JP3179897B2 - 新規なコハク酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なコハク酸誘導体およびその塩に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式

【０００３】

【化７】

【０００４】（式中のＲ^１は水素原子、炭素数１〜４の
低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基
であり、Ｒ^２は水素原子または炭素数１〜６の低級アル
キル基であり、Ｒ^３およびＲ^４はどちらか一方が炭素数
１〜４の低級アルキル基であり、他方が水素原子または
炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｂはスピロ環式
アミノ基、三環性縮環状アミノ基または二環性縮環状ア
ミノ基である）で表されるコハク酸誘導体およびその塩
に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明のようなコハク酸誘導体に関し、
式

【０００６】

【化８】

【０００７】で表される化合物などが製造され、動脈硬
化症の治療剤として有用である旨記載されているが、糖
尿病治療に関する作用は全く報告されていない。［ケミ
カル アブストラクツ（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．） ６０
巻、５５１４ｂ（１９６４年）〕

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な新規なコハク
酸誘導体を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（１）で表されるコハク酸誘導
体およびその塩がインスリン分泌促進作用および血糖低
下作用を示すことを見出し、本発明を成すに至った。

【００１０】本発明の前記一般式（１）の化合物におい
て、低級アルキル基とは直鎖状および分枝状の低級アル
キル基を意味し、低級アルコキシ基とは直鎖状または分
枝状のアルコキシ基を意味する。また、スピロ環式アミ
ノ基とは、５〜７員環の環状アミノ基に５〜７員環のシ
クロアルキル環または酸素原子が１〜２個介在する５〜
７員環の脂環式複素環がスピロ結合してなるスピロ環式
のアミノ基を意味し、例えば、８−アザスピロ〔４，
５〕−８−デシル、３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウ
ンデシル、３−アザスピロ〔５，６〕−３−ドデシル、
８−アザ−１，４−ジオキサスピロ〔４，５〕−８−デ
シル、９−アザ−１，５−ジオキサスピロ〔５，５〕−
９−ウンデシルなどをあげることができ、三環性縮環状
アミノ基とは、５〜７員環の炭化水素基と５〜６員環の
環状アミノ基が縮合し、５〜７員環の炭化水素基に炭素
数１〜２のアルキレン基が架橋することよりなる三環性
縮環状アミノ基を意味し、例えば、シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタ
ノ−３ａα，４α，７α，７ａα−２−イソインドリニ
ル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−２−イソイ
ンドリニルなどをあげることができ、また、二環性縮環
状アミノ基とは、５〜６員環の環状炭化水素基と５〜６
員環の環状アミノ基が縮合してなる二環性縮環状アミノ
基を意味し、例えば、シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニル、シス−ヘキサヒドロ−１−インドリニル、
トランス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルなどを
あげることができる。

【００１１】本発明の一般式（１）で表されるコハク酸
誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造す
ることができる。

【００１２】すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表され
るコハク酸誘導体は、一般式

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中のＲ^１およびＲ^３は前記と同じ意味
をもつ）で表されるベンジリデンコハク酸無水物と、一
般式 Ｂ − Ｈ （ＩＩＩ）

【００１５】（式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミノ化合物とを反応させ、必要に応じエステル
化した後、必要に応じ、一般式 Ｒ^４ − Ｘ （ＩＶ）

【００１６】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒ^４は
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を反応させ、
一般式

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＢ
は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得たの
ち、接触水添等により二重結合を還元した後、必要に応
じてエステル化することにより製造することができる。

【００１９】本製造方法で出発物質として用いられる前
記一般式（ＩＩ）のベンジリデンコハク酸無水物は新規
な化合物を含んでいるが、公知化合物の製造方法と同様
にいずれも文献記載の方法により容易に製造することが
できる。

【００２０】また、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるア
ミノ化合物は公知化合物であり、市販品として購入する
か、文献記載の方法またはそれと類似の方法により容易
に製造することができる。〔ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），８
巻、６２ページ、（１９６５年）、同１０巻、６１５ペ
ージ（１９６７年）、ジャーナル オブ オルガニック
ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２０巻、
１６８７ページ（１９５５年）〕

