JPH05221949A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

Info

Publication number
JPH05221949A
JPH05221949A JP4168675A JP16867592A JPH05221949A JP H05221949 A JPH05221949 A JP H05221949A JP 4168675 A JP4168675 A JP 4168675A JP 16867592 A JP16867592 A JP 16867592A JP H05221949 A JPH05221949 A JP H05221949A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
acid
aromatic heterocyclic
membered aromatic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4168675A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3361836B2 (ja
Inventor
Sadao Ishihara
貞夫 石原
Fujio Saito
冨士夫 斉藤
Takao Yoshioka
孝雄 吉岡
Hiroyuki Koike
博之 小池
Shigeki Miyake
茂樹 三宅
Yoji Mizuno
洋史 水野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP16867592A priority Critical patent/JP3361836B2/ja
Publication of JPH05221949A publication Critical patent/JPH05221949A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3361836B2 publication Critical patent/JP3361836B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
    • C07C329/06—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • C07D317/38—Ethylene carbonate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化５】 Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＮＯ2 （Ｉ） ［式中、Ｒ1 ： Ｈ，Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイル基，Ｃ1
−Ｃ6 アルコキシカルボニル基，Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカ
ルボニル基，Ｃ7 −Ｃ13アラルキルカルボニル基，Ｃ7
−Ｃ13アラルキルオキシカルボニル基，５−６員芳香複
素環カルボニル基；Ｒ2 ： 置換基を有するＣ1 −Ｃ6
アルキル基；Ａ：Ｃ2 −Ｃ5 アルキレン基］を有するア
ミノ酸誘導体およびその薬理上許容される塩。 【効果】この化合物は、すぐれた側副血管拡張作用、抗
狭心作用を有し、狭心症治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた側副血管拡張
作用、抗狭心作用を有するアミノ酸誘導体およびその薬
理上許容される塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】従来、循環器疾患とくに狭心症の治療薬
として、ニトログリセリンが臨床的に最も頻用されてい
るが、しかし、本剤には初回通過効果を受けやすく、そ
の作用持続時間が短いという欠点がある。また副作用と
して、頭痛、めまい、血圧下降による頻脈が出現する。
臨床上、初回通過効果を受けず、持続性にすぐれた狭心
症治療薬が望まれていた。また、抗狭心作用を有するア
ミノ酸誘導体としては、例えば、アラニン誘導体が知ら
れている (例えば、特開平2-169558号公報) 。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亘り、一連のアミノ酸誘導体を製造し、これらの薬理作
用を検討してきた。その結果、特定のアミノ酸誘導体が
すぐれた持続性の側副血管拡張作用を有し、副作用も少
なく、さらに、薬耐性も少なく、狭心症治療薬として有
用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の構成】
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明のアミノ酸誘導体
は、一般式
【０００７】
【化２】 Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＮＯ2 （Ｉ） を有する。
【０００８】上記式中、Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ7
アルカノイル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニル基、
Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボニル基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキ
ルカルボニル基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルオキシカルボニ
ル基または１乃至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫
黄原子を含有する５−６員芳香複素環カルボニル基を示
し、Ｒ2 は、置換基を有するＣ1 −Ｃ6 アルキル基( 該
置換基は、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ル基、メルカプト基、Ｃ1
−Ｃ6 アルキルチオ基、Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルチオ
基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニルチオ基、（５−メ
チル−もしくは５−フエニル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニルチオ基、Ｃ
6 −Ｃ10アリ−ルカルボニルチオ基、Ｃ7 −Ｃ13アラル
キルカルボニルチオ基、１乃至３個の窒素原子、酸素原
子若しくは硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環カル
ボニルチオ基、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
基、Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルオキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アル
コキシカルボニルオキシ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボ
ニルオキシ基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルカルボニルオキシ
基、１乃至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子
を含有する５−６員芳香複素環カルボニルオキシ基、ア
ミノ基、モノー若しくはジーＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノ
基、Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルアミノ基、Ｃ1 −Ｃ6 アル
コキシカルボニルアミノ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボ
ニルアミノ基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルカルボニルアミノ
基、１乃至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子
を含有する５−６員芳香複素環カルボニルアミノ基また
は１乃至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を
含有する５−６員芳香複素環基を示す。）またはＣ6 −
Ｃ10アリ−ル基を示し、Ａは、Ｃ2 −Ｃ5 アルキレン基
を示す。
【０００９】Ｒ1 のＣ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニ基、
Ｒ2 の置換基を有するＣ1 −Ｃ6 アルキル基またはＲ2
に含まれるＣ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、Ｃ1 −Ｃ6 アル
コキシカルボニルチオ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ
1 −Ｃ6 アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルキルアミノ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニルアミ
ノ基等のアルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル基であり得、
好適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、さらに好適に
は、メチル、エチル基である。
【００１０】Ｒ1 のＣ1 −Ｃ7 アルカノイル基またはＲ
2 に含まれるＣ1 −Ｃ7 アルカノイルチオ基、Ｃ1 −Ｃ
7 アルカノイルオキシ基、Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルアミ
ノ基等のＣ1 −Ｃ7 アルカノイル部分は、例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル基であり得、好適には、Ｃ2 −Ｃ5 ア
ルカノイル基であり、さらに好適には、アセチル、プロ
ピオニル、イソブチリル基である。
【００１１】Ｒ2 のＣ6 −Ｃ10アリ−ル基、Ｒ2 に含ま
れるＣ6 −Ｃ10アリ−ル基またはＲ1 のＣ6 −Ｃ10アリ
ールカルボニル基、Ｒ2 に含まれるＣ6 −Ｃ10アリ−ル
カルボニルチオ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボニルオキ
シ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボニルアミノ基等のＣ6
−Ｃ10アリ−ル部分は、例えば、フェニル、ナフチル基
であり、好適には、フェニル基である。また環上には、
置換基を有してもよく、それらは、例えば、Ｃ1 −Ｃ6
アルキル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、ハロゲン原子
（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子）、ヒドロキシ
基、アミノ基であり得、好適には、Ｒ2 に含まれるＣ6
−Ｃ10アリ−ル基の置換基については、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、弗素、塩素、ヒドロキシ、ア
ミノ基であり、特に好適には、ヒドロキシ基であり、そ
の他の置換基については、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、弗素、塩素原子である。
【００１２】Ｒ1 のＣ7 −Ｃ13アラルキルカルボニル
基、Ｒ1 のＣ7 −Ｃ13アラルキルオキシカルボニル基ま
たはＲ2 に含まれるＣ7 −Ｃ13のアラルキルカルボニル
チオ基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルカルボニルオキシ基、Ｃ
7 −Ｃ13アラルキルカルボニルアミノ基等のＣ7 −Ｃ13
アラルキル部分は、例えば、ベンジル、フェネチル、１
−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、３−フェニ
ルプロピル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、
２−ナフチルメチル基であり得、好適には、（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）フェニル基であり、更に好適には、ベンジ
