RU2067975C1 - 1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция - Google Patents

1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2067975C1
RU2067975C1 SU925052529A SU5052529A RU2067975C1 RU 2067975 C1 RU2067975 C1 RU 2067975C1 SU 925052529 A SU925052529 A SU 925052529A SU 5052529 A SU5052529 A SU 5052529A RU 2067975 C1 RU2067975 C1 RU 2067975C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
butyl
oxo
pyridine
methyl
Prior art date
Application number
SU925052529A
Other languages
English (en)
Inventor
Медерски Вернер
Байер Норберт
Шеллинг Пьер
Луес Ингеборг
Минк Клаус-Отто
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Application granted granted Critical
Publication of RU2067975C1 publication Critical patent/RU2067975C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: новые 1,2-дигидро-2-оксо-пиридины формулы I
Figure 00000001

где R означает группу формулы
Figure 00000002

R1 - R6 и X имеют значение, указанное в пункте 1 формулы изобретения, а также их соли, показывают антагонистические свойства в отношении ангиотензина II и могут применяться для лечения гипертонии, альдостеронизма и сердечной недостаточности. Фармацевтическая композиция, обладающая ангиотезин II-антагонистической активностью, содержащая соединение I в количестве 1 - 1000 мг на дозу и фармацевтически приемлемый носитель. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение касается новых 1,2-дигидро-2-оксопиридинов формулы I
Figure 00000006

R означает группу формулы
Figure 00000007

где R1 означает водород,
R2 означает COOA, -CN или 5-тетразолил;
R3 означает водород, -COOA, -CN, -CH2R8, -CH2OR9, -CH2NR10R11, NR10R11 или 5-тетразолил;
R4 означает водород или А,
R5 означает водород или А,
R6 означает водород, А или Ar,
R8 означает водород или А,
R9 означает А,
R10 означает водород, А или Ar-алкил с 1 6 атомами углерода в алкильной части,
R11 означает водород, Ar-алил с 1 6 атомами углерода в алкильной части, -CO-A,
-CO-алкил-Ar с 1 6 атомами углерода в алкильной части, -COOA, -COO-алкил Ar с 1 6 атомами углерода в алкильной части, -CON12R13, -SO2A, -SO2CF3 или -SO2-Ar,
R12 и R13 каждый означает водород, А, циклоалкил с 3 8 атомами углерода, или Ar,
X означает простую связь,
А означает алкил с 1 6 атомами углерода,
Ar означает незамещенный фенил, причем должно выполняться
по крайней мере одно из следующих условий:
a) R2 означает CN,
б) R3 означает CH2NR10R11,
а также их физиологически приемлемых солей.
Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли при хорошей совместимости обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами. В частности, они показывают антагонистические свойства в отношении ангиотензина II и могут поэтому применяться для лечения зависимых от ангиотензина II гипертонии, альдостеронизма и сердечной недостаточности. Это действие может устанавливаться обычными "ин виво" или "ин витро" методами, как это описано, например, в патенте США US-PS 4 880 804, а также в работах: A.T. Chiu et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 874 (1989) и P.C.Wong et al. там же 252, 719 725 (1990, "ин виво", на крысах).
Соединения формулы I могут использоваться как активные компоненты лекарств в медицине и ветеринарии, в частности, для профилактики и/или терапии заболеваний сердца, кровообращения и заболеваний сосудов, прежде всего гипертонии, сердечной недостаточности и гиперальдостеронизма.
Основание формулы I при помощи кислоты может переводиться в соответствующую аддитивную соль кислоты. Для таких реакций применяются кислоты, которые образуют физиологически не вызывающие сомнений соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, например серная кислота, азотная кислота, галоненоводородные кислоты, как хлорoводородная кислота или бромводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные углеродные, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталин-моно- и -дисульфоновая кислота, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически не вызывающими сомнение кислотами, например пикраты, могут использоваться для изолирования и/или очистки соединений формулы I.
С другой стороны, соединения формулы I, содержащие COOH- или тетразолил-группы, при помощи оснований (например, гидроксида или карбоната натрия или калия) могут превращаться в соответствующие соли металла, в частности щелочных металлов, или щелочноземельных металлов, или в соответствующие соли аммония. Особенно предпочтительными являются калийные соли тетразолил-производных.
Новые соединения формулы I и их физиологически безопасные соли могут применяться для изготовления фармацевтических препаратов, тем, что они совместно по крайней мере с одним веществом-наполнителем или вспомогательным веществом и при желании совместно с одним или несколькими другими активными веществами приводятся в подходящую форму введения. Полученные таким образом лекарственные формы могут использоваться в качестве лекарств в медицине и ветеринарии. В качестве веществ-наполнителей применяются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, орального или ректального), или парентерального применения, или для применения в форме ингаляции, и которые не реагируют с новыми соединениями, например, это может быть вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина и другие глицериды жирных кислот, желатин, соевый лецитин, гидрат угля, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза.
