＭＦ（１７０ｍＬ） 懸濁液に窒素中で炭酸セシウム（１８．２５ｇ、５６ミリモル、４当量）を添加 した。５℃に冷却後、この混合物を４−ブロモベンジル・４−ニトロフェニル・ カーボネート（４．９３ｇ、１４ミリモル、１当量）で処理した。１０分後、氷 浴を除き、反応物を１．５時間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、ヨードメタン （２．１ｍＬ、３４ミリモル、２．４当量）を添加し、反応物を１６時間に室温 に戻した。混合物を水／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）中に注入した。 両層を分離し、水層を食塩水と混合し、ＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出し た。ＥｔＯＡｃ部分を集めて１Ｎ−ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、濾過し、真空蒸発して橙色油状物（１２．１４ｇ）を得た。油状物 をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）からヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）までの 勾配を使用するＷａｔｅｒｓ社のＰｒｅｐ２０００ＬＣ型液体クロマトグラフで 精製して黄色油状物（３．７ｇ、５３％）を得た。ＮＭＲおよびＦＤはＮ−メチ ル化物質の夾雑を示した。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₇ＢｒＮ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ６０．１１、Ｈ４．７０、Ｎ４．８３。 実験値：Ｃ６０．２６、Ｈ４．８７、Ｎ４．７８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ） 、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２ Ｈ）。 ＭＳ：分子量＝５７９．４５。実験値（ＦＤ、ＭｅＯＨ）：５７８、５８０。 第二セット＝メチル体：５９０、５９２。 前記の生成物（３．７ｇ、６．４ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁 し、５℃に冷却し、これに１Ｎ−ＮａＯＨ（７．７ｍＬ、１．２当量）を添加し た。この混合物を徐々に室温に戻し、２４時間撹拌した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ （１：１）を使用するＴＬＣは出発物質の残存を示した。さらに１Ｎ−ＮａＯＨ （１．３ｍＬ、０．２当量）を追加し、撹拌を１８時間継続した。ＭｅＯＨを大 部分真空除去し、得られた残渣を１Ｎ−ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／２５ ０ｍＬ）の間に分配した。両層を分離して水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ） で洗浄した。ＥｔＯＡｃ部分を集めて食塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、真空蒸発して３．７ｇを得た。ＭｅＯＨから再 結晶して１．７６ｇを得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再び再結晶して、１．２ ０ｇ（３３％）を得た。 ｍｐ．１７３〜１７６℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₅ＢｒＮ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ５９．４８、Ｈ４．４６、Ｎ４．９５。 実験値：Ｃ５９．７５、Ｈ４．６２、Ｎ５．０５。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ） 、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、 ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、 ７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）、７．９２（ｍ，２ Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、１２．７３（ｂｓ，ＯＨ）。 ＭＳ：分子量＝５６５．４２。実験値（ＦＤ）ＭｅＯＨ）：５６４、５６６。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９４、１７３８、３３２２ｃｍ-¹。 実施例１７ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− （４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシン Ａの部 ．（４−トリフルオロメチルベンジル）−（４−ニトロフェニル）カーボ ネートの製造。 実施例１７、Ａの部と類似の方法により４−ニトロフェニルクロロホーメート （１０．０８ｇ、５０ミリモル）を４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコ ール（７．２ｍＬ、５２．５ミリモル、１．０５当量）およびピリジン（８．１ ｍＬ、１００ミリモル、２当量）で処理した。エーテル中でかきまぜて白色固体 （１１．８７ｇ、７０％）を得た。 ｍｐ．９５．５〜９６．５℃。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯ₅として 計算値：Ｃ５２．８０、Ｈ２．９５、Ｎ４．１１。 実験値：Ｃ５２．９４、Ｈ２．９４、Ｎ４．２０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．３５（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。 ＭＳ：分子量＝３４１．２４。実験値（ＦＤ、ＭｅＯＨ）：３４１。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１５３０、１７６８ｃｍ-¹。Ｂの部 ． Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｌ−チロシン（３ ．１４ｇ、８．４ミリモル、実施例４、方法Ａに前記した）の無水ＤＭＦ（１５ ０ｍＬ）懸濁液に窒素中で炭酸セシウム（１０．９５ｇ、３３．６ミリモル、４ 当量）を添加した。５℃に冷却後、この混合物を４−（トリフルオロメチル）ベ ンジル・４−ニトロフェニル・カーボネート（３．４４ｇ、１０．１ミリモル、 １．２当量）で処理した。１０分後、氷浴を除き、反応物を２４時間撹拌した。 ＤＭＦの一部を真空除去し、残留物を１Ｎ−ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に注入し、 ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ部分を集めて食塩水（２ ×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、真空蒸発して褐色油 状物（９．８ｇ）を得た。この油状物をＷａｔｅｒｓ社のＰｒｅｐ２０００ＬＣ 型液体クロマトグラフで精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）からＥｔＯ Ａｃまでの勾配、１００％ＥｔＯＡｃを５分間、続いてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／ ２％ＨＯＡｃ（９５：５）までの別の勾配を１０分間使用して、２．２７ｇを得 た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して白色の固体（１．６５ｇ、３５％）が 得られた。 ｍｐ．１７７〜１８０．５℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ６２．８１、Ｈ４．５４、Ｎ５．０５。 実験値：Ｃ６３．０９、Ｈ４．６５、Ｎ５．２２。