ル、フェネチル基である。またアリール環上には、置換
基を有してもよく、それらは、前記のアリールカルボニ
ル基のものと同様なものである。
【００１３】Ｒ2 に含まれる１乃至３個の窒素原子、酸
素原子若しくは硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環
基またはＲ1 の１乃至３個の窒素原子、酸素原子若しく
は硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環カルボニル
基、Ｒ2 に含まれる５−６員芳香複素環カルボニルチオ
基、５−６員芳香複素環カルボニルオキシ基、５−６員
芳香複素環カルボニルアミノ基等の５−６員芳香複素環
部分は、フェニル環と縮環していてもよく、例えば、フ
リル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニル、インドリル、キノリル、キナゾリニル基
であり得、好適には、１乃至２個の窒素原子、酸素原子
若しくは硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環であ
り、更に好適には、フリル、チエニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリ
ジル、インドリル基であり、Ｒ2 に含まれる５−６員芳
香複素環基については、更により好適には、フリル、イ
ミダゾリル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、インド
リル基であり、特に好適には、ピリジル基であり、その
他のものについては、更により好適には、１個の窒素原
子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有する５−６員芳香
複素環であり、特に好適には、フリル、チエニル、ピリ
ジル基である。また環上には、置換基を有してもよく、
それらは、例えば、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ6
アルコキシ基であり得、好適には、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ基である。
【００１４】ＡのＣ2 −Ｃ5 アルキレン基は、例えば、
エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレンであり得、好適には、Ｃ2 −Ｃ3 ア
ルキレン基であり、更に好適には、エチレン基である。
【００１５】一般式（Ｉ）で表わされる化合物におい
て、Ｒ2 が結合している炭素原子は不斉炭素原子であり
得、それらに基づく光学異性体が存在するが、好適に
は、Ｌ−体である。また、本発明は、各異性体およびそ
れらの混合物をも包含する。
【００１６】また、化合物(I) は、薬理上許容される塩
に変換される。それらの塩としては、化合物(I) がアミ
ノ、アルキルアミノ等の塩基性の基を有する場合には、
例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸との
塩、酢酸、フロピオン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、
マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸との塩をあげることができ
る。また、化合物(I)がフエノール性のヒドロキシ等の
酸性の基を有する場合には、例えば、リチウム、ナトリ
ウム、カリウムのようなアルカリ金属との塩をあげるこ
とができる。
【００１７】前記一般式(I) を有する化合物において、
好適には、 １）Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイル基、Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニル基、Ｃ7 アラルキルオキシ
カルボニル基または１個の窒素原子、酸素原子若しくは
硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環カルボニル基で
ある化合物、 ２）Ｒ2 が置換基を有するＣ1 −Ｃ4 アルキル基（該置
換基は、Ｃ6 アリール基、ナフチル基、メルカプト基、
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ基、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルチ
オ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルチオ基、（５−
メチルーもしくは５−フエニル−２−オキソー１，３−
ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニルチオ基、
Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボニルチオ基、Ｃ7 −Ｃ10アラ
ルキルカルボニルチオ基、１個の窒素原子、酸素原子若
しくは硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環カルボニ
ルチオ基、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキコキシ基、
Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキシ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シカルボニルオキシ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボニル
オキシ基、１個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子
を含有する５−６員芳香複素環カルボニルオキシ基、ア
ミノ基、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルアミノ基、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカ
ルボニルアミノ基、１個の窒素原子、酸素原子若しくは
硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環カルボニルアミ
ノ基または１乃至２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫
黄原子を含有する５−６員環状芳香複素環基を示す。）
またはＣ6 アリール基である化合物、 ３）ＡがＣ2 −Ｃ3 アルキレン基である化合物をあげる
ことができ、更に好適には、 ４）Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイル基、Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、
ニコチノイル基またはイソニコチノイル基である化合
物、 ５）Ｒ2 が置換基を有するＣ1 −Ｃ4 アルキル基（該置
換基は、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、メル
カプト基、Ｃ1 −Ｃ2 アルキルチオ基、Ｃ1 −Ｃ5 アル
カノイルチオ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルチオ
基、（５−メチルーもしくは５−フエニル−２−オキソ
ー１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニ
ルチオ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボニルチオ基、Ｃ7
アラルキルカルボニルチオ基、１個の窒素原子、酸素原
子若しくは硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環カル
ボニルチオ基、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイル
オキシ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ基、
ニコチノイルオキシ基、アミノ基または１乃至２個の窒
素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有する５−６員
環状芳香複素環基を示す。）またはフェニル基である化
合物、 ６）Ａがエチレン基である化合物をあげることができ、
更により好適には、 ７）Ｒ2 が置換基を有するＣ1 −Ｃ4 アルキル基（該置
換基は、メルカプト基、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルチオ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルチオ基、（５−メ
チルー２−オキソー１，３−ジオキソレン−４−イル）
メトキシカルボニルチオ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボ
ニルチオ基または１個の窒素原子、酸素原子若しくは硫
黄原子を含有する５−６員芳香複素環カルボニルチオ基
を示す。）である化合物をあげることができ、特に好適
には、 ８）Ｒ1 が水素原子、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリルまたはピバロイル基である化合物、 ９）Ｒ2 がメルカプトメチル、アセチルチオメチル、イ
ソブチリルチオメチル、ピバロイルチオメチル、ベンゾ
イルチオメチルまたはエトキシカルボニルチオメチル基
である化合物をあげることができる。
【００１８】一般式(I) における好適な化合物として、
以下の表１の化合物を具体的に例示することができる。
【００１９】
【化３】 Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＮＯ2 (I)
【００２０】
【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物 R1 R2 A 番号No. ──────────────────────────────────── 1 H PhCH2 CH2CH2 2 H Ph CH2CH2 3 H 4-ThiaCH2 CH2CH2 4 H HSCH2 CH2CH(CH3) 5 H HOCH2 CH2CH(CH3) 6 H MeSCH2 CH2CH(CH3) 7 H HSCH2 CH2CH2 8 H HOCH2 CH2CH2 9 H MeSCH2 CH2CH2 10 H MeSCH2CH2 CH2CH2 11 Ac PhCH2 CH2CH2 12 Ac Ph CH2CH2 13 Ac 4-ThiaCH2 CH2CH2 14 Ac MeSCH2 CH2CH(CH3) 15 Ac HSCH2 CH2CH(CH3) 16 Ac HOCH2 CH2CH(CH3) 17 Ac HSCH2 CH2CH2 18 Ac HOCH2 CH2CH2 19 Ac MeSCH2 CH2CH2 20 Ac MeSCH2CH2 CH2CH2 21 Ac AcSCH2 CH2CH2 22 Ac i-BurSCH2 CH2CH2 23 Ac PivSCH2 CH2CH2 24 Ac 2-PhPrpSCH2 CH2CH2 25 Ac EtOCOSCH2 CH2CH2 26 Ac PhCOSCH2 CH2CH2 27 Ac t-BuOCOSCH2 CH2CH2 28 Ac NicSCH2 CH2CH2 29 Ac i-NicSCH2 CH2CH2 30 Nic HSCH2 CH2CH2 31 Nic HOCH2 CH2CH2 32 Nic MeSCH2 CH2CH2 33 Nic MeSCH2CH2 CH2CH2 34 Nic AcSCH2 CH2CH2 35 Nic i-BurSCH2 CH2CH2 36 Nic PivSCH2 CH2CH2 37 Nic NicSCH2 CH2CH2 38 i-Nic HSCH2 CH2CH2 39 i-Nic HOCH2 CH2CH2 40 i-Nic MeSCH2 CH2CH2 41 i-Nic MeSCH2CH2 CH2CH2 42 i-Nic PivSCH2 CH2CH2 43 i-Nic i-BurSCH2 CH2CH2 44 Piv HSCH2 CH2CH2 45 i-Bur HSCH2 CH2CH2 46 Piv PivSCH2 CH2CH2 47 i-Bur i-BurSCH2 CH2CH2 48 t-BuOCO PhCH2 CH2CH2 49 t-BuOCO PhCH2 CH2CH2CH2 50 H PhCH2 CH2CH2CH2 51 Ac PhCH2 CH2CH2CH2 52 Nic PhCH2 