MXPA06013593A - Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. - Google Patents

Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.

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MXPA06013593A
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oxo
dihydropyridazine
ylamino
carboxylate
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MXPA06013593A
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Jordi Gracia Ferrer
Maria Antonia Buil Albero
Vittorio Dal Piaz
Yolanda Garrido Rubio
Lluis Miquel Pages Santacana
Joan Taltavull Moll
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Almirall Prodesfarma Sa
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Abstract

La invencion se relaciona con nuevos derivados de piridazin-3(2H)ona terapeuticamente utiles de Formula (I) y con composiciones farmaceuticas que los contiene. Estos compuestos son inhibidores potentes selectivos de fosfodiesterasa 4 (PDE4) y por lo tanto son utiles en el tratamiento, prevencion o supresion de los padecimientes, enfermedades y trastornos patologicos conocidos que son susceptibles de ser mejorados por la inhibicion de PDE4 como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, artritis reumatoide, dermatitis atopica, psoriasis, o enfermedad del intestino irritable.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRIDAZIN-3 (2H) -ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-3 ( 2H) -ona terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas gue los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y, por tanto, son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patólogicos, enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por la inhibición de la PDE4. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensajeros: el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) . Hasta ahora se han identificado una vez familias diferentes de PDE (PDEl a PDEll) que difieren en preferencia por el sustrato, actividad catalítica, sensibilidad a activadores e inhibidores endógenos y genes que las codifican. La familia de la isoenzima PDE4 presenta una alta afinidad para el AMP cíclico, pero tiene una débil afinidad para el GMP cíclico. Un aumento del AMP cíclico causado por la inhibición de la PDE4 está asociado con la supresión de la ac-tivación celular en una amplia gama de células inmunes e in- -REF.: 177819 flamatorias, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos, y eosinófilos. Además, la inhibición de la PDE4 disminuye la liberación de la citoquina Factor de Necrosis Tumoral D (FNTD) . La biología de la PDE4 está descrita en va-rias revisiones recientes, por ejemplo M. D. Houslay, Prog. Nucleic . Acid Res . Mol . Biol . 2001, 69, 249-315; J. E. Soun-ess et al. Immunopharmacol . 2000 47, 127-162; o M. Conti y S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res . Mol . Biol . 1999, 63 , 1-38. En vista de estos efectos fisiológicos, se han descrito recientemente inhibidores de la PDE4 de estructuras químicas variadas para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y de otros estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por inhibición de la PDE4. Véanse, por ejemplo, las patentes US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dy e y J. G. Montana, Exp. Opin . Invest . Drugs 1999, 8, 1301-1325. Actualmente están en fase de desarrollo activo unos cuantos compuestos que tienen la capacidad de inhibir selectivamente la fosfodiesterasa 4. Ejemplos de estos compuestos son cipamfilina, arofilina cilomilast, roflumilast, mesopra y pu afentrina.
Las solicitudes de patente internacional WO 03/097613 Al, WO 2004/058729 Al y WO 2005/049581 Aldescriben derivados de piridazin-3 (2H) -ona como inhibidores potentes y selectivos de PDE4. Los autores de la presente invención han encontrado ahora que los compuestos de fórmula (I) , descritos con más detalle a continuación, tienen propiedades sorprendente y particularmente ventajosas. Se sabe gue el desarrollo clínico en el hombre de inhibidores tempranos de PDE4, tal como rolipram, ha sido impe-dido por la aparición de efectos secundarios, tales como náuseas y vómitos, a niveles terapéuticos en el plasma (Curr. Pharm. Des. 2002, 8,1255-96). Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 que.se hidrolizan generalmente. Esta propiedad particu-lar proporciona compuestos con una elevada actividad local y poca o ninguna acción general, evitando o reduciendo el riesgo de efectos secundarios generales no deseados, y haciéndolos útiles para el tratamiento o prevención de estos estados patológicos, enfermedades y trastornos, in particular asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con otros fármacos que se sabe son efi-caces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse en combinación con esteroides o agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina, bloqueado-res del receptor de las células T, agonistas ß2-andrenérgicos o antagonistas de receptores muscarínicos M3. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosis de los otros fármacos, impidiendo de este modo la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados, tanto con los esteroides como con los agentes inmunosupresores. Al igual gue otros inhibidores de PDE4 (véanse las referencias anteriores) los compuestos de la invención también pueden emplearse para bloquear los efectos ulcerógenos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos anti-inflamatorios (agentes anti-inflamatorios este-roides o no esteroides), estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados. Dichos compuestos pueden usarse solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento curativo o preventivo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos, ulceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofaguitis y la enfermedad reflujo gastro-esofágico. Dichos compuestos también pueden usarse en el tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce daño a las células o tejidos a través de estados como la anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos son la protección del tejido cardiaco después de una oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la viabilidad de células y tejidos cuando los compuestos de la invención se añaden a soluciones de conser-vación destinadas al mantenimiento de órganos para trasplante o a fluidos, tales como sangre o esperma. También son beneficiosos en la reparación de tejidos y en la cicatrización de heridas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) : R1 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo alguilo, alguenilo o alguinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alguiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di- alguilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo o mono- o di-alguilcarbamoilo; R2 representa un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógeno; • grupos alguilo y alguileno, gue están opcionalmente sus- tituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alguiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di- alguilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo o mono- o di-alguilcarbamoilo; • grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialgui- lo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alguiltio, ariltio, alguilsulfinilo, alguilsul- fonilo, alguilsulfamoilo, acilo, amino, mono- o di- alguilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alguilcarbamoilo, ureido, N'- alguilureido, N' ,N' -dialguilureido, alguilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alguilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alguilcarbo- nilo en el gue el grupo alguilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialguilo, alcoxi, ariloxi, alguiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di- alguilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alguilcarbamoilo; R4 representa un grupo de fórmula: G-L1-(CRR' ) ríen la gue n es un número entero de 0 a 3 R y R' se seleccionan independientemente del grupo gue consiste en átomos de hidrógeno y grupos alguilo inferior Ll es un fragmento enlazador seleccionado del grupo gue consiste en un enlace directo, un grupo -0-, -CO-, -NR''-, 0(C0)NR''-, -0(C0)0-, -0-(C0)-, -(C0)0-, - R"-(C0)- y -0(R"0) (P0)0-, en los que R" se selecciona del grupo gue consiste en átomos de hidrógeno y grupos alguilo inferior, preferiblemente Ll se selecciona del grupo gue consiste en un enlace directo, un átomo de oxígeno, un grupo -CO-, -NR''-, - 0(C0)NR''-, -0(C0)0-, -0-(C0)-, R' 'N- (CO) - y -0 (R"0) (PO) 0- G se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alguilo, al-guenilo, alguinilo, cicloalguilo, cicloalguenilo, heterociclilo, arilo, arilalguilo y heteroarilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes se-leccionados de: • átomos de halógeno; • grupos alguilo y alguenilo, gue están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y • grupos hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alguiltio, al- guilsulfinilo, alguilsulfonilo, alguilsulfamoilo, amino, mono- o di-alguilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alguilcarbamoilo, ureido, N' -alquilureido, N',N'- dialguilureido, alguilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alguilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o tri- fluqrometoxi ; y sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas gue comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades suscep-tibies de mejorar por inhibición de PDE4; y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por la inhibición de PDE4, comprendiendo dichos métodos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto gue necesite tratamiento. Tal como se usa en la presente memoria el término alguilo abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, gue tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente los radicales alguilo son radicales "alguilo inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 ato-mos de carbono .