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，３ Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０ ３（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｎ Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、１２．７４（ｂｓ，ＯＨ ）。 ＭＳ：分子量＝５５４．５２。実験値（ＦＤＮ ＭｅＯＨ）：５５４。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１５１３、１７２２、３４３０ｃｍ-¹。 実施例１８ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− （４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシン Ａの部 ． 実施例１７、Ａの部と類似の方法により４−ニトロフェニルクロロホーメート （１０．０８ｇ、５０ミリモル）を４−メトキシベンジルアルコール（６．６ｍ Ｌ、５２．５ミリモル、１．０５当量）およびピリジン（８．１ｍＬ、１００ミ リモル、２当量）で処理した。エーテル中でかきまぜて白色の固体（１３．８３ ｇ、９１％）を得た。 ｍｐ．１０６〜１０７℃。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ₆として 計算値：Ｃ５９．４１、Ｈ４．３２、Ｎ４．６２。 実験値：Ｃ５９．７０、Ｈ４．４２、Ｎ４．７１。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ） 、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ） 、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ） 。 ＭＳ：分子量＝３０３．２７。実験値（ＦＤ、ＭｅＯＨ）：３０３。Ｂの部 ． Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｌ−チロシン（実 施例４、方法Ａに前記した、４．９３ｇ、１４ミリモル）の無水ＤＭＦ（１７０ ｍＬ）懸濁液に窒素中で炭酸セシウム（１３．６８ｇ、４２ミリモル、３当量） および４−メトキシベンジル・４−ニトロフェニル・カーボネート（４．２５ｇ 、１４ミリモル、１当量）で実施例Ｂと同様にして処理して橙色油状物（１４． ５７ｇ）を得た。この油状物をＷａｔｅｒｓ社のＰｒｅｐ２０００ＬＣ型液体ク ロマトグラフで精製して油状の黄色固体（３．６０ｇ）を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘ キサンから再結晶して白色固体（１．０３ｇ、１５％）を得た。 ｍｐ．１３２．５〜１３５．５℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₇として 計算値：Ｃ６７．４３、Ｈ５．４６、Ｎ５．４２。 実験値：Ｃ６７．７４、Ｈ５．５４、Ｎ５．３１。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，３ Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，４ Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、１２．７０（ｂｓ，ＯＨ ）。 ＭＳ：分子量＝５１６．５５。実験値（ＦＤ、ＭｅＯＨ）：５１７。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１５１４、１７１７、２９６２、３４３２ｃｍ-¹。実施例１９ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル））エチル］−Ｎ −（４−ｎ−ブチルベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシン Ａの部 ． 実施例１７、Ａの部と類似の方法により４−ニトロフェニルクロロホーメート （１０．０８ｇ、５０ミリモル）を４−ブチルベンジルアルコール（９ｍＬ、５ ２．５ミリモル、１．０５当量）とピリジン（８．１ｍＬ、１００ミリモル、２ 当量）とで処理した。真空蒸発して明黄色油状物（１５．５７ｇ、９５％）を得 た。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ₅として 計算値：Ｃ６５．６４、Ｈ５．８２、Ｎ４．２５。 実験値：Ｃ６５．４５、Ｈ５．６２、Ｎ４．４８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８ （ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２ ７（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）。 ＭＳ：分子量＝３２９．３６。実験値（ＦＤ、ＭｅＯＨ）：３２９。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１５２９、１７６６、２９３３、２９６１ｃｍ-¹。Ｂの部 ． Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｌ−チロシン（実 施例４、方法Ｂに前記、ＨＣｌ塩として使用、４．９９ｇ、１２．８ミリモル） の無水ＤＭＦ（１７０ｍＬ）懸濁液に窒素中で炭酸セシウム（１４．５２ｇ、４ ５ミリモル、３．５当量）および４−ブチルベンジル・４−ニトロフェニル・カ ーボネート（４．８２ｇ、１４．１ミリモル、１．１当量）で実施例Ｂと同様に 処理して褐色油状物（１０．５５ｇ）を得た。この褐色油状物をＷａｔｅｒｓ社 のＰｒｅｐ２０００ＬＣ型液体クロマトグラフで精製して固体（２．２８ｇ）を 得た。エーテル／ヘキサンから再結晶させ、乾燥して黄色固体（１．３３ｇ、１ ９％）を得た。 ｍｐ．８６〜８９℃。 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ７０．８３、Ｈ６．３２、Ｎ５．１６。 実験値：Ｃ７０．５８、Ｈ６．４２、Ｎ５．４０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１． ２１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、 ４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８７（ｓ ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，６Ｈ）、７ ．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＨ）、７．９２（ｍ， ２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、１２．６８（ｂｓ，ＯＨ）。 ＭＳ：分子量＝５４２．６３。実験値（ＦＤ）ＭｅＯＨ）：５４２。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１５１３、１７１７、２９６１、３４３２ｃｍ-¹。 実施例２０ Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｎ− （Ｎ’−ベンジルオキシカルバモイル）−Ｌ−チロシン Ａｒｒｉｅｔａ，Ａ．、Ｐａｌｏｍｏ，Ｃ．著、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８ ２年、１０５０頁に記載の方法によつてＯ−［２−（２−フェニル−４−オキサ ゾリル）エチル］−Ｎ−（Ｎ’−ベンジル）カルバモイル−Ｌ−チロシンを製造 した。Ｏ−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｌ−チロシン （実施例４、方法Ｂに前記、ＨＣｌ塩として使用、３．８９ｇ、１０ミリモル） のＴＨＦ（１００ｍＬ）部分溶液に窒素中で１，１，１，３，３，３−ヘキサメ チルジシラザン（２．１１ｍＬ、１０ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。 ベンジルイソシアネート（１．２４ｍＬ、１０ミリモル、１当量）を添加し、１ ６時間撹拌した。