CH2CH2CH2 53 i-Nic PhCH2 CH2CH2CH2 54 t-BuOCO HSCH2 CH2CH2 55 t-BuOCO HSCH2 CH2CH2CH2 56 Ac HSCH2 CH2CH2CH2 57 Nic HSCH2 CH2CH2CH2 58 i-Nic HSCH2 CH2CH2CH2 59 EtCO HSCH2 CH2CH2 60 EtCO HOCH2 CH2CH2 61 t-BuOCO HOCH2 CH2CH2 62 t-BuOCO HOCH2 CH2CH2CH2 63 Ac HOCH2 CH2CH2CH2 64 Nic HOCH2 CH2CH2CH2 65 t-BuOCO MeSCH2 CH2CH2 66 EtCO MeSCH2 CH2CH2 67 H MeSCH2 CH2CH2CH2 68 Ac MeSCH2 CH2CH2CH2 69 Nic MeSCH2 CH2CH2CH2 70 i-Nic MeSCH2 CH2CH2CH2 71 t-BuOCO 4-ThiaCH2 CH2CH2 72 t-BuOCO t-BuOCONH(CH2)4 CH2CH2 73 t-BuOCO t-BuOCONH(CH2)4 CH2CH2CH2 74 Ac NH2(CH2)4 CH2CH2 75 Nic NH2(CH2)4 CH2CH2 76 i-Nic NH2(CH2)4 CH2CH2 77 H 4-OH-PhCH2 CH2CH2 78 Ac 4-OH-PhCH2 CH2CH2 79 Nic 4-OH-PhCH2 CH2CH2 80 i-Nic 4-OH-PhCH2 CH2CH2 81 H 4-OH-PhCH2 CH2CH2CH2 82 PhCH2OCO PhCH2 CH2CH2 83 PhCH2OCO HOCH2 CH2CH2 84 PhCH2OCO HSCH2 CH2CH2 85 PhCH2OCO MeSCH2 CH2CH2 86 Ac 3-IndCH2 CH2CH2 87 t-BuOCO 4-ImdCH2 CH2CH2 88 H 4-ImdCH2 CH2CH2 89 Nic t-BuOCOSCH2 CH2CH2 90 t-BuOCO Ph CH2CH2 91 Ac MeSCH2CH2 CH2CH2CH2 92 Nic MeSCH2CH2 CH2CH2CH2 93 H 3-IndCH2 CH2CH2 94 Nic 3-IndCH2 CH2CH2 95 i-Nic 3-IndCH2 CH2CH2 96 Ac 4-ImdCH2 CH2CH2 97 Nic 4-ImdCH2 CH2CH2 98 i-Nic 4-ImdCH2 CH2CH2 99 Ac 3-IndCH2 CH2CH2CH2 100 Ac 4-ImdCH2 CH2CH2CH2 101 Ac Mod-OCOSCH2 CH2CH2 102 Nic Mod-OCOSCH2 CH2CH2 103 H Mod-OCOSCH2 CH2CH2 104 t-BuOCO Mod-OCOSCH2 CH2CH2 105 Ac i-BuOCOSCH2 CH2CH2 106 Nic i-BuOCOSCH2 CH2CH2 107 H i-BuOCOSCH2 CH2CH2 108 t-BuOCO i-BuOCOSCH2 CH2CH2 109 H AcSCH2 CH2CH2 110 H PivSCH2 CH2CH2 111 H EtOCOSCH2 CH2CH2 112 H PhCOSCH2 CH2CH2 113 H i-BurSCH2 CH2CH2 ──────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。
【００２１】Ac ：アセチル Bu ：ブチル Bur ：ブチリル Et ：エチル Imd ：イミダゾリル Ind ：インドリル Me ：メチル Mod ：（５−メチルー２−オキソー１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル Nic ：ニコチノイル Ph ：フェニル Piv ：ピバロイル Pr ：プロピル Prp ：プロピオニル Thia：チアゾリル。
【００２２】上記表において、好適には、化合物番号Ｎ
ｏ．１、２、３、７、９、１０、１１、１２、１３、１
７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２
５、２６、２７、２８、２９、３０、３３、３４、４
６、４７、４８、６５、６６、７１、７８、８２、８
５、８６、８７、８８、８９、９０、９６、１０１、１
０２、１０３、１０５、１０７、１０９、１１０、１１
１、１１２および１１３の化合物をあげることができ、
更に好適には、化合物番号Ｎｏ．１、７、９、１０、１
１、１７、１９、２０、２１、２３、２５、２６、４
７、１０１、１０３、１０９、１１０、１１１、１１２
および１１３の化合物をあげることができ、特に好適に
は、 化合物番号Ｎｏ． ７： Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アミノ−３
−メルカプトプロパンアミド １７： Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチル
アミノ−３−メルカプトプロパンアミド ２１： Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチル
アミノ−３−アセチルチオプロパンアミド ２３： Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチル
アミノ−３−ピバロイルチオプロパンアミド ２５： Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチル
アミノ−３−エトキシカルボニルチオプロパンアミド ２６： Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチル
アミノ−３−ベンゾイルチオプロパンアミド ４７： Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−イソブチ
リルアミノ−３−イソブチリルチオプロパンアミド および １０１： Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニルチオプロパ
ンアミド をあげることができる。本発明の一般式（Ｉ）を有する
化合物は、以下の方法に従って容易に製造される。
【００２３】
【化４】
【００２４】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＡは、前述し
たものと同意義を示し、Ｒ3 は、水素原子を除く他、前
記Ｒ1 と同様な基を示し、Ｒ4 は、前記Ｒ2 に含まれる
アミノ若しくはモノアルキルアミノ基、アルコール性の
ヒドロキシ基およびメルカプト基が保護されている他、
前記Ｒ2 と同様な基を示す。アミノ若しくはモノアルキ
ルアミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で通常使用
されているものなら、特に制限されないが、好適には、
ｔ−ブトキシカルボニル基またはハロゲノアセチル基
（クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル
等）である。アルコール性のヒドロキシ基の保護基は、
有機合成化学の分野で通常使用されているものなら、特
に制限されないが、好適には、テトラヒドロピラニル基
またはトリー（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）シリル基（特に、
ｔ−ブチルジメチルシリル基）である。また、メルカプ
ト基の保護基は、有機合成化学の分野で通常使用されて
いるものなら、特に制限されないが、好適には、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ基または
Ｃ6 −Ｃ10アリールチオ基である。
【００２５】第１工程は、一般式(Ia)を有する化合物を
製造する工程で、不活性溶剤中、一般式（II）を有する
化合物またはその反応性誘導体と一般式（III)を有する
化合物を反応させることによって達成される。例えば、
酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法または
縮合法によって行なわれる。酸ハライド法は、一般式
（II）を有する化合物をハロゲン化剤（例えば、チオニ
ルクロライド、五塩化リン等）と反応させ、酸ハライド
を製造した後、一般式（III)を有する化合物と不活性溶
剤中、塩基の存在下または非存在下、反応させることに
より達成される。
【００２６】使用さる塩基は、例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好
適には、有機アミンである。使用される不活性溶剤は、
反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような炭化水素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロ
ルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド
のようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類であり得、好適には、炭化水素類、ハロゲン
化炭化水素類、エ−テル類またはアミド類である。
【００２７】反応温度は、原料化合物（II）、（III)お
よび溶媒の種類等により異なるが、ハロゲン化剤と化合
物（II）との反応および酸ハライドと化合物（III)との
反応共、通常−２０℃乃至１５０℃であり、好適には、
ハロゲン化剤と化合物（II）との反応は室温付近であ
り、酸ハライドと化合物（III)との反応は０℃乃至１０
０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
３０分間乃至２４時間（好適には、１乃至５時間）であ
る。
【００２８】混合酸無水物法は、炭酸低級アルキルハラ
イドまたはジ低級アルキルシアノリン酸と化合物（II）
を反応させ、混合酸無水物を製造した後、化合物（III)
と反応させることにより達成される。混合酸無水物を製
造する反応は、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチ
ルのような炭酸低級アルキルハライドまたはジエチルシ
アノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸と化合
物（II）を反応させることにより行なわれ、好適には、
不活性溶剤中、塩基の存在下に行なわれる。使用される
塩基および不活性溶剤は、上記の酸ハライド法で使用さ
れるものと同様である。
【００２９】反応温度は、原料化合物（II）および溶媒
の種類等により異なるが、通常−２０℃乃至５０℃（好
適には、０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、通常３０分間乃至２４時間（好適
には、１乃至５時間）である。
【００３０】混合酸無水物と化合物（III)との反応は、
好適には、不活性溶剤中で、塩基の存在下または非存在
下行なわれ、使用される塩基および不活性溶剤は上記の
酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度
は、原料化合物（III)および溶媒の種類等により異なる
が、通常−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５
０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なる
が、通常３０分間乃至２４時間（好適には、１乃至１０
時間）である。また、化合物（II）、炭酸低級アルキル
ハライドもしくはジ低級アルキルシアノリン酸および化
合物（III)を共存させても、本方法は達成される。
【００３１】活性エステル法は、縮合剤（例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−
ル等）の存在下、化合物（II）を活性エステル化剤（例
えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾ−ルのようなＮ−ヒドロキシ化合物等）
と反応させ活性エステルを製造した後、化合物（III)と
反応させることにより達成される。活性エステルを製造
する反応は、好適には、不活性溶剤中で行なわれ、使用
される不活性溶剤は、上記の酸ハライド法で使用される
ものと同様である。
【００３２】反応温度は、原料化合物（II）、（III)お
よび溶媒の種類等により異なるが、活性エステル化反応
では、通常−２０℃乃至５０℃（好適には、−１０℃乃
至３０℃）であり、活性エステル化合物と化合物（III)
との反応では、−２０℃乃至５０℃（好適には、０℃乃
至３０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異な
