CZ263592A3 - 1,2-dihydro-2-oxopyridines and their salts, as well as a process for preparing thereof - Google Patents

1,2-dihydro-2-oxopyridines and their salts, as well as a process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ263592A3
CZ263592A3 CS922635A CS263592A CZ263592A3 CZ 263592 A3 CZ263592 A3 CZ 263592A3 CS 922635 A CS922635 A CS 922635A CS 263592 A CS263592 A CS 263592A CZ 263592 A3 CZ263592 A3 CZ 263592A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
butyl
oxo
formula
pyridine
Prior art date
Application number
CS922635A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Chem Mederski
Norbert Dr Chem Beier
Pierre Dr Biol Schelling
Ingeborg Dr Biol Lues
Klaus-Otto Dr Veter Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ263592A3 publication Critical patent/CZ263592A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

(57). Nové l,2-dihydro-2-oxo-pyridiny obecného vzorce I, ve kterém R znamená zbytek obecného vzorce Vlil a R* 1, R2,
R3, R4, R5 a R6 jakož i X mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich sole se vyznačují angiotensin II-antagonistickými vlastnostmi a lze jich použít k léčení hypertenze, aldosteronismu a srdeční nedostatečnosti.
(1) (vut) fc
1,2-Dihydro-2-oxopyridiny a jejich sole, jakož i způsob jejich yýoby
Oblast techniky
Vynález se týká nových l,2-dihydro-2-oxopyridinů-níže uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich solí 3 způsobu..jejichUl
JVJrSOV *> ··.. · 3· J ’ . . . f W ·» Ll i výroby.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou znány z evropského patentového, spisu EP-A2-400974, z patentového spisu US-A1 4 880 804 a z WO 91/19697. i
Podstata vynálezu
Podnětem k vynálezu byl úkol, nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové, kterých je možno použít k výrobě léčiv*
Bylo ZjiStČno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole vykazují při dobré snášenlivosti velmi cenné íarmákologické vlastnosti, zejména antagonistické vlastnosti vůči angiotensinu II, a mohou proto být použity k léčení hypertenze způsobované arngíotensinem II, aldosteronismu a srdeční nedostatečnosti. Tyto __účinky je možno zjistit obvyklými methodami in vitro nebo_in_vivo.._ 1 jak jsou popsány například v patentovém spise DS 4 880 804 a v pojednáních od A.T. Chiu a spol., J. Pharmacol. Exp. Therap., 250, str. 867 až 874 (1989) a od P.C, Wonga a spol·, tanze, 252, str.
719 až 725 (1990; in vivo, na krysách).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako účinné složky léčiv v humánní a veterinární medicíně, zejména k profylaxi a/nebo léčbě srdečních nemocí, nemocí krevního oběhu a cévních onemocnění, především k profylaxi a léčení vysokého krevního tlaku, ·* srdeční nedostatečnosti a hyperaldosteronismu. í1
Předmětem vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I
tl)» βΐ znamená H, hal, A, OA nebo N02,
R2 znamená COOH, COOA, CN, N02, NH^, NHCOR7, KHSOgR7 nebo 5-tetrazolyl,
R3 znamená H, COOH, COOA, CHO, CN, NOg, Ctt^R8, C^OR9,
CHgNR1^11, σΟΝΗ1^11 ne bo5-tetrazolyl,
R znamená H nebo A,
R5, R8 a R19 znamenají každý H, A, C2-g»alkenyl, C2_6-alkiny1,
Ar nebo Aralkyl,
R7 znamená A nebo alespoň jednou fluorem substituovaný A,
R8 znamená H, hal, A, Ar, CN, COOH, COOA, CHgCOOH, CHgCOOA nebo 5-tetrazolyl,
R9 znamená H, A, Ar, Ar-C^g-alkyl, COA, CO Ar, COOA, COOAr,
ΟΟΝΗ^^3,3, COO-C^_g-alkyl-Ar nebo A-O-C^g-alkyl, ‘ ‘ *
R znamená H, A, alespoň jednou fluorem substituovaný A, Ar, ArC^_g-alkyl, CO-A, CO-Ar, CO-C^_g-alkyl-Ar, COOA,
COOAr, C00-Cle6-alkyl-Ar, C0N-R12R13, SO^R7 nebo SOgAr,
NR1^11 znamená též pyrrolidino, piperidino, morfolino, sukcinimido nebo ftalimido,
R12 a R13 znamenají každý H, A, C3_g-cykloalkyl, C^g-d. kenyl, C2_g-alkinyl nebo Ar,
X bud chybí nebo znamená -C0-, -0-, -ΜΗ-CO-, -CO-NH-, -CHg-Onebo -O-CHg-, ’
A znamená C^^g-alkyl,
Ar znamená nesubstituovaný nebo jedenkrát A, OA, CFg, hal nebo NOg substituovaný fenyl, a hal znamená F, Cl, Br nebo J, kde však musí být splněna alespoň jedna z podmínek:
(a) Rl znamená hal, A, OA nebo NQg, (b) R2 znamená CN, N02, NH2, NHCOR7 nebo NHSOgR7, (cí R3 znamená CHgAr, CHgCN, CHgCOOH, CH2C00A, CH2CH2C0GH,
CHgCHgCOOA, CHg-fS-tetrazolyl), CHgOAr, CH2-0* alky1-Ar*(kde Ar'znamená jedenkrát A, OA, CF~, hal nebo'N02 substituovanou fenylovou skupinu),
CHgO-CO-Ar*, CH^OCOOAr, C^0C0HR14R15 (kde R14 15 a R každý nezávisle na druhém znamená cykloalkyl alkenyl, alkinyl nebo Ar, přičemž jeden ze zbytků 14 15
R a R může též znamenat δ nebo A), CHgO-COO- , alkyl-Ar, Q^O-alkyl-O-A, NR^®R^7 (kde znamená alkenyl, alkinyl, Ar nebe Ar-alkyl, R znamená alespoň jednou fluorem substituovaný A, Ar, Ar-alkyl, CO-Ar, CO-alky1-Ar, COOA, COOAr, C00alkyl-Ar nebo C0BRl2R13, jeden ze zbytků R16 a R17 může též znamenat H nebo A, skupina NR^®R^7 může _tož znamenat pyrrolidino, piperidino, morfolino._ sukcinimido nebo ftalimido), CH2NR10RU,
C0NR18R19 (kde znamená alkenyl, alkinyl, Ar nebe Ar-alkyl, R znamená alespoň jednou fluorem substituovaný A, Ar*, Ar-alkyl, CO-Ar, CO-alkyl-Ar
COOA, COOAr, COO-alkyl-Ar nebo C0NB12R13, jeden 18 19 ze zbytků R a R může též znamenat H nebo A, skupina NR^®rA2 může též znamenat sukcinimido nebo ftalimido), (d) R® znamená alkinyl, Ar* nebo Ar-alkyl, (e) R® znamená alkinyl, Ar* nebo Ar-alkyl,
- 4 * )f) X znamená -CO—, —0-, -ΝΗ-CO-, -CO-ΝΗ—, -CHg-O— nebo -0-ch2-.
jakož i jejich sole·
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin vzorce 1 a jejich solí, který spočívá v tom, že se (a) sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
E znamená Cl, Br, J nebo volnou či reaktivně funkčně přeměněnou OH-skupinu, a
2
R , R a X mají význam uvedený.v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IH
H - R (III), ve kterém R má význam uvedený v niroku.l, nebo se /
(b) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve kterém X znamená -HH-COnebo -CO-NH- , nechá sloučenina obecného vzorce IT
ve kterém X^ znamená KHg ne^° COOH a R má význam uvedený v nároku 1 nebo reaktivní derivát této sloučeniny reagovat se sloučeninou obecného vzorce T
ve kterém
X2 znamená COOH (jestliže X^ znamená NHLJ nebo HHg (jestliže χΐ znamená COOH); a
2
R a S Bia ji významy uvedené v nároku 1» nebo β reaktivním derivátem této sloučeniny, nebo se (c) k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve které X z na sraná -CHg-O- nebo -O-CHg, nechá sloučenina obecného vzorce VI
(VI), ve kterém X znamená CH^E nebo OH a R mávýznam uvedený v nároku 1, nebo reaktivní derivát této sleučeniny reagovat se sloučeninou - obecného vzorce VII
3 ve kterém X znamená OH (jestliže X znamená CH^E) nebo CRgE (jestliže X3 znamená OH) a
R aR mají významy uvedené v nároku 1, nebo a reaktivním derivátem této sloučeniny, nebo se sloučenina vzorce I uvolní ze svého funkčního derivátu působením solvolyzačniho nebo hydrogenolyzačnlho činidla, a/nebo se ve sloučenině vzorce 1 přemění jeden nebo několik zbytků
O* Q £ β **
R , R , R , R , ΙΓ a/nehff R v jeden nebo několik jiných zbytků r\ R , R3, , R® a/nebo R3 a/nebo se zásada nebo kyselina vzorce
I přemění v jednu z jejích solí.
V předchozím a násldném textu mají zbytky popřípadě parametry R, R1 až R13, X, A, Ar, hal, Ε, X1, X2, X3 a X4 významy uvedené u vzorců I až VII, pokud není výslovně uvedeno něco jiného·
V předcházejících vzorcích má A 1 až 6, s výhodou 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku. A znamená výhodně methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, dále též pentyl, 1-, 2- nebo
3-methylbutyl,, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy lpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,
2,3- nebe 3,3-d ime thy lbuty 1, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl-lmethylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropyl.
Ar znamená s výhodou nesubstituovaný fenyl, dále výhodně o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-ethylfenyl, o-, m- nebe p—iso- , propy If enyl, o-, m- nebo p-methoxyfenyl, o-, m- nebo p-ethoxyfenyl, o-, m- nebo p-isOpropoxyfenyl, o®, m® nebo p«trifluormethyl® . fenyl, o-, m- nebo p-fluorfenyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl, o-, mnebo p-beomfenyl, o-, m- nebo p-nitrofenyl,
Hal znamená výhodně F, Cl nebo brom, ale i jód,
Alkenyl má 2 až ¢, s výhodou 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku a výhodně znamená vinyl, allyl, 1-propen-l-yl, l-propen-2-yl,.1-,
2- nebo 3-buten-l-yl, 1-, 2- nebe 3-buten-2-yl,
AIkinyl má 2 až 6, s výhodou 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku a výhodně znamená ethinyl, 1- nebo 3-propin-l-yl, 1-, 2- nebo 3butin-l-yl,
V Ar-alkylu má alkylová část 1 až 6, s výhodou 1, 2 něho 3 atomy uhlíku; výhodně znamená Ar-alkyl benzyl, 1- nebo2-fenylethyl, 1-, 2- nebo 3-fenylpropyl, rovněž výhodně o-, m- nebo pmethy 1 benzy 1, o-, m- nebo p-methoxybenzyl, o-, m- nebo p-trifluormethylbenzyl, o-, m- nebo p-fluorbenzyl, o-, m- nebo p-chlorbenzyl, o-, m- nebo p-brombenzyl, o-, m- nebo p-nitrobenzyl,
Fluorem substituovaný A znamená s: výhodou CH^F, CHFg, cf3, CH2-CF3, CF2-CF3. CHj-C^-CFj, ch2-cf2.cf3, C/7. (cf3)2ch, iso-CgF?.
