JP3179896B2 - 新規なコハク酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なコハク酸誘導体およびその塩に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式

【０００３】

【化８】

【０００４】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜６の低級アルキル基または炭素数１〜６の低
級アルコキシ基であり、Ｒ^２は水素原子または炭素数１
〜６の低級アルキル基であり、Ｒは水素原子または両者
が結合して単結合を形成し、Ｂはスピロ環式アミノ基で
あり、ｎは１または２である）で表されるコハク酸誘導
体およびその塩に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明のようなコハク酸誘導体に関し、
一般式

【０００６】

【化９】

【０００７】（式中のＲ^３は水素原子、メチル基または
エチル基である）で表される化合物、式

【０００８】

【化１０】

【０００９】で表される化合物、一般式

【００１０】

【化１１】

【００１１】（式中のＲ^４は水素原子またはメトキシ基
であり、Ｒ^５は水素原子、エチル基またはベンジル基で
あり、（Ｒ，ＲＳ）を付したＣはＲ配置またはＲＳ配置
の炭素原子である）で表される化合物、一般式

【００１２】

【化１２】

【００１３】（式中のＲ^６は水素原子またはベンジル基
であり、（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素原子であり、
Ｒ^４は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物、式

【００１４】

【化１３】

【００１５】（式中の（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素
原子である）で表される化合物および式

【００１６】

【化１４】

【００１７】で表される化合物などが製造され、レニン
阻害剤の製造中間体として用いられているが、それ自体
の薬理作用等については全く報告されていない。［ケミ
カルアブストラクツ（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）１０８
巻、２０５０９７ｇ（１９８８年）、同１１０巻、１３
５７３１ｚ、２４２９８ｕ、２４３１１ｔ、３９３６９
ｓ（１９８９年）、同１１１巻、７７８４ｃ、１９５４
１７ｇ、２１４９４２ｔ（１９８９年）、同１１２巻、
７９３４ｘ、７７９６３ｅ、１７８８２２ｐ、２１７５
４１ｔ、２１７５４２ｕ（１９９０年）、同１１３巻、
４１３２３ｃ、５９８４１ｅ、７８９５６ｎ（１９９０
年）、同１１４巻、１０２８５２ｕ、２０６８０５ｘ
（１９９１年）、同１１５巻、１３６７８８ｐ（１９９
１年）、同１１６巻、４２０６０ｐ（１９９２年）〕

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な新規なコハク
酸誘導体を提供することである。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表されるコハク酸誘導
体およびその塩がインスリン分泌促進作用および血糖低
下作用を示すことを見出し、本発明を成すに至った。

【００２０】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、低級アルキル基とは直鎖状および分枝状の低級アル
キル基を意味し、低級アルコキシ基とは直鎖状または分
枝状のアルコキシ基を意味する。また、スピロ環式アミ
ノ基とは、５〜７員環の環状アミノ基に５〜７員環のシ
クロアルキル環または酸素原子が１〜２個介在する５〜
７員環の脂環式複素環がスピロ結合してなるスピロ環式
のアミノ基を意味し、例えば、２−アザスピロ〔４，
４〕ノニル、２−アザスピロ〔４，５〕デシル、８−ア
ザスピロ〔４，５〕デシル、３−アザスピロ〔５，５〕
ウンデシル、３−アザスピロ〔５，６〕ドデシル、８−
アザ−１−オキサスピロ〔４，５〕デシル、８−アザ−
２−オキサスピロ〔４，５〕デシル、９−アザ−１−オ
キサスピロ〔５，５〕ウンデシル、９−アザ−３−オキ
サスピロ〔５，５〕ウンデシル、８−アザ−１，４−ジ
オキサスピロ〔４，５〕デシル、９−アザ−１，３−ジ
オキサスピロ〔５，５〕ウンデシル、９−アザ−１，５
−ジオキサスピロ〔５，５〕ウンデシルなどをあげるこ
とができる。

【００２１】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造す
ることができる。

【００２２】すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表され
るコハク酸誘導体のうち、Ｒが両者が結合して単結合を
形成する、一般式

【００２３】

【化１５】

【００２４】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｂおよびｎは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００２５】

