JPH08325263A - 新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体 - Google Patents
新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体Info
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- JPH08325263A JPH08325263A JP7133460A JP13346095A JPH08325263A JP H08325263 A JPH08325263 A JP H08325263A JP 7133460 A JP7133460 A JP 7133460A JP 13346095 A JP13346095 A JP 13346095A JP H08325263 A JPH08325263 A JP H08325263A
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- methyl
- oxazolyl
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式(I)
【化1】
で示される新規な2−アミノ−3−フェニルプロピオン
酸誘導体またはそれらの塩、それらを含有する医薬組成
物、並びにそれらの製法(但し、式中、Aは含Nヘテロ
環式基、Wは酸素またはカルボニル基、R1は、水酸基
またはエステル残基もしくは各種置換イミド基、R2、
R3は水素、アルキル、アラルキル、アルカノイル、ベ
ンゾイル、その他の基である)。 【効果】 この化合物は、安全性が高く、優れた血糖低
下作用剤ならびに血中脂質低下作用剤として有用であ
る。
酸誘導体またはそれらの塩、それらを含有する医薬組成
物、並びにそれらの製法(但し、式中、Aは含Nヘテロ
環式基、Wは酸素またはカルボニル基、R1は、水酸基
またはエステル残基もしくは各種置換イミド基、R2、
R3は水素、アルキル、アラルキル、アルカノイル、ベ
ンゾイル、その他の基である)。 【効果】 この化合物は、安全性が高く、優れた血糖低
下作用剤ならびに血中脂質低下作用剤として有用であ
る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規2−アミノ−3−フ
ェニルプロピオン酸誘導体に関するものであり、詳しく
は血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病
および高脂血症等の治療薬として有用な新規2−アミノ
−3−フェニルプロピオン酸誘導体に関する。
ェニルプロピオン酸誘導体に関するものであり、詳しく
は血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病
および高脂血症等の治療薬として有用な新規2−アミノ
−3−フェニルプロピオン酸誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】インスリン非依存型糖尿病(II型糖尿
病)の治療には、一般に食事療法、運動療法に加えてイ
ンスリンや経口血糖降下剤(スルホニルウレア剤、ビグ
アニド剤)が投与される。しかし、スルホニルウレア剤
の投与は、その強力な血糖低下作用から重篤な低血糖を
引き起こすことが知られている。また、スルホニルウレ
ア剤は、長期にわたって使用した場合、その効果が次第
に弱くなる二次無効という現象が見られることがある。
さらにビグアニド剤は、乳酸アシドーシスを引き起こす
ことがあり、その投与にあたっては十分な注意が必要と
されている。
病)の治療には、一般に食事療法、運動療法に加えてイ
ンスリンや経口血糖降下剤(スルホニルウレア剤、ビグ
アニド剤)が投与される。しかし、スルホニルウレア剤
の投与は、その強力な血糖低下作用から重篤な低血糖を
引き起こすことが知られている。また、スルホニルウレ
ア剤は、長期にわたって使用した場合、その効果が次第
に弱くなる二次無効という現象が見られることがある。
さらにビグアニド剤は、乳酸アシドーシスを引き起こす
ことがあり、その投与にあたっては十分な注意が必要と
されている。
【0003】近年、インスリン非依存型糖尿病の原因の
一つである末梢組織におけるインスリンの抵抗性、を改
善することにより血糖を低下させる、新しい糖尿病治療
薬が注目されている。このようなタイプの糖尿病治療薬
の例として、特開昭61−85372号公報には[5−
[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキザ
ゾリル)エトキシ]ベンジル]−2,4−チアゾリジン
ジオン]等が、また特開昭60−51189号公報には
[(±)−5−[4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,
8−テトラメチルクロマン−2−イルメトキシベンジ
ル]−2,4−チアゾリジンジオン]等のチアゾリジン
ジオン誘導体が血糖降下作用を有する事が記載されてい
る。
一つである末梢組織におけるインスリンの抵抗性、を改
善することにより血糖を低下させる、新しい糖尿病治療
薬が注目されている。このようなタイプの糖尿病治療薬
の例として、特開昭61−85372号公報には[5−
[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキザ
ゾリル)エトキシ]ベンジル]−2,4−チアゾリジン
ジオン]等が、また特開昭60−51189号公報には
[(±)−5−[4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,
8−テトラメチルクロマン−2−イルメトキシベンジ
ル]−2,4−チアゾリジンジオン]等のチアゾリジン
ジオン誘導体が血糖降下作用を有する事が記載されてい
る。
【0004】一方、チアゾリジンジオンまたはその類縁
官能基を持たない有効化合物の例として、WO91/1
9702には、次式
官能基を持たない有効化合物の例として、WO91/1
9702には、次式
【化24】 (式中、Aはベンゼン環を含む2環式縮合環であり、X
1はO,S,SOまたはSO2を表す)で表される血糖
降下作用を示す化合物が開示されている。
1はO,S,SOまたはSO2を表す)で表される血糖
降下作用を示す化合物が開示されている。
【0005】また、WO93/21166には、式 A1−X−(CH2)n−O−A2−A3−COR2 (式中、A1は芳香性ヘテロ環、A2は置換基を有するベ
ンゼン環であり、A3は−(CH2)m−CHR1−で、R
1はハロゲン原子あるいはpが0乃至2の式S(O)pA4
で示される基である)で表される血糖降下作用を有する
化合物が開示されている。
ンゼン環であり、A3は−(CH2)m−CHR1−で、R
1はハロゲン原子あるいはpが0乃至2の式S(O)pA4
で示される基である)で表される血糖降下作用を有する
化合物が開示されている。
【0006】さらに、WO94/01420には、式 A1−X−(CH2)n−O−A2−A3−YR2 (式中、A1、A2は上記と同じであり、A3は−(C
H2)m−CH(OR1)−である)で表される血糖降下
作用を有する化合物が開示されている。
H2)m−CH(OR1)−である)で表される血糖降下
作用を有する化合物が開示されている。
【0007】また、WO94/13650には、式 A1−X−(CH2)−O−A2−CHR1−CR2R3R4 (式中、A1、A2は上記と同じであり、R1、R2は独立
して水素を表すかまたはR1とR2が単結合を表す。R3
とR4は独立してニトリル基あるいは−COR5を表す)
で表される血糖降下作用を有する化合物が開示されてい
る。
して水素を表すかまたはR1とR2が単結合を表す。R3
とR4は独立してニトリル基あるいは−COR5を表す)
で表される血糖降下作用を有する化合物が開示されてい
る。
【0008】さらに、WO94/29302には、式 A1−X−(CH2)n−O−A2−(CH2)m−CHR1(C
OR2) (式中、A1、A2は上記と同じであり、R1はNで結合
した置換あるいは無置換の芳香族ヘテロ5員環を表す、
但しこの環は適宜1〜3の窒素原子を含む)で表される
血糖降下作用を有する化合物が開示されている。これら
の既知化合物は、特に末端カルボニルのα位炭素に結合
している置換基のバリエーションを検討されたものであ
るが、満足し得る結果を得るに至っていない。
OR2) (式中、A1、A2は上記と同じであり、R1はNで結合
した置換あるいは無置換の芳香族ヘテロ5員環を表す、
但しこの環は適宜1〜3の窒素原子を含む)で表される
血糖降下作用を有する化合物が開示されている。これら
の既知化合物は、特に末端カルボニルのα位炭素に結合
している置換基のバリエーションを検討されたものであ
るが、満足し得る結果を得るに至っていない。
【0009】さらには、WO94/29285には、式 A1−X−(CH2)−O−A2−(CH2)m−CHNR1R
2(COR3) (式中、A1、A2は上記と同じであり、R1は水素また
はアルキル基を表し、R2がアリール基である)で表さ
れる化合物が血糖降下作用を有するとして開示されてい
る。
2(COR3) (式中、A1、A2は上記と同じであり、R1は水素また
はアルキル基を表し、R2がアリール基である)で表さ
れる化合物が血糖降下作用を有するとして開示されてい
る。
【0010】しかし、これらの糖尿病治療薬は、肝心の
作用が弱いか、副作用があるなどの理由で、医薬として
の実用化には未だ満足出来るものではなく、これらの難
点のない、有効化合物の開発が望まれている。
作用が弱いか、副作用があるなどの理由で、医薬として
の実用化には未だ満足出来るものではなく、これらの難
点のない、有効化合物の開発が望まれている。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、糖尿病
ならびに高脂血症の治療薬として有用な新規な化合物を
提供すべく鋭意検討した結果、血糖低下作用ならびに血
中脂質低下作用が強力で、なおかつ生体への安全性が極
めて高い、新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸
誘導体を見い出し、本発明を完成するに至った。
ならびに高脂血症の治療薬として有用な新規な化合物を
提供すべく鋭意検討した結果、血糖低下作用ならびに血
中脂質低下作用が強力で、なおかつ生体への安全性が極
めて高い、新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸
誘導体を見い出し、本発明を完成するに至った。
【0012】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
一般式(I)で示される新規2−アミノ−3−フェニル
プロピオン酸誘導体およびそれらの医薬的に許容し得る
塩である。 一般式(I)
一般式(I)で示される新規2−アミノ−3−フェニル
プロピオン酸誘導体およびそれらの医薬的に許容し得る
塩である。 一般式(I)
【化25】 [式中、R1は水酸基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基またはフェニル低級アルコキシ基、アミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、モルフォリノ基、3個以下のハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、ベ
ンゼンスルホニルアミノ基、またはアミノ酸またはその
低級アルキルエステルのアミノ基から水素1個を除いた
残基を表す。R2、R3は互いに独立して水素、低級アル
キル基、アリール低級アルキル基、窒素、酸素および硫
黄から選ばれる1または2個の原子が炭素とともに環を
構成している5員または6員の芳香ヘテロ環式基置換低
級アルキル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニ
トロ基またはハロゲン原子で置換されたベンゾイル基、
3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、3個以下
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンス
ルホニル基を表すかまたは、R2とR3とで一つのフタル
イミド基、スクシニルイミド基を表す。R4は表記ベン
ゼン環の2位または3位に置換した水素、ニトロ基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基を表す。W
は酸素原子またはカルボニル基を表し、mは0、1また
は2を表し、Aは、式(II)、(III)または(IV)
基またはフェニル低級アルコキシ基、アミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、モルフォリノ基、3個以下のハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、ベ
ンゼンスルホニルアミノ基、またはアミノ酸またはその
低級アルキルエステルのアミノ基から水素1個を除いた
残基を表す。R2、R3は互いに独立して水素、低級アル
キル基、アリール低級アルキル基、窒素、酸素および硫
黄から選ばれる1または2個の原子が炭素とともに環を
構成している5員または6員の芳香ヘテロ環式基置換低
級アルキル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニ
トロ基またはハロゲン原子で置換されたベンゾイル基、
3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、3個以下
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンス
ルホニル基を表すかまたは、R2とR3とで一つのフタル
イミド基、スクシニルイミド基を表す。R4は表記ベン
ゼン環の2位または3位に置換した水素、ニトロ基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基を表す。W
は酸素原子またはカルボニル基を表し、mは0、1また
は2を表し、Aは、式(II)、(III)または(IV)
【化26】 で示されるヘテロ環含有基である。ここでXは酸素、窒
素または硫黄原子を表し、R5、R6は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基を表し、R7は水素または低級アルキル基を表
す。]
素または硫黄原子を表し、R5、R6は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基を表し、R7は水素または低級アルキル基を表
す。]
【0013】本明細書において、低級アルコキシ基と
は、炭素数8以下の直鎖状または分枝したアルコキシ基
を意味し、フェニル低級アルコキシ基、あるいは低級ア
ルコキシカルボニル基とは、低級アルコキシ部分が上記
と同一の意味を有するフェニルアルコキシ基、あるいは
アルコキシカルボニル基を意味し、3個以下のハロゲン
原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル
基、または低級アルカンスルホニルアミノ基とは、炭化
水素部分が炭素数8以下の直鎖状または分枝したアルカ
ンであり、それらは3個以下のハロゲン原子で置換され
ていてもよいことを意味し、例えばメタンスルホニル、
トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニルアミ
ノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基などを意味
する。
は、炭素数8以下の直鎖状または分枝したアルコキシ基
を意味し、フェニル低級アルコキシ基、あるいは低級ア
ルコキシカルボニル基とは、低級アルコキシ部分が上記
と同一の意味を有するフェニルアルコキシ基、あるいは
アルコキシカルボニル基を意味し、3個以下のハロゲン
原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル
基、または低級アルカンスルホニルアミノ基とは、炭化
水素部分が炭素数8以下の直鎖状または分枝したアルカ
ンであり、それらは3個以下のハロゲン原子で置換され
ていてもよいことを意味し、例えばメタンスルホニル、
トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニルアミ
ノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基などを意味
する。
【0014】また、アミノ酸またはその低級アルキルエ
ステルのアミノ基から水素1個を除いた残基とは、各種
アミノ酸、殊に生体を構成するアミノ酸またはそれらの
低級アルキルエステルのアミノ基から水素1個を除いた
残基を意味する。低級アルキル基またはアリール低級ア
ルキル基とは、低級アルキル部分が炭素数8以下の直鎖
状または分枝したアルキル基を意味し、アリール基と
は、フェニル基または他のベンゼン環を有する縮合芳香
環を意味し、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1また
は2個の原子が炭素とともに環を構成している5員また
は6員の芳香ヘテロ環式基とは、例えばチエニル基、フ
リル基、キノリルメチル基などを意味する。また、低級
アルカノイル基または3個以下のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルカノイル基とは、低級アルカノ
イル部分が炭素数8以下のアルカノイル基であることを
意味する。
ステルのアミノ基から水素1個を除いた残基とは、各種
アミノ酸、殊に生体を構成するアミノ酸またはそれらの
低級アルキルエステルのアミノ基から水素1個を除いた
残基を意味する。低級アルキル基またはアリール低級ア
ルキル基とは、低級アルキル部分が炭素数8以下の直鎖
状または分枝したアルキル基を意味し、アリール基と
は、フェニル基または他のベンゼン環を有する縮合芳香
環を意味し、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1また
は2個の原子が炭素とともに環を構成している5員また
は6員の芳香ヘテロ環式基とは、例えばチエニル基、フ
リル基、キノリルメチル基などを意味する。また、低級
アルカノイル基または3個以下のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルカノイル基とは、低級アルカノ
イル部分が炭素数8以下のアルカノイル基であることを
意味する。
【0015】好ましい本発明の化合物群は、上記一般式
(I)において、R1は水酸基、炭素数1〜3のアルコ
キシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、
炭素数1〜4のアルキルアミノ基、各炭素数1〜4のジ
アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
フォリノ基、炭素数1〜2のアルカンスルホニルアミノ
基、ベンゼンスルホニルアミノ基、アミノ酸またはアミ
ノ酸の炭素数1〜3のアルキルエステルのアミノ基から
水素1個を除いた残基であり、R2、R3は互いに独立し
て水素、炭素数1〜8のアルキル基、ベンジル基、フェ
ニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル
基、ナフチルエチル基、チエニルメチル基、チエニルエ
チル基、フリルメチル基、フリルエチル基、キノニリル
メチル基、炭素数1〜6のアルカノイル基、ベンゾイル
基、ニトロ基、ハロゲン原子で置換されたベンゾイル
基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、炭素
数1〜4のアルコキシカルボニル基、メタンスルホニル
基、トリフルオロメタンスルホニル基であるかまたは、
R2とR3が一つのフタルイミド基またはスクシニルイミ
ド基を形成しており、R4は表記ベンゼン環の2位また
は3位に置換した水素、ニトロ基、炭素数アルコキシ
基、ハロゲン原子、水酸基であり、Wおよびmは前記と
同一の意味を有し、Aは、式(II)、(III)または(I
V)
(I)において、R1は水酸基、炭素数1〜3のアルコ
キシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、
炭素数1〜4のアルキルアミノ基、各炭素数1〜4のジ
アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
フォリノ基、炭素数1〜2のアルカンスルホニルアミノ
基、ベンゼンスルホニルアミノ基、アミノ酸またはアミ
ノ酸の炭素数1〜3のアルキルエステルのアミノ基から
水素1個を除いた残基であり、R2、R3は互いに独立し
て水素、炭素数1〜8のアルキル基、ベンジル基、フェ
ニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル
基、ナフチルエチル基、チエニルメチル基、チエニルエ
チル基、フリルメチル基、フリルエチル基、キノニリル
メチル基、炭素数1〜6のアルカノイル基、ベンゾイル
基、ニトロ基、ハロゲン原子で置換されたベンゾイル
基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、炭素
数1〜4のアルコキシカルボニル基、メタンスルホニル
基、トリフルオロメタンスルホニル基であるかまたは、
R2とR3が一つのフタルイミド基またはスクシニルイミ
ド基を形成しており、R4は表記ベンゼン環の2位また
は3位に置換した水素、ニトロ基、炭素数アルコキシ
基、ハロゲン原子、水酸基であり、Wおよびmは前記と
同一の意味を有し、Aは、式(II)、(III)または(I
V)
【化27】 で表されるヘテロ環含有基であり、ここでXは上記と同
一の意味を有し、R5、R6は各々独立して水素、炭素数
1〜4のアルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基であり、R7は水素、炭素数1〜4のアルキル基
である2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
一の意味を有し、R5、R6は各々独立して水素、炭素数
1〜4のアルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基であり、R7は水素、炭素数1〜4のアルキル基
である2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【0016】これらの化合物の中でも好ましいのは、前
記一般式(I)において、mが2であり、wが酸素であ
る2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)プロピ
オン酸誘導体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩で
ある。
記一般式(I)において、mが2であり、wが酸素であ
る2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)プロピ
オン酸誘導体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩で
ある。
【0017】また、さらに好ましいのは、前記一般式
(I)において、Aが式(II)
(I)において、Aが式(II)
【化28】 [式中、Xは上記と同一の意味を有し、R5、R6は各々
独立して水素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル
基またはフリル基を表す。]で示される基である2−ア
ミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体、またはそれら
の医薬的に許容し得る塩である。そのうち、特に好まし
い群は、Xが酸素原子、R5がフェニル基、R6がメチル
基である化合物群であり、さらに、最も好ましいのは、
R1が水酸基またはエトキシ基で代表される低級アルキ
ル基であり、R2、R3が各々独立して水素、アルキル部
分の炭素数5以下の低級アルキル基またはフェニル低級
アルキル基であり、R4が水素である化合物群である。
独立して水素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル
基またはフリル基を表す。]で示される基である2−ア
ミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体、またはそれら
の医薬的に許容し得る塩である。そのうち、特に好まし
い群は、Xが酸素原子、R5がフェニル基、R6がメチル
基である化合物群であり、さらに、最も好ましいのは、
R1が水酸基またはエトキシ基で代表される低級アルキ
ル基であり、R2、R3が各々独立して水素、アルキル部
分の炭素数5以下の低級アルキル基またはフェニル低級
アルキル基であり、R4が水素である化合物群である。
【0018】また、その他の好ましい群は、前記一般式
(I)において、Aが式(III)
(I)において、Aが式(III)
【化29】 [式中、R7は水素、低級アルキル基、殊に、炭素数1
〜4のアルキル基を表す。]で示される基である、2−
アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体またはそれら
の医薬的に許容し得る塩である。
〜4のアルキル基を表す。]で示される基である、2−
アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体またはそれら
の医薬的に許容し得る塩である。
【0019】さらに、他の好ましい群は、前記一般式
(I)において、Aが式(IV)
(I)において、Aが式(IV)
【化30】 [式中、Xは上記と同一の意味を有し、R7は水素、低
級アルキル基、殊に、炭素数1〜4のアルキル基を表
す。]で示される基である、2−アミノ−3−フェニル
プロピオン酸誘導体またはそれらの医薬的に許容し得る
塩である。
級アルキル基、殊に、炭素数1〜4のアルキル基を表
す。]で示される基である、2−アミノ−3−フェニル
プロピオン酸誘導体またはそれらの医薬的に許容し得る
塩である。
【0020】ここで、炭素数1〜3のアルコキシ基と
は、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロ
ピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などであり、好ま
しくはエトキシ基である。炭素数1〜4のアルキルアミ
ノ基またはジ炭素数アルキルアミノ基とは、具体的には
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ノルマルプロピルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、ノルマルブチルアミノ
基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert
−ブチルアミノ基、好ましくはメチルアミノ基、エチル
アミノ基などであり、あるには、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、ジノルマルプロピルアミノ基、ジイソ
プロピルアミノ基、ジノルマルブチルアミノ基、ジイソ
ブチルアミノ基、ジ−sec−ブチルアミノ基、ジ−tert
−ブチルアミノ基、好ましくはジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基などである。
は、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロ
ピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などであり、好ま
しくはエトキシ基である。炭素数1〜4のアルキルアミ
ノ基またはジ炭素数アルキルアミノ基とは、具体的には
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ノルマルプロピルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、ノルマルブチルアミノ
基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert
−ブチルアミノ基、好ましくはメチルアミノ基、エチル
アミノ基などであり、あるには、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、ジノルマルプロピルアミノ基、ジイソ
プロピルアミノ基、ジノルマルブチルアミノ基、ジイソ
ブチルアミノ基、ジ−sec−ブチルアミノ基、ジ−tert
−ブチルアミノ基、好ましくはジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基などである。
【0021】アミノ酸またはその炭素数アルキルエステ
ルのアミノ基から水素原子1個を除いた残基とは、具体
的にはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、セリン、トレオニン、システイン、プロリン、
グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、オルニチン、アル
ギニン、フェニルアラニン、チロシンなどを示し、好ま
しくはグリシン、アラニンなどであるか、またはそれら
の炭素数1〜3のアルキルエステルであり、好ましくは
メチルエステル、エチルエステルである。炭素数1〜8
のアルキル基とは、具体的にはメチル基、エチル基、ノ
ルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチ
ル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノル
マルオクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、イソペンチル基などを示し、好ましくはメ
チル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチ
ル基、ノルマルペンチル基、イソプロピル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基である。
ルのアミノ基から水素原子1個を除いた残基とは、具体
的にはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、セリン、トレオニン、システイン、プロリン、
グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、オルニチン、アル
ギニン、フェニルアラニン、チロシンなどを示し、好ま
しくはグリシン、アラニンなどであるか、またはそれら
の炭素数1〜3のアルキルエステルであり、好ましくは
メチルエステル、エチルエステルである。炭素数1〜8
のアルキル基とは、具体的にはメチル基、エチル基、ノ
ルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチ
ル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノル
マルオクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、イソペンチル基などを示し、好ましくはメ
チル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチ
ル基、ノルマルペンチル基、イソプロピル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基である。
【0022】アリール低級アルキル基とは、具体的には
ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、
ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、また、窒素、硫
黄または酸素から選ばれる1または2個の原子を炭素と
ともに環構成要素として含むヘテロ環式基とは、具体的
にはチエニルメチル基、チエニルエチル基、フリルメチ
ル基、フリルエチル基、キノニルメチル基等を示し、好
ましくはベンジル基である。炭素数1〜6のアルカノイ
ル基とは、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロパ
ノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイ
ル基、イソプロパノイル基、イソブタノイル基などであ
り、好ましくはホルミル基、アセチル基、プロパノイル
基、ブタノイル基である。ハロゲン原子とはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素であ
る。ハロゲン化低級アルカノイル基としては、例えば、
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などが好適
である。炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基とは、
具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロピルオキシカルボニル基、ノルマルブトキシカ
ルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などであり、
好ましくはtert−ブトキシカルボニル基である。
ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、
ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、また、窒素、硫
黄または酸素から選ばれる1または2個の原子を炭素と
ともに環構成要素として含むヘテロ環式基とは、具体的
にはチエニルメチル基、チエニルエチル基、フリルメチ
ル基、フリルエチル基、キノニルメチル基等を示し、好
ましくはベンジル基である。炭素数1〜6のアルカノイ
ル基とは、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロパ
ノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイ
ル基、イソプロパノイル基、イソブタノイル基などであ
り、好ましくはホルミル基、アセチル基、プロパノイル
基、ブタノイル基である。ハロゲン原子とはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素であ
る。ハロゲン化低級アルカノイル基としては、例えば、
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などが好適
である。炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基とは、
具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロピルオキシカルボニル基、ノルマルブトキシカ
ルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などであり、
好ましくはtert−ブトキシカルボニル基である。
【0023】本発明の化合物群中、特に優れた代表化合
物を例示すれば、下記のとおりである:2−アミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸;2−メ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピ
オン酸;2−エチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プ
ロピオン酸;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−n−プロピ
ルアミノプロピオン酸;3−{4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−
イソプロピルアミノプロピオン酸;2−n−ブチルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−イソブ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2
−sec−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピ
オン酸;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}−2−n−ペンチルア
ミノプロピオン酸;3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−イソ
ペンチルアミノプロピオン酸;