るが、両反応とも３０分間乃至２４時間（好適には、１
乃至１０時間）である。
【００３３】縮合法は、縮合剤（例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−ル、１−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩等）の存在下、化合物（II）と（III)
を直接反応させることにより行なわれる。本反応は、前
記の活性エステルを製造する反応と同様に行なわれる
が、反応時間は、通常３０分間乃至３０時間（好適に
は、１乃至１８時間）である。
【００３４】反応終了後、各反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸エチルのよう
な水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ−等でさ
らに精製することができる。
【００３５】原料化合物（II）は、公知か、公知の方法
にしたがって容易に製造される［例えば、ジャ−ナル・
オブ・メディシナル・ケミストリ−、１９６８年、１１
巻、第６２５頁：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，６２
５ （１９６８）］。
【００３６】第２工程は、所望により、Ｒ3 に含まれる
アミノ基の保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基また
は／およびＲ4 に含まれるアミノ基、モノアルキルアミ
ノ基、アルコール性のヒドロキシ基若しくはメルカプト
基の保護基を除去して、化合物(I) を製造する工程であ
る。保護基の除去反応は、保護基の種類により異なり、
有機合成化学の分野で通常使用される方法により行われ
る。
【００３７】例えば、アミノ基またはアルキルアミノ基
の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、相当す
る化合物 (Ia) を不活性溶剤（例えば、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸
のような鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸等）と、０
℃乃至５０℃（好適には、室温付近）で、３０分間乃至
２４時間（好適には、１時間乃至１６時間）反応するこ
とにより、保護基が除去される。また、同様な処理によ
り、ヒドロキシ基の保護基がテトラヒドロピラニル基で
ある場合またはメルカプト基の保護基がｔ−ブトキシカ
ルボニル基である場合にも、その保護基が除去される。
【００３８】アミノ基またはアルキルアミノ基の保護基
がハロゲノアセチル基の場合は、相当する化合物 (Ia)
を不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルホルムアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシドのようなホキシド類等）中、チオウレアと、０
℃乃至５０℃（好適には、室温付近）で、３０分間乃至
５時間（好適には、１時間乃至２時間）反応することに
より、保護基が除去される。
【００３９】ヒドロキシ基の保護基がシリル基である場
合は、相当する化合物 (Ia) を不活性溶剤（例えば、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、アセトニトリルのようなニトリル類）中、テト
ラ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アンモニウムハライド（特
に、テトラブチルアンモニウムフルオライド）と、０℃
乃至５０℃（好適には、室温付近）で、３０間分乃至５
時間（好適には、１時間乃至２時間）反応することによ
り、保護基が除去される。
【００４０】メルカプト基の保護基が、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルチオ基、Ｃ6 −Ｃ10アリールチオ基である場合は、
相当する化合物 (Ia) を不活性溶剤（例えば、水、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類ま
たはそれらの混合溶剤）中、メルカプト化合物（例え
ば、チオフェノール、メルカプト酢酸、メルカプトエタ
ノール等）と、０℃乃至５０℃（好適には、室温付近）
で、３０分間乃至５時間（好適には、１時間乃至２時
間）反応することにより、保護基が除去される。
【００４１】反応終了後、各反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、必要に応じ
て、反応液を中和して、析出してくる結晶を瀘取するこ
とまたは水を加え、酢酸エチルのような水不混合性有機
溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することに
より得ることができ、必要ならば常法、例えば、再結
晶、カラムクロマトグラフィ−等でさらに精製すること
ができる。
【００４２】
【発明の効果】本発明の前記一般式(I) を有する化合物
は、麻酔犬の頚動脈側副血管系を用いた試験により、強
い側副血管拡張作用を有し、また、初回通過効果を受け
にくく、薬耐性も少なく、狭心症の予防、治療薬として
きわめて有用である。
【００４３】試験例１側副血管拡張作用の試験方法 体重９−１３Kgのビ−グル犬（雄）をペントバルビタ−
ル３０mg／Kgの静注により麻酔し、人工呼吸下に実験を
行なった。左頚動脈圧を測定するために、左甲状腺動脈
の一枝にポリエチレンカニュ−レ（アトム静脈カテ−テ
ル 2F ）を逆行性に挿入した。この圧測定部位より上流
の左頚動脈を動脈クレメンで一分間閉塞し、閉塞直前の
圧（Ｐ）と末梢圧の低下（ΔＰ）を測定した。次に試験
薬を股静脈内に挿入したポリエチレンカニュ−レより投
与し、５、１５、３０、４５および６０分後に再度左頚
動脈を１分間閉塞し、この時の閉塞直前の圧（Ｐ’）と
末梢圧の低下（ΔＰ’）を測定した。試験薬の側副血管
拡張作用（ＣollateralIndex=ＣＩ）は、次式により求
めた。 １００−（ΔＰ’／Ｐ’）×１００／（ΔＰ／Ｐ） 本試験により、実施例２、３、７および１０の化合物
は、優れた側副血管拡張作用を示した。
【００４４】化合物 (I)を狭心症の治療薬として用いる
場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は対象疾患の
状態、投与方法により異なるが、経口投与では通常１回
量１乃至1000mg、とりわけ約５乃至３００mgが、静脈内
投与では１回量約0.1乃至１００mg、とりわけ約0.5 乃
至５０mgが好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１
日１乃至３回投与するのが望ましい。以下に実施例およ
び参考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本
発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４５】
【実施例】
実施例１ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−tert−ブトキシカルボニルチオプロパン
アミド（例示化合物番号２７） １．３２ｇの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−tert
−ブトキシカルボニルチオプロピオン酸と０．９３ｇの
２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を１００mlの無水テ
トラヒドロフランに懸濁し、氷冷下、２．８mlのトリエ
チルアミンと０．９mlのジエチルシアノリン酸を加え、
反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下、溶媒を留
去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、水および食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた黄色油状物を酢酸エチルージク
ロルメタン（１：１）を展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−を用いて、分離精製して、無色結
晶物を得た。これを、さらに、イソプロピルエ−テルよ
り再結晶して、目的化合物を無色針状晶として１．３３
ｇ得た。 融点 ９６−９７℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.50(9H, s), 2.02
(3H, s), 3.20(2H, d, J=6Hz), 3.59(2H, dd, J=6, 11H
z), 4.55(2H, t, J=5Hz), 4.67(1H, dd, J=6, 13Hz),
6.81(1H, d, J=7Hz), 7.43(1H, t, J=6Hz)。
【００４６】実施例２ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−メルカプトプロパンアミド（例示化合物
番号１７） 実施例１の化合物１．２３ｇを１０mlの４Ｎ−塩化水素
／ジオキサンに溶解し、室温で１夜放置した。減圧下、
溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、飽
和重曹水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黄色油状物を
酢酸エチルージクロルメタン（２：１）を展開溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて、分離
精製して、無色結晶物を得た。これを、さらに、イソプ
ロピルエ−テルより再結晶して、目的化合物を無色針状
晶として、０．１３ｇ得た。 融点 １０３−１０４℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.65(1H, dd, J=7,
10Hz), 2.06(3H, s), 2.73-2.84(1H, m), 2.93-3.03(1
H, m), 3.63(2H, dd, J=5, 11Hz), 4.57(2H, t, J=5H
z), 4.66-4.74 (1H, m),6.75(1H, d, J=8Hz), 7.48(1H,
t, J=5Hz)。
【００４７】実施例３ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−アセチルチオプロパンアミド（例示化合
物番号２１） １．０ｇの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−アセチ
ルチオプロピオン酸と０．８２ｇの２−ニトロキシエチ
ルアミン硝酸塩を２０mlの無水テトラヒドロフランに懸
濁し、氷冷下、２．０mlのトリエチルアミンと０．９５
mlのジエチルシアノリン酸を加え、反応混合物を室温で
２．５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた
残留物に酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた黄色結晶を酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−を用いて、分離精製して、無
色結晶の目的化合物を１．０ｇ得た。 融点 ９５−９７℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：2.02(3H, s), 2.38
(3H, s), 3.27-3.35(2H, m), 3.56-3.63(2H, m), 4.52-
4.65(3H, m), 6.57(1H, d, J=7Hz), 7.21(1H, bs) 。
【００４８】実施例４ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−ベンゾイルチオプロパンアミド（例示化
合物番号２６） ０．９０ｇの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ベン
ゾイルチオプロピオン酸と０．６８ｇの２−ニトロキシ
エチルアミン硝酸塩を２０mlの無水テトラヒドロフラン
に懸濁し、氷冷下、１．４mlのトリエチルアミンと０．
６６mlのジエチルシアノリン酸を加え、反応混合物を室
温で４時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた
残留物に酢酸エチルを加え、水および食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた黄色結晶を酢酸エチルを展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて、分離精製し