Cykloalkyl má 3 až 8, s výhodou 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a výhodně znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, v
5
Zbytky Β , R a R znamenají vždy s výhodou H, dále vždy výhodně A, '
Zbytek R znamená výhodně H, CH^OR* (zejména CR^OA jako methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, iaopropoxymethyl, butoxy
- 7 .
methyl, isobutoxymethyl, pentyloxymethyl, hexy loxy methyl; nebo
CHgO-alkyl-Ar jako benzyloxyraethyl), (zejména CHgNHR^1, především CHgNHA jako methyl aminomethyl, ethy lamí nome thyl, propylaminomethyl, isopropylaminomethy1, butylaminomethyl, isobutylaminomethyl, penty laminoipethyl nebo hexylaminomethyl; CH^ NH-alkyl Ar jako henzylaminemethyl; nebo CH^NA-CO-NHAr jako N-methyl-N*f enyl-ureidomethyl, N-ethyl-N*-fenyl-ureidomethyl, N-propyl-N*fenyl-ureidomethyl, N-isopropýl-N*-f enyl-ureidomethyl, N-butyi-N*fenyl-ureidomethyl, N-isobutyl-N*-fenyl-ureidomethyl, N-f eny 1-N*fenyl-ureidomethyl nebo N-hexyl-Ň*-feny 1-ureidomethyl) nebo 5-tetrazolyl, Dále znamená R a výhodou COOA (zejména meth oxykarbonyl o nebo ethoxykarbonyl), CHO, CN, CH^R (zejména; A jako methyl nebo , ethyl) nebo C0NR10RU jako ČONH^.
Zcela obzvláště výhodnými zbytky R jsou H nebo 5-tetrazolyl, dále butoxymethyl, benzyl oxy methyl, butylaminomethyl, benzylaminomethyl a N-butyl-N*-fenyl-ureidomethyl,
Zbytek R má a výhodou přímý řetězec a výhodně zněměná A nebo alkenyl vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, zejména butyl, dále propyl, pentyl, hexyl, allyl nebo l-propenyl, dále 1-butenyl, 1pentenyl, 1-hexenyl, 1-propinyl, 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl, γ
Zbytek R znamená výhodně A, zejména methyl nebo ethyl, nebo CFjj,
Zbytek R* znamená výhodně H, F, Cl, A, CN, COOH, COOA nebo 5-tetrazolýl.
o
Zbytek R znamená výhodně H, A (zejména ae 3 až 5 atomy uhlíku) nebo benzyl, •í
Zbytek R1® znamená a výhodou H, A nebo benzyl,
Zbytek R znamená výhodně H, A (zejména s 1 až 5 atomy uhlíku), vícekrát fluorem substituovaný A, benzyl, CO-A- CO-Ar, CO-CHgCgHg, COOA, COOAr, COOCHgCgH^, CONHg, CONHA, COSH-cykloalkyl, CORAg nebo CONHAr,
Zbytek X s výhodou chybí nebo výhodně znamená -NH-CO- nebo
-CO-NH-.
- 8 Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat jedno nebo několik chirálnich center a vyskytovat se proto v různých - opticky ak'tivních-nebo~opticky-inaktivních--—formách.—Vzorec—I—zahrnuje—~ všechny tyto formy.
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména ty sloučeniny vzorce I, v nichž alespoň, jeden z uvedených zbytků má výše uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny těchto sloučenin mohsu být popsány následujícími dílčími vzorci la až Ig, kte- ’ ré odpovídají vzorci Tav nichž blíže neoznačené zbytky mají význam uvedený u vzorce I, v nichž však i 3 ve vzorci la: R znané ná H, ve yzorci lb R znamená COOH, COOA nebo ΠΟΙΚ^θΒ*1, ve vzorci Ic R ’ znamená CHO nebo CH, ve vzorci i o T ó
Id R znamená CHJt , ve vzorci Ie RJ znamená CH^OR , ve vzorci .JI 4λ .i 1011 Λ 'λ
If R znamená NR R nebo CH2NR Ε , a, ve vzorci Ig B*3 zname= ná 5-tetrazolyl.
Zejména jsou výhodnésloučeniny vzorců Ih jakož i Iah až lgh, které odpovídají vzorcům I jakož i la až Ig, u nichž však nadto chybí X.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorců Ii jakož i Iai až lgi, které odpovídají vzorcům I jakož i la až Ig, u nichž však navíc X znamená -C0-.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorců Ij jakož i laj až lgj, které odpovídají vzorcům I jakož i la až Ig, u nichž však navíc X znamená -ODále jsou výhodné sloučeniny vzorců Ik jakož i lak až lgk, které odpovídají vzorcům I jakož i la až Ig, u nichž však navíc X znamená -HH-CO-.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorců II jakož i Ial až Igl , které odpovídají vzorcům I jakož i la až Ig, u nichž však navíc X znamená -CO-NH-.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorců Im jakož i lam aí Igm, které odpovídají vzorcům I jakož i la až Ig, u nichž však navíc X znamená -CH^-O-.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorců In jakož i lan až
Ign, které odpovídají vzorcům I jakož i Za až Ig, u nichž však navíc X znamená -O-CHgPredevSím výhodné jsou sloučeniny vzorců: Z jakož i Za až In a Iah až Ign, u nichž navíc R^ znamená H a/nebo R4 a/nebo ff A
R znamená H nebo A a/nebo R znamená A (zejména propyl, butyl nebo pentyl), o
- Z těchto jsou výhodné ty sloučeniny, u nichž R znamená
COOH, COOCH^, COOCgHg, CN nebo 5=-tetrazolyl.
Zcela obzvláště výhodná skupina sloučenin odpovídá vzorci Z, ve kterém R1 znamená H, R2 znamená COOH, COOA, CN nebo 5-tetrazolyl, R3 znamená H, CH20A, CH^CHgCgHg, CHgNHA, CHgNHOUCgHg. CHgNACONHCgHg nebo 5-tetrazolyl, R4 a R^ znamenají každý H nebo A, R6 znamená A a X chybí·
Menší vybraná skupina sloučenin odpovídá vzorci Z, ve
4 5 2 ...
kterém R , R a R každý znamená H, R znamená CN nebo 5-tétra>
Λ zolyl, κ znamená H, <2^Oalkyl se 3 až 5 atoqy uhlíku v alkylové části nebo 5-tetrazolyl, R3 znamená alkyl ae 3 až 5 atomy uhlíku a X chybí·
Sloučeniny vzorce 1 a též výchozí látky k jejich přípravě se vyrábějí o saobě známými postupy, jak jsou popsány v literatuře (například ve standardních příručkách jako Houben-Weyl, Methody organické chemie, nakladatelství Georg Thieme, Stuttgart; zejména však patentový spis OS 4 880 804), a to za reakčních podmínek· které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom je však možno použít i o sobě známých, zde však blíže neuvedených variant.
Výchozí látky se popřípadě mohou připravit i in sítu, takže se neizolují z reakční směsi, nýbrž se nechají ihned dále reagovat za vzniku sloučenin vzorce Z·
Sloučeniny vzorce Z se mohou výhodně získat tak, že se sloučeniny vzorce 11 nechají reagovat se sloučeninami vzorce lil.
, Obzvláště bifenylové deriváty vzorce I (ve kterém X chybí) lze dobře připravit tímto postupem.
Ve sloučeninách vzorce 11 znamená E výhodně Cl, Br, J nebo reaktivní funkčně přeměněnou OH-skupinu, jako je alkylsulfonyloxy
- 10 s 1 až 6 atomy uhlíku (výhodně methylsulfonyloxy) nebo arylsulfonyloxy se 6 až 10 atomy uhlíku (výhodně fenyl- nebo p-tolylsulfo· nyloxy).
Reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III se účelně provádí tak, že se sloučenina vzorce III přemění v sůl působením zásady, například alkoholátem alkalického kovu, jako je methylát sodný, v alkoholu jako je methylalkohol, nebo působením NaH nebo terc.butylátu draselného v dimethylformamidu (DMF), a vzniklá sůl se pak nechá reagovat v inertním rozpouštědle, například v amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid, nebo sulfoxidu, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), se sloučeninou: vzorce II, účelně při teplotách mezí -20 a 100 °C, a výhodou: mezi 10 a 30 °C,
Amidy’kyseliny vzorce I (ve kterém X znamená -NH-CO- nebo -CO-NH-) lze dále připravit reakcí sloučenin vzorce IV (nebo jejich reaktivních derivátů) se sloučeninami vzorce V (nebo jejich reaktivními deriváty). Jako reaktivní rediváty karboxylových kyselin vzorců TV a V (kde X popřípadě X znamená COOH); jsou s výhodou vhodně příslušné chloridy, bromidy nebot anhydridy· Reakce se účelně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku jako dichlormethan, chloroform, trichlorethen nebo 1,2-dichlorethaný nebo etheru jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 20 a 80 °C Jestliže se nechají reagovat halogenidy kyselin, doporučuje se přídavek zásady, například terciárního aminu, jako je triethylamin, pyvridin nebo 4-dimethylaminopyridin.
