JPH01311064A - サリチル酸誘導体 - Google Patents

サリチル酸誘導体

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JPH01311064A
JPH01311064A JP1093244A JP9324489A JPH01311064A JP H01311064 A JPH01311064 A JP H01311064A JP 1093244 A JP1093244 A JP 1093244A JP 9324489 A JP9324489 A JP 9324489A JP H01311064 A JPH01311064 A JP H01311064A
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methyl
thiazolyl
piperazino
compound
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Hans-Adolf Kurmeier
ハンス―アドルフ・クルマイヤー
Wolf-Dietrich Weber
ウオルフーデイートリツヒ・ウエーベル
Hans-Eckart Radunz
ハンス―エツカルト・ラドウンツ
Hans-Jochen Schliep
ハンス―ヨーヘン・シユリープ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式Ｉで示される新規なサリチル酸誘導体およ
びその生理学的に許容される酸付加塩に関する： 〔式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１は４−（４
−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ、４−（テト
ラヒドロ−２−７０イル）−ピペラジノ、４−（４−メ
チル−２−チアゾリル）−ホモピペラジノ、４−ベンズ
アミドピペリジノ、６．７−シメトキシー１．２．３．
４−テトラヒトロインキノリノ、ｌ−イミダゾリル、ト
リブロモ−１−イミダゾリルまたは２−（３−インドリ
ル）−１，１−ジメチル−エチルアミノであり、そして
Ｒ３はＣ原子１〜４個を有するアルコキシ、ＮＨ，また
はＣ［子１〜４個を有するアルキルアミノである〕。
類似化合物はＤＥ−ＯＳ　２，１４４．０８０およびＤ
Ｅ−ＯＳ２．３０２，７１７に記載されている。
本発明の目的は医薬の調製に使用することができる新規
な化合物を見い出すことにある。この目的は、式Ｉで示
される化合物を提供することによって達成された。
本発明者らは、式Ｉで示される化合物およびその生理学
的に許容される塩は、充分の耐容性とともに有用な薬理
学的性質を有することを見い出した。すなわち、その薬
理学的性質とは、たとえば循環器系に対する効果、特に
血圧を降下させ、そして心臓に対する負担を軽くする効
果、従って心臓保護効果をもたらすものである。
一例として、本発明に係る化合物は、意識のある雑種犬
の頚動脈係蹄法（Ｅ、Ｃ，ｖａｎ　ＬＥＥＲ３ＵＭによ
るＰｆｌｕｇｅｒｓ　Ａｒｃｈｉｖ　１４２−１３７７
−３９５頁（１９１１年）参照〕によって、野原発性高
血圧症の動物において（１，Ｈ，ＰＡＧＥによる５ｃｉ
ｅｎｃｅ　８９．２７３−２７４頁（１９３９年）参照
〕、場合により２　ｍ９／　ｋｇ／日より低い投与量を
、１０日間持続して経口投与する実験により測定して、
血圧を投与量に応じて低下させる。
さらにまた、カテーテルを付けた、意識のある自然高血
圧症のラット（ＳＨＲ／ＮＩＨ−ＭＯ／ＣＨＢ−ＥＩＪ
Ｄ種）における動脈血圧の直接測定（Ｊ、Ｒ，ＷＥＥＫ
ＳおよびＪ、Ａ、　　ＪＯＮＥＳによるＰｒｏｃ、　　
Ｓｏｃ、　　Ｅｘｐｅｌ。
Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　１０４．６４６−６４８頁（１
９６０年）参照〕、によると１０ｍｇ／　ｈｉまたはそ
れ以上の単位投与量での胃内投与により、投与量に応じ
て低下させる。
心臓負担を軽減する作用は麻酔した犬に対する静脈内投
与後に見い出される下記の心臓血管系効果から証明する
ことができる： （１）全血管容量の増加〔評価方法：　Ｈ，５ＵＧＡ等
によるＰｆｌｔｉｇｅｒｓ　Ａｒｃｈｉｖ、　　、３ｆ
３ｔ、　　９５〜９８頁（１９７５年）〕； （２）心臓動作能力の負荷の減少および低下〔評価方法
：に、　　５ＴＥＰＨＡＮ等によるＡｒｚｎｅｉｍｉｔ
ｔｅｌ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｌ　２５．１７７０−１７７
６頁（１９７５年）〕。
本発明に係る化合物による心臓の虚血に対する耐性の増
加は可逆性冠状動脈閉塞法を使用して、麻酔した犬ＣＰ
、Ｒ，ＭＡＲＯＫＯ等によるＣ１ｒｃｕｌａ−ｔｉｏｎ
　４３．６７−８２頁（１９７１年）〕および冠状血管
血液供給の制限により麻酔したブタ〔評価方法：Ｐ、Ｄ
、　ＶＥＲＤＯＵＷ等によるＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｈｅａ
ｒｔ　Ｊｏｕｒｎａｌｓ４（ｓｕｐｐｌ、　Ｃ）、６１
−６７頁（１９８３年）〕により証明することができる
。
従って、式■で示される化合物およびその生理学的に許
容される酸付加塩は人間の医療および動物の医療におけ
る医薬活性物質として、およびまた他の医薬活性物質を
製造するＩ；めの中間体として使用することができる。
