JP3190717B2 - 新規な置換イタコン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
な置換イタコン酸誘導体およびその塩に関するものであ
る。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式

【０００３】

【化７】

【０００４】（式中のＲは水素原子または炭素数１〜６
の低級アルキル基、Ａはハロゲン原子、炭素数１〜４の
低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基
で置換されてもよいフェニル基、複素環基または３〜８
員環のシクロアルキル基、Ｂは環内に１個の不飽和結合
を有することもあり、炭素数１〜６の低級アルキル基ま
たはアリール基で置換されてもよい単環状アミノ基であ
る）で表される新規な置換イタコン酸誘導体およびその
塩に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明のような置換イタコン酸誘導体に
関し、一般式

【０００６】

【化８】

【０００７】（式中のＲ^３は水素原子またはメチル基で
ある）および、一般式

【０００８】

【化９】

【０００９】で表される化合物が各々レニン阻害剤の製
造中間体、降圧剤の製造中間体として用いられている
が、それ自体の薬理作用については全く報告されていな
い。〔ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３１巻、２２７７〜２２８
８ページ、１９８８年、ケミカル アブストラクツ（Ｃ
ｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）８７巻、２０２１１１ｕ、１９７
７年、同９１巻、１４１２３３ｕ、１９７９年〕

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を示し、糖尿病治療剤として有用な新規な置換イ
タコン酸誘導体を提供することである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは糖尿病治療
剤として有用な化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結
果、前記一般式（Ｉ）で表される置換イタコン酸誘導体
およびその塩が、インスリン分泌促進作用を有し、好適
な血糖低下作用を示すことを見出し、本発明を成すに至
った。

【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピリジ
ル基、キノリル基などを挙げることができる。また、環
内に１個の不飽和結合を有することもある単環状アミノ
基とは、環内に１個の不飽和結合を有することもある４
〜８員環の単環状アミノ基を意味し、例えば、１−アゼ
チジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒド
ロ−１−アゼピニル、オクタヒドロ−１−アゾシニル、
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルなどを挙
げることができる。

【００１３】本発明の一般式（Ｉ）で表される置換イタ
コン酸誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして
製造することができる。

【００１４】すなわち、一般式

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中のＡは前記と同じ意味である）で表
されるイタコン酸無水物と、一般式

【００１７】 Ｂ−Ｈ （ＩＩＩ）

【００１８】（式中のＢは前記と同じ意味である）で表
される化合物とを反応させ、必要に応じてエステル化す
ることにより製造することができる。

【００１９】また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物のうち、Ｒが炭素数１〜６の低級アルキル基である
エステル化合物については、一般式

【００２０】

【化１１】

【００２１】（式中のＲ^４は炭素数１〜６のアルキル基
であり、Ａは前記と同じ意味をもつ）で表されるイタコ
ン酸モノエステル化合物の活性エステル、酸無水物、混
合酸無水物等の反応性官能的誘導体と、一般式

【００２２】 Ｂ−Ｈ （ＩＩＩ）

【００２３】（式中のＢは前記と同じ意味である）で表
される化合物とを反応させることによっても製造するこ
とができる。

【００２４】本製造方法で出発原料として用いられる一
般式（ＩＩ）のイタコン酸無水物および一般式（ＩＶ）
のイタコン酸誘導体は一部新規化合物が含まれるが、概
ね公知の化合物であり、いずれも文献記載の方法または
それと類似の方法により容易に製造することができる。

【００２５】また、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン
類は公知化合物であり、市販品として入手するかあるい
は、文献記載の方法により容易に製造することができ
る。

【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。

【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は二重
結合によるＥ体およびＺ体の幾何異性体が存在し、本発
明においてはそのいずれをも含まれるが、インスリン分
泌促進作用および血糖低下作用においてＥ体が良好な薬
理作用を発揮し、医薬品として好適である。

【００２８】また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物
でＲが水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に
許容される塩とすることができる。このようなものとし
て、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような
無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの有機ア
ミンあるいはアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。

【００２９】これらの薬理学的に許容される塩も遊離の
カルボン酸と同様にインスリン分泌促進作用と血糖低下
作用を示し、糖尿病治療剤として有用である。

【００３０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるイタコン
酸誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当
な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的方法により調製することができる。

【００３１】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍｇ、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００ｍｇの
範囲内で投与される。

【００３２】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００３３】参考例 １ （Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物

【００３４】カリウムｔ−ブトキシド８．５ｇのｔ−ブ
タノール１００ｍｌ溶液に２−メチルベンズアルデヒド
６．０ｇとコハク酸ジエチル１２．０ｇの混合物を滴下
し、３時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に留去後、残
渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１を加え、
５時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え
酸性とし、析出結晶をろ取し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸３．６ｇを得た。

【００３５】（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸
１．１ｇを無水酢酸２０ｍｌに加え、６０℃で２時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をトルエン−ヘキ
サン（１：５）より再結晶し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸無水物０．９ｇを得た。

【００３６】融 点： １１２〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），７．２５〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ｃｍ
^−１

【００３７】参考例 ２ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベン
ズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記の化
合物を製造した。ド

【００３８】（Ｅ）−３−メチルベンジリデンコハク酸
無水物 融 点： １１７〜１１８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ ＭＨｚ） δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），７．２〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８３０，１７６０ｃｍ
^−１

【００３９】参考例 ３ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサン
カルバルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記の
化合物を製造した。

【００４０】（Ｅ）−シクロヘキシルメチレンコハク酸
無水物 融 点： ７９〜８０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ ＭＨｚ） δ：１．１〜１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５５〜１．９
（５Ｈ，ｍ），２．１．〜２．３（１Ｈ，ｍ），３．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８５〜６．９５
（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８３０，１７７０ｃｍ
^−１

【００４１】実施例 １ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）プロピオン酸

【００４２】（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物１８
８ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ懸濁液にピロリジン１２４
μｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に塩化メチ
レンを加え、１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去後、酢酸エチルより結晶化させ、（Ｅ）−２−ベン
ジリデン−３−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピ
オン酸１７０ｍｇを得た。

【００４３】融 点： １５８〜１６０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：１．７〜２．０（４Ｈ，ｍ），３．２〜３．５５
（６Ｈ，ｍ），７．３〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７３
（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６００ｃｍ
^−１

【００４４】実施例 ２ ピロリジンの代わりにピペリジンを用い、実施例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。

【００４５】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−ピペリジ
ノカルボニルプロピオン酸 融 点： １６２〜１６３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：１．３５〜１．７（６Ｈ，ｍ），３．３〜３．６
（６Ｈ，ｍ），７．２５〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７
１（１Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６００ｃｍ
^−１

【００４６】実施例 ３ ピロリジンの代わりにヘキサヒドロアゼピンを用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００４７】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ヘ
キサヒドロアゼピニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １７１〜１７２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：１．４〜１．７５（８Ｈ，ｍ），３．３〜３．６
（６Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７３
（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６００ｃｍ
^−１

【００４８】実施例 ４ ピロリジンの代わりに４−メチルピペリジンを用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００４９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １２４〜１２５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．８
（３Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜
３．１（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．８５
〜４．０（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，
ｍ），７．２５〜７．６（５Ｈ，ｍ），７．７１（１
Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６００ｃｍ
^−１

【００５０】実施例 ５ ピロリジンの代わりに３−メチルピペリジンを用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００５１】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（３−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １５０〜１５１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８〜１．９５（８Ｈ，ｍ），２．３〜３．１
（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．７〜３．８
５（１Ｈ，ｍ），４．１〜４．２５（１Ｈ，ｍ），７．
３〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），１
２．４６（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６００ｃｍ
^−１

【００５２】実施例 ６ ピロリジンの代わりに２−メチルピペリジンを用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００５３】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（２−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １４５〜１５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：０．９〜１．８（９Ｈ，ｍ），２．５５〜４．８５
（５Ｈ，ｍ），７．２〜７．５５（５Ｈ，ｍ），７．７
０（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６００ｃｍ
^−１

【００５４】実施例 ７ ピロリジンの代わりに４−フェニルピペリジンを用い、
実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００５５】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−フ
ェニル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １４０〜１４１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ ＭＨｚ） δ：１．５５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６〜２．８
５（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．
５〜３．７（２Ｈ，ｍ），３．９〜４．０５（１Ｈ，
ｍ），４．７５〜４．９（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．
４５（１０Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５５
（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６９０，１６５０ｃｍ
^−１