Ethery vzorce I (ve kterém X znamená -CHg-O- nebo -O-GH^-) lze připravit reakcí sloučenin vzorců VI a VII (nebo jejich reaktivních derivátů)· Jako reaktivní deriváty fenolů vzorců VI a VII (ve kterých X popřípadě X znamená OH) jsou vhodné například příslušné fenoláty alkalických kovů (například sodné nebo draselné), které je možno připravit i in šitu z fenolu a zásady (například uhličitanu draselného)· Reakce se provádí účelně v přítomnosti inertního rozpouštědla, například amidu, jako je DMF, nebo sulfoxidu, jako je DMSO, při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou mezi 20 a 100 °C«
Výchoz! látky vzorcůII, III, IV, V, VI a VII jsou částečně známy. Pokud nejsou známy, lze je připravit známými postupy
- u · analogicky ke známým látkám· Sloučeniny vzorce IX jsou ve značná míře známy (srov. například evropský patent EP-A2-400974), Sloučeniny vzorce III je možno připravit například reakci ketonů vzorce R^-CO-CHg-íl3 (s výhodou R^-CO-CH^) s estery vzorce R4-C00A (s výhodou HCOOA, zejména HCOCC^Hg) za vzniku dikarbonylových sloučenin vzorce R6-CO-CR5=CR4-OH (s výhodou R6-C0-CH=CH-CH; enolonforma’’) a následnou kondenzaci s acetamidy vzorce R -CHg-COHHg, zejména kyanacetamidem. Tak lze připravit zejména 3-kyan-4-R4» rr d λ
-5-R -6-R-l»2-dihydro-2-oxo-pyridiny (vzorce III, ve kterém R 4 5 znamená CN, R a R znamenají H), například 6-butyl-3-kyan-l,2dihydro-2-oxo-pyridin (vzorce Illb). Z těchto 3-kyanových sloučenin je možno připravit například: hydrolýzou (například kyselinou *» chlorovodíkovou) karboxylové kyseliny (vzorce III, ve kterém R znamená COOH); z nich esterifikaci (například alkoholem A-OH v přítomnosti silné kyseliny) estery (vzorce III, ve kterém R znamená COOA); ďekarboxylací l,2-dihydro-2-oxo-pyridiny nesubstituoO váné v poloze 3 (vzorce III, ve kterém R znamená H); redukcí 3hydroxymethylové sloučeniny (vzorce III, ve kterém R znamená CH„0H) *
nebo 3-aminomethylové sloučeniny (vzorce III, ve kterém R znamená oxidaci posledně uvedených, například oxidem manganičitým, aldehydy (vzorce III, ve kterém R3 znamená CHO), které lze připravit též z nitrilů reakcí & áiisobutylaluminiumhydridem.
Částečná hydrolýza nitrilů (vzorce lil, ve kterém R3 znamená CN; například s 90 %ní kyselinou sírovou; srov, patent US-A14 137 233) vede ke karboxamidům (vzorce III, ve kterém R3 znamená-CONHg), které je možno odbourat působením^NeOHz-^Srg^žá^vzniku^S-aBinosloučenin (vzorce_III,^_ve-kteř’éSrTa znamená NHgj srov, patent US-A1 _j4^13-7—233jT”~
K přeměně zbytku R ve výchozích látkách vzorce IH je též možno skupinu 2-oxo přechodně blokovat. Tak je možno například přeměnit nitrily (vzorce III, ve kterém R3 znamená CN} působením benzylchloridu/AggO ve vroucím toluenu v příslušné 2-benzyloxy-3-kyan4-R4-5—fl5-6-R -pyridiny; zahříváním k varu s ethanolickým hydroxidem draselným se z nich mohou získat příslušné 3-karboxylové kyseliny ai redukcí těchto příslušné 3-hydroxymethylové sloučeniny. Alky lácí, například Jodidy vzorce A-J, se připraví příslušné 2-ben:yloxy-3-alkoxymethyl-4-R4-5-R5-6-R6-pyridiny, které je možno? hydroenolyžovat ve sloučeniny vzorce III, ve kterém R3 znamená A-O-CHg,
- 12 Dáte je možno sloučeninu vzorce I uvolnit z jednoho z -j ejich funkč ní ch-der-ivá t ů-půs obe ní m-s o 1 vo ly zač ní ho—(např-ikla d——hydrolyzačního) nebo hydrogenolyzačního činidla»
Je tedy možné, podle jednoho z uvedených postupů připravit sloučeninu, která odpovídá vzorci I avšak místa ě-tetraaEolyIové skupiny obsahuje 5-tetrazolylovou, funkčně v poloze 1 přeměněnou (chráněnou ochrannou skupinou) skupinu. Jako ochranné skupíny jsou vhodné například trifenylmethylová skupina, odštěpitelná kyselinou chlorovodíkovou v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například ve směsi etheru, dichlormethanu a methanolu, nebo 2-kyanethylová skupina, odštěpitelná hydroxidem sodným ve směsi vody s· THF, nebo ρ-nitrobenzylová skupina, odštěpitelná vodíkem na Raneyově niklu v ethanolu ( srov, evropský patent EP-A20 291 969).
Dále je možné přeměnit sloučenině vzorce I v jinou slou12 3 4 čeninu vzorce 1 tím,, že se alespoň jeden zé zbytků R , R , R , R , R5 a/nebo R® přemění v jiný zbytek R1, R2, R3, R4, R5 a/nebo R®, například tak, že se nitroskupiny (například hydrogenací na Raneyově niklu v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) zredukují na aminoskupiny a/nebo se volné aminoskupiny a/nebo hydro xyskupiny funkčně, přemění a/nebo se funkčně přeměněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny uvolní solvolýzou nebo hydrogenolýzou a/nebo se atomy halogenů (například reakcí s alkoholáty alkalických kovů nebo sb kyanidem měúným) nahradí skupinami 0Δ nebo CN a/nebo se nitrilové skupiny zhydrolyzují na skupiny COKHg nebo COOH nebo se nechají reagovat s deriváty kyseliny azidovodzkové za vzniku tetrazolylových skupin a/nebo se skupiny CHO redukují (například NaBH^) aa skupiny CH^OH nebo (například působením amoniaku nebo primárních aminů v přítomnosti redukčního činidla, jako je NaCNBHg) na aminomethýlové skupiny, skupiny A-NH-CHg nebo Ar-alkyl-NH-CH^- a/ nebo se skupiny CONHg odbourají (například působením bromu ve vodném roztoku hydroxidu sodného) na skupiny NH2.
Tak je možno například volné hydroxylové a/nebo aminové skupiny acylovat obvyklým postupem chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat za použití alkylchloridu nebo aralkylchloridu nebo -bromidu, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan neb® THF a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethy lani®
- 13 nebo pyridin, při teplotách mezi -60 a +30 °C. Přeměna primárních aminoskupin v sekundární nebo terciární aminoskupiny se daří též reakcí s příslušnými aldehydy nebo ketony v přítomnosti redukčního činidla.
Popřípadě je možno ve sloučenině vzorca I uvolnit funkčně přeměněnou aminoskupinu a/nebo hydroxyskupinu obvyklými postupy solvolýzou nebo hydrogenolýzou. Tak lze například sloučeninu vzor7 ce I, která obsahuje jednu ze skupin NHCOR , NHCOOS nebo AOOC, přeměnit v příslušnou sloučeninu vzorce I, která místo uvedených skupin obsahuje skupinu NHg nebo HOOC. Skupiny AOOC se mohou zmýdelnit například hydroxidem sodným nebo draselným ve vodě, směsi vody s THF nebo směsi vody s dioxanem při teplotách mezí 0 a 100 °C«
Reakce nitrilu vzorce 1 (ve kterém R a/nebo R znamenají
CN) s deriváty kyseliny azidovodíkové vede k tetrazolům vzorce I 2 3 (ve kterém R a/nebo R znamenají 5-tetrazolylovou skupinu!, Výhodně se použije trialkylcínazidů, jako je trimethylcínazid, v inertním rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, při teplotách mezi 20 a 150 °C, výhodně mezi 80 a 140 °C, nebo natriumazidu v N-methylpyrrolidonu při teplotách mezi přibližně 100 a 200 °C.
Zásada vzorce I může být převedena reakci s kyselinou v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v uvahu zejména kyseliny, které skýtají fyziologicky nezávadné sole.
Tak je možno použít anorganických kyselin, napřiRladJcgaelímr-si.YovéTkyseliny dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina. chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná, kyselina sulfamová, dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jedno- nebo vícesytných karboxylových, sulfonových nebo sírových kyselin, například kyseliny mravenčí, octové, propionové, pivalové, diethyloctové, ma lenové, jantarové, pimelové, fumarové, maleinové, mléčné, vinné, jablečné, citrónové, glukonové, askorbové, nikotinové, isonikotinové, methansulfonové, ethansulfonové, ethandisulionové, 2-hydřoxýethansulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové, naftalenmonosulionové, naftalenďisulfonové, laurylsírové. Solí s fyziologicky
- 14 nezávadnými kyselinami, například pikranů, je možno použít k izolování a/nebo přečištění sloučenin vzorce I.
Na druhé straně lze sloučeniny vzorce 1, které obsahují skupinu COOH nebo tetrazoly lovou skupinu, přeměnit reakcí se zásadami, jako jsou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebe uhlí čítán sodný nebo uhličitan draselný, v příslušné sole s kovy, zejména s; alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, nebo v přísl ušné amonné sole. Obzvláště výhodné jsou draselné sole tetrazolylových derivátů.
Nové sloučeniny vzorce 1 a jejich fyziologicky nezávadné sole mohou být použity k výrobě farmaceutických prostředků tím že se společně s; alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a
V rf popřípadě společně s alespoň jednou další učinnou látkou převedou ve vhodnou dávkovači formu. Takto připravených prostředků lze použít jako léčiva v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální aplikaci nebe pro aplikaci v podobě inhalačních spre jů a které nereagují s novými sloučeninami vzorce I. Jako příklad těchto nosičů je možno jmenovat vodu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát a ji- 15 né glyceridy mastných kyselin, želatinu, sójový lecithin, uhlovodany, jako je laktóza nebo škrob, atearát hořečnatý, mastek, celulózu. Pro orální aplikaci jsou určeny zejména tablety, dražé, tobolky, sirupy, slávy nebo kapky; zajímavé jsou zejména povlečené tablety a tobolky s povlaky popřípadš obaly tobolek odolnými žaludečním slávám, K rektální aplikaci slouží čípky, k parenterálni aplikaci roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro použití jako inhalační spreje lze použít sprejů, které účinnou látku obsahují bud rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi hnacích plynů (například fluorochlorovaných uhlovodíků). Přitom se účinná látka účelně používá v mikronizované podobě, přičemž je možno přidat alespoň jedno fyziologicky vhodné rozpouštědlo navíc, například ethanol, Inhalační roztoky se mohou aplikovat pomocí obvyklých inhalačních přístrojů.
Nové sloučeniny vzorce I se mohou též lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou použit například k výrobě injekčních preparátů. Uvedené prostředky se mohou sterilizovat a/nebo obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační, stabilizační látky a/nebo smáčedla, emulgátory, sole k ovlivňování osraotického tlaku, ústojné látky, barviba a/nebo chulové látky. Popřípadě mohou obsahovat též alespoň jednu další účinnou látku, například jeden nebo několik vitaminů, diuretik, antiflogistik.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají zpravidla analogicky k jiným známým, v obchodě se nacházejícím prostředkům, zejména však analogicky ke sloučeninám popsaným v_o3tent.o.vém_sni.q^_n.q_?L__
880 804, výhodně v dávkách od přibližně 1 mg do 1 g, zejména v dávkách mezi 50 a 500 mg v jedné dávkovači jednotce. Denní dávka je výhodně v rozmezí od asi 0,1 do 50 mg/kg, zejména v rozmezí od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka pro určitého pacienta závisí však na nejrůznějších činitelích, například na účinnosti příslušné použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, době a způsobu aplikace, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, které se aplikací sloučeniny vzorce I léčí. Výhodná je orální aplikace.
V následujících příkladech provedení se obvyklým zpracováním rozumí toto:
K reakčni směsi se popřípadě přidá voda, hodnota pH se popřípadě upraví, podle konstituce konečného produktu, na 2 až 10,
- 16 reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, vznikléfázeseodsebeoddělí, organická-fáze^se-vysuší-síra---nem sodným, odpaří a vzniklý produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu nebo/a krystalizací.
lf - mol. vrchol ve hmotovém spektru
Rf hodnoty zjištěny chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi dichlormethanu s methanolem (99:1, pokud není jinak uvedeno).
Dále uvedené příklady provedení vynález blíže objasňuji.
Příklady provedeni .vynálezu ... ........- ............
Příklad 1
K roztoku 1,5 g 6-hutyl-l,2-díhydro-2-oxo-pyridinutvzorce Ulaj teplota tání 69 °C; připraveného kondenzací 2-hexanonu & ethylformiátem v toluenu v přítomnosti NaOCH^ za vzniku 1-hydroxy
1- hepten-3-onu, kondenzací tohoto a kyanačetamidem ve vodě v přítomnosti piperidinu a kyseliny octové při tep lotě 90 °C za vzniku
6-butyl-3-kyan-l,2-dihyďro-2-oxo-pyridinu , (vzorce IUbj teplota tání 110 °CÍ, hydrolýzou tohoto 37 %ní kyselinou chlorovodíkovou (zahřívání k varu po dobu 5 hodin) za vzniku 6-butyl-l,2-dihydro2- oxo-pyridin-karboxylové kyseliny (teplota tání. 149 °C) a jějí dekarbosylací při teplotě 180 až 200 °C] ve 25 ml DMF se přidá
1,12 g terc.butylátu draselného. Směs se míchá 10 minut, během 30 minut se k ní přikape roztok 2,72 g 4*-brommethyl-2-kyan-bifenylu (vzorce Ila) v 15 ml DMF a směs so míchá 16 hodin při teplotě 20 °c Pak se směs odpaří a zpracuje obvyklým postupem (pH 7j ethylacetát) a po chromatografickém přečištění (silikagel; směs ďiehlormethanu s methanolem 98:2) se získá 6-buty 1-1-(2*-kyan-4-bifenylylmethyl)-lř2-dihydro-2-oxo-pyridin, Rf 0,4; (M+H1+ 343, Jako vedlejší produkt se získá 6-butyI-2-(2'-kyan-4-bifenylyl-methoxy)pyridin.
Obdobně se ze sloučeniny vzorce lila připraví:
s 4-brommethyl-2 -methoxykarbonyl-benzaniliďěm (teplota tání 151 °Cj připraveným ze 4-methyl-2*-methoxykarbonyl-benzanilidu a Kbromsukcinimidu v dichlormethanu):
- 17 6-butyl-l-[4-(2-methoxykarbony1-anilinokarbonyl)-benzyl]1.2- dihydro-2-oxopyridin;
se 4-brommethyl-2*-nitro-bifenylem:
6-butyl-l-[2*-nitro-4-bifenylylmethyl)-l,2-dihydro-2-ox©pyridin;
se 4-brommethyl-2*-methoxykarbonyl-benzofenonem:
6-butyÍ-l-[4-(2-methoxykarbonyl-benzoyl)-benzyl]-l,2-dihyďro2-oxo-pyr i din;
se 4-(2-kyan-benzamido)-benzylbromidem:
o-butyl-l-ti- í 5-kyan-běnžamído) -benzyl j -1 t2-dihydro-2-oxopyridin;
se 4-(2-kyan-aniljínokarbonyl)-benzylbromidem:
6-butyl-l-[4-(2-kyan-anilinokarbonyl)-benzyl]-1,2-dihydro2-oxo-pyrldin· j
Příklad 2
Obdobně k příkladu 1 se ze sloučeniny vzorce Ila připraví;
a methyle&terem kyseliny 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin-3-karboxy lové [teplota tání 126 °C; připraveného esterifikacf příslušné kyseliny (teplota tání 149 °C; viz příklad 1)i methylester kyseliny 6-&utyl»l-(2'-kyan-bifenylyl-4-methyl)1.2- dibydro-2-oxo-pyridin-3-karboxylové, teplota tání 142 °C;
se 6-butyl-3-karbamoyl-l#2-dihydro-2-oxo-pyridinera (teplota tání 205 °C; připraveným ze sloučeniny vzorce Illb působením 90 %ní kyseliny sírové):
6-butyl-3-karbamoy1-1- (2 *-kyan-bifenyly1-4-methyl) -1t2-dihydro2-oxo-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dibydro-2-oxo-3-formyl-pyrldinem (teplota tání 118 °C; připraveným ze sloučeniny vzorce Hlb působením diisobutylalumíníumhydridu v toluenu při teplotě -65 °C):
6-butyl-l-(2 -kyan-bifenyIyl-4-methyl)-lt2-dihydro-2-oxo-3formyl-pyridin;
- 18 ae sloučeninou vzorce Illb:
6-butyl-l-(2 *-kyan-bi£eny lyl-4-tiiethyl)-l, 2-dihydr o-2-oxo-3kyan-pyridin, Rf 0,25;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-nitro-pyridinem:
6-buty 1 -1 - ( 2 *-ky an- b ife nyly 1-4-me thy 1)-1,2-d ihy dr o-2-oxo - 3nitro-pyridin;
se 6-butyl-l ,2-dihydro-2-oxo-3-dimethylaminokarbony1-pyriďinem:
6-buty 1-1- (2 '-kyan-bif enylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3dimethylaminokarbonyl-pyridin;
se 6-butyl-l, 2-dihydro-2-oxo-3-pyrrolidino-pyridinem:
6-butýí-Í-(2''’-kyan-bifěnyÍyl-4-methyl)-Í,2-dihydro-2-oJEÓ-3pyrrolidino-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dibydro-2-oxo-3-piperidino-pyridinem:
6-buty 1-1-(2 *-ky an-bi f e ny ly 1-4-me t hy 1) -1,2-dihydr o - 2-o jed - 3piperidino-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-sukcinimido-pyridinem:
6-butyl-l- (2 *-kyan-bif enylyl-4-methy 1) -l^-dihydro^-oxo-Ssukcinimido-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-ftalimido-pyridinem:
6-butyl-l-(2'-kyacn-bifenyly l-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3ftalimido-pyřidin;
se6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-acetamido-pyridinem:
6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4.methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3acetamido-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-trimethylacetamido-pyridinem:
6-butyl-l-(2 -kya'n-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3trimethylacetamido-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-benzanido-pyridinem:
6-butyl-l-(2'-kyan-bifenyly l-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3benzamido-pyriďinj ........ - . - 19 se 6-butyl-l, 2-dihydr o-2-oxo-3-terc,butoxykarbonylamino-pyridinem:
6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3terc.butoxykarbonylamino-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-N'-butyl-ureido-pyridinem:
6-butyÍ-l-(2*-kyan-biXenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3N*-butyl-ureido-pyridin;
se 6-buty1-1,2-dihydro-2-oxo-3-N*-feny1-ureido-pyridinem:
6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methy 1) -l,2-dihydro-2-oxo-3N*-fenyl-ureido-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-H*-benzy 1-ureido-pyridinem:
6-buty 1-1-( 2 *-ky an-bif eny lyI-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3N*-benzy1-urěido-pyridiú;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-N-methy 1-benzamido-pyridinem:
6-butyl-l- (2'-kyan-bifenylyl-4-methyí)-l,2-dihydro-2-oxo-3N-methy 1-benzamido-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-methy1-pyridinera (připraveným hydrogenolýzou 3-acetoxymethyl-2-benzyloxy-6-butýl-pyridinu s palladiovým katalyzátorem na aktivním uhlí v ethanolu při teplotě 20 °C a tlaku 0,1 MPa):
6-butyl-l- (2 *-ky an-bif eny ly 1-4-met hyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3methyl-pyridin (teplota tání 126 °C; Rf 0,4);
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-fluormethyl-pyridinem:
6-buty 1-1- (2 * -ky an-bif eny ly 1-4-methy 1) -1,2-dihydro-2-oxo -3fluormethyl-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-chlormethyl-pyridinem:
6-butyl-l-(2 *-kyan-bif eny ly 1-4-methy 1)-1,2-dihydr o-2-oxo-3chlormethy 1-pyridin;
se 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-kyanmethyl-pyridinem:
6-butyi-l-(2 *-ky an-bif eny ly 1-4 -methy 1)-1,2-dihydr o-2-oxo-3kyanmethyl-pýridin;
- 20 s ethylesterem kyseliny 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin-3karboxylové:
ethylester kyseliny 6-butyl-l-(2*-kyan-fcifenylyl-4-methyl)l,2-dihydro-2-oxo-pyridin-3-kar boxy lové;
a 6-buty 1-1,2-dihydro-2-oxo-3-methoxymethyl-pyridinem:
6-butyl-l-(2<’-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3methoxymethyi-pyridin;
a 6-buty 1-1,2-dihydro-2-oxo-3-isopropoxymethyl-pyr idinem:
6-butyl-l-(2'-kyan-bif eny lyl-4-methyl)-l,2-dihy dro-2-oxo-3isopropoxymethy1-pyridin;
s 6-butyl-l,2-dihydro-2-o3a>-3-butÓ3cjmethyl-pyridiňem: [alej, připraveným reakcí sloučeniny vzorce Illb a benzylchloriděra v přítomnosti AggO v toluenu (zahříváním k varu po dobu 24 hodin) za vzniku 2-benzyloxy-6-butyI-3-kyan-pyridinu (olej), jeho hydrolýzou vod ně-ethanolickým roztokem hydroxidu draselného (zahříváním k varu po dobu 48 hodin) za vzniku kyseliny 2-henzyloxy-6-Butyl-nikotinové, její redukcí působením LiAlH^ v THF zai vzniku 2-benzyloxy6-butyl-3-hydroxymethyl-pyridinu, jeho alkylací butyljodidem v THF v přítomnosti NaH za vzniku 2-benzyloxy-6-butyl 3-butyloxymethylpy; řidinu a následnou hydrogenolýzou za použiti 5 %ního paladiového katalyzátoru na aktivním uhlí v methanolu]:
6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihy<Íro-2-oxo-3butoxymethy1-pyridin, Rf 0,2;
s 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-benzyloxymethyl-pyridinem:
6-butyl-l-(2/-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3benzyloxymethyl-pyridin;
s 6-butyl-l, 2-dihydro-2-oxo-3-acetamidomethyl-pyridinein:
6-butyl-l- (2 *-kyan-bi£enylyl-4-methyl) -1 ř2-dihydro-2-oxn-3acetamid ome thyl-pyridin, (&/>&& /«V 15/ c.)/ se 6-butyI-l,2-dihydro-2-oxo-3-butyramidomethyl -pyridinem:
6-butyl-l- (2 --kyan-bif eny lyl-4-me thy 1) -1,2-dihydr o-2-oxo-3hutyramidomethyl~pyridin;
a 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-fenylacetamidomethyl-pyridinem:
- 21 6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3f eny láce tamidomethyl-pyridin;
s 6-buty1-112-dihydro-2~oxo-3-terc. butoxykarbonylaminomethylpyridinem:
6-buty 1 -1- ( 2 * -ky an-bií e ny ly 1-4 -methy 1)-1,2-dihydr o-2- oso - 3terc.butoxykarbonylaminomethyl-pyridin (teplota tání 105 °C);
s 6-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-fenoxykarbonylaminomethy1-pyridinem:
6-buty 1-1- (2 '-kyan-bifeny ly 1-4-methyl) -1,2-dihydr o-2-oxo-3fenoxykarbonylaminomethy1-pyridin;
a 6-buty 1-1,2-dihydro-2-oxD-3-benzylo^k»rbonyÍ3minomethyl=pyridinsm;
6-butyl-l- (2 * -kyan-bifeny ly1-4-methy1) -1,2-dihydr o-2-oxo-3benzyloxykarhonylaminomethyl-pyridin; d,s<í 'I·''!.)/ s 6-buty1-1,2-dihydro-2-oxo-3-ureidomethy1-pyridinem:
6-butyI-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyů)-l,2-dihydro-2-oxo-3ureidomethyl-pyridin, s 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-(N'-ButyI-ureid omet hyl)-pyridinem:
6-buty 1-1- (2 '-kyan-bif eny lyl-4-methyl) -1,2-dihydr o-2-oxo-3(lí'-bu tyl-ureid omet hyl)-pyridin (teplota tání 61 °C);
s 6-buty 1-1,2-dihydro-2-oxo-3-(N'-cyklohexyl-ureidomethylJ-pyridinem:
__ 6-butyl-l- (2 '-kyan-bif eny ly 1-4-methyl )-1.2-ďihvdr.o-2-oxo-3-(N*-oyklohexýl-ureidomethyl)-pyridin (teplota tání 98 °C);
s 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3—(N -fenyl-ureidomethyl)-pyridinem:
6-butyl-l- (2 '-kyan-bif enylyl-4-methyl) -1,2-dihydr o-2-oxo-3(N'-fenyl-ureidomethyl)-pyridin (teplota tání 89 °C);
® 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-(N*,N*-dimethyl-ureidomethyl}-pyridinem:
6-butyl-l-(2 -kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3(ίΓ',Ν'-dimethyl-ureidomethyl)-pyridin (teplota tání 60 °C);
® 6-butyl-l, 2-dihydro-2«oxo-3-diethylaminome thy 1-pyridinem:
6-butyl-l-(2 -kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-OXO_3^ di ethy lami nome t hy 1-py r idi n;
- 22 s 6-butyl-l, 2-dihydro-2-oxo-3-diisopropylaminomethyl-pyridinem:
6-butyl-l-(2*-kyan-bifenyly1-4-methy1)-1,2-dihydró-2-oxo-3diisopropylaádnomethyl-pyridin;
s 6-butyl-l, 2-dihydro-2-oxo-3-pyrr o Iidinomethyl-pyridinem:
6-buty1-1-(2*-kyan-bifenyly1-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3pyrrolidinomethyl-pyridin;
s 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-piperidinomethyl-pyridinem:
6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3piperidinomethyl-pyridin;
s. 6-buty 1-1,2-dihydro-2-oxo-3-(N-raethy l-acetamidomethyl)-pyridinem:
6-buty1-1-(2*-kya«-biíenyly ϊ-4-methy1)-1,2-ďihydro-2-oxo-3(N-methy l-acetamidomethyl)-pyridin;
s 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-(N-isopropyl-acetamidomethyl)-pyridinem:
6-butyl-l-(2-kyHn-bi£enylyl-4-metbyl)-l,2-dihydro-2-oXo-3~ (N-isopropýl-acetamidomethyl)pyridin;
s 6-butyl-l, 2-dihydro-2-ojco-3-(N-butyl-íT-methy l-ureidome thy l)pyridinem:
6-butyl-l-(2*-kyan-hifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3(N-hutyl-N*-methyl-ureidomethyl)-pyridin;
a 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-(N,N*-dimethy1-ureidomethyl)-pyridinem:
6-butyl-l-(2 *-kyan-bifenyly1-4-methyl) -1,2-dihydro-2-oso-3(N,N*-dimethyl-ureidomethyl)-pyridin;
s 6-butyl-l,2-dihyďro-2-oxo-3-(N,N*,N*-trimethyl-ureidomethyl)pyridinem:
6-butyl-l- (2 *-kyan-bif e nylyl-4-me thyl }-l ,2-ďihydro-2-oxo-3(N, N*,N*-trimethyl-ureid omethyl)-pyridin;
s 6-buty 1-1,2-dxhydro-2-oxo-3- (N-butyl-R*-f enyl-ureidomethyl )pyridinem:
6-butyl-l- í 2*-kyan-bifenyly 1-4-methyl ).-1., 2-dihydro-2-oxo-3(N-butyl-N*-fenyl-ureidomethyl)-pyridin;
- 23 s 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-(lí-benzyl-N'-methyl-tureidomethyl)pyridinem:
6-butyl-l-(2*-kyan-bi£enylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3(N-benzyl-N* -methy 1-ureidomethyl) -pyridin;
s 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxio-3-(lí-butyl-IÍ-isobutoxykarbonyl-aminomethyl)-pyridinem:
6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-3(N-butyl-N-išobutoxykarbonyl-aminomethyl)-pyridin;
s 6-butyl-l,2-dihydr o-2-oxo-3-(N-isopropyl-N-hsnzyloxykarbonylaminomethyl)-pyridinem:
S-butyi-l-ž -ky an- bií enyly 1-4-me thyl) -l,2-dihydro-2-oxo-3{N-isopr opy l-N-benzyloxykarbonyl-aminomethyl)-pyridin;
s 4-me thy 1-1,2-dihydr o-2-oxo-pyridinem:
' , v
4-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-l-(2 -kyan-bifenylyl-4-methyl)pyridin, Rf 0,1;
Ί» . · s l,2-dihydro-2~oxo-6-fenyl-pyridinem:
1- (2 '-ky an-bif eny lyl-4-methyl) -l,2-dihydro-2-oxo-6-fenylpyriďin, Rf’ 0,5;
s me thyl esterem kyseliny 6-i&obutyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin-3karboxylové (připraveným analogicky k lila z 4-methyl-2-pentanonu přes l-hydroxy-5-methyl-l-hexenon, 6-isobuty 1-1,2-dihydro-2-oxo-3kyan-pyridin a kyselinu 6-isobutyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin-3-karboxylovou):
methylester kyseliny' l-(2'-kyan-bifenylyl-4-methyl)-6-ixobutyl1,2-dihydro-2-oxo-pyridin-3-karboxylové, Rf 0,5;
s 3-kyan-6-methyl-l,2-dihydro-2-cxo-5-propyl-pyridineBi {vzniklý, jako vedlejší produkt při přípravě sloučeniny vzorce Illb):
3-ly an-1 - (2' - ky an-bif e ny ly 1 -4-me t hy 1) -6 -me thy 1 -1,2-di hydr o 2- oxn-5-propyl-pyridin, teplota tání 186 °C;
a 6-methyl-, 6-ethyl-, 6-propyl nebo 6-pentyl-1,2-dihydro-2-oxopyridinem:
1-(2'-kyan-bifenyly1-4-methy1)-6-methyl-1,2-dihydr o-2-oxopyridin:,
- 24 1_(2'-kyan-bifenylyl-4-methyl)-6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxopy-ridin;
—--fcye&-b&-0ηγ-1γ1-4-ιηβίΙΐ7-1-)-1-, 2-dihydr o-2-oxo-6-pr opyl-----—
1.2- dihydro-2-oxo -pyridin;
1- (2-ky an-bif eny lyl-4-methyl) -1,2-dihydr o-2-oxo-6-penty11.2- ďihydro-2-oxo-pyridin.
Příklad 3
a) K roztoku 2,8 g 3-terc.butoxykarbonylaminomethyl-6-butyl-l,2dihydro-2-oxo-pyridinu [o teplotě tání 147 °C, připraveného hydrogenaci 6-butyl-3-kyan-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu na Raneyově niklu v ethanolu v přítomnosti NH^ za tlaku 0,5 MPa za vzniku 3-aminomethyl-6-butyJ-l,2rdihy.drq-2-QXo-pyridinu (o teplotě tání 83 °C) a reakcí tohoto s2,2,8,8-tetramethyl-3,5,7trioxa-4,6-dioxononanu v THF] ve 35 ml DMF se za míchání přidá
1,1 g terc.butylátu draselného a pak po půl hodině. 5,45 g. 4*brommethyl-2-[l(nebo 2)-trifenylmethyl-lH(nebo2H)-5-tetrazólyl]-bifenylu (srov, evropský patentový spis EP-A2-0 392 317; tam označený jako l-trifenylmethyl-lHM, avšak struktura neprokázána) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C« Po obvyklém zpracování (ethylacetát) se získá 3-terc.fcutoxykarbonylamittomethyl-6-buty 1-1,2-dihydr o-2-oxo-l-C2 *- (1-trifenylmethyl-lH5-tetrazolyl)-bifěnyly1-4-methyl]-pýridin.
b) K roztoku 7,45 g produktu získaného podle odstavce a) ve směsi 20 ml dichlormethanu se 20 ml methanolu se přidá 20 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C. Pak se směs odpaří, zpracuje obvyklým postupem a po chromatografickém odděleni vzniklého trifenylkarbinolu se získá 3-terc,butoxýkarbonylaminomethyl-6-butyl-l,2-dihydro2- oxo-l—[2*-(5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl]-pyridin o teplotě tání 112 °Ce
Analogicky se připraví s 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridiny, uvedenými v příkladu 2, přes příslušné 6-butyl-l,2-dihydro2- oxo-l-[2 -(l(nebo 2)-trifenylmethyl-lH(nebo 2H)-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methy1]-pyridiny níže uvedené 6-butyl-l,2-dihydro-2oxo-l-[2 *-(5-tetrazolyl)-bif eny lyl-4-me thy l]-pyridiny:
3- pyrrolidino3-piperidino3-sukcinimido- 25 3-ftalimido3-benzamido3-terc.butoxykarbonylamino3-N*-butyl-ureido3-N*-fenyl-ureido3-N*-benzy1-ureido3-N-methy1-benzamido3-kyanmethyl3-ethoxykarbonylmethyl3-(5-tetrazolyl-raetbyl)3-acetamidomethyl- ( 'kf-kíh 33 mi
3-butyr amid ome thy 13 - f β oy 1 gc e t amid ome t hy 1
3-terc.hutoxykarbonylaminomethyl-, teplota tání 112 °G
3-f e noxykar b o nyl ami nome t hy 1 3-benzy1oxykarbonylaminomethy13-ureidomethy13-N -butyl-ureidomethyl- ( 3-k,
3-N*~cyklohexyl-ureidomethyl- 3,3 Wty
3-N^-feny 1-ureidomethyl- (33>3- 33
3-N\N'-dimethyl-ureidomethyl3-diethylaminomethyl3 -d i is o pr o py Lami nome t hy 13-pyrrolidinoraethyl3-piperidinomethyl3-(N-methy1-acetamidomethy1)3-(N-isopr opyl-acetamid omethy1) 3-(N-butyl-N -methy1-ureidomethyl)3-(N,N*-dimethyl-ureidomethyl)3-(N, N*, N*-trimethy1-ureidomethy1)3-(N-butyί-N*-feny1-ureidomethy1)3-(N-benzyl-N -methy1-ureidomethy1)3-(N-hutyl-N-isobutoxykarbony1-aminomethyl)3 - (N- i s opr o py 1 - N- be nzy 1 oxy karb o nyl - aminome t hy 1) -.
Obdobné se z 6-butyl-l-(2'-kyan-bifenylyl-4-methyl)-li2dihydro-2-oxo-3-(l(nebo 2)-trifenylmethyl-lH(nebo 2H)-5-tetrazolylmethyl)-pyridinu připraví 6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)l,2-dihydro-2-oxo-3=(lfí-5-tetrazoly lmethyl}-pyridin.
- 26 Příklad 4 _ Směs 1 g; l-p-aminobenzyl-6-butyl-l,2-dihydro-2-oso-pyridinu s 0,6 g anhydridu kyseliny ftalové a 40 ml CHCl^ se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Vyloučený mono-4-{6-butyl-l,2-dihydro-2oxo-l-pyridyl-methyl)-anilid kyseliny ftalové se odfiltruje.
Příprava výchozí sloučeniny:
a) 3 g sloučeniny vzorce lila se rozpustí v 75 ml methylalkoholu
a. za míchání se při teplote 20 °C přikape roztok 0,4 g sodíku , v 10 ml methanolu· Směs se míchá ještě 45 minut, načež se odpaří, zbytek se rozpustí ve 30 ml DBF, roztok se ochladí na teplotu 0 °C, za této teploty se přidá roztok 3,7 g p-nitrobenzylbromidu a směs se. míchá 16 hodin při teplotě 20 °Cf.načež se odpaří, ...zpracuje-jakoobvykle a tím se získá 6-butyl=l~p«nitrobenzyl-l,2-dihydro-2-oxopyridin.
b) Roztok 1,7 g 6-butyl-l-p-nitrobenzyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu v 50 ml methanolu se hydrogenuje na Raneyově niklu při teplotě °C tak dlouho, dokud neustane pohlcování vodíku. Pak se směs sfiltruje, odpaří a získá se l-p-aminobenzyl-6-butyl-l,2-dihydro2-oxo-pyridin.
Příklad 5
Směs 2,56 g 6-butyl-l-p-aminobenzyl-l,2-dihydro-2-oxopyridinu se 3 ml triethylaminu, 0,5 g 4-dimethylamino-pyridinu a 120 ml CHgClg se ochladl na teplotu 5 °C, načež se přikape roztok 2,88 g o-trifluormethansulfonamidobenzoylchloridu ve 20 ml CH^Clg. Směs se míchá ještě 16 hodin při teplotě 20 °C, načež se odpaří a zpracuje jako obvykle, čímž se získá 6-butyl-l-[4-(o-trifluormethansulfonamido-benzamido)-benzyl]-l,2-dihydro-2-oxó-pyridin.
Příklad 6
Smés 2,85 g 6-butyl-l-p-karboxybenzyl-l,2-dihydro-2-oxopyridinu se 12 g thionylchloridu a 35 ml CHCLj se zahřívá 3 hodiny k varu, načež se odpaří. Vzniklý surový chlorid kyseliny se opakovaným rozpuštěními v toluenu a odpařením zbaví zbyléhe thionylchloridu, načež ae rozpustí v 50 ml THF. Tento roztok se přikape k roztoku 1,7 g lyseliny anthranilové a 0,8 g NaOH ve 100 ml vody, směs se
- 27 míchá 24 hodin, načež se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5· Po obvyklém zpracování se získá 6-butyi-l-[4-(2-karboxy-anilinokarbonyl)-benzyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin.
Příprava výhozí sloučenit^r:
a) Obdobně k příkladu 1 se sloučenina vzorce lila nechá reagovat s p-brommethylbenzonitrilem a po chromatografování na silikagelu (směs methyl-terč,butyletheru s methanolem) se získá 6-butyll-p-kyanbenzyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin.
b) Směs 1 g 6-butyl-l-p-kyanbenzyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu s 0,7 g KOH, 20 ml ethanolu a 5 ml vody se za míchání zahřívá hodiny k varu. načež se odnaří; rozpustí ve vede s ckyselí kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený 6-butyl-l-p-karboxybenzyl-l,2dihydro-2-oxo-pyridin se odfiltruje a promyje vodou.
Příklad 7
Směs; 1,19 g o-kyanfenolu se 0,75 g KgCOg a 10 ml DMF se michá 0,5 hodiny. Pak se přikape roztok 3,34 g l-p-brommethyl-benzyl-6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu (připraveného rekací sloučeniny vzorce Hle s p-benzyloxymethylbenzylbromidem za vzniku 1-ben zyloxymethy 1-benzy1-6-buty1-1,2-dihydró-2-oxo-pyridinu, hydrogenolýzou tohoto za vzniku 3-p-hydroxymethylbenzylové sloučeniny a její reakcí s PBrg) ve 20 ml DMF, směs se 8 hodin zahřívá při teplotě 90 °C, načež se odpaří. Tím se po obvyklém zpracování získá 6-butyl-l=~í-4=o an-f enosymet íiyl^benžyiÚ^lTSMi‘i'hy dr o - 2- oxo -py r i d i n.
Příklad 8
Směs 2,57 g 6-butyl-l-p-hydroxybenzyl-l,2-dihydro-2-oxopyridinu (připraveného ze sloučeniny vzorce lila a p-hydroxybenzylbromidu) a 0,5 g CH^ONa a 40 ml DMSO se míchá 0,5 hodiny, načež se k ní přikape roztok 2,2 g o-kyanbenzylbromidu v 15 ml DMSO. Směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 ®C, pak se odpaří a. po obvyklém zpracováni ae získá 6-butyl-l-(4-o-kyan-benzyloxybenzylJ-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin.
- 28 Příklad 9 bonyl)-hanzy!j-ΐ >2-dihydro-2-ť>xu-pyridinu s 10 ml 0,1 n vodného roztoku NaOH a 17 ml THF se ponechá stát 48 hodin při teplotě 20 °C.
Pak se THF odpaří, zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem sodným a po odpaření se získá 6-butyl-l-[4-(2-karboxy-anilino-karbonyl)-benzyl]-l,2-dihydro- .
2-oxo-pyridin.
Obdobně se z příslušných methyl- nebo ethylesterů připraví:
kyselina 6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-l-(2'-kyan-bi£enylyl-4-methyl)-pyridin-3-karboxylová, kyselina 6-buty1-1,2-dihydro-2-oxo-l-(2'-kyan-bif enyly 1-4-methyl) -pyr idin-3-octová, kyselina 6-butyl-l-[2'-(5-tetrazolyl)-bifenyly1-4-methyl]-1,2dihydr o-2-oxo-py rid i n- 3-o c t o vá ·
Příklad 10
Směs 400 mg 6-butyl-3-kyacmethyl-l-(2*-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu se 2,2 ml 1 n vodného roztoku KOH se zahřívá 3 hodiny k varu, načež se oehladí a okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracováni se získá
6-buty 1-3-karbamoylmethyl-l- (2 *-karboxy-bif enyly 1-4-methyl )-1,2dihydro-2-oxo-pyridin.
Příklad 11
Směs 472 mg 3-terc.butoxykarbonylarainomethyl-6-butyll-(2'-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu se 206 mg trimethyIcínazidu a 12 ml xylenu se zahřívá 96 hodin k varu; po 48 hodinách se znovu přidá 0,2 g azidu. Po ochlazení se přidá etherový roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří. Po chromatografickém zpracování zbytku (silikagel, směs dichlormethanu s methanolem 95 : 5) se získá 3-terc.butoxykarbonylaminomethyl-6-butyl-<l,2-dihydro-2-oxo-l-[2'-(5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methylJ-pyr-idin o teplotě tání 112 °c. Obvyklým postupem se pak z něho připraví příslušná draselná sůl.
- 29 Příklad 12
Obdobně k příkladu 11, avšak za použití 2 ekvivalentů trimethylcínazidu se z 6-buty1-3-kyan-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu získá 6-buty1-1,2-dibydro-2-oxo3-(5-tetrazolyl)-l-[2'-(5-tetrazoly 1)-bifenyly1-4-methy1]-pyridin o teplotě tání 259 °C‘(ža rozkladu); Rf 0,1 (7:3); dvojdraselná sůl má teplotu tání 235 °C, Kromě toho s;e získá 6-butyl-3-kyan-l,2dihydro-2-oxo-l-C2*-(5-tetrazolyl)-bifenyly 1-4-methy 1]-pyridin (chromatografický oddělitelný).
Obdobně lze z 3-kyan-l-(2'-kyan-bifenyly1-4-methy1)-6methyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-propyl-pýridinu připravit 6-methyl-l,2dihyáro-2-oXo-5-propyi-3-(5-tetrazolyl)-l-L2-(5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl]-pyridin.
Příklad 13
Směs 472 mg 3-terc.butoxykarbonylaminomethyl-6-butyl-l(2'-kyan-bifenyly1-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinuse 700 mg SH^Cl, 700 mg NaN^ a 4 ml DMF se míchá 36 hodin při teplotě 120 °C, Po ochlazení se vzniklý chlorid sodný odfiltruje, zbylý roztok ae odpaří a zpracuje obvyklým postupem za použití vodného roztoku směsi kyseliny chlorovodíkové s dichlormethanem, čímž se získá 3-terc, butoxy karbony laminomethyl-6-buty 1-1,2-dihydro-2-oxo-l-[ 2 *-(5-tetrazolyl)-bifenyly1-4-methy1]-pyridin o teplotě táni 112 °C.
Příklad 14
a) Roztok 1 g 6-butyi-l-(2*-nitro-bifenylyl-4-raethyl)-l,2-dihydro2-oxo-pyridinu ve 30 ml ethanolu se při teplotě 20 °C hydrogenuje na 1 g Raneyova niklu tak dlouho, až přestane pohlcování vodíku. Po sfiltrování a odpaření se získá l-^^-amino-bifenylyl-d-methyl)6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin.
b) K roztoku 3,32 g 1-(2*-amino-bifenylyl-4-methyl)-6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu a. 1,01 g triethylaminu ve 30 ml CH2C12 se při teplotě -50 až -60 °C přikape roztok 2,82 g anhy£ridU kyseliny trifluoemethansulfonové. Teplota směsi se ponechá vystoupit na 20 °C, načež se směs vlije do zředěné kyseliny octové. Obvyklým zpracováním se pak získá 6-butyl-l-(2'-trifluormethansulfonamido-bife- 30 nyly 1-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin.
Přiklad 15
K roztoku 370 mg 6-butyl-l-í2'-kyan-bifenyly1-4-methyl)3-formyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu v 5 ml isopropanolu se za míchání při teplotě 20 °C př idá 15 mg NáBH^. Po dalším míchání po dobu 1 hodiny se přikape zředěná kyselina chlorovodíková tak dlouho, až ustane vývoj vodíku, načež se roztok odpaří. Po obvyklím zpracování se získá 6-butyl-l-(2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)-3-hydroxymethy1-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin.
Příklad 16
- ---K roztoku 280 mg NaOH v 6 ml vody se přikape za míchání při teplotě 0 °C 0,07 ml bromu. Pak se přidá 360 mg 6-butyl-3-karbamoyl-l-(2 *-kyan-bif eny lyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-óxo-pyridinu. Směs se záh řívá 3 hodiny na parní, lázni, okyselí 6 n kyselinou chlorovodíkovou a. míchá dalších 30 minut. Po zneutrolizování 10 %ním roztokem hydrogenuhličitanu draselného a po ochlazení se směs zpracuje obvyklým postupem, Čímž se získá 3-amino-6-butyl-l-[2*kyan-bifenyly1-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin.
Příklad 17
Roztok 1 g 3-terc.butoxykarBonylaminomethyl-6-butyl-l(2*-kyan-bifenyly 1-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu ve 20 ml 4n dioxanového roztoku chlorovodíku se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C, načež se odpaří. Tím se získá 3-aminomethyl-6-butyl-l-(2‘*kyan-bifenylyl-4-methyl)-lt2-dihydro-2-oxo-pyridin v podobě hýdřochloridu; volná báze má teplotu tání 118 °C.
Příklad 18
Suspenze 370 mg 6-buty 1-1-(2 \kyan-bifenyly 1-4-methyl )3-formyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridimi, 770 mg octanu amonného, 61 mg NaBRjCN a 400 mg práškového molekulárního síta 3 & v 10 mlisopropa- . nolu se míchá 3 dny při teplotě 20 °C v argonové atmosféře. Pak se suspenze sfiltruje, promyje methanolem a šdpaří. Po obvyklém zpra- f cování se získá za použití směsi louhu sodného s dichlormethanem
- 31 3-aminomethyl-6-buty1-1- (2*-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro2-oxo-pyridin o teplotě tání 118 °C.
Obdobně ae z 6-butyl-3-formyl-l,2-dihydro-2-oxo-l-[2'(5-tetrazolyl)-fcifenylyl-4-methyl]-pyridinu připraví 3-aminometfiyl6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-l-C2*-(5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl)pyridin ( wtU, ?r .
Příklad 19
P
Směs 3,7 g 6-butyl-l-(2'-kyan-fcifenylyl-4-methyl)-3-formyl-l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu se 0,59 g isopropylaminu a 3,55 g titantetraisopropoxidu ae míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C v dusíkové atmosféře. Pak se přidá 10 ml bezvodého ethanolu, poté 610 mg NaBH^CN, směs se míchá ještě 20 hodin, načež se přidají 2 ml vody a směs se sfiltruje, Filtrát áe odpaří. Po obvyklém zpracováni ae získá 6-butyl-l-(2 -kyan-bifenylyl-4-methyl)-3-iaopropylaminomethyl-l,2-dihydro-2loxo-pyridin. ?
Obdobně se za použití buty laminu nebo benzylaminu připraví:
6-butyl-3-butylaminomethyl-l-{2*-kyan-bifenylyl-4-methylJ-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin,
3-benzylaminomethyl-6-butyl-l-(2'-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin, Λ λ jakož i z 6-butyl-3-foruiyl-1-£2*- (5-tetrazolyl)-hi£enylyl-4-methyl]l,2-dihydro-2-oxo-pyridinu:
6-butyi-3-isopropylaminomethyl-l-£2*-(5-tetrazolyl)-bifenylyl-4methyl]-l,2-dihydro-2-osD -pyridin;
6-buty1-3-butylaminomethy1-1-^2*-(5-tetrazolyl)-bifenyly1-4-methyl]1.2- dihydro-2-oxo-pyridin;
3-benzylaminomethyl-6-butyl-l-£2'-(5-tetrazolyl)-bif eny lyl-4-methyl]1.2- dihydro-2-oxo-pyridine
Příklad 20
Obdobně k příkladu 19 ae z 3-amino-6-butyl-l-(2'-kyan-bifenylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-pyrodinu a směsi acetonu a titantetraisopropoxideim a NaBH^CN' připraví 6-butyl-l-(2'-kyan-bifenyIyl-4-methyl)-3-isopropylamino-lř2-dihydro-2-oxo-pyriďin.
- 32 Analogicky ae za použití butyraldehydu, benzaldehydu nebo hexafluoracetonu připraví z příslušných 3-amino- nebo 3-aminome thy lo v ýchs 1quč e nin: ------—-———......................
- but y 1-3 - buty lami no-1 - (2 * - ky an-bif eny ly 1-4-me t hy 1) -1,2-d ihy d r o2- oxo-pyridin,
3- benzylamino-6-butyl-l-(2*-kyan-Bifenylyl-4-methyů)-l,2-dihydro2- oxo-pyridin,
6-buty1-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylamino)-1-(2'-kyan-bifeny ly 1-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin,
6-buty 1-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-pro pylaminomethy1)-1-(2 *-kyanbif eny lyl-4-methyl )-l,2-dihydro-2-oxo-pyridin,
3- benzylamino-6-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-l-[2(5-tetrazolyl) -bi-.-......
fenylyl-4-methyl]-pyridin,
6-butyl-3- (1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propy lamino) -1,2-dihydro-2-oxo1- Γ2'-(5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl]-pyridin,
6-buty 1-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylaraine-methy1)-l,2-dihydro2- oxo-1-£2*-(5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl]-pyridin.
Příklad 21
Obdobně k příkladu 1 se ze sloučeniny vzorce Ila připraví & 6-butyl-l,2-dihydro-3-methyIsulfonylaminomethy1* , -3-trifluormethyIsulfonylaminomethy1-, -3-fenyIsulfenylaminomethy1- nebo -3-ptolyIsulfonylaminomethyl-2-oxo-pyridinem níže uvedené 6-butyl-l(2'-kyan-bifepylyl-4-methyl)-l,2-dihydro-2-oxo3- methy Isulf ony laminomethy 1- i*’i)
3-trifLuormethylsulfonylaminomethyl3-fenylsulfonylaminomethyl3-p-tolylsulfonylaminomethyl- /íf c).
Příklad 22
Obdobně k příkladu 11 se z 2'-kyanbifenylylových sloučenin, uvedených v příkladu 21, získají š trimethylcínazidem níže uvedené 6-butyl-l-t2'-(5-tetrazolyl)-bifenyly1-4-methyl]-1,2-di- * hydro-2-oxo-pyridiny: - - - .........
- 33 3-methy lsulf ony laminomethyl3-trifluormethylsulfonylaminomethyl3-fenylsulfonylaminomethyl3-p-tolylsulfonylaminome-thyl- .
Dále uvedené příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují účinné látky vzorce I nebo jejich sole.
Příklad A: Tablety a dražé
Obvyklým způsobem se vylisují tablety níže uvedeného složení, které se popřípadě potáhnou povlakem obvyklým pro dražé na bázisacharózy;;
účinná látka vzorce I 100 mg mikrokrystalická celulóza 278,8 mg laktóza 110 mg kukuřičný škrob 11 mg stearát hořečnatý 5 mg jemne práčkový oxid křemičitý 0,2 mg
Příklad B; Tobolky z tvrdé želatiny
Běžné dvoudílné tobolky z tvrdé želatiny se vždy naplní účinnou látkou vzorce 1 100 mg laktózou __150 mfi_ celulózou 50 mg stearátem hořečnatým 6 mg.
Příklad C: Tobolky z měkké želatiny
Běžné tobolky z měkké želatiny se naplní směsí vždy z 50 mg účinné látky vzorce I a 250 mg olivového oleje.
Příklad D: Ampulky
Roztok 200 g účinné látky vzorce I ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na objem 10 litrů. Tímto roztokem se plní ampulky tak, že každá ampulka obsahuje 20 mg účinné látky.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. l,2-Dihydro-2-oxo-pyridiny obecného vzorce I ve kterém
    R zc λ/qi-jap v Α'-2Τί =;λΛ 08« ; dvyn i c ι; Ϊ11Λ 9 00500----? t S 8 í> o f;3
    Rtí
    R3
    B4 každý
    R7 n8 znavná H, hal. A, OA nebo N02, znamená COOH, COOA, CN, NOg, NHg, NHCOR7, NHS02R7 nebo 5-tetrazolyl.