Для орального применения служат, в частности, таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; особый интерес представляют специально покрытые таблетки или капсулы с покрытием (оболочкой капсул), стойким к воздействию желудочного сока. Для ректального применения служат свечи, для парэнтерального применения растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, кроме того суспензии, эмульсии или имплантаты. Для применения в форме ингаляции используются распыляемые вещества, которые содержат активное вещество либо растворенное, либо суспендированное в газообразной смеси (к примеру, смеси фторхлоруглеводородов). Целесообразно использовать активное вещество при этом в максимально измельченной форме, причем можно добавить дополнительно один или несколько физиологически совместимых растворителей, например этанол. Растворы для ингаляций могут "выдаваться" с помощью обычных ингаляторов. Новые соединения могут также лиофилизироваться, и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для изготовления препаратов для инъекций. Полученные лекарственные формы могут стерилизоваться и/или содержать вспомогательные вещества, как консервирующие вещества, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматические вещества. При желании они могут содержать также одно или несколько других активных веществ, к примеру один или несколько витаминов, мочегонные средства, противовоспалительные средства.
Предлагаемые по изобретению вещества назначаются, как правило, предпочтительно в дозировках от 1 мг до 1 г, в частности от 50 до 500 мг на единицу дозировки. Дневная доза составляет предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг веса тела, в частности от 1 до 10 мг/кг веса. Специальные дозы для каждого определенного пациента зависят от различных факторов, например от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса пациента, общего состояния здоровья, пола, от пищи, от момента времени приема препарата и пути приема препарата, от скорости выделения, комбинации лекарств и тяжести соответствующего заболевания, о терапии которого идет речь. Предпочтительным является оральное применение.
Отчет о фармакологических испытаниях.
Связывание ангиотензина II с микросомами коры надпочечника крупного рогатого скота или крыс определялось аналогично методу A.T. Chin и др. J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 874 (1989).
Были получены следующие значения IC50 (нм•л-1) для некоторых типичных соединений формулы I (таблица)
Figure 00000008

Выше- и нижеприведенные температуры все указаны в oC. В следующих ниже примерах выражение "обычная обработка" означает: добавляют, если необходимо, воду; если необходимо, в зависимости от строения конечного продукта устанавливают значение pH от 2 до 10; экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, отделяют, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия; упаривают и очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации.
M+ моль-пик на масс-спектре;
Rf значение определяется методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с дихлорметан/метанолом (99:1, если не указано другое соотношение).
Пример 1. Раствор 1,5 г 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина (т. пл. 69oC), полученного посредством конденсации 2-генсанона с этилформиатом в толуоле в присутствии NaOCH3 с образованием 1-гидрокси-1-гептен-3-она, последующей конденсации с цианацетамидом в воде в присутствии пиперидина и уксусной кислоты при 90oC с образованием 6-бутил-3-циан-1,2-дигидро-2-оксопиридина (т. пл. 110oC), последующего гидролиза с 37%-й соляной кислотой (кипячение 5 часов) с образованием 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин-3-карбоновой кислоты (т. пл. 149oC) и декарбоксилирования при 180 200oC / в 25 мл ДМФ смешивается с 1,12 г трет-бутилата калия. Перемешивают 10 минут, к смеси в течение 30 минут по каплям добавляют раствор 2,72 г 4'-бромметил-2-цианбифенила в 15 мл ДМФ и перемешивают 16 часов при 20o. Упаривают, обрабатывают обычным образом (pH 7; этилацетат), очищают хроматографически (силикагель; дихлорметан; метанол 98:2) и получают 6-бутил-1-(2'-циан-4-бифенилилметил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин;
Rf 0,4;
(M+H)+ 343;
В качестве побочного продукта получают 6-бутил-2-(2'-циан-4-бифенилил-метокси) пиридин.
Аналогично из 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина
с 4-бромметил-2'-метоксикарбонил-бензанилидом (т. пл. 151oC; полученный из 4-метил-2'-метоксикарбонил-бензанилида и N-бромсукцинимида в дихлорметане) получают
6-бутил-1-(4-(метоксикарбонил-анилинокарбонил)-бензил)-1,2-дигидро -2-оксо-пиридин;
с 4-бромметил-2'-нитро-бифенилом получают
6-бутил-1-(2'-нитро-4-бифенилилметил)-1,2-дигидро-2-оксопиридин;
с 4-бромметил-2'-метоксикарбонил-бензофеноном получают
6-бутил-1-(4-(2-метоксикарбонил-бензоил)-бензил)-1,2-дигидро-2-оксо -пиридин;
с 4-(2-циан-бензамидо)-бензилбромидом получают
6-бутил-1-(4-(2-циан-бензамидо)-бензил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин;
с 4-(2-циан-анилинокарбонил)-бензилбромидом получают
6-бутил-1-(4-(2-циан-анилинокарбонил)-бензил)-1,2-дигидро-2-оксо -пиридин.
