JPH01139528A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗消化性潰瘍剤に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）消化
性潰瘍に関与する因子は今日でも５ｈａｙ　ａｎｄＳｕ
ｅのバランス説（１９６３年）に基づいて攻撃因子と防
御因子について考えるのが一般的である。

すなわち消化管粘膜に潰瘍生成的に働く攻撃因子（酸、
ベグシン等）と抗潰瘍的に作用する防御因子（粘液、粘
膜、血流、グロスタグランデイン等）がアンバランスに
なシ攻撃因子が支配的になると潰瘍が発生するという考
え方である。

したがって消化性潰瘍治療剤も上記の説に対応して攻撃
因子抑制剤と防御因子増強剤に大別され多くの薬剤が開
発され使用されて来た。

前者の攻撃因子抑制剤としては強力な胃酸分泌抑制作用
をもつヒスタミンＨ２受容体拮抗剤が広く使用されその
代表的薬剤にシメチジン、ラニチジン、ファモチジン等
がある。また現在さらに強力な胃酸分泌抑制作用をもつ
プロトンポンプ阻害剤のオメグラゾール等が開発されて
いる。

一方後者の防御因子増強剤としては損傷した胃粘膜を被
覆、保護、修復するゲファルネート、スクラルファート
等、肉芽新生促進剤のアルジオキサ、グリチルリチン等
、微小循環改善剤のセトラキセート、ソファルコン等が
ある。また最近では生体内生理活性物質で細胞保護作用
（サイトグロテクション）を有するプロスタグランデイ
ン（ＰＧ）誘導体であるＰＧＥ１製剤のミソグロストー
ル等、さらにＰＧＥ、、製剤で最近１つが国で承認され
たオルノグロスティル等がある。

しかしながら潰瘍生成の諸因子と症例の特異性が複雑に
係わっていることもあって、多くの消化性潰瘍用剤は有
効性と安全性に問題点を有している。

例えばヒスタミンＨ２受容体拮抗剤はその強力な胃酸分
泌抑制作用により症状のすみやかな改善と治療日数の大
巾な短縮をもたらし、現在臨床の場で第−選択薬として
使用されているが、治療後の再発率をあげるという問題
点がある。その原因としてアシッド・リバウンド、防御
因子の低下、急速な治癒による修復後組織の歪みなどが
あげられている。またシメチジンでは女性化乳房などの
内分泌異常、見当識障害などの精神症状が副作用として
報告されている。さらに攻撃因子抑制剤は、長期にわた
シ胃内酸度低下をひきおこすことによシバクチリアを介
してのニトロサミン合成とこれによる発癌性の可能性も
懸念されている。

攻撃因子抑制剤はプロトンポンプ阻害剤も含め胃酸分泌
抑制剤という対症療法的治療剤として信置づけられる。

他方、防御因子増強剤は攻撃因子抑制剤よシはよシ本質
的治療剤に近いと思われるが、これまで開発された薬剤
はその細胞保護作用は十分でなく治癒活性も強力なもの
は見当らない。また最近開発中のＰＧ製剤も生体内生理
活性物質を投薬するため下痢、流産などの望ましくない
随伴症状が報告されている。

したがって現状は防御因子増強剤のみで消化性潰瘍を治
療することは少なく前記のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤
との併用療法が主流となっている。

今後、潰瘍の内科的治療にあたり、「きれの良い治し方
からきれいな治し方へ」　「発症中の潰瘍の治療から再
発予防へ」　「画一的治療から症例特異性に対応した個
別的治療へ」の方針転換がなされている。

このような趨勢をふまえ現在量も望まれる薬剤はより原
因療法に近い防御因子増強剤であるが副作用がなく、有
効性の高い薬物が見い出されているとは言えない。

本発明の目的はより本質的な治療に有効な細胞保護作用
を有する新規な医薬品を提供することである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは消化性潰瘍の治療に有効な医薬品の開発を
目的に鋭意研究を重ねた結果、新規のフェニルアラニン
誘導体が優れた抗潰瘍作用を示すことを見い出し本発明
を成すに至った。

即ち、本発明は一般式 ％式％ ＣＯＮＨ２，Ｃｏ２Ｈ、Ｃｏ□ＲまたはＣＯＲを示す。

）または−Ｒ’（ＣＯ２Ｒ）−（Ｒ’は低級アルキレン
基、Ｒは低またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分
とする抗消化性潰瘍剤を提供せんとするものである。

上記薬理学的に許容し得る塩としては例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、
リンが酸塩、クエン酸塩、マレイン酸！、乳ｒｍ、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンス／
Ｉ／ホｙ酸塩等。

有機酸塩等をあげることができる。

本発明の前記一般式（りにて表される化合物について代
表的なものを具体的に例示すれば表−１の通シである。

なお表中の化合物には番号が付しであるが以下の説明に
於いては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示
に代える。

なお化合物の構造式中（Ｌ）と表示しであるのは、その
炭素がＬ体であることを示す。（ＤＬ）と表示しである
のは、その炭素がＤＬ体であることを示す。

但しフェニルアラニン骨核の不斉炭素については記載の
ない場合はすべてＬ体である。

物性欄に於けるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し
、数字は通常、化学シフトを表示するのに用いられるδ
（デルタ）値であり、単位はｐｐｍである。溶媒ｃｏｃ
ｔ３（重クロロホルム）、ＣＤ３０Ｄ（重メタノール）
を用いた。内部標準としてはＴＭＳ　（テトラメチルシ
ラン）ｆｔ用いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内
の数字は水素原子の数であシ、それに続く表示はＳが単
一線、ｄが二重線、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重
線、　ｂｒｏａｄが巾広い吸収ピークを意味する。なお
溶媒に由来する吸収ピークは省略した。