特に、式１で示されるエステル化合物〔式中Ｒ”−Ｃ原
子１〜４個を有するアルコキシである〕はまた、式Ｉで
示されるアミド化合物の製造用の中間体として有用であ
る。
本発明は、式■で示される化合物およびその生理学的に
許容される酸付加塩に関する。
式Ｉ中に存在する基Ｒ１は好ましくはＨである。
基Ｒ１は好ましくは４−（４−メチル−２−チアゾリル
）−ピペラジノである。Ｒ３は好ましくはＮＨ，基であ
る。
従って、本発明は特に、式１において、その分子中に存
在する上記基のうちの少なくとも一つが好ましいものと
して前記された意味のうちの一つを有する相当する化合
物に関する。
本発明の化合物の好ましい一群は式Ｉにおいて　Ｒ１お
よびＲ３が前記の意味を有し、モしてＲ８が４−（４−
メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ、４−（テトラ
ヒドロ−２−７０イル）−ピペラジノ、４−（４−メチ
ル−２−チアゾリル）−ホモピペラジノ、６．７−シメ
トキシー１．２．３．４−テトラヒトロインキノリノ、
ｌ−イミダゾリル、トリブロモ−１−イミダゾリルまた
は２−（３−インドリル）−１，１−ジメチル−エチル
アミノである化合物に相当する。
本発明は、さらにまた、式■で示される化合物およびそ
の生理学的に許容される酸付加塩の製造方法に関するも
のである。この方法は、−般式■ す、そしてＸはＣ（１，Ｂｒ、Ｉまたは反応的に官能性
に変えられているヒドロキシル基であり、そしてＲ１お
よびＲ１は前記の意味を有する〕で示されるサリチル酸
誘導体を一般弐■Ｈ−Ｒ”　　　　　　　Ｉ［［ （式中Ｒ１は前記の意味を有する） で示される塩基と反応させるか、あるいは式■において
、その分子中に存在する１個または２個以上のＨ原子の
代りに、１個または２個以上の還元できる基および（ま
たは）Ｃ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を有する
相当する化合物を還元し、そして（あるいは）必要に応
じて、式！で示されるエステル化合物（式中Ｒ”−Ｃ［
子１〜４個を有するアルコキシである）を式Ｒ１−ＮＨ
！（式中Ｒ４はＨまたはＣ［子１〜４個を有するアルキ
ルである）で示される化合物との反応によって、式■で
示されるアミド化合物（式中Ｒ３−ＮＨ，またはＣ原子
１〜４個を有するアルキルアミノである）に変換し、そ
して（あるいは）式Ｉで示される塩基を酸で処理するこ
とにより、その生理学的に許容される酸付加塩の一種に
変換することを特徴とする方法である。
式■で示される化合物において、Ｘは好ましくＩＬ、Ｃ
Ｑ、　　Ｂｒ、　　Ｉまたはベンゼンスルホニルオキシ
あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなＣ原子
６〜ＩＯ個を有するアリールスルホニルオキシである。
式Ｉで示される化合物は文献〔たとえばＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙ　ＩによるＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍ　ｉｅ（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈ　ｉ
ｅｍｅ出版社、ＳｔｕｔｔｇａｒＬ市）のような標準的
学術書〕に記載されているようなそれ自体既知の方法に
より、特に、下記であげられている変換に適するそれ自
体既知の反応条件の下で製造される。この場合に、それ
自体既知であって、ここでは詳細に説明されていない変
法を使用することもできる。
原料化合物は、所望により、これらを反応混合物から単
離せずに、直ちにさらに反応させて、式■で示される化
合物を生成するような方法で、その場で製造することも
できる。
式■で示される化合物と弐■で示される化合物から弐Ｉ
で示されるサリチル酸誘導体を製造する方法の一つは、
好ましくは不活性溶媒、たとえばツタノール、エタノー
ルまたはインプロパツールのようなアルコール、あるい
はジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンのようなエーテルの存在の下で、約Ｏ〜１２０°、
好ましくは２０〜１０００の温度において行なう。トリ
エチルアミンまたはピリジンのような塩基をを利に添加
することができる。この反応は、弐■で示される塩基の
過剰量を溶媒として使用することができ、あるいは溶媒
を使用することなく行なうこともできる。
式■および式■で示される原料化合物は、大部分が知ら
れている。知られていない化合物は、それ自体既知の方
法と同様にして、容易に製造することができる。−例と
して、式ｏ−Ｒ３−ＧＯ−Ｃ，Ｈ，−ＯＨで示されるサ
リチル酸誘導体はクロロアセチルクロライドまたはブロ
モアセチルブロマイド／ＡＱＣＱ、によりアシル化し、
相当する５−ハロアセチルサリチル酸誘導体を生成し、
この生成物を次いで式■で示される５−ハロエタノール
化合物（式中Ｚニー〇ＨＯＨ−ＣＨＩＣＩ２または−Ｃ
Ｈ０Ｈ−ＣＨｚＢｒ）に還元することができる。相応し
て、５−ハロプロピオニル−サリチル酸誘導体および相
当する５−ハロプロパツール化合物はハロプロピオニル
ハライドを用いて得ることができる。式■で示されるエ
ポキシド化合物（式ら脱ハロゲン化水素により得ること
ができる。
還元による式Ｉで示される化合物の製造に好ましい原料