【００５６】実施例 ８ ピロリジンの代わりに４−イソプロピルピペリジンを用
い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００５７】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−イ
ソプロピル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン
酸 融 点： １２３〜１２４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５
〜１．３（２Ｈ，ｍ），１．３〜１．７５（２Ｈ，
ｍ），１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５５〜
２．７（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．１５（１Ｈ，ｍ），
３．５６（２Ｈ，ｓ），４．０〜４．１５（１Ｈ，
ｍ），４．５〜４．６５（１Ｈ，ｍ），７．４〜７．６
（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１２．５５（１
Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７２０，１６２０ｃｍ
^−１

【００５８】実施例 ９ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。

【００５９】（Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸 融 点： １４１〜１４２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５５〜１．
７５（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５５〜
２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．８５〜４．０（１
Ｈ，ｍ），４．３〜４．４５（１Ｈ，ｍ），７．１５〜
７．３（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），１２．４
０（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６２０ｃｍ
^−１

【００６０】実施例 １０ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−３−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。

【００６１】（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸 融 点： １０８〜１０９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７５
（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．６
５（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．３
５〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８〜３．９５（１Ｈ，
ｍ），４．２５〜４．４５（１Ｈ，ｍ），７．０５〜
７．４（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），１２．４
４（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６１０ｃｍ
^−１

【００６２】実施例 １１ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。

【００６３】（Ｅ）−２−（２−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸 融 点： １０９〜１１０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．０５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７
（３Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．６
５（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．
２５〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９（１Ｈ，
ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３
５（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１２．４７
（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８０，１６３５ｃｍ
^−１

【００６４】実施例 １２ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−２−クロロベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。

【００６５】（Ｅ）−２−（２−クロロベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸 融 点： １３４〜１３５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７５
（３Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９
〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．
８〜３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３〜４．４５（１Ｈ，
ｍ），７．３〜７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｓ），１２．６７（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６９０，１６３５ｃｍ
^−１

【００６６】実施例 １３ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−４−メトキシベンジリデンコハク酸無水
物と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方
法で下記の化合物を製造した。

【００６７】（Ｅ）−２−（４−メトキシベンジリデ
ン）−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニ
ル）プロピオン酸 融 点： １３４〜１３５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５５〜１．
７（３Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．
９５〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５〜４．０（１Ｈ，
ｍ），４．３〜４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９５〜７．
３５（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），１２．３５
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７０５，１６０５ｃｍ
^−１

【００６８】実施例 １４ ピロリジンの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を
製造した。

【００６９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルカルボニル）
プロピオン酸 融 点： １４８〜１５２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨｚ） δ：２．０〜２．２（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．７（４
Ｈ，ｍ），３．８５〜４．１（２Ｈ，ｍ），５．６〜
６．０（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．５５（５Ｈ，ｍ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６１０ｃｍ
^−１

【００７０】実施例 １５ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−２−テニリデンコハク酸無水物と４−メ
チルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法で下記の
化合物を製造した。

【００７１】（Ｅ）−３−（４−メチル−１−ピペリジ
ニルカルボニル）−２−（２−テニリデン）プロピオン
酸 融 点： １２２〜１２４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．０５（４Ｈ，ｍ），１．１〜１．２
５（１Ｈ，ｍ），１．５５〜１．８（３Ｈ，ｍ），２．
５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２（１Ｈ，
ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．０〜４．１５（１
Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．１５〜
７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．９１（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６７０，１６５０，１６
２０ｃｍ^−１

【００７２】実施例 １６ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−２−フルフリリデンコハク酸無水物と４
−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法で下
記の化合物を製造した。

【００７３】（Ｅ）−２−（２−フルフリリデン）−３
−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピ
オン酸 融 点： １２６〜１２７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．０５（４Ｈ，ｍ），１．０５〜１．
２５（１Ｈ，ｍ），１．５５〜１．８（３Ｈ，ｍ），
２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．１５（１
Ｈ，ｍ），３．６５〜３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９５
〜４．１（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，
ｍ），６．６〜６．７（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１２．３９（１Ｈ，
ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６７０，１６５０，１６
２０ｃｍ^−１