ＩＲは赤外吸収スペクトルを意味し、特にことわらない
限シ臭化カリウム錠剤として測定した。

なお数字は波数を示し、単位はｃＩｒＬ−１である。又
、吸収ピークは主なもののみを示した。

ＭＳは質量スペクトルを意味し、数字は陽イオンフラグ
メントの質量を電荷で除したＶｅｔ示す。

なおピークは主なもののみを示した。

また表中、（ＦＡＢ　）と表示しであるのは、高速原子
衝突イオン化法で測定したことを意味する。特にことわ
らない限シは電子衝撃イオン化法で測定した結果である
。

本発明の化合物を得るために用いられる反応は、いわゆ
るペグチド合成と呼ばれるものが主であシ、保護基導入
、ベグチド結合生成、保護基除去等から成る。

このうち、ペプチド結合生成反応には以下に示す様な方
法が知られている。

１）混合酸無水物法 （Ａｎｎ　、Ｃｈａｍ、　、　５７２　、１９０　（１
９５１）　）２）酸塩化物法 （Ｂｌｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　、　４　、２２１９　（
１９６５）　）３）ホスフヤゾ法 （Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ　、　、　９３　、２３８７　（
１９６０）　］４）カルボジイミド法 ＣＪ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ　、Ｓｏｃ　、　、　７７　、
１０６７　（１９５５）　）（Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｓｍ、
Ｓｏａ　、　、　８４　、４４５７　（１９６２）　）
［：Ｂｉｏｃｈｓｍ、Ｂｉ　ｏｐｈｙ＋Ｒｅｓ　、Ｃａ
ｒｒｍ−＋　５２　＃　Ａ３（１９７３））（Ｃｈ＠ｍ
、Ｂｅｒ、、　１０３　、２０３４．　（１９７０）　
）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、旦、　４４
７５　（１９７８）　）５）活性化エステル法〔例えば
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる方法〕 （Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ＠ｍ、Ｓｏｃ、、　８５　、３０３９
（１９６３））以下に、−殻内な反応ルートにおいて代
表的な例を用いて説明する。但し、その中でとシあげる
ペプチド結合生成反応は１）と４）であるが、本発明の
化合物を得る上では、特にこれらに限定されるものでは
ない。又、保護基の種類及びその導入方法、除去方法に
ついても種々のものが知られており、本発明の化合物を
得る上で、これらを適宜選択して用い得ることは云うま
でもない。

本発明の化合物を得るための一般的な反応ルートラ反応
ルー）　１）　、　２）及び３）に示す。

（賽 鐵　　　　　　　　　　　　　　　　胃一般式（ｒ）に
おいて、ＡがＨ２ＮＣＨ２−の場合は反応され得る。

■から■は混合酸無水物法、又は、カルボジイミド法が
利用され得る。

混合酸無水物法について説明すれば、■を適当な溶媒例
えばテトラヒＰＨ７ラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどに溶解させ、適
当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどを■に対して１当量から５当量、好ましくは１
〜２当量加える。

この反応液にクロル炭酸エステルをそのまま、或いは反
応溶媒に使用した溶媒に溶かし一度に或いは数回に分け
て添加する。この時反応液の温度は一１０℃〜１０℃、
好ましくは一５６Ｃ〜５℃に保つ。反応時間は、１０分
間から３時間、好ましくは１５分間〜１時間である。通
常の後処理後０，５好ましくは一５°Ｃ〜２０℃で１時
間〜５０時間、好ましくは２時間〜２０時間反応させる
。反応終了後、固形物を濾取又はそのまま減圧下濃縮し
、残渣を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エ
チル、ジクロロメタン、クロロホルムなどで抽出し、未
反応のカルデン酸、アミン類を除き、乾燥、溶媒留去後
、再結晶又はカラムクロマトグラフィーにて精製し、■
を得る。

又、カルボジイミド法について説明をすれば、７１７　
／ｌ／　ｙ＠　ジイミド誘導体例えば１，３−ジシクロ
へキシル−カルざジイミド、ｌ−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノグロビル）カルがジイミドｔｘ酸塩などを
■に対して１〜５当量、好ましくは１〜２−り 当量、ＨＮ　　　ｔ−■に対して１〜５当量、好まし＼
Ｅ 〈は１〜３当量及び■をＯ℃〜室温で溶媒に加え、Ｏ℃
〜室温で１時間から２４時間放置する。この時用いられ
る溶媒としては、乾燥したジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトニトリル、Ｌ４−ジオキサン又はピリジンな
どが用いられる。反応終了後、析出物を濾去、析出物が
ない場合にはそのまま適当な溶媒例えばジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどで
抽出し、混合酸無水物法に準じた方法にて精製し■を得
る。

■から■および反応ルート２）の■から■および反応ル
ート３）の■から■の反応も上記の方法のいずれかで行
う事により、それぞれ■、■および■を得ることができ
る。

■から■の反応は、４Ｎ　−ＨＣ１／ジオキサン溶液を
■に対して１〜３０当量、好ましくは５〜２０当量加え
、室温下反応させる。反応終了後、非極性溶媒、例えば
ヘキサン、ペンタン、ヘゲタン、ジエチルエーテルなど
を加え析出する結晶を濾取するか、溶媒を減圧下濃縮し
、残渣として■の塩酸塩が得られる。

■から■の反応も、■から■の反応と同様に行う事によ
り、■を得ることができる。

反応ルート３）の■〜■の合成は（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｍｅｔｈｏｄ　１９３７８　）を参照にして行った。

なお、化合物■においてＷが水素、２がフェノキシの場
合、即ち、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェ
ノキシ−〇Ｌ−フェニルアラニンは新規化合物であるの
で、この合成法については実施例で具体的に説明する。

（合成例） 以下、本発明に係る代表的な化合物の製法について、具
体的に例を示して説明する。

ｘ、Ｎ−（トランス−４−アミンメチルシクロヘキシル
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（化
合物１）合成 トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
）シクロヘキシルカルボン酸（３，８６ｇ）を乾燥テト
ラヒドロフラン（１５０，００ｍＡりに溶解し、水冷下
トリエチルアミン（２，２５ｍＪ）ｅ加え５分間攪拌し
た。これにクロル炭酸エチル（１，６３，９）の乾燥テ
トラヒドロフラフ　（１０，００ｄ）溶液を水冷下に加
え、さらに同温で２０分間攪拌した。この混合物にＬ−
フェニルアラニンアミド塩酸塩およびトリエチルアミン
（２，２５７ｄ）’ｉ加え、水冷下２時間さらに室温下
１時間攪拌後、減圧下濃縮をした。残渣に水を加え、不
溶物をろ取し、十分に水洗し、さらに５０％エチルアル
コール水、５０チエチルアルコール−エチルエーテルで
洗い乾燥し、白色粉末としてＮ−〔トランス−４−（ｔ
−ブトキシカルビニルアミノメチル）シクロヘキシルカ
ルがニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアミ）’（Ｉ）（４
，８２ｇ）得た。この構造はＮＭＲスペクトルによシ確
認した。

化合物（１）　（２，４７！りに４Ｎ塩化水素／１．４
−ジオキサン溶液（３０ｍＪｉ加え室温下１時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルで洗浄
後ろ取し、白色粉末としてＮ−（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンアミド塩酸塩（２，１３ｇ）を得た。

なお、本発明に用いたトランス−４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミンメチルシクロヘキシルカルボン酸は以
下の方法によって合成した。

トランス−４−アミンメチルシクロヘキシルカルボン酸
（１５，７！ｉ）を水＝１，４−ジオキサン＝１：１の
混合液（３００ｍ／）に懸濁させる。これにトリエチル
アミン（４５ｍ／）６加え均一になったら水冷下ジーｔ
−プチルカーゴネイ）（２４，０ｇ）を−度に加える。