て、無色結晶の目的化合物を０．８４ｇ得た。 融点 １３７−１３８℃（分解）。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：2.00(3H,
s), 3.49(2H, d, J=6Hz), 3.58(2H, dd, J=5, 10Hz),
4.54(2H,t, J=5Hz), 4.72(1H, dd, J=6, 14Hz), 6.98(1
H, d, J=7Hz), 7.46(2H, t, J=7Hz), 7.60(1H, t, J=7H
z), 7.70(1H, bs), 7.95(2H, d, J=7Hz)。
【００４９】実施例５ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−メチルチオプロパンアミド（例示化合物
番号１９） １．０ｇの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メチル
チオプロピオン酸と１．１４ｇの２−ニトロキシエチル
アミン硝酸塩を２０mlの無水テトラヒドロフランに懸濁
し、氷冷下、２．４mlのトリエチルアミンと１．１mlの
ジエチルシアノリン酸を加え、反応混合物を室温で２．
５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残留
物に酢酸エチルを加え、水およひ食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた淡黄色結晶をイソプロピルエ−テルで洗浄後、乾燥
して、淡黄色結晶の目的化合物を０．４４ｇ得た。 融点 ９３−９５℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：2.05(3H, s), 2.16
(3H, s), 2.76-2.93(2H, m), 3.63(2H, dd, J=6, 11H
z),4.54-4.64(3H, m), 6.56(1H, d, J=7Hz), 7.27(1H,
bs)。
【００５０】実施例６ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−ピバロイルチオプロパンアミド（例示化
合物番号２３） ０．７０ｇの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ピバ
ロイルチオプロピオン酸と５７４mgの２−ニトロキシエ
チルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様にして目的
化合物を無色結晶として０．７２ｇ得た。 融点 １０１−１０３℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.25(9H, s), 2.00
(3H, s), 3.18-3.34(2H, m), 3.59(2H, dd, J=6, 11H
z),4.48-4.56(3H, m), 6.43(1H, d, J=7Hz), 6.94(1H,
t, J=6Hz)。
【００５１】実施例７ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−エトキシカルボニルチオプロパンアミド
（例示化合物番号２５） ３５０mgの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−エトキ
シカルボニルチオプロピオン酸と３０２mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様にし
て目的化合物を無色結晶として１９０mg得た。 融点 １１９−１２０℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.32(3H, t, J=7H
z), 2.04(3H, s), 3.25(2H, d, J=7Hz), 3.60(2H, dd,
J=6, 11Hz), 4.30(2H, q, J=7Hz), 4.50-4.70(3H, m),
6.55(1H, d, J=8Hz),6.96(1H, bs)。
【００５２】実施例８ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−（２−フェニルプロピオニル）チオプロ
パンアミド（例示化合物番号２４） １．３３ｇの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（２
−フェニルプロピオニル）チオプロピオン酸と０．９１
ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施
例１と同様にして目的化合物を無色結晶として０．６０
ｇ得た。 融点 ７５−７７℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.54(3H, d, J=7H
z), 1.80(3H, s), 1.90(3H, s), 3.13-3.34(2H, m), 3.
43-3.58(2H, m), 3.88-3.97(1H, m), 4.42-4.59(3H,
m), 6.38(1H, t, J=7Hz),7.03(1H, d, J=6Hz), 7.29-7.
37(5H, m)。
【００５３】実施例９ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルチオプロパンア
ミド（例示化合物番号６５） ２．０ｇの（２Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチルチオプロピオン酸と１．７２ｇの２−
ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同
様にして目的化合物を無色結晶として１．０４ｇ得た。 融点 ６６−６８℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.46(9H, s), 2.1
5(3H, s), 2.78-2.97(2H, m), 3.61-3.67(2H, m), 4.26
(1H, dd, J=7, 13Hz), 4.55(2H, t, J=5Hz), 5.37(1H,
d, J=7Hz), 6.88(1H,bs) 。
【００５４】実施例１０ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アミノ
−３−メチルチオプロパンアミド 塩酸塩（例示化合物
番号９） ０．７８ｇの（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）
−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルチ
オプロパンアミドを１０mlの４Ｎ−塩化水素／ジオキサ
ン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、淡黄色泡状物として目的化合物を０．５３ｇ得
た。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：2.23(3H,
s), 3.14(2H, bs), 3.65(2H, bs), 4.43(1H, bs), 4.63
(2H, s),7.90-8.90(3H, bs), 9.04(1H, s)。
【００５５】実施例１１ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−ピバロ
イルアミノ−３−ピバロイルチオプロパンアミド（例示
化合物番号４６） １．０ｇの（２Ｒ）−２−ピバロイルアミノ−３−ピバ
ロイルチオプロピオン酸と０．７０１ｇの２−ニトロキ
シエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様にして
目的化合物を無色結晶として０．２３ｇ得た。 融点 ５６−５８℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.18(9H, s), 1.25
(9H, s), 3.22(1H, dd, J=4, 15Hz), 3.37(1H, dd, J=
9, 15Hz), 3.54-3.63(2H, m), 4.44-4.55(3H, m), 6.62
(1H, d, J=6Hz), 7.10(1H, bs)。
【００５６】実施例１２ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−ニコチ
ノイルアミノ−３−tert−ブトキシカルボニルチオプロ
パンアミド（例示化合物番号８９） ３６０mgの（２Ｒ）−２−ニコチノイルアミノ−３−te
rt−ブトキシカルボニルチオプロピオン酸と２０３mgの
２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１
と同様にして目的化合物を無色泡状物として２４３mg得
た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.45(9H, s), 3.25-
3.53(2H, m), 3.55-3.67(2H, m), 4.56(2H, t, J=5Hz),
4.82-4.96(1H, m), 7.36(1H, dd, J=5, 8Hz), 7.66(1H,
t, J=6Hz), 7.89(1H, d, J=7Hz), 8.14(1H, d, J=8H
z), 8.73(1H, d, J=3Hz), 9.05(1H, d, J=2Hz)。
【００５７】実施例１３ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−ニコチ
ノイルアミノ−３−メルカプトプロパンアミド（例示化
合物番号３０） ２２３mgの（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
２−ニコチノイルアミノ−３−tert−ブトキシカルボニ
ルチオプロパンアミドを１mlの４Ｎ−塩化水素／ジオキ
サン溶液に溶解し、室温で２時間１５分撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水で中和した。酢
酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で
精製し、イソプロピルエ−テルージクロルメタンから再
結晶して、目的化合物を白色針状晶として７４mg得た。 融点 ９９−１００℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.76(1H, t, J=8H
z), 2.87-3.02(1H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.60-3.80
(2H, m), 4.59(2H, t, J=5Hz), 4.89(1H, dd, J=7, 13H
z), 7.35-7.53(2H, m),7.63(1H, d, J=7Hz), 8.10-8.20
(1H, m), 8.73-8.83(1H, m), 9.08(1H, s) 。
【００５８】実施例１４ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−４−メチルチオブタンアミド（例示化合物番
号２０） １．００ｇのＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンと１．０６
ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施
例１と同様にして目的化合物を無色結晶として１．１８
ｇ得た。 融点 ９５−９７℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.90-2.15(2H, m),
2.02(3H, s), 2.11(3H, s), 2.46-2.65(2H, m), 3.52-
3.72(2H, m), 4.55(2H, t, J=5Hz), 4.65(1H, dd, J=7,
15Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.34(1H, bs) 。
【００５９】実施例１５ （２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−イソブ
チリルアミノ−３−イソブチリルチオプロパンアミド
（例示化合物番号４７） ０．４５ｇの（２Ｒ）−２−イソブチリルアミノ−３−
イソブチリルチオプロピオン酸と０．３５ｇの２−ニト
ロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様に
して目的化合物を淡黄色結晶として０．５５ｇ得た。 融点 ６４−６６℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.13(3H, s), 1.15