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec. utilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término alquenilo abarca radicales mono- o poli-insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alguenilo son radicales "alguenilo inferior" gue tienen 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere gue los radicales alguenilo sean mono- o di-insaturados . Los ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo y 4-pentenilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término al-guinilo abarca radicales mono- o poli-insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, gue tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alguinilo son radicales "alquinilo inferior" gue tienen 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono. En parti-cular, se prefiere gue los radicales alguinilo sean mono- o di-insaturados . Los ejemplos incluyen radicales 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. Cuando se menciona gue los radicales alguilo, alguenilo o alguinilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende gue incluyen radicales alguilo, alguenilo o alguinilo, lineales o ramificados, como se han definido antes, gue pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en cualguier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyen-tes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Dicho grupo alguenilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyen-tes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alguenilo no están sustituidos. Dicho grupo alquinilo opcionalmente sustituido está tí-picamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyen-tes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustitu-yentes en un grupo alguinilo no están sustituidos. Dicho grupo alguilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferible-mente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alguilo no están sustituidos. Los grupos alguilo opcionalmente sustituidos preferidos no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor. Tal como se usa en la presente memoria, el término al-guileno abarca restos alguilo divalentes gue tienen típicamente de 1 a 6, por ejemplo de 1 a 4, átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alguileno C?-C incluyen radicales metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. Dicho grupo alguileno opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyen-tes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando esta presente como sustituyente un radical alguileno en otro radical debe considerarse como un único sustituyente en lugar de un radical formado por dos sustituyen-tes. Tal como se usa en la presente memoria, el término alcoxi (o alguiloxi) abarca radicales gue contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, teniendo cada uno porciones alguilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" gue tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alcoxi está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alcoxi no están sustituidos. Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec.butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi , 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi . Tal como se usa en la presente memoria, el término alguiltio abarca radicales gue contienen radicales alguilo, li-neales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alguiltio más preferidos son radicales "alguiltio inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. un grupo alquiltio está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alguiltio no están sustituidos. Los radicales alguiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec.butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, di-fluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio y 2-hidroxipropiltio . Tal como se usa en la presente memoria, el término mo-noalguilamino abarca radicales gue contienen radicales alguilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un radical -NH- divalente. Los radicales monoalguilamino más preferidos son radicales " o-noalguilamino inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Un grupo monoalquilamino contiene típicamente un grupo alquilo gue está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sus-tituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalguilamino no están sustituidos. Los radicales monoalguilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propil mino, i-propilamino, n-butilamino, sec .butilamino, t-butilamino, tri-fluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 2-hidroxipropilamino. Tal como se usa en la presente memoria, el término dialguilamino abarca radicales gue contienen átomos de nitrógeno trivalente con dos radicales alguilo, lineales o ra ifi-cados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a él . Los radicales dialguilamino más preferidos son radicales "dialguilamino inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono en cada radical alguilo. un grupo dialguilamino contiene típicamente dos grupos alguilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbo-no. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialquilamino no están sustituidos. Los radicales dialguilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, e-til (etil) amino, di (n-propil) amino, n-propil (metil) amino, n-propil (etil) amino, di (i-propil) amino, i-propil (metil) amino, i-propil (etil) amino, di (n-butil) amino, n-butil (metil) amino, n-butil (etil) amino, n-butil (i-propil) amino, di (sec.butil) amino, sec.butil (metil) amino, sec.butil (etil) amino, sec .butil (n-propil) amino, sec.butil (i-propil) amino, di (t-butil) amino, t-butil (metil) amino, t-butil (etil) amino, t-butil (n-propil) amino, t-butil (i-propil) amino, trifluorometil (metil) amino, trifluorometil (etil) amino, trifluorometil (n-propil) amino, trifluorome-til (i-propil) amino, trifluorometil (n-butil) amino, trifluorometil (sec .butil) amino, difluorometil (metil) amino, difluorometil (etil) amino, difluorometil (n-propil) amino, difluorome-til (i-propil) amino, difluorometil (n-butil) ) amino, difluorometil (sec.butil) amino, difluorometil (t-butil) amino, difluorome-til (trifluorometil) amino, hidroximetil (metil) amino, etil (hidroximetil) amino, hidroximetil (n-propil) amino, hidroximetil (i-propil) amino, n-butil (hidroximetil) amino, sec.butil (hidroximetil) amino, t-butil (hidroximetil) amino, di-fluorometil (hidroximetil) amino, hidroxime-til (trifluorometil) amino, hidroxietil (metil) amino, etil (hidroxietil) amino, hidroxietil (n-propil) amino, hidroxietil (i-propil) amino, n-butil (hidroxietil) amino, sec.butil (hidroxietil) amino, t-butil (hidroxietil) amino, di-fluorometil (hidroxietil) amino, hidroxie-til (trifluorometil) amino, hidroxipropil (metil) amino, etil (hidroxipropil) amino, hidroxipropil (n-propil) amino, hidroxipropil (i-propil) amino, n-butil (hidroxipropil) amino, sec.butil (hidroxipropil) amino, t-butil (hidroxipropil) amino, difluorometil (hidroxipropil) amino, hidroxipro-pil (trifluorometil) amino. Tal como se usa en la presente memoria, el término hidroxialguilo abarca radicales alguilo, lineales o ramificados, gue tienen 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido uno cualguiera de los cuales con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximeti-lo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihe-xilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término alcoxicarbonilo abarca radicales, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, teniendo cada uno porciones alguilo de 1 a 10 átomos de carbono y unidas a un radical oxicarboni-lo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos son radicales "alcoxicarbonilo inferior", en los gue el resto alguilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Un grupo alcoxicarbonilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferi-blemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alcoxicarbonilo no están sustituidos. Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec.butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo y 2-hidroxipropoxicarbonilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término mo-noalguilcarbamoilo abarca radicales gue contienen radicales alguilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono y unidos al nitrógeno de un radical -NHCO- . Los radicales monoalguilcarbamoilo más preferidos son radicales "monoalguilcarbamoilo inferior" en los gue el resto alguilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Un grupo monoalguilcarbamoilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalqui.lcarbamoilo no están sustituidos. Los radicales monoalquilcarbamoilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, n-propilcarbamoilo, i-propilcarbamoilo, n-butilcarbamoilo, sec.butilcarbamoilo, t-butilcarbamoilo, trifluorometilcarba-moilo, difluorometilcarbamoilo, hidroximetilcarbamoilo, 2-hidroxietilcarbamoilo y 2-hidroxipropilcarbamoilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término dialguilcarbamoilo abarca radicales gue contienen un radical NCO- en el gue el nitrógeno está unido a dos radicales alguilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a átomos de carbono. Los radicales dialguilcarbamoilo más preferidos son radicales "dialguilcarbamoilo inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono en cada radical alguilo. Un grupo dialguilcarbamoilo está típicamente no susti-tuido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialguilcarbamoilo no están sustituidos.