水浴を取り去り室温にて３時間攪拌後、水（１５０ｍＪ
）および酢酸エチル（１５０ｍｌ　）　ｆ加え抽出する
。水層全得、水冷下クエン酸にて弱酸性とし、析出して
くる油状性物質を酢酸エチル（３００ｍＡ’）にて抽出
し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去する。結晶性の残渣
をジエチルエーテル−ヘキサンにて再結晶し、トランス
−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロ
へキシルカルボン酸（２４，１１）を得り。

２、Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−り一フェニ
ルアラニンアミド塩酸塩（化合物２）の合成 ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸
（３，７７，９）、Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩
（３，０１，ｌとトリエチルアミン（２，２５ｍ１）の
乾燥ジクロロメタｙ（Ｌｏｏｍｌ）の混合物に１−エチ
ル−３−（３−ツメチルアミノゾロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（３，１６，ｌｉ’）を水冷下加え２時間攪拌
後、室温下２時間攪拌する。減圧下溶媒留去し、残渣に
水を加え粉末化し、ろ取した。これを水、１０チクエン
酸水、水、５多重曹水ついで水の順に洗い乾燥し、白色
粉末としてＮ−Ｃ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）べ／ソイル〕−ｔ、−フェニルアラニンアミド
（１）　（４，４１ｇ　）を得た。構造はＮＭＲスイク
トルにて確認した。

化合物（Ｉ）　（２，８４１）に４Ｎ塩化水素／１．４
−ジオキサン溶液（３５ｍＪ）を室温下加え、同温で２
時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣をエチルエーテルに
て洗浄後ろ取し、白色粉末としてＮ−（４−アミノメチ
ルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（
２，３２，ｌｋ得た。

なお本発明に用いた４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル）安息香酸は以下の方法によって合成した。

４−アミノメチル安息香酸（１０，９’）とｔ−ブチル
オキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニ
トリル（１９，９）ｉ水−ジオキサン混合溶液（２００
ｍＡりに溶かした後、トリエチルアミン（ｔ４．ｌＦ）
を加えて室温で１２時間攪拌した。

反応後、溶媒を留去した後、水（１００ｍＪ）を加え酢
酸エチルで洗浄した。クエン酸で酸性にして酢酸エチル
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去した後残渣をクロロホルムで再結晶して白色
固体の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安
息香酸（１）　（１４１１）　’に得た。

３゜　Ｎ−（）ランス−４−アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド塩
酸塩（化合物７）の合成Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｌ−フェニルアラニン（５，３０，９）、メチルア
ミン塩酸塩（１，５３１り、トリエチルアミｙ（３，Ｏ
ＯｍＪ）および乾燥ジクロロメタｙ（５０ｍＪ）の混合
物に１．３−ジシクロへキシルカルざジイミド（４，１
２１りを一１０℃で加え、２時間攪拌し、さらに室温で
２時間攪拌する。析出物をろ去し、減圧下濃縮し。

酢酸エチルを加え不溶物をろ去した。ろ液全１０係りエ
ン酸水、水、５悌重曹水、水、飽和食塩水の順に洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物をろ去し、減圧
下濃縮し白色粉末を得た。これをインプロビルエーテル
：ｎ−ヘキサン＝１＝１の混合溶媒にて洗い、Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
７　ミ）”（１）（１，０８９）ｆｅ得た。

化合物（１）　（２，ＯＯｙ　）に４Ｎ塩化水素／１，
４−ジオキサン溶液（３６ｍ／）ｉ加え、室温下１時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加え再留去
することにより、Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド塩
酸塩（ＩＩ）　ｅ白色粉末として定量的に得た。

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）シクロヘキシルカルがン酸（ｚ、ｏ３Ｉ）を乾
燥テトラヒドロフラン（８０ｍ）に溶解し、水冷下トリ
エチルアミン（１，１９ｍ／）を加え１０分間攪拌した
。ついでクロル炭酸エチ＃（０，８５，！ｉ’）の乾燥
テトラヒドロフラン（５ｄ）溶液を加え、さらに２０分
間攪拌した。この混合物を先に得られた塩酸塩（ＩＩ）
、トリエチルアミン（１，１ｃ＋ｍ／）およびＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に水冷下で加
え２時間攪拌し、さらに室温下２時間攪拌した。減圧下
溶媒を留去し、残渣に氷水を加え析出物をろ取し、水洗
した。

１０チクエン酸水、水洗後、５０チエチルアルコール水
、５０％エチルアルコール−エチルエーテルで洗い乾燥
することにより白色粉末としてＮ−〔トランス−４−（
１−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシル
カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド（［
７）（２，５７，９）を得た。

化合物（ＩＩＤ　（２，２９ｇ）に４Ｎ塩化水素／１．
４−ジオキサン溶液（２３ｍＡ’）を加え、室温下１時
間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエチルエーテ
ルにて洗浄後ろ取し、白色粉末としてＮ−（トランス−
４−アミノメチルシクロへ中ジルカルがニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルアミド塩酸塩（２，０３ｇ）を得
た。

４、Ｎ−（）ランス−４−アミノメチルシクロヘキシル
カルざニル）−Ｌ−７エニルーアラニンジメチルアミド
塩酸塩（化合物９）の合成Ｎ−（ｔ−ブトキシカルざニ
ル）−Ｌ−、ｙエニルアラニン（２６，５ｇ）、ジメチ
ルアミン塩酸塩（９，１４１１）および１−エチル−３
−（３−ツメチルアミノプロピル）カルポジイミ）’塩
酸塩（２ｔ、ｏ＃）ｏ乾燥ジクｏ　Ｏメタｙ　（２００
ｍｌ　）の溶液にトリエチルアミン（１ｓ、ｓｏｍＡり
を一１０℃で加えた。同温で２時間攪拌し、さらに室温
で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え有機層を得、
これを１０％クエン酸水、水、５チ重曹水、水の順に洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

固形物をろ去し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル−２：１溶出物より白色粉末としてＮ−（ｔ−ブトキ
シカルビニル）−Ｌ−フェニルアラニンジメチルアミド
（Ｉ）　（１９，２３Ｆ　）　ｋ得た。この構造はＮＭ
Ｒスぜクトルに・より確認した。