Пример 2. Аналогично примеру 1 из 4'-бромметил-2-цианбифенила
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин-3-карбоновая кислота метиловым эфиром (т. пл. 126oC; полученный посредством этерификации карбоновой кислоты /т.пл. 149oC; смотр. пример 1/) получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2 -оксопиридин-3-карбоновая кислота метиловый эфир, т. пл. 142oC;
с 6-бутил-3-карбамоил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридином (т. пл. 205oC, полученный из 6-бутил-3-циан-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина и 90%-й H2SO4) получают
6-бутил-3-карбамоил-1-(2'-циан-бифенил-4-метил)-1,2-дигидро-2 -оксо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-формил-пиридином (т. пл. 118oC, полученный из 6-бутил-3-циан-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина с диизобутилалюминийгидридом в толуоле при -65oC) получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-формил-пиридин;
с 6-бутил-3-циан-1,2-дигидро-2-оксо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -циан-пиридин, Rf 0,25;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-нитро-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -нитро-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-диметиламинокарбонилпиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -диметиламинокарбонил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-пирролидино-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-3-оксо -3-пирролидино-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-3-оксо-3-пиперидино-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-пиперидино-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-сукцинимидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-сукцинимидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-фталимидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-фталимидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-ацетамидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-ацетамидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-триметилацетамидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-триметилацетамидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-бензамидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-бензамидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-трет.-бутоксикарбониламино-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-трет.-бутоксикарбониламино-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-N-бутил-уреидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-N'-бутил-уреидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-N'-фенил-уреидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-N'-фенил-уреидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-N'-бензил-уреидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -N'-бензил-уреидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-N-метил-бензамидо-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-N-метил-бензамидо-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-метил-пиридином (полученным посредством гидрогенолиза 3-ацетоксиметил-2-бензилокси-6-бутил -пиридина на Pd-C в этаноле при 20oC и давлении 1 бар получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо3-метил-пиридин, т. пл. 126oC; Rf 0,4;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-фторметил-пиридином получают 6-бутил-1-(2'-циан-бифенил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -фторметил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-хлорметил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-хлорметил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-2-цианметил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-цианметил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин-3-уксусная кислота этиловым эфиром получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин -3-уксусная кислота, этиловый эфир;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-метоксиметил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-метоксиметил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-изопропоксиметил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-изопропоксиметил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-бутоксиметил-пиридином (масло, получен посредством реакции 6-бутил-3-циан-1,2-дигидро -2-оксо-пиридина с бензилхлоридом в присутствии Ag2O в толуоле (кипячение в течение 24 часов) с образованием 2-бензил-оксо-6-бутил-3-циан-пиридина (масло); его гидролиза водно-этанольным раствором КОН (кипячение в течение 48 часов) с образованием 2-бензилокси-6-бутил-никотиновой кислоты; затем восстановления при помощи LiAlH4 в ТГФ до 2-бензилокси-6-бутил-3-гидроксиметил-пиридина; алкилирования с бутилиодидом в ТГФ в присутствии NaH с образованием 2-бензилокси -6-бутил-3-бутил-оксиметил-пиридина и гидрогенолиза на 5%-м Pd-С в метаноле) получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-бутоксиметил-пиридин, Rf 0,2;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-бензилоксиметил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-бензилоксиметил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-ацетамидометил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-ацетамидометил-пиридин; т. пл. 150oC.
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-бутирамидометил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-бутирамидометил-пиридин; т. пл. 124oC.
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-фенилацетамидометил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-фенилацетамидометил-пиридин; Rf 0,34 (этилацетат/петролейный эфир 8:2)
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-третбутоксикарбониламинометил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-трет-бутоксикарбониламинометил-пиридин, т. пл. 105oC;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3 -феноксикарбониламинометилпиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-феноксикарбониламинометил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-бензилоксикарбониламинометил -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -бензилоксикарбониламинометил-пиридин; масло. Rf 0,58 (этилацетат/гексан 1:1)
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-уреидометил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-уреидометил-пиридин; т. пл. 166oC;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N'-бутил-уреидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -(N'-бутил-уреидометил)-пиридин, т. пл. 61oC;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N'-циклогексил-уреидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -(N'-циклогексил-уреидометил)-пиридин, т.пл. 98oC;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N'-фенил-уреидометил)-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -(N'-фенил-уреидометил)-пиридин, т. пл. 89oC;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N', N'-диметил-уреидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-(N',N'-диметил-уреидометил)-пиридин, т.пл. 60oC;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-диэтиламинометил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-диэтиламинометил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-диизопропиламинометилпиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-диизопропиламинометил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-пирролидинометил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-пирролидинометил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-пиперидонометил-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-пиперидинометил-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N-метил-ацетамидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-(N-метил-ацетамидометил)-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N-изопропил-ацетамидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -(N-изопропил-ацетамидометил)-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N-бутил-N'-метил-уреидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3-(N-метил-N'-метил-уреидометил)-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N, N'-диметил-уреидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо3-(N, N'-диметил-уреидометил)-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-(N, N',N'-триметил-уреидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -(N. N',N'-триметил-уреидометил)-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N-бутил-N'-фенил-уреидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -(N-бутил-N'-фенил-уреидометил)-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N-бензил-N'-метил-уреидометил) -пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -(N-бензил-N'-метил-уреидометил)-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N-бутил-N -изобутоксикарбониламинометил)-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3 -(N-бутил-N-изобутоксикарбонил-аминометил)-пиридин;
с 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N-изопропил-N-бензилоксикарбонил -аминометил)-пиридином получают
6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3-(N -изопропил-N-бензилоксикарбонил-аминометил)-пиридин;
с 4-метил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридином получают
4-метил-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил) -пиридин, Rf 0,1;
с 1,2-дигидро-2-оксо-6-фенил-пиридином получают
1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-6 -фенилпиридин, Rf 0,5;
с этиловым эфиром 6-изобутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин -3-карбоновой кислоты (полученным аналогично 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридину из 4-метил-2-пентанона через 1-гидрокси-5-метил-1-гексенон, 6-изобутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-циан-пиридин и 6-изобутил-1,2 -дигидро-2-оксо-пиридин-3-карбоновую кислоту) получают
этиловый эфир 1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-6-изобутил -1,2-дигидро-2-оксо-пиридин-3-карбоновой кислоты, Rf 0,5;
с 3-циан-6-метил-1,2-дигидро-2-оксо-5-пропил-пиридином (образуется как побочный продукт при получении 6-бутил-3-циан -1,2-дигидро-2-оксо-пиридина получают
3-циан-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-6-метил-1,2-дигидро -2-оксо-5-пропил-пиридин, т. пл. 186oC;
с 6-метил-, 6-этил-, 6-пропил или 6-пентил-1,2-дигидро-2 -оксо-пиридином получают
1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-6-метил-1,2-дигидро-2-оксо -пиридин,
1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-6-этил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин,
1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-6-пропил -1,2-дигидро-2-оксо-пиридин,
1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-6-пентил -1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
Пример 3.