ＴＨＦの容量を半減し、水／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／５００ ｍＬ）を添加して不溶性物質を析出させた。二相性混合物を濾過し、真空乾燥し て黄褐色固体（１．８４ｇ）を得た。ＭｅＯＨから再結晶して生成物（１．２８ ｇ、２６％）を得た。 ｍｐ．１９６．５〜１９８℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅として 計算値：Ｃ６９．２６、Ｈ５．６０、Ｎ８．６５。 実験値：Ｃ６９．００、Ｈ５．６９、Ｎ８．９０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９ ８（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ）、 ６．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７． ０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ） 、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、１２ ．５９（ｂｓ，ＯＨ）。 ＭＳ：分子量＝４８５．５４。実験値（ＦＤ、ＭｅＯＨ）：４８５。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１５５５、１６３６、１７３７、３２７６、３３７５ｃｍ-¹ 実施例２１ α−（３−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ ］ベンジル）−Ｎ−ＣＢＺ−グリシン Ａの部 ．３−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルア ルコールの製造 明細書の製造例２に記載したようにして製造した３−［２−（２−フェニル− ４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１４．０ｇ、４７．９ミリモ ル）をｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（２．８ ９ｇ、７６．６ミリモル）で処理した。この混合物を常温で２４時間撹拌した。 Ｈ₂Ｏ（２５０ｍＬ）を１時間にわたって徐々に添加して反応を停止させ、得ら れた混合物を１時間撹拌した。次にこれを減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ ０ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（３００ｍＬ）と食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。 全有機層を集め、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して黄色ワックス状固体（１３． ６ｇ）を得た。 ｍｐ．５９〜６２℃、９６．５％。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₃（分子量２９５）として 計算値：Ｃ７３．２０、Ｈ５．８０、Ｎ４．７４。 実験値：Ｃ７３．４２、Ｈ５．８３、Ｎ５．０１。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．０２（ｔ，２Ｈ）、３．６１（ｂｓ， １Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，２Ｈ）、６．８０〜６．９５（ ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｍ，２ Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ：１６００、１５５２、３２６９ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ＋）：２９５。Ｂの部 ．３−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルブ ロミドの製造 ３−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルアルコー ル（１５．８ｇ、５３．５ミリモル）を真空乾燥し、Ｅｔ₂Ｏ（３００ｍＬ）で 希釈し、０℃に冷却した。この溶液を三臭化燐（５．５９ｍＬ、５８．８ミリモ ル）を５〜１０分間にわたって滴加して処理し、０℃で６〜８時間撹拌した。Ｍ ｅＯＨ（２０ｍＬ）を２０分間にわたって添加し、得られる混合物を０℃で１時 間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨＣｌ₃（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂ Ｏ（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残 渣をＥｔ₂Ｏから再結晶して生成物（１４．１ｇ）を採取した。 ｍｐ．７３〜７５℃、７３．６％。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＢｒＮＯ₂（分子量３５８）として 計算値：Ｃ６０．３５、Ｈ４．５０、Ｎ３．９１。 実験値：Ｃ６０．１２、Ｈ４．５５、Ｎ３．９４。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．０２（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，２ Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、 ７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．０ ６（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ：１５９７．２６、１５５４．８２ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ＋）：３５６。Ｃの部 ． ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）と６０％ＮａＨ／油（０．６ｇ、ＮａＨとして１５．０ ミリモル）から製造したＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液を３−［２−（２−フェニル −４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルブロマイド（３．１ｇ、８．７ミリモ ル）で処理した。得られた淡黄色溶液にＮ−ＣＢＺ−ジエチルアミノマロネート （３．０ｇ、９．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を０．２５時間にわた って滴加した。僅かに混濁した混合物を常温で４時間撹拌し、ＮａＯＨ（２．８ ｇ、７０ミリモル）、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、２時間加熱還流した。この 混合物をｐＨ約３まで酸性化し、Ｎ₂下に冷却した。１２時間後、この混合物を 部分的に真空濃縮し、Ｈ₂Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（全２００ｍ Ｌを３回に分けて）で抽出した。抽出物を集めてＨ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、蒸発した。得られた淡黄色のタフィーな物質にヘキサンを少量 づつ滴加すると徐々に固化した。ＴＨＦ−シクロヘキサンから再結晶して白色に 近い軟らかな粉末（２．４７ｇ、５８％）として生成物を得た。 ｍｐ．１４９〜１５１℃（分解、ガス発生）。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆（分子量４８６）として 計算値：Ｃ６９．１２、Ｈ５．３９、Ｎ５．７６。 実験値：Ｃ６９．３４、Ｈ５．６５、Ｎ５．６７。 ＮＭＲ：３．０（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｔ，２Ｈ）、４．２〜４．２（ｔとｄ が重複，４Ｈ）、４．