    OR znamená H, COOH, COOA, CHO, CN, N02, CH2R , (¾
    NRi0RU, ¢8^1¾1¾. nebo 5-tetrazolyl, znamená H nebo A, ze symbolů R^, Κθ a R^9 znamená H, A, C2eg-alkenyl, ^2-6” alkinyl, Ar nebo Ar-C^g-al ky 1, znamená A nebo alespoň jednou fluorem substituovaný A, znamená H, hal. A, Ar, CN, COOH, COOA, CH2C00H, CH^COOA nebo 5-tetrazolyl, znamená H, A, Ar, Ar-C^g-alky 1, COA, COAr, COOA,
    C0NRl2R13 , COO-C^-alkyl-Ar nebo Á-O-C^-alkyl, znamená H, A, alespoň jednoufluorem substituovaný A, Ar, Ar=Cl-6aIiylí C0’Aí CO-Ar, C0rC1_6-alkyl-Ar, ,11
    COOAr, COOalkyl-Ar, CONRl2R13, SOgR7 nebo S02-Ar,
    _10r.ll HR R znamená též pyrrolidino, piperidino, morfolino, sukcinimido nebo ftalimido, každý ze symbolů R12 a R13 znamená H, A, C3_g-cykloalky 1, C^galkenyl, C2_g-alkinyl nebo Ar, X bud chybí nebo znamená -C0-, -0-, -HH-CO-, -CO-HH-, -CH2-0- nebo -0-CH2-, A znamená C^_g-alky1, Ar znamená nesubstituovaný nebo jedenkrát A, OA, CF^, hal nebo S02 substituovaný fenyl, a: hal znamená F, Cl, Br nebo J,
    kde však musí být spolena alespoň jedna z podmínek
    (a) R1 znamená hal, A, OA nebo N02, (b) R2 znamená CN, N02, NH2, ÍKCOR7 nebo HHSO^7, (©, R3 znamená CHgAr, CHgCN, CHgCOOH, CHgCOOA, O^CH^OOH,
    CH^COOA, CH2-(5-tetrazolyl), CSgOAr, CH^O-afky1-Ar (kde Ar'znamená jedenkrát A, OA, CFg, hal nebo
    NOg substituovanou fenylovou skupinu), CH^O-CO-Ar^
    CHgOCOOAr, CH90C0SR14R15 (kde RU a R15 každý ne-‘ závisle na druhém znamená cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo Ar, přičemž jeden ze zbytků R a 15
    R může též znamenat H nebo A), CH^O-COO-alkyl-Ar CHo0-alkyl-0-A, NR^R^tkde R16 znamená alkenyl, alkinyl, Ar nebo Ar-alkyl, n znamená alespoň jednou fluorem substituovaný A, Ar, Ar-alkyl,
    CO-Ar, CO-alkyl-Ar, COOA, COOAr, COO—alky1-Ar ne60001^¾^¾^3, jeden ze zbytků R^a R^7 může též zna menat H nebo A, skupina NRl6R17 může též znamenat pyrrolidino, piperidino, morfolino, sukcinimido nebo ftalimido), CHoNRl0Rn, C0NRlSR19 (kde R18 * 19 znamená alkenyl, alkinyl, Ar nebo Ar-alkyl, R znamená alespoň jednou fluorem substituovaný A, Ar*, Ar-alkyl, CO-Ar, CO-alkyl-Ar, COOA, COOAr, COO-alkyl-Ar nebo C0HR^2R ^3> jeden ze zbytků
    - 36 18 19
    R a R může též znamenat H nebo A, a skupina
    NR 8B může též znamenat sukcinimido nebo ftaliraido), (d) R5 znamená alkinyl, Ar*nebo Ar-aJLkyl, b) H6 znamená alkinyl, Ar*nebo Ar-alkyl, (f) x znamená -C0-, -0-, -KH-CO-, -CO-NH-, CH^-O- nebo -O-CHg- jakož i jejich sole.
  2. 2. aj 6-Butyl-lf2-dihydro-2-oxo-l-C2‘’-(5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl]-pyridin;
    h) 6-Butyl-l,2-dibydro-2-oxo-3-(5-tetrazolyl)-ΙΕ 2*-(5-tetrazolyl)-bifenyly1-4-methyl]-pyridin.
  3. 3. Způsob výroby l,2-dihydro-2-oxo-pyridinú obecného vzorce I podle nároku 1 jakož i jejich solí, vyznačující ae tím, že ve kterém
    E znamená Cl, Br, J nebo volnou či reaktivně funkčně přeměněnou OH-skupinu, a
    R , R a X mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat ae sloučeninou obecného vzorce III
    H - R (III), ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, nebo ae (b) k přípravě sloučeniny vzorce I, ve kterém X znamená -NH-C0nebo -CO-NH-, nechá sloučenina obecného vzorce IV
    - 37 R-CH (IV), ve kterém X* znamená NH2 nebo COOH a R má význam uvedený v nár ne&o reaktivní derivát této sloučeniny reagovat se sloučeninou o ného vzorce V /
    ve kterém
    2 V 1
    X znamená COOH, jestliže X znamená NH2; nebo HH2, jestliže X znamená COOH, a 12
    R a R mají význam uvedený v nároku 1, nebo se (c) k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená —CH2—0— nebo -Ο-CHg-, nechá sloučenina obecného vzorce VI
    X znamená CH^E nebo OH a R má význam uvedený v nároku J ve ktěrém nebo reaktivní derivát této sloučeniny reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII ve kterém X4 i
    - 38 1 2
    R a R mají význam uvedený v nároku 1,
    -nebo-s-reaktivním~derivátem~této sloučeniny, nebo se sloučenina vzorce I uvolní ze svého funkčního derivátu působením solvolyzačního nebo hydrogenolyzačního činidla, a/nebo se ve sloučenině vzorce I přemění jeden nebo několik zbytků r\ R^, r\ R^, R5 a/nebo R® v jeden nebo několik jiných zbytků r1, R^, r\ r\ r^ a/nebo R$ a/nebo se zásada nebo kyselina vzorce
    I přemění v jedou z jejích solí. ... 3
  4. 4. Způsob výroby farmaceutických prostředků, vyznačující s_e_t í m , že se slo.uč.enina-vzoce-l podle nároku
    1 a/nebo jedna z jejích fyziologicky vhodných solí uvede spolu s alespoň jedním tuhým, kapalným nebo polotuhým nosičem nebo pomocnou látkou ve vhodnou dávkovači formu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, v y z n a. ču j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1 a/nebo jednu z jejích fyziologicky vhodných solí.
  6. 6. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné sole k léčení nemocí.
  7. 7. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí k přípravě léčiva.
CS922635A 1991-09-04 1992-08-26 1,2-dihydro-2-oxopyridines and their salts, as well as a process for preparing thereof CZ263592A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4129340A DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1991-09-04 1,2-dihydro-2-oxopyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ263592A3 true CZ263592A3 (en) 1993-03-17

Family

ID=6439801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922635A CZ263592A3 (en) 1991-09-04 1992-08-26 1,2-dihydro-2-oxopyridines and their salts, as well as a process for preparing thereof

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0530702A1 (cs)
JP (1) JPH05194397A (cs)
KR (1) KR930005980A (cs)
AU (1) AU660321B2 (cs)
CA (1) CA2077412A1 (cs)
CZ (1) CZ263592A3 (cs)
DE (1) DE4129340A1 (cs)
HU (1) HUT64520A (cs)
MX (1) MX9205032A (cs)
NO (1) NO923434L (cs)
PL (1) PL295811A2 (cs)
RU (1) RU2067975C1 (cs)
TW (1) TW218010B (cs)
ZA (1) ZA926733B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE69301867T2 (de) * 1992-06-16 1996-10-02 Agfa Gevaert Nv Röntgenschirm
US5814645A (en) * 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4309552A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte Stickstoff-Heterocyclen
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
DE4334308A1 (de) * 1993-10-08 1995-04-13 Merck Patent Gmbh 1,2-Dihydro-2-oxo-3-methylsulfonylaminomethyl-pyridine
DE4336051A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Merck Patent Gmbh 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine
KR100327273B1 (ko) * 1994-04-08 2002-05-10 고사이 아끼오 에테르화합물,그의용도및그의제조에유용한중간체
CA2188252A1 (en) * 1994-04-22 1995-11-02 Akira Shuto Ether compound and use thereof
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2559319T3 (es) 2007-06-04 2016-02-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato cliclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
HRP20110278T1 (hr) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals 1',3'-disupstituirani-4-fenil,3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h[1,4']bipiridinil-2'-oni
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2814996C (en) 2010-11-08 2019-10-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EP3096790B1 (en) 2014-01-21 2019-07-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
GB201918413D0 (en) * 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
AU653734B2 (en) * 1990-06-19 1994-10-13 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Substituted 4-biphenylmethoxypyridine derivatives
IL100917A0 (en) * 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64520A (en) 1994-01-28
KR930005980A (ko) 1993-04-20
RU2067975C1 (ru) 1996-10-20
ZA926733B (en) 1993-03-10
DE4129340A1 (de) 1993-03-11
AU2205592A (en) 1993-03-11
JPH05194397A (ja) 1993-08-03
NO923434D0 (no) 1992-09-03
TW218010B (cs) 1993-12-21
NO923434L (no) 1993-03-05
CA2077412A1 (en) 1993-03-05
EP0530702A1 (de) 1993-03-10
AU660321B2 (en) 1995-06-22
PL295811A2 (en) 1993-05-04
HU9202848D0 (en) 1992-11-30
MX9205032A (es) 1993-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ263592A3 (en) 1,2-dihydro-2-oxopyridines and their salts, as well as a process for preparing thereof
US5332750A (en) 1,2-dihydro-2-oxopyridines
TWI360541B (en) Novel compounds
DE69123784T2 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung
US20100179137A1 (en) Pyridone compound
HUP9903009A2 (hu) Szubsztituált indazolszármazékok és IV típusú foszfodiészteráz (PDE) és tumornekrózis faktor (TNF) inhibítorokként történő alkalmazásuk
JP6440690B2 (ja) シクロアルキル酸誘導体、その製造方法、およびその医薬適用
WO2005085200A1 (ja) ピリドン誘導体
MXPA06013593A (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JPH075588B2 (ja) 新規ピコリン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
CN102333771A (zh) 作为crth2受体拮抗剂的吲哚衍生物
WO1999003855A1 (de) Piperazin-derivate
CA3053068A1 (en) 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
EP0105397B1 (de) Schwefelhaltige Indolderivate
CN107108575B (zh) 作为抗组胺剂的新型苯并咪唑衍生物
AU2011243393B2 (en) Novel benzamide derivatives
EP0164633A2 (de) Indolderivate
JP2004196678A (ja) ピラゾール系誘導体
EP0121716B1 (de) Indolderivate
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
US4665187A (en) Certain 1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl-N-lower-alkanoyl-pyridines as intermediates
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
KR950011420B1 (ko) 히드록시인돌 에스테르의 제조방법
EP0114603B1 (de) Indolderivate