а) Раствор 2,8 г 3-трет-бутоксикарбониламинометил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксопиридина (т. пл. 147oC; получен посредством гидрирования 6-бутил-3-циан-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина на никеле Ренея в этаноле, в присутствии NH3, при давлении 5 бар, до образования 3-аминометил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксопиридина (т. пл. 83oС) и реакции с 2,2,8,8-тетра-метил-3,5,7-триокса-4,6-диоксононаном в ТГФ) в 35 мл ДМФ при перемешивании смешивается с 1,1 г трет-бутилата калия, затем, по истечении 1/2 часа, с 5,45 г 4'-бромметил-2-(1 /или 2/-трифенилметил-1Н /или 2Н/-5-тетразолил) бифенила (смотр. ЕР-А2 0 392 317; там обозначен как "1-трифенилметил-1Н", структура, однако, не доказана) и перемешивается 3 часа при 20oC. После обычной обработки (этилацетат) получают 3-трет-бутоксикарбонил-аминометил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1- (2'-трифенилметил-1Н-5-тетразолил)-бифенил-4-метил)-пиридин.
б) Раствор 7,45 г продукта, полученного по пункту а), в 20 мл дихлорметана и 20 мл метанола смешивается с 20 мл эфирной соляной кислоты и перемешивается 3 часа при 20o. Смесь упаривают, обрабатывают, как обычно, и после хроматографического отделения образующегося трифенилкарбинола получают 3-трет-бутоксикарбонил-аминометил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'- трифенилметил-1Н-5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридин, т.пл. 112oС.
Аналогично с приведенными в примере 2 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридинами через соответствующие 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'-(1(или 2)-трифенилметил-1Н (или 2Н)-5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридины получают приведенные ниже 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'-(5-тетразолил)- бифенилил-4-метил)-пиридины:
3-пирролидино
3-пиперидино
3-сукцинимидо
3-фталимидо
3-бензамидо
3-трет-бутоксикарбониламино
3-N'-бутил-уреидо
3-N'-фенил-уреидо
3-N'-бензил-уреидо
3-N-метил-бензамидо
3-цианметил
3-этоксикарбонилметил
3-(5-тетразолил-метил)-
3-ацетамидометил-, тпл. 183oС (с разл.)
3-бутирамидометил-, т. пл. 144oС
3-фенилацетамидометил-, т. пл. 201oC
3-трет-бутоксикарбониламинометил-, т. пл. 112oC
3-феноксикарбониламинометил
3-бензилоксикарбониламинометил
3-уреидометил
3-N'-бутил-уреидометил-, т. пл. 275oС
3-N'-циклогексил-уреидометил-, т. пл. 278oC
3-N'-фенил-уреидометил-, т. пл. 297oC
3-N',N'-диметил-уреидометил
3-диэтиламинометил
3-диизопропиламинометил
3-пирролидинометил-
3-пиперидинометил-
3-(N-метил-ацетамидометил)-
3-(N-изопропил-ацетамидометил)-
3-(N-бутил-N'-метил-уреидометил)-
3-(N,N'-диметил-уреидометил)-
3-(N,N',N'-триметил-уреидометил)-
3-(N-бутил-N'-фенил-уреидометил)-
3-(N-бензил-N'-метил-уреидометил)-
3-(N-бутил-N-изобутоксикарбонил-аминометил)-
3-(N-изопропил-N-бензилоксикарбонил-аминометил)-
Аналогично, из 6-бутил-1-(2'-циан-бифенил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-3-1 (или 2)-трифенилметил-1Н (или 2Н)-5-тетразолил-метил)-пиридина получают 6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо -3(1Н-5-тетразолилметил)-пиридин.
Пример 4.
Смесь 1 г 1-п-аминобензил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина, 0,6 г ангидрида кислоты и 40 мл CHCl3 перемешивается при 20oC в течение 16 часов. Выпадающий моно-4-(6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил-метил)-аналид фталевой кислоты отфильтровывается.
Приготовление исходных материалов.
а) 3 г 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина растворяют в 75 мл метанола и при перемешивании, при 20o, по каплям к нему добавляют раствор 0,4 г 4'-бромметил-2-цианбифенила в 10 мл метанола. Перемешивают еще 45 минут, упаривают, остаток растворяют в 30 мл ДМФ, охлаждают до 0oC, при этой температуре добавляют раствор 3,7 г p-нитробензилбромида и перемешивают 16 часов при 20oC. Упаривают, обрабатывают обычным образом и получают 6-бутил-1-п-нитробензил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
б) Раствор 1,7 г 6-бутил-1-п-нитробензил-1,2-дигидро-2-оксопиридина в 50 мл метанола гидрируется на 1,7 г никеля Ренея при 20oC до прекращения поглощения H2. Смесь фильтруют, упаривают и получают 1-п-аминобензил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
Пример 5.
Смесь 2,56 г 6-бутил-1-п-аминобензил-1,2-дигидро-2-оксопиридина, 3 мл триэтиламина, 0,5 г 4-диметиламино-пиридина и 120 мл CH2Cl2 охлаждается до 5oC и по каплям смешивается с раствором 2,88 г о-трифторметансульфонамидобензоилхлорида в 20 мл CH2Cl2. Смесь перемешивают еще 16 часов при 20oС, упаривают, обрабатывают, как обычно, и получают 6-бутил-1-(4-(о-трифторметансульфонамидо-бензамидо)-бензил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридин.
Пример 6.
Смесь 2,85 г 6-бутил-1-п-карбоксибензил-1,2-дигидро-2-оксопиридина, 12 г тионилхлорида и 35 мл CHCl3 кипятится 6 часов и упаривается. Полученный сырой хлорид кислоты посредством многократного растворения в толуоле и упаривания освобождается от остатков тионилхлорида и растворяется в 50 мл ТГФ. Этот раствор по каплям добавляют к раствору 1,7 г антраниловой кислоты и 0,8 г NaOH в 100 мл воды, перемешивают 24 часа и подкисляют соляной кислотой до pH 5. После обычной обработки получают 6-бутил-1-(4-(2-карбокси-анилинокарбонил)-бензил)-1,2-дигидро-2- оксо-пиридин.
Приготовление исходных веществ.
а) Аналогично примеру 1, подвергают реакции 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин с п-бромметилбензонитрилом и после хроматографии на силикагеле (метил-трет-бутиловый эфир/метанол) получают 6-бутил-1-п-цианобензил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
б) Смесь 1 г 6-бутил-1-п-цианбензил-1,2-дигидро-2-оксопиридина, 0,7 г КОН, 20 мл этанола и 5 мл воды кипятят 24 часа при перемешивании, упаривают, растворяют в воде и подкисляют. Выпавший 6-бутил-1-п-карбоксибензил-1,2-дигидро-2-оксопиридин отфильтровывается и промывается водой.
Пример 7.
Смесь 1,19 г о-циан-фенола, 0,75 г K2CO3 и 10 мл ДМФ перемешивается 0,5 часа. По каплям к ней добавляют раствор 3,34 г 1-п-бромметил-бензил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина (полученного посредством реакции 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксопиридина с п-бензилоксиметил-бензилбромидом, в результате которой образуется 1-бензилоксиметил-бензил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксопиридин; гидрогенолиза до образования 3-п-гидроксиметилбензил-соединения и реакции с PBr3) в 20 мл ДМФ, нагревают 8 часов до 90oC, упаривают и после обычной обработки получают 6-бутил-1-(4-о-цианфеноксиметил-бензил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридин.
Пример 8.
Смесь 2,57 г 6-бутил-1-п-гидроксибензил-1,2-дигидро-2-оксопиридина (полученного из 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина и п-гидроксибензилбромида), 0,5 г CH3ONa и 40 мл ДМСО перемешиваются в течение 0,5 часа. К ней по каплям добавляют раствор 2,2 г о-цианбензилбромида в 15 мл ДМСО, перемешивают 16 часов при 20oC, упаривают и после обычной обработки получают 6-бутил-1-(4-о-циан-бензилоксибензил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
Пример 9.
Смесь 404 мг 6-бутил-1-(4-(2-метоксикарбонил-анилино-карбонил)-бензил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридина, 10 мл 0,1 н. водного раствора NaOH и 17 мл ТГФ выдерживают 48 часов при 20o. ТГФ затем отгоняют, смесь подкисляют HCl, экстрагируют дихлорметаном, высушивают над Na2SO4 и после упаривания получают 6-бутил-1-(4-(2- карбокси-анилино-карбонил)-бензил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
Аналогично из соответствующих метиловых и этиловых эфиров получают
6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)- пиридин-3-карбоновую кислоту,
6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)- пиридин-3-уксусную кислоту,
6-бутил-1-(2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксопиридин -3-уксусную кислоту.
Пример 10.
Смесь 400 г 6-бутил-3-цианметил-1-(2'-метоксикарбонил-бифенилил-4-метил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридина и 2,2 мл 1 н. водного раствора КОН кипятится 3 часа, охлаждается и подкисляется соляной кислотой. После обычной обработки получают 6-бутил-3-карбамоилметил-1-(2'- карбоксибифенил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
Пример 11.
Смесь 472 мг 3-трет-бутоксикарбониламинометил-6-бутил-1- (2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина, 206 мг азида триметилолова и 12 мл ксилола кипятится 96 часов; по истечении 48 часов к ней еще добавляют 0,2 г азида. Смесь охлаждают, смешивают с эфирной соляной кислотой и упаривают. Хроматография остатка (силикагель; дихлорметан/метанол 95:5) дает 3-трет-бутоксикарбониламинометил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1- (2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридин, т. пл. 112oC. Из него обычным способом изготавливается соответствующая К-соль.
Пример 12.
Аналогично примеру 11, но при использовании 2 эквивалентного азида триметилолова, из 6-бутил-3-циан-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксопиридина получают 6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-3-(5-тетразолил)-1- (2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридин, т.пл. 259oC (разложение); Rf 0,1 (7: 3). Ди-К-соль, т. пл. 235oC. Наряду с этим, получают 6-бутил-3-циан-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'- (5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридин (отделяется хроматографически).
Аналогично, из 3-циан-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-6-метил-1,2-дигидро-2-оксо -5-пропил-пиридина можно получить 6-метил-1,2-дигидро-2-оксо-5-пропил-3-(5-тетразолил)-1-(2'-(5- тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридин.
Пример 13.
Смесь 472 мл 3-трет-бутоксикарбониламинометил-6-бутил-1-(2'- циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина, 700 мг NH4Cl, 700 мг NaN3 и 4 мл ДМФ перемешивается 36 часов при 120oC. Затем охлаждают, отфильтровывают образовавшийся NaCl, упаривают, обрабатывают водной смесью соляная кислота/дихлорметан, как обычно, и получают 3-трет-бутоксикарбониламинометил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1- (2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридин, т. пл. 112oC.
Пример 14.
а) Раствор 1 г 6-бутил-1-(2'-нитро-бифенилил-4-метил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридина в 30 мл этанола гидрируется при 20oC на 1 г никеля Ренея до прекращения поглощения Н2. Фильтруют, упаривают и получают 1-(2'-амино-бифенилил-4-метил)-6- бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
б) Раствор 2,82 г ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 10 мл CH2Cl2 по каплям добавляется к раствору 3,32 г 1-(2'-амино-бифенилил-4-метил)-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксопиридина и 1,01 г триэтиламина в 30 мл CH2Cl2 при температуре от -50 до -60oC. Смесь оставляют нагреваться до 20oC, вливают в разбавленную уксусную кислоту и после обычной обработки получают 6-бутил-1-(2'-трифторметансульфонамидо-бифенилил-4-метил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридин.
Пример 15.
Раствор 370 мг 6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-3-формил-1,2-дигидро-2-оксопиридина в 5 мл изопропанола при перемешивании, при 20oC смешивается с 15 мг NaBH4. После перемешивания в течение 1 часа к раствору по каплям добавляют разбавленную соляную кислоту до прекращения выделения H2 и упаривают. После обычной обработки получают 6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-3-гидроксиметил-1,2 -дигидро-2-оксопиридин.
Пример 16.
К раствору 280 мг NaOH в 6 мл воды по каплям, при перемешивании, при 0oС, добавляют 0,07 мл брома. Затем добавляются 360 мг 6-бутил-3-карбамоил-1-(2'-циан-бифенилил-4- метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина. Нагревают 3 часа на паровой бане, подкисляют 6 н. соляной кислотой и перемешивают еще 30 минут. Затем смесь нейтрализуется 10%-м раствором КНCO3, охлаждается и обрабатывается, как обычно. Получают 3-амино-6- бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
Пример 17.
Раствор 1 г 3-трет-бутоксикарбониламинометил-6-бутил-1- (2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина в 20 мл 4 н. раствора HCl в диоксане перемешивается 1 час при 20oC и затем упаривается. Получают 3-аминометил-6-бутил-1-(2'- циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин в форме гидрохлорида, свободное основание, т. пл. 118oC.
Пример 18.
Суспензия из 370 мг 6-метил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)- 3-формил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина, 770 мг ацетата аммония, 61 мг NaBH3CN и 400 мг превращенного в порошок молекулярного сита 3
Figure 00000009
в 10 мл изопропанола перемешивается в среде аргона при 20oC в течение 3 дней. Затем фильтруют, промывают метанолом и упаривают. После обычной обработки (едкий натр/дихлорметан) получают 3-аминометил-6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридин, т. пл. 118oC.
Аналогично, из 6-бутил-3-формил-1,2-дигидро-2-оксо-1- (2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридина получают 3-аминометил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'-(5-тетразолил)- бифенилил-4-метил)-пиридин, разл. от 75oC.
Пример 19.
Смесь из 3,7 г 6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-3- формил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина, 0,59 г изопропиламина и 3,55 г тетраизопропоксида титана перемешивается 2 часа при 20oC в среде азота. Добавляют 10 мл абсолютного этанола, затем 610 мг NaBH3CN, перемешивают еще 20 часов, после этого вливают 2 мл воды и отфильтровывают. Фильтрат упаривают. После обычной обработки получают 6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-3- изопропиламинометил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
Аналогично, с бутиламином или бензиламином получают
6-бутил-3-бутиламинометил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридин,
3-бензиламинометил-6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2- дигидро-2-оксо-пиридин, масло, Rf 0,15 (дихлорметан/метанол 95:5),
а также из 6-бутил-3-формил-1-(2'-(5-тетразолил) -бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина
6-бутил-3-изопропиламинометил-1-(2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4- метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин,
6-бутил-3-бутиламинометил-1-(2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4- метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин,
3-бензиламинометил-6-бутил-1-(2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4- метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин. Т.пл. 125oC; К-соль, т.пл. 73oС.
Пример 20.
Аналогично примеру 19, из 3-амино-6-бутил-1-(2'-цианбифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина и ацетон(тетраизопропоксид титана) NaBH3CN получают 6-бутил-1-(2'-цианбифенилил-4-метил)-3-изопропиламино -1,2-дигидро-2-оксо-пиридин.
Аналогично с бутиральдегидом, бензальдегидом или гексафторацетоном из соответствующих 3-амино- или 3-аминометилсоединений получают
6-бутил-3-бутиламино-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2 -дигидро-2-оксо-пиридин,
3-бензиламино-6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2 -дигидро-2-оксо-пиридин,
6-бутил-3-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропиламино)-1-(2'-циан-бифенилил-4 -метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин,
6-бутил-3-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропиламинометил)-1-(2'- циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридин,
3-бензиламино-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-1-(2'-(5-тетразолил) -бифенилил-4-метил)-пиридин,
6-бутил-3-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропиламино)-1,2-дигидро-2 -оксо-1-(2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридин,
6-бутил-3-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропиламино-метил)-1,2 -дигидро-2-оксо-1-(2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-пиридин.
Пример 21.
Аналогично примеру 1, из 4'-бромметил-2-цианбифенила с 6-бутил-1,2-дигидро-3-метил-сульфониламинометил-3, -3-трифторметилсульфониламинометил-, -3-фенилсульфониламинометил- или -3-п-толилсульфониламинометил-2-оксо-пиридином получают следующие 6-бутил-1-(2'-циан-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридины:
3-метилсульфониламинометил-, т.пл. 59oC
3-трифторметилсульфониламинометил-, т.пл. 164oC
3-фенилсульфониламинометил- т.пл. 157oC
3-п-толилсульфониламинометил- т.пл. 119oC
Пример 22.
Аналогично примеру 11, из названных в примере 21 2'-цианбифенилил-соединений с азидом триметилолова получают следующие 6-бутил-1-(2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил)-1,2-дигидро-2- оксо-пиридины:
3-метилсульфониламинометил-, т.пл. 92oC
3-трифторметилсульфониламинометил-, т.пл. 103oC
3-фенилсульфониламинометил- т.пл. 103oС
3-п-толилсульфониламинометил- т.пл. 111oC
Пример 23.
Аналогично примеру 1 4'-бромметил-2-цианбифенила следующие 6-бутил-1-(2'-циано-бифенил-4-ил-метил)-1,2-дигидро-2-оксо-пиридины получают
с 3-N-бензил-N-трет.бутоксикарбонил-аминометил-6-бутил-1,2- дигидро-2-оксо-пиридином:
-3-N-бензил-N-трет. -бутоксикарбонил-аминометил-, Rf 0,35 (петролейный эфир/метилтрет, бутиловый эфир 6:4),
с 6-бутил-3-N-метил-N-п-толуолсульфонил-аминометил-1,2-дигидро-2-оксо -пиридином:
-3-N-метил-N-п-толуолсульфонил-аминометил-, Rf 0,49 (петролейный эфир/этилацетат 1:1),
с 3-N-ацетил-N-бензил-аминометил-6-бутил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридином:
-3-N-ацетил-N-бензил-аминометил-, Rf 0,27 (этилацетат/петролейный эфир 9:1),
с 6-бутил-3-N',N'-дифенилуреидометил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридином;
-3-N',N'-дифенилуреидометил-, Rf 0,11 (петролейный эфир/этилацетат 1:1),
с 6-бутил-3-N',N'-диэтилуреидометил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридином:
-3-N',N'-диэтилуреидометил-,
с 6-бутил-3-N',N'-диетилуреидометил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридином:
-3-N',N'-диметилуреидометил-.
Пример 24.
Аналогично примеру 11 были получены следующие 6-бутил-1- [2'-(5-тетразолил)-бифенилил-4-метил] -1,2-дигидро-2-оксо-пиридины из 2-цианобифенилил-4-метил-соединений (упомянутых в примере 23) с триметил-олово-азидами:
-3-N-бензил-N-трет.-бутоксикарбонил-аминометил-, Rf 0,43 (дихлорметан/метанол 95:5),
-3-N-метил-N-п-толуолсульфонил-аминометил, т.пл. 110oC,
-3-N-ацетил-N-бензил-аминометил-, т.пл. 132oC, К-соль, т.пл. 196oC,
-3-N, N'-дифенилуреидометил-, Rf 0,37 (дихлорметан/метанол 9:1)
-3-N',N'-диэтилуреидометил-, Rf 0,28 (дихлорметан/метанол 9:1),
-3-N',N'-диметилуреидометил-, т.пл. 113oC, К-соль, т.пл. 271oC.
Нижеследующие примеры касаются фармацевтических форм, которые содержат активные вещества формулы I или их соли.
Пример A: таблетки и драже.
Обычным образом прессуются таблетки следующего состава, которые при необходимости покрываются обычной для драже оболочкой, мг:
активное вещество формулы I 100
микрокристаллическая целлюлоза 278,8
лактоза 110
маисовый крахмал 11
стеарат магния 5
измельченный (мелкодисперсный) диоксид кремния 0,2
Пример B: твердые капсулы из желатина.
Обычные двухсекционные капсулы из твердого желатина наполнены, каждая, следующим составом, мг:
активное вещество формулы I 100
лактоза 150
целлюлоза 50
стеарат магния
6
Пример C: мягкие капсулы из желатина.
Обычные мягкие капсулы из желатина наполняются смесью 50 мг активного вещества формулы I и 250 мг оливкового масла.
Пример D: ампулы.