７（ｄ，２Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄｄ，１ Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７ ．６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２６、１７２９、１６９０、１５９６ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ：４８６。 実施例２２ Ｏ−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ チル］−Ｎ−ＣＢＺ−チロシン 実施例１、Ｃの部の操作に従って２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ サゾリル）エタノールと実施例１、Ａの部のエステル（８．１０ｇ）とを縮合さ せ、それに続いて鹸化して白色粉末（４．２５ｇ、３４．５％）として本生成物 を得た。 ｍｐ．７５〜９５℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ６７．１７、Ｈ５．８３、Ｎ５．４０。 実験値：Ｃ６７．３４、Ｈ５．６８、Ｎ５．５５。 ＭＳｍ／ｅ： ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７ｃｍ-¹。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，２ Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、 ４．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．０ ４〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｍ，３Ｈ）、１ ２．７５（ｂｓ，１Ｈ）。 実施例２３ Ｏ−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ チル］−Ｎ−Ｂｚ−チロシン 実施例９の操作をＮ−ＣＢＺ−ベンゾイルジエチルアミノマロネートの代わり にＮ−ベンゾイル−ジエチルアミノマロネートに置換して行った。 実施例２４ Ｏ−（３−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ ］ベンジル）−Ｎ−ＣＢＺ−セリン ６０％ＮａＨ／油（０．４４８ｇ、ＮａＨとして０．２７ｇ、１１．１ミリモ ル）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に添加し、０℃に冷却した。ＣＢＺ−セリン（１ ．２１ｇ、５．０８ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液として５分間にわ たって滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。実施例２２、Ｂの部 に 記載のようにして製造した３−［２−（２−フェニル−４−オキサゾリル）エト キシ］ベンジルブロミド（２．００ｇ、５．５８ミリモル）も乾燥ＤＭＦ（１０ ｍＬ）溶液として５分間にわたって滴加した。最終混合物を０℃で５時間撹拌し 、次に１２時間で常温に戻した。メタノール（２０ｍＬ）とＨＣｌ（１当量）で 反応を停止させた。少量まで減圧濃縮後、混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈 し、水（２００ｍＬ×２）と食塩水（２００ｍＬ）とで洗浄した。有機層をＭｇ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して不透明な黄色油状物を得た。この生成物を シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（２５：５ ：１）＞＞＞ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（３：４））を使用して精製し、Ｅｔ₂Ｏか ら再結晶して白色ワックス状固体（７１４ｍｇ、４９．６％）として生成物を得 た。 ｍｐ．５５〜５７℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₇として 計算値：Ｃ６７．４３、Ｈ５．４６、Ｎ５．４２。 実験値：Ｃ６７．７０、Ｈ５．７４、Ｎ５．４８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．００（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，２ Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、 ６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、１ ２．６０〜１３．００（ｂｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５９．３０、１６８５．０４、３３１３．１６ｃｍ-¹。 ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｅ：５１７。 実施例２５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−（４−（２−（２−フェニ ルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）メチル−Ｌ−セリン Ｏ−メタンスルホニル−２−フェニル−４−ヒドロキシエチルオキサゾールの 製造 窒素雰囲気下に２−フェニル−４−ヒドロキシエチルオキサゾール（６０ｇ、 ３１７ミリモル）の塩化メチレン（６００ｍＬ）溶液に５℃でトリエチルアミン （６２ｍＬ、４４４ミリモル）および塩化メタンスルホニル（３０．７ｇ、３９ ６ミリモル）を添加した。得られた溶液を５℃で１．５時間撹拌し、反応混合物 を１０％塩化アンモニウム水（２×５００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して油状物（８６．４ｇ）として標記 化合物を得たが、これは直接次の工程に使用した。収率：＞１００％。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ−ＣＮ、２５ｃｍ、１ｍＬ／分、５０：５ ０アセトニトリル：１％酢酸アンモニウム水）で９８．９％純。 Ｏ−ベンズアルデヒド−４−イル−２−フェニル−４−ヒドロキシエチルオキ サゾールの製造 ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中でメタンスルホニル−２−フェニル−４ −ヒドロキシエチルオキサゾール（２．０ｇ、７．５ミリモル）、４−ヒドロキ シベンズアルデヒド（８３０ｍｇ、６．８ミリモル）、および炭酸セシウム（２ ．４４ｇ、７．５ミリモル）を４５℃に８時間加熱した。反応の進行はＨＰＬＣ （Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ−ＣＮ、２５ｃｍ、１ｍＬ／分、５０：５０アセトニトリ ル：１％酢酸アンモニウム水）で監視した。反応物を冷却し、酢酸エチル（７５ ｍＬ）で希釈した。この混合物を水および塩化アンモニウム水（２×７５ｍＬ） で洗浄し、次に水層を集めて酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を集 めて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をヘキサン： 酢酸エチル（３：１、２０ｍＬ）から再結晶して標記化合物（１．４９ｇ）を得 た。収率：７５％。¹Ｈ−ＮＭＲ。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ−ＣＮ、２５ ｃｍ、１ｍＬ／分、５０：５０アセトニトリル：１％酢酸アンモニウム水）で９ ６．９％純。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．８１３（ｓ，１Ｈ）、 ８．００８（ｓ，１Ｈ）、７．８９３〜７．９２４（ｍ，２Ｈ）、７．８０９（ ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５５〜７．４８８（ｍ，３Ｈ）、７．