化合物（Ｉ）　（１９，ＯＯ，９）に４Ｎ塩化水素／１
，４−ジオキサン溶液（３２５ｍＡ’）ｉ室温下加え、
同温で３０分間攪拌した。減圧下濃縮し、白色粉末とし
て、Ｌ−フェニル−アラニンジメチルアミド塩酸塩（Ｉ
ｔ）を定量的に得た。ついで化合物（Ｉｔ）、トランス
−４−（１−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロ
ヘキシルカルボン酸（１６，７０，！ｉ’）およびトリ
エチルアミン（９，７５＋ｎ７りの乾燥ジクロロメタン
溶液（２００ｍｌ）に１−エチル−３−（３−ノメチル
アミノグロビル）カルボジイミド塩酸塩（１３，６９，
！９）ｌ氷冷下加え、さらに２時間攪拌し、室温にて２
時間攪拌した。反応混合物に水を加え有機層を得、これ
ｉｌ　０％クエン酸水、水、５チ重曹水、水の順に洗い
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物をろ去し、減
圧下濃縮し、残Ｍｅノエチルエーテルで洗浄後ろ取し、
白色粉末としてＮ−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル）シクロヘキシルカルボニル〕Ｌ
−フェニルアラニンジメチルアミド（ＩｔＩ）（２１，
９０ｙ）を得た。ＮＭＲにてこの構造を確認した。

化合物（ｍ）　（３４，３０１／　）に４Ｎ塩化水素／
１，４−ジオキサン溶液（４００ｍ／）を室温下加え、
３０分間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣をジエチルエー
テルにて洗浄後ろ取し、Ｎ−（トランス−４−アミノメ
チルシクロヘキシルカルビニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンジメチルアミド塩酸塩（２８，５０ｇ）を得た。

５、Ｎ−（４−グアニジノベンゾイル）−Ｌ−フェニル
アラニン　４−シス／トランス−メチルシクロヘキシル
アミド塩酸塩（化合物１２）の合成 Ｎ−（ｔ−７’）キシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン（１，ｌｔ乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に
溶かし水冷下、トリエチルアミン（２ｍ／ｌ’）とクロ
ロ炭酸エチル（０，４，！？）を加えて３０分攪拌した
。この反応液に４−シス／トランス−メチルシクロヘキ
シルアミン（０，２５ｇ）ｉ加え、室温でさらに１０時
間攪拌した。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後Ｎ−（ｔ−ブトキシカルビニル）
−Ｌ−フェニルアラニン　４−シス／トランス−メチル
シクロへキシルアミド（１）（０，５，９）の白色粉末
を得た。ＮＭＲおよびＩＲで確認後前記化合物（Ｉ）　
（０，５、！ｉｌ　）　ｔ−水冷下４Ｎ塩化水素／ジオ
キサン溶液（５ｍ／）ｔ−加え、室温で３０分攪拌した
。ヘキサン（２０ｒｎｌり−ｉ加えて析出した固体をジ
エチルエーテルで数回洗浄後、Ｌ−フェニルアラニン　
４−シス／トランス−メチルシクロヘキシルアミド塩酸
塩（ＩＩ）の白色固体（０，４５ｇ）を得た。ＮＭＲで
確認後前記化合物（Ｉ［）（０，４５，！ｉ’）と４−
グアニジノ安息香酸塩酸塩（０，３５，ｌ’を乾燥ピリ
シンに溶かし水冷下Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（０，３６，９）を加えて室温で１２時間放置
した。通常の後処理後、Ｎ−（４−グアニジノベンゾイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−シス／トランス−メ
チルシクロヘキシルアミド（Ｉ［Ｄ（０，５，９）の淡
黄色固体を得た。ＮＭＲで確認したのち前記化合物（Ｉ
ｎ）（０，５＆）を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０
ｍＪ）に加えて５分攪拌し沈澱を濾取した。数回水で洗
浄したのち淡黄色固体のＮ−（４−グアニジノベンゾイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−シス／トランス−メ
チルシクロヘキシルアミド炭酸塩（ＩＶ）　（０，２５
ｇ）’ｃ得た。ＩＲで確認したのち前記化合物（財）（
０，２Ｆ）を、水冷下４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（
１ｍＡ’）に加え２０分攪拌した。ジエチルエーテルを
加え析出した固体を数回ジエチルエーテルで洗浄したの
ち淡黄色固体のＮ−（４−グアニジノベンゾイル）−Ｌ
−フェニルアラニン　４−シス／トランス−メチルシク
ロヘキシルアミド塩酸塩（０，１５１りを得た。

６、Ｎ−（トランス−４−アミンメチルシクロヘキシル
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン４−カルバモイル
アニリド塩酸塩（化合物１３）の合成 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ン（２６，５０Ｆ）ｋ乾燥テトラヒドロフラン（８００
ｍｌ）に溶解し、水冷下トリエチルアミン（１５ｍＡり
６加え、同温で１０分間攪拌した。

ついでクロル炭酸エチル（１０，８５，９）の乾燥テト
ラヒドロフラン（７０ｍＡ’）溶液を５分間で滴加した
。水冷下でさらに３０分間攪拌し、この混合物にｐ−ア
ミノベンズアミド（＋３．６ｏ、Ｉｔ加え２時間攪拌、
さらに室温下１２時間攪拌した。

氷水（１，４Ａ’）を加え不溶物をろ取し、十分に水洗
し、乾燥した。白色粉末としてＮ−（ｔ−ブトキシ−カ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−カルバモイル
アニリド（１）　（３３，０６ｇ）を得た。

この構造はＮＭＲにより確認した。

化合物（１）　（１９，１５，９）に乾燥１，４−ジオ
キサン（５０ｄ）を加え、さらに４Ｎ塩化水素／１，４
−ジオキサン溶液（２５０ｍ／）を加え室温下２時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加え再留去し
、白色粉末としてＬ−フェニルアラニン　４−カルバモ
イルアニリド塩酸塩（Ｉｔ）を定量的に得た。一方トラ
ンス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シ
クロヘキシルカルボン酸（１３，３６，９）を乾燥テト
ラヒドロフラン（５００ｍｌ　）に溶解し、水冷下トリ
エチルアミン（７，８０ｒｎｌ　）を加え同温で１０分
間攪拌した。ついでクロル炭酸エチル（５，６４，９）
の乾燥テトラヒドロフラン（５０＋＋＋４りの溶液を水
冷下３分間で滴加しさらに同温で２０分間攪拌した。こ
の混合物を先に得られた塩酸塩（ＩＩ）とトリエチルア
ミン（８，５８ｍ１）のＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド
（１５０ｍ／）溶液に水冷下加え、同温で２時間、室温
下６時間攪拌した。氷水（１，４１）を加え、不溶物を
ろ取し、十分に水洗し、さらに１０％クエン酸水、水、
５係重曹水で洗った後、４０〜５０℃の水でさらに洗い
乾燥し、白色粉末としてＮ−（４−）ランス（１−ブト
キシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシル力ルゴニ
ル〕−Ｌ−７エニルアラニン４−カルバモイルアニリド
（Ｉｌｌ）（２４，６３、！９　）を得た。この構造は
ＮＭＲにて確認した。