物を例示すれば、下記のとおりである:2−アミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸;2−メ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピ
オン酸;2−エチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プ
ロピオン酸;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−n−プロピ
ルアミノプロピオン酸;3−{4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−
イソプロピルアミノプロピオン酸;2−n−ブチルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−イソブ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2
−sec−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピ
オン酸;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}−2−n−ペンチルア
ミノプロピオン酸;3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−イソ
ペンチルアミノプロピオン酸;
【0024】3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−ネオペンチ
ルアミノプロピオン酸;2−n−ヘキシルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−n−ヘプチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−n−
オクチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン
酸;2−ベンジルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸;2−ジメチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸;2−ジエチルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ジ−n−プロ
ピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2
−ジイソプロピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸;2−ジ−n−ブチルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フ
ェニル}プロピオン酸;2−ジ−イソブチルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}プロピオン酸;
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−ネオペンチ
ルアミノプロピオン酸;2−n−ヘキシルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−n−ヘプチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−n−
オクチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン
酸;2−ベンジルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸;2−ジメチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸;2−ジエチルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ジ−n−プロ
ピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2
−ジイソプロピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸;2−ジ−n−ブチルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フ
ェニル}プロピオン酸;2−ジ−イソブチルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}プロピオン酸;
【0025】2−ジ−sec−ブチルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸;2−ジ−n−ペンチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}−プロピオン酸;2−ジ
−n−ヘキシルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピ
オン酸;2−ジ−n−ヘプチルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フ
ェニル}プロピオン酸;2−ジ−n−オクチルアミノ−
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ジベンジル
アミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸
エチルエステル;2−メチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−エ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチ
ルエステル;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−n−プロピ
ルアミノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フ
ェニル}−2−イソプロピルアミノプロピオン酸エチル
エステル;
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸;2−ジ−n−ペンチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}−プロピオン酸;2−ジ
−n−ヘキシルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピ
オン酸;2−ジ−n−ヘプチルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フ
ェニル}プロピオン酸;2−ジ−n−オクチルアミノ−
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ジベンジル
アミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸
エチルエステル;2−メチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−エ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチ
ルエステル;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−n−プロピ
ルアミノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フ
ェニル}−2−イソプロピルアミノプロピオン酸エチル
エステル;
【0026】2−n−ブチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−イソブチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエス
テル;2−sec−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}−2−n−ペンチルアミノプロピオン酸エチルエ
ステル;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}−2−イソペンチルア
ミノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}−2−ネオペンチルアミノプロピオン酸エチルエ
ステル;2−n−ヘキシルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−n−ヘプチル
アミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエ
ステル;2−n−オクチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ベンジルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−ジメチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−イソブチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエス
テル;2−sec−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}−2−n−ペンチルアミノプロピオン酸エチルエ
ステル;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}−2−イソペンチルア
ミノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}−2−ネオペンチルアミノプロピオン酸エチルエ
ステル;2−n−ヘキシルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−n−ヘプチル
アミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエ
ステル;2−n−オクチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ベンジルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−ジメチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;
【0027】2−ジエチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジ−n−プロ
ピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチ
ルエステル;2−ジイソプロピルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジ−
n−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン
酸エチルエステル;2−ジ−イソブチルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−
ジ−sec−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸エチルエステル;2−ジ−n−ペンチルアミノ
−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル]フェニル}−プロピオン酸エチルエステ
ル;2−ジ−n−ヘキシルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジ−n−ヘプ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチ
ルエステル;
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジ−n−プロ
ピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチ
ルエステル;2−ジイソプロピルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジ−
n−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン
酸エチルエステル;2−ジ−イソブチルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−
ジ−sec−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸エチルエステル;2−ジ−n−ペンチルアミノ
−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル]フェニル}−プロピオン酸エチルエステ
ル;2−ジ−n−ヘキシルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジ−n−ヘプ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチ
ルエステル;
【0028】2−ジ−n−オクチルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジベ
ンジルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エ
チルエステル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾ
リルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−メチル
アミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオ
キサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−
エチルアミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベ
ンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}
−2−n−プロピルアミノプロピオン酸;3−{4−
[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキ
シ]フェニル}−2−イソプロピルアミノプロピオン
酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}−2−n−ブチルアミノ
プロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾ
リルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−イソブ
チルアミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベン
ゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−
2−sec−ブチルアミノプロピオン酸;2−ベンジルア
ミノ−3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸;3−
{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)
エトキシ]フェニル}ー2−ジメチルアミノプロピオン
酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}ー2−ジエチルアミノプ
ロピオン酸;
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジベ
ンジルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エ
チルエステル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾ
リルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−メチル
アミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオ
キサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−
エチルアミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベ
ンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}
−2−n−プロピルアミノプロピオン酸;3−{4−
[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキ
シ]フェニル}−2−イソプロピルアミノプロピオン
酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}−2−n−ブチルアミノ
プロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾ
リルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−イソブ
チルアミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベン
ゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−
2−sec−ブチルアミノプロピオン酸;2−ベンジルア
ミノ−3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸;3−
{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)
エトキシ]フェニル}ー2−ジメチルアミノプロピオン
酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}ー2−ジエチルアミノプ
ロピオン酸;
【0029】3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリ
ルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−メチルア
ミノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}−2−エチルアミノプロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}−2−n−プロピルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−(2
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル}−2−イソプロピルアミノプロピオン酸エチルエス
テル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−n−ブチルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−(2
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル}−2−イソブチルアミノプロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}−2−sec−ブチルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル;2−ベンジルアミノ−
3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミ
ノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}ー2−ジメチルアミノプ
ロピオン酸エチルエステル;
ルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−メチルア
ミノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}−2−エチルアミノプロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}−2−n−プロピルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−(2
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル}−2−イソプロピルアミノプロピオン酸エチルエス
テル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−n−ブチルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−(2
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル}−2−イソブチルアミノプロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}−2−sec−ブチルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル;2−ベンジルアミノ−
3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミ
ノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチル
アミノ)エトキシ]フェニル}ー2−ジメチルアミノプ
ロピオン酸エチルエステル;
【0030】3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリ
ルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ー2−ジエチル
アミノプロピオン酸エチルエステル;2−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}
プロピオン酸エチルエステル;2−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリ
ジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エ
トキシ]フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロ
アセチルアミノ)プロピオン酸エチルエステル;2−ア
セチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロ
ピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェ
ニル}2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
ノ)プロピオン酸エチルエステル;2−ベンゾイルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エ
チルエステル;2−(2−クロルアセチルアミノ)−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエ
ステル;
ルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ー2−ジエチル
アミノプロピオン酸エチルエステル;2−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}
プロピオン酸エチルエステル;2−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリ
ジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エ
トキシ]フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロ
アセチルアミノ)プロピオン酸エチルエステル;2−ア
セチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロ
ピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェ
ニル}2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
ノ)プロピオン酸エチルエステル;2−ベンゾイルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エ
チルエステル;2−(2−クロルアセチルアミノ)−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエ
ステル;
【0031】2−(4−クロロベンゾイル)アミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエ
ステル;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−(4
−ニトロベンゾイル)アミノプロピオン酸エチルエステ
ル;2−(4−フルオロベンゾイル)アミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−ホルミルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}−2−プロピオニルアミノプロピオン
酸エチルエステル;2−ブタノイルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−メタンスルホニルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ト
リフルオロメタンスルホニルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエ
ステル;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−(4
−ニトロベンゾイル)アミノプロピオン酸エチルエステ
ル;2−(4−フルオロベンゾイル)アミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−ホルミルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}−2−プロピオニルアミノプロピオン
酸エチルエステル;2−ブタノイルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−メタンスルホニルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ト
リフルオロメタンスルホニルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;
【0032】2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒド
ロ−2−イソインドリル)−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−t−ブトキ
シカルボニルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸 2,5−ジオキソ−1−ピロリジニ
ルエステル;2−トリフルオロアセチルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオンアミド;2,
2,2−トリフルオロ−N−[2−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−エ
チル]アセタミド;N−エチル−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセ
チルアミノ)プロピオンアミド;N,N−ジエチル−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}−2−(2,2,2−
トリフルオロアセチルアミノ)プロピオンアミド;2,
2,2−トリフルオロ−N−[2−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}−1−(モルホリン−4−カルボニル)エチ
ル]アセタミド;[3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}
−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)プ
ロピオニルアミノ]酢酸エチルエステル、またはそれら
の医薬的に許容し得る塩。
ロ−2−イソインドリル)−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−t−ブトキ
シカルボニルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸 2,5−ジオキソ−1−ピロリジニ
ルエステル;2−トリフルオロアセチルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオンアミド;2,
2,2−トリフルオロ−N−[2−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−エ
チル]アセタミド;N−エチル−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセ
チルアミノ)プロピオンアミド;N,N−ジエチル−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}−2−(2,2,2−
トリフルオロアセチルアミノ)プロピオンアミド;2,
2,2−トリフルオロ−N−[2−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}−1−(モルホリン−4−カルボニル)エチ
ル]アセタミド;[3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}
−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)プ
ロピオニルアミノ]酢酸エチルエステル、またはそれら
の医薬的に許容し得る塩。
【0033】医薬的に許容し得る塩とは、上記一般式
(I)で示される2−アミノ−3−フェニルプロピオン
酸誘導体と無毒性の塩を形成するものであればいかなる
ものであってもよい。例えば2−アミノ−3−フェニル
プロピオン酸誘導体の酸性官能基と塩を形成する例とし
て、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩、リジン塩、アルギ
ニン塩等のアミノ酸塩がある。一方、2−アミノ−3−
フェニルプロピオン酸誘導体の塩基性官能基と塩を形成
する例として塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機酸の塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リ
ンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン
酸塩等の有機酸塩がある。しかし、上記のいずれの塩に
ついてもこれらに限定されない。
(I)で示される2−アミノ−3−フェニルプロピオン
酸誘導体と無毒性の塩を形成するものであればいかなる
ものであってもよい。例えば2−アミノ−3−フェニル
プロピオン酸誘導体の酸性官能基と塩を形成する例とし
て、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩、リジン塩、アルギ
ニン塩等のアミノ酸塩がある。一方、2−アミノ−3−
フェニルプロピオン酸誘導体の塩基性官能基と塩を形成
する例として塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機酸の塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リ
ンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン
酸塩等の有機酸塩がある。しかし、上記のいずれの塩に
ついてもこれらに限定されない。
【0034】一般式(I)で示される本発明の化合物
は、強い血糖低下作用ならびに血中脂質低下作用を持
ち、糖尿病および高脂血症の予防および治療薬として有
用であるばかりでなく、動脈硬化の予防薬としての用途
も期待できる。本発明の化合物またはそれらの医薬的に
許容し得る塩類を有効成分として含有する医薬製剤は、
常法により調製できる。例えば、通常それ自体が公知の
薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、
崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着
色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の
添加剤、具体的には水、植物油、エタノール、またはベ
ンジルアルコールのようなアルコール、ポリエチレング
リコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラ
クトース、でんぷん等のような炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等を用いて
適宜の錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、座剤、注射剤、点眼
剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エ
キシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態の経口ま
たは非経口投与用製剤とする事が出来る。投与量は、疾
患の種類及び程度、投与する化合物ならびに投与経路、
患者の年齢、性別、体重等により変わり得るが、経口投
与の場合、通常、成人1日当たり、本発明の化合物
(I)を0.1〜1000mg特に1〜100mgを投与す
るのが好ましい。
は、強い血糖低下作用ならびに血中脂質低下作用を持
ち、糖尿病および高脂血症の予防および治療薬として有
用であるばかりでなく、動脈硬化の予防薬としての用途
も期待できる。本発明の化合物またはそれらの医薬的に
許容し得る塩類を有効成分として含有する医薬製剤は、
常法により調製できる。例えば、通常それ自体が公知の
薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、
崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着
色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の
添加剤、具体的には水、植物油、エタノール、またはベ
ンジルアルコールのようなアルコール、ポリエチレング
リコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラ
クトース、でんぷん等のような炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等を用いて
適宜の錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、座剤、注射剤、点眼
剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エ
キシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態の経口ま
たは非経口投与用製剤とする事が出来る。投与量は、疾
患の種類及び程度、投与する化合物ならびに投与経路、
患者の年齢、性別、体重等により変わり得るが、経口投
与の場合、通常、成人1日当たり、本発明の化合物
(I)を0.1〜1000mg特に1〜100mgを投与す
るのが好ましい。
【0035】一般式(I)で示される本発明の化合物
は、1個または2個以上の不斉炭素を有しており、1個
の場合は、純粋な光学活性体、その任意の割合の混合
物、あるいはラセミ体が存在し、また2個以上の場合
は、光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、
あるいはそれらの組み合わせ、および比率が任意の混合
物が存在するが、そのいずれも本発明の範囲に属するも
のである。
は、1個または2個以上の不斉炭素を有しており、1個
の場合は、純粋な光学活性体、その任意の割合の混合
物、あるいはラセミ体が存在し、また2個以上の場合