(3H, s), 1.19(3H, s), 1.21(3H, s), 2.30-2.47(1H,
m), 2.72-2.87(1H, m), 3.15-3.40(2H, m), 3.50-3.70
(2H, m), 4.47-4.63(3H, m), 6.51(1H, d, J=7Hz), 7.2
0(1H, bs)。
【００６０】実施例１６ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド（例示化合物
番号１８） （ａ）（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−
アセチルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシプロパンアミド １．０７ｇの（２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）オキシプロピオン酸と
０．９４ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用い
て、実施例１と同様にして目的化合物を淡黄色結晶とし
て０．４４ｇ得た。 融点 ９３−９５℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：1.42-1.90
(6H, m), 2.035(3H, s), 2.05(3H, s), 3.45-4.03(6H,
m), 4.45-4.73(4H, m), 6.739(1H, d), 6.89(1H, d),
7.30(1H, bs), 7.44(1H, bs)。 （ｂ）（２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−
アセチルアミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド ０．４２ｇの（２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）
−２−アセチルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−２
−イル）オキシプロパンアミドを５mlの４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水で中和した。
酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル
を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
で精製し、酢酸エチルから再結晶して、目的化合物を無
色結晶として４８mg得た。 融点 ９１−９３℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：2.05(3H,
s), 3.50-3.70(3H, m), 3.90-4.10(2H, m), 4.40-4.50
(1H, m),4.56(2H, t, J=5Hz), 6.92(1H, bs), 7.56(1H,
bs)。
【００６１】実施例１７ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−（インドールー３−イル）プロパンアミ
ド（例示化合物番号８６） ５００mgのＮ−アセチル−Ｌ−トリプトファンと３５５
mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施
例１と同様にして目的化合物を無色結晶として２７０mg
得た。 融点 １０８−１１０℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.89(3H, s), 3.05-
3.30(3H, m), 3.35-3.53(1H, m), 4.00-4.12(1H, m),4.
15-4.30(1H, m), 4.75(1H, dd, J=7, 15Hz), 6.80-7.15
(5H, m), 7.28(1H, d,J=8Hz), 7.55(1H, d, J=7Hz), 8.
52(1H, s)。
【００６２】実施例１８ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミ
ド（例示化合物番号４８） １．０ｇの（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロピオン酸と０．７０ｇの２−ニ
トロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様
にして目的化合物を無色結晶として１．０９ｇ得た。 融点 １２１−１２３℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.42(9H, s), 2.97-
3.17(2H, m), 3.38-3.65(2H, m), 4.25-4.48(3H, m),5.
01(1H, bs), 6.11(1H, bs), 7.15-7.48(5H, m)。
【００６３】実施例１９ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アミノ
−３−フェニルプロパンアミド 塩酸塩（例示化合物番
号１） ０．５０ｇの（２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）
−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル
プロパンアミドを５mlの４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶
液に溶解し、室温で１夜放置した。減圧下溶媒を留去
し、イソプロピルエ−テルから結晶化して、白色結晶と
して目的化合物を０．３６ｇ得た。 融点 １４８−１５０℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：3.10-3.70
(4H, m), 4.23(1H, bs), 4.32-4.53(2H, m), 7.20-7.42
(5H, m),8.76(1H, bs)。
【００６４】実施例２０ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセトアミド
（例示化合物番号９０） ５００mgの（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−フェニル酢酸と３７０mgの２−ニトロキシエ
チルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様にして目的
化合物を黄色油状物として５６０mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.41(9H, s), 3.50-
3.65(2H, m), 4.49(2H, t, J=5Hz), 5.13(1H, bs),5.65
(1H, bs), 6.19(1H, bs), 7.35(5H, s) 。
【００６５】実施例２１ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アミノ
−２−フェニルアセトアミド 塩酸塩（例示化合物番号
２） ５６０mgの（２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルア
セトアミドと５mlの４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液を
用いて、実施例１０と同様にして黄色油状物として目的
化合物を２３０mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：3.40-3.65
(2H, m), 4.40-4.60(2H, m), 5.37(1H, s), 7.25-7.47
(3H, m),7.60-7.75(2H, m), 8.90(1H, bs)。
【００６６】実施例２２ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−チアゾリル）プ
ロパンアミド（例示化合物番号７１） １．０ｇの（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸と６８３mg
の２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例
１と同様にして目的化合物を白色結晶として４００mg得
た。 融点 ８２−８４℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.46(9H, s), 3.18
(1H, dd, J=5, 15Hz), 3.32-3.68(3H, m,), 4.28-4.45
(2H, m), 4.53(1H, bs), 6.13(1H, d, J=7Hz), 6.90(1
H, bs), 7.11(1H, s),8.76(1H, s) 。
【００６７】実施例２３ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アミノ
−３−（４−チアゾリル）プロパンアミド 塩酸塩（例
示化合物番号３） ４００mgの（２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４−
チアゾリル）プロパンアミドと５mlの４Ｎ−塩化水素／
ジオキサン溶液を用いて、実施例１０と同様にして白色
結晶として目的化合物を３５０mg得た。 融点 １５４−１５７℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：3.40-3.70
(4H, m), 4.32(1H, bs), 4.53(2H, t, J=5Hz), 7.51(1
H, s),9.00(1H, s), 9.10(1H, bs) 。
【００６８】実施例２４ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンア
ミド（例示化合物番号７８） ４００mgの（２Ｓ）−２−アセチルアミノー３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオン酸と３４５mgの２−ニ
トロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様
にして目的化合物を無色結晶として２６０mg得た。 融点 １３０−１３１℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：1.96(3H,
s), 2.93(2H, d, J=7Hz), 3.35-3.62(2H, m), 4.32-4.5
2(2H, m),4.60(1H, dd, J=7, 15Hz), 6.74(2H, d, J=8H
z), 6.86(1H, d, J=8Hz), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.36(1
H, bs), 8.59(1H, bs) 。
【００６９】実施例２５ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−イミダゾリ
ル）プロパンアミド（例示化合物番号８７） １．０g の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノー３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸と７
３０mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、
実施例１と同様にして目的化合物を白色結晶として６６
０mg得た。 融点 １０４−１０６℃。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：1.44(9H,
s), 2.70-3.20(2H, m), 3.40-3.65(2H, m), 4.30-4.50
(3H, m),6.20(1H, d, J=7Hz), 6.81(1H, bs), 7.52(2H,
bs)。
【００７０】実施例２６ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アミノ
−３−（４−イミダゾリル）プロパンアミドニ塩酸塩
（例示化合物番号８８） ３８０mgの（２Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−イミ
ダゾリル）プロパンアミドと５mlの４Ｎ−塩化水素／ジ
オキサン溶液を用いて、実施例１０と同様にして目的化
合物を黄色泡状物として２１５mg得た。 NMR スペクトル（D2O ）δ ppm：3.25-3.80(4H, m), 4.