化合物は次式■ 〔式中、Ｙは＝Ｏまたは（Ｈ，ＯＨ）であり、そしてＲ
８はＨであるか、またはＲ６は水素添加分解により分離
できる基、好ましくはベンジルであり、ただし、Ｒｓが
Ｈである場合に、Ｙは同時に（Ｈ。
ＯＨ）であることはできない〕 に相当する。
この還元は、たとえば約θ°〜約２００°の温度で、約
１〜２００バールの圧力下に、不活性溶媒、たとえば前
記であげたアルコール、酢酸エチルノようなエステル、
あるいは酢酸のようなカルボン酸中で接触水素添加によ
り、行なうことができる。適当で好ましい触媒はＰｔま
たはＰｄのような貴金属であり、これらは酸化物の形で
（たとえばＰｔＯ２またはＰｄ０）　、支持体上で（た
とえば木炭、炭酸カルシウムまたは炭酸ストロンチウム
上のＰｄ）　、あるいは微粉砕された形で使用すること
ができる。ケト基はまた、複合金属水素化物を用いて還
元することができ、この場合には、分子中に他の官能性
基が結合していないことが必要であることは勿論のこと
である。特に適当な還元剤は、ＮａＢＨ４であり、これ
は前記のアルコールの一種中で、所望により、水および
（または）テトラヒドロフランのような他の溶媒を添加
して、約−１Ｏ〜＋５０’の温度で使用することができ
る。その他の適当な還元剤の例にはテトラヒドロフラン
またはジオキサンのような工−チル中のＬｉＢＨイＺｎ
（ＢＨａ）２、ＬｉＡ（２Ｈ４およびトリイソブチルア
ルミニウム水素化物がある。この方法で、式Ｉで示され
るサリチル酸エステル化合物（式中、Ｒ”−Ｃｇ子ｌ〜
４個を有するアルコキシ）を特に有利に製造することが
できる。
式■で示される原料化合物（式中、ｙ−＝ｏ）は、たと
えば式　ｏ−Ｒ３−Ｇｏ−Ｃ，Ｈ，−ＯＨで示されるサ
リチル酸誘導体をブロモアセチルブロマイドと反応させ
て、相当する５−ブロモアセチル−サリチル酸誘導体を
生成し、次いで弐■で示される化合物と反応させること
により得ることができる。
式Ｉで示されるエステル化合物（式中、Ｒ３＝Ｃ原子１
〜４個を有するアルコキシ）は、好ましくは不活性溶媒
、たとえば前記アルコールの一種中で、約−２０〜＋８
０°の温度で、式Ｒ’−ＮＨ。
で示される塩基を用いて、式Ｉで示される相当するアミ
ド化合物（式中、Ｒ３−ＮＨ，またはＣ原子１〜４個を
有するアルキル）に変換することができる。
式Ｉで示される塩基は酸を用いて、相当する酸付加塩に
変換することができる。この反応に適する酸は生理学的
に許容される塩を提供する酸である。従って、無機酸、
たとえば硫酸、ハロゲン化水素酸（たとえば塩酸または
臭化水素酸）、リン酸（たとえばオルトリン酸）、硝酸
、スルファミン酸、およびまた、有機酸、特にギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酸、マロン酸
、コハク酸、ピメリン酸、７マール酸、マレイン酸、乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フ
ェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−または
エタン−スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロ
キシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホンａ、ｐ　　）
ルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホ
ン酸、およびラウリル硫酸のような脂肪族、脂環族、芳
香族−脂肪族、芳香族または複素環状の一塩基性あるい
は多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸を使用
することができる。
式Ｉで示される遊離塩基は、所望により、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムのような強塩基で処理することにより、それらの塩
から遊離させることができる。
式■で示される化合物は１個または２個以上の不斉中心
を有することができる。従って、これらの化合物はその
製造によってラセミ体として、あるいはまた、光学活性
原料化合物を使用した場合には、光学活性体の形で生成
することができる。化合物が２個または３個以上の不斉
中心を有する場合には、合成によって一般に、ラセミ体
の混合物が得られ、この混合物から、たとえば不活性溶
剤からの再結晶によって、各ラセミ体をそれぞれ、純粋
な形で単離することができる。得られたラセミ体は、所
望により、それ自体既知の方法によって、機械的にまＩ
；は化学的に、それらの光学対字体に分割することがで
きる。好ましくは、このラセミ体から、光学活性分割剤
との反応によりジアステレオマーを生成することができ
る。適当な分割剤の例には、Ｄ形およびＬ形の酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファスル
ホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のような光学
活性酸がある。種々の形のジアステレオマーは、それ自
体既知の方法で、たとえば分別結晶化により分離するこ
とができ、また、式Ｉで示される光学活性化合物はそれ
自体既知の方法で、ジアステレオマーから遊離させるこ
とができる。
本発明はさらにまた、式Ｉで示される化合物およびその
生理学的に許容される塩を、特に非化学的方法により、