は、光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、
あるいはそれらの組み合わせ、および比率が任意の混合
物が存在するが、そのいずれも本発明の範囲に属するも
のである。
【0036】本発明の化合物は、例えば、下記各ルート
の方法によって製造することが出来る。しかし、本発明
化合物の製造方法は、これらに限定されるものでないこ
とはもちろんである。 (ルート1)一般式(A)
の方法によって製造することが出来る。しかし、本発明
化合物の製造方法は、これらに限定されるものでないこ
とはもちろんである。 (ルート1)一般式(A)
【化31】 で表されるチロシン誘導体を、式A−(CH2)mRで
示されるA−(CH2)m基導入アルキル化試薬、また
は式A−(CH2)mCOQで示されるA−(CH2)m
CO基導入アルカノイル化試薬と反応させて、一般式
(B)
示されるA−(CH2)m基導入アルキル化試薬、また
は式A−(CH2)mCOQで示されるA−(CH2)m
CO基導入アルカノイル化試薬と反応させて、一般式
(B)
【化32】 で表される3−(4−アルコキシ−フェニル)プロピオ
ン酸誘導体とし、この化合物(B)を酸処理してアミノ
基の保護基R8を脱離して、一般式(C)
ン酸誘導体とし、この化合物(B)を酸処理してアミノ
基の保護基R8を脱離して、一般式(C)
【化33】 で表される化合物とするか、
【0037】(ルート2)上記ルート1で得られる化合
物(C)においてWが酸素原子である場合は、この化合
物(C)をさらに直接加水分解するか、またはいったん
基R10および/または基R11の反応性誘導体と反応させ
てアミノ基にR10および/またはR11を導入した後、加
水分解して、一般式(E)
物(C)においてWが酸素原子である場合は、この化合
物(C)をさらに直接加水分解するか、またはいったん
基R10および/または基R11の反応性誘導体と反応させ
てアミノ基にR10および/またはR11を導入した後、加
水分解して、一般式(E)
【化34】 で表される遊離のカルボン酸化合物とするか、
【0038】(ルート3)上記ルート1で得られる化合
物(C)においてWが酸素原子である場合は、この化合
物(C)をさらに基R12に対応する酸の反応性誘導体と
反応させてアミノ基にR12を導入して、一般式(F)
物(C)においてWが酸素原子である場合は、この化合
物(C)をさらに基R12に対応する酸の反応性誘導体と
反応させてアミノ基にR12を導入して、一般式(F)
【化35】 で表されるN−置換化合物とし、要すればさらにこの化
合物を加水分解して、一般式(G)
合物を加水分解して、一般式(G)
【化36】 で表される遊離のカルボン酸化合物とするか、
【0039】(ルート4)上記ルート1で得られる化合
物(C)においてWが酸素原子である場合は、この化合
物(C)をさらにフタル酸またはコハク酸の反応性誘導
体と反応させて、一般式(M)
物(C)においてWが酸素原子である場合は、この化合
物(C)をさらにフタル酸またはコハク酸の反応性誘導
体と反応させて、一般式(M)
【化37】 で示されるN−ジ置換化合物とするか、
【0040】(ルート5)上記ルート1の中間化合物
(B)においてWが酸素原子である場合は、この化合物
(B)を加水分解して対応する遊離カルボン酸とし、こ
れを基R13を含むアミン成分と反応させて、一般式
(N)
(B)においてWが酸素原子である場合は、この化合物
(B)を加水分解して対応する遊離カルボン酸とし、こ
れを基R13を含むアミン成分と反応させて、一般式
(N)
【化38】 で表されるアミド化合物とし、これを酸処理してアミノ
基の保護基R8を脱離した後、基R12に対応する酸の反
応性誘導体と反応させてアミノ基にR12を導入して、一
般式(J)
基の保護基R8を脱離した後、基R12に対応する酸の反
応性誘導体と反応させてアミノ基にR12を導入して、一
般式(J)
【化39】 で表されるN−置換−アミド化合物とするか、(ルート
6)上記ルート3の中間で得られる化合物(F)におい
て、Wが酸素原子であり、N−置換基R12がハロゲン化
低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルで
ある場合、低級アルキル化剤を、例えばアルキルハライ
ドと反応させて、一般式(K)
6)上記ルート3の中間で得られる化合物(F)におい
て、Wが酸素原子であり、N−置換基R12がハロゲン化
低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルで
ある場合、低級アルキル化剤を、例えばアルキルハライ
ドと反応させて、一般式(K)
【化40】 で表されるN−ジ置換化合物とし、次いで加水分解し
て、一般式(L)
て、一般式(L)
【化41】 で表される2−低級アルキルアミノ−プロピオン酸誘導
体とするか、さらに必要に応じて上記各ルートの生成化
合物を常法によりそれらの医薬的に許容し得る塩に変え
る方法。
体とするか、さらに必要に応じて上記各ルートの生成化
合物を常法によりそれらの医薬的に許容し得る塩に変え
る方法。
【0041】[式中、R1は水酸基、低級アルコキシ
基、フェノキシ基またはフェニル低級アルコキシ基、ア
ミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、ピロリジ
ノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基、3個以下のハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニ
ルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、またはアミ
ノ酸またはその低級アルキルエステルのアミノ基から水
素1個を除いた残基を表す。R2、R3は互いに独立して
水素、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、窒
素、酸素および硫黄から選ばれる1または2個の原子が
炭素とともに環を構成している5員または6員の芳香ヘ
テロ環式基置換低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ベンゾイル基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換され
たベンゾイル基、3個以下のハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルカンスルホニル基を表すかまたは、R2とR3
とで一つのフタルイミド基、スクシニルイミド基を表
す。R4は表記ベンゼン環の2位または3位に置換した
水素、ニトロ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水
酸基を表す。Tは水素原子または水酸基、Wは酸素原子
またはカルボニル基を表し、mは0、1または2を表
し、
基、フェノキシ基またはフェニル低級アルコキシ基、ア
ミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、ピロリジ
ノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基、3個以下のハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニ
ルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、またはアミ
ノ酸またはその低級アルキルエステルのアミノ基から水
素1個を除いた残基を表す。R2、R3は互いに独立して
水素、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、窒
素、酸素および硫黄から選ばれる1または2個の原子が
炭素とともに環を構成している5員または6員の芳香ヘ
テロ環式基置換低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ベンゾイル基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換され
たベンゾイル基、3個以下のハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルカンスルホニル基を表すかまたは、R2とR3
とで一つのフタルイミド基、スクシニルイミド基を表
す。R4は表記ベンゼン環の2位または3位に置換した
水素、ニトロ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水
酸基を表す。Tは水素原子または水酸基、Wは酸素原子
またはカルボニル基を表し、mは0、1または2を表
し、
【0042】Aは、式(II)、(III)または(IV)
【化42】 で示されるヘテロ環含有基である。ここでXは酸素、窒
素または硫黄原子を表し、R5、R6は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基を表し、R7は水素または低級アルキル基を表
す。R8は、アミノ基の保護基、R9は低級アルコキシ
基、Tは水素原子または水酸基、Qはカルボキシ基にお
ける反応性基であることを表し、R10、R11は双方共ま
たはいずれか一方が低級アルキル基、アリール低級アル
キル基、または窒素、酸素および硫黄から選ばれる1ま
たは2個の原子を炭素とともに環構成要素として含む芳
香ヘテロ環式基置換低級アルキル基を表し、他方が水素
であり、R12は低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニ
トロ基、ハロゲン原子で置換されたベンゾイル基、ハロ
ゲン化低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基、3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルカンスルホニル基、R13はアミノ基、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルフォリノ基、低級アルカンスルホニルアミノ
基、ベンゼンスルホニルアミノ基、アミノ酸またはアミ
ノ酸エステルのアミノ基から水素原子1個を除いた残
基、R15、R16はフタルイミド基またはスクシニルイミ
ド基を表し、R17は3個以下のハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基を表し、Rは水酸基または
求核反応時の脱離基を表す。]
素または硫黄原子を表し、R5、R6は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基を表し、R7は水素または低級アルキル基を表
す。R8は、アミノ基の保護基、R9は低級アルコキシ
基、Tは水素原子または水酸基、Qはカルボキシ基にお
ける反応性基であることを表し、R10、R11は双方共ま
たはいずれか一方が低級アルキル基、アリール低級アル
キル基、または窒素、酸素および硫黄から選ばれる1ま
たは2個の原子を炭素とともに環構成要素として含む芳
香ヘテロ環式基置換低級アルキル基を表し、他方が水素
であり、R12は低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニ
トロ基、ハロゲン原子で置換されたベンゾイル基、ハロ
ゲン化低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基、3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルカンスルホニル基、R13はアミノ基、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルフォリノ基、低級アルカンスルホニルアミノ
基、ベンゼンスルホニルアミノ基、アミノ酸またはアミ
ノ酸エステルのアミノ基から水素原子1個を除いた残
基、R15、R16はフタルイミド基またはスクシニルイミ
ド基を表し、R17は3個以下のハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基を表し、Rは水酸基または
求核反応時の脱離基を表す。]
【0043】さらに上記各ルートを詳述すれば、下記の
とおりである。 製造ルート1 一般式(I)に含まれる化合物(B)、(C)の製造
(Wが酸素原子である場合)
とおりである。 製造ルート1 一般式(I)に含まれる化合物(B)、(C)の製造
(Wが酸素原子である場合)
【化43】 (工程1)化合物(B)(式中、R8はt−ブチルオキ
シカルボニル基等で表される一般的なアミノ保護基を表
し、R9は例えば炭素数1〜3のアルコキシ基を表
す。)は、容易に入手出来る一般式(A)においてTが
水酸基であるチロシン誘導体(A)とA−(CH2)m
Rで示されるA−(CH2)m導入アルキル化試薬(式
中、Rは水酸基であるか、ハロゲン原子、p−トルエン
スルオニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の求
核反応の際の良い脱離基となる官能基を表す)とを、R
が水酸基の場合には、光延反応の条件(オーガニック・
リアクションズ、Organic Reactions、42巻、335
頁)で、例えば、原料化合物の塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、エーテル、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン等の溶液に各々1〜3当量の
トリフェニルホスフィン、アゾビスカルボン酸ジアルキ
ル(ジメチル、ジエチル、ジイソプロピル)あるいはア
ゾビスカルボン酸アミドおよびアルキル化試薬を−50
℃〜室温で加え、そのままの温度かあるいは溶媒の沸点
相当温度において反応させる。またRが脱離性官能基の
場合には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム等の塩基の存在下に水、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン等を溶媒として−30℃〜各溶
媒の沸点相当温度で反応させて得ることが出来る。
シカルボニル基等で表される一般的なアミノ保護基を表
し、R9は例えば炭素数1〜3のアルコキシ基を表
す。)は、容易に入手出来る一般式(A)においてTが
水酸基であるチロシン誘導体(A)とA−(CH2)m
Rで示されるA−(CH2)m導入アルキル化試薬(式
中、Rは水酸基であるか、ハロゲン原子、p−トルエン
スルオニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の求
核反応の際の良い脱離基となる官能基を表す)とを、R
が水酸基の場合には、光延反応の条件(オーガニック・
リアクションズ、Organic Reactions、42巻、335
頁)で、例えば、原料化合物の塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、エーテル、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン等の溶液に各々1〜3当量の
トリフェニルホスフィン、アゾビスカルボン酸ジアルキ
ル(ジメチル、ジエチル、ジイソプロピル)あるいはア
ゾビスカルボン酸アミドおよびアルキル化試薬を−50
℃〜室温で加え、そのままの温度かあるいは溶媒の沸点
相当温度において反応させる。またRが脱離性官能基の
場合には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム等の塩基の存在下に水、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン等を溶媒として−30℃〜各溶
媒の沸点相当温度で反応させて得ることが出来る。
【0044】一般式(I)に含まれる化合物(B)、
(C)の製造(Wがカルボニル基である場合) (工程1')容易に入手できる一般式(A)においてT
が水素原子であるフェニルアラニン誘導体を、式A−
(CH2)mCOQで示されるカルボン酸の反応性誘導
体、例えば、酸ハライドと上記光延反応の条件で反応さ
せて、一般式(B)で表される3−(4−アルカノイル
フェニル)プロピオン酸誘導体とする。反応条件として
は、例えば、反応溶媒として、塩化メチレン、1,2−
ジクロロエタン、二硫化炭素、四塩化炭素、ニトロベン
ゼン等を用い、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第
二鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、塩
化亜鉛等のルイス酸またはフッ化水素硫酸、ポリリン酸
等の酸の存在下に−40℃から各溶媒の沸点相当温度に
おいて反応させて得ることができる。
(C)の製造(Wがカルボニル基である場合) (工程1')容易に入手できる一般式(A)においてT
が水素原子であるフェニルアラニン誘導体を、式A−
(CH2)mCOQで示されるカルボン酸の反応性誘導
体、例えば、酸ハライドと上記光延反応の条件で反応さ
せて、一般式(B)で表される3−(4−アルカノイル
フェニル)プロピオン酸誘導体とする。反応条件として
は、例えば、反応溶媒として、塩化メチレン、1,2−
ジクロロエタン、二硫化炭素、四塩化炭素、ニトロベン
ゼン等を用い、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第
二鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、塩
化亜鉛等のルイス酸またはフッ化水素硫酸、ポリリン酸
等の酸の存在下に−40℃から各溶媒の沸点相当温度に
おいて反応させて得ることができる。
【0045】(工程2)化合物(C)またはその塩は、
化合物(B)において、N保護基R 8がt−ブチルオキ
シカルボニルの場合は、適当な条件で酸処理、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニ
トリル等を溶媒とするか、あるいは無溶媒で、塩化水素
ガスを導入するか、塩化水素の適当な溶液(例えばジオ
キサン溶液、酢酸エチル溶液等)、あるいはトリフルオ
ロ酢酸等の酸と反応させることにより脱離させて、得る
ことが出来る。
化合物(B)において、N保護基R 8がt−ブチルオキ
シカルボニルの場合は、適当な条件で酸処理、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニ
トリル等を溶媒とするか、あるいは無溶媒で、塩化水素
ガスを導入するか、塩化水素の適当な溶液(例えばジオ
キサン溶液、酢酸エチル溶液等)、あるいはトリフルオ
ロ酢酸等の酸と反応させることにより脱離させて、得る
ことが出来る。
【0046】製造ルート2(W=酸素原子) 一般式(I)に含まれる化合物(D)、(E)の製造
【化44】 (工程3)化合物(C)またはその塩をジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、エトキシエタノール
等に加え、R10またはR11のハライド(例えばヨウ化
物、臭化物、塩化物)を1〜20当量加え、トリエチル
アミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の1〜20当量存在
下に、室温乃至加温条件下に反応させて得ることが出来
る。
アミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、エトキシエタノール
等に加え、R10またはR11のハライド(例えばヨウ化
物、臭化物、塩化物)を1〜20当量加え、トリエチル
アミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の1〜20当量存在
下に、室温乃至加温条件下に反応させて得ることが出来
る。
【0047】あるいは、化合物(C)またはその塩をジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、アセトニトリル、エトキシエタノール等に加えこ
れに、R10またはR11に対応するアルデヒドを1〜20
当量添加し、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケ
ル等を触媒として、1〜50気圧の水素気流下に接触還
元をすることによっても化合物(D)を得ることが出来
る。さらには、上記接触還元の代わりに水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ジボラン等
の還元剤を用いる方法によっても化合物(D)を得るこ
とが出来る。
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、アセトニトリル、エトキシエタノール等に加えこ
れに、R10またはR11に対応するアルデヒドを1〜20
当量添加し、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケ
ル等を触媒として、1〜50気圧の水素気流下に接触還
元をすることによっても化合物(D)を得ることが出来
る。さらには、上記接触還元の代わりに水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ジボラン等
の還元剤を用いる方法によっても化合物(D)を得るこ
とが出来る。
【0048】(工程4)化合物(E)は化合物(D)を
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸、
トリフルオロ酢酸、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メ
チレン、水等、あるいはこれらの混合液を溶媒として、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の
塩基、あるいは塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸類
を加え、室温乃至加温下に反応させて得ることが出来
る。 (工程5)化合物(E)(R10、R11がともに水素を表
す場合)は化合物(C)から上記工程4と同様の手順で
得ることが出来る。
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸、
トリフルオロ酢酸、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メ
チレン、水等、あるいはこれらの混合液を溶媒として、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の
塩基、あるいは塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸類
を加え、室温乃至加温下に反応させて得ることが出来
る。 (工程5)化合物(E)(R10、R11がともに水素を表
す場合)は化合物(C)から上記工程4と同様の手順で
得ることが出来る。
【0049】製造ルート3(W=酸素原子) 一般式(I)に含まれる化合物(F)、(G)の製造
【化45】 (工程6)化合物(F)は、化合物(C)またはその塩
をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ピリジ
ン、水およびこれらの混合液に加え、トリエチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の塩基の存在下にR12を導入するた
めの活性体、例えばR12に対応する酸の塩化物、無水
物、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドとN−ヒ
ドロキシコハク酸イミドから得られる活性エステル体等
を反応液に加え、−30℃〜加温条件下に製造すること
が出来る。 (工程7)化合物(G)は上記工程4と同様の手順で化
合物(F)から得ることが出来る。
をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ピリジ
ン、水およびこれらの混合液に加え、トリエチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の塩基の存在下にR12を導入するた
めの活性体、例えばR12に対応する酸の塩化物、無水
物、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドとN−ヒ
ドロキシコハク酸イミドから得られる活性エステル体等
を反応液に加え、−30℃〜加温条件下に製造すること
が出来る。 (工程7)化合物(G)は上記工程4と同様の手順で化
合物(F)から得ることが出来る。
【0050】製造ルート4(W=酸素原子) 一般式(I)に含まれる化合物(M)の製造
【化46】 (工程13)化合物(M)は化合物(C)をメタノー
ル、メタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等に溶解し、無水フタル酸あるいは無水コハ
ク酸を加え室温乃至加温下に反応して得ることが出来
る。あるいは、上記反応で無水物に代えてN−アルコキ
シカルボニルフタルイミドを水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の塩基の存在下に反応させても得ることが出来る。
ル、メタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等に溶解し、無水フタル酸あるいは無水コハ
ク酸を加え室温乃至加温下に反応して得ることが出来
る。あるいは、上記反応で無水物に代えてN−アルコキ
シカルボニルフタルイミドを水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の塩基の存在下に反応させても得ることが出来る。
【0051】製造ルート5(W=酸素原子) 一般式(I)に含まれる化合物(H)、(N)、(J)の
製造
製造
【化47】 (工程8)化合物(H)は上記工程4と同様の手順で化
合物(B)から得ることが出来る。 (工程9)化合物(N)は、化合物(H)の様なカルボ
ン酸をアミド化する通常の方法、即ちN−ヒドロキシコ
ハク酸エステル誘導体に導きR13に対応するアミン成
分と反応させる方法、あるいはカルボン酸とクロル炭酸
イソブチルのような試剤とN−メチルモルホリンの様な
塩基から混合酸無水物を作り、これと対応するアミンを
反応させる方法により得ることができる。その他、一般
的なカルボン酸のアミド化の方法が適用できる。 (工程10)化合物(J)は、上記工程2、とそれに続
く化合物(N)の酸処理により得ることが出来る。
合物(B)から得ることが出来る。 (工程9)化合物(N)は、化合物(H)の様なカルボ
ン酸をアミド化する通常の方法、即ちN−ヒドロキシコ
ハク酸エステル誘導体に導きR13に対応するアミン成
分と反応させる方法、あるいはカルボン酸とクロル炭酸
イソブチルのような試剤とN−メチルモルホリンの様な
塩基から混合酸無水物を作り、これと対応するアミンを
反応させる方法により得ることができる。その他、一般
的なカルボン酸のアミド化の方法が適用できる。 (工程10)化合物(J)は、上記工程2、とそれに続
く化合物(N)の酸処理により得ることが出来る。
【0052】製造ルート6(W=酸素原子) 一般式(I)に含まれる化合物(K)、(L)の製造
【化48】 (工程11)化合物(F)において、R12がトリフルオ
ロアセチル基の場合に、化合物(K)(R14は低級アル
キル基、アラルキル基を表す)は、化合物(F)から上
記の工程3と同様の手順で得ることが出来る。 (工程12)化合物(L)は上記記載の工程4と同様の
手順で得ることが出来る。 これらの各工程で得られる化合物は、慣用の分離精製手
段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶
またはクロマトグラフィー等により、単離精製すること
が出来る。
ロアセチル基の場合に、化合物(K)(R14は低級アル
キル基、アラルキル基を表す)は、化合物(F)から上
記の工程3と同様の手順で得ることが出来る。 (工程12)化合物(L)は上記記載の工程4と同様の
手順で得ることが出来る。 これらの各工程で得られる化合物は、慣用の分離精製手
段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶
またはクロマトグラフィー等により、単離精製すること
が出来る。
【0053】実施例 以下、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。 実施例1 (s)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル
の製造 L−t−ブトキシカルボニル(Boc)チロシンエチルエス
テル(25.0g)、トリフェニルホスフィン(PPh3)
(21.2g)、2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル)エタノール(16.4g)のテトラヒドロ
フラン(THF)(400ml)溶液に氷冷化アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル(16.3g)のTHF(50ml)溶
液を滴下し、室温にて1晩攪拌する。反応液を減圧下に
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに付してn−ヘキサン
−酢酸エチルで溶出し、下記性状を有する表記化合物
(19.2g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.23(3H,t,J=
6.9Hz)1.41(9H,s)2.37(3H,s)
2.90−3.10(2H,m)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)4.14(2H,q,J=6.9Hz)4.2
1(2H,t,J=6.6Hz)4.46−4.53(1
H,m)4.95(1H,d,J=8.2Hz)6.82
(2H,d,J=8.6Hz)7.02(2H,d,J=
8.6Hz)7.38−7.46(3H,m)7.95−7.
99(2H,m) EI−MS m/z;494(M+) IR(CHCl3,cm-1)3336,1715,164
1,1612,1554
る。 実施例1 (s)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル
の製造 L−t−ブトキシカルボニル(Boc)チロシンエチルエス
テル(25.0g)、トリフェニルホスフィン(PPh3)
(21.2g)、2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル)エタノール(16.4g)のテトラヒドロ
フラン(THF)(400ml)溶液に氷冷化アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル(16.3g)のTHF(50ml)溶
液を滴下し、室温にて1晩攪拌する。反応液を減圧下に
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに付してn−ヘキサン
−酢酸エチルで溶出し、下記性状を有する表記化合物
(19.2g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.23(3H,t,J=
6.9Hz)1.41(9H,s)2.37(3H,s)
2.90−3.10(2H,m)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)4.14(2H,q,J=6.9Hz)4.2
1(2H,t,J=6.6Hz)4.46−4.53(1
H,m)4.95(1H,d,J=8.2Hz)6.82
(2H,d,J=8.6Hz)7.02(2H,d,J=
8.6Hz)7.38−7.46(3H,m)7.95−7.
99(2H,m) EI−MS m/z;494(M+) IR(CHCl3,cm-1)3336,1715,164
1,1612,1554
【0054】実施例2 (s)−2−アミノ−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩の製造 実施例1の化合物(19.1g)のジオキサン(200m
l)溶液に4N−HCl−ジオキサン溶液(50ml)を
加え、室温で16時間静置する。さらに4N−HCl−
ジオキサン溶液(40ml)を追加し、室温で7時間静置
後、ジイソプロピルエーテル(200ml)を加える。析
出結晶を濾取し、乾燥し、下記性状を有する表記化合物
(16.64g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.18(3H,t,J=
7.3Hz)2.51(3H,s)3.23−3.45(4
H,m)4.13(2H,q,J=7.3Hz)4.26
(1H,br.)4.36(2H,t,J=5.6Hz)6.
81(2H,d,J=8.6Hz)7.18(2H,d,
J=8.6Hz)7.54−7.67(3H,m)8.37
−8.41(2H,m)8.71(3H,br.s) FAB−MS m/z;395(M++1) IR(CHCl3,cm-1)3480,1740,167
6,1610
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩の製造 実施例1の化合物(19.1g)のジオキサン(200m
l)溶液に4N−HCl−ジオキサン溶液(50ml)を
加え、室温で16時間静置する。さらに4N−HCl−
ジオキサン溶液(40ml)を追加し、室温で7時間静置
後、ジイソプロピルエーテル(200ml)を加える。析
出結晶を濾取し、乾燥し、下記性状を有する表記化合物
(16.64g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.18(3H,t,J=
7.3Hz)2.51(3H,s)3.23−3.45(4
H,m)4.13(2H,q,J=7.3Hz)4.26
(1H,br.)4.36(2H,t,J=5.6Hz)6.
81(2H,d,J=8.6Hz)7.18(2H,d,
J=8.6Hz)7.54−7.67(3H,m)8.37
−8.41(2H,m)8.71(3H,br.s) FAB−MS m/z;395(M++1) IR(CHCl3,cm-1)3480,1740,167
6,1610
【0055】実施例3 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−[メ
チル−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]
プロピオン酸エチルエステルの製造 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−
(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)プロピオ
ン酸エチルエステル(後述する実施例35の化合物の
(s)体)(4.84g)のDMF(40ml)溶液に氷冷
下に60%水素化ナトリウム(0.434g)とヨウ化メ
チル(4.202g)を順次加える。室温下に15時間攪
拌した後、反応液を水(200ml)にあけ、酢酸エチル
(200ml)で抽出する。常法通り処理し、シリカゲル
カラムで精製して、下記性状を有する表記化合物(4.
59g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.26(3H,t,J=
5.0Hz)2.36(3H,s)2.93−3.08(6
H,m)3.35(1H,dd,J=14.5&5.3H
z)4.15−4.28(4H,m)4.70(0.15
H,dd,J=8.9&6.3Hz)4.96(0.85
H,dd,J=10.9,&5.3Hz)6.83(2H,
d,J=8.6Hz)7.07(2H,d,J=8.6H
z)7.38−7.46(3H,m)7.95−7.99
(2H,m) EI−MS m/z;504(M+) IR(CHCl3,cm-1)3020,1740,169
5,1643,1612,1585,1554,151
4
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−[メ
チル−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]
プロピオン酸エチルエステルの製造 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−
(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)プロピオ
ン酸エチルエステル(後述する実施例35の化合物の
(s)体)(4.84g)のDMF(40ml)溶液に氷冷
下に60%水素化ナトリウム(0.434g)とヨウ化メ
チル(4.202g)を順次加える。室温下に15時間攪
拌した後、反応液を水(200ml)にあけ、酢酸エチル
(200ml)で抽出する。常法通り処理し、シリカゲル
カラムで精製して、下記性状を有する表記化合物(4.
59g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.26(3H,t,J=
5.0Hz)2.36(3H,s)2.93−3.08(6
H,m)3.35(1H,dd,J=14.5&5.3H
z)4.15−4.28(4H,m)4.70(0.15
H,dd,J=8.9&6.3Hz)4.96(0.85
H,dd,J=10.9,&5.3Hz)6.83(2H,
d,J=8.6Hz)7.07(2H,d,J=8.6H
z)7.38−7.46(3H,m)7.95−7.99
(2H,m) EI−MS m/z;504(M+) IR(CHCl3,cm-1)3020,1740,169
5,1643,1612,1585,1554,151
4
【0056】実施例4 (s)−2−メチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸の製造 実施例3の生成化合物(4.56g)のエタノール(50
ml)溶液に1M−水酸化ナトリウム溶液(18ml)を加
え60゜Cで1晩加熱攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣に蒸留水を加えた後、3%塩酸で中和する。生
じた沈殿物を濾取し十分に水洗後、乾燥して、下記性状
を有する表記化合物( 2.95g)を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)1.87(3H,
s)2.22(3H,s)2.63−2.78(4H,
m)3.16(1H,t,J=6.6Hz)3.95(2
H,br.)6.64(2H,d,J=8.6Hz)6.7
3−7.48(5H,m)7.61(2H,d,J=6.
9Hz) FAB−MS m/z;381(M++1) IR(KBr,cm-1)3442,1612,158
9,1556
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸の製造 実施例3の生成化合物(4.56g)のエタノール(50
ml)溶液に1M−水酸化ナトリウム溶液(18ml)を加
え60゜Cで1晩加熱攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣に蒸留水を加えた後、3%塩酸で中和する。生
じた沈殿物を濾取し十分に水洗後、乾燥して、下記性状
を有する表記化合物( 2.95g)を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)1.87(3H,
s)2.22(3H,s)2.63−2.78(4H,
m)3.16(1H,t,J=6.6Hz)3.95(2
H,br.)6.64(2H,d,J=8.6Hz)6.7
3−7.48(5H,m)7.61(2H,d,J=6.
9Hz) FAB−MS m/z;381(M++1) IR(KBr,cm-1)3442,1612,158
9,1556
【0057】実施例5 (s)−2−エチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の生成化合物(0.87g)のエタノール(10
ml)溶液にヨウ化エチル(0.347g)とN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.783g)を加え60℃で
2晩攪拌する。エタノールを留去した後、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後に溶媒を留去し
て油状粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムで精製
して、下記性状を有する表記化合物(0.50g)と、実
施例6の2−ジ置換化合物(0.07g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.06(3H,t,J=
6.9Hz)1.15(3H,t,J=7.3Hz)2.37
(3H,s)2.44−2.69(2H,m)2.88
(2H,t,J=6.9Hz)2.97(2H,t,J=
6.9Hz)3.46(1H,t,J=6.6Hz)4.10
(2H,q,J=7.0Hz)4.21(2H,t,J=
6.6Hz)6.81(2H,d,J=8.6Hz)7.07
(2H,d,J=8.6Hz)7.39−7.45(3H,
m)7.96−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;523(M++1)) IR(neat,cm-1)3062,2871,1732,
1641,1612,1554,1512
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の生成化合物(0.87g)のエタノール(10
ml)溶液にヨウ化エチル(0.347g)とN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.783g)を加え60℃で
2晩攪拌する。エタノールを留去した後、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後に溶媒を留去し
て油状粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムで精製
して、下記性状を有する表記化合物(0.50g)と、実
施例6の2−ジ置換化合物(0.07g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.06(3H,t,J=
6.9Hz)1.15(3H,t,J=7.3Hz)2.37
(3H,s)2.44−2.69(2H,m)2.88
(2H,t,J=6.9Hz)2.97(2H,t,J=
6.9Hz)3.46(1H,t,J=6.6Hz)4.10
(2H,q,J=7.0Hz)4.21(2H,t,J=
6.6Hz)6.81(2H,d,J=8.6Hz)7.07
(2H,d,J=8.6Hz)7.39−7.45(3H,
m)7.96−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;523(M++1)) IR(neat,cm-1)3062,2871,1732,
1641,1612,1554,1512
【0058】実施例6 (s)−2−ジエチルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例5に記載した反応で、下記性状を有する上記化合
物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.01(6H,t,J=
7.3Hz)1.15(3H,t,J=7.3Hz)2.36
(3H,s)2.45−2.58(2H,m)2.71−
2.84(3H,m)2.94−3.03(3H,m)3.
54(1H,dd,J=6.3&8.9Hz)4.03(2
H,q,J=7.3Hz)4.21(2H,t,J=6.6
Hz)6.79(2H,d,J=8.6Hz)7.09(2
H,d,J=8.6Hz)7.26−7.46(3H,m)
7.96−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1) IR(CHCl3,cm-1)3030,1728,164
1,1612,1554,1512
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例5に記載した反応で、下記性状を有する上記化合
物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.01(6H,t,J=
7.3Hz)1.15(3H,t,J=7.3Hz)2.36
(3H,s)2.45−2.58(2H,m)2.71−
2.84(3H,m)2.94−3.03(3H,m)3.
54(1H,dd,J=6.3&8.9Hz)4.03(2
H,q,J=7.3Hz)4.21(2H,t,J=6.6
Hz)6.79(2H,d,J=8.6Hz)7.09(2
H,d,J=8.6Hz)7.26−7.46(3H,m)
7.96−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1) IR(CHCl3,cm-1)3030,1728,164
1,1612,1554,1512
【0059】実施例7 (s)−2−エチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリルエトキシ]フェ
ニル}プロピオン酸の製造 実施例5の生成化合物(0.475g)のエタノール(5
ml)溶液に1M−水酸化ナトリウム溶液(4ml)を加え
60℃で1晩加熱攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、
残渣に蒸留水を加えた後、3%塩酸で中和する。生じた
沈殿物を濾取し十分に水洗後、乾燥して、下記性状を有
する表記化合物(0.300g)を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.93(3H,
t,J=7.3Hz)1.91(3H,s)2.29−2.
52(2H,m)2.64−2.74(4H,m)3.1
9(1H,t,J=6.9Hz)4.01(2H,br.)
6.67(2H,d,J=8.6Hz)7.01(2H,
d,J=8.6Hz)7.13−7.15(3H,m)7.
57−7.59(2H,m) FAB−MS m/z;395(M++1) IR(KBr,cm-1)3445,1612,158
5,1514
チル−2−フェニル−4−オキサゾリルエトキシ]フェ
ニル}プロピオン酸の製造 実施例5の生成化合物(0.475g)のエタノール(5
ml)溶液に1M−水酸化ナトリウム溶液(4ml)を加え
60℃で1晩加熱攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、
残渣に蒸留水を加えた後、3%塩酸で中和する。生じた
沈殿物を濾取し十分に水洗後、乾燥して、下記性状を有
する表記化合物(0.300g)を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.93(3H,
t,J=7.3Hz)1.91(3H,s)2.29−2.
52(2H,m)2.64−2.74(4H,m)3.1
9(1H,t,J=6.9Hz)4.01(2H,br.)
6.67(2H,d,J=8.6Hz)7.01(2H,
d,J=8.6Hz)7.13−7.15(3H,m)7.
57−7.59(2H,m) FAB−MS m/z;395(M++1) IR(KBr,cm-1)3445,1612,158
5,1514
【0060】実施例8 (s)−2−ジエチルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸の製造 実施例6の化合物(0.6g)から実施例7と同様に処理
して、下記性状を有する表記化合物(0.47g)を得
る。1 HNMR(CD3OD,ppm)1.25(6H,t,J=
7.3Hz)2.38(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)2.94−3.12(5H,m)3.88
(1H,t,J=6.9Hz)4.22(2H,t,J=
6.3Hz)6.88(2H,d,J=8.5Hz)7.27
(2H,d,J=8.5Hz)7.43−7.49(3H,
m)7.93−7.97(2H,m) FAB−MS m/z;423(M++1) IR(KBr,cm-1)3570,1614,155
2,1514
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸の製造 実施例6の化合物(0.6g)から実施例7と同様に処理
して、下記性状を有する表記化合物(0.47g)を得
る。1 HNMR(CD3OD,ppm)1.25(6H,t,J=
7.3Hz)2.38(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)2.94−3.12(5H,m)3.88
(1H,t,J=6.9Hz)4.22(2H,t,J=
6.3Hz)6.88(2H,d,J=8.5Hz)7.27
(2H,d,J=8.5Hz)7.43−7.49(3H,
m)7.93−7.97(2H,m) FAB−MS m/z;423(M++1) IR(KBr,cm-1)3570,1614,155
2,1514
【0061】実施例9 (s)−2−イソプロピルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(1.077g)とヨウ化イソプロピル
とから実施例5と同様に処理して、下記性状を有する表
記化合物(0.51g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.97(3H,d,J=
6.3Hz)1.02(3H,d,J=6.3Hz)1.13
(3H,t,J=7.3Hz)2.37(3H,s)2.6
4−2.79(1H,m)2.81−2.93(2H,
m)2.97(2H,t,J=6.6Hz)3.53(1
H,t,J=6.6Hz)4.06(2H,q,J=7.3
Hz)4.21(2H,t,J=6.6Hz)6.81(2
H,d,J=8.6Hz)7.07(2H,d,J=8.6
Hz)7.38−7.46(3H,m)7.95−7.99
(2H,m) FAB−MS m/z;437(M++1)) IR(CHCl3,cm-1)2962,1731,164
1,1612,1583,1554,1512
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(1.077g)とヨウ化イソプロピル
とから実施例5と同様に処理して、下記性状を有する表
記化合物(0.51g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.97(3H,d,J=
6.3Hz)1.02(3H,d,J=6.3Hz)1.13
(3H,t,J=7.3Hz)2.37(3H,s)2.6
4−2.79(1H,m)2.81−2.93(2H,
m)2.97(2H,t,J=6.6Hz)3.53(1
H,t,J=6.6Hz)4.06(2H,q,J=7.3
Hz)4.21(2H,t,J=6.6Hz)6.81(2
H,d,J=8.6Hz)7.07(2H,d,J=8.6
Hz)7.38−7.46(3H,m)7.95−7.99
(2H,m) FAB−MS m/z;437(M++1)) IR(CHCl3,cm-1)2962,1731,164
1,1612,1583,1554,1512
【0062】実施例10 (s)−2−イソプロピルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例9の化合物(0.473g)から実施例7と同様に
処理して、下記性状を有する表記化合物(0.333g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.83(3H,
d,J=6.3Hz)0.90(3H,d,J=6.3H
z)1.92(3H,s)2.55−2.68(5H,m)
3.31(1H,t,J=6.6Hz)4.01(2H,B
r.)6.67(2H,d,J=8.3Hz)7.00(2
H,d,J=8.3Hz)7.13−7.15(3H,m)
7.62(2H,m) FAB−MS m/z;409(M++1) IR(KBr,cm-1)3450,1635,161
2,1571,1514
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例9の化合物(0.473g)から実施例7と同様に
処理して、下記性状を有する表記化合物(0.333g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.83(3H,
d,J=6.3Hz)0.90(3H,d,J=6.3H
z)1.92(3H,s)2.55−2.68(5H,m)
3.31(1H,t,J=6.6Hz)4.01(2H,B
r.)6.67(2H,d,J=8.3Hz)7.00(2
H,d,J=8.3Hz)7.13−7.15(3H,m)
7.62(2H,m) FAB−MS m/z;409(M++1) IR(KBr,cm-1)3450,1635,161
2,1571,1514
【0063】実施例11 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
プロピルアミノプロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(1.077g)とヨウ化n−プロピル
とから実施例5と同様に処理して、下記性状を有する表
記化合物(0.644g)と実施例12の化合物(0.4
12g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.86(3H,t,J=
7.3Hz)1.16(3H,t,J=7.3Hz)1.40
−1.50(2H,m)2.37(3H,s)2.40−
2.61(2H,m)2.80−2.92(2H,m)2.
97(2H,t,J=6.6Hz)3.44(1H,t,
J=7.3Hz)4.08(2H,q,J=7.3Hz)4.
21(2H,t,J=6.6Hz)6.81(2H,d,
J=8.6Hz)7.07(2H,d,J=8.6Hz)7.
38−7.46(3H,m)7.95−7.99(2H,
m) FAB−MS m/z;437(M++1) IR(neat,cm-1)2939,1728,1641,
1612,1583,1554,1512
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
プロピルアミノプロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(1.077g)とヨウ化n−プロピル
とから実施例5と同様に処理して、下記性状を有する表
記化合物(0.644g)と実施例12の化合物(0.4
12g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.86(3H,t,J=
7.3Hz)1.16(3H,t,J=7.3Hz)1.40
−1.50(2H,m)2.37(3H,s)2.40−
2.61(2H,m)2.80−2.92(2H,m)2.
97(2H,t,J=6.6Hz)3.44(1H,t,
J=7.3Hz)4.08(2H,q,J=7.3Hz)4.
21(2H,t,J=6.6Hz)6.81(2H,d,
J=8.6Hz)7.07(2H,d,J=8.6Hz)7.
38−7.46(3H,m)7.95−7.99(2H,
m) FAB−MS m/z;437(M++1) IR(neat,cm-1)2939,1728,1641,
1612,1583,1554,1512
【0064】実施例12 (s)−2−ジ−n−プロピルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例11に記載した反応で、下記性状を有する上記化
合物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.82(6H,t,J=
7.3Hz)1.17(3H,t,J=7.3Hz)1.31
−1.50(4H,m)2.36(3H,s)2.38−
2.54(2H,m)2.56−2.64(2H,m)2.
77(1H,dd,J=13.5&6.3Hz)2.94−
3.03(3H,m)3.51(1H,dd,J=8.6
&6.3Hz)4.04(2H,q,J=7.3Hz)4.2
1(2H,t,J=6.6Hz)6.79(2H,d,J
=8.9Hz)7.08(2H,d,J=8.9Hz)7.3
8−7.46(3H,m)7.9−7.997(2H,
m) FAB−MS m/z;479(M++1) IR(neat,cm-1)2959,1728,1641,
1612,1583,1554,1512
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例11に記載した反応で、下記性状を有する上記化
合物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.82(6H,t,J=
7.3Hz)1.17(3H,t,J=7.3Hz)1.31
−1.50(4H,m)2.36(3H,s)2.38−
2.54(2H,m)2.56−2.64(2H,m)2.
77(1H,dd,J=13.5&6.3Hz)2.94−
3.03(3H,m)3.51(1H,dd,J=8.6
&6.3Hz)4.04(2H,q,J=7.3Hz)4.2
1(2H,t,J=6.6Hz)6.79(2H,d,J
=8.9Hz)7.08(2H,d,J=8.9Hz)7.3
8−7.46(3H,m)7.9−7.997(2H,
m) FAB−MS m/z;479(M++1) IR(neat,cm-1)2959,1728,1641,
1612,1583,1554,1512
【0065】実施例13 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
プロピルアミノプロピオン酸の製造 実施例11の化合物(0.616g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.397
g)を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.57(3H,
t,J=7.3Hz)1.12−1.22(2H,m)1.
81(3H,s)2.08−2.32(2H,m)2.5
7−2.81(3H,m)3.14(1H,t,J=6.
9Hz)3.89(2H,Br.)6.57(2H,d,J
=8.3Hz)6.94−7.03(5H,m)7.56−
7.59(2H,m) FAB−MS m/z;409(M++1) IR(KBr,cm-1)3433,1636,161
2,1580,1514
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
プロピルアミノプロピオン酸の製造 実施例11の化合物(0.616g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.397
g)を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.57(3H,
t,J=7.3Hz)1.12−1.22(2H,m)1.
81(3H,s)2.08−2.32(2H,m)2.5
7−2.81(3H,m)3.14(1H,t,J=6.
9Hz)3.89(2H,Br.)6.57(2H,d,J
=8.3Hz)6.94−7.03(5H,m)7.56−
7.59(2H,m) FAB−MS m/z;409(M++1) IR(KBr,cm-1)3433,1636,161
2,1580,1514
【0066】実施例14 (s)−2−ジ−n−プロピルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例12の化合物(0.382g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.330
g)を得る。1 HNMR(CD3OD,ppm)0.90(6H,t,J
=7.6Hz)1.54−1.80(4H,m)2.38
(3H,s)2.85−3.16(7H,m)3.93
(1H,t,J=6.3Hz)4.23(2H,t,J=
6.3Hz)6.89(2H,d,J=8.9Hz)7.27
(2H,d,J=8.9Hz)7.43−7.50(3H,
m)7.94−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1) IR(KBr,cm-1)3539,1635,161
2,1554,1512
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例12の化合物(0.382g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.330
g)を得る。1 HNMR(CD3OD,ppm)0.90(6H,t,J
=7.6Hz)1.54−1.80(4H,m)2.38
(3H,s)2.85−3.16(7H,m)3.93
(1H,t,J=6.3Hz)4.23(2H,t,J=
6.3Hz)6.89(2H,d,J=8.9Hz)7.27
(2H,d,J=8.9Hz)7.43−7.50(3H,
m)7.94−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1) IR(KBr,cm-1)3539,1635,161
2,1554,1512
【0067】実施例15 (s)−2−n−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(2.154g)とヨウ化n−ブチルと
から実施例5と同様に処理して、下記性状を有する表記
化合物(1.384g)と実施例16の化合物(0.55
6g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.87(3H,t,J=
7.3Hz)1.16(3H,t,J=7.3Hz)1.23
−1.47(4H,m)2.37(3H,s)2.40−
2.61(2H,m)2.80−2.92(2H,m)2.
97(2H,t,J=6.6Hz)3.43(1H,t,
J=6.9Hz)4.08(2H,q,J=7.3Hz)4.
21(2H,t,J=6.6Hz)6.81(2H,d,
J=8.6Hz)7.07(2H,d,J=8.6Hz)7.
38−7.46(3H,m)7.95−7.99(2H,
m) FAB−MS m/z;451(M++1) IR(neat,cm-1)2958,1732,1641,
1612,1583,1554,1512
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(2.154g)とヨウ化n−ブチルと
から実施例5と同様に処理して、下記性状を有する表記
化合物(1.384g)と実施例16の化合物(0.55
6g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.87(3H,t,J=
7.3Hz)1.16(3H,t,J=7.3Hz)1.23
−1.47(4H,m)2.37(3H,s)2.40−
2.61(2H,m)2.80−2.92(2H,m)2.
97(2H,t,J=6.6Hz)3.43(1H,t,
J=6.9Hz)4.08(2H,q,J=7.3Hz)4.
21(2H,t,J=6.6Hz)6.81(2H,d,
J=8.6Hz)7.07(2H,d,J=8.6Hz)7.
38−7.46(3H,m)7.95−7.99(2H,
m) FAB−MS m/z;451(M++1) IR(neat,cm-1)2958,1732,1641,
1612,1583,1554,1512
【0068】実施例16 (s)−2−ジ−n−ブチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例15に記載した反応で、下記性状を有する上記化
合物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.87(6H,t,J=
7.3Hz)1.16(3H,t,J=7.3Hz)1.18
−1.45(8H,m)2.36(3H,s)2.39−
2.49(2H,m)2.59−2.69(2H,m)2.
76(2H,dd,J=12.5&6.3Hz)2.94−
3.03(3H,m)3.50(1H,dd,J=9.0
&6.3Hz)3.97−4.16(2H,m)4.21
(2H,t,J=6.6Hz)6.79(2H,d,J=
8.6Hz)7.08(2H,d,J=8.6Hz)7.37
−7.46(3H,m)7.95−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;506(M++1) IR(neat,cm-1)1728,1641,1612
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例15に記載した反応で、下記性状を有する上記化
合物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.87(6H,t,J=
7.3Hz)1.16(3H,t,J=7.3Hz)1.18
−1.45(8H,m)2.36(3H,s)2.39−
2.49(2H,m)2.59−2.69(2H,m)2.
76(2H,dd,J=12.5&6.3Hz)2.94−
3.03(3H,m)3.50(1H,dd,J=9.0
&6.3Hz)3.97−4.16(2H,m)4.21
(2H,t,J=6.6Hz)6.79(2H,d,J=
8.6Hz)7.08(2H,d,J=8.6Hz)7.37
−7.46(3H,m)7.95−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;506(M++1) IR(neat,cm-1)1728,1641,1612
【0069】実施例17 (s)−2−n−ブチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例15の化合物(1.356g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(1.138g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.58(3H,
t,J=7.6Hz)0.88−0.99(2H,m)1.
02−1.16(2H,m)1.89(3H,s)2.0
9−2.33(2H,m)2.57−2.94(4H,
m)3.14(1H,t,J=6.9Hz)3.97(2
H,Br.)6.63(2H,d,J=8.3Hz)7.0
0(2H,d,J=8.3Hz)7.08−7.10(3
H,m)7.60−7.63(2H,m) FAB−MS m/z;423(M++1) IR(KBr,cm-1)3489,1636,161
2,1585,1556,1514
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例15の化合物(1.356g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(1.138g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.58(3H,
t,J=7.6Hz)0.88−0.99(2H,m)1.
02−1.16(2H,m)1.89(3H,s)2.0
9−2.33(2H,m)2.57−2.94(4H,
m)3.14(1H,t,J=6.9Hz)3.97(2
H,Br.)6.63(2H,d,J=8.3Hz)7.0
0(2H,d,J=8.3Hz)7.08−7.10(3
H,m)7.60−7.63(2H,m) FAB−MS m/z;423(M++1) IR(KBr,cm-1)3489,1636,161
2,1585,1556,1514
【0070】実施例18 (s)−2−ジ−n−ブチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例16の化合物(0.541g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(0.510g)
を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.88(6H,t,J=
7.6Hz)1.18−1.38(4H,m)1.48−1.
63(4H,m)2.37(3H,s)2.59−2.7
0(2H,m)2.86−2.99(5H,m)3.62
(1H,dd,J=15.6&4.6Hz)3.88(1
H,dd,J=8.9&4.6Hz)4.22(2H,t,
J=6.6Hz)6.85(2H,d,J=8.6Hz)7.
19(2H,d,J=8.6Hz)7.39−7.47(3
H,m)7.95−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;479(M++1) IR(KBr,cm-1)3458,1636,161
2,1554,1512
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例16の化合物(0.541g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(0.510g)
を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.88(6H,t,J=
7.6Hz)1.18−1.38(4H,m)1.48−1.
63(4H,m)2.37(3H,s)2.59−2.7
0(2H,m)2.86−2.99(5H,m)3.62
(1H,dd,J=15.6&4.6Hz)3.88(1
H,dd,J=8.9&4.6Hz)4.22(2H,t,
J=6.6Hz)6.85(2H,d,J=8.6Hz)7.
19(2H,d,J=8.6Hz)7.39−7.47(3
H,m)7.95−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;479(M++1) IR(KBr,cm-1)3458,1636,161
2,1554,1512
【0071】実施例19 (s)−2−イソブチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(1.077g)とヨウ化イソブチルと
から実施例5と同様の処理で、下記性状を有する表記化
合物(0.316g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.85(3H,d,J=
7.6Hz)0.87(3H,d,J=8.9Hz)1.16
(3H,t,J=7.3Hz)1.59−1.71(1H,
m)2.24(1H,dd,J=10.9&6.3Hz)
2.35(1H,dd,J=10.9&6.3Hz)2.3
7(3H,s)2.80−2.91(2H,m)2.97
(2H,t,J=6.9Hz)3.40(1H,t,J=
6.9Hz)4.09(2H,q,J=7.3Hz)4.22
(2H,t,J=6.9Hz)6.81(2H,d,J=
8.6Hz)7.08(2H,d,J=8.6Hz)7.38
−7.46(3H,m)7.96−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1) IR(CHCl3,cm-1)3020,1732,163
9,1612,1583,1554,1512
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(1.077g)とヨウ化イソブチルと
から実施例5と同様の処理で、下記性状を有する表記化
合物(0.316g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.85(3H,d,J=
7.6Hz)0.87(3H,d,J=8.9Hz)1.16
(3H,t,J=7.3Hz)1.59−1.71(1H,
m)2.24(1H,dd,J=10.9&6.3Hz)
2.35(1H,dd,J=10.9&6.3Hz)2.3
7(3H,s)2.80−2.91(2H,m)2.97
(2H,t,J=6.9Hz)3.40(1H,t,J=
6.9Hz)4.09(2H,q,J=7.3Hz)4.22
(2H,t,J=6.9Hz)6.81(2H,d,J=
8.6Hz)7.08(2H,d,J=8.6Hz)7.38
−7.46(3H,m)7.96−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1) IR(CHCl3,cm-1)3020,1732,163
9,1612,1583,1554,1512
【0072】実施例20 (s)−2−イソブチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例19の化合物(0.298g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(0.260g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.57(6H,
d,J=6.6Hz)1.42−1.52(1H,m)1.
88(3H,s)1.98−2.14(2H,m)2.6
2−2.82(4H,m)3.11(1H,t,J=6.
3Hz)3.97(2H,Br.)6.63(2H,d,J
=8.3Hz)6.99(2H,d,J=8.3Hz)7.0
8−7.10(3H,m)7.61(2H,d,J=6.
3Hz) FAB−MS m/z;423(M++1) IR(KBr,cm-1)3489,1636,161
2,1585,1556,1514
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例19の化合物(0.298g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(0.260g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.57(6H,
d,J=6.6Hz)1.42−1.52(1H,m)1.
88(3H,s)1.98−2.14(2H,m)2.6
2−2.82(4H,m)3.11(1H,t,J=6.
3Hz)3.97(2H,Br.)6.63(2H,d,J
=8.3Hz)6.99(2H,d,J=8.3Hz)7.0
8−7.10(3H,m)7.61(2H,d,J=6.
3Hz) FAB−MS m/z;423(M++1) IR(KBr,cm-1)3489,1636,161
2,1585,1556,1514
【0073】実施例21 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
ペンチルアミノプロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(2.154g)とヨウ化n−ペンチル
とから実施例5と同様の処理で、下記性状を有する表記
化合物(1.754g)と実施例22の化合物(0.53
5g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.86(3H,t,J=
6.9Hz)1.15(3H,t,J=7.3Hz)1.21
−1.31(4H,m)1.33−1.54(2H,m)
2.36(3H,s)2.40−2.60(2H,m)2.
80−2.92(2H,m)2.96(2H,t,J=
6.6Hz)3.44(1H,t,J=6.9Hz)4.08
(2H,q,J=7.3Hz)4.21(2H,t,J=
6.6Hz)6.81(2H,d,J=8.3Hz)7.07
(2H,d,J=8.3Hz)7.38−7.46(3H,
m)7.97−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;465(M++1) IR(neat,cm-1)2954,1731,1641,
1612,1583,1554,1512
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
ペンチルアミノプロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(2.154g)とヨウ化n−ペンチル
とから実施例5と同様の処理で、下記性状を有する表記
化合物(1.754g)と実施例22の化合物(0.53
5g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.86(3H,t,J=
6.9Hz)1.15(3H,t,J=7.3Hz)1.21
−1.31(4H,m)1.33−1.54(2H,m)
2.36(3H,s)2.40−2.60(2H,m)2.
80−2.92(2H,m)2.96(2H,t,J=
6.6Hz)3.44(1H,t,J=6.9Hz)4.08
(2H,q,J=7.3Hz)4.21(2H,t,J=
6.6Hz)6.81(2H,d,J=8.3Hz)7.07
(2H,d,J=8.3Hz)7.38−7.46(3H,
m)7.97−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;465(M++1) IR(neat,cm-1)2954,1731,1641,
1612,1583,1554,1512
【0074】実施例22 (s)−2−ジ−n−ペンチルエチルアミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル
の製造 実施例21に記載した反応で、下記性状を有する表記化
合物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.84−0.94(6H,
m)1.14−1.47(15H,m)2.37(3H,
s)2.31−2.48(2H,m)2.58−2.80
(3H,m)2.93−3.02(3H,m)3.50
(1H,dd,J=8.6&6.3Hz)3.97−4.1
5(2H,m)4.21(2H,t,J=6.6Hz)6.
79(2H,d,J=8.3Hz)7.09(2H,d,
J=8.3Hz)7.38−7.46(3H,m)7.95
−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;535(M++1) IR(neat,cm-1)2956,1728,1641,
1612,1583,1554,1512
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル
の製造 実施例21に記載した反応で、下記性状を有する表記化
合物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.84−0.94(6H,
m)1.14−1.47(15H,m)2.37(3H,
s)2.31−2.48(2H,m)2.58−2.80
(3H,m)2.93−3.02(3H,m)3.50
(1H,dd,J=8.6&6.3Hz)3.97−4.1
5(2H,m)4.21(2H,t,J=6.6Hz)6.
79(2H,d,J=8.3Hz)7.09(2H,d,
J=8.3Hz)7.38−7.46(3H,m)7.95
−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;535(M++1) IR(neat,cm-1)2956,1728,1641,
1612,1583,1554,1512
【0075】実施例23 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
ペンチルアミノプロピオン酸の製造 実施例21の化合物(1.043g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(0.820g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.45(3H,
t,J=7.3Hz)0.70−0.81(4H,m)0.
95−1.15(2H,m)1.88(3H,s)1.9
2−2.20(2H,m)2.50−2.70(3H,
m)2.85−2.95(1H,m)3.11(1H,b
r.)3.92(2H,br.)6.58(2H,d,J=
7.9Hz)6.98(2H,d,J=8.3Hz)7.03
−7.06(3H,m)7.63(2H,d,J=6.9
Hz) FAB−MS m/z;437(M++1) IR(KBr,cm-1)3535,1636,161
2,1583,1514
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
ペンチルアミノプロピオン酸の製造 実施例21の化合物(1.043g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(0.820g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)0.45(3H,
t,J=7.3Hz)0.70−0.81(4H,m)0.
95−1.15(2H,m)1.88(3H,s)1.9
2−2.20(2H,m)2.50−2.70(3H,
m)2.85−2.95(1H,m)3.11(1H,b
r.)3.92(2H,br.)6.58(2H,d,J=
7.9Hz)6.98(2H,d,J=8.3Hz)7.03
−7.06(3H,m)7.63(2H,d,J=6.9
Hz) FAB−MS m/z;437(M++1) IR(KBr,cm-1)3535,1636,161
2,1583,1514
【0076】実施例24 (s)−2−ジ−n−ペンチルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例22の化合物(0.506g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.316
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.86(6H,t,J=
6.9Hz)1.12−1.35(8H,m)1.48−1.
65(4H,m)2.38(3H,s)2.55−2.7
0(2H,m)2.80−3.03(5H,m)3.61
−3.69(1H,m)3.88(1H,dd,J=9.
6&4.6Hz)4.22(2H,t,J=6.6Hz)6.
85(2H,d,J=8.6Hz)7.18(2H,d,
J=8.6Hz)7.39−7.47(3H,m)7.94
−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;507(M++1) IR(KBr,cm-1)3400,1637,161
2,1554,1512
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例22の化合物(0.506g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.316
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.86(6H,t,J=
6.9Hz)1.12−1.35(8H,m)1.48−1.
65(4H,m)2.38(3H,s)2.55−2.7
0(2H,m)2.80−3.03(5H,m)3.61
−3.69(1H,m)3.88(1H,dd,J=9.
6&4.6Hz)4.22(2H,t,J=6.6Hz)6.
85(2H,d,J=8.6Hz)7.18(2H,d,
J=8.6Hz)7.39−7.47(3H,m)7.94
−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;507(M++1) IR(KBr,cm-1)3400,1637,161
2,1554,1512
【0077】実施例25 (s)−2−ベンジルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(1.077g)と臭化ベンジルとから
実施例5と同様に処理して、下記性状を有する表記化合
物(0.428g)と実施例26の化合物(0.688g)
を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.18(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.89(2H,d,J
=6.9Hz)2.97(2H,t,J=6.6Hz)3.4
7(1H,t,J=6.9Hz)3.62(1H,d,J
=13.2Hz)3.81(1H,d,J=13.2Hz)
4.10(2H,q,J=7.3Hz)4.22(2H,
t,J=6.6Hz)6.81(2H,d,J=8.6H
z)7.06(2H,d,J=8.6Hz)7.18−7.3
7(5H,m)7.39−7.46(3H,m)7.96
−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;485(M++1) IR(CHCl3,cm-1)2954,1730,164
1,1612,1583,1554,1512
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(1.077g)と臭化ベンジルとから
実施例5と同様に処理して、下記性状を有する表記化合
物(0.428g)と実施例26の化合物(0.688g)
を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.18(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.89(2H,d,J
=6.9Hz)2.97(2H,t,J=6.6Hz)3.4
7(1H,t,J=6.9Hz)3.62(1H,d,J
=13.2Hz)3.81(1H,d,J=13.2Hz)
4.10(2H,q,J=7.3Hz)4.22(2H,
t,J=6.6Hz)6.81(2H,d,J=8.6H
z)7.06(2H,d,J=8.6Hz)7.18−7.3
7(5H,m)7.39−7.46(3H,m)7.96
−7.99(2H,m) FAB−MS m/z;485(M++1) IR(CHCl3,cm-1)2954,1730,164
1,1612,1583,1554,1512
【0078】実施例26 (s)−2−ジベンジルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例25に記載した反応で、下記性状を有する表記化
合物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.29(3H,t,J=
7.3Hz)2.38(3H,s)2.86−3.08(4
H,m)3.52−3.61(3H,m)3.95(2
H,d,J=13.9Hz)4.08−4.29(4H,
m)6.76(2H,d,J=8.6Hz)6.91(2
H,d,J=8.6Hz)7.15−7.30(10H,
m)7.36−7.64(3H,m)7.94−8.02
(2H,m) FAB−MS m/z;575(M++1) IR(CHCl3,cm-1)2954,1726,164
1,1612,1583,1554,1512
−メチル−2−フェニル−−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例25に記載した反応で、下記性状を有する表記化
合物を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.29(3H,t,J=
7.3Hz)2.38(3H,s)2.86−3.08(4
H,m)3.52−3.61(3H,m)3.95(2
H,d,J=13.9Hz)4.08−4.29(4H,
m)6.76(2H,d,J=8.6Hz)6.91(2
H,d,J=8.6Hz)7.15−7.30(10H,
m)7.36−7.64(3H,m)7.94−8.02
(2H,m) FAB−MS m/z;575(M++1) IR(CHCl3,cm-1)2954,1726,164
1,1612,1583,1554,1512
【0079】実施例27 (s)−2−ベンジルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸の製造 実施例25の化合物(0.416g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.294
g)を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)1.75(3H,
s)2.40−2.63(3H,m)2.80−2.95
(1H,m)3.02−3.22(2H,m)3.36−
3.39(1H,m)3.82(2H,m)6.45−6.
73(2H,m)6.70−7.00(10H,m)7.
50−7.63(2H,m) FAB−MS m/z;457(M++1) IR(KBr,cm-1)3535,1616,155
4,1514
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸の製造 実施例25の化合物(0.416g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.294
g)を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)1.75(3H,
s)2.40−2.63(3H,m)2.80−2.95
(1H,m)3.02−3.22(2H,m)3.36−
3.39(1H,m)3.82(2H,m)6.45−6.
73(2H,m)6.70−7.00(10H,m)7.
50−7.63(2H,m) FAB−MS m/z;457(M++1) IR(KBr,cm-1)3535,1616,155
4,1514
【0080】実施例28 (s)−2−ジベンジルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例26の化合物(0.650g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.534
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)2.39(3H,s)2.9
3−3.03(3H,m)3.25(1H,dd,J=1
4.2&5.9Hz)3.66−3.73(5H,m)4.2
4(2H,t,J=6.6Hz)6.83(2H,d,J
=8.6Hz)7.05(2H,d,J=8.6Hz)7.1
6−7.34(10H,m)7.34−7.46(3H,
m)7.96−8.00(2H,m) FAB−MS m/z;547(M++1) IR(KBr,cm-1)3433,1641,161
2,1554,1514
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸の製造 実施例26の化合物(0.650g)から実施例7と同様
に処理して、下記性状を有する表記化合物(0.534
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)2.39(3H,s)2.9
3−3.03(3H,m)3.25(1H,dd,J=1
4.2&5.9Hz)3.66−3.73(5H,m)4.2
4(2H,t,J=6.6Hz)6.83(2H,d,J
=8.6Hz)7.05(2H,d,J=8.6Hz)7.1
6−7.34(10H,m)7.34−7.46(3H,
m)7.96−8.00(2H,m) FAB−MS m/z;547(M++1) IR(KBr,cm-1)3433,1641,161
2,1554,1514
【0081】実施例29 (s)−2−ジメチルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(0.861g)をTHF(20ml)に
溶かし、ホルマリン(10ml)、トリエチルアミン
(0.404g),10%パラジウム炭素(0.5g)を加
え、約3kg/cm2の水素気流下で接触還元を行う。常法
通り処理し、シリカゲルカラムで精製して、下記性状を
有する表記化合物(0.344g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.15(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.38(6H,s)
2.85(1H,dd,J=13.5&5.9Hz)2.9
4−3.02(3H,m)3.34(1H,dd,J=
9.6&5.6Hz)4.06(2H,q,J=7.3Hz)
4.21(2H,t,J=6.6Hz)6.80(2H,
d,J=8.6Hz)7.08(2H,d,J=8.6H
z)7.39−7.44(3H,m)7.96−7.99
(2H,m) FAB−MS m/z;423(M++1) IR(CHCl3,cm-1)2935,1726,164
1,1612,1583,1554,1512
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(0.861g)をTHF(20ml)に
溶かし、ホルマリン(10ml)、トリエチルアミン
(0.404g),10%パラジウム炭素(0.5g)を加
え、約3kg/cm2の水素気流下で接触還元を行う。常法
通り処理し、シリカゲルカラムで精製して、下記性状を
有する表記化合物(0.344g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.15(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.38(6H,s)
2.85(1H,dd,J=13.5&5.9Hz)2.9
4−3.02(3H,m)3.34(1H,dd,J=
9.6&5.6Hz)4.06(2H,q,J=7.3Hz)
4.21(2H,t,J=6.6Hz)6.80(2H,
d,J=8.6Hz)7.08(2H,d,J=8.6H
z)7.39−7.44(3H,m)7.96−7.99
(2H,m) FAB−MS m/z;423(M++1) IR(CHCl3,cm-1)2935,1726,164
1,1612,1583,1554,1512
【0082】実施例30 (s)−2−ジメチルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸の製造 実施例29の化合物(0.290g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(0.214g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)1.97(3H,
s)2.24(6H,s)2.59−2.78(4H,
m)3.04−3.10(1H,m)4.06(2H,b
r.)6.71(2H,d,J=8.6Hz)7.03(2
H,d,J=8.6Hz)7.21−7.26(3H,m)
7.61−7.67(2H,m) FAB−MS m/z;395(M++1) IR(KBr,cm-1)3006,1614,155
4,1512
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸の製造 実施例29の化合物(0.290g)から実施例7と同様
の処理で、下記性状を有する表記化合物(0.214g)
を得る。1 HNMR(NaOD/D2O,ppm)1.97(3H,
s)2.24(6H,s)2.59−2.78(4H,
m)3.04−3.10(1H,m)4.06(2H,b
r.)6.71(2H,d,J=8.6Hz)7.03(2
H,d,J=8.6Hz)7.21−7.26(3H,m)
7.61−7.67(2H,m) FAB−MS m/z;395(M++1) IR(KBr,cm-1)3006,1614,155
4,1512
【0083】実施例31 (s)−2−アミノ−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸の製造 実施例2の化合物(1.73g)のエタノール(30ml)
溶液に1M−水酸化ナトリウム溶液(12ml)を加え室
温で1晩攪拌する。反応液を約10mlまで濃縮し、残渣
に3%塩酸を加えPHを4〜5に調整する。生じる不溶
物を濾取し十分に水洗する。減圧下に乾燥し、下記性状
を有する表記化合物(1.13g)を得る。1 HNMR(NaOD−D2O,ppm)1.85(3H,
s)2.38−2.60(3H,m)2.75−2.85
(1H,m)3.20−3.30(1H,m)3.82−
3.93(2H,m)6.55(2H,d,J=8.3H
z)6.90(2H,d,J=8.3Hz)7.06−7.0
9(3H,m)7.54−7.57(2H,m) FAB−MS m/z;367(M++1) IR(KBr,cm-1)3450,1600,1554
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸の製造 実施例2の化合物(1.73g)のエタノール(30ml)
溶液に1M−水酸化ナトリウム溶液(12ml)を加え室
温で1晩攪拌する。反応液を約10mlまで濃縮し、残渣
に3%塩酸を加えPHを4〜5に調整する。生じる不溶
物を濾取し十分に水洗する。減圧下に乾燥し、下記性状
を有する表記化合物(1.13g)を得る。1 HNMR(NaOD−D2O,ppm)1.85(3H,
s)2.38−2.60(3H,m)2.75−2.85
(1H,m)3.20−3.30(1H,m)3.82−
3.93(2H,m)6.55(2H,d,J=8.3H
z)6.90(2H,d,J=8.3Hz)7.06−7.0
9(3H,m)7.54−7.57(2H,m) FAB−MS m/z;367(M++1) IR(KBr,cm-1)3450,1600,1554
【0084】実施例32 2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−{4−[2−
(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プ
ロピオン酸エチルエステルの製造 DL−Bocチロシンエチルエステル(3.0g)、トリ
フェニルホスフィン(2.54g)、2−(5−エチル−
2−ピリジン)エタノール(1.46g)のTHF(40
ml)溶液に氷冷化アゾジカルボン酸ジイソプロピル
(1.96g)を滴下し、室温にて1晩攪拌する。反応液
を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに付してn
−ヘキサン−酢酸エチルで溶出して、下記性状を有する
表記化合物(1.075g)得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.20−1.28(6H,
m)1.41(9H,s)2.64(2H,q,J=7.
6Hz)3.00−3.07(2H,m)3.22(2H,
t,J=6.6Hz)4.15(2H,q,J=6.9H
z)4.31(2H,t,J=6.6Hz)4.48−4.5
0(1H,m)4.94−4.98(1H,m)6.82
(2H,d,J=8.6Hz)7.02(2H,d,J=
8.6Hz)7.18(1H,d,J=7.9Hz)7.45
(1H,dd,J=7.9&2.3Hz)8.39(1H,
d,J=2.3Hz) EI−MSm/z;442(M+) IR(neat,cm-1)3442,1717,1612
(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プ
ロピオン酸エチルエステルの製造 DL−Bocチロシンエチルエステル(3.0g)、トリ
フェニルホスフィン(2.54g)、2−(5−エチル−
2−ピリジン)エタノール(1.46g)のTHF(40
ml)溶液に氷冷化アゾジカルボン酸ジイソプロピル
(1.96g)を滴下し、室温にて1晩攪拌する。反応液
を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに付してn
−ヘキサン−酢酸エチルで溶出して、下記性状を有する
表記化合物(1.075g)得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.20−1.28(6H,
m)1.41(9H,s)2.64(2H,q,J=7.
6Hz)3.00−3.07(2H,m)3.22(2H,
t,J=6.6Hz)4.15(2H,q,J=6.9H
z)4.31(2H,t,J=6.6Hz)4.48−4.5
0(1H,m)4.94−4.98(1H,m)6.82
(2H,d,J=8.6Hz)7.02(2H,d,J=
8.6Hz)7.18(1H,d,J=7.9Hz)7.45
(1H,dd,J=7.9&2.3Hz)8.39(1H,
d,J=2.3Hz) EI−MSm/z;442(M+) IR(neat,cm-1)3442,1717,1612
【0085】実施例33 3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキ
シ]フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセ
チルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例32の化合物(0.59g)にトリフルオロ酢酸
(8ml)を加え室温で2時間静置する。反応液を濃縮
し、残渣に塩化メチレン(20ml)、トリエチルアミン
(0.43g)、無水トリフルオロ酢酸(0.335g)を
加え2時間室温にて攪拌する。反応液に塩化メチレン
(50ml)を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固する。濃縮残渣にジイソプロピルエーテル
を加え結晶化し、濾取して、下記性状を有する表記化合
物(0.44g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.22−1.31(6H,
m)2.63(2H,q,J=7.6Hz)3.07−3.
0(2H,m)3.22(2H,t,J=6.6Hz)4.
23(2H,q,J=6.9Hz)4.32(2H,t,
J=6.6Hz)4.76−4.83(1H,m)6.75
(1H,d,J=6.9Hz)6.83(2H,d,J=
8.6Hz)6.96(2H,d,J=8.6Hz)7.19
(1H,d,J=7.9Hz)7.46(1H,dd,J
=7.9&2.3Hz)8.39(1H,d,J=2.3H
z) EI−MS m/z;438(M+) IR(KBr,cm-1)3282,1745,170
9,1612
シ]フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセ
チルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例32の化合物(0.59g)にトリフルオロ酢酸
(8ml)を加え室温で2時間静置する。反応液を濃縮
し、残渣に塩化メチレン(20ml)、トリエチルアミン
(0.43g)、無水トリフルオロ酢酸(0.335g)を
加え2時間室温にて攪拌する。反応液に塩化メチレン
(50ml)を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固する。濃縮残渣にジイソプロピルエーテル
を加え結晶化し、濾取して、下記性状を有する表記化合
物(0.44g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.22−1.31(6H,
m)2.63(2H,q,J=7.6Hz)3.07−3.
0(2H,m)3.22(2H,t,J=6.6Hz)4.
23(2H,q,J=6.9Hz)4.32(2H,t,
J=6.6Hz)4.76−4.83(1H,m)6.75
(1H,d,J=6.9Hz)6.83(2H,d,J=
8.6Hz)6.96(2H,d,J=8.6Hz)7.19
(1H,d,J=7.9Hz)7.46(1H,dd,J
=7.9&2.3Hz)8.39(1H,d,J=2.3H
z) EI−MS m/z;438(M+) IR(KBr,cm-1)3282,1745,170
9,1612
【0086】実施例34 2−アセチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.54g)のジオキサン(10ml)
溶液に4N−HCl−ジオキサン溶液(5ml)を加え室
温で4時間静置する。反応液を濃縮し、残渣に塩化メチ
レン(15ml)、トリエチルアミン(0.24g)、無水
酢酸(0.13g)を加え14時間室温にて攪拌する。反
応液に塩化メチレン(50ml)を加え、希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固する。濃縮残渣にジイ
ソプロピルエーテルを加え結晶化し、結晶を濾取して、
下記性状を有する表記化合物(0.40g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.25(3H,t,J=
7.3Hz)1.92(3H,s)2.38(3H,s)
2.97(2H,t,J=6.6Hz)3.04−3.07
(2H,m)4.17(2H,q,J=7.3Hz)4.2
2(2H,t,J=6.6Hz)4.77−4.84(1
H,m)5.88(1H,d,J=7.9Hz)6.82
(2H,d,J=8.6Hz)6.99(2H,d,J=
8.6Hz)7.36−7.47(3H,m)7.96−7.
99(2H,m) EI−MS m/z;436(M+) IR(KBr,cm-1)3317,1734,164
5,1610,1579,1531
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.54g)のジオキサン(10ml)
溶液に4N−HCl−ジオキサン溶液(5ml)を加え室
温で4時間静置する。反応液を濃縮し、残渣に塩化メチ
レン(15ml)、トリエチルアミン(0.24g)、無水
酢酸(0.13g)を加え14時間室温にて攪拌する。反
応液に塩化メチレン(50ml)を加え、希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固する。濃縮残渣にジイ
ソプロピルエーテルを加え結晶化し、結晶を濾取して、
下記性状を有する表記化合物(0.40g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.25(3H,t,J=
7.3Hz)1.92(3H,s)2.38(3H,s)
2.97(2H,t,J=6.6Hz)3.04−3.07
(2H,m)4.17(2H,q,J=7.3Hz)4.2
2(2H,t,J=6.6Hz)4.77−4.84(1
H,m)5.88(1H,d,J=7.9Hz)6.82
(2H,d,J=8.6Hz)6.99(2H,d,J=
8.6Hz)7.36−7.47(3H,m)7.96−7.
99(2H,m) EI−MS m/z;436(M+) IR(KBr,cm-1)3317,1734,164
5,1610,1579,1531
【0087】実施例35 3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル)エトキシ]フェニル}2−(2,2,2−
トリフルオロアセチルアミノ)プロピオン酸エチルエス
テルの製造 実施例1の化合物(0.99g)にトリフルオロ酢酸(1
0ml)を加え室温で2時間静置する。反応液を濃縮し、
残渣に塩化メチレン(15ml)、トリエチルアミン
(0.44g)、無水トリフルオロ酢酸(0.504g)を
加え2時間室温にて攪拌する。反応液に塩化メチレン
(50ml)を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固する。濃縮残渣にジイソプロピルエーテル
を加え結晶化し、濾取して、下記性状を有する表記化合
物(0.63g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.07−3.20(2H,m)4.18−
4.26(4H,m)4.79(1H,dd,J=12.
9&5.3Hz)6.73(1H,d,J=7.3Hz)6.
82(2H,d,J=8.6Hz)6.97(2H,d,
J=8.6Hz)7.39−7.45(3H,m)7.95
−7.99(2H,m) EI−MSm/z;490(M+) IR(KBr,cm-1)3300,1740,170
3,1647,1610,1550,1512
キサゾリル)エトキシ]フェニル}2−(2,2,2−
トリフルオロアセチルアミノ)プロピオン酸エチルエス
テルの製造 実施例1の化合物(0.99g)にトリフルオロ酢酸(1
0ml)を加え室温で2時間静置する。反応液を濃縮し、
残渣に塩化メチレン(15ml)、トリエチルアミン
(0.44g)、無水トリフルオロ酢酸(0.504g)を
加え2時間室温にて攪拌する。反応液に塩化メチレン
(50ml)を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固する。濃縮残渣にジイソプロピルエーテル
を加え結晶化し、濾取して、下記性状を有する表記化合
物(0.63g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.07−3.20(2H,m)4.18−
4.26(4H,m)4.79(1H,dd,J=12.
9&5.3Hz)6.73(1H,d,J=7.3Hz)6.
82(2H,d,J=8.6Hz)6.97(2H,d,
J=8.6Hz)7.39−7.45(3H,m)7.95
−7.99(2H,m) EI−MSm/z;490(M+) IR(KBr,cm-1)3300,1740,170
3,1647,1610,1550,1512
【0088】実施例36 2−ベンゾイルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.70g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりに安息香酸クロリドを用いて、実施例35と
同様の手順で下記性状を有する表記化合物(0.40g)
を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.12−3.26(2H,m)4.17−
4.25(4H,m)4.98−5.05(1H,m)6.
57(1H,d,J=7.3Hz)6.82(2H,d,
J=8.6Hz)7.02(2H,d,J=8.6Hz)7.
38−7.53(6H,m)7.64−7.74(2H,
m)7.95−7.99(2H,m) EI−MS m/z;498(M+) IR(KBr,cm-1)3286,1732,163
6,1612,1579,1541,1514
−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.70g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりに安息香酸クロリドを用いて、実施例35と
同様の手順で下記性状を有する表記化合物(0.40g)
を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.12−3.26(2H,m)4.17−
4.25(4H,m)4.98−5.05(1H,m)6.
57(1H,d,J=7.3Hz)6.82(2H,d,
J=8.6Hz)7.02(2H,d,J=8.6Hz)7.
38−7.53(6H,m)7.64−7.74(2H,
m)7.95−7.99(2H,m) EI−MS m/z;498(M+) IR(KBr,cm-1)3286,1732,163
6,1612,1579,1541,1514
【0089】実施例37 2−(2−クロルアセチルアミノ)−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.62g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりにクロル酢酸クロリドを用いて、実施例35
と同様の手順で下記性状を有する表記化合物(0.48
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.25(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.03−3.15(2H,m)4.01(2H,
s)4.18(2H,q,J=7.3Hz)4.22(2H,
t,J=6.6Hz)4.76−4.83(1H,m)6.
83(2H,d,J=8.6Hz)6.90(1H,d,
J=10.0Hz)7.02(2H,d,J=8.6Hz)
7.39−7.47(3H,m)7.96−7.99(2
H,m) EI−MS m/z;470(M+) IR(KBr,cm-1)3387,1734,165
5,1616,1539,1512
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.62g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりにクロル酢酸クロリドを用いて、実施例35
と同様の手順で下記性状を有する表記化合物(0.48
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.25(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.03−3.15(2H,m)4.01(2H,
s)4.18(2H,q,J=7.3Hz)4.22(2H,
t,J=6.6Hz)4.76−4.83(1H,m)6.
83(2H,d,J=8.6Hz)6.90(1H,d,
J=10.0Hz)7.02(2H,d,J=8.6Hz)
7.39−7.47(3H,m)7.96−7.99(2
H,m) EI−MS m/z;470(M+) IR(KBr,cm-1)3387,1734,165
5,1616,1539,1512
【0090】実施例38 2−(4−クロロベンゾイル)アミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.81g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりに4−クロル安息香酸クロリドを用いて、実
施例35と同様の手順で下記性状を有する表記化合物
(0.76g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.11−3.25(2H,m)4.17−
4.25(4H,m)4.95−5.02(1H,m)6.
52(1H,d,J=7.6Hz)6.82(2H,d,
J=8.6Hz)7.01(2H,d,J=8.6Hz)7.
36−7.47(5H,m)7.63−7.68(2H,
m)7.94−7.99(2H,m) EI−MS m/z;532(M+) IR(KBr,cm-1)3282,1728,163
6,1612,1544,1514
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.81g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりに4−クロル安息香酸クロリドを用いて、実
施例35と同様の手順で下記性状を有する表記化合物
(0.76g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.11−3.25(2H,m)4.17−
4.25(4H,m)4.95−5.02(1H,m)6.
52(1H,d,J=7.6Hz)6.82(2H,d,
J=8.6Hz)7.01(2H,d,J=8.6Hz)7.
36−7.47(5H,m)7.63−7.68(2H,
m)7.94−7.99(2H,m) EI−MS m/z;532(M+) IR(KBr,cm-1)3282,1728,163
6,1612,1544,1514
【0091】実施例39 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−(4
−ニトロベンゾイル)アミノプロピオン酸エチルエステ
ルの製造 実施例1の化合物(0.81g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりに4−ニトロ安息香酸クロリドを用いて、実
施例35と同様の手順で下記性状を有する表記化合物
(0.60g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.31(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.13−3.29(2H,m)4.14−
4.28(4H,m)4.97−5.04(1H,m)6.
64(1H,d,J=7.6Hz)6.82(2H,d,
J=8.6Hz)7.01(2H,d,J=8.6Hz)7.
36−7.47(3H,m)7.87(2H,d,J=
8.9Hz)7.93−7.99(2H,m)8.25−8.
31(2H,m) EI−MSm/z;543(M+) IR(KBr,cm-1)3423,1734,164
1,1601,1525
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−(4
−ニトロベンゾイル)アミノプロピオン酸エチルエステ
ルの製造 実施例1の化合物(0.81g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりに4−ニトロ安息香酸クロリドを用いて、実
施例35と同様の手順で下記性状を有する表記化合物
(0.60g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.31(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.13−3.29(2H,m)4.14−
4.28(4H,m)4.97−5.04(1H,m)6.
64(1H,d,J=7.6Hz)6.82(2H,d,
J=8.6Hz)7.01(2H,d,J=8.6Hz)7.
36−7.47(3H,m)7.87(2H,d,J=
8.9Hz)7.93−7.99(2H,m)8.25−8.
31(2H,m) EI−MSm/z;543(M+) IR(KBr,cm-1)3423,1734,164
1,1601,1525
【0092】実施例40 (s)−2−(4−フルオロベンゾイル)アミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエス
テルの製造 実施例1の化合物(0.86g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりに4−フルオロ安息香酸クロリドを用いて、
実施例35と同様の手順で下記性状を有する表記化合物
(0.48g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.11−3.26(2H,m)4.17−
4.25(4H,m)4.96−5.03(1H,m)6.
48(1H,d,J=8.3Hz)7.00−7.12(4
H,m)7.37−7.46(3H,m)7.64−7.7
6(2H,m)=7.95−7.99(2H,m) EI−MS m/z;516(M+) IR(KBr,cm-1)3334,1726,165
7,1601,1525,1512
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエス
テルの製造 実施例1の化合物(0.86g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりに4−フルオロ安息香酸クロリドを用いて、
実施例35と同様の手順で下記性状を有する表記化合物
(0.48g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.11−3.26(2H,m)4.17−
4.25(4H,m)4.96−5.03(1H,m)6.
48(1H,d,J=8.3Hz)7.00−7.12(4
H,m)7.37−7.46(3H,m)7.64−7.7
6(2H,m)=7.95−7.99(2H,m) EI−MS m/z;516(M+) IR(KBr,cm-1)3334,1726,165
7,1601,1525,1512
【0093】実施例41 (s)−2−ホルミルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.86g)から無水酢酸の代わりに
ギ酸と無水酢酸の混合酸を用いて、実施例34と同様の
手順で下記性状を有する表記化合物(0.56g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.26(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.02−3.15(2H,m)4.14−
4.24(4H,m)4.86−4.93(1H,m)6.
00(1H,d,J=7.3Hz)6.82(2H,d,
J=8.6Hz)7.01(2H,d,J=8.6Hz)7.
26−7.47(3H,m)7.95−7.99(2H,
m)8.16(1H,s) EI−MSm/z;422(M+) IR(KBr,cm-1)3334,1726,165
7,1610,1581,1553.1512
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.86g)から無水酢酸の代わりに
ギ酸と無水酢酸の混合酸を用いて、実施例34と同様の
手順で下記性状を有する表記化合物(0.56g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.26(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6Hz)3.02−3.15(2H,m)4.14−
4.24(4H,m)4.86−4.93(1H,m)6.
00(1H,d,J=7.3Hz)6.82(2H,d,
J=8.6Hz)7.01(2H,d,J=8.6Hz)7.
26−7.47(3H,m)7.95−7.99(2H,
m)8.16(1H,s) EI−MSm/z;422(M+) IR(KBr,cm-1)3334,1726,165
7,1610,1581,1553.1512
【0094】実施例42 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−プロ
ピオニルアミノプロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.86g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりにプロピオン酸クロリドを用いて、実施例3
5と同様の手順で下記性状を有する表記化合物(0.6
2g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.12(3H,t,J=
7.6Hz)1.25(3H,t,J=7.3Hz)2.19
(2H,q,J=7.6Hz)2.37(3H,s)2.9
6(2H,t,J=6.6Hz)3.01−3.12(2
H,m)4.13−4.24(4H,m)4.78−4.8
5(1H,m)5.85(1H,d,J=7.6Hz)6.
81(2H,d,J=8.6Hz)6.99(2H,d,
J=8.6Hz)7.26−7.47(3H,m)7.96
−7.99(2H,m) EI−MSm/z;450(M+) IR(KBr,cm-1)3411,1736,164
3,1610,1535
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−プロ
ピオニルアミノプロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.86g)から無水トリフルオロ酢
酸の代わりにプロピオン酸クロリドを用いて、実施例3
5と同様の手順で下記性状を有する表記化合物(0.6
2g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.12(3H,t,J=
7.6Hz)1.25(3H,t,J=7.3Hz)2.19
(2H,q,J=7.6Hz)2.37(3H,s)2.9
6(2H,t,J=6.6Hz)3.01−3.12(2
H,m)4.13−4.24(4H,m)4.78−4.8
5(1H,m)5.85(1H,d,J=7.6Hz)6.
81(2H,d,J=8.6Hz)6.99(2H,d,
J=8.6Hz)7.26−7.47(3H,m)7.96
−7.99(2H,m) EI−MSm/z;450(M+) IR(KBr,cm-1)3411,1736,164
3,1610,1535
【0095】実施例43 (s)−2−ブタノイルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造実施
例1の化合物(0.86g)から無水トリフルオロ酢酸の
代わりに酪酸クロリドを用いて、実施例35と同様の手
順で下記性状を有する表記化合物(0.63g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.92(3H,t,J=
7.3Hz)1.25(3H,t,J=6.9Hz)1.56
−1.70(2H,m)2.15(2H,t,J=7.6
Hz)2.38(3H,s)2.97(2H,t,J=6.
6Hz)3.03−3.12(2H,m)4.16(2H,
q,J=6.9Hz)4.22(2H,t,J=6.6H
z)4.79−4.86(1H,m)5.85(1H,d,
J=13.8Hz)6.81(2H,d,J=8.6Hz)
6.99(2H,d,J=8.6Hz)7.39−7.47
(3H,m)7.95−8.00(2H,m) EIMS m/z;464(M+) IR(KBr,cm-1)3330,1730,164
1,1610,1581,1539,1512
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造実施
例1の化合物(0.86g)から無水トリフルオロ酢酸の
代わりに酪酸クロリドを用いて、実施例35と同様の手
順で下記性状を有する表記化合物(0.63g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.92(3H,t,J=
7.3Hz)1.25(3H,t,J=6.9Hz)1.56
−1.70(2H,m)2.15(2H,t,J=7.6
Hz)2.38(3H,s)2.97(2H,t,J=6.
6Hz)3.03−3.12(2H,m)4.16(2H,
q,J=6.9Hz)4.22(2H,t,J=6.6H
z)4.79−4.86(1H,m)5.85(1H,d,
J=13.8Hz)6.81(2H,d,J=8.6Hz)
6.99(2H,d,J=8.6Hz)7.39−7.47
(3H,m)7.95−8.00(2H,m) EIMS m/z;464(M+) IR(KBr,cm-1)3330,1730,164
1,1610,1581,1539,1512
【0096】実施例44 (s)−2−メタンスルホニルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.50g)から無水酢酸の代わりに
メタンスルホニルクロリドを用いて、実施例34と同様
の手順で下記性状を有する表記化合物(0.19g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
6.9Hz)2.38(3H,s)2.72(3H,s)
2.94−3.12(4H,m)4.17−4.25(4
H,m)4.29−4.37(1H,m)4.77(1
H,d,J=8.9Hz)6.85(2H,d,J=8.6H
z)7.08(2H,d,J=8.6Hz)7.37−7.4
7(3H,m)7.96−8.00(2H,m) EI−MS m/z;472(M+) IR(KBr,cm-1)3330,1730,164
1,1610,1581,1539,1512
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例1の化合物(0.50g)から無水酢酸の代わりに
メタンスルホニルクロリドを用いて、実施例34と同様
の手順で下記性状を有する表記化合物(0.19g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.28(3H,t,J=
6.9Hz)2.38(3H,s)2.72(3H,s)
2.94−3.12(4H,m)4.17−4.25(4
H,m)4.29−4.37(1H,m)4.77(1
H,d,J=8.9Hz)6.85(2H,d,J=8.6H
z)7.08(2H,d,J=8.6Hz)7.37−7.4
7(3H,m)7.96−8.00(2H,m) EI−MS m/z;472(M+) IR(KBr,cm-1)3330,1730,164
1,1610,1581,1539,1512
【0097】実施例45 (s)−2−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエ
ステルの製造 実施例1の化合物(0.43g)から無水酢酸の代わりに
トリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いて、実施
例34と同様の手順で下記性状を有する表記化合物
(0.11g)を得る。1 HNMR(DMSO−d6,ppm)1.01(3H,t,
J=7.3Hz)2.34(3H,s)2.79−3.14
(6H,m)4.17(2H,t,J=6.6Hz)4.3
9−4.48(1H,m)6.83(2H,d,J=8.
6Hz)7.17(2H,d,J=8.6Hz)7.47−
7.53(3H,m)7.89−7.93(2H,m)8.
14−8.18(1H,m)9.55(1H,d,J=
8.6Hz) EI−MS m/z;526(M+) IR(KBr,cm-1)3302,1705,165
0,1616,1554,1515
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエ
ステルの製造 実施例1の化合物(0.43g)から無水酢酸の代わりに
トリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いて、実施
例34と同様の手順で下記性状を有する表記化合物
(0.11g)を得る。1 HNMR(DMSO−d6,ppm)1.01(3H,t,
J=7.3Hz)2.34(3H,s)2.79−3.14
(6H,m)4.17(2H,t,J=6.6Hz)4.3
9−4.48(1H,m)6.83(2H,d,J=8.
6Hz)7.17(2H,d,J=8.6Hz)7.47−
7.53(3H,m)7.89−7.93(2H,m)8.