22(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.48-4.63(2H, m), 7.41(1H,
s), 8.63(1H, s) 。
【００７１】実施例２７（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−ニコチノイルチオプロパンアミド （例示
化合物番号２８） ３００mgの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ニコチ
ノイルチオプロピオン酸塩酸塩と２００mgの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１と同様にし
て、目的化合物を無色柱状晶として１４０mg得た。 融点 １１０−１１２℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：2.02(3H, s), 3.51
(2H, d, J=7Hz), 3.56-3.64(2H, m), 4.55(2H, t, J=5H
z), 4.72(1H, dd, J=6, 13Hz), 6.58(1H, d, J=7Hz),
7.18(1H, t, J=5Hz),7.43(1H, m), 8.20(1H, d, J=7H
z), 8.81(1H, d, J=6Hz), 9.16(1H, s)。
【００７２】実施例２８（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−イソブトキシカルボニルチオプロパンア
ミド （例示化合物番号１０５） ０．７０ｇの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−イソ
ブトキシカルボニルチオ）プロピオン酸と１．１４ｇの
２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例１
と同様にして目的化合物を白色結晶として９０mg得た。 融点 ９２−９８℃。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：0.94(6H, d, J=7H
z), 1.90-2.10(1H, m), 2.03(3H, s), 3.25(2H, d, J=6
Hz), 3.60(2H, dd, J=5, 11Hz), 3.97-4.09(2H, m), 4.
54(2H, t, J=5Hz), 4.63(1H, dd, J=6, 13Hz), 6.60(1
H, d, J=7Hz), 7.08(1H, t, J=5Hz) 。
【００７３】実施例２９（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アセチ
ルアミノ−３−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニルチオプロパ
ンアミド （例示化合物番号１０１） １１２mgの（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メトキシカルボニルチオプロピオン酸と６５．２mg
の２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例
１と同様にして目的化合物を無色油状物として４０mg得
た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：2.07(3H, s), 2.22
(3H, s), 3.23-3.39(2H, m), 3.64(2H, dd, J=6, 11H
z),4.58(2H, t, J=5Hz), 4.73(1H, dd, J=7, 13Hz), 5.
01(2H, s), 6.53(1H, d, J=7Hz), 7.17(1H, t, J=6H
z)。
【００７４】実施例３０（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−アミノ
−３−メルカプトプロパンアミド塩酸塩 （例示化合物番
号７） （ａ）（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−tert−ブトキシ
カルボニルチオプロパンアミド ３２２mgの（２Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−tert−ブトキシカルボニルチオプロピオン酸
と１８６mgの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用い
て、実施例１と同様にして目的化合物を無色油状物とし
て３６５mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：1.45(9H, s), 1.50
(9H, s), 3.16-3.22(2H, m), 3.60-3.65(2H, m), 4.30-
4.32(1H, m), 4.54(2H, t, J=5Hz), 5.45(1H, d, J=7H
z), 6.86(1H, bs) 。 （ｂ）（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−
アミノ−３−メルカプトプロパンアミド塩酸塩 ３６５mgの（２Ｒ）−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−tert−ブト
キシカルボニルチオプロパンアミドを１．０mlの４Ｎ−
塩化水素／ジオキサンに溶解し、室温で１時間３５分放
置した。反応液に２０mlのエーテルを加え、析出物を瀘
取し、乾燥して、目的化合物を白色粉末として９６mg得
た。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm ：2.26(1H,
t, J=9Hz), 3.17-3.23(2H, m), 3.45-3.79(2H, m), 4.
37(1H, bs), 4.61(2H, m), 8.59(3H, bs), 9.08(1H, b
s) 。
【００７５】参考例１（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ニコチノイルチオ
プロピオン酸塩酸塩 （ａ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ニコチノイ
ルチオプロピオン酸ジフェニルメチルエステル ２．０ｇのＮ−アセチル−Ｌ−システインを４０mlの無
水ジクロルメタンに懸濁し、氷冷撹拌下、５．２mlのト
リエチルアミンと２．６ｇのニコチノイルクロライド塩
酸塩を加え、室温で３０時間撹拌した。反応液に２０ml
のメタノ−ルを加えた後、２．９ｇのジフェニルジアゾ
メタンを加え、室温で４０分間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去し、残査を酢酸エチルに溶解した後、重曹水で洗
浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を留去した。残査をヘキサンー酢酸
エチル（１：２）を展開溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−で精製し、目的化合物を淡黄色泡状物
として０．６３ｇ得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：2.00(3H, s), 3.54-
3.75(2H, m), 5.05(1H, dd, J=5, 13Hz), 6.32(1H, d,J
=7Hz), 6.98(1H, s), 7.20-7.45(11H, m), 8.09(1H, d,
J=8Hz), 8.78(1H, d,J=5Hz), 9.06(1H, s) 。 （ｂ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ニコチノイ
ルチオプロピオン酸塩酸塩 参考例１ａで得た（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−
ニコチノイルチオプロピオン酸ジフェニルメチルエステ
ル０．６３ｇに１０mlの４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶
液と１．０mlのアニソ−ルを加え、室温で１時間撹拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残査に水を加え溶解した
後、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で留去し、目
的化合物を淡黄色泡状物として０．３１ｇ得た。 NMR スペクトル（CDCl3+DMSO-d6 ）δ ppm：1.85(3H,
s), 3.23-3.70(2H, m), 4.45-4.60(1H, m), 4.63(1H, d
d, J=5, 8Hz), 8.30-8.46(2H, m), 8.89(1H, d, J=5H
z), 9.09(1H, s)。
【００７６】参考例２（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ
カルボニルチオプロピオン酸 （ａ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
トキシカルボニルチオプロピオン酸ジフェニルメチルエ
ステル １８２mgのトリホスゲンを１０mlの無水ジクロルメタン
に溶解し、氷冷撹拌下、２３４mgの５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−メタノ−ルと０．１
５mlのピリジンの１０ml無水ジクロルメタン溶液を滴下
し、氷冷下で１時間撹拌し、更に室温で３０分間撹拌し
た。５００mgのＮ−アセチル−Ｌ−システインジフェニ
ルメチルエステルと０．２５３mlのトリエチルアミンの
２０ml無水ジクロルメタン溶液に上記ジクロルメタン溶
液を氷冷撹拌下で滴下した。室温で１８時間撹拌し、更
に４時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、残査を
酢酸エチルに溶解した後、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、
ヘキサンー酢酸エチル（２：１）を展開溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、目的化合物
を淡黄色物として２００mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：2.00(3H, s), 2.14
(3H, s), 3.30(1H, dd, J=6, 14Hz), 3.52(1H, dd, J=
5,14Hz), 4.85(2H, s), 4.63-5.05(1H, m), 6.25(1H,
d, J=8Hz), 6.87(1H, s),7.20-7.45(10H, m) 。 （ｂ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
トキシカルボニルチオプロピオン酸 参考例２ａで得た（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メトキシカルボニルチオプロピオン酸ジフェニ
ルメチルエステル１９０mgを１．０mlのトリフロロ酢酸
と数滴のアニソ−ルに溶解し、室温で３０分撹拌した。
減圧下で溶媒を留去し、残査をヘキサンで洗浄し、目的
化合物を無色油状物として１２０mg得た。 NMR スペクトル（CDCl3 ）δ ppm：2.07(3H, s), 2.19
(3H, s), 3.35(1H, dd, J=7, 14Hz), 3.51(1H, dd, J=
5, 14Hz), 4.75-4.88(1H, m), 4.98(2H, s), 6.58(1H,
d, J=7Hz)。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/465 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 237/22 7106−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ 327/06 8619−4Ｈ 327/16 8619−4Ｈ 329/06 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/20 9283−4Ｃ 213/32 233/64 １０６ 277/30 9051−4Ｃ 307/68 309/08 7729−4Ｃ 333/38 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 三宅 茂樹 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 水野 洋史 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＮＯ2 （Ｉ） ［式中、Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイル
    基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6 −Ｃ10ア
    リ−ルカルボニル基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルカルボニル
    基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルオキシカルボニル基または１
    乃至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有
    する５−６員芳香複素環カルボニル基を示し、 Ｒ2 は、置換基を有するＣ1 −Ｃ6 アルキル基( 該置換