【００２１】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。

【００２２】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はコハ
ク酸部分に不斉炭素を２または３個有しており、４また
は８種の立体異性体が存在するが、本発明においてはそ
のいずれでもよい。

【００２３】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物で好ま
しい化合物として、２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）酪酸、２−
（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニ
ルメチル）−３−フェニル酪酸、２−（シス−ヘキサヒ
ドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−
２−イソインドリニルカルボニルメチル）−３−フェニ
ル酪酸をあげることができ、特に好ましい化合物として
は、２−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル
カルボニルメチル）−３−フェニル酪酸をあげることが
できる。

【００２４】本発明の前記一般式（１）の化合物でＲ^２
が水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容
される塩とすることができる。このようなものとして、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など
のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フ
ェニルアラニノールなどの有機アミン、あるいはアミノ
酸との塩などをあげることができる。これらの薬理学的
に許容される塩もカルボン酸と同様にインスリン分泌促
進作用と血糖低下作用を示し、糖尿病治療剤として有用
である。

【００２５】本発明の一般式（１）で表されるコハク酸
誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な
医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的手法により調製することができる。投与量
は対象となる患者の性別、年令、体重、症状の度合など
によって適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人
１日当り１０〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね
成人１日当り１〜１００ｍｇの範囲内で投与される。

【００２６】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００２７】参考例 １ （Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物

【００２８】カリウムｔ−ブトキシド８．５ｇのｔ−ブ
タノール１００ｍｌ溶液に２−メチルベンズアルデヒド
６．０ｇとコハク酸ジエチル１２．０ｇの混合物を滴下
し、３時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に留去後、残
渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、
５時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え
酸性とし、析出結晶をろ取し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸３．６ｇを得た。（Ｅ）−２−メチル
ベンジリデンコハク酸１．１ｇを無水酢酸２０ｍｌに加
え、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去後、
残渣をトルエン−ヘキサン（１：５）より再結晶し、
（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物０．９
ｇを得た。

【００２９】融 点： １１２〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），７．２５〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ｃｍ
^−１

【００３０】参考例 ２ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メチ
ル

【００３１】（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物１
３．９ｇの塩化メチレン１２０ｍｌ懸濁液に、シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン１２．０ｇを滴下し、室温で
２時間撹拌した。反応液を１規定塩酸および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、酢酸エチルより結晶化させ、（Ｅ）
−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸１９．５ｇ
を得た。

【００３２】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸３５０ｍｇのエーテル溶液に撹拌下ジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去し、無色粘性油状の（Ｅ）−２−ベンジ
リデン−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）プロピオン酸メチル３６０ｍｇを得
た。

【００３３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．６（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．５５（６Ｈ，ｍ），３．７
２（３Ｈ，ｓ），７．３５〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．
７６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１５，１６５０ｃｍ
^−１

【００３４】参考例 ３ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物を用い、参考
例２と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００３５】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベン
ジリデン）プロピオン酸メチル

【００３６】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３５
（５Ｈ，ｍ），３．２〜３．５５（６Ｈ，ｍ），３．８
２（３Ｈ，ｓ），７．１〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
９２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１５，１６４５ｃｍ
^−１

【００３７】参考例 ４ シス−ヘキサヒドロイソインドリンの代わりに８−アザ
−１，４−ジオキサスピロ〔４，５〕−デカンを用い参
考例２と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００３８】（Ｅ）−３−（８−アザ−１，４−ジオキ
サスピロ〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベ
ンジリデンプロピオン酸メチル

【００３９】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．６５〜１．８（４Ｈ，ｍ），３．４５〜４．０
５（１３Ｈ，ｍ），７．２５〜７．４５（５Ｈ，ｍ），
７．９０（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１５，１６４５ｃｍ
^−１