14−8.18(1H,m)9.55(1H,d,J=
8.6Hz) EI−MS m/z;526(M+) IR(KBr,cm-1)3302,1705,165
0,1616,1554,1515
【0098】実施例46 (s)−2(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2
−イソインドリル)−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(0.303g)のエタノール(10m
l)溶液にトリエチルアミン(0.142g)とエトキシ
カルボニルフタルイミド(0.154g)を加え、加熱還
流する。原料が消失したのを確認後、反応液を濃縮し、
残渣を酢酸エチルで抽出する。常法通り処理し、シリカ
ゲルカラムで精製して、下記性状を有する表記化合物
(0.163g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.25(3H,t,J=
6.9Hz)2.31(3H,s)2.90(2H,t,J
=6.6Hz)3.41−3.56(2H,m)4.13
(2H,t,J=6.6Hz)4.24(2H,q,J=
6.9Hz)5.08(1H,dd,J=7.2&5.9H
z)6.70(2H,d,J=8.6Hz)7.04(2
H,d,J=8.6Hz)7.36−7.45(3H,m)
7.60−7.80(4H,m)7.93−7.97(2
H,m) EI−MS m/z;524(M+) IR(CHCl3,cm-1)3020,1780,174
0,1716,1515
−イソインドリル)−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステルの製造 実施例2の化合物(0.303g)のエタノール(10m
l)溶液にトリエチルアミン(0.142g)とエトキシ
カルボニルフタルイミド(0.154g)を加え、加熱還
流する。原料が消失したのを確認後、反応液を濃縮し、
残渣を酢酸エチルで抽出する。常法通り処理し、シリカ
ゲルカラムで精製して、下記性状を有する表記化合物
(0.163g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.25(3H,t,J=
6.9Hz)2.31(3H,s)2.90(2H,t,J
=6.6Hz)3.41−3.56(2H,m)4.13
(2H,t,J=6.6Hz)4.24(2H,q,J=
6.9Hz)5.08(1H,dd,J=7.2&5.9H
z)6.70(2H,d,J=8.6Hz)7.04(2
H,d,J=8.6Hz)7.36−7.45(3H,m)
7.60−7.80(4H,m)7.93−7.97(2
H,m) EI−MS m/z;524(M+) IR(CHCl3,cm-1)3020,1780,174
0,1716,1515
【0099】[実施例47乃至52の共通原料の製造
例](s)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエス
テル(実施例1で得られる化合物)(1.482g)をエ
タノール(20ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム溶
液(4.8ml)を加え、室温で3時間攪拌する。常法通
り処理し、カルボン酸(1.27g)を得る。(Ms.4
66(M+)、IR(KBr)1716cm-1(b
r.)) 上記のカルボン酸(1.22g)のTHF(20ml)溶液
にN−ハイドロキシコハク酸イミド(0.301g)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(0.539g)を加え、
室温で21時間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
後、生じる結晶をジイソプロピルエーテルを加えて濾取
し、目的とする活性エステル(1.30g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.41(9H,s)2.3
7(3H,s)2.85(4H,br.)2.97(2
H,t,J=7.6Hz)3.11−3.26(2H,m)
4.22(2H,t,J=6.6Hz)4.86(1H,b
r.)6.85(2H,d,J=8.6Hz)7.18(2
H,d,J=8.6Hz)7.36−7.44(3H,m)
7.96−7.99(2H,m) EI−MSm/z;563(M+) IR(KBr,cm-1)3361,1738,169
0,1514
例](s)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエス
テル(実施例1で得られる化合物)(1.482g)をエ
タノール(20ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム溶
液(4.8ml)を加え、室温で3時間攪拌する。常法通
り処理し、カルボン酸(1.27g)を得る。(Ms.4
66(M+)、IR(KBr)1716cm-1(b
r.)) 上記のカルボン酸(1.22g)のTHF(20ml)溶液
にN−ハイドロキシコハク酸イミド(0.301g)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(0.539g)を加え、
室温で21時間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
後、生じる結晶をジイソプロピルエーテルを加えて濾取
し、目的とする活性エステル(1.30g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.41(9H,s)2.3
7(3H,s)2.85(4H,br.)2.97(2
H,t,J=7.6Hz)3.11−3.26(2H,m)
4.22(2H,t,J=6.6Hz)4.86(1H,b
r.)6.85(2H,d,J=8.6Hz)7.18(2
H,d,J=8.6Hz)7.36−7.44(3H,m)
7.96−7.99(2H,m) EI−MSm/z;563(M+) IR(KBr,cm-1)3361,1738,169
0,1514
【0100】実施例47 (s)−2−トリフルオロアセチルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオンアミドの製造 活性エステル(0.650g)のジオキサン(20ml)溶
液に28%アンモニア水(0.3g)を加え、室温で4時
間攪拌する。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を
加え、有機層を分取し、水洗、乾燥後、減圧下に濃縮乾
固する。結晶性残渣にジイソプロピルエーテルを加え濾
取し、乾燥してアミド体(0.511g,79%)を得
る。アミド体(0.472g)にトリフルオロ酢酸(3m
l)を加え室温で3時間静置する。反応液を減圧下に濃
縮乾固した後、塩化メチレン(10ml)に溶解し、トリ
エチルアミン(0.225g)、無水トリフルオロ酢酸
(0.255g)を加え室温で24時間攪拌する。常法通
り処理し、結晶として、下記性状を有する表記化合物
(0.322g)を得る。1 HNMR(DMSO−d6,ppm)2.49(3H,s)
2.94−3.21(4H,m)4.32(2H,t,J
=6.6Hz)4.54−4.63(1H,m)6.99
(2H,d,J=8.6Hz)7.33(2H,d,J=
8.6Hz)7.60−7.69(3H,m)7.83(1
H,s)8.05−8.08(2H,m)9.66(1
H,d,J=8.3Hz) EI−MSm/z;461(M+) IR(KBr,cm-1)3471,3290,170
3,1668,1616,1552,1514
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオンアミドの製造 活性エステル(0.650g)のジオキサン(20ml)溶
液に28%アンモニア水(0.3g)を加え、室温で4時
間攪拌する。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を
加え、有機層を分取し、水洗、乾燥後、減圧下に濃縮乾
固する。結晶性残渣にジイソプロピルエーテルを加え濾
取し、乾燥してアミド体(0.511g,79%)を得
る。アミド体(0.472g)にトリフルオロ酢酸(3m
l)を加え室温で3時間静置する。反応液を減圧下に濃
縮乾固した後、塩化メチレン(10ml)に溶解し、トリ
エチルアミン(0.225g)、無水トリフルオロ酢酸
(0.255g)を加え室温で24時間攪拌する。常法通
り処理し、結晶として、下記性状を有する表記化合物
(0.322g)を得る。1 HNMR(DMSO−d6,ppm)2.49(3H,s)
2.94−3.21(4H,m)4.32(2H,t,J
=6.6Hz)4.54−4.63(1H,m)6.99
(2H,d,J=8.6Hz)7.33(2H,d,J=
8.6Hz)7.60−7.69(3H,m)7.83(1
H,s)8.05−8.08(2H,m)9.66(1
H,d,J=8.3Hz) EI−MSm/z;461(M+) IR(KBr,cm-1)3471,3290,170
3,1668,1616,1552,1514
【0101】実施例48 (s)−2,2,2−トリフルオロ−N−[2−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}−1−(ピロリジン−1−カ
ルボニル)−エチル]アセタミドの製造 活性エステル(0.634g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.33g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.55−1.80(4H.
m)2.37(3H,s)2.59−2.67(1H,
m)2.92−3.04(4H,m)3.28−3.53
(3H,m)4.22(2H,t,J=6.9Hz)4.7
7−4.85(1H,m)6.82(2H,d,J=8.
6Hz)7.07(2H,d,J=8.6Hz)7.32
(1H,d,J=7.6Hz)7.37−7.47(3H,
m)7.95−7.99(2H,m) EI−MSm/z;515(M+) IR(KBr,cm-1),3290,1705,167
0,1616,1514
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}−1−(ピロリジン−1−カ
ルボニル)−エチル]アセタミドの製造 活性エステル(0.634g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.33g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.55−1.80(4H.
m)2.37(3H,s)2.59−2.67(1H,
m)2.92−3.04(4H,m)3.28−3.53
(3H,m)4.22(2H,t,J=6.9Hz)4.7
7−4.85(1H,m)6.82(2H,d,J=8.
6Hz)7.07(2H,d,J=8.6Hz)7.32
(1H,d,J=7.6Hz)7.37−7.47(3H,
m)7.95−7.99(2H,m) EI−MSm/z;515(M+) IR(KBr,cm-1),3290,1705,167
0,1616,1514
【0102】実施例49 (s)−N−エチル−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
ノ)プロピオンアミドの製造 活性エステル(0.845g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.516g)を得
る。1 HNMR(DMSO−d6,ppm)1.01(3H,t,
J=7.3Hz)2.34(3H,s)2.79−3.14
(6H,m)4.17(2H,t,J=6.6Hz)4.3
9−4.48(1H,m)6.82(2H,d,J=8.
6Hz)7.17(2H,d,J=8.6Hz)7.47−
7.53(3H,m)7.89−7.93(2H,m)8.
14−8.18(1H,m)9.55(1H,d,J=
8.6Hz) EI−MSm/z;489(M+) IR(KBr,cm-1),3302,1705,165
0,1616,1554,1515
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
ノ)プロピオンアミドの製造 活性エステル(0.845g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.516g)を得
る。1 HNMR(DMSO−d6,ppm)1.01(3H,t,
J=7.3Hz)2.34(3H,s)2.79−3.14
(6H,m)4.17(2H,t,J=6.6Hz)4.3
9−4.48(1H,m)6.82(2H,d,J=8.
6Hz)7.17(2H,d,J=8.6Hz)7.47−
7.53(3H,m)7.89−7.93(2H,m)8.
14−8.18(1H,m)9.55(1H,d,J=
8.6Hz) EI−MSm/z;489(M+) IR(KBr,cm-1),3302,1705,165
0,1616,1554,1515
【0103】実施例50 (s)−N,N−ジエチル−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルア
ミノ)プロピオンアミドの製造 活性エステル(0.845g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.600g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.03(3H,t,J=
7.3Hz)1.08(3H,t,J=7.3Hz)2.37
(3H,s)2.84−3.14(7H,m)3.51−
3.64(1H,m)4.21(2H,t,J=6.6H
z)4.97(1H,dd,J=13.9&7.9Hz)6.
82(2H,d,J=8.6Hz)7.07(2H,d,
J=8.6Hz)7.37−7.47(3H,m)7.96
−8.00(2H,m) EI−MS m/z;517(M+) IR(KBr,cm-1),3020,1720,163
7,1512
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルア
ミノ)プロピオンアミドの製造 活性エステル(0.845g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.600g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.03(3H,t,J=
7.3Hz)1.08(3H,t,J=7.3Hz)2.37
(3H,s)2.84−3.14(7H,m)3.51−
3.64(1H,m)4.21(2H,t,J=6.6H
z)4.97(1H,dd,J=13.9&7.9Hz)6.
82(2H,d,J=8.6Hz)7.07(2H,d,
J=8.6Hz)7.37−7.47(3H,m)7.96
−8.00(2H,m) EI−MS m/z;517(M+) IR(KBr,cm-1),3020,1720,163
7,1512
【0104】実施例51 (s)−2,2,2−トリフルオロ−N−[2−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}−1−(モルホリン−4−カ
ルボニル)エチル]アセタミドの製造 活性エステル(0.845g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.569g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)2.38(3H,s)2.8
6−3.71(12H,m)4.22(2H,t,J=
6.6Hz)4.98−5.06(1H,m)6.85(2
H,d,J=8.6Hz)7.05(2H,d,J=8.6
Hz)7.35−7.47(3H,m)7.96−8.00
(2H,m) EI−MS m/z;531(M+) IR(KBr,cm-1)3463,3310,172
0,1632,1554,1514
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}−1−(モルホリン−4−カ
ルボニル)エチル]アセタミドの製造 活性エステル(0.845g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.569g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)2.38(3H,s)2.8
6−3.71(12H,m)4.22(2H,t,J=
6.6Hz)4.98−5.06(1H,m)6.85(2
H,d,J=8.6Hz)7.05(2H,d,J=8.6
Hz)7.35−7.47(3H,m)7.96−8.00
(2H,m) EI−MS m/z;531(M+) IR(KBr,cm-1)3463,3310,172
0,1632,1554,1514
【0105】実施例52 (s)−[3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニ
ル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−
(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)プロピオ
ニルアミノ]酢酸エチルエステルの製造 活性エステル(0.845g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.643g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.26(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6H)3.00−3.15(2H,m)3.86−
4.03(2H,m)4.15−4.24(4H,m)4.
57−4.65(1H,m)5.97(1H,br.s)
6.85(2H,d,J=8.6Hz)7.11(2H,
d,J=8.6Hz)7.21(1H,d,J=7.3H
z)7.40−7.47(3H,m)7.96−7.99
(2H,m) EI−MSm/z;547(M+) IR(KBr,cm-1)3300,1736,170
7,1659,1612,1552,1514
ル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−
(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)プロピオ
ニルアミノ]酢酸エチルエステルの製造 活性エステル(0.845g)から実施例47と同様にし
て、下記性状を有する表記化合物(0.643g)を得
る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.26(3H,t,J=
7.3Hz)2.37(3H,s)2.97(2H,t,J
=6.6H)3.00−3.15(2H,m)3.86−
4.03(2H,m)4.15−4.24(4H,m)4.
57−4.65(1H,m)5.97(1H,br.s)
6.85(2H,d,J=8.6Hz)7.11(2H,
d,J=8.6Hz)7.21(1H,d,J=7.3H
z)7.40−7.47(3H,m)7.96−7.99
(2H,m) EI−MSm/z;547(M+) IR(KBr,cm-1)3300,1736,170
7,1659,1612,1552,1514
【0106】実施例53 (s)−2−エチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例5の生成化合物(0.27g)のエーテル(5ml)
溶液に4N−HCl−ジオキサン溶液(0.3ml)を加
え室温で18時間攪拌する。生じる結晶を濾取し、エー
テルで洗浄後乾燥し、下記性状を有する表記塩酸塩
(0.2g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.15(3H,t,J=
6.9Hz)1.50(3H,t,J=7.3Hz)2.37
(3H,s)2.96(2H,t,J=6.6Hz)3.1
0(br.s)3.35−3.68(2H,m)3.96
(1H,br.s)4.11−4.23(4H,m)6.8
2(2H,d,J=8.6Hz)7.16(2H,d,J
=8.6Hz)7.41−7.47(3H,m)7.96−
7.99(2H,m) FAB−MS m/z;423(M++1−HCl)
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例5の生成化合物(0.27g)のエーテル(5ml)
溶液に4N−HCl−ジオキサン溶液(0.3ml)を加
え室温で18時間攪拌する。生じる結晶を濾取し、エー
テルで洗浄後乾燥し、下記性状を有する表記塩酸塩
(0.2g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.15(3H,t,J=
6.9Hz)1.50(3H,t,J=7.3Hz)2.37
(3H,s)2.96(2H,t,J=6.6Hz)3.1
0(br.s)3.35−3.68(2H,m)3.96
(1H,br.s)4.11−4.23(4H,m)6.8
2(2H,d,J=8.6Hz)7.16(2H,d,J
=8.6Hz)7.41−7.47(3H,m)7.96−
7.99(2H,m) FAB−MS m/z;423(M++1−HCl)
【0107】実施例54 (s)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
プロピルアミノプロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例11の生成化合物(0.3g)から実施例53と同
様に処理して、下記性状を有する表記塩酸塩(0.24
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.96(3H,t,J=
7.3Hz)1.17(3H,t,J=7.3Hz)1.85
−2.07(2H,m)2.42(3H,s)3.08
(2H,t,J=6.6Hz)3.32−3.60(2H,
m)3.98(1H,br.s)4.15(2H,q,J=
7.3Hz)4.27(2H,t,J=6.6Hz)6.81
(2H,d,J=8.6Hz)7.17(2H,d,J=
8.6Hz)7.48−7.50(3H,m)8.11−8.
15(2H,m) FAB−MS m/z;437(M++1−HCl)
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−n−
プロピルアミノプロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例11の生成化合物(0.3g)から実施例53と同
様に処理して、下記性状を有する表記塩酸塩(0.24
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)0.96(3H,t,J=
7.3Hz)1.17(3H,t,J=7.3Hz)1.85
−2.07(2H,m)2.42(3H,s)3.08
(2H,t,J=6.6Hz)3.32−3.60(2H,
m)3.98(1H,br.s)4.15(2H,q,J=
7.3Hz)4.27(2H,t,J=6.6Hz)6.81
(2H,d,J=8.6Hz)7.17(2H,d,J=
8.6Hz)7.48−7.50(3H,m)8.11−8.
15(2H,m) FAB−MS m/z;437(M++1−HCl)
【0108】実施例55 (s)−2−イソプロピルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例9の生成化合物(0.10g)から実施例53と同
様に処理して、下記性状を有する表記塩酸塩(0.09
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.16(3H,t,J=
7.3Hz)1.48(3H,d,J=6.6Hz)1.55
(3H,t,J=6.6Hz)2.39(3H,s)3.0
1(2H,t,J=6.3Hz)3.30−3.75(3
H,m)4.03(1H,m)4.16(2H,q,J=
7.3Hz)4.28(2H,t,J=6.3Hz)6.82
(2H,d,J=8.9Hz)7.18(2H,d,J=
8.9Hz)7.44−7.46(3H,m)8.03−8.
07(2H,m) FAB−MS m/z;437(M++1−HCl)
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例9の生成化合物(0.10g)から実施例53と同
様に処理して、下記性状を有する表記塩酸塩(0.09
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.16(3H,t,J=
7.3Hz)1.48(3H,d,J=6.6Hz)1.55
(3H,t,J=6.6Hz)2.39(3H,s)3.0
1(2H,t,J=6.3Hz)3.30−3.75(3
H,m)4.03(1H,m)4.16(2H,q,J=
7.3Hz)4.28(2H,t,J=6.3Hz)6.82
(2H,d,J=8.9Hz)7.18(2H,d,J=
8.9Hz)7.44−7.46(3H,m)8.03−8.
07(2H,m) FAB−MS m/z;437(M++1−HCl)
【0109】実施例56 (s)−2−イソブチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例19の生成化合物(0.45g)から実施例53と
同様の処理で、下記性状を有する表記塩酸塩(0.36
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.02−1.06(6H,
m)1.20(3H,t,J=7.3Hz)2.25−2.
70(2H,m)2.39(3H,s)3.03(2H,
t,J=6.3Hz)3.40−3.62(2H,m)4.
03(1H,br.s)4.18(2H,q,J=7.3H
z)4.27(2H,t,J=6.9Hz)6.82(2
H,d,J=8.6Hz)7.20(2H,d,J=8.6
Hz)7.43−7.47(3H,m)8.06−8.11
(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1−HCl)
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例19の生成化合物(0.45g)から実施例53と
同様の処理で、下記性状を有する表記塩酸塩(0.36
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.02−1.06(6H,
m)1.20(3H,t,J=7.3Hz)2.25−2.
70(2H,m)2.39(3H,s)3.03(2H,
t,J=6.3Hz)3.40−3.62(2H,m)4.