    基は、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ル基、メルカプト基、Ｃ1 −Ｃ
    6 アルキルチオ基、Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルチオ基、Ｃ
    1 −Ｃ6 アルコキシカルボニルチオ基、（５−メチル−
    もしくは５−フエニル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
    レン−４−イル）メトキシカルボニルチオ基、Ｃ6 −Ｃ
    10アリ−ルカルボニルチオ基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルカ
    ルボニルチオ基、１乃至３個の窒素原子、酸素原子若し
    くは硫黄原子を含有する５−６員芳香複素環カルボニル
    チオ基、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1
    −Ｃ7 アルカノイルオキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカ
    ルボニルオキシ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボニルオキ
    シ基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルカルボニルオキシ基、１乃
    至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有す
    る５−６員芳香複素環カルボニルオキシ基、アミノ基、
    モノー若しくはジーＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノ基、Ｃ1
    −Ｃ7 アルカノイルアミノ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカ
    ルボニルアミノ基、Ｃ6 −Ｃ10アリ−ルカルボニルアミ
    ノ基、Ｃ7 −Ｃ13アラルキルカルボニルアミノ基、１乃
    至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有す
    る５−６員芳香複素環カルボニルアミノ基または１乃至
    ３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有する
    ５−６員芳香複素環基を示す。）またはＣ6 −Ｃ10アリ
    −ル基を示し、 Ａは、Ｃ2 −Ｃ5 アルキレン基を示す。］を有するアミ
    ノ酸誘導体およびその薬理上許容される塩。
JP16867592A 1991-07-04 1992-06-26 アミノ酸誘導体 Expired - Fee Related JP3361836B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16867592A JP3361836B2 (ja) 1991-07-04 1992-06-26 アミノ酸誘導体

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16458591 1991-07-04
JP3-164585 1991-07-04
JP16867592A JP3361836B2 (ja) 1991-07-04 1992-06-26 アミノ酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05221949A true JPH05221949A (ja) 1993-08-31
JP3361836B2 JP3361836B2 (ja) 2003-01-07

Family

ID=15795972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP16867592A Expired - Fee Related JP3361836B2 (ja) 1991-07-04 1992-06-26 アミノ酸誘導体

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5705527A (ja)
EP (1) EP0641769B1 (ja)
JP (1) JP3361836B2 (ja)
KR (1) KR100215530B1 (ja)
AT (1) ATE148450T1 (ja)
AU (1) AU656990B2 (ja)
CA (1) CA2112690C (ja)
CZ (1) CZ282427B6 (ja)
DE (1) DE69217252T2 (ja)
DK (1) DK0641769T3 (ja)
ES (1) ES2099828T3 (ja)
FI (1) FI110384B (ja)
GR (1) GR3022712T3 (ja)
HK (1) HK1005742A1 (ja)
HU (1) HUT70561A (ja)
NO (1) NO305163B1 (ja)
RU (1) RU2104265C1 (ja)
WO (1) WO1993001163A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001520670A (ja) * 1997-03-26 2001-10-30 イッサム・リサーチ・アンド・ディベロープメント・カンパニー・リミテッド・オブ・ザ・ヘブルー・ユニヴァーシティ・オブ・エルサレム 芳香族及び複素環の硝酸誘導体

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3454531B2 (ja) * 1991-11-07 2003-10-06 三共株式会社 ニトロキシアルキルアミド誘導体
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
CA2677387C (en) * 2007-02-05 2016-06-21 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
WO2011041872A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Nitrogenix Inc. Nitric oxide amino acid ester compounds for the prophylaxis of angina pectoris
WO2018174839A1 (en) * 2017-03-18 2018-09-27 Nguyen Mark Quang Cysteine, n-acetylcysteine and penicillamine prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
KR20240019152A (ko) 2021-06-09 2024-02-14 아타이 테라퓨틱스, 인크. 신규 전구약물 및 디메틸트립타민의 접합체
US12012381B2 (en) * 2021-12-30 2024-06-18 Atai Therapeutics, Inc. Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3705622A1 (de) * 1987-02-21 1988-09-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
JP2628756B2 (ja) * 1988-09-15 1997-07-09 シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法
DE3836021A1 (de) * 1988-10-22 1990-05-03 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend nitroxyalkylamine mit amidfunktion und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
US5284872A (en) * 1989-09-12 1994-02-08 Schwarz Pharma Ag Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
JPH0367019A (ja) * 1989-11-30 1991-03-22 Yamaha Motor Co Ltd エンジンの吸気装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001520670A (ja) * 1997-03-26 2001-10-30 イッサム・リサーチ・アンド・ディベロープメント・カンパニー・リミテッド・オブ・ザ・ヘブルー・ユニヴァーシティ・オブ・エルサレム 芳香族及び複素環の硝酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70561A (en) 1995-10-30
NO305163B1 (no) 1999-04-12
HK1005742A1 (en) 1999-01-22
ES2099828T3 (es) 1997-06-01
DE69217252T2 (de) 1997-08-14
DK0641769T3 (da) 1997-08-11
NO940006D0 (no) 1994-01-03
CA2112690C (en) 2002-10-15
FI940003A0 (fi) 1994-01-03
CA2112690A1 (en) 1993-01-05
EP0641769B1 (en) 1997-01-29
US5705527A (en) 1998-01-06
RU2104265C1 (ru) 1998-02-10
WO1993001163A1 (en) 1993-01-21
NO940006L (no) 1994-03-03
AU2166992A (en) 1993-02-11
AU656990B2 (en) 1995-02-23
DE69217252D1 (de) 1997-03-13
EP0641769A4 (en) 1994-07-13
FI110384B (fi) 2003-01-15
KR100215530B1 (ko) 1999-08-16
CZ694A3 (en) 1995-01-18
FI940003A (fi) 1994-03-02
CZ282427B6 (cs) 1997-07-16
HU9400010D0 (en) 1994-05-30
ATE148450T1 (de) 1997-02-15
JP3361836B2 (ja) 2003-01-07
EP0641769A1 (en) 1995-03-08
GR3022712T3 (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5796881B2 (ja) 統合失調症を治療するため及び薬物渇望を低減するためのシステイン及びシスチンプロドラッグ
JP2565599B2 (ja) ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤
DK144763B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
JP2002528495A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
CZ289488B6 (cs) Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepinu, thiazinu a thiazepinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU713133B2 (en) Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
RU2162083C2 (ru) Оптически активное производное бензотиепина, способ его получения, активаторы остеогенеза, способ активации остеогенеза, способы лечения
JPH08325263A (ja) 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
JPH0541626B2 (ja)
JPH0422907B2 (ja)
JP3361836B2 (ja) アミノ酸誘導体
JPH0527634B2 (ja)
RU2017748C1 (ru) Производные нитратоалкановых кислот или их фармацевтически приемлемые соли
CA1295333C (en) Acylaminoalkanoyl compounds
JP3454531B2 (ja) ニトロキシアルキルアミド誘導体
KR890000769B1 (ko) 프롤린 유도체의 제법
JP2007126358A (ja) フェニルアラニン誘導体
JP3121118B2 (ja) 新規なベンジルコハク酸誘導体
JP3190717B2 (ja) 新規な置換イタコン酸誘導体
CA2049390A1 (en) Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use
JP2885941B2 (ja) 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸
JP3928057B2 (ja) クマリン誘導体
JP2000016988A (ja) クロモン誘導体
JPH09194460A (ja) 窒素含有複素環化合物、その製造法およびその用途
JPH115792A (ja) シドノンイミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees