JP3176449B2 - 新規なコハク酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なコハク酸誘導体およびその塩に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子ま
たは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素
原子または炭素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒは
水素原子または両者が結合して単結合を形成し、Ｂはア
ダマンチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基または
ノルボルニル基である）で表されるコハク酸誘導体およ
びその塩に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明のようなコハク酸誘導体に関し、
式

【０００６】

【化６】

【０００７】で表される化合物または式

【０００８】

【化７】

【０００９】で表される化合物が製造され、レニン阻害
剤の製造中間体として用いられているが、それ自体の薬
理作用等については全く報告されていない。［ケミカル
アブストラクツ（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．） ７１巻、
２２３８２ｕ（１９６９年）、同９９巻、１５８８６６
ｒ（１９８３年）、同１０１巻、２１１７２８ｋ（１９
８４年）、同１０５巻、７９３７３ｓ（１９８６年）、
同１１０巻、２３２０８４ｙ（１９８９年）、同１１１
巻、３３４７４ｗ、２１４９４２ｔ（１９８９年）、同
１１２巻、２１７５４１ｔ（ １９９０年）、同１１３
巻、５９８４１ｅ（１９９０年）、同１１５巻、１３６
７８８ｐ（１９９１年）、同１１６巻、４２０６０ｐ
（１９９２年）〕

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な新規なコハク
酸誘導体を提供することである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表されるコハク酸誘導
体およびその塩がインスリン分泌促進作用および血糖低
下作用を示すことを見出し、本発明を成すに至った。

【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、低級アルキル基とは直鎖状および分枝状の低級アル
キル基を意味し、アダマンチル基としては、１−アダマ
ンチル基、２−アダマンチル基をあげることができる。

【００１３】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造す
ることができる。

【００１４】すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表され
るコハク酸誘導体のうち、Ｒが両者が結合して単結合を
形成する、一般式

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中のＲ^１、Ｒ^２およびＢは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中のＲ^１は前記と同じ意味をもつ）で
表されるベンジリデンコハク酸無水物と、一般式 Ｂ − ＮＨ_２ （ＩＩＩ）

【００１９】（式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表
される第一級アミン類とを反応させ、必要に応じエステ
ル化することにより製造することができる。

【００２０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体のうち、Ｒが水素原子である、一般式

【００２１】

【化１０】

【００２２】（式中のＲ^１、Ｒ^２およびＢは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物は、前記一般式（Ｉａ）
で表されるコハク酸誘導体を接触水添等により二重結合
を還元し、必要に応じてエステル化することにより製造
することができる。また、コハク酸部分の立体異性につ
いては光学分割等によりＳ配置あるいはＲ配置の化合物
を単離することができる。

【００２３】本製造方法で出発物質として用いられる一
般式（ＩＩ）のベンジリデンコハク酸無水物は新規な化
合物を含んでいるが、公知化合物の製造方法と同様にい
ずれも文献記載の方法により容易に製造することができ
る。

【００２４】また、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ
化合物も公知化合物であり、市販品として購入するか、
文献記載の方法またはそれと類似の方法により容易に製
造することができる。

【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。

【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のうち
Ｒが単結合である前記一般式（Ｉａ）の化合物は二重結
合によるＥ体およびＺ体の幾何異性体が存在し、本発明
においてはそのいずれをも含むが、インスリン分泌作用
および血糖低下作用においてＥ体が良好な薬理作用を発
揮する。また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のう
ちＲが水素原子である前記一般式（Ｉｂ）の化合物はコ
ハク酸部分に不斉炭素を有しており、Ｒ配置およびＳ配
置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれ
をも含むが、インスリン分泌抑制作用および血糖低下作
用において、Ｓ配置の化合物の方が良好な薬理作用を発
揮する。

【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物で好ま
しい化合物として、（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シ
クロヘキシルアミノカルボニルプロピオン酸、２−ベン
ジル−３−シクロヘキシルアミノカルボニルプロピオン
酸および（Ｓ）−２−ベンジル−３−シクロヘキルアミ
ノカルボニルプロピオン酸をあげることができる。

【００２８】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物でＲ^２
が水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容
される塩とすることができる。このようなものとして、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など
のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フ
ェニルアラニノールなどの有機アミン、あるいはアミノ
酸との塩などをあげることができる。これらの薬理学的
に許容される塩もカルボン酸と同様にインスリン分泌促
進作用と血糖低下作用を示し、糖尿病治療剤として有用
である。

【００２９】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な
医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的手法により調製することができる。

【００３０】投与量は対象となる患者の性別、年令、体
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当り１０〜１０００ｍｇ、非経
口投与の場合、概ね成人１日当り１〜１００ｍｇの範囲
内で投与される。

【００３１】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００３２】参考例 １ （Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物

【００３３】カリウムｔ−ブトキシド８．５ｇのｔ−ブ
タノール１００ｍｌ溶液に２−メチルベンズアルデヒド
６．０ｇとコハク酸ジエチル１２．０ｇの混合物を滴下
し、３時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に留去後、残
渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、
５時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え
酸性とし、析出結晶をろ取し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸３．６ｇを得た。

【００３４】（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸
１．１ｇを無水酢酸２０ｍｌに加え、６０℃で２時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をトルエン−ヘキ
サン（１：５）より再結晶し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸無水物０．９ｇを得た。

【００３５】融 点： １１２〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），７．２５〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ｃｍ
^−１

【００３６】実施例 １ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸

【００３７】（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物１８
８ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ懸濁液にシクロヘキシル
アミン１５０ｍｇを滴下し、室温で２時間撹拌した。反
応液を１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、
酢酸エチルより結晶化させ、（Ｅ）−２−ベンジリデン
−３−シクロヘキシルアミノカルボニルプロピオン酸１
８６ｍｇを得た。

【００３８】融 点： １８２〜１８３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．０５〜２．０（１０Ｈ，ｍ），３．４０（２
Ｈ，ｓ），３．７〜３．９（１Ｈ，ｍ），６．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５〜７．７５（５
Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３００ｃｍ^−１

【００３９】実施例 ２ シクロヘキシルアミンの代わりにシクロペンチルアミン
を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。

【００４０】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロペ
ンチルアミノカルボニルプロピオン酸

【００４１】融 点： １６８〜１６９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２〜２．１（８Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，
ｓ），４．１〜４．３５（１Ｈ，ｍ），６．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３〜７．７５（５Ｈ，
ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．６（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６７５，１６５０ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３００ｃｍ^−１

【００４２】実施例 ３ シクロヘキシルアミンの代わりにエキソ−２−ノルボル
ニルアミンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合
物を製造した。

【００４３】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（エキソ
−２−ノルボルニルアミノカルボニル）プロピオン酸

【００４４】融 点： １７５〜１７７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．０〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．０〜２．３（２
Ｈ，ｍ），３．１〜３．６（３Ｈ，ｍ），７．３〜７．
５５（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１２．５２（１Ｈ，ｂ
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６３５ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３６０ｃｍ^−１

【００４５】実施例 ４ シクロヘキシルアミンの代わりに１−アダマンチルアミ
ンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造
した。

【００４６】（Ｅ）−３−（１−アダマンチルアミノカ
ルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸

【００４７】融 点： １８８〜１８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．５〜２．１（１５Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，
ｓ），７．３〜７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７０（１
Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６４５，１６
１５ｃｍ^−１ νＮＨ ３３５０ｃｍ^−１

【００４８】実施例 ５ シクロヘキシルアミンの代わりに２−アダマンチルアミ
ンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造
した。

【００４９】（Ｅ）−３−（２−アダマンチルアミノカ
ルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸 融 点： ２０２〜２０４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．４〜２．１（１４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，
ｓ），３．８〜３．９５（１Ｈ，ｍ），７．３〜７．６
（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１２．６１（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８０，１６０５ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３７０ｃｍ^−１

【００５０】実施例 ６ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物を用い、実施
例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００５１】（Ｅ）−３−シクロヘキシルアミノカルボ
ニル−２−（２−メチルベンジリデン）プロピオン酸

【００５２】融 点： １８３〜１８４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．０５〜２．０（１０Ｈ，ｍ），２．３１（３
Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．７〜３．８５
（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．１５〜７．６（４Ｈ，ｍ），８．０６（１
Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４５ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３００ｃｍ^−１

【００５３】実施例 ７ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸メチル

【００５４】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘ
キシルアミノカルボニルプロピオン酸１００ｍｇのエー
テル１０ｍｌ懸濁液に氷冷撹拌下、ジアゾメタンのエー
テル溶液１０ｍｌを滴下した。室温で１時間撹拌後、酢
酸を加え過剰のジアゾメタンを分解した後、エーテル層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、ヘキサンより結晶化させ、（Ｅ）−２−
ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノカルボニルプ
ロピオン酸メチル５５ｍｇを得た。

【００５５】融 点： １３５〜１３６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．０５〜２．０（１０Ｈ，ｍ），３．４０（２
Ｈ，ｓ），３．７〜３．８（１Ｈ，ｍ），３．８５（３
Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
７．３〜７．７５（５Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７２０，１６４０ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３００ｃｍ^−１

【００５６】実施例 ８ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸ナトウム

【００５７】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘ
キシルアミノカルボニルプロピオン酸６０ｍｇのエタノ
ール２ｍｌ溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液０．２
ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留
去し、無色アモルファスの（Ｅ）−２−ベンジリデン−
３−シクロヘキシルアミノカルボニルプロピオン酸ナト
リウム６４ｍｇを得た。

【００５８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．０５〜１．８（１０Ｈ，ｍ），３．１４（２
Ｈ，ｓ），３．４５〜３．６（１Ｈ，ｍ），７．２〜
７．６５（６Ｈ，ｍ），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６４０ｃｍ^−１ νＮＨ ３４２０ｃｍ^−１

【００５９】実施例 ９ ２−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノカルボニルプ
ロピオン酸

【００６０】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘ
キシルアミノカルボニルプロピオン酸１５８ｍｇのエタ
ノール１０ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム炭素２０ｍｇ
を加え、水素気流下、室温、一気圧で１５時間撹拌し
た。触媒を除去したのち、溶媒を減圧下に留去後、エー
テルより結晶化させ、２−ベンジル−３−シクロヘキシ
ルアミノカルボニルプロピオン酸１３３ｍｇを得た。

【００６１】融 点： １２１〜１２２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．０〜２．０（１０Ｈ，ｍ），２．３〜２．４５
（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．０５
〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６５〜３．８５（１Ｈ，
ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１
〜７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６９０，１６１０ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３５０ｃｍ^−１

【００６２】実施例 １０ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−ベンジ
リデン−３−シクロペンチルアミノカルボニルプロピオ
ン酸を用い、実施例９と同様な方法で下記の化合物を製
造した。

【００６３】２−ベンジル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニルプロピオン酸

【００６４】融 点： １２３〜１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜２．０５（８Ｈ，ｍ），２．２５〜２．
５（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．８５（１Ｈ，ｍ），３．
０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ），４．０５〜４．２５（１
Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
７．１〜７．３５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７２０，１６３０ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３３０ｃｍ^−１

【００６５】実施例 １１ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−ベンジ
リデン−３−（エキソ−２−ノルボルニルアミノカルボ
ニル）プロピオン酸を用い、実施例９と同様な方法で下
記の化合物を製造した。

【００６６】２−ベンジル−３−（エキソ−２−ノルボ
ルニルアミノカルボニル）プロピオン酸

【００６７】融 点： １４５〜１４６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．０〜１．８５（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．５
（４Ｈ，ｍ），２．７〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．０５
〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．６〜３．７５（１Ｈ，
ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１
５〜７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６９０，１６０５ｃｍ
^{−１ νＮＨ ３３５０ｃｍ −１}

【００６８】実施例 １２ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−（１−
アダマンチルアミノカルボニル）−２−ベンジリデンプ
ロピオン酸を用い、実施例９と同様な方法で下記の化合
物を製造した。

【００６９】３−（１−アダマンチルアミノカルボニ
ル）−２−ベンジルプロピオン酸

【００７０】融 点： １７４〜１７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．６〜２．１５（１５Ｈ，ｍ），２．３〜２．４
（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０
５〜３．２５（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｓ），
７．１５〜７．３５（５Ｈ，ｍ），１１．５（１Ｈ，ｂ
ｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７０５，１６１５ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３６０ｃｍ^−１

【００７１】実施例 １３ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−（２−
アダマンチルアミノカルボニル）−２−ベンジリデンプ
ロピオン酸を用い、実施例９と同様な方法で下記の化合
物を製造した。

【００７２】３−（２−アダマンチルアミノカルボニ
ル）−２−ベンジルプロピオン酸

【００７３】融 点： １７４〜１７６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．５５〜２．０（１４Ｈ，ｍ），２．３５〜２．
５５（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．９（１Ｈ，ｍ），
３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．９５〜４．１（１
Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６１５ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３６０ｃｍ^−１

【００７４】実施例 １４ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル−２−（２−メチルベンジリ
デン）プロピオン酸を用い、実施例９と同様な方法で下
記の化合物を製造した。

【００７５】３−シクロヘキシルアミノカルボニル−２
−（２−メチルベンジル）プロピオン酸

【００７６】融 点： １２８〜１２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．０〜１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．３３（３
Ｈ，ｓ），２．３５〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６５
〜２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２５（２Ｈ，
ｍ），３．６５〜３．８（１Ｈ，ｍ），５．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０５〜７．２（４Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６９５，１６１０ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３４０ｃｍ^−１

【００７７】実施例 １５ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸の代わりに２−ベンジル−３−
シクロヘキシルアミノカルボニルプロピオン酸を用い、
実施例７と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００７８】２−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸メチル

【００７９】融 点： １１３〜１１４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．０〜１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．２〜２．５
（２Ｈ，ｍ），２．７５〜３．０５（２Ｈ，ｍ），３．
１５〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），
３．６５〜３．８（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１〜７．３５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１６６５，１６
４０ｃｍ^−１ νＮＨ ３２６０ｃｍ^−１

【００８０】実施例 １６ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸の代わりに２−ベンジル−３−
シクロヘキシルアミノカルボニルプロピオン酸を用い、
実施例８と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００８１】２−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸ナトリウム

【００８２】無色アモルファス ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．０〜１．７５（１０Ｈ，ｍ），１．９〜２．０
５（１Ｈ，ｍ），２．１５〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．
４〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．０５（１Ｈ，
ｍ），３．４〜３．５５（１Ｈ，ｍ），７．０５〜７．
２５（５Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）

【００８３】実施例 １７ シクロヘキシルアミンの代わりに４−メチルシクロヘキ
シルアミンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合
物を製造した。

【００８４】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メ
チルシクロヘキシルアミノカルボニル）プロピオン酸

【００８５】融 点： １８７〜１８９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：０．８〜２．０５（１２Ｈ，ｍ），３．３８（２
Ｈ，ｓ），３．６〜４．１（１Ｈ，ｍ），５．９〜６．
４（１Ｈ，ｍ），７．３〜７．７（５Ｈ，ｍ），８．０
０（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８０，１６５０ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３００ｃｍ^−１

【００８６】実施例 １８ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−シクロヘキシルアミノ
カルボニルプロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−ベンジ
リデン−３−（４−メチルシクロヘキシルアミノカルボ
ニル）プロピオン酸を用い、実施例９と同様な方法で下
記の化合物を製造した。

【００８７】２−ベンジル−３−（４−メチルシルロヘ
キシルアミノカルボニル）プロピオン酸

【００８８】融 点： １２５〜１２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：０．８〜２．０（１２Ｈ，ｍ），２．３〜２．５
（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１
〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６〜４．０（１Ｈ，
ｍ），５．４〜５．７５（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．
３５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７２０，１６３０ｃｍ
^−１ νＮＨ ３３００ｃｍ^−１

【００８９】実施例 １９ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−４−クロロベンジリデンコハク酸無水物を用い、実施
例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００９０】（Ｅ）−２−（４−クロロベンジリデン）
−３−シクロヘキシルアミノカルボニルプロピオン酸

【００９１】融 点： １８５〜１８６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．０〜１．９５（１０Ｈ，ｍ），３．３２（１
Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｓ），３．５〜３．７５
（１Ｈ，ｍ），７．４５〜７．７（４Ｈ，ｍ），７．７
９（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），１２．６８（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４５ｃｍ
^−１ νＮＨ ３２９０ｃｍ−１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 233/11 A61K 31/192 A61K 31/216 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１
   〜４の低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または炭
   素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒは水素原子また
   は両者が結合して単結合を形成し、Ｂはアダマンチル
   基、炭素数１〜４の低級アルキル基で置換されていても
   よい炭素数３〜８のシクロアルキル基またはノルボルニ
   ル基である）で表されるコハク酸誘導体およびその塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１
   〜４の低級アルキル基であり、Ｒは水素原子または両者
   が結合して単結合を形成し、Ｂはアダマンチル基、炭素
   数１〜４の低級アルキル基で置換されていてもよい炭素
   数３〜８のシクロアルキル基またはノルボルニル基であ
   る）で表される請求項１記載のコハク酸誘導体およびそ
   の塩。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１
   〜４の低級アルキル基であり、Ｂはアダマンチル基、炭
   素数１〜４の低級アルキル基で置換されていてもよい炭
   素数３〜８のシクロアルキル基またはノルボルニル基で
   ある）で表される請求項２記載のコハク酸誘導体および
   その塩。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１
   〜４の低級アルキル基であり、Ｂはアダマンチル基、炭
   素数１〜４の低級アルキル基で置換されていてもよい炭
   素数３〜８のシクロアルキル基またはノルボルニル基で
   ある）で表される請求項２記載のコハク酸誘導体および
   その塩。