03(1H,br.s)4.18(2H,q,J=7.3H
z)4.27(2H,t,J=6.9Hz)6.82(2
H,d,J=8.6Hz)7.20(2H,d,J=8.6
Hz)7.43−7.47(3H,m)8.06−8.11
(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1−HCl)
【0110】実施例57 (s)−2−ベンジルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例25の生成化合物(0.32g)から実施例53と
同様に処理して、下記性状を有する表記塩酸塩(0.1
4g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.14(3H,t,J=
7.3Hz)2.40(3H,s)3.05(2H,d,J
=6.9Hz)3.30−3.52(2H,m)3.80
(1H,br.s)4.00−4.30(6H,m)6.7
7(2H,d,J=8.6Hz)7.11(2H,d,J
=8.6Hz)7.25−7.60(9H,m)8.10−
8.14(2H,m) FAB−MS m/z;485(M++1−HCl)
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例25の生成化合物(0.32g)から実施例53と
同様に処理して、下記性状を有する表記塩酸塩(0.1
4g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.14(3H,t,J=
7.3Hz)2.40(3H,s)3.05(2H,d,J
=6.9Hz)3.30−3.52(2H,m)3.80
(1H,br.s)4.00−4.30(6H,m)6.7
7(2H,d,J=8.6Hz)7.11(2H,d,J
=8.6Hz)7.25−7.60(9H,m)8.10−
8.14(2H,m) FAB−MS m/z;485(M++1−HCl)
【0111】実施例58 (s)−2−ジエチルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例6の生成化合物(1.00g)から実施例53と同
様に処理して、下記性状を有する表記塩酸塩(0.57
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.08(3H,t,J=
7.3Hz)1.45−1.60(6H,m)2.37(3
H,s)2.97(2H,t,J=6.6Hz)3.10−
3.90(7H,m)4.08(2H,q,J=7.3H
z)4.21(2H,t,J=6.6Hz)6.83(2
H,d,J=8.6Hz)7.18(2H,d,J=8.6
Hz)7.40−7.43(3H,m)7.96−7.99
(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1−HCl)
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例6の生成化合物(1.00g)から実施例53と同
様に処理して、下記性状を有する表記塩酸塩(0.57
g)を得る。1 HNMR(CDCl3,ppm)1.08(3H,t,J=
7.3Hz)1.45−1.60(6H,m)2.37(3
H,s)2.97(2H,t,J=6.6Hz)3.10−
3.90(7H,m)4.08(2H,q,J=7.3H
z)4.21(2H,t,J=6.6Hz)6.83(2
H,d,J=8.6Hz)7.18(2H,d,J=8.6
Hz)7.40−7.43(3H,m)7.96−7.99
(2H,m) FAB−MS m/z;451(M++1−HCl)
【0112】本発明化合物の薬理学的試験 試験例 実験には、個別ゲージに入れたインスリン非依存型の糖
尿病マウス「KK−Ay/Ta Jcl」(雄性、日本ク
レア、10週齢、1群=3匹)を用いた。マウスは、試
験開始5日前から粉末飼料「CE-2」(日本クレア)
で自由摂取により飼育した。試験第1日目の午前9時か
ら午後1時まで絶食とし、その後尾静脈より血液をヘパ
リン採取(50μL)し、体重を測定した。血液は氷中
に維持し、遠心分離(10000回転、5分)後、得ら
れた血漿中のグルコース及びトリグリセライド濃度を各
々、グルコースC-IIテストワコー及びトリグリセライ
ドEテストワコー(和光純薬工業株式会社)を用いて測
定した。各群の平均血糖値(約400mg/dL)が等し
くなるように群分けした後、本発明化合物を粉末飼料
[CE-2」に0.020%あるいは0.005%の割合
で混ぜた混餌飼料で4日間飼育した。マウスの体重およ
び摂餌量から推定投与量(mg/kg/日)を算出した。試
験第5日目に第1日目と同様に血液を採取し、血漿中の
グルコース及びトリグリセライド濃度を測定した。尚、
本発明化合物を含まない飼料で飼育した群を対照群と
し、また陽性対照化合物として式(O)で示されるピオ
グリタゾン(混餌割合:0.020%)を用いた。各群
の血糖及び血中トリグリセライド値の変化率(%)は下
式で算出し、その結果は表1に示すとおりであった。
尿病マウス「KK−Ay/Ta Jcl」(雄性、日本ク
レア、10週齢、1群=3匹)を用いた。マウスは、試
験開始5日前から粉末飼料「CE-2」(日本クレア)
で自由摂取により飼育した。試験第1日目の午前9時か
ら午後1時まで絶食とし、その後尾静脈より血液をヘパ
リン採取(50μL)し、体重を測定した。血液は氷中
に維持し、遠心分離(10000回転、5分)後、得ら
れた血漿中のグルコース及びトリグリセライド濃度を各
々、グルコースC-IIテストワコー及びトリグリセライ
ドEテストワコー(和光純薬工業株式会社)を用いて測
定した。各群の平均血糖値(約400mg/dL)が等し
くなるように群分けした後、本発明化合物を粉末飼料
[CE-2」に0.020%あるいは0.005%の割合
で混ぜた混餌飼料で4日間飼育した。マウスの体重およ
び摂餌量から推定投与量(mg/kg/日)を算出した。試
験第5日目に第1日目と同様に血液を採取し、血漿中の
グルコース及びトリグリセライド濃度を測定した。尚、
本発明化合物を含まない飼料で飼育した群を対照群と
し、また陽性対照化合物として式(O)で示されるピオ
グリタゾン(混餌割合:0.020%)を用いた。各群
の血糖及び血中トリグリセライド値の変化率(%)は下
式で算出し、その結果は表1に示すとおりであった。
【0113】
【数1】
【0114】
【化49】
【0115】
【表1】
【0116】急性毒性試験 実験には、「Jcl/ICR」マウス(雄性、日本クレ
ア、6週齢、1群=5匹)を用いた。これらに表1に示
した本発明化合物 250mg/kgを腹腔内投与して1週
間観察したが、いずれも生存した。
ア、6週齢、1群=5匹)を用いた。これらに表1に示
した本発明化合物 250mg/kgを腹腔内投与して1週
間観察したが、いずれも生存した。
【0117】上記試験結果(表1)から明らかな通り、
本発明化合物は、陽性対照化合物と比較しても優れた血
糖低下作用及び血中トリグリセライド低下作用を示し
た。尚、本発明化合物は乳酸アシドーシスを引き起こす
こともなく、かつ過度の低血糖を引き起こすこともなか
った。このことから、本発明化合物は糖尿病の治療に有
用であるばかりでなく、糖尿病の各種合併症及び血中脂
質低下剤としても有用である。しかもいずれも有効量に
比し、毒性の低い、安全性の高い化合物である。
本発明化合物は、陽性対照化合物と比較しても優れた血
糖低下作用及び血中トリグリセライド低下作用を示し
た。尚、本発明化合物は乳酸アシドーシスを引き起こす
こともなく、かつ過度の低血糖を引き起こすこともなか
った。このことから、本発明化合物は糖尿病の治療に有
用であるばかりでなく、糖尿病の各種合併症及び血中脂
質低下剤としても有用である。しかもいずれも有効量に
比し、毒性の低い、安全性の高い化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/44 ADP A61K 31/44 ADP 31/535 31/535 C07D 213/30 C07D 213/30 233/58 233/58 235/06 235/06 263/32 263/32 263/56 263/56 277/14 277/14 277/24 277/24 277/64 277/64 405/04 233 405/04 233 235 235 409/04 233 409/04 233 235 235 413/04 307 413/04 307 333 333 417/04 307 417/04 307 333 333 (72)発明者 渡辺 一弘 大阪府大阪市中央区北浜4丁目5番33号 住友金属工業株式会社内
Claims (18)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、R1は水酸基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基またはフェニル低級アルコキシ基、アミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、モルフォリノ基、3個以下のハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、ベ
ンゼンスルホニルアミノ基、またはアミノ酸またはその
低級アルキルエステルのアミノ基から水素1個を除いた
残基を表す。R2、R3は互いに独立して水素、低級アル
キル基、アリール低級アルキル基、窒素、酸素および硫
黄から選ばれる1または2個の原子が炭素とともに環を
構成している5員または6員の芳香ヘテロ環式基置換低
級アルキル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニ
トロ基またはハロゲン原子で置換されたベンゾイル基、
3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、3個以下
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンス
ルホニル基を表すかまたは、R2とR3とで一つのフタル
イミド基、スクシニルイミド基を表す。R4は表記ベン
ゼン環の2位または3位に置換した水素、ニトロ基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基を表す。W
は酸素原子またはカルボニル基を表し、mは0、1また
は2を表し、Aは、式(II)、(III)または(IV) 【化2】 で示されるヘテロ環含有基である。ここでXは酸素、窒
素または硫黄原子を表し、R5、R6は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基を表し、R7は水素または低級アルキル基を表
す。]で表される新規2−アミノ−3−フェニルプロピ
オン酸誘導体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項2】 mが2であり、wが酸素原子である、請
求項1記載の新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン
酸誘導体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項3】 Aが式(II) 【化3】 [式中、Xは酸素、窒素または硫黄原子を表し、R5、
R6は各々独立して水素、低級アルキル基、フェニル
基、チエニル基またはフリル基を表す。]で示される基
である、請求項2記載の新規2−アミノ−3−フェニル
プロピオン酸誘導体、またはそれらの医薬的に許容し得
る塩。 - 【請求項4】 Aが式(III) 【化4】 [式中、R7は水素または低級アルキル基を表す。]で
示される基である、請求項2記載の新規2−アミノ−3
−フェニルプロピオン酸誘導体、または医薬的に許容し
得る塩。 - 【請求項5】 Aが式(IV) 【化5】 [式中、Xは、酸素、窒素または硫黄原子を表し、R7
は水素、または低級アルキル基を表す。]で示される基
である、請求項2記載の新規2−アミノ−3−フェニル
プロピオン酸誘導体、またはそれらの医薬的に許容し得
る塩。 - 【請求項6】 Xが酸素原子、R5がフェニル基、R6が
メチル基である、請求項3記載の新規2−アミノ−3−
フェニルプロピオン酸誘導体またはそれらの医薬的に許
容し得る塩。 - 【請求項7】 R1が水酸基であり、R2、R3が各々独
立して水素、低級アルキル基、アリール低級アルキル
基、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1または2個の
原子が炭素原子とともに環を構成している5員または6
員の芳香ヘテロ環式基置換低級アルキル基であり、R4
が水素である、請求項6記載の新規2−アミノ−3−フ
ェニルプロピオン酸誘導体またはそれらの医薬的に許容
し得る塩。 - 【請求項8】 R1が低級アルコキシ基であり、R2、R
3が各々独立して水素、低級アルキル基、アラルキル基
であり、R4が水素である、請求項6記載の新規2−ア
ミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体またはそれらの
医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項9】 2−アミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸;2−メチルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸;2−エチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}−2−n−プロピルアミノプロピオン
酸;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル]フェニル}−2−イソプロピルアミノ
プロピオン酸;2−n−ブチルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フ
ェニル}プロピオン酸;2−イソブチルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−sec−ブチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}−2−n−ペンチルアミノプロピオン
酸;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル]フェニル}−2−イソペンチルアミノ
プロピオン酸;3−{4−[2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2−ネオペン
チルアミノプロピオン酸;2−n−ヘキシルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−n−ヘプチル
アミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−n
−オクチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン
酸;2−ベンジルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸;2−ジメチルアミノ−3−{4−[2−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキ
シ]フェニル}プロピオン酸;2−ジエチルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ジ−n−プロ
ピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2
−ジイソプロピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸;2−ジ−n−ブチルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フ
ェニル}プロピオン酸;2−ジ−イソブチルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ジ−sec−ブ
チルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2
−ジ−n−ペンチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}−
プロピオン酸;2−ジ−n−ヘキシルアミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸;2−ジ−n−ヘプチルア
ミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸;2−ジ−
n−オクチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオ
ン酸;2−ジベンジルアミノ−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}
プロピオン酸;2−アミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−メチルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エ
チルエステル;2−エチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}−2−n−プロピルアミノプロピオン酸エチルエ
ステル;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル]フェニル}−2−イソプロピルア
ミノプロピオン酸エチルエステル;2−n−ブチルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−イソブチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プ
ロピオン酸エチルエステル;2−sec−ブチルアミノ−
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル]フェニル}−2−n−ペンチルアミノプロ
ピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}−2
−イソペンチルアミノプロピオン酸エチルエステル;3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}−2−ネオペンチルアミノプロピ
オン酸エチルエステル;2−n−ヘキシルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−
n−ヘプチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオ
ン酸エチルエステル;2−n−オクチルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−
ベンジルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸
エチルエステル;2−ジメチルアミノ−3−{4−[2
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エ
トキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−
ジエチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸
エチルエステル;2−ジ−n−プロピルアミノ−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−
ジイソプロピルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピ
オン酸エチルエステル;2−ジ−n−ブチルアミノ−3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2
−ジ−イソブチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロ
ピオン酸エチルエステル;2−ジ−sec−ブチルアミノ
−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−ジ−n−ペンチルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル]フェ
ニル}−プロピオン酸エチルエステル;2−ジ−n−ヘ
キシルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオン酸エ
チルエステル;2−ジ−n−ヘプチルアミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ジ−
n−オクチルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル]フェニル}プロピオ
ン酸エチルエステル;2−ジベンジルアミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;3−{4
−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エト
キシ]フェニル}−2−メチルアミノプロピオン酸;3
−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミ
ノ)エトキシ]フェニル}−2−エチルアミノプロピオ
ン酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−n−プロピルア
ミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベンゾオキ
サゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}2−イソ
プロピルアミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2−
ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル}−2−n−ブチルアミノプロピオン酸;3−{4−
[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキ
シ]フェニル}−2−イソブチルアミノプロピオン酸;
3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミ
ノ)エトキシ]フェニル}−2−sec−ブチルアミノプ
ロピオン酸;2−ベンジルアミノ−3−{4−[2−
(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}プロピオン酸;3−{4−[2−(2−ベンゾ
オキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2
−ジメチルアミノプロピオン酸;3−{4−[2−(2
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル}−2−ジエチルアミノプロピオン酸;3−{4−
[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキ
シ]フェニル}−2−メチルアミノプロピオン酸エチル
エステル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリル
メチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−エチルアミ
ノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−(2
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル}−2−n−プロピルアミノプロピオン酸エチルエス
テル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−イソプロピルア
ミノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}−2−n−ブチルアミノプロピオン酸エチルエ
ステル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメ
チルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−イソブチルア
ミノプロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}−2−sec−ブチルアミノプロピオン酸エチル
エステル;2−ベンジルアミノ−3−{4−[2−(2
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フェニ
ル}プロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}ー2−ジメチルアミノプロピオン酸エチルエス
テル;3−{4−[2−(2−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ)エトキシ]フェニル}ー2−ジエチルアミノ
プロピオン酸エチルエステル;2−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピ
オン酸エチルエステル;2−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)
エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;3
−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキ
シ]フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセ
チルアミノ)プロピオン酸エチルエステル;2−アセチ
ルアミノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニ
ル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオ
ン酸エチルエステル;3−{4−[2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニ
ル}2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)
プロピオン酸エチルエステル;2−ベンゾイルアミノ−
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチル
エステル;2−(2−クロルアセチルアミノ)−3−
{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエス
テル;2−(4−クロロベンゾイル)アミノ−3−{4
−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−(4−ニ
トロベンゾイル)アミノプロピオン酸エチルエステル;
2−(4−フルオロベンゾイル)アミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−ホルミルアミノ−3−{4−[2−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェ
ニル}プロピオン酸エチルエステル;3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}−2−プロピオニルアミノプロピオン
酸エチルエステル;2−ブタノイルアミノ−3−{4−
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステ
ル;2−メタンスルホニルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−ト
リフルオロメタンスルホニルアミノ−3−{4−[2−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エト
キシ]フェニル}プロピオン酸エチルエステル;2−
(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2−イソイン
ドリル)−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニ
ル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオ
ン酸エチルエステル;2−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸
2,5−ジオキソ−1−ピロリジニルエステル;2−ト
リフルオロアセチルアミノ−3−{4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フ
ェニル}プロピオンアミド;2,2,2−トリフルオロ
−N−[2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−1−(ピ
ロリジン−1−カルボニル)−エチル]アセタミド;N
−エチル−3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニ
ル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−2−
(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)プロピオ
ンアミド;N,N−ジエチル−3−{4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]
フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル
アミノ)プロピオンアミド;2,2,2−トリフルオロ
−N−[2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル}−1−(モ
ルホリン−4−カルボニル)エチル]アセタミド;[3
−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキ
サゾリル)エトキシ]フェニル}−2−(2,2,2−
トリフルオロアセチルアミノ)プロピオニルアミノ]酢
酸エチルエステルからなる群から選ばれる、請求項1記
載の新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導
体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項10】 一般式(I) 【化6】 で表される2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導
体またはそれらの医薬的に許容し得る塩の製法であっ
て、下記ルートのいずれかよりなり、さらに必要に応じ
て各ルートの生成化合物を常法によりそれらの医薬的に
許容し得る塩に変える方法; (ルート1)一般式(A) 【化7】 で表されるチロシン誘導体を、式A−(CH2)mRで
示されるA−(CH2)m基導入アルキル化試薬、また
は式A−(CH2)mCOQで示されるA−(CH2)m
CO基導入アルカノイル化試薬と反応させて、一般式
(B) 【化8】 で表される3−(4−アルコキシ−フェニル)プロピオ
ン酸誘導体とし、この化合物(B)を酸処理してアミノ
基の保護基R8を脱離して、一般式(C) 【化9】 で表される化合物とするか、(ルート2)上記ルート1
で得られる化合物(C)においてWが酸素原子である場
合は、この化合物(C)をさらに直接加水分解するか、
またはいったん基R10および/または基R11の反応性誘
導体と反応させてアミノ基にR10および/またはR11を
導入した後、加水分解して、一般式(E) 【化10】 で表される遊離のカルボン酸化合物とするか、(ルート
3)上記ルート1で得られる化合物(C)においてWが
酸素原子である場合は、この化合物(C)をさらに基R
12に対応する酸の反応性誘導体と反応させてアミノ基に
R12を導入して、一般式(F) 【化11】 で表されるN−置換化合物とし、要すればさらにこの化
合物を加水分解して、一般式(G) 【化12】 で表される遊離のカルボン酸化合物とするか、(ルート
4)上記ルート1で得られる化合物(C)においてWが
酸素原子である場合は、この化合物(C)をさらにフタ
ル酸またはコハク酸の反応性誘導体と反応させて、一般
式(M) 【化13】 で示されるN−ジ置換化合物とするか、(ルート5)上
記ルート1の中間化合物(B)においてWが酸素原子で
ある場合は、この化合物(B)を加水分解して対応する
遊離カルボン酸とし、これを基R13を含むアミン成分と
反応させて、一般式(N) 【化14】 で表されるアミド化合物とし、これを酸処理してアミノ
基の保護基R8を脱離した後、基R12に対応する酸の反
応性誘導体と反応させてアミノ基にR12を導入して、一
般式(J) 【化15】 で表されるN−置換−アミド化合物とするか、(ルート
6)上記ルート3の中間で得られる化合物(F)におい
て、Wが酸素原子であり、N−置換基R12がハロゲン化
低級アルカノイル基である場合、低級アルキル化剤と反
応させて、一般式(K) 【化16】 で表されるN−ジ置換化合物とし、次いで加水分解し
て、一般式(L) 【化17】 で表される2−低級アルキルアミノ−プロピオン酸誘導
体とする。[式中、R1は水酸基、低級アルコキシ基、
フェノキシ基またはフェニル低級アルコキシ基、アミノ
基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルフォリノ基、3個以下のハロゲ
ン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル
アミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、またはアミノ
酸またはその低級アルキルエステルのアミノ基から水素
1個を除いた残基を表す。R2、R3は互いに独立して水
素、低級アルキル基、アリール低級アルキル基、窒素、
酸素および硫黄から選ばれる1または2個の原子が炭素
とともに環を構成している5員または6員の芳香ヘテロ
環式基置換低級アルキル基、低級アルカノイル基、ベン
ゾイル基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されたベ
ンゾイル基、3個以下のハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基、3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルカンスルホニル基を表すかまたは、R2とR3とで
一つのフタルイミド基、スクシニルイミド基を表す。R
4は表記ベンゼン環の2位または3位に置換した水素、
ニトロ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基を
表し、Tは水素原子または水酸基、Wは酸素原子または
カルボニル基を表し、mは0、1または2を表し、A
は、式(II)、(III)または(IV) 【化18】 で示されるヘテロ環含有基である。ここでXは酸素、窒
素または硫黄原子を表し、R5、R6は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基を表し、R7は水素または低級アルキル基を表
す。R8は、アミノ基の保護基、R9は低級アルコキシ
基、Qはカルボキシ基における反応性基であることを表
し、R10、R11は双方共またはいずれか一方が低級アル
キル基、アリール低級アルキル基、または窒素、酸素お
よび硫黄から選ばれる1または2個の原子を炭素ととも
に環構成要素として含む芳香ヘテロ環式基置換低級アル
キル基を表し、他方が水素であり、R12は低級アルカノ
イル基、ベンゾイル基、ニトロ基、ハロゲン原子で置換
されたベンゾイル基、ハロゲン化低級アルカノイル基、
低級アルコキシカルボニル基、3個以下のハロゲン原子
で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル基、R
13はアミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、ピ
ロリジノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基、低級アル
カンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ
基、アミノ酸またはアミノ酸エステルのアミノ基から水
素原子1個を除いた残基、R15、R16はフタルイミド基
またはスクシニルイミド基を表し、R17は、3個以下の
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を
表し、Rは水酸基または求核反応時の脱離基を表す。] - 【請求項11】 一般式(I) 【化19】 [式中、R1は水酸基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基またはフェニル低級アルコキシ基、アミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、モルフォリノ基、3個以下のハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、ベ
ンゼンスルホニルアミノ基、またはアミノ酸またはその
低級アルキルエステルのアミノ基から水素1個を除いた
残基を表す。R2、R3は互いに独立して水素、低級アル
キル基、アリール低級アルキル基、窒素、酸素および硫
黄から選ばれる1または2個の原子が炭素とともに環を
構成している5員または6員の芳香ヘテロ環式基置換低
級アルキル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニ
トロ基またはハロゲン原子で置換されたベンゾイル基、
3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、3個以下
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンス
ルホニル基を表すかまたは、R2とR3とで一つのフタル
イミド基、スクシニルイミド基を表す。R4は表記ベン
ゼン環の2位または3位に置換した水素、ニトロ基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基を表す。Wは酸
素原子またはカルボニル基を表し、mは0、1または2
を表し、Aは、式(II)、(III)または(IV) 【化20】 で示されるヘテロ環含有基である。ここでXは酸素、窒
素または硫黄原子を表し、R5、R6は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基またはフ
リル基を表し、R7は水素または低級アルキル基を表
す。]で示される2−アミノ−3−フェニルプロピオン
酸誘導体またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効量
を含有して成る、糖尿病および/または高脂血予防、治
療用医薬組成物。 - 【請求項12】 mが2であり、Wが酸素原子である、
請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項13】 Aが式(II) 【化21】 [式中、Xは酸素、窒素または硫黄原子を表し、R5、
R6は各々独立して水素、低級アルキル基、フェニル
基、チエニル基またはフリル基を表す。]で示される基
である、請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項14】 Aが式(III) 【化22】 [式中、R7は水素または低級アルキル基を表す。]で
示される基である、請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項15】 Aが式(IV) 【化23】 [式中、Xは、酸素、窒素または硫黄原子を表し、R7
は水素、または低級アルキル基を表す。]で示される基
である、請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項16】 Xが酸素原子、R5がフェニル基、R6
がメチル基である、請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項17】 R1が水酸基であり、R2、R3が各々
独立して水素、低級アルキル基、アリール低級アルキル
基、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1または2個の
原子が炭素原子とともに環を構成している5員または6
員の芳香ヘテロ環式基置換低級アルキル基であり、R4
が水素である、請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項18】 R1が低級アルコキシ基であり、R2、
R3が各々独立して水素、低級アルキル基、アラルキル
基であり、R4が水素である、請求項11記載の医薬組
成物。
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