【００７４】実施例 １７ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−シクロヘキシルメチレンコハク酸無水物
とピペリジンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化
合物を製造した。

【００７５】（Ｅ）−２−シクロヘキシルメチレン−３
−ピペリジノカルボニルプロピオン酸 融 点： １１１〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ ＭＨｚ） δ：１．０５〜１．４（５Ｈ，ｍ），１．４〜１．９
（１１Ｈ，ｍ），２．１５〜２．４（１Ｈ，ｍ），３．
３５（２Ｈ，ｓ），３．４〜３．６５（４Ｈ，ｍ），
６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．７５（１
Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６２０ｃｍ
^−１

【００７６】実施例 １８ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸メチル

【００７７】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸５７
４ｍｇのエーテル１０ｍｌ懸濁液に氷冷撹拌下、ジアゾ
メタンのエーテル溶液２０ｍｌを滴下した。室温で１時
間撹拌後酢酸を加え過剰のジアゾメタンを分解した後、
エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で
精製し、微黄色粘性油状の（Ｅ）−２−ベンジリデン−
３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロ
ピオン酸メチル１８０ｍｇを得た。

【００７８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ ＭＨ
ｚ） δ：０．９５〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．６〜１．８５
（３Ｈ，ｍ），２．６〜２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０
５〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．
８４（３Ｈ，ｓ），３．９５〜４．１（１Ｈ，ｍ），
４．４〜４．５５（１Ｈ，ｍ），７．４〜７．６（５
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７２０，１６５０ｃｍ
^−１

【００７９】実施例 １９ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸エチル

【００８０】（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−フ
ェニル−３−ブテン酸７００ｍｇをアセトニトリル１０
０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下、４−メチルピペリジン
０．３６ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水
和物４６０ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド５８０ｍｇを加え
た。氷冷下で１時間、さらに室温で１時間撹拌後、溶媒
を減圧下に留去した。残渣に塩化メチレンを加え、水洗
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／
１）で精製し、無色粘性油状の（Ｅ）−２−ベンジリデ
ン−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）
プロピオン酸エチル１７０ｍｇを得た。

【００８１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．９〜１．２５（５Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５〜１．８（３Ｈ，ｍ），
２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９５（１
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．５〜４．７（１Ｈ，ｍ），７．３〜７．４５（５
Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１０，１６５０ｃｍ
^−１

【００８２】実施例 ２０ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸プロピル

【００８３】（Ｅ）−４−フェニル−３−プロポキシカ
ルボニル−３−ブテン酸５００ｍｇを無水塩化メチレン
５ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却、撹拌下、Ｎ−メチル
モルホリン０．４５ｍｌおよびクロロ炭酸イソブチル
０．３１ｍｌを加え、２０分撹拌した。−２０℃に冷
却、撹拌下、４−メチルピペリジン０．３１ｍｌの無水
塩化メチレン３ｍｌ溶液を加え、１時間撹拌したのち、
沈澱をろ去した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、淡黄色粘性
油状の（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−
１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸プロピル２
３０ｍｇを得た。

【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ） δ：０．９〜１．２５（８Ｈ，ｍ），１．５〜１．８
（５Ｈ，ｍ），２．５５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９
５〜３．１（１Ｈ， ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），
３．８〜３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２（２
Ｈ，ｍ），４．５５〜４．７（１Ｈ，ｍ），７．２５〜
７．４（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７２０，１６５０ｃｍ
^−１

【００８５】実施例 ２１ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−フェニル−３−
ブテン酸の代わりに（Ｅ）−３−イソプロポキシカルボ
ニル−４−フェニル−３−ブテン酸を用い、実施例１９
と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００８６】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸イソ
プロピル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ） δ：０．９〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５〜１．７５（３Ｈ，
ｍ），２．５５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９５〜
３．１（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．８〜
３．９５（１Ｈ，ｍ），４．５５〜４．７（１Ｈ，
ｍ），５．０５〜５．２（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．４
（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１０，１６５０ｃｍ
^−１

【００８７】実施例 ２２ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）
−２−（４−メチルベンジリデン）−３−（４−メチル
−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸を用い、
実施例１８と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００８８】（Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸メチル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０５
〜１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５５〜１．７５（３Ｈ，
ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５５〜２．７（１
Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５２
（２Ｈ，ｓ），３．８〜３．９５（４Ｈ，ｍ），４．５
５〜４．７（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（４Ｈ，
ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１０，１６５０ｃｍ
^−１

【００８９】実施例 ２３ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）
−２−（２−メチルベンジリデン）−３−（４−メチル
−１−ペピリジニルカルボニル）プロピオン酸を用い、
実施例１８と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００９０】（Ｅ）−２−（２−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸メチル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０〜
１．２（２Ｈ，ｍ），１．５〜１．７５（３Ｈ，ｍ），
２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．６５（１Ｈ，
ｍ），２．９〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３９（２
Ｈ，ｓ），３．７〜３．８５（４Ｈ，ｍ），４．５〜
４．６５（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（４Ｈ，ｍ），
７．８９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７２０，１６５０ｃｍ
^−１

【００９１】実施例 ２４ （Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸プ
ロピル

【００９２】（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸１３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．２ｍｌ溶液にトリエチルアミン２２０ｍｇとプロピ
ルプロミド１６０ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌し
た。反応液に水３ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝４／１）で精製し、無色粘性油状の（Ｅ）−２−
（３−メチルベンジリデン）−３−（４−メチル−１−
ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸プロピル１６１
ｍｇを得た。

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．２５（８Ｈ，ｍ），１．５〜１．８
５（５Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４５〜
２．８（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．１５（１Ｈ，ｍ），
３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７〜４．０（１Ｈ，ｍ），
４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４〜４．
７５（１Ｈ，ｍ），７．０５〜７．３５（４Ｈ，ｍ），
７．８６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１０，１６５０ｃｍ
^−１

【００９４】実施例 ２５ （Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸の
代わりに（Ｅ）−２−（２−クロロベンジリデン）−３
−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピ
オン酸を用い、実施例２４と同様な方法で下記の化合物
を製造した。

【００９５】（Ｅ）−２−（２−クロロベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸プロピル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．２（８Ｈ，ｍ），１．５〜１．８５
（５Ｈ，ｍ），２．５５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．
９５〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），
３．７５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２５
（２Ｈ，ｍ），４．５５〜４．６５（１Ｈ，ｍ），７．
２〜７．５（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１０，１６５０ｃｍ
^−１

【００９６】実施例 ２６ （Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸の
代わりに（Ｅ）−２−（４−メトキシベンジリデン）−
３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロ
ピオン酸を用い、実施例２４と同様な方法で下記の化合
物を製造した。

【００９７】（Ｅ）−２−（４−メトキシベンジリデ
ン）−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニ
ル）プロピオン酸プロピル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ ＭＨｚ） δ：０．８〜１．１５（８Ｈ，ｍ），１．５５〜１．７
５（５Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．
９５〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５〜４．０（１Ｈ，
ｍ），４．０〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２５〜４．
４（１Ｈ，ｍ），６．９５〜７．３５（４Ｈ，ｍ），
７．６９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１０，１６５０，１
６１０ｃｍ^−１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3152番 地 審査官 榎本 佳予子 (56)参考文献 特開 平３−148246（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508137（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/16 C07D 211/16 C07D 295/18 A61K 31/40 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは水素原子または炭素数１〜６の低級アルキ
   ル基、Ａはハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基で置換されて
   いてもよいフェニル基、複素環基または３〜８員環のシ
   クロアルキル基、Ｂは環内に１個の不飽和結合を有する
   こともあり、炭素数１〜６の低級アルキル基またはアリ
   ール基で置換されていてもよい、ヘテロ原子を含まない
   単環状アミノ基である）で表されるイタコン酸誘導体お
   よびその塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＲ、ＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ）で表
   されるイタコン酸誘導体およびその塩。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
   の低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ
   基であり、ＲおよびＢは前記と同じ意味をもつ）で表さ
   れるイタコン酸誘導体およびその塩。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のＲ^２は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
   基またはアリール基であり、ＲおよびＲ^１は前記と同じ
   意味をもつ）で表される請求項３記載のイタコン酸誘導
   体およびその塩。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中のＲおよびＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表さ
   れる請求項４記載のイタコン酸誘導体およびその塩。
6. 【請求項６】 一般式 【化６】 （式中のＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表される請求
   項５記載のイタコン酸誘導体およびその塩。