【化１６】

【００２６】（式中のＲ^１およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるベンジリデンコハク酸無水物と、一般
式 Ｂ − Ｈ （ＩＩＩ）

【００２７】（式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミノ化合物とを反応させ、必要に応じエステル
化することにより製造することができる。

【００２８】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体のうち、Ｒが水素原子である、一般式

【００２９】

【化１７】

【００３０】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｂおよびｎは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００３１】

【化１８】

【００３２】（式中のＲ^１およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるコハク酸ジアミド誘導体と、前記一般
式（ＩＩＩ）で表されるアミノ化合物とを反応させ、一
般式

【００３３】

【化１９】

【００３４】（式中のＲ^１、Ｂおよびｎは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物を得た後、酸またはアルカ
リの存在下、水、アルコールまたはそれらの混合液中で
加水分解し、必要に応じてエステル化することにより製
造することができる。

【００３５】また、本発明の前記一般式（Ｉｂ）で表さ
れるコハク酸誘導体は前記一般式（Ｉａ）で表されるコ
ハク酸誘導体を接触水添等により二重結合を還元するこ
とによっても製造することができる。

【００３６】本発明の前記一般式（Ｉｂ）で表されるコ
ハク酸誘導体でＲ^２が低級アルキル基である化合物はＲ
^２が水素原子である化合物を常法に従いエステル化する
ことによっても製造することができる。

【００３７】本製造方法で出発物質として用いられる前
記一般式（ＩＩ）のベンジリデンコハク酸無水物は新規
な化合物を含んでいるが、公知化合物の製造方法と同様
にいずれも文献記載の方法により容易に製造することが
できる。

【００３８】また、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるア
ミノ化合物も公知化合物であり、市販品として購入する
か、文献記載の方法またはそれと類似の方法により容易
に製造することができる。〔ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），８
巻、６２ページ、（１９６５年）〕

【００３９】本製造方法で出発物質として用いられる一
般式（ＩＶ）のコハク酸ジアミド誘導体は新規な化合物
であり、以下のようにして製造することができる。すな
わち、イミダゾールと塩化チオニルを反応させ、次い
で、一般式

【００４０】

【化２０】

【００４１】（式中のＲ^１およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるコハク酸誘導体と反応させることによ
り製造することができる。

【００４２】上記製造方法で出発物質として用いられる
一般式（ＶＩ）のコハク酸誘導体は一部新規な化合物を
含むが、文献記載の方法またはそれと類似の方法により
容易に製造することができる〔ジャーナル オブ オル
ガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），
２１巻、１４７３ページ（１９５６年）〕。

【００４３】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。

【００４４】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のうち
Ｒが単結合である前記一般式（Ｉａ）の化合物は二重結
合によるＥ体およびＺ体の幾何異性体が存在し、本発明
においてはそのいずれをも含むが、インスリン分泌促進
作用および血糖低下作用においてＥ体の方が良好な薬理
作用を発揮する。また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化
合物のうち、Ｒが水素原子である前記一般式（Ｉｂ）の
化合物はコハク酸部分に不斉炭素を有しており、Ｒ配置
およびＳ配置の化合物が存在し、本発明においてはその
いずれをも含むが、インスリン分泌促進作用および血糖
低下作用において、コハク酸部分の不斉炭素がＳ配置の
化合物の方が良好な薬理作用を発揮する。

【００４５】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物で好ま
しい化合物として、（Ｅ）−３−（３−アザスピロ
〔５，５〕−３−ウンデシルカルボニル）−２−ベンジ
リデンプロピオン酸、（Ｅ）−３−（８−アザスピロ
〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベンジリデ
ンプロピオン酸、（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，
５〕−３−ウンデシルカルボニル）−２−（２−メチル
ベンジリデン）プロピオン酸、（Ｅ）−３−（８−アザ
スピロ〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−（２
−メチルベンジリデン）プロピオン酸、（Ｓ）−３−
（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデシルカルボニ
ル）−２−ベンジルプロピオン酸、３−（３−アザスピ
ロ〔５，５〕−３−ウンデシルカルボニル）−２−ベン
ジルプロピオン酸、３−（８−アザ−１，４−ジオキサ
スピロ〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベン
ジルプロピオン酸および３−（３−アザスピロ〔５，
５〕−３−ウンデシルカルボニル）−２−（２−メチル
ベンジル）プロピオン酸をあげることができ、特に好ま
しい化合物としては、（Ｅ）−３−（３−アザスピロ
〔５，５〕−３−ウンデシルカルボニル）−２−ベンジ
リデンプロピオン酸および３−（３−アザスピロ〔５，
５〕−３−ウンデシルカルボニル）−２−（２−メチル
ベンジル）プロピオン酸をあげることができる。