医薬組成物の調製に使用することに関する。この場合に
、これらの化合物は少なくとも１種の賦形剤または助剤
とともに、所望により、一種または二種以上の他の活性
物質と組合せて、適当な投薬形態に変えることができる
。
本発明はまた、式■で示される化合物および（または）
その生理学的に許容される酸付加塩の一種のうちの少な
くとも一種を含有する製剤、特に医薬製剤に関する。
これらの製剤は人間の医療または動物の医療におけ乙医
薬として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸
（たとえば経口）、非経口または局所投与に適し、そし
て本発明の新規化合物と反応しない有機あるいは無機物
質、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエ
チレングリコール、ゼラチン、炭水化物（たとえば乳糖
まＩ；はデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タル
クおよびワセリンである。経腸投与には、特に錠剤、被
覆錠剤、カプセル、シロップ、エレキシル、滴剤または
生薬が使用され、非経口投与には、溶液、好ましくは油
性または水性の溶液、および懸濁液、エマルジョンまた
はインブラントが使用され、そして局所投与には、軟膏
、クリームまたは粉末が使用される。
本発明の新規化合物は凍結乾燥に付することかでき、生
成する凍結乾燥物は、たとえば注射用製品の調製に使用
される。前記の製剤は殺菌することができ、そして（ま
たは）滑剤、保存剤、安定剤および（または）湿潤剤、
乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝物質、着色剤、風味
付与剤および（あるいは）香料のような助剤を含有する
ことができる。これらはまた、所望により、−種または
二種以上の他の活性物質、たとえば−種または二種以上
のビタミン類を含有することができる。
本発明はさらにまた、式■で示される化合物およびその
生理学的に許容される酸付加塩を人間の身体または動物
の身体の治療的処置に、およびまた病気、特に全てのタ
イプの高血圧症および冠状血管−心臓系病気、ならびに
心臓性、腎性または肝性浮腫のコントロールに使用する
ことに関する。
これは本発明による化合物を、一般に、既知であって、
類似の指示を有する市販製品（たとえばモルシドミン、
ジヒドララジン、トリクロルメチアジドまたはヒドロク
ロロチアジド）と同様に、好ましくは約１−１００１１
９／投与単位、特に５〜５０１１１９／投与単位の投薬
量で投与することを包含する。−目薬用量は好ましくは
約０．０２〜５　ｍｇ／体重に９である。しかしながら
、各特定の患者に対する特定の投与量は広く種々の因子
、たとえば使用する特定の化合物の効果、年令、体重、
一般的健康状態および性別、食餌、投与の時機および経
路、排泄速度、医薬の組合せおよび治療しようとする特
定の病気の重篤度に依存する。経口投与が好適である。
下記の例に記載されている式■で示される化合物はそれ
ぞれ、医薬製剤の調製に特に適している。
次側において、［慣用の方法で仕上げる」の用語は次の
意味を有するものとする； 必要に応じて、水、重炭酸ナトリウム溶液、炭酸ナトリ
ウム溶液または補水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物
をクロロホルムのような有機溶剤で抽出し、相を分離さ
せ、有機抽出液を蒸発させ、次いで塩基生成物またはそ
の塩の一種をクロマトグラフィによりおよび（または）
結晶化により、精製する。
温度は摂氏度（°Ｃ）で示す。
例　　１ ｌ−（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジン１８
．９９および５−（２−プロモーｌ−ヒドロキシエチル
）−サリチル−′−ド２６９　（この化合物はサリチル
アミドをブロモアセチルブロマイド７ｈａｃａ、でアシ
ル化して、５−ブロモアセチル−サリチルアミドを生成
し、次いでＮａＢＨ４と反応させることにより得られる
〕をエーテル４００１に溶解し、トリエチルアミン１５
＋Ｑを加え、混合物を２時間、沸とうさせ、次いで慣用
の方法で仕上げ、５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−（
４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチル
ツーサリチルアミド（化合物Ａ）を得る、ｍ、ｐ：　１
８２’　ａ二塩酸塩、ｍ、ｐ　：　２４４−２４５°。
例　　２〜９ ■−テトラヒドロ７０イルピペラジン、４−（４−メチ
ル−２−チアゾリル）−ホモピペラジン、４−ベンズア
ミドピペリジン、６，７−シメトキシー１．２．３．４
−テトラヒドロイソキノリン、イミダゾール、トリブロ
モイミダゾール、２−（３−インドリル）−１，１−ジ
メチル−エチルアミンおよび１−（４−メチル−２−チ
アゾリル）−ピペラジンを使用して、例１と同様にして
、５−（３−プロモーｌ−ヒドロキシプロピル）−サリ
チルアミドから下記の化合物が得られる： ２．５−（１−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒドロ７
０イル−ピペラジノ）−エチル〕−サリチルアミド。
３、　５−（１−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル
−２−チアゾリル）−ホモピペラジノ）−エチル〕−サ
リチルアミド、ｍ、ｐ：１９５°。
４．５−（１−ヒドロキシ−２−（４−ベンズアミドピ
ペリジノ）−エチルツーサリチルアミ　　ド　、　　ｍ
　、ｐ　　：　　２０２’　　　。
５、　５−（１−ヒドロキシ−２−（６，７−シメトキ
シー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリノ）−エ
チル〕−サリチルアミド、ｍ、ｐ：１８７°。
６．５−（ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリル）−エ
チル〕−サリチルアミド。
７．５−（１−ヒドロキシ−２−（トリブロモー１−イ
ミダゾリル）−エチルツーサリチルアミ　ド、ｍ、ｐ　
：　２１６°　。
８、　５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−インド
リル）−１，１−ジメチル一二チルアミノ）−エチル〕
−サリチルアミド、塩酸塩、ｍ、ｐ：２４８°。
９．５−（１−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル−
２−チアゾリル）−ピペラジノ）−プロピルツーサリチ
ルアミド、二塩酸塩−一水和物、ｍ、ｐ：　１８６’。
例　　１０ ４−（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジン１８
．９ｇおよび５−エポキシエチル−サリチルアミド１７
．９ｇ（この化合物は５−（２−プロモーｌ−ヒドロキ
シエチル）−サリチルアミドの脱臭化水素により得られ
る〕のテトラヒドロ７ラン３００ｎ１２中の溶液を一夜
にわたり放置する。
慣用の方法で仕上げ、「化合物Ａ」を得る、ｍ、ｐ：１
８２°。
同様にして、例２〜９に記載の化合物が得られる。
例　　１１ エタノール１００ｍｆｆ、水５０ｍ１２およびテトラヒ
ドロ７ラン３０ｈ＋ｆｆ中のメチル５−（４−（４−メ
チル−２−チアゾリル）ピペラジノ−アセチルツーサリ
チレート３７．５ｓ＋（ｍ、ｐ　：　１２０°、この化
合物はエーテル中で４−（４−メチル−２−チアゾリル
）−ピペラジンをメチル５−ブロムアセチル−サリチレ
ートとともに、トリエチルアミンの存在の下で、２時間
、沸とうさせることによって得られる〕の溶液中に、ア
ルゴン雰囲気の下で、−５〜Ｏ０において、反応が完了
するまで（これはＴＬＣで検査する）　、ＮａＢＨ４を
少しずつ加える。混合物を２０″で３０分間撹拌し、酢
酸で酸性にし、濃縮し、次いで慣用の方法で仕上げ、メ
チル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル−
２−チアゾリル）ピペラジノ）−エチル〕サリチレート
を得る、ｎ、ｐ：　１２１’。二塩酸塩、ｍ、ｐ：１８
６°。
例　　１２〜１９ 例１１と同様にして、メチル５−（４−テトラヒドロ７
０イル−ピペラジノ−アセチル）−サリチレート、 メチル５−（４−（４−メチル−２−チアゾリル）−ホ
モピペラジノ−アセチルツーサリチレート、 メチル５−（４−ベンズアミドピペリジノ−アセチル）
−サリチレート（ｍ、ｐ：　１５８°）、メチル５−（
６，７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒドロイ
ンキノリノーアセチル）−サリチレート、 メチル５−（１−イミダゾリル−アセチル）−サリチレ
ート（＋＋、ｐ：　１４２″）、メチル５−（トリブロ
モ−１−イミダゾリル−アセチル）−サリチレート（ｍ
、ｐ：　１７４”　）、メチル５−（２−（３−インド
リル）−１，１−ジメチル一二チルアミノーアセチル〕
−サリチレート、 メチル５−　（２−（４−（４−メチル−２−チアゾリ
ル）−ピペラジノ）−プロピオニル〕−サリチレート（
二塩酸塩、ｍ、ｐ：　１９１’　）から、ＮａＢＨ、を
用いて、下記の化合物が得られる： １２、メチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−テトラ
ヒドロ７０イル−ピペラジノ）−エチルツーサリチレー
ト、塩酸塩、ｍ、ｐ　：　２１８’。
１３、メチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−（４−
メチル−２−チアゾリル）−ホモピペラジノ）−エチル
ツーサリチレート、二塩酸塩、−水和物、ｍ−ｐ：１５
４°。
１４、メチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−ベンズ
アミドピペリジノ）−エチルツーサリチレート、塩酸塩
、ｍ、ｐ　：　２４６°。
１５、メチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（６，７−シ
メトキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリノ
）−エチルツーサリチレート。
１６、メチル５−〔１−ヒドロキシ−２−（１−イミダ
ゾリル）−エチルツーサリチレート。
１７、メチル５−〔１−ヒドロキシ−２−トリブロモ−
１−イミダゾリル）−エチル〕サリチレート、ｍ、ｐ：
１７５°　。
１８、メチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（２−（３−
インドリル）−１，１−ジメチル）−エチルアミノ）−