化合物（ＩＩＤ　（２４、！ｉ”）に乾燥１，４−ジオ
キサン（５０ｍＡりを加え、さらに４Ｎ塩化水素／１．
４−ジオキサン溶液（２５０＋ｎＡ’）ｉ加え室温下２
時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメ
タンでろ取した。これをメチルアルコール：クロロホル
ムで再結晶し、白色粉末としてＮ−（トラフ　ス−４−
アミンメチルシクロヘキシルカルざニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン　４−カルバモイルアニリド塩酸塩（１５，
４０，９）？得た。

７、Ｎ−（トランス−４−アミンメチルシクロヘキシル
カルビニル）−Ｌ−フェニルアラニン４−ヒドロキシカ
ルがニルアニリド塩酸塩（化合物１４）の合成 実施例６と同様の方法で得たＮ−［：　）ランス−４−
（ｔ−ブトキシカルざニルアミノメチル）シクロヘキシ
ルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン　４−エトキシ
カルがニルアニリド（５，５１ｇ）、テトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ　）　、エチルアルコール（５０ｍ／）の
溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２，５０ｍ／）
を加え室温下２４時間攪拌した。

減圧下濃縮し、残渣に１０係クエン酸水を水冷下に加え
不溶物をろ取し、十分に水洗し、乾燥した。

白色粉末としてＮ−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル）シクロヘキシルカルがニル］−
Ｌ−フェニルアラニン　４−ヒドロキシカルボニルアニ
リド（１）　（５，１３１１）を得り。

化合物（Ｉ）　（２，８８ｌｌ’）に４Ｎ塩化水素／１
，４−ジオキサン溶液（２８ｍＪ）ｔｌ−加え室温下２
時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣全ジクロロ、
メタンにてろ取し、白色粉末としてＮ−（トランス−４
−アミンメチルシクロヘキシルカルビニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン　４−ヒドロキシカルボニルアニリド塩酸
塩（２，４ｏ、Ｐ）を得た。

８、Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−り一フェニ
ルアラニン　４−アセチルアニリド塩酸塩（化合物１６
）の合成 実施例６と同様の方法により、Ｌ−フェニルアラニン　
４−アセチルアニリド塩酸塩（１）（０，７５ｇ）を得
た。

一方、４−（１−ブトキシカルボニルアミノメチル）安
息香酸（０，６３，ｌｉ＋）およびトリエチルアミ７　
（１，０１／　）　ｋ乾燥テトラヒト９０フラン（３０
ｍｌ　）に溶解し、水冷下に１０分間攪拌した。

ついで、クロル炭酸エチル（０，２８，９）の乾燥テト
ラヒドロフラン（２ｍ７りの溶液を水冷下、５分間かけ
て加え、さらに同温度で６０分間攪拌した。析出した固
体を、手早く戸去し、Ｆ液に（１）を加え、水冷下に１
時間、さらに室温で１２時間攪拌した。

通常の方法で後処理を行い、ジクロルメタンで再結晶し
てＮ−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）
ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−アセチルア
ニリド（Ｉｔ）　（１，Ｏ、Ｆ　’）’を得た。

化合物（ＩＩ）　（１，０ｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジ
オキサン溶液（１０ｍＡりに加え室温で２０分間攪拌し
た。

ジエチルエーテルを加えて固体を析出させ、数回、ジエ
チルエーテルで洗浄した後、２−ｆロバノールで再結晶
して、Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン　４−アセチルアニリド塩酸塩（０，５０
１ｔ−得た。

９、Ｎ−（）ランス−４−グアニジノメチルシクロヘキ
シルカルボニル）−Ｌ−７エニルアラ二ノノメチルアミ
ド　メタンスルホン酸塩（化合物１９）の合成 実施例４に従って得たし一フェニルアラニンジメチルア
ミド塩酸塩（３，０，９）とトランス−４−グアニジノ
メチルシクロへキシルカルボン酸（３，０９Ｆ）’を乾
燥したピリジ”（３ｏｍｚ）に溶かし、１，３−ジシク
ロへキシルカルボ・シイミド（２，９７，９）を加え室
温で２４時間攪拌した。

反応終了後、不溶物’ｔＦ去し、戸液を減圧濃縮し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）ｉ加えて室温で
２４時間攪拌した。不溶物ｋＷ取し、水洗後、乾燥させ
えた。

この固体をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、室温下
にメタンスルホン酸（１２，６ｇ）　’を加工、１５分
間攪拌した。

この中へ、エチルエーテルを加え、析出物ｅＦ取、エチ
ルエーテルで洗浄し、黄色固体のＮ−（トランス−４−
グアニジノメチルシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン　ジメチルアミド　メタンスルホン酸塩
（２，１Ｆ　）　ｉ得た。

１０、Ｎ−ＣＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−
セリンエチルエステル塩酸塩（化合物２０）の合成 Ｎ−（ｔ−７”トキシカルボニル）　−Ｌ　−７エニル
アラニン（３，９８Ｎ）、Ｌ−セリンエチルエステル（
２，５４，９）およびトリエチルアミン（２，２５ｍ１
　）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＪ）溶液に１−エ
チル−３（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（３，１６，９）ｔ−水冷下加え同温で２時
間攪拌し、室温で２時間さらに攪拌した。この混合物に
水（１００＋＋＋４りｔ−加え、有機層を得、これをさ
らに１０％クエン酸水、水、５係重曹水、水ついで飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物
をろ去し、減圧下濃縮し、白色粉末としてＮ−ＣＮ−（
ｔ−プトキシカルゴニル）−Ｌ−フェニルアラニル：］
−Ｌ、−セリンエチルエステル（Ｉ）　（３，６７，９
）　’ｔ−得り。この構造はＮＭＲスイクトルによシ確
認した。

化合物（１）　（２，６６ｇ）に４Ｎ塩化水素／１，４
−ジオキサン溶液（３５ｍｌ）を室温にて加え、同温で
１時間攪拌する。減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え
再留去し、白色粉末としてＮ−（Ｌ−フェニルアラニル
）−Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（Ｉｔ）　ｋ定量
的に得た。これにトランス−４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル）シクロヘキシルカルボン酸（１，８
０ｇ）、トリエチルアミン（１，０ＦＭ’）および乾燥
ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。ついで水冷下と
の混合物に１−エチル−３−（３−アミノグロピル）カ
ルがジイミド塩酸塩（１，４７Ｆ）’を加え、同温で２
時間、さらに室温下２時間攪拌した。氷水を加え析出す
るグル状物質をろ取し、水、１０％クエン酸水、水、５
チ重曹水さらに水で洗って粉末物質を得乾燥し、白色粉
末としてＮ−（Ｎ−（）ランス−４−（ｔ−プトキシカ
ルボニルアミノメチル）シクロヘキシルカルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−セリンエチルエステル（
冊（１，７３，Ｉｔ４た。

この構造はＮＭＲスペクトルにより確認した。

化合物（ＩＩＤ　（１，７０ｇ　）を４Ｎ塩化水素／１
．４−ジオキサン溶液（１７ｍ／）で、同様に処理し白
色粉末としてＮ−（Ｎ−（）ランス−４−アミノメチル
シクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）
−Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（１，４７，９）を
得た。

１１、Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−Ｌ−フェニル
アラニン　ジメチルアミド　ヨウ化水素酸塩（化合物２
２）の合成 Ｌ−フェニルアラニンジメチルアミド塩酸塩（５，１５
ｇ）、ｐ−シアノ安息香酸（３，３０，Ｆ）およびトリ
エチルアミン（３，３７ｍＡりに乾燥ジクロロメタン（
ｘｏｏｍｚ）？加えた混合物に水冷下１−エチル−３−
（３−ジアミノグロビル）カルボジイミド塩酸塩（４，
７４１１）を加え、同温で２時間さらに室温下２時間攪
拌した。本を加え、有機層を得、これを１０％クエン酸
水、水、５チ重曹水、水の順で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。固形物をろ去し、減圧下濃縮し、残渣よ
シ白色粉末としてＮ−（４−シアノベンゾイル）−Ｌ−
フェニルアラニンジメチルアミド（１）（３，９６ｙ）
を得た。

化合物（１（３，８０１！　）　、ピリジｙ（４，ＯＯ
ｍ／）およびトリエチルアミン（２，０Ｏｍ／）の混合
物に硫化水素ガス′ｆＩ：２時間水冷下に反応させ、２
日間放置した。１０％クエン酸水を反応混合物に加え、
不溶物をろ取し、さらに１０％クエン酸水での洗滌を２
回〈シ返した。水洗を十分に行ない、乾燥し、チオアミ
ド（ＩＩ）（３，７７ｇ）を得た。

化合物（ＩＩ）　（３，６５ＦＩ）にアセトン（１００
ｍｌ）を加え、さらに室温下ヨウ化メチル（２９，１９
ｇ）を加え同温で１２時間攪拌した。減圧下濃縮し、残
渣をジエチルエーテルでろ取し、イミノチオエステル（
！ＩＱ　（４，１５，９）を得た。

化合物（（２）（４，００，９）と酢酸アンモニウム（
０，８１１りのエチルアルコール（１００ｍＡり溶液を
５５℃〜６０℃で攪拌した。減圧下濃縮し、残渣をジエ
チルエーテルにて洗浄後ろ取し、Ｎ−（４−アミジノベ
ンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンジメチルアミ−ヨウ
化水素酸塩（３，４７ＩＩ）を得た。

１２、Ｎ−（）ランス−４−アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン４−メチルカル
バモイルアニリド塩酸塩（化合物２３）の合成 実施例６と同様の方法で得たＮ−〔トランス−４−（１
−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシルカ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−ヒドロキシカ
ルブニルアニリド（５，２３＃　）　。

メチルアミン塩酸塩（２，０３１１）、１−エチル−３
−（３−ジアミノグロビル）カルがジイミド塩酸塩（３
，８３，９）および乾燥ジクロロメタン（１００ｒｎｔ
　）の混合物にトリエチルアミン（４，５０ｍ１）を水
冷下に加え、同温で２時間、さらに室温下３時間攪拌し
た。減圧下濃縮し、残渣に水を加え粉末化し、ろ取した
。十分に水洗後、１０％クエン酸水、水、５チ重曹水、
水の順に十分に洗い、乾燥した。白色粉末としてＮ−（
）ランス−４−（を−ブトキシカルボニルアミノメチル
）シクロヘキシルカルビニル〕−Ｌ−フヱニルアラニン
　４−メチルカルパモイルアニリド（Ｉ）　（４，０８
，９）　’に得た。

化合物（１）　（２，６８１１）に４Ｎ塩化水素／１，
４−ジオキサン溶液（２５ＩＩ）ｔ−加え室温下２時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン
にて洗浄後ろ取し、白色粉末としてＮ−（トランス−４
−アミンメチルシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン　４−メチルカルバモイルアニリド塩酸塩
（２，３２，ｌｉ’）ｔ−得た。

１３、Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン　４−カルバモイルアニリド塩酸塩（化合
物２７）の合成 Ｎ−（ｔ−７”トキシカルざニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン（ｉｏ、ｏｙ）ｓｐ−アミノベンズアミド（４，４
０＃）とトリエチルアミン（３，２５Ｆ）を乾燥塩化メ
チレン（４０ｍＡりに溶かし、水冷下、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノグロピル）カルがジイミド塩酸
塩（６，８０，ｌ’？加え、室温下、８時間攪拌した。

反応終了後、常法に従って後処理をし、白色粉末として
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルざニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ン　４−カルパモイルアニリド（１）　（６，３ｇ’）
　’ｒ得た。

化合物（Ｉ）　（６，３、！７　）全４Ｎ塩化水素／１
，４−ジオキサン（２２ｍｌ）に室温下に加え、同温で
３０分間攪拌した。反応終了後、エチルエーテルを加え
て沈澱させ、戸数し、白色粉末としてＬ−７エニルアラ
ニン　４−カルパモイルアニ’Ｊ）’塩酸塩（ＩＩ）　
（３，９，９）を得た。

これに４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安
息香酸（３，０６，９）、）！Ｊエチルアミン（２，８
３ｇ）ｉ乾燥塩化メチレン（３０ｍＡ’）に溶かし、水
冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミングロピル
）カルボジイミド塩酸塩（２，５７ｇ）を加え、室温下
、８時間攪拌した。

反応終了後、通常の後処理を行い、クロロホルム−エタ
ノールで再結晶し白色粉末のＮ−［：４−（１−ブトキ
シカルボニルアミノメチル）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン　４−カルバモイルアニリド（ＩＩＤ（３，
８ｇ）を得た。

（＠全４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（８ｄ）で反
応、後処理によって、白色粉末のＮ−（４−アミノメチ
ルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−カルパモ
イルアニ！ｊ　）”塩酸塩（２，８，９）を得た。

１４、Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−Ｌ−フェニル
アラニン　４−カルバモイルアニリドメタンスルホン酸
塩（化合物２８）の合成実施例６に従って得た、Ｌ−フ
ェニルアラニン４−カルバモイルアニリド塩酸塩（２，
４０，！ｉ’）。