【００４０】実施例 １ ２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）酪酸

【００４１】リチウムジイソプロピルアミド１．１ｍｍ
ｏｌの無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、−７０
℃、撹拌下、（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸メチル３２７ｍｇの無水テトラヒドロフラン５
ｍｌ溶液を滴下し、３０分撹拌した。−７０℃、撹拌
下、ヨウ化メチル１５０ｍｇを加え、１時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、エーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、無色粘性油状の（Ｅ）−２−ベンジリデン
−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカ
ルボニル）酪酸メチル３４０ｍｇを得た。

【００４２】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）酪酸
メチル１８５ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌
した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、氷冷
下、１規定塩酸を加え酸性とし、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、無色結晶の（Ｅ）−２−ベ
ンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）酪酸５５ｍｇを得た。

【００４３】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）酪酸
５５ｍｇのエタノール５ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム
炭素１０ｍｇを加え、水素気流下、室温、一気圧で１５
時間撹拌した。触媒を除去したのち、溶媒を減圧下に留
去し、無色粘性油状の２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）酪酸５０
ｍｇを得た。

【００４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．５〜１．８（１１Ｈ，ｍ），２．０〜３．６５
（１０Ｈ，ｍ），７．０５〜７．４（５Ｈ，ｍ），１
４．９（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６４５ｃｍ
^−１

【００４５】実施例 ２ ２−ベンジル−３，（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メ
タノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソインドリ
ニルカルボニル）酪酸

【００４６】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−メチルコ
ハク酸無水物１０１ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ懸濁液
に、シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４
β，７β，７ａα−イソインドリン７０ｍｇを加え、室
温で２時間撹拌した。反応液を１規定塩酸および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチルより結晶化させ、
（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニルカルボニル）酪酸８５ｍｇを得た。
（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニルカルボニル）酪酸５０ｍｇのエタノー
ル５ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加
え、水素気流下、室温、一気圧で１５時間撹拌した。触
媒を除去したのち、溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油
状の２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７
−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソイン
ドリニルカルボニル）酪酸４７ｍｇを得た。

【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１〜１．７５（９Ｈ，ｍ），２．１５〜３．３
５（１２Ｈ，ｍ），７．０５〜７．３５（５Ｈ，ｍ），
８．８（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１０，１６６５ｃｍ
^−１

【００４８】実施例 ３ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（２−メチルベンジル）酪酸メチル

【００４９】リチウムジイソプロピルアミド２．６ｍｍ
ｏｌの無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、−７０
℃、撹拌下、（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベン
ジリデン）プロピオン酸メチル８３０ｍｇの無水テトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下し、３０分撹拌した。
−７０℃、撹拌下、ヨウ化メチル３８０ｍｇを加え、１
時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の（Ｅ）−３
−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）−２−（２−メチルベンジリデン）酪酸メチル８
６０ｍｇを得た。

【００５０】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベン
ジリデン）酪酸メチル８６０ｍｇのエタノール１５ｍｌ
溶液に１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、水素気流
下、室温、一気圧で１５時間撹拌した。触媒を除去した
のち、溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の３−（シ
ス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）
−２−（２−メチルベンジル）酪酸メチル７３０ｍｇを
得た。

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．７５（１１Ｈ，ｍ），２．０５〜
２．４（５Ｈ，ｍ），２．６５〜３．８５（１１Ｈ，
ｍ），６．９５〜７．２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６４５ｃｍ
^−１

【００５２】実施例 ４ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（２−メチルベンジル）酪酸

【００５３】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）酪
酸メチル７３０ｍｇのメタノール５ｍｌに１規定水酸化
ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加えエーテル抽
出した。水層に氷冷下、１規定塩酸を加え酸性とし、塩
化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、無色アモ
ルファスの３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインド
リニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）酪酸
３２０ｍｇを得た。

【００５４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．７５（１１Ｈ，ｍ），２．０５〜
２．７５（７Ｈ，ｍ），２．８５〜３．６（６Ｈ，
ｍ），６．９５〜７．２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６４５ｃｍ
^−１