１ １０（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４５（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２ Ｈ）、２．９９９（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）。¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１９１．１８８、１６３．２８７、１６０．３６４、１ ３８．１７６、１３６．２５９、１３１．７３９、１３０．４３３、１２９．９ ７１、１２９．６７９、１２９．０４１、１２８．６９０、１２６．８９７、１ ２５．７８２、１２４．９０６、１２４．８８４、１１４．９３０、６６．２ ３５、２５．９７３。ＩＲ（ＫＢｒ）υ：３１２７、２８３８、１６９３、１６ ７８、１６００、１５８０、１５５３、１５０９、１４９０、１４６０、１４４ ７、１３９３、１３１１、１２５２、１２１４、１１６４、１１５８、１１１４ 、１０９９、１０６３、１０３１、９３４、８９８、８３２、８１４、７８０、 ７２２、７０８、６９０、６６５、６５１、６１８ｃｍ-¹。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ ：２７６（ε３３５８０）、２１４（ε１９１２６）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ：２ ９３（Ｍ₊，１００％）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₃として 計算値：Ｃ７３．７１、Ｈ５．１５、Ｎ４．７７。 実験値：Ｃ７３．７５、Ｈ５．１２、Ｎ４．７７。 ２−フェニル−４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）エチルオキサゾール の製造 Ｏ−ベンズアルデヒド−４−イル−２−フェニル−４−ヒドロキシエチルオキ サゾール（６２．３３ｇ、２１２ミリモル）のイソプロパノール（６２０ｍＬ） 溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１６．０８ｇ、４２４ミリモル）を添加 した。得られた溶液を約１６時間撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａ ｘ・ＳＢ−ＣＮ、２５ｃｍ、１ｍＬ／分、５０：５０アセトニトリル：１％酢酸 アンモニウム水）で監視した。脱イオン水（８７０ｍＬ）を添加し、スラリーを ３０分間撹拌し、次に洗浄液に水（３．５Ｌ）を使用してフェルト濾板を通して 濾過した。生成物のフィルターケーキは重量６１．７３ｇであった。収率：９８ ％。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ−ＣＮ、２５ｃｍ、１ｍＬ／分、５０：５０ アセトニトリル：１％酢酸アンモニウム水）で９９．６％純。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９８１（ｓ，１Ｈ）、 ７．８９７〜７．９２９（ｍ，２Ｈ）、７．４４３〜７．４７８（ｍ，３Ｈ）、 ７．１７１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈ ｚ，２Ｈ）、５．００３（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５８（ｄ，Ｊ ＝５．７４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９７（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９ ４６（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）。¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ：１６０．３０７、１５７．２００、１４１．０７２、１３８．４８８ 、１３６．１４０、１３４．６９５、１３０．４０５、１２９．０４３、１２７ ．８７９、１２６．９３４、１２６．６５８、１２５．７８１、１２４．８９８ 、１１４．０９９、６５．７３０、６２．５１８、２６．１９２。ＩＲ（ＫＢｒ ）υ：１６１２、１５９９、１５１０、１４４８、１２９５、１２４３、１２２ ３、１０４５、１０３３、８１２、７１０、６９０ｃｍ-¹。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ ：２７１（ε１９１１５）、２２０（ε１５００３）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ：２ ９５（Ｍ₊，１００％）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₃として 計算値：Ｃ７３．２０、Ｈ５．８０、Ｎ４．７４。 実験値：Ｃ７２．９５、Ｈ５．５９、Ｎ４．６５。 ２−フェニル−４−（４−ブロモメチルフェノキシ）エチルオキサゾールの製 造 ２−フェニル−４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）エチルオキサゾール （３０ｇ、１０２ミリモル）の塩化メチレン（３００ｍＬ）懸濁液を５℃として 反応物の温度を２０℃以下に維持しながら窒素雰囲気下に三臭化燐（１０．０２ ｍＬ、１０７ミリモル）を滴加した。得られた溶液を室温で約２時間撹拌した。 反応物を約１０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。約５分後、溶 媒を除去し、残留する固体を酢酸エチル（１．３５Ｌ）と冷５％重炭酸ナトリウ ム水（１．０５Ｌ）との間に分配した。別の５％重炭酸ナトリウム水（１．０５ Ｌ）で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、除去して標記化 合物（３．３ｇ）を得た。 収率：９２％。¹Ｈ−ＮＭＲ。ＴＬＣ（２：１／ヘキサン：酢酸エチル）：１ スポット。 Ｎ−トリチル−Ｏ−（４−（２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エ トキシ）フェニル）メチル−Ｌ−セリンのメチルエステルの製造 塩化メチレン（９５０ｍＬ）中の２−フェニル−４−（４−ブロモメチルフェ ノキシ）エチルオキサゾール（５５．６７ｇ、１５５ミリモル）、Ｎ−トリチル −Ｌ−セリンのメチルエステル（５１．０６ｇ、１４１ミリモル）、および臭化 テトラブチルアンモニウム（４５．５４ｇ、１４１ミリモル）の混合物に水酸化 ナトリウム水（３７．３ｍＬ、７０５ミリモル）を添加した。得られた混合物を 約２４時間穏和に加熱還流した。反応の進行はＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ− ＣＮ、２５ｃｍ、１ｍＬ／分、５０：５０アセトニトリル：１％燐酸水）で監視 した。反応物を塩化メチレン（１Ｌ）で希釈し、水（３×２Ｌ）で洗浄した。有 機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製油状物（１１５．７ ｇ）を得たが、これはさらに精製することなく後続反応に使用した。 収率：＞１００％。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ−ＣＮ、２５ｃｍ、１ｍＬ ／分、５０：５０アセトニトリル：１％燐酸水）で６７％純。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−（４−（２−（２−フェニルオキサゾー ル−４−イル）エトキシ）フェニル）メチル−Ｌ−セリンのメチルエステルの製 造 ジエチルエーテル：メタノール（１：１、８６０ｍＬ）中の粗製Ｎ−トリチル −Ｏ−（４−（２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニ ル）メチル−Ｌ−セリンのメチルエステル（１１５．８ｇ、１４１ミリモル）溶 液に約５℃で塩酸（１Ｍ−ジエチルエーテル溶液、３５３ｍＬ、３５３ミリモル ）を約２０分間に滴加した。添加完了の後、反応物を５℃で４５分間撹拌した。 反応の進行はＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ−ＣＮ、２５ｃｍ、１ｍＬ／分、５ ０：５０アセトニトリル：１％燐酸水）で監視した。