【００４６】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物でＲ^２
が水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容
される塩とすることができる。このようなものとして、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など
のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フ
ェニルアラニノールなどの有機アミン、あるいはアミノ
酸との塩などをあげることができる。これらの薬理学的
に許容される塩もカルボン酸と同様にインスリン分泌促
進作用と血糖低下作用を示し、糖尿病治療剤として有用
である。

【００４７】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な
医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的手法により調製することができる。

【００４８】投与量は対象となる患者の性別、年令、体
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当り１０〜１０００ｍｇ、非経
口投与の場合、概ね成人１日当り１〜１００ｍｇの範囲
内で投与される。

【００４９】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００５０】参考例 １ （Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物

【００５１】カリウムｔ−ブトキシド８．５ｇのｔ−ブ
タノール１００ｍｌ溶液に２−メチルベンズアルデヒド
６．０ｇとコハク酸ジエチル１２．０ｇの混合物を滴下
し、３時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に留去後、残
渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、
５時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え
酸性とし、析出結晶をろ取し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸３．６ｇを得た。

【００５２】（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸
１．１ｇを無水酢酸２０ｍｌに加え、６０℃で２時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をトルエン−ヘキ
サン（１：５）より再結晶し、 （Ｅ）−２−メチルベ
ンジリデンコハク酸無水物０．９ｇを得た。

【００５３】融 点： １１２〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），７．２５〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ｃｍ
^−１

【００５４】参考例 ２ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２−イソプロピ
ルベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下
記の化合物を製造した。

【００５５】（Ｅ）−２−イソプロピルベンジリデンコ
ハク酸無水物

【００５６】融 点： １１０〜１１１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） ３ δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２〜
３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ），７．２５〜７．５（４Ｈ，ｍ），８．１７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８５０，１７８０ｃｍ
^−１

【００５７】参考例 ３ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジクロ
ロベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下
記の化合物を製造した。

【００５８】（Ｅ）−２，６−ジクロロベンジリデンコ
ハク酸無水物

【００５９】無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１〜
７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ｃｍ
^−１

【００６０】参考例 ４ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベ
ンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記の
化合物を製造した。

【００６１】（Ｅ）−２−フルオロベンジリデンコハク
酸無水物

【００６２】融 点： １５４〜１５５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１５
〜７．６５（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７７０ｃｍ
^−１

【００６３】実施例 １ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸

【００６４】（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物５６
４ｍｇの塩化メチレン３０ｍｌ懸濁液に３−アザスピロ
〔５，５〕ウンデカン４６０ｍｇを滴下し、室温で２時
間撹拌した。反応液を１規定塩酸および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去後、酢酸エチルより結晶化させ、（Ｅ）−３
−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデシルカルボ
ニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸４１０ｍｇを得
た。

【００６５】融 点： １４３〜１４４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．６（１４Ｈ，ｍ），３．３５〜３．５
５（６Ｈ，ｍ），７．３〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７
１（１Ｈ，ｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０ｃｍ
^−１

【００６６】実施例 ２ ３−アザスピロ〔５，５〕ウンデカンの代わりに８−ア
ザスピロ〔４，５〕デカンを用い、実施例１と同様な方
法で下記の化合物を製造した。

【００６７】（Ｅ）−３−（８−アザスピロ〔４，５〕
−８−デシルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオ
ン酸

【００６８】融 点： １４６〜１４７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．４〜１．８（１２Ｈ，ｍ），３．５〜３．６５
（６Ｈ，ｍ），７．４〜７．６（５Ｈ，ｍ），７．８３
（１Ｈ，ｓ），１２．５６（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０ｃｍ
^−１

【００６９】実施例 ３ ３−アザスピロ〔５，５〕ウンデカンの代わりに８−ア
ザ−１，４−ジオキサスピロ〔４，５〕デカンを用い、
実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００７０】（Ｅ）−３−（８−アザ−１，４−ジオキ
サスピロ〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベ
ンジリデンプロピオン酸

【００７１】融 点： ８１〜８２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．５〜１．７（４Ｈ，ｍ），３．４〜３．６（６
Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｓ），７．３〜７．５（５
Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，
ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７０５，１６５０ｃｍ
^−１

【００７２】実施例 ４ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物を用い、実施
例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００７３】（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕
−３−ウンデシルカルボニル）−２−（２−メチルベン
ジリデン）プロピオン酸

【００７４】融 点： １５３〜１５４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．５５（１４Ｈ，ｍ），２．２３（３
Ｈ，ｓ），３．２〜３．５（６Ｈ，ｍ），７．１〜７．
３（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），１２．４３
（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０ｃｍ
^−１

【００７５】実施例 ５ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物と３−アザスピロ
〔５，５〕ウンデカンの代わりに（Ｅ）−２−メチルベ
ンジリデンコハク酸無水物と８−アザスピロ〔４，５〕
デカンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を
製造した。

【００７６】（Ｅ）−３−（８−アザスピロ〔４，５〕
−８−デシルカルボニル）−２−（２−メチルベンジリ
デン）プロピオン酸

【００７７】融 点： １８１〜１８３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７（１２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，
ｓ），３．２〜３．５（６Ｈ，ｍ），７．１〜７．３
（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１
Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０ｃｍ
^−１

【００７８】実施例 ６ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２−イソプロピルベンジリデンコハク酸無水物を用
い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００７９】（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕
−３−ウンデシルカルボニル）−２−（２−イソプロピ
ルベンジリデン）プロピオン酸

【００８０】融 点： １７３〜１７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２〜
１．５５（１４Ｈ，ｍ），３．０〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．１５〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３９（２
Ｈ，ｓ），３．５５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），７．０５
〜７．４（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０ｃｍ
^−１

【００８１】実施例 ７ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物と３−アザスピロ
〔５，５〕ウンデカンの代わりに（Ｅ）−２−イソプロ
ピルベンジリデンコハク酸無水物と８−アザスピロ
〔４，５〕デカンを用い、実施例１と同様な方法で下記
の化合物を製造した。

【００８２】（Ｅ）−３−（８−アザスピロ〔４，５〕
−８−デシルカルボニル）−２−（２−イソプロピルベ
ンジリデン）プロピオン酸

【００８３】融 点： １８３〜１８４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５
〜１．７（１２Ｈ，ｍ），３．０〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．１５〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３９（２
Ｈ，ｓ），３．５５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），７．０５
〜７．４（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０ｃｍ
^−１

【００８４】実施例 ８ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２，６−ジクロロベンジリデンコハク酸無水物を用
い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００８５】（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕
−３−ウンデシルカルボニル）−２−（２，６−ジクロ
ロベンジリデン）プロピオン酸

【００８６】融 点： １６８〜１６９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．５５（１４Ｈ，ｍ），３．０〜３．
１（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４５〜
３．６（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（３Ｈ，ｍ），
７．４９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６９５，１６４０ｃｍ
^−１

【００８７】実施例 ９ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２−フルオロベンジリデンコハク酸無水物を用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００８８】（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕
−３−ウンデシルカルボニル）−２−（２−フルオロベ
ンジリデン）プロピオン酸

【００８９】融 点： １４２〜１４４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．６（１４Ｈ，ｍ），３．３〜３．４
（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．５〜３．６
５（２Ｈ，ｍ），７．０〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
８７（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０ｃｍ
^−１

【００９０】実施例 １０ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物と３−アザスピロ
〔５，５〕ウンデカンの代わりに（Ｅ）−２−フルオロ
ベンジリデンコハク酸無水物と８−アザスピロ〔４，
５〕デカンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合
物を製造した。