【００５５】実施例 ５ （Ｅ）−３−シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）−２−（２−メチルベンジリデン）プロ
ピオン酸メチルの代わりに（Ｅ）−３−（８−アザ−
１，４−ジオキサスピロ〔４，５〕−８−デシルカルボ
ニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸メチルを用い、
実施例３と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００５６】３−（８−アザ−１，４−ジオキサスピロ
〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベンジル酪
酸メチル

【００５７】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．０５〜１．９（７Ｈ，ｍ），２．６５〜３．２
（４Ｈ，ｍ），３．３５〜４．０５（１１Ｈ，ｍ），
７．０５〜７．３５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６４５ｃｍ
^−１

【００５８】実施例 ６ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（２−メチルベンジル）酪酸メチルの代
わりに３−（８−アザ−１，４−ジオキサスピロ〔４，
５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベンジル酪酸メチ
ルを用い、実施例４と同様な方法で下記の化合物を製造
した。

【００５９】３−（８−アザ−１，４−ジオキサスピロ
〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベンジル酪
酸 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．１〜１．９（７Ｈ，ｍ），２．６〜４．１５
（１２Ｈ，ｍ），７．０５〜７．４５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６４０，１
６００ｃｍ^−１

【００６０】実施例 ７ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（２−メチルベンジル）酪酸ナトリウム

【００６１】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）酪
酸３５ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に１規定水酸化ナト
リウム水溶液０．１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、無色アモルファスの３−
（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）−２−（２−メチルベンジル）酪酸ナトリウム３７
ｍｇを得た。

【００６２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３〜
１．７５（８Ｈ，ｍ），２．１５〜２．４５（６Ｈ，
ｍ），２．６５〜２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８５〜
３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５〜３．８（２Ｈ，ｍ），
７．０〜７．４（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６１０，１５７５ｃｍ
^−１

【００６３】実施例 ８ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−メチルコハク酸無水物
とシス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４
β，７β，７ａα−イソインドリンの代わりにα−メチ
ルベンジリデンコハク酸無水物とシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリンを用い、実施例２と同様な方法で下記の化
合物を製造した。

【００６４】２−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニルメチル）−３−フェニル酪酸

【００６５】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．７（１１Ｈ，ｍ），２．０〜２．５
５（５Ｈ，ｍ），２．７〜３．０５（２Ｈ，ｍ），３．
１〜３．５５（３Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６４０，１
６０５ｃｍ^−１

【００６６】実施例 ９ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３．メチルコハク酸無水物
の代わりにα−メチルベンジリデンコハク酸無水物を用
い、実施例２と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００６７】２−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタ
ノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソインドリニ
ルカルボニルメチル）−３−フェニル酪酸

【００６８】融 点： １２０〜１２２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：０．７５〜１．６（１０Ｈ，ｍ），２．０〜２．６
５（６Ｈ，ｍ），２．８〜３．３５（４Ｈ，ｍ），３．
６５〜３．９（１Ｈ，ｍ），７．０５〜７．４（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１５９Ｇｃｍ
^−１

【００６９】実施例 １０ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−メチルコハク酸無水物
とシス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４
β，７β，７ａα−イソインドリンの代わりに４−メト
キシ−α−メチルベンジリデンコハク酸無水物とシス−
ヘキサヒドロイソインドリンを用い、実施例２と同様な
方法で下記の化合物を製造した。

【００７０】２−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニルメチル）−３−（４−メトキシフェ
ニル）酪酸

【００７１】融 点： １３５〜１３６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７（１１Ｈ，ｍ），２．０５〜２．５
５（５Ｈ，ｍ），２．７５〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．
７８（３Ｈ，ｓ），６．８〜７．１５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１６００ｃｍ
^−１

【００７２】実施例 １１ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−メチルコハク酸無水物
とシス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４
β，７β，７ａα−イソインドリンの代わりにα−メチ
ルベンジリデンコハク酸無水物と３−アザスピロ〔５，
５〕ウンデカンを用い、実施例２と同様な方法で下記の
化合物を製造した。