溶媒を真空除去し、残渣を ジエチルエーテル（２．５Ｌ）および水（７５０ｍＬ）の間に分配した。エーテ ル層を脱イオン水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、水層を集め、ジエチルエーテル （５００ｍＬ）で逆抽出した。水抽出物のｐＨを炭酸水素ナトリウム（４７．５ ｇ）で約８に調整し、次に酢酸エチル（７５０ｍＬ）およびベンジルオキシカル ボニルクロリド（２２．２ｍＬ、１５５ミリモル）を添加した。反応物を室温で ４５分間撹拌した後、酢酸エチル層を除去した。水層を酢酸エチル（１．５Ｌ） で逆抽出し、次に酢酸エチル層を集めて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 濃縮して粗製生成物（６０．９１ｇ）を得たが、これはさらに精製することなく 後続反応に使用した。収率：８１％。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ−ＣＮ、２ ５ｃｍ、１ｍＬ／分、５０：５０アセトニトリル：１％燐酸水）で７８％純。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９８５（ｓ，１Ｈ）、 ７．８９８〜７．９２９（ｍ，２Ｈ）、７．７３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ ）、７．４５６〜７．４９１（ｍ，３Ｈ）、７．２５０〜７．３１１（ｍ，５Ｈ ）、７．１６６（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７８（ｄ，Ｊ＝８．５ ５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９３（ｓ，２Ｈ）、４．３４４（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ ，２Ｈ）、４．２８６〜４．３１２（ｍ，１Ｈ）、４．２０８（ｔ，Ｊ＝６．５ ８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９５〜３．５９９（ｍ，５Ｈ）、２．９５２（ｔ，Ｊ＝ ６．５８Ｈｚ，２Ｈ）。¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１７ ０．７３１、１６０．３１１、１５７．８４２、１５６．００１、１３８．４５ ８、１３６．８４５、１３６．１７８、１３０．４２２、１２９．９７６、１２ ９．１８１、１２９．０５５、１２８．２７８、１２７．７５９、１２７．６６ ２、１２６．９３７、１２５．７８１、１２４．９０７、１１４．２２２、９２ ．５５６、７１．６９０、６８．５５５、６５．７４０、６５．５３７、５４． １２０、５１．９３５、２６．１５８。ＩＲ（ＫＢｒ）υ：３３１１、１７３５ 、１６８８、１５３９、１５１６、１３０１、１２６９、１２４８、１２０８、 １１７７、１０７８、１０３６、１００２、７８３ｃｍ-¹。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ ：２７１（ε１７７３９）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ₊，１００％）。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₇として 計算値：Ｃ６７．９１、Ｈ５．７０、Ｎ５．２８。 実験値：Ｃ６７．９２、Ｈ５．７０、Ｎ５．１９。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−（４−（２−（２−フェニルオキサゾー ル−４−イル）エトキシ）フェニル）メチル−Ｌ−セリンの製造 粗製Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−（４−（２−（２−フェニルオキサ ゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）メチル−Ｌ−セリンのメチルエステル （１３．３２ｇ、２５．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１３３ｍＬ）溶液 を２℃とし、これに脱イオン水（４４ｍＬ）を添加した。反応物の温度を４℃以 下に維持しながら水酸化リチウム（１．２ｇ、５０．２ミリモル）の脱イオン水 （４０ｍＬ）溶液を２５分間にわたって徐々に添加した。添加の完了後、反応物 を２℃で１時間撹拌した。混合物のｐＨを６Ｎ−塩酸（８．３ｍＬ）で約１に調 整した。水（１３０ｍＬ）を添加し、反応物を酢酸エチル（２×２６０ｍＬ） で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および溶媒を除去 して油状物を得たが、これをアセトニトリル（１２５ｍＬ）に溶媒交換した。こ の生成物は結晶化し、そのスラリーを約２℃で約１時間撹拌した。沈殿をｆｉｌ ｔｒｅｔｅを使用して濾過し、冷アセトニトリルで洗浄して標記化合物（７．６ ５ｇ）を得た。 収率：５９％。ＨＰＬＣで９８．６％純、９８．９％ｅｅ。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１２．７０７（ｓ，１Ｈ）、 ７．９９０（ｓ，１Ｈ）、７．８９６〜７．９２８（ｍ，２Ｈ）、７．５４２（ ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５８〜７．４８０（ｍ，３Ｈ）、７．２ ４９〜７．３１１（ｍ，５Ｈ）、７．１７８（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、 ６．８７０（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８４（ｓ，２Ｈ）、４．３ ４４（ｓ，２Ｈ）、４．１６１〜４．２２７（ｍ，３Ｈ）、３．５８７（ｄ，Ｊ ＝４．５１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５０（ｔ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ）。¹³Ｃ− ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１７１．６４５、１６０．３１０、 １５７．８０５、１５６．０１５、１３８．４６０、１３６．９３８、１３６． １８０、１３０．４２５、１３０．０９０、１２９．１９８、１２９．０５９、 １２８．２６６、１２７．７２３、１２７．６４１、１２６．９３６、１２５． ７８５、１１４．２０１、９２．５６３、７１．７０７、６８．８９６、６５． ７３４、６５．４３２、５４．１５９、２６．１５８。ＩＲ（ＫＢｒ）υ：３３ １３、１６９０、１６０９、１５３２、１５１３、１２７７、１２６４、１２５ ０、１０７７、１０６１、１０３１、６８８ｃｍ-¹。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ：２７ １（ε１９４４９）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ₊，１００％）。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₇として 計算値：Ｃ６７．４３、Ｈ５．４６、Ｎ５．４２。 実験値：Ｃ６７．３１、Ｈ５．２６、Ｎ５．３５。 雄性肥満糖尿病正常黄色（Ａ_vy）マウスを１群６匹の２群とした。第１群には 再ペレット化したＰｕｒｉｎａ・５００８・Ｃｈｏｗを給餌し、第２群には候補 化合物を様々な用量で混合したＰｕｒｉｎａ・５００８・Ｃｈｏｗからなる再ペ レット化した餌を給餌した。実験開始の前に血液試料を採取し、開始の１４日後 にも採取した。体重および食餌摂取料を観察した。処置１４日後の血中グルコー ス濃度を測定し、初期値に対する百分率として記録し、非処理対象（第１群）と 比較した。その結果を食餌への混入量を重量百分率で表す候補化合物の用量と共 に次表に示す。陽性対照は本発明化合物と同じ方法で投与した既知の血糖降下剤 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５巻：２６１７頁、１９９２年）である。 表１．式Ｉの化合物を１４日間投与後の血清グルコース濃度 前記と同じ給餌実験で、血中トリグリセリドをＭｏｎａｒｃｈ・Ｓｙｓｔｅｍ （Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、レキシントン、 ＭＡ）での検定に適合させたＳｉｇｍａ社（セントルイス、ＭＯ）のＫｉｔ・Ｎ ｏ．３３９試薬を使用してグリセリン標準に対して測定した。１４日目の濃度を ｍＬ当りトリグリセリドｍＭとして次表に記載する。非処理動物での血清トリグ リセリド値の平均値は約４ミリモル／ｍＬであった。 表２．式Ｉの化合物を１４日間投与後の血清トリグリセリド濃度

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スタッキー，ラッセル・ディ アメリカ合衆国46227インディアナ州 イ ンディアナポリス、バース・アベニュー 6045番 (72)発明者 ウィナロスキー，レナード・エル・ジュニ ア アメリカ合衆国46142インディアナ州 グ リーンウッド、カバード・ブリッジ・ロー ド557番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｑは−（ＣＨ₂）_p−および−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−から構成される群から選択さ れる； Ｒ⁰は から構成される群から選択される； Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アリール アミノカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アシル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリール− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、およびアミノ保護基から構成される群から選択 される； Ｒ³およびＲ⁴は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、または−テ トラゾール−５−イルである； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルである； Ｒ⁷は水素、ハロゲン、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである； Ｗは−（ＣＨ₂）_n−である； Ｙは３位または４位に結合し、およびＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−ＮＨ−、−ＣＯＮＲ⁹−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−、または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−で ある； ｎは１から４までである；および ｐは１、２、または３である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 ［但し、Ｒ⁶が水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルのいずれかである時には、Ｒ⁷はハ ロゲンであるものとする；および 但し、ｐ＝１である時には、Ｒ⁰は であるかまたはその医薬的に許容される塩であるものとする］。 ２．Ｑが−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である請求項１の化合物。 ３．Ｒ⁰が であり； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカル ボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル であり； Ｒ³が水素またはメチルであり； Ｒ⁴が水素またはメチルであり； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはテトラゾール−５−イルであり； Ｒ⁶がアリールであり； Ｒ⁷が水素、ハロゲン、またはメチルであり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素であり；および Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である 請求項２の化合物。 ４．Ｒ⁰が であり； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルオキシカルボニル、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル であり； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨであり； Ｒ⁷が水素、フルオロ、またはメチルであり； Ｙが−Ｏ−であり； ｎが１または２である 請求項３の化合物。 ５．Ｒ⁰が であり； Ｒ²がベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル 、メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロフェニ ルカルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボニル、 パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフェニル オキシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニル、またはフェニ ルオキシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルであり； Ｒ⁶がフェニルであり； Ｒ⁷が水素であり； Ｙが４位に結合しており； ｎが２である 請求項４の化合物。 ６．式： で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ７．Ｑが−（ＣＨ₂）_p−である請求項１の化合物。 ８．ｐが３である請求項７の化合物。 ９．ｐが２である請求項７の化合物。 １０．ｐが１である請求項７の化合物。 １１．Ｒ⁰が であり； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカル ボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル であり； Ｒ³が水素またはメチルであり； Ｒ⁴が水素またはメチルであり； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはテトラゾール−５−イルであり； Ｒ⁶がアリールであり； Ｒ⁷が水素、ハロゲン、またはメチルであり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素であり；および Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である 請求項１０の化合物。 １２．Ｒ⁰が であり； Ｒ²がアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルオキシカルボニル、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル であり； Ｒ⁵が−ＣＯＯＨであり； Ｒ⁷が水素、フルオロ、またはメチルであり； Ｙが−Ｏ−であり；および ｎが１または２である 請求項１１の化合物。 １３．Ｒ⁰が であり； Ｒ²がベンジルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル 、メチルベンジルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、パラ−クロロフェニ ルカルボニル、ベンジルスルホニル、パラ−ブロモフェニルオキシカルボニル、 パラ−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、パラ−メトキシフェニル オキシカルボニル、パラ−ｎ−ブチルフェニルオキシカルボニル、またはフェニ ル オキシメチルカルボニル、ベンジルアミノカルボニルであり； Ｒ⁶がフェニルであり； Ｒ⁷が水素であり； Ｙが４位に結合しており；および ｎが２である 請求項１２の化合物。 １４．式： で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 １５．Ｙが環の４位に結合している請求項１の化合物。 １６．Ｙが環の３位に結合している請求項１の化合物。 １７．Ｒ−エナンチオマーである請求項１の化合物。 １８．Ｓ−エナンチオマーである請求項１の化合物。 １９．ラセメートである請求項１の化合物。 ２０．実施例のいずれかを参考として本明細書に実質的に記載された化合物。 ２１．活性成分として請求項１から２０までのいずれかで請求する、式（Ｉ） で示される化合物を、医薬的に許容される添加剤１種またはそれ以上とともに、 含む医薬的製剤。 ２２．請求項６の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容さ れる添加剤の１種またはそれ以上とともに、含む医薬的製剤。 ２３．請求項１４の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容 される添加剤の１種またはそれ以上とともに、含む医薬的製剤。 ２４．哺乳類に請求項１の化合物を有効用量投与することを含む高血糖症の処 置方法。 ２５．哺乳類に請求項６の化合物を有効用量投与することを含む高血糖症の処 置方法。 ２６．哺乳類に請求項１４の化合物を有効用量投与することを含む高血糖症の 処置方法。 ２７．哺乳類に請求項１の化合物を有効用量投与することを含む高脂血症の処 置方法。 ２８．哺乳類に請求項６の化合物を有効用量投与することを含む高脂血症の処 置方法。 ２９．哺乳類に請求項１４の化合物を有効用量投与することを含む高脂血症の 処置方法。 ３０．式： ［式中、 から構成される群から選択される； Ｒ₂₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アリール アミノカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アシル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリール− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、およびアミノ保護基から構成される群から選択 される； Ｒ³およびＲ⁴は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、または−テ トラゾール−５−イルである； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルである； Ｒ⁷は水素、ハロゲン、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである； Ｗは−（ＣＨ₂）_n−である； ｎは１から４までである；および Ｗに結合する酸素は環の３位または４位にも結合する］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 ［但し、Ｒ⁶が水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルのいずれかである時には、Ｒ⁷はハ ロゲンであるものとする］ の製法であって、 Ａ．式： ［式中、Ｒ⁸は活性化されたヒドロキシ基であり； Ｗに結合する酸素は環の３位または４位に結合している］ で示される化合物と式：［式中、Ｒはカルボキシ保護基であり； Ｐｇはアミノ保護基である］ で示される化合物とを相移動試薬の存在下、式： で示される化合物の形成反応が進行する条件下に混合する工程； Ｂ．式（ＩＸ）で示される化合物の保護カルボキシ基を脱保護して式： で示される化合物を製造する工程； Ｃ．要すれば式（ＸＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基を −ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、または−テトラゾール−５−イル に変換する工程； Ｄ．要すれば式（ＸＩＩ）で示される化合物のアミノ基を保護しているアミノ 保護基（Ｐｇ）をＣ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、 アリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アシル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、ア リール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、またはその他のアミノ保護基に置換し て式：で示される化合物を製造する工程；および Ｅ．要すれば式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のアミノ基をアルキル化して式 ： で示される化合物を製造する工程； を含む製法。 ３１．実施例のいずれかを参考として本明細書に実質的に記載された製造法。 ３２．式Ｉ： ［式中、 Ｑは−（ＣＨ₂）_p−および−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−から構成される群から選択さ れる； Ｒ⁰は から構成される群から選択される； Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリール オキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アリール アミノカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アシル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシカルボニル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル、アリール− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、およびアミノ保護基から構成される群から選択 される； Ｒ³およびＲ⁴は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁵は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、または−テ トラゾール−５−イルである； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルである； Ｒ⁷は水素、ハロゲン、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである； Ｗは−（ＣＨ₂）_n−である； Ｙは３位または４位に結合し、およびＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−ＮＨ−、−ＣＯＮＲ⁹−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−、または−ＳＯ₂−ＮＲ⁹−で ある； ｎは１から４までである；および ｐは１、２、または３である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 ［但し、Ｒ⁶が水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルのいずれかである時には、Ｒ⁷はハ ロゲンであるものとする；および 但し、ｐ＝１である時には、Ｒ⁰はであるかまたはその医薬的に許容される塩であるものとする］ の製造法であって、 Ａ．式：Ｒ₀−Ｗ−Ｚ₃ ［式中、Ｚ₃は−ＯＨ、−ＳＯ₂Ｃｌ、ハロゲン脱離基、−ＮＨＲ⁹、または−Ｃ ＯＣｌである］ で示される化合物を式： ［式中、Ｚ₄は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、または−ＳＯ₂Ｃｌである］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程； または Ｂ．式： ［式中、Ｒはカルボキシ保護基である］ で示される化合物を脱保護してＲ⁵が遊離のカルボキシ基である式（Ｉ）で示さ れる化合物を製造する工程； を含む製法。 ３３．高血糖症の処置で使用するための式（Ｉ）で示される請求項１から２０ までの化合物またはその医薬的に許容される塩。 ３４．高脂血症の処置で使用するための式（Ｉ）で示される請求項１から２０ までの化合物またはその医薬的に許容される塩。