【００９１】（Ｅ）−３−（８−アザスピロ〔４，５〕
−８−デシルカルボニル）−２−（２−フルオロベンジ
リデン）プロピオン酸

【００９２】融 点： １５３〜１５４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７５（１２Ｈ，ｍ），３．２５〜
３．７（６Ｈ，ｍ），７．０〜７．４５（４Ｈ，ｍ），
７．８７（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６９０，１６４０ｃｍ
^−１

【００９３】実施例 １１ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２−メトキシベンジリデンコハク酸無水物を用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。

【００９４】（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕
−３−ウンデシルカルボニル）−２−（２−メトキシベ
ンジリデン）プロピオン酸

【００９５】融 点： １４５〜１４６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．５５（１４Ｈ，ｍ），３．２５〜３．
５（６Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．９〜７．
４５（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１２．３６
（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０，１６
００ｃｍ^−１

【００９６】実施例 １２ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物と３−アザスピロ
〔５，５〕ウンデカンの代わりに（Ｅ）−２−エトキシ
ベンジリデンコハク酸無水物と８−アザスピロ〔４，
５〕デカンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合
物を製造した。

【００９７】（Ｅ）−３−（８−アザスピロ〔４，５〕
−８−デシルカルボニル）−２−（２−エトキシベンジ
リデン）プロピオン酸

【００９８】融 点： １４８〜１５０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．３〜１．７５（１５Ｈ，ｍ），３．２５〜３．
７（６Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），６．８〜７．４（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８５，１６４０，１６
００ｃｍ^−１

【００９９】実施例 １３ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸メチ
ル

【０１００】（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕
−３−ウンデシルカルボニル）−２−ベンジリデンプロ
ピオン酸３５ｍｇのエーテル１０ｍｌ懸濁液に氷冷撹拌
下、ジアゾメタンのエーテル溶液１０ｍｌを滴下した。
室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、無色粘性
油状の（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−
ウンデシルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン
酸メチル３６ｍｇを得た。

【０１０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．３〜１．５５（１４Ｈ，ｍ），３．４〜３．５
（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５５〜３．
６５（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．３〜
７．４５（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１５，１６４０ｃｍ
^−１

【０１０２】実施例 １４ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸ナト
リウム・一水和物

【０１０３】（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕
−３−ウンデシルカルボニル）−２−ベンジリデンプロ
ピオン酸３５ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液に１規定水
酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加え、室温で１時間
撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、無色アモルファスの
（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸ナト
リウム・一水和物３７ｍｇを得た。

【０１０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．０〜１．５（１４Ｈ，ｍ），２．９〜３．５
（８Ｈ，ｍ），７．０〜７．２５（５Ｈ，ｍ），７．６
６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６５０，１５６０ｃｍ
^−１

【０１０５】実施例 １５ （Ｓ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジルプロピオン酸

【０１０６】イミダゾール５４４ｍｇの塩化メチレン５
ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、塩化チオニル ２３８ｍｇの塩
化メチレン１ｍｌ溶液を加え、１時間後に（Ｓ）−ベン
ジルコハク酸２０８ｍｇを加えた。氷冷下で３時間撹拌
したのち、３−アザスピロ〔５，５〕ウンデカン１５４
ｍｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液を加えた。室温で１５時
間撹拌したのち、水を加えて１時間撹拌した。有機層を
１規定塩酸おび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、無色粘性
油状の（Ｓ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−
ウンデシルカルボニル）−２−ベンジルプロピオン酸２
３１ｍｇを得た。

【０１０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．５５（１４Ｈ，ｍ），２．４５〜２．
６５（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．８（１Ｈ，ｍ），３．
１〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６５（２Ｈ，
ｍ），７．１５〜７．３５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６３０ｃｍ
^−１ 〔α〕_Ｄ ^２５＋３６．７°（Ｃ１．４，クロロホルム）

【０１０８】実施例 １６ ３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデシルカル
ボニル）−２−ベンジルプロピオン酸

【０１０９】（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕
−３−ウンデシルカルボニル）−２−ベンジリデンプロ
ピオン酸１８０ｍｇのエタノール３０ｍｌ懸濁液に１０
％パラジウム炭素３０ｍｇを加え、水素気流下、室温、
一気圧で１５時間撹拌した。触媒を除去したのち、溶媒
を減圧下に留去後、エーテルより結晶化させ、３−（３
−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデシルカルボニル）
−２−ベンジルプロピオン酸１５０ｍｇを得た。