【００７３】２−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウ
ンデシルカルボニルメチル）−３−フェニル酪酸

【００７４】融 点： １４５〜１４６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．５５（１７Ｈ，ｍ），２．１〜２．
２５（１Ｈ，ｍ），２．６５〜３．０５（２Ｈ，ｍ），
３．３〜３．７（５Ｈ，ｍ），７．１〜７．３５（５
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６００ｃｍ
^−１

【００７５】実施例 １２ ２−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸メ
チル

【００７６】２−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニルメチル）−３−（４−メトキシフェ
ニル）酪酸７２ｍｇのエーテル１０ｍｌ懸濁液にジアゾ
メタンのエーテル溶液１０ｍｌを滴下した。室温で１時
間撹拌後、酢酸を加え過剰のジアゾメタンを分解した
後、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の２−（シ
ス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニルメ
チル）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸メチル６５
ｍｇを得た。

【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．６５（１１Ｈ，ｍ），２．０５〜
２．３（３Ｈ，ｍ），２．４５〜２．６（１Ｈ，ｍ），
２．８〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８〜７．１５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６４５ｃｍ
^−１

【００７８】実施例 １３ ２−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸ナ
トリウム

【００７９】２−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニルメチル）−３−（４−メトキシフェ
ニル）酪酸３６ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に１規定水
酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加え、室温で１時間
撹拌した溶媒を減圧下に留去し、無色アモルファスの２
−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニルメチル）−３−（４−フェノキシ）酪酸ナトリウム
３８ｍｇを得た。

【００８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．１〜１．５５（１１Ｈ，ｍ），１．８５〜２．
２（３Ｈ，ｍ），２．４５〜３．４（７Ｈ，ｍ），３．
７７（３Ｈ，ｓ），６．７〜７．２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６１０，１５７５ｃｍ−
１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/54 Ｃ０７Ｄ 209/54 209/72 209/72 209/96 209/96 221/20 221/20 223/14 223/14 491/113 491/113 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/44 C07D 209/54 C07D 209/72 C07D 209/96 C07D 221/20 C07D 223/14 C07D 491/113 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲ^１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基であり、Ｒ^２
   は水素原子または炭素数１〜６の低級アルキル基であ
   り、Ｒ^３およびＲ^４はどちらか一方が炭素数１〜４の低
   級アルキル基であり、他方が水素原子または炭素数１〜
   ４の低級アルキル基であり、Ｂはスピロ環式アミノ基、
   三環性縮環状アミノ基または二環性縮環状アミノ基であ
   る）で表されるコハク酸誘導体およびその塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＲ^１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基であり、Ｒ^３
   およびＲ^４はどちらか一方が炭素数１〜４の低級アルキ
   ル基であり、他方が水素原子または炭素数１〜４の低級
   アルキル基であり、Ｂはスピロ環式アミノ基、三環性縮
   環状アミノ基または二環性縮環状アミノ基である）で表
   される請求項１記載のコハク酸誘導体およびその塩。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＲ^１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基であり、Ｂは
   スピロ環式アミノ基、三環性縮環状アミノ基または二環
   性縮環状アミノ基である）で表される請求項２記載のコ
   ハク酸誘導体およびその塩。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のＲ^１は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基であり、Ｂは
   スピロ環式アミノ基、三環性縮環状アミノ基または二環
   性縮環状アミノ基である）で表される請求項２記載のコ
   ハク酸誘導体およびその塩。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中のＢはスピロ環式アミノ基、三環性縮環状アミノ
   基または二環性縮環状アミノ基である）で表される請求
   項３記載のコハク酸誘導体およびその塩。
6. 【請求項６】 一般式 【化６】 （式中のＢはスピロ環式アミノ基、三環性縮環状アミノ
   基または二環性縮環状アミノ基である）で表される請求
   項４記載のコハク酸誘導体およびその塩。