エチルツーサリチレート、塩酸塩、ｍ、ｐ　：　２０１
’。
１９、メチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−（４−
メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ〕−プロピル〕
−サリチレート、二塩酸塩、ｌ１１．ｐ’１８６°。
例　　２０〜２５ 例１１と同様にして、相当するケトエステル化合物から
、ＮａＢＨ，を使用し、下記の化合物を得る： ２０、エチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−（４−
メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチルツー
サリチレート。
２１、プロピル５−〔ｌ−ヒドロキン−２−（４−（４
−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチルツ
ーサリチレート。
２２、インプロピル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−
（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチ
ルツーサリチレート。
２３、ブチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−（４−
メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチルツー
サリチレート。
２４、イソブチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−（
４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチル
ツーサリチレート。
２５、　ｓａｃ、−ブチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−
（４−（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）
−エチルツーサリチレート。
例　　２６ ２−ベンジルオキシ−５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４
−（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エ
チル〕−ベンズアミド１０ｇのエタノール２０ＯｍＱ中
の溶液をＰｔＯ□上で２０°およびｌバールにおいて、
計算量の水素が吸収されるまで水素添加し、次いで慣用
の方法で仕上げ、「化合物Ａ」を得る、ｍ、ｐ：１８２
°。
例　　２７ ５−　（４−（４−メチル−２−チアゾリル）−ビペラ
ジノーアセチル〕−サリチルアミドｌＯｇ〔この化合物
は４−（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジンお
よび５−ブロムアセチル−サリチルアミドから得られる
〕のメタノール２００＋＋１２の溶液を１０％Ｐｄ−木
炭１９上で４０°および１バールにおいて、計算量の水
素が吸収されるまで水素添加し、次いで、濾過し、蒸発
させ、「化合物Ａ」を得る、ｍ、ｐ：１８２°。
例　　２８ メチル５−〔ｌ−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル
−２−チアゾリル）−ピペラジノ−エチルツーサリチレ
ート１０９および、Ｎｕ、ＣＱｌｏｇの飽和ＮＨ３メタ
ノール溶液１００ｒａＱと２５％ＮＨ３水溶液との混合
物中の溶液を２０°で４８時間、放置し、濃縮し、次い
で慣用の方法で仕上げる。［化合物Ａ」が得られる、ｍ
、ｐ　：　１８２°。二塩酸塩、ｍ、ｐ・２４４〜２４
５６゜ 例２〜９に記載のアミド化合物が、例１２〜１９に記載
のメチルエステル化合物からＮＨ３を用いて同様に得ら
れる。
例　　２９ メチル５−〔１−ヒドロキシ−２（４−（４−メチル−
２−チアゾリル）−ピペラジノ）エチルツーサリチレー
ト１０９をメタノール１２０＋＋＋１２中のＮａ　２０
０ｍｇの溶液に加える。内部温度を３０°以下に維持し
ながら、メチルアミンを３０分間通ｔ。
混合物を１２時間放置した後に、濃縮し、次いで慣用の
方法で仕上げ、５−（１−ヒドロキシ−２−（４〜（４
−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチル）
−Ｎ−メチルサリチルアミドを得る、ｍ、ｐ：　２５２
°。
例　　３０〜３７ 例２９と同様にして、相当するメチルエステル化合物か
らメチルアミンを使用し、下記の化合物を得る： ３０．５−１：ｌ−ヒドロキシ−２−（４−テトラヒド
ロ７０イル−ピペラジノ）エチルシーＮ−メチルサリチ
ルアミド。
３１５−Ｎ−ヒドロキン−２−（４−（４−メチル−２
−チアゾリル）−ホモピペラジノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルサリチルアミド。
３２．５−（１−ヒドロキシ−２−（４−ベンズアミド
ピペラジノ）エチル）−Ｎ−メチルサリチルアミ　ド。
３３．５−（１−ヒドロキシ−２−（６，７−シメトキ
シー１．２．３．４−テトラヒトロインキノリノ）エチ
ル）−Ｎ−メチルサリチルアミド。
３４．５−［ｌ−ヒドロキシ−２−（ｌ−イミダゾリル
）エチル］−Ｎ−メチルナリチルアミド。