【０１１０】融 点： １０９〜１１０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．５５（１４Ｈ，ｍ），２．４５〜２．
６５（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．８（１Ｈ，ｍ），３．
１〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６５（２Ｈ，
ｍ），７．１５〜７．３５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７２０，１６１５，１５
９０ｃｍ^−１

【０１１１】実施例 １７ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに（Ｅ）−３−（８−アザスピロ〔４，５〕−８−
デシルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸を
用い、実施例１６と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。

【０１１２】３−（８−アザスピロ〔４，５〕−８−デ
シルカルボニル）−２−ベンジルプロピオン酸

【０１１３】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．８（１２Ｈ，ｍ），２．４〜２．８５
（３Ｈ，ｍ），３．１〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４５
〜３．６５（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．３５（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６４０，１
６００ｃｍ^−１

【０１１４】実施例 １８ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに（Ｅ）−３−（８−アザ−１，４−ジオキサスピ
ロ〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベンジリ
デンプロピオン酸を用い、実施例１６と同様な方法で下
記の化合物を製造した。

【０１１５】３−（８−アザ−１，４−ジオキサスピロ
〔４，５〕−８−デシルカルボニル）−２−ベンジルプ
ロピオン酸

【０１１６】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．５〜１．７５（４Ｈ，ｍ），２．３５〜３．８
（９Ｈ，ｍ），３．９６（４Ｈ，ｓ），７．０５〜７．
４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６４０ｃｍ
^−１

【０１１７】実施例 １９ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−
ウンデシルカルボニル）−２−（２−メチルベンジリデ
ン）プロピオン酸を用い、実施例１６と同様な方法で下
記の化合物を製造した。

【０１１８】３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウ
ンデシルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プ
ロピオン酸

【０１１９】融 点： １２８〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．５５（１４Ｈ，ｍ），２．３３（３
Ｈ，ｓ），２．５〜２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７〜
２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．３（４Ｈ，
ｍ），３．４〜３．６５（２Ｈ，ｍ），７．０５〜７．
２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６３０ｃｍ
^−１

【０１２０】実施例 ２０ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに（Ｅ）−３−（８−アザスピロ〔４，５〕−８−
デシルカルボニル）−２−（２−メチルベンジリデン）
プロピオン酸を用い、実施例１６と同様な方法で下記の
化合物を製造した。

【０１２１】３−（８−アザスピロ〔４，５〕−８−デ
シルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プロピ
オン酸

【０１２２】融 点： １１０〜１１１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７（１２Ｈ，ｍ），２．３３（３
Ｈ，ｓ），２．５〜２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７〜
２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．３（４Ｈ，
ｍ），３．４５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），７．０５〜
７．２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６００ｃｍ
^−１

【０１２３】実施例 ２１ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−
ウンデシルカルボニル）−２−（２−イソプロピルベン
ジリデン）プロピオン酸を用い、実施例１６と同様な方
法で下記の化合物を製造した。

【０１２４】３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウ
ンデシルカルボニル）−２−（２−イソプロピルベンジ
ル）プロピオン酸

【０１２５】融 点： １３２〜１３３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．５（２０Ｈ，ｍ），２．４５〜２．
６５（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．８５（１Ｈ，ｍ），
３．０〜３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３〜３．４（１
Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），７．０５
Ｈ〜７．３５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６３０ｃｍ
^−１

【０１２６】実施例 ２２ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに（Ｅ）−３−（８−アザスピロ〔４，５〕−８−
デシルカルボニル）−２−（２−イソプロピルベンジリ
デン）プロピオン酸を用い、実施例１６と同様な方法で
下記の化合物を製造した。

【０１２７】３−（８−アザスピロ〔４，５〕−８−デ
シルカルボニル）−２−（２−イソプロピルベンジル）
プロピオン酸

【０１２８】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１〜１．８（１８Ｈ，ｍ），２．４〜２．９
（３Ｈ，ｍ），２．９５〜３．３５（５Ｈ，ｍ），３．
４〜３．６（２Ｈ，ｍ），７．０〜７．３５（４Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６４５ｃｍ
^−１

【０１２９】実施例 ２３ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに（Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−
ウンデシルカルボニル）−２−（２−メトキシベンジリ
デン）プロピオン酸を用い、実施例１６と同様な方法で
下記の化合物を製造した。

【０１３０】３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウ
ンデシルカルボニル）−２−（２−メトキシベンジル）
プロピオン酸

【０１３１】融 点： １４９〜１５０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．５（１４Ｈ，ｍ），２．５〜２．６
（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．８５（１Ｈ，ｍ），３．
１〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６５（２Ｈ，
ｍ），３．８１（３Ｈ，ｍ），６．８〜７．２５（４
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６３０，１６
００ｃｍ^−１

【０１３２】実施例 ２４ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ（５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデシ
ルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プロピオ
ン酸を用い、実施例１３と同様な方法で下記の化合物を
製造した。

【０１３３】３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウ
ンデシルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プ
ロピオン酸メチル

【０１３４】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２〜１．５５（１４Ｈ，ｍ），２．２５〜２．
４５（４Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８５（２Ｈ，ｍ），
２，９５〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，
ｓ），７．０〜７．２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６４５ｃｍ
^−１

【０１３５】実施例 ２５ （Ｅ）−３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデ
シルカルボニル）−２−ベンジリデンプロピオン酸の代
わりに３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウンデシ
ルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プロピオ
ン酸を用い、実施例１４と同様な方法で下記の化合物を
製造した。

【０１３６】３−（３−アザスピロ〔５，５〕−３−ウ
ンデシルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プ
ロピオン酸ナトリウム・一水和物

【０１３７】無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．０５〜１．４５（１４Ｈ，ｍ），２．２〜２．
８５（９Ｈ，ｍ），２．９５〜３．４５（５Ｈ，ｍ），
６．９５〜７．１５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６３０，１５６５ｃｍ−
１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/96 Ｃ０７Ｄ 209/96 223/14 223/14 491/113 491/113 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 221/20 C07D 209/96 C07D 223/14 C07D 491/113 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
   の低級アルキル基または炭素数１〜６の低級アルコキシ
   基であり、Ｒ^２は水素原子または炭素数１〜６の低級ア
   ルキル基であり、Ｒは水素原子または両者が結合して単
   結合を形成し、Ｂはスピロ環式アミノ基であり、ｎは１
   または２である）で表されるコハク酸誘導体およびその
   塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
   の低級アルキル基または炭素数１〜６の低級アルコキシ
   基であり、Ｒは水素原子または両者が結合して単結合を
   形成し、Ｂはスピロ環式アミノ基であり、ｎは１または
   ２である）で表される請求項１記載のコハク酸誘導体お
   よびその塩。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
   の低級アルキル基または炭素数１〜６の低級アルコキシ
   基であり、Ｒは水素原子または両者が結合して単結合を
   形成し、Ｘはメチレン基または酸素原子であり、ｎは１
   または２であり、ｍは２〜４の整数であり、ｑは１〜３
   の整数である）で表される請求項２記載のコハク酸誘導
   体およびその塩。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
   の低級アルキル基または炭素数１〜６の低級アルコキシ
   基であり、Ｘはメチレン基または酸素原子であり、ｎは
   １または２であり、ｍは２〜４の整数であり、ｑは１〜
   ３の整数である）で表される請求項３記載のコハク酸誘
   導体およびその塩。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
   の低級アルキル基または炭素数１〜６の低級アルコキシ
   基であり、Ｘはメチレン基または酸素原子であり、ｎは
   １または２であり、ｍは２〜４の整数であり、ｑは１〜
   ３の整数である）で表される請求項３記載のコハク酸誘
   導体およびその塩。
6. 【請求項６】 一般式 【化６】 （式中のＸはメチレン基または酸素原子であり、ｍは２
   〜４の整数である）で表される請求項５記載のコハク酸
   誘導体およびその塩。
7. 【請求項７】 一般式 【化７】 （式中のＸはメチレン基または酸素原子であり、ｍは２
   〜４の整数であり、（Ｓ）を付したＣはＳ配置の炭素原
   子である）で表される請求項６記載のコハク酸誘導体お
   よびその塩。