４−アミツノ安息香酸ヨウ化水素酸塩（２，１９ｇ）。

トリエチルアミンＣ１，０３ｍ１）と乾燥ピリジン（３
０ｍｌ／）の混合物に水冷下１−エチル−３−（３−ジ
アミノグロビル）カルボジイミド塩酸塩（１，５８Ｆ　
）を加え、２時間攪拌後、室温下１２時間攪拌した。氷
水を加え不溶物をろ取し、十分に水洗後、５チ重曹水中
に投入攪拌した。６時間後不溶物をろ取し、十分に水洗
後乾燥し、淡黄色粉末を得た。この粉末をメチルアルコ
ールに懸濁させ、メタンスルホン酸（０，６０，ｌ’を
加え室温下６時間攪拌し、減圧下濃縮し、エチルエーテ
ルにて洗浄後、残渣をろ取し、淡黄色粉末として、Ｎ−
（４−アミ・ジノベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
　４−カルバモイルアニリド　メタンスルホン酸塩（ｉ
、　ｉ　２　、ｐ　）を得た。

１５、Ｎ−（ｈランス−４−アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラ
ニン　４−アセチルアニリド塩酸塩（化合物２）の合成 （１）酸化チオニル（５２０ｇ）に水冷下３−フェノキ
シベンジルアルコール（２００，１１時間で滴加した。

その後室温にて２４時間攪拌し、減圧下に塩化チオニル
を留去した。残渣にトルエン（５００ｍｌ）ｉ加え再留
去後、黄色残存油状物を蒸留にて精製し、無色油状物１
８０．５ｇを得た（ｂｐ、１２２〜１２４°Ｃ／１．５
朋Ｈｇ　）。各種ス被りトルデータよりこの化合物が３
−フェノキシベンジルクロライド（ＩＩ）であることを
確認した。

（２）　　無水エタノール（Ｉｌ）とナトリウム（１５
ｇ）にて調整したナトリウムエトキシドの溶液にエチル
アセトアミドマロネート（１４ｏｇ）、加えエタノール
還流下１５分間反応させた。この溶液に（１）で合成し
た（ＩＩ）（１４１，５Ｆ）を８０℃で１５分間で滴加
した。その後エタノール還流下に６時間反応させ冷後減
圧下にエタノールを留去し、残渣をノクロロメタンで抽
出した。有機層を十分に水洗、乾燥、溶媒留去の後、残
渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンにて再結晶して無
色グリズムを２０９．４ｇ得た。この結晶は各種ス被り
トルデータよりエチルアケル２−アセトアミド−２−カ
ルビエトキシ−３−（３−フェノキシフェニル）グロビ
オネート（＠と同定した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ６３，ＴＭＳ）δ：１．２４（６Ｈ，ｔ
）、１．９６（３Ｈ。

Ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、４．０６〜４．３０　（
５Ｈ、ｍ　）、６．５２〜７．３０（９Ｈ，ｍ） （３）　　（２）で得られた化合物（叩（２０５ｇ）と
４８係臭化水素酸溶液（５００ｍＪ）を加熱還流下に７
時間反応させた。冷後、水冷下に濃アンモニア水を加え
ｐＨ６，５とした。水冷を続け２時間後析出した結晶を
濾取、冷水にて洗浄し、次いでアセトン、ジエチルエー
テルにて洗浄して乾燥後、白色粉末（１３８ｇ）に得た
。各種スぜクトルデータよりこの化合物が３−７二ノキ
シー〇Ｌ−フェニルアラニン（転）であることを確認し
た。

（４）　　（３）で得られた化合物■（γ７．１．９　
）を１，４−ジオキサン：水＝１：ｌの溶液（４５９ｍ
／）に懸濁させトリエチルアミン（１４３ｍＡ’）ｆｔ
加えた。

１５分後、水冷下との溶液にジーｔ−プチルジカルゲネ
ート（７１９）ｌ加え、氷冷下１時間次・いて室温にて
２時間攪拌した。反応終了後酢酸エチル（５００ｍＡり
および水Ｃ５００ｍ１）を加え抽出し、水層を得た。水
層に水冷下クエン酸を加え、ｐＨｔ弱酸性とし、析出し
た油状物質を酢酸エチル（ｓｏｏｍＪ）で抽出し、有機
層を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をノ
エチルエーテル／ｎ−ヘキサンにて結晶化、次いで再結
晶し、白色グリズム１（９０，４１り得た。この化合物
は各種スイクトルデータよ＃）Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−７二ノキシーＤＬ−フェニルアラニン（
１）と同定した。

ＮＭＲ（ｃｏｃｔ５）δ：　１．３０〜１．４８　（９
Ｈ，ｍ）、２．７０〜３．２４（２Ｈ，ｍ）、４．３０
〜４．７０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、　４．９０〜５．
０４（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、６．８０〜７．３５（９Ｈ
，ｍ）、９．００〜９．３８（ＬＨ＋ｂｒｏａｄ）。

（５）　　（４）で得うれたＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（１
）　（７，４２，９）　ｔ−乾燥テトラヒドロフラン（
８０ｍｇ　）に溶解し、トリエチルアミン（３ｍｌ）を
加え、水冷下にクロル炭酸エチル（２，４０，！ｉ’）
′ｆｆ：加え３０分間攪拌した。この溶液に４−アセチ
ルアニリン（２，７０１りｉ加え室温下１０時間攪拌し
た。

この反応混合物に氷水（３００ｍＡ’）１加え析出した
結晶性物質を濾取、十分に水洗後乾燥し、白色粉末のＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−〇Ｌ
−７エニルアラニン　４−アセチルアニリド（ＩＩ）　
（７，０７ｇ）？得た。この構造はＩＲおよびＮＭＲに
て確認した。

前記化合物（ｎ）　（２，２９Ｆ！’）水冷下４Ｎ−塩
化水素／ジオキサン溶液（３０ｍＡりを加え、水浴を取
シ去シ室温下３０分間攪拌した。この溶液にジエチルエ
ーテル（３００ｍ／）を加え、析出した結晶性物質を濾
取し、ジエチルエーテルで洗浄後減圧下乾燥し、３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセチルアニ
リド塩酸塩（１１Ｄ’！に定量的に得た。

−４，ｈランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）シクロヘキシルカルざン酸（１，６２１）を乾
燥テトラヒドロフラン（５０ｍＡりトＮ、Ｎ−ツメチル
ホルムアミド（２０ｍｇ）に溶解し、トリエチルアミン
（ｏ、９６ｍｇ）′（ｉ−加え、水冷下にクロル炭酸エ
チル（０，７６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２
ｍＪ）を加え３０分間攪拌した。この溶液に先の塩酸塩
（ＩＩＤ　を加え、トリエチルアミン（２＋＋＋ｌ）ｉ
加え、室温下３時間攪拌した。この反応混合物に氷水（
２００ｍＪ）２加え析出した結晶性物質を濾取し十分に
水洗後乾燥し、白色粉末としてＮ−（トランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキシル
カルボニル〕３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン
　４−アセチルアニリド（１２，６２，９得た。ＮＭＲ
のデータはこの結果と矛盾しない。

前記化合物（ｆＶ）　（２，６０１）　Ｋ水冷下４　Ｎ
塩化水素／ジオキサン溶液（２５ｍ／）ｉ加え、室温下
、３０分間攪拌した。この溶液にジエチルエーテル（Ｌ
ｏｏｍ／）ｉ加え、析出した結晶性物質を濾取し、ジエ
チルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、Ｎ−（）ランス
−４−アミノメチルシクロヘキシルカルビニル）−３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセチルア
ニリド塩酸塩（Ｖ）（１，９０ＩＩ）を白色粉末として
得た。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルアラニン誘導
体またはその薬理学的に許容し得る塩を消化性潰瘍治療
剤として用いる場合、単味あるいは適当な医薬品添加剤
と混合した後、通常の調剤に用いられる手法によシ種々
の剤型、例えば散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル
剤、シロップ剤、液剤などとして経口的に投与するか、
あるいは注射剤などとして非経口的に投与する。

投与量は患者の年令、体重、症状の度合により適宜決定
されるが概ね経口投与の場合成人１日当たり１０ＩＮ！
〜５．０００〜、非経口投与の場合成人１日当たシ１ダ
〜１，０００ｍｐの範囲内で投与される。

本発明の化合物を抗潰瘍剤として使用する場合、念とえ
は次のような処方によって用いることができる。

実施例１　錠剤 （１）化合物　　　　　　　　　　　５０ＩＩ（２）乳
糖　　　　　　　　　　　　　５０Ｆ（３）トウモロコ
シ澱粉　　　　　　　２９Ｆ（４）ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　ｌｌ１１０００錠１８０１ （１）　、　＋２１および１７ｇのトウモロコシ澱粉を
混和し、７１のトウモロコシ澱粉から作ったイーストと
ともに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコシ澱粉と
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮し錠剤１錠当
７’？、！：１（１）５０１ｎ９を含有する直径７ｕの
錠剤１，０００＠金製造する。

実施例２　カプセル剤 （１）化合物　　　　　　　　　　　５ＯＮ（２）乳糖
　　　　　　　　　　　１００＃（３）セルロース微粉
末　　　　　　４５ｇ（４）ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　５１１１０００カグセル２００Ｉｉ 全成分を混和しゼラチルカグセル８号１０００個に充填
し、カプセル１個当たシ（１）５０ｍ／１含有するカプ
セル剤を製造する。

（発明の効果） 本発明の前記一般式で表されるフェニルアラニン誘導体
またはそれらの薬理学的に許容される塩が、消化性潰瘍
の治療に有効であることは、実験潰瘍である塩酸潰瘍ま
たは拘束水浸ストレス潰瘍に対する以下の薬理作用の実
施例からも明らかに認められる。

１）塩酸潰瘍に対する作用 体重１８０１前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラフトを１群６
〜７例とし、１８８時間絶後さらに４時間絶食絶水して
使用した。

被験薬物は水溶液または０．５チカルポキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁させ、０．５　ｍｌ　７’　１００
９の容量で経口投与した。投与後３０分後に０．６Ｎ−
ＨＣｌ、１ｍ１ｆｊｒ、経口投与した。その−時間後に
胃を摘出し、５％ホルマリン液５ｒｎｌｆ胃内に注入し
たのちに同液中で１０分間固定した。大筒にそって両全
切開し腺青部に発生した潰瘍の面積（ｒ／ｒＩｔ２）を
計測した。−匹当たシに発生した潰瘍の面積の総和を潰
瘍係数（Ｕｌｃｅｒ　Ｉｎｄｅｃ）として対照群（水ま
たは０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液ヲ投与
した群）のそれと比較し、抑制率（％）を求めた。

実験結果は表−２の通りであった。

２）拘束水浸ストレス潰瘍に対する作用体重１８０ｇ前
後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを１群６〜８例とし、１
８８時間絶させた後使用した。

被験薬物は１）と同様な方法で経口投与した。投与３０
分後に拘束ストレスデージに入れ、２３°Ｃの水槽中に
剣状突起下まで水浸しストレスを負荷した。

７時間後に胃を摘出し１）と同様の方法でホルマリン固
定後、潰瘍の長さ（朋）全計測した。−匹当たりに発生
した潰瘍の長さの総和を潰瘍係数として対照群のそれと
比較して抑制率（チ）ヲ求めた。

実験結果は表−３の通シであった。

１）の塩酸潰瘍モデルに対して本発明の前記一般式にて
表される化合物から選ばれた化合物が強力な防御因子増
強作用により潰瘍生成を抑制していることは表−２の結
果よシ明かに示されている。

また攻撃因子抑制効果に関わる２）の拘束水浸ストレス
潰瘍モデルに対しても本発明の前記一般式にて表わされ
る化合物から選ばれた化合物が潰瘍生成を明らかに抑制
していることが表−３の結果より示されている。

３）急性毒性試験 体重３０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウスｆｊｒ：１群６例
とし５時間絶食後使用した。被験薬物は水溶液または０
．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁させ、
０．２ｍＡ！／１０．９の容量で経口投与した。

投与後の一般症状および死亡発現の有無を７日間観察し
た。

表−１に記載の化合物の中から選んだ化合物は２０００
ｒｎ９Ａ９の投与によシいずれも死亡例はなく中毒症状
も認められない事からＬＤ５ｏ値は２０００　！ｎ９／
ｋｌ？と極めて安全性の高い薬物であると推定された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＡはＨ＿２ＮＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼また
   は紙；Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼； ＤおよびＥはそれぞれ、Ｈ、Ｒ、Ｒ′ＣＯ＿２Ｒ、Ｒ′
   （ＯＨ）ＣＯ＿２Ｒ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸはＨ、Ｃ
   ＯＮＲ＿２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯ＿２Ｈ、
   ＣＯ＿２ＲまたはＣＯＲを示す。）または−Ｒ′（ＣＯ
   ＿２Ｒ）−（Ｒ′は低級アルキレン基、Ｒは低級アルキ
   ル基を示す。）；Ｆは▲数式、化学式、表等があります
   ▼または▲数式、化学式、表等があります▼をそれぞれ
   示す。〕にて示される化合物またはその薬学的に許容し
   得る塩を有効成分とする抗消化性潰瘍剤。