３５．５−（１−ヒドロキシ−２−（トリブロモ−１−
イミダゾリル）エチル）−Ｎ−メチルサリチルアミド。
３６．５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−インド
リル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−エチル）
−Ｎ−メチルサリチルアミド。
３７．５−［１−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル
−２−チアゾリル）−ピペラジノプロピル）−Ｎ−メチ
ルサリチルアミド。
例　　３８〜４１ 例２９と同様にして、メチル５−〔１−ヒドロキシ−２
−（４−（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ
）−エチル〕サリチレートから相当するアルキルアミン
を使用して、下記の化合物を得る： ３８．５−（１−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル
−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチル）−Ｎ−エ
チルサリチルアミド。
３９．５−（１−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル
−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチル〕−Ｎ−プ
ロピルサリチルアミド。
４０．５−（１−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル
−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチル）−Ｎ−イ
ングロビルサリチルアミド。
４１．５−（１−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル
−２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチル）−Ｎ−ブ
チルサリチルアミド。
次側は式Ｉで示される化合物を含有する医薬製剤に関す
るものである： 例　　Ａ 錠　　剤　： 「化合物Ａ」二塩酸塩１ｋｇ、乳糖４７２ｇ、トウモロ
コンデンプン１．２Ｊ２９、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウムｏ、１ｋｇの混合物を慣用の方
法で、各錠が活性物質ＬＯｍｇを含有するような方法で
錠剤に圧縮成形する。
例　　Ｂ 被覆錠剤： 例Ａと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いで常法により
ショ糖、小麦デンプン、タルク、トラガカントゴムおよ
び着色剤からなる被覆材で被覆する。
例　　Ｃ カプセル剤： 「化合物Ａ」二塩酸塩５に９を硬質ゼラチンカプセルに
、慣用の方法により、各カプセルが活性物質２０ｍｇを
含有するように、分配する。
例　　Ｄ アンプル剤： 二重蒸留水３０Ｉ２中の「化合物Ａ」二塩酸塩ＩＪ１９
の溶液を殺菌濾過し、アンプルに分配し、無菌条件の下
で凍結乾燥させ、次いで無菌シールする。各アンプルは
活性物質５ｍ９を含有する。
式Ｉで示される他の活性物質および（または）その生理
学的に許容される酸付加塩の一種または二種以上を含有
する錠剤、被覆錠剤、カプセル剤またはアンプル剤が同
様にして得られる。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１はＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾２は４
    −（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジノ、４−
    （テトラヒドロ−２−フロイル）−ピペラジノ、４−（
    ４−メチル−２−チアゾリル）−ホモピペラジノ、４−
    ベンズアミドピペリジノ、６，７−ジメトキシ−１，２
    ，３，４−テトラヒドロイソキノリノ、１−イミダゾリ
    ル、トリブロモ−１−イミダゾリルまたは２− （３−インドリル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ
    であり、そしてＲ＾３はＣ原子１〜４個を有するアルコ
    キシ、ＮＨ＿２またはＣ原子１〜４個を有するアルキル
    アミノである〕 で示されるサリチル酸誘導体およびその生理学的に許容
    される酸付加塩。
  2. （２）５−〔１−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチル
    −２−チアゾリル）−ピペラジノ）−エチル〕−サリチ
    ルアミドおよびその生理学的に許容される酸付加塩。
  3. （３）請求項１に記載の一般式 I で示されるサリチル
    酸誘導体およびその生理学的に許容される酸付加塩の製
    造方法であって、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｚは−ＣＨＯＨ−ＣＨＲ＾１または▲数式、化
    学式、表等があります▼であり、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ
    、Ｉまたは反応的に官能性に変えられているヒドロキシ
    ル基であり、そしてＲ＾１およびＲ＾３は前記の意味を
    有する〕 で示されるサリチル酸誘導体を一般式III Ｈ−Ｒ＾２III （式中Ｒ＾２は前記の意味を有する） で示される塩基と反応させるか、あるいは式 I におい
    て、その分子中に存在する１個または２個以上のＨ原子
    の代りに、１個または２個以上の還元できる基および（
    または）Ｃ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を有す
    る相当する化合物を還元し、そして（あるいは）必要に
    応じて、式 I で示されるエステル化合物 （式中、Ｒ＾３はＣ原子１〜４個を有するアルコキシで
    ある）を式Ｒ＾４−ＮＨ＿２（式中、Ｒ＾４はＨまたは
    Ｃ原子１〜４個を有するアルキルである）で示される化
    合物との反応により、式 I で示されるアミド化合物（
    式中Ｒ＾３は、ＮＨ＿２またはＣ原子１〜４個を有する
    アルキルアミノである）に変換し、そして（あるいは）
    式 I で示される塩基化合物を酸で処理することにより
    、その生理学的に許容される酸付加塩の一種に変換する
    ことを特徴とする製造方法。
  4. （４）医薬組成物の調製方法であって、式 I で示され
    る化合物および（または）その生理学的に許容される酸
    付加塩の一種を少なくとも一種の固体、液体または半液
    体の賦形剤あるいは助剤とともに、そして場合により、
    一種または二種以上の別の活性物質と組合せて、適当な
    投薬形態に変換することを特徴とする調製方法。
  5. （５）式 I で示される化合物および（または）その生
    理学的に許容される酸付加塩の一種のうちの少なくとも
    一種を含有することを特徴とする医薬組成物。
  6. （６）前記の医薬組成物が血圧を降下させるための医薬
    組成物である請求項５に記載の組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003106418A1 (ja) * 2002-06-12 2005-10-13 住友製薬株式会社 インドール、インダゾール、およびベンズアゾール類
JP2011506581A (ja) * 2007-12-21 2011-03-03 ジュリアーニ インターナショナル リミテッド Ｐｐａｒ及びカンナビノイド受容体において活性である多標的化合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7985743B1 (en) * 2005-07-22 2011-07-26 Gene A. Tabish Topical pain reliever and method of making the same
CN102557947B (zh) * 2010-12-17 2015-07-15 上海医药工业研究院 一种5-溴乙酰水杨酸甲酯的制备方法
CN106380409A (zh) * 2015-08-27 2017-02-08 北京嘉事联博医药科技有限公司 一种左旋沙丁胺醇及其盐的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595923A1 (de) * 1965-02-20 1969-11-27 Merck Ag E 1-Aralkyl-4-(thiazolyl-2)-piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2726513A1 (de) * 1977-06-11 1978-12-21 Sandoz Ag Neue thiazolderivate und verfahren zu deren herstellung
GR69650B (ja) * 1978-07-20 1982-07-07 Science Union & Cie
US4255575A (en) * 1979-05-04 1981-03-10 Richardson-Merrell Inc. 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003106418A1 (ja) * 2002-06-12 2005-10-13 住友製薬株式会社 インドール、インダゾール、およびベンズアゾール類
JP2011506581A (ja) * 2007-12-21 2011-03-03 ジュリアーニ インターナショナル リミテッド Ｐｐａｒ及びカンナビノイド受容体において活性である多標的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE3812755A1 (de) 1989-10-26
US4987133A (en) 1991-01-22
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AU3268889A (en) 1989-10-19
ZA892759B (en) 1989-12-27
EP0338352A2 (de) 1989-10-25
KR890016026A (ko) 1989-11-28
HUT54678A (en) 1991-03-28

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