Раствор 200 г активного вещества формулы I в 2 кг 1,2-пропандиола доливается водой до 10 л и заливается в ампулы так, что каждая ампула содержит 20 мг активного вещества. ТТТ1 ТТТ2

Claims (2)

1. 1,2-Дигидро-2-оксопиридины формулы
Figure 00000010

где R группа формулы
Figure 00000011

R1 водород;
R2 СООА, -СN или 5-тетразолил;
R3 водород, -СООА, -СN, -СН2R8, -СН2ОR9, СН2NR10R11 или 5-тетразолил;
R4 водород или А;
R5 водород или А;
R6 водород, А или Ar;
R8 водород или А;
R9 А;
R10 водород, А или Ar-алкил с 1 6 атомами углерода в алкильной части;
R11 водород, Ar-алкил с 1 6 атомами углерода в алкильной части, -СО-А, -СО-алкил-Ar с 1 6 атомами углерода в алкильной части, -СООА, -СОО-алкил Ar с 1 6 атомами углерода в алкильной части, -СО-NR12R13, -SO2A, -SO2-CF3 или -SO2-Ar;
R12 и R13 каждый означает водород, А, циклоалкил с 3 8 атомами углерода или Ar;
X означает простую связь;
А означает алкил с 1 6 атомами углерода;
Ar означает незамещенный фенил,
причем должно выполняться по крайней мере одно из следующих условий:
R2 означает -CN;
R3 означает СН2NR10R11,
а также их физиологически приемлемые соли.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая ангиотензин-П антагонистической активностью, содержащая производные 1,2-дигидро-2-оксопиридина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве производного 1,2-дигидро-2-оксопиридина соединение общей формулы по п. 1 в количестве 1 1000 мг на дозу.
SU925052529A 1991-09-04 1992-09-03 1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция RU2067975C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4129340.1 1991-09-04
DE4129340A DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1991-09-04 1,2-dihydro-2-oxopyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2067975C1 true RU2067975C1 (ru) 1996-10-20

Family

ID=6439801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925052529A RU2067975C1 (ru) 1991-09-04 1992-09-03 1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0530702A1 (ru)
JP (1) JPH05194397A (ru)
KR (1) KR930005980A (ru)
AU (1) AU660321B2 (ru)
CA (1) CA2077412A1 (ru)
CZ (1) CZ263592A3 (ru)
DE (1) DE4129340A1 (ru)
HU (1) HUT64520A (ru)
MX (1) MX9205032A (ru)
NO (1) NO923434L (ru)
PL (1) PL295811A2 (ru)
RU (1) RU2067975C1 (ru)
TW (1) TW218010B (ru)
ZA (1) ZA926733B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE69301867T2 (de) * 1992-06-16 1996-10-02 Agfa Gevaert Nv Röntgenschirm
US5814645A (en) * 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4309552A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte Stickstoff-Heterocyclen
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
DE4334308A1 (de) * 1993-10-08 1995-04-13 Merck Patent Gmbh 1,2-Dihydro-2-oxo-3-methylsulfonylaminomethyl-pyridine
DE4336051A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Merck Patent Gmbh 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine
KR100327273B1 (ko) * 1994-04-08 2002-05-10 고사이 아끼오 에테르화합물,그의용도및그의제조에유용한중간체
CN1043041C (zh) * 1994-04-22 1999-04-21 住友化学工业株式会社 含有杂环基的醚类衍生物和以其作为活性成分的杀虫剂
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
WO1991019697A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-26 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism
IL100917A0 (en) * 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ЕПВ N 400/974, кл. С О7 D 471/04, 1990. Заявка PCT WO 91/19697, кл. А 61 К 31/44, 1991. Патент США N 4880804, кл. А 61 К 31/335, 1990. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0530702A1 (de) 1993-03-10
CZ263592A3 (en) 1993-03-17
KR930005980A (ko) 1993-04-20
JPH05194397A (ja) 1993-08-03
HU9202848D0 (en) 1992-11-30
ZA926733B (en) 1993-03-10
PL295811A2 (en) 1993-05-04
CA2077412A1 (en) 1993-03-05
NO923434L (no) 1993-03-05
MX9205032A (es) 1993-05-01
DE4129340A1 (de) 1993-03-11
HUT64520A (en) 1994-01-28
AU2205592A (en) 1993-03-11
TW218010B (ru) 1993-12-21
AU660321B2 (en) 1995-06-22
NO923434D0 (no) 1992-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2067975C1 (ru) 1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
JPS5817757B2 (ja) シクロアルキルトリアゾ−ル類およびその製法
JPH05508660A (ja) ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法
US4929621A (en) 1-1[(2-pyrimidinyl)amino-alkyl]piperidines, their preparation and their application in therapy
JPH0229671B2 (ru)
JPS62145049A (ja) アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
WO2001002386A1 (en) SELECTIVE M2 MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS HAVING 5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE STRUCTURE
KR900001186B1 (ko) 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법
JPH07505394A (ja) 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
JPS62252774A (ja) フタラジン誘導体およびその製造法
EP0279707A2 (en) Aryloxymethyl derivatives of nitrogenous heterocyclic methanols and ethers thereof having cardiovascular activity
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
CA2141366A1 (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
JPS59206355A (ja) 新規な５−アシル−２−（１ｈ）ピリジノン類
JPS6323191B2 (ru)
US3792057A (en) Substituted indenoimidazoles
EP0161498A1 (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
JPS61100579A (ja) ピリジン誘導体
JPH01311064A (ja) サリチル酸誘導体
WO1994014769A1 (en) N-substituted indole derivative
JPS62161768A (ja) ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物
JPH07116188B2 (ja) 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
JPH0420916B2 (ru)
US4267178A (en) Disubstituted piperazines
AU732722B2 (en) 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use