Los radicales dialquilcarbamoilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoi-lo, metil (etil) carbamoilo, di (n-propil) carbamoilo, n-propil (metil) carbamoilo, n-propil (etil) carbamoilo, di(i-propil) carbamoilo, i-propil (metil) carbamoilo, i-propil (etil) carbamoilo, di (n-butil) carbamoilo, n-butil (metil) carbamoilo, n-butil (etil) carbamoilo, n-butil (i-propil) carbamoilo, di (sec.butil) carbamoilo, sec.butil (metil) carbamoilo, sec.butil (etil) carbamoilo, sec.butil (n-propil) carbamoilo, sec .butil (i-propil) carbamoilo, di (t-butil) carbamoilo, t-butil (metil) carbamoilo, t-butil (etil) carbamoilo, t-butil (n-propil) carbamoilo, t-butil (i-propil) carbamoilo, trifluorometil (metil) carbamoilo, trifluorometil (etil) carbamoilo, trifluorometil (n-propil) carbamoilo, trifluorometil (i-propil) carbamoilo, trifluorometil (n-butil) carbamoilo, trifluorometil (sec.butil) carbamoilo, difluorometil (metil) carbamoilo, difluorometil (etil) carbamoilo, difluorometil (n-propil) carbamoilo, difluorometil (i-propil) carbamoilo, difluo-rometil (n-butil) ) carbamoilo, difluorometil (sec.butil) carbamoilo, difluorometil (t-butil) carbamoilo, difluorometil (trifluorometil) carbamoilo, hidroximetil (metil) carbamoilo, etil (hidroximetil) carbamoilo, hidroximetil (n-propil) carbamoilo, hidroximetil (i-propil) carbamoilo, n-butil (hidroximetil) carbamoilo, sec.butil (hidroximetil) carbamoilo, t-butil (hidroximetil) carbamoilo, difluorometil (hidroximetil) carbamoilo, hidroximetil (trifluorometil) carbamoilo, hidroxietil (metil) carbamoilo, etil (hidroxietil) carbamoilo, hidroxietil (n-propil) carbamoilo, hidroxietil (i-propil) carbamoilo, n-butil (hidroxietil) carbamoilo, sec.butil (hidroxietil) carbamoilo, t-butil (hidroxietil) carbamoilo, difluorome-til (hidroxietil) carbamoilo, hidroxietil (trifluorometil) carbamoilo, hidroxipropil (metil) carbamoilo, etil (hidroxipropil) carbamoilo, hidroxipropil (n-propil) carbamoilo, hidroxipropil (i-propil) carbamoilo, n-butil (hidroxipropil) carbamoilo, sec.butil (hidroxipropil) carbamoilo, t-butil (hidroxipropil) carbamoilo, difluorometil (hidroxipropil) carbamoilo, hidroxipropil (trifluorometil) carbamoilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término al-guilsulfinilo abarca radicales gue contienen radicales alguilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un radical -SO- divalente. Los radicales alguilsulfinilo más preferido son radicales "alguilsulfinilo inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo alguilsulfinilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alguilsulfinilo no están sustituidos. Los radicales alguilsulfinilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, i-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec.butilsulfinilo, t-butilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, hidroximetilsulfinilo, 2-hidroxietilsulfinilo y 2-hidroxipropilsulfinilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término al-guilsulfonilo abarca radicales gue contienen radicales alguilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un radical -S02- divalente. Los radicales alguilsulfonilo más preferidos son radicales "alguilsulfonilo inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Un grupo alguilsulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalguilaminosulfonilo no están sustituidos. Tal como se usa en la presente memoria, el término monoalguilaminosulfonilo abarca radicales gue contienen radica-les alguilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono y unidos al nitrógeno de un radical -NHS02- . Los radicales monoalguilaminosulfonilo más preferidos son radicales "monoalguilaminosulfonilo inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Un grupo monoalguilaminosulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalguilaminosulfonilo no están sustituidos. Los radicales monoalguilaminosulfonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilaminosulfonilo, etilami-nosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, i-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, sec.butilaminosulfonilo, t-butilaminosulfonilo, trifluorometilaminosulfonilo, difluoro-metilaminosulfonilo, hidroximetilaminosulfonilo, 2-hidroxietilaminosulfonilo y 2-hidroxipropilaminosulfonilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término dialguilaminosulfonilo abarca radicales gue contienen un radical NS02- en el gue el nitrógeno está unido a dos radicales alguilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales dialguilaminosul-fonilo más preferidos son radicales "dialguilaminosulfonilo inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono en cada radical alguilo. Un grupo dialguilaminosulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialguilaminosulfonilo no están sustituidos. Los radicales dialguilaminosulfonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietila-minosulfonilo, metil (etil) aminosulfonilo, di (n-propil) aminosulfonilo, n-propil (metil) aminosulfonilo, n-propil (etil) aminosulfonilo, di (i-propil) aminosulfonilo, i-propil (metil) aminosulfonilo, i-propil (etil) aminosulfonilo, di (n-butil) aminosulfonilo, n-butil (metil) aminosulfonilo, n-butil (etil) aminosulfonilo, n-butil (i-propil) aminosulfonilo, di (sec.butil) aminosulfonilo, sec.butil (metil) aminosulfonilo, sec.butil (etil) aminosulfonilo, sec.butil (n-propil) aminosulfonilo, sec.butil (i-propil) aminosulfonilo, di (t-butil) aminosulfonilo, t-butil (metil) aminosulfonilo, t-butil (etil) aminosulfonilo, t-butil (n-propil) aminosulfonilo, t-butil (i-propil) aminosulfonilo, trifluorome-til (metil) aminosulfonilo, trifluorometil (etil) aminosulfonilo, trifluorometil (n-propil) aminosulfonilo, trifluorometil (i-propil) aminosulfonilo, trifluorometil (n-butil) aminosulfonilo, trifluorometil (sec .butil) aminosulfonilo, difluorometil (metil) aminosulfonilo, difluorometil (etil) aminosulfonilo, difluorometil (n-propil) aminosulfonilo, difluorometil (i-propil) aminosulfonilo, difluorometil (n-butil) ) aminosulfonilo, difluorometil (sec.butil) aminosulfonilo, difluorometil (t-butil) aminosulfonilo, difluorometil (trifluorometil) aminosulfonilo, hidroximetil (metil) aminosulfonilo, etil (hidroximetil) aminosulfonilo, hidroximetil (n-propil) aminosulfonilo, hidroximetil (i-propil) aminosulfonilo, n-butil (hidroximetil) aminosulfonilo, sec.butil (hidroximetil) aminosulfonilo, t-butil (hidroximetil) aminosulfonilo, difluorometil (hidroximetil) aminosulfonilo, hidroximetil (trifluorometil) aminosulfonilo, hidroxietil (metil) aminosulfonilo, etil (hidroxietil) aminosulfonilo, hidroxietil (n-propil) aminosulfonilo, hidroxietil (i-propil) aminosulfonilo, n-butil (hidroxietil) aminosulfonilo, sec.butil (hidroxietil) aminosulfonilo, t-butil (hidroxietil) aminosulfonilo, difluorometil (hidroxietil) aminosulfonilo, hidroxietil (trifluorometil) aminosulfonilo, hidroxipropil (metil) aminosulfonilo, etil (hidroxipropil) aminosulfonilo, hidroxipropil (n-propil) aminosulfonilo, hidroxipropil (i-propil) aminosulfonilo, n-butil (hidroxipropil) aminosulfonilo, sec .butil (hidroxipropil) aminosulfonilo, t-butil (hidroxipropil) aminosulfonilo, difluorometil (hidroxipropil) aminosulfonilo e hidroxipro-pil (trifluorometil) aminosulfonilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término al-' guilsulfamoilo abarca radicales gue contienen un radical alguilo, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a átomos de carbono y unido al nitrógeno de un radical - NS02- . Los radicales alguilsulfamoilo más preferidos eon radicales "alguilsulfamoilo inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono . un grupo alguilsulfamoilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilsulfamoilo no están sustituidos. Los radicales alguilsulfamoilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, n-propilsulf moilo, i-propilsulfamoilo, n-butilsulfamoilo, sec.butilsulfamoilo, t-butilsulfamoilo, trifluorometilsulfa-moilo, difluorometilsulfamoilo, hidroximetilsulfamoilo, 2-hidroxietilsulfamoilo y 2-hidroxipropilsulfamoilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término al-guilsulfamido abarca radicales gue contienen radicales algui-lo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono y unidos a uno de los átomos de nitrógeno de un radical -NHS02NH- . Los radicales alguilsulfamido más preferidos eon radicales "alguilsulfamido inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono . Un grupo alguilsulfamido está típicamente no suetituido o eustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser igua-lee o diferentee. Los sustituyentes se eeleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, loe sustituyentes en un grupo alguilsulfamido no están sustituidos. Los radicales alguilsulfamido opcionalmente suetituidos preferidos incluyen metilsulfamido, etilsulfamido, n-propilsulfamido, i-propilsulfamido, n-butilsulfamido, sec.butilsulfamido, t-butilsulfamido, trifluorometilsulfamido, difluorometilsulfamido, hidroximetilsulfamido, 2-hidroxietileulfamido y 2-hidroxisulfamido. Tal como se usa en la presente memoria, el término N'-alguilureido abarca radicales gue contienen un radical alguilo, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono unido al nitrógeno terminal de un radical -NHCONH- . Los radicales N' -alguilureido más preferidos son radicales "N' -alguilureido inferior" en los gue el resto al-güilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 , átomos de carbono . Un grupo N' -alguilureido está típicamente no suetituido o euetituido con 1, 2 ó 3 euetituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los suetituyentes en un grupo N' -alguilureido no están sustituidos. Los radicales N' -alguilureido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen N' -metilureido, N' -etilureido, N'-n-propilureido, N'-i-propilureido, N' -n-butilureido, N'-eec.butilureido, N' -t-butilureido, N'-trifluorometilureido, N' -difluorometilureido, N' -hidroximetilureido, N'-2-hidroxietilureido y N' -2-hidroxipropilureido. Tal como ee usa en la presente memoria, el término N' ,N' -dialguilureido abarca radicales gue contienen un radical -NHCON en el gue el nitrógeno terminal está unido a dos radicales alguilo, lineales o ramificadoe, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales N',N'-dialguilureido más preferidos son radicales "N',N'~ dialguilureido inferior" gue tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alguilo. Un grupo N' ,N' -dialguilureido está típicamente no sue-tituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los eustituyentes ee eeleccionan preferiblemente de átomoe de halógeno, preferiblemente áto oe de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo N' ,N' -dialguilureido no están suetituidoe. Los radicales N' ,N' -dialguilureido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen N' ,N' -dimetilureido, N',N'-dietilureido, N' -metil-N' , etilureido, N',N'-di(n-propil) ureido, N' -n-propil, N' -metilureido, N' -n-propil,N' -etilureido, N' ,N' -di (i-propil) ureido, N' -i-propil, ' -metilureido, N' -i-propil ,N' -etilureido, N',N'-di(n-butil)ureido, N' -n-butil,N' -metilureido, N' -n-butil, N' -etilureido, N' -n-butil, N' - (i-propil) ureido, N',N'-di ( sec .butil) ureido, N' -sec.butil, ' -metilureido, N'-sec.butil,N' -etilureido, N' -eec.butil, N' - (n-propil) ureido, N' -eec.butil,N' - (i-propil) ureido, N' ,N' -di (t-butil) ureido, N' -t-butil,N' -metilureido, N' -t-butil, ' -etilureido, N'-t-butil,N' - (n-propil) ureido, N' -t-butil, N' - (i-propil) ureido, N' -trifluorometil ,N' -metilureido, N' -trifluorometil ,N' -etilureido, N' -trifluorometil,N' - (n-propil) ureido, N'-trifluorometil,N' - (i-propil) ureido, N' -trifluorometil,N' - (n-butil)ureido, N' -trifluorometil, N' - (sec.butil)ureido, N'-difluorometil,N' -metilureido, N' -difluorometil, N' -etilureido, N' -difluorometil, N' - (n-propil) ureido, N' -difluorometil, N' - (i-propil) ureido, N' -difluorometil, N' - (n-butil) ureido, N'-difluorometil , N' - (eec .butil) ureido, N' -difluorometil, ' - (t-butil)ureido, N' -difluorometil,N' -trifluorometilureido, N'-hidroximetil,N' -metilureido, N' -etil,N' -hidroximetilureido, N' -hidroximetil, N' - (n-propil) ureido, N' -hidroximetil, ' - (i-propil) ureido, N' -n-butil, N' -hidroximetilureido, N'-eec. util, ' -hidroximetilureido, N' -t-butil, N' -hidroximetilureido, N' -difluorometil ,N' -hidroximetilureido, N' -hidroximetil,N' -trifluorometilureido, N' -hidroxietil,N' -metilureido, N' -etil,N' -hidroxietilureido, N' -hidroxietil,N' - (n-propil) ureido, N' -hidroxietil, N' - (i-propil) ureido, N'-(n-butil) ,N' -hidroxietilureido, N' - (sec.butil) ,N' -hidroxietilureido, N' - (t-butil) ,N' -hidroxietilureido, N'- difluorometil,N' -hidroxietilureido, N' -hidroxietil,N' - trifluorometilureido, N' -hidroxipropil,N' -metilureido, N'- etil,N' -hidroxipropilureido, N' -hidroxipropil, N' - (n-propil) ureido, N' -hidroxipropil, ' - (i-propil) ureido, N'-(n-butil) ,N' -hidroxipropilureido, N' - (sec .butil) ,N' -hidroxipropilureido, N' - (t-butil) ,N' -hidroxipropilureido, N'-difluorometil, N' -hidroxipropilureido y N' -hidroxipropil, N' -trifluorometilureido. Tal como se usa en la presente memoria, el término acilo abarca radicales, lineales o ramificados, opcionalmente euetituidoe, gue tienen 2 a 20 átomoe de carbono o, preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono unidoe al radical carboni-lo. Más preferiblemente, los radicales acilo son radicales "acilo inferior" de fórmula -COR, en la gue R es un grupo hidrocarbonado, preferiblemente un grupo alguilo, gue tiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y máe preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono. Un grupo acilo está típicamente no suetituido o eusti-tuido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser igualee o diferentee. Los suetituyentes se seleccionan preferiblemente de átomoe de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupoe alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomoe de carbo-no. Típicamente, los suetituyentes en un grupo acilo no están sustituidos . Los radicales acilo opcionalmente suetituidoe preferi-doe incluyen acetilo, propionilo, butirilo, ieobutirilo, iso-valerilo, pivaloilo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo palmitilo.
Tal como ee usa en la presente memoria, el término "radical arilo" abarca típicamente un radical arilo Cs-C?4, mono-cíclico o policíclico, tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Fenilo es el preferido. Dicho radical arilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o suetituido con 1, 2 ó 3 euetituyentee gue pueden eer igualee o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alguilo tiene de 1 a 4 átomoe de carbono, grupoe hidroxicarbonilo, grupos carbamoilo, grupos nitro, grupoe ciano, grupoe alguilo C?-C4, grupoe alcoxi C?-C4 y grupoe hidroxialquilo C?-C4, cuando un radical arilo lleva 2 o máe euetituyentes, los suetituyentee pueden eer igualee o di-ferentee . Salvo indicación contraria, los suetituyentes en un grupo arilo típicamente no están sustituidos. Tal como se usa en la presente memoria, el término "radical heteroarilo" abarca típicamente un sietema de anilloe de 5 a 14 miembroe, preferiblemente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, gue comprende al menos un anillo heteroaromático y gue contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede estar constituido por un solo anillo o doe o máe anilloe condeneados en los gue al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo. Dicho radical heteroarilo opcionalmente suetituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alcoxicar-bonilo en los gue el resto alguilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alguilo C?-C y grupos alcoxi C?-C . Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Salvo indicación contraria, los sustituyentes en un radical heteroarilo típicamente no están suetituidos. Los ejemploe incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, guinolilo, isoguinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, guinoxalinilo, gui-nazolinilo, guinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, ieoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo[3 , 4-dlpirimidinilo, lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidilo y los diversoe radicalee pirrolopiridilo. Se prefieren oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, guinolinilo, ieoguinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y loe diversos radicales pirrolopiridilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término cicloalguilo abarca radicalee carbocíclicos saturados y, salvo indicación contraria, un radical cicloalguilo tiene típica-mente de 3 a 7 átomos de carbono. Un radical cicloalguilo está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupoe alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalguilo lleva 2 o más suetituyentee, loe sustituyentee pueden eer igualee o diferentee . Típicamente los suetituyentee en un grupo cicloalguilo no eetán euetituidoe. Loe radicalee cicloalguilo de la presente invención comprenden también anillos carbonados C3-7 monocíclicos condensados con un anillo de fenilo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, tetrahidrobenzanuleno, tetrahidronaftilo, biciclo [4, 2, 0] octa-1, 3 , 5-trieno e indani-lo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo, indanilo y ciciohexilo. Tal como se usa en la preeente memoria, el término ci-cloalquenilo abarca radicalee carbocíclicoe parcialmente in-saturados y, salvo indicación contraria, un radical cicloal-guenilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalguenilo está típicamente no suetitui-do o sustituido con 1, 2 ó 3 suetituyentee gue pueden ser iguales o diferentes. Loe eustituyentes ee seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupoe hidroxi y grupos alcoxi gue tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalguenilo lleva 2 o más sustituyentes, los euetituyentes pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, loe euetituyentes en un grupo cicloalguenilo no están suetituidoe. Loe eje ploe incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo y cicloheptenilo. Se prefieren ciclopentenilo y ciciohexenilo . Tal como ee usa en la presente memoria, el término "radical heterociclilo" abarca típicamente un sietema de anilloe carbocíclicoe C3-C?0 no aromáticoe, saturados o insaturados, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros, en los gue uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomoe de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de loe átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo eeleccionado de N, O y S. Se prefieren los radicales heterociclilos saturadoe . Un radical heterociclilo puede eetar conetituido por un eolo anillo o doe o más anillos condeneadoe en loe gue al menoe un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o máe suetituyentee, loe euetituyentes pueden ser igualee o dife-rentes .
Dicho radical heterociclilo opcionalmente eustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes gue pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomoe de carbono. Típicamente, loe eustituyentes en un radical heterociclilo no están suetitui-doe. Los ejemplos de radicales heterociclilos incluyen pipe-ridilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, gui-nuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, ieocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azari-dinilo, 4, 5-dihidro-oxazolilo, 2-benzofuran-l (3H) -ona, 1,3-dioxol-2-ona y 3-aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o máe sustituyentes, los suetituyentee pueden ser iguales o diferentee. Tal como ee uea en la preeente memoria, algunoe de loe átomos, radicales, restoe, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente eustituidos" . Eeto guiere decir gue eetos átomos, radicales, restoe, cadenae y cicloe pueden estar no eustituidos o sustituidos en cualguier posición con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 suetituyentee, con lo cual loe átomoe de hidrógeno unidoe a loe átomoe, radicalee, reetoe, cadenae y ciclos no sustituidoe eetán reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos guímicamente aceptablee. Cuando eetán presentes dos o más suetituyentee, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes típicamente no están suetituidoe. Típicamente cuando un radical cíclico contiene un puente formado por un radical alquileno o alquilendioxi, el radical alquileno del puente está unido al anillo en átomos no adyacentes . Tal como ee uea en la preeente memoria, el término átomo de halógeno abarca átomoe de cloro, flúor, bromo y yodo. Un átomo de halógeno ee típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se uea como prefijo tiene el miemo eignificado. Tal como ee uea en la preeente memoria, un grupo acilamino ee típicamente dicho grupo acilo unido a un grupo amino.
Tal como ee uea en la preeente memoria, un grupo algui-lendioxi ee típicamente -0-R-0-, en el gue R ee dicho grupo alguileno. Tal como se usa en la preeente memoria, un grupo alcoxicarbonilo ee típicamente dicho grupo alcoxi unido a dicho grupo carbonilo. Tal como se usa en la presente memoria, un grupo aciloxi es típicamente dicho grupo acilo unido a un átomo de oxígeno .
Tal como se usa en la presente memoria, un grupo cicloalcoxi es típicamente dicho grupo cicloalguilo unido a un átomo de oxígeno. Los compuestos que contienen uno o más centros guirales pueden usarse en forma enantioméricamente o diastereoisoméri-camente pura, o en la forma de una mezcla de los ieómeroe. Tal como ee uea en la preeente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca ealee con un ácido o una baee farmacéuticamente aceptable. Loe ácidoe farmacéuti-camente aceptablee incluyen tanto ácidoe inorgánicoe, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanoeulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinoe (por ejemplo, eodio o potasio) e hidróxidos de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y basee orgánicae, por ejemplo, al-guil-aminae, arilalguil-aminae y aminae heterocíclicas. Tal como se usa en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de las aminas o iminae terciariae báeicae presentes en la molécula, usando un agente oxidante conveniente. De acuerdo con una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo gue consiste en átomo de hidrógeno y grupos alguilo inferior, gue están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyen-tee eeleccionadoe de átomoe de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, alguiltio, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo. De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (1) R2 es un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más suetituyentes seleccionadoe de átomos de halógeno y grupos alguilo, hidroxi, hidroxialguilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquílendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alguiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alguilamino, acilamino, carbamoilo o mono- o di-alguilcarbamoilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi. De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (1) R2 es un grupo heteroarilo gue contiene N. Se prefiere también gue R2 esté opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior. De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R4 representa: G-L1-(CRR' Jaén la gue n es un número entero de 1 a 3 R y R' se seleccionan independientemente del grupo gue con-siste en átomoe de hidrógeno y grupos alguilo inferior Ll es un fragmento enlazador seleccionado del grupo que consiste en un enlace directo, grupos -0-, -0(C0)-, -(C0)0- y -0(C0)0-G se selecciona de grupos alguilo, cicloalguilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más suetituyentes seleccionadoe de: • átomoe de halógeno; • grupoe alquilo y alquenilo, que eetán opcionalmente sus- tituidoe con uno o máe sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y • grupos hidroxi, alcoxi, ciano y cicloalquiloxi. Es particularmente ventajoso que cuando n ee cero, Ll sea un enlace directo y G sea diferente de un átomo de hidrógeno. Una realización más preferida de la presente invención es que en los compuestos de fórmula (I) R4 represente: én la que n es un número entero de 1 a 3 R y R' se seleccionan independientemente del grupo gue consiste en átomos de hidrógeno y grupos alguilo inferior Ll ee un fragmento enlazador seleccionado del grupo gue con-eiste en un enlace directo, grupos -0-, -0(C0)- y -0(C0)0-G ee eelecciona de grupoe alguilo, cicloalguilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidoe con uno o máe sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógeno; • grupos alquilo y alquenilo, gue eetán opcionalmente eustituidos con uno o más eustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y • grupos hidroxi, alcoxi y cicloalguiloxi .
De acuerdo con otra realización de la presente invención en loe compueetoe de fórmula (1) R4 representa: G-Ll- (CRR' )n- en la que n es un número entero de 1 a 2 R y R' se seleccionan independientemente del grupo gue consiete en átomoe de hidrógeno y grupoe metilo Ll ee eelecciona de enlace directo y grupoe -O-, (CO)O- y -0(C0)0-; y G se selecciona de grupoe alguilo, cicloalguilo, arilo y heteroarilo, eetando dichoe grupoe opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos alcoxi, ciano, alguilo o -CF3, Una realización más preferida de la presente in-vención es gue en los compuestos de fórmula (1) R4 re- preeenta : G-L1- (CRR' ) n- en , la gue n ee un número entero de 1 a 2 R y R' se seleccionan independientemente del grupo gue consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo Ll ee un enlace directo; y G se selecciona de grupos alguilo, cicloalguilo, arilo y heteroarilo, estando dichos grupoe opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo. Los compueetoe particularee individualee de la invención incluyen: 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (guinolin-5-ilamino) -1, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo 4-acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbutilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxietilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo 4-acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciciohexilo 4-acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tere.butilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclobutilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciciohexilo 4-acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-metil-2-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tere.butilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de eec.butilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxi-l-metil-2-oxoetilo 1-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-tienilmetilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-tienilmetilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il)amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2, 3-dihidro-lH-inden-1-ilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il)amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2, 3-dihidro-lH-inden-1-ilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1, 3 , 3-trimetilbutilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de octilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1, 5-dimetilhex-4-en-1-ilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de alilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de benciloxicarbonilme-tilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-oxo-2-feniletilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de dimetilcarbamoilme-tilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-fenoxietilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-dimetilaminoetilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo l-etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-clorobencilo l-etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-clorobencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbencilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo l-etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2- (bencilmetilamino) -etilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-metoxibencilo l-etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclohexiloxicarbo-niloximetilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l , 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 2,2- dimetilbutiriloximetilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de (S) -2-amino-4- metilpentaniloximetilo y sus sales farmacéuticamente aceptables .
De notable interés son: l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-tienilmetilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l , 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 2, 3-dihidro-lH-inden-1-ilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclobutilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-metil-2-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-fenoxietilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l , 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbencilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-metoxibencilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclohexiloxicarbo- niloximetilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 2,2- dimetilbutiriloximetilo y eus sales farmacéuticamente aceptables, De acuerdo con otra realización la presente invención abarca composicionee farmacéuticae gue comprenden uno o máe de loe compueetos de fórmula (1) , como se ha descrito anteriormente, mezclados con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En otra realización la presente invención abarca un producto de combinación que comprende: (i) a compuesto de fórmula (i) , como se ha descrito anteriormente, y (ii) otro compuesto seleccionado de (a) eeteroidee, (b) agentee inmuno-supreeores, (c) blogueadores del receptor de loe linfocitos T, (d) fármacos anti-inflamatorioe, (e) agonietae ß2-adrenérgicos y (f) antagonistae de loe receptoree muecaríni-coe M3; para ueo eimultáneo, eeparado o eecuencial en el tra-tamiento de un cuerpo humano o animal .
De acuerdo con otra realización la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) , como se ha descrito anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por la inhibición de fosfo-dieeteraea 4. Una realización preferida es utilizar el compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitie atópica, peoriaeis o enfermedad del intestino irritable. De acuerdo con otra realización la presente invención abarca un método para tratar un eujeto afectado de un estado patológico o enfermedad sueceptible de mejorar por inhibición de fosfodiesterasa 4, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se ha descrito anteriormente. En una realización preferida, el método se usa para tratar un sujeto afectado por un estado patológico o enfermedad tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitie atópica, peoriaeie o enfermedad del intestino irritable.
Loe compuestos de la presente invención pueden prepa- rarse por uno de los procedimientos descritoe a continuación.
Los compuestos (I) pueden obtenerse como se muestra en el Eeguema 1. Esquema 1 Loe derivadoe de 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona de fórmula (V) , en la gue R1 y R3 eon como ee han definido anteriormente, ee hacen reaccionar con un agente alguilante de fórmula (VI) , en la gue R4 ee como ee ha definido anteriormente y X ee un grupo ealiente, tal como un átomo de cloro o bromo, en un di-eolvente aprótico en preeencia de una baee por métodos conocidos per ee, por ejemplo D. A. White. Synthetic Communications, 1977, 7(8), 559-568, obteniéndoee compuestos de fórmula (II) , en la gue R1, R3 y R4 eon como ee han definido anteriormente. Alternativamente, loe derivadoe de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona de fórmula (V), en la gue R1 y R3 son como se han definido anteriormente, se condensan con un alcohol de fórmula (VII) en la gue R4 es como se ha descrito anteriormente en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo por métodos conocidos per ee, por ejemplo O. Mitsunobu. Synt-heeis, 1981, 1, 1-28, obteniéndoee compueetos de fórmula (II) , en la gue R1, R3 y R4 son como se han definido anteriormente . La condensación de los derivados de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona (II), en los gue R1, R3, y R4 son como se han definido anteriormente, con un ácido borónico de fórmula (III) , en la gue R2 es como se ha definido anteriormente, proporciona los compuestos de fórmula (la) , en la gue R1, R2 , R3, y R4 son como se han definido anteriormente. La reacción se efectúa en presencia de una sal de cobre, tal como acetato cúprico, y una base orgánica, preferiblemente una base a ínica, tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura desde -20SC hasta el punto de ebullición del disolvente. Alternativamente, la condensación de las 4-aminopiridazin-3 ( 2H) -onae (II) con un bromuro de heteroarilo de fórmula (IV) en la gue R2 ee como ee ha definido anteriormente, proporciona loe compueetos (la), en los gue R1, R2, R3, v R4 son co o se han definido anteriormente. La reacción se efectúa en presencia de una sal de cobre, tal como yoduro cuproso, y una baee inorgánica, tal como foefato de potaeio, carbonató de potasio o carbonato de sodio y puede también realizarse en' presencia de una base orgánica, preferiblemente una base diamínica, tal como N, N' -dimetiletilendiamina en un disolvente inerte, tal como tolueno, dioxano o dimetilformamida, a una temperatura desde -202C hasta el punto de ebullición del dieolvente. También puede realizarse sin disolvente. El compuesto (la) puede hidrolizarse opcionalmente con una baee adecuada para proporcionar un compueeto intermedio ácido. Dicho intermedio ácido ee alguila a continuación usando un agente alguilante de fórmula (VI) , en la gue R4 ha sido definido anteriormente y X es un grupo ealiente, tal como un átomo de bromo o cloro, en un dieolvente aprótico en preeencia de una baee utilizando métodoe conocidos, por ejemplo D. A. White .Synthetic Ccmpunica iar-S, 1977, 7(8), 559-568, obteniéndose los compuestos de fórmula (Ib), en la gue R1, R3 y R4 han sido definidos anteriormente. Como alternativa eetos ácidos intermedios, pueden convertirse también en (Ib) por condensación con un alcohol de fórmula (VII) en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo utilizando métodos conocidos, por ejemplo 0. Mitsunobu Syntheeis, 1981, 1, 1-28, Las piridazin-3 (2H)-onas de fórmula (V) en particular lae de fórmula (Va) en la gue R3 es un grupo Ra-CO-, en el gue Ra representa un grupo alguilcarbonilo, en el gue el grupo alguilo puede estar eusti-tuido con uno o máe euetituyentee eeleccionadoe de átomoe de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialguilo, alcoxi, ariloxi, alguiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alguilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alguilcarbamoilo y los de fórmula (Vb) en la gue R3 es un átomo de hidrógeno, pueden obtenerse como se muestra en el Esquema 2. Esquema 2 (Vb) Las ieoxazolo [ 3 , 4-d] piridazin-7 ( SH) -onae de fórmula (XII ) , en la que R1 y Ra son como ee han definido anteriormente y Rb ee un reeto alquilo de cadena corta , ee hidrogenan para proporcionar los derivados de 4-aminopiridazin-3 ( 2H) -ona (lia) , en loe que R1, Ra y Rb son como se han definido anteriormente. La hidrogenación puede efectuarse usando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador por métodos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles , 1991, 32, 1173. Alternativamente, las ieoxazolo [3 , 4-d]piridazin-7 (6fí) -onae de fórmula (XII) , en la que R1, Ra y Rb eon como ee han definido anteriormente se hidrolizan con hidróxido de sodio o potasio y el producto resultante se neutraliza subsiguiente-mente con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o sulfúrico, obteniéndose loe derivados de ácido carboxílico correspondiente de fórmula (VIII), en la que R1 y Ra eon como ee han definido anteriormente. La reacción ee efectúa preferiblemente en un disolvente, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla acuosa de uno de los disolventee antee mencionadoe en eu punto de ebullición. Loe derivadoe de isoxazol de fórmula (VIII) , en la que R1 y Ra son como ee han definido anteriormente, ee condensan con un alcohol de fórmula (VII) en la gue R4 es como ee ha definido anteriormente, de acuerdo con el método antee des-crito, (O. Miteunobu. Syntheeie, 1981, 1, 1-28) obteniéndoee loe compueetoe de fórmula (IX) , en la gue R1, Ra y R4 eon como ee han definido anteriormente. Las ieoxazolo [3, 4-d]piridazin-7 (6H) -onas de fórmula (IX) , en la gue R1 , Ra y R4 son como ee han definido ante-riormente, ee hidrogenan para proporcionar loe derivadoe de 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona (Ilb) , en los que R1, Ra y R4 son como se han definido anteriormente. La hidrogenación puede realizarse usando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador por métodos conocidoe per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al., Heterocyclee, 1991, 32, 1173. La hidrólieis de los derivados de 4-aminopiridazin-3(2fí)-ona (Ilb) , en los que R1, Ra y R4 son como se han definido anteriormente, con hidróxido de sodio o potaeio y la eubeiguiente neutralización con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o sulfúrico, proporciona los derivados de ácido carboxílico correspondiente de fórmula (Va) , en la gue R1 y Ra son como se han definido anteriormente. La reacción se efectúa preferiblemente en un disolvente, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla acuosa de uno de los dieolventes antes mencionados en su punto de ebullición. Para hidrolizar los compuestoe de fórmula (lia) puede eeguiree el miemo procedimiento. El tratamiento de loe derivadoe de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona (lia), en loe gue R1, Ra y Rb eon como se han definido anteriormente, o los derivados de ácido carboxílico (Va) , en los que R1 y Ra son como ee han definido anteriormente, con ácido bromhídrico a reflujo, proporciona loe compuestos (Vb) , en los que R1 es como se ha definido anterior-mente.
Las isoxazolo[3 , 4-d]piridazin-7 (6H) -onas de fórmula (XII) pueden obtenerse como se mueetra en el Esguema 3, Esquema 3 (XV) (XVI) (Xll) La reacción de un derivado de 2 , 4-dioxoéster de fórmula general (XVIII) , en la que Ra y Rb son como se han definido anteriormente, y un derivado de 2-cloro-2-(hidroxiimino) acetato de fórmula (XIX), en la gue Rb es como se ha definido anteriormente, siguiendo métodos conocidoe per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz . Chim . Ital . 1965, 95, 1478, proporciona loe derivadoe de isoxazol de fórmula (XV), en la gue Ra y Rb son como se han definido anteriormente.
Los derivados de isoxazol de fórmula (XV) , en la gue Ra y Rb son como se han definido anteriormente, se condensan con hidrazina, por métodos conocidos per ee, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz . Chim . Ital . 1965, 95, 1478, obteniéndose isoxa-zolo[3, 4-d]piridazin-7 ( SH) -onae de fórmula (XVI) en la gue Ra y Rb eon como se han definido anteriormente. La reacción subsiguiente con un agente alguilante de fórmula (XVII) , en la gue R1 es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, por métodos conocidos per ee, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Drug Des . Discovery 1996, 14 , 53; o la condensación con un alcohol de fórmula (XVII) en la gue R1 ee como ee ha deecrito anteriormente y X ee un grupo hidroxi en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo por métodos conocidos per se, por ejemplo O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 , 679; proporciona ieoxazolo [3 , 4-d]piridazin-7 ( SH) -onae de fórmula (XII) , en la gue R1, Ra y Rb eon como se han definido anteriormente. Cuando los grupos R1 a R4 definidos eon eueceptiblee de una reacción guímica en lae condicionee de loe procedimientoe antee deecritoe o eon incompatiblee con dichoe procedimientoe, pueden uearse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica usual, véaee por ejemplo T. W. Greene y P. G. M. Wuts en 'Protective Groups in Organic Chemistry', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999) . Puede suceder gue la desprotección constituya la última etapa en la sínteeie de loe compueetoe de fórmula (I) .
Los compuestoe de fórmulae (III), (IV), (VI), (VII), (XVII), (XVIII) y (XIX) eon compuestos conocidos o pueden prepararee por analogía con métodoe conocidoe.
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Método de ensayo de PDE4 Los compuestos a ensayar ee pueieron en suspeneión en DMSO a una concentración madre de 1 mM. Loe compueetoe ee ensayaron a diferentes concentraciones gue variaban desde 10 pM hasta 10 DM para calcular una CI5o. Estas diluciones ee hicieron en placas de 96 pocilios. En algunoe caeoe, lae placae gue contenían los compuestos diluidos se congelaron antes de ser ensayadas. En estoe caeoe, .lae placae ee descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos. En una placa de ensayo de "baja unión" se vertieron diez microlitros de los compuestos diluidos. A cada pocilio ee añadieron ochenta microlitros de mezcla de reacción que contenía Tris 50 mM pH 7,5, MgCl28,3 mM, EGTA 1,7 M y [3H] -cAMP 15 nM. La reacción se inició añadiendo diez microlitros de una solución que contenía PDE4. Luego la placa se incubó con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Deepuée de la incubación la reacción se detuvo con 50 microlitros de perlas de SPA, y la mezcla de reacción ee dejó incubar durante otros 20 minutos a la temperatura ambiente antee de medir la radiactividad empleando la inetrumentación habitual.
La mezcla de reacción se preparó añadiendo 90 ml de H20 a 10 ml de tampón de ensayo 10X (Tris 500 mM pH 7,5, MgCl283 mM, EGTA 17 mM) y 40 microlitros (1 DCi/DL) de [3H]-cAMP. La solución de perlas de SPA se preparó añadiendo 500 mg a 28 ml de H20 para una concentración final de 20 mg/ml de perlas y sulfato de zinc 18 mM.
Los resultadoe se muestran en la Tabla 1, En la Tabla 1 puede verse que los compuestoe de fórmula (I) eon potentee inhibidoree de la foefodieeteraea 4 (PDE 4) . Loe derivadoe de piridazin-3 ( 2H) -ona preferidoe de la invención poeeen un valor de la CI50 para la inhibición de PDE4 (determinada como se ha definido anteriormente) menor gue 120 nM, preferiblemente menor gue 50 nM y más preferiblemente menor gue 30 nM. Los compuestos también son capacee de bloguear la producción de algunae citoguinae pro-inflamatorias, tal como, por ejemplo, FNTD. Por tanto, podrían emplearse en el tratamiento de en-fermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, así como las enfermedades o estadoe en loe gue podría ser beneficioso el blogueo de las citoguinas pro-inflamatorias o la inhibición selectiva de la PDE 4. Estos estados patológicos inclu-yen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporoeis, trastornos en la formación de tejido óseo, glomerulonefritie, esclerosie múltiple, eepondilitis anguilosante, oftalmopatía de Graves, miastenia gravis, diabetes insipidus, rechazo de injertos, trastornoe gaetrointeetinales, tal como colitis ulcerante o enfermedad de Crohn, chogue eéptico, eíndrome de maleetar reepiratorio en adultos, y enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica, dermatitie de contacto, derma-tomioeitie aguda y psoriasis. También pueden emplearse como mejoradores de la función cerebrovascular, así como en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con el SNC, tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, depreeión, y como agentee nootrópicoe.
Ensayo de estabilidad en plasma Para loe eneayoe de eetabilidad en plasma, los compuestos en soluciones de acetonitrilo o dimetilsufóxido se añaden por duplicado a 1 mL de plasma pre-calentado a 37 BC a una concentración final de 1 µg/mL (menos de 1% de disolvente or-gánico añadido) . Justo despuée de la adición de loe compuee-tos y su mezcla (t = 0 h) , se recogen muestras de 100 µL y se transfieren a tubos gue contienen 300 µL de ácido trifluoroacético al 0,5% en acetonitrilo en un baño de hielo con el fin de detener la reacción. Las mueetrae se mantienen en un baño de agua a 37fiC durante el ensayo. A diferente intervalos de tiempo (es decir, t = 0,5, 1, 3 y 24 h) se recogen muestras y se detiene la reacción como ee ha deecrito anteriormente. Se centrifugan lae partes alícuotas a 4000 rpm durante 10 minutos, 100 µL del líguido sobrenadante se diluyen con 100 µL de agua Milli-Q y ee inyectan 5 µL en un sistema HPLC/MS. Se mo-nitorizan tanto el compuesto original como los posibles subproductos. La estabilidad se calcula comparando la respuesta del compuesto obtenida en un momento dado con la respueeta en el momento = 0 h. Loe compueetoe de la preeente invención muestran una corta semi-vida en el plasma, que preferiblemente es menor gue 5 horas, más preferiblemente menor gue 3 horas y más preferiblemente menor gue 1 hora. Los derivados de ácido libre gue proceden de la hidrólisie del grupo -COOR4 de los compuestos de la presente invención tienen un valor de CI50 para la inhibición de PDE4 gue es variae vecee mayor gue el valor de CI50 de loe compueetos no hidrolizados . En coneecuencia, loe derivadoe de piridazin-3 ( 2H) -ona de la invención pueden adminietraree a un sujeto gue lo nece-site a dosis relativamente elevadae sin provocar efectos ge-nerales indeseables como resultado tanto de sus cortas semi-vidae en plaema como de la reducida capacidad de inhibición de PDE4 de eue hidrolizadoe. Loe compuestos de la presente invención también son be-neficiosos cuando se administran en combinación con otros fármacos, tales como esteroides y agentes inmunosupreeoree, talee como cicloeporina A, rapamicina, blogueadores del receptor de loe linfocitos T, agonistae ß2-adrenérgicoe o anta-gonietae de loe receptoree muscarínicos M3. En este caeo la adminietración de los compuestos permite una reducción de la dosis de los otros fármacos, impidiendo aeí la aparición de loe efectoe eecundarios no deseadoe aeociadoe tanto a los esteroides como a los agentee inmunoeupreeoree . Como otros inhibidores de PDE4 (véanse lae referencias anteriores) los compuestos de la invención también han demostrado su eficacia para bloguear, despuée del tratamiento preventivo y/o curativo, loe efectoe ulcerógenos y erosivoe in-ducidoe por una variedad de agentee etiológicoe, tal como fármacoe anti-inflamatorioe (agentes anti-inflamatorios este-roides o no esteroidee) , estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados . Los compueetoe de la invención pueden emplearee solos o en combinación con fármacos antiácidos y/o antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gas-trointestinales como úlceras inducidas por fármacos, ulcerae pépticae, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofaguitis y la enfermedad reflujo gastro-esofágico. También pueden uearee en el tratamiento de eituaciones patológicas en las gue se produce daño a las células o teji-dos a travée de estados tales como la anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de talee efectoe beneficioeoe son la protección del tejido cardiaco después de una oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la viabilidad de células y tejidos cuando los compuestos de la invención se añaden a solucionee de conservación destinadas al mantenimiento de órganos para transplante o a fluidos, tales como sangre o esperma. También eon beneficioeoe en la reparación de tejidos y en la curación de heridae. Por consiguiente, los derivados de piridazin-3 ( 2H) -ona de la invención y sue sales farmacéuticamente aceptables, y las composicionee farmacéuticas gue comprenden dichos compuestos y/o sus sales, pueden usarse en un método de tratamiento o prevención de trastornos del cuerpo humano suscepti-blee de mejorar por inhibición de foefodiesterasa 4, gue comprende adminietrar a un paciente gue reguiere dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de piridazin-3 (2H) -ona de la invención. Loe reeultadoe de la tabla I mueetran gue loe compuee- toe de fórmula (I) eon potentee inhibidoree de fosfodiestera- sa 4 (PDE4) y por coneiguientes útiles en el tratamiento o prevención de estos estados patológicos, enfermedades y tras-tornoe gue se sabe gue son susceptibles de mejorar por inhibición de PDE4, tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, pso-riaeie o enfermedad del intestino irritable. Los compuestos de la presente invención pueden también utilizarse en combinación con otroe fármacoe gue se sabe gue son eficaces en el tratamiento de estae enfermedades. Por ejemplo, en combinación con esteroidee, agentes inmunosupre-eoree, blogueadoree del receptor de los linfocitos T, fármacos anti-inflamatorios, agonistas ß2-adrenérgicos y/o antago-nietas de loe receptoree muecarínicoe M3 para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal . Por consiguiente, otra realización de la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos gue se saben gue son eueceptiblee de mejorar por inhibición de PDE4, aeí como un método para tratar un eujeto afectado de un eetado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de PDE4, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) . La preeente invención también proporciona compoeiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de piridazin-3 ( 2H) -ona de fórmula (I) o una de sus salee farmacéuticamente aceptables en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso, de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se ha de realizar una dilución posterior antes de eu aplicación. Preferiblemente lae composiciones se preparan en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rec-tal, percutánea o inyectable. Los excipientee farmacéuticamente aceptablee que ee mezclan con el compueeto activo, o lae ealee de dicho compueeto, para formar lae compoeicionee de eeta invención eon bien conocidoe per se y loe excipientes reales usados dependen entre otras coeas del método destinado para administrar las composicionee. Lae compoeiciones para administración oral pueden tener la forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosolee para inhalación, eolucionee para inhalación, polvo eeco para inhalación, o preparacionee liquidas, tales como mezclas, elixires, jara-bee o euepensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Loe diluyentee que pueden emplearee en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantee o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulae pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus salee. La compoeición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones . Las soluciones pueden ser solucionee acuoeae de una sal soluble u otro deri-vado del compuesto activo en aeociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suepeneionee pueden comprender un compueeto activo ineoluble de la invención o una de eue salee farmacéuticamente aceptablee en aeociación con agua, junto con un agente de euepensión o un agente aromatizante. Las composiciones para preparaciones inyectables parenterales pueden prepararse a partir de sales solubles, gue pueden ser liofilizadas o no y gue pueden disolverse en medios acuosos exentos de pirógenos u otroe fluidoe apropiadoe para preparación inyectable parenteral . Lae composiciones para administración tópica pueden tener la forma de pomadae, cremas o lociones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparacionee pueden ob- teneree por métodos bien conocidoe en la técnica. Lae doeie eficacee están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de principio activo por día. La dosis diaria puede administraree en una o más veces, preferiblemente de 1 a 4 veces al día.
Lae síntesie de loe compueetos de la invención y de los productos intermedios para uso en la misma son ilustradas por los eiguientes Ejemplos (gue incluyen los Ejemploe de preparación 1 a 50) gue en ningún modo limitan el alcance de la invención. Loe eepectros de resonancia magnética nuclear con H ee regietraron en un eepectrómetro Varian Gemini 300, Loe eepectros de masas (EM) de baja resolución (m/z) se regietraron en un eepectrómetro de maeas Micromass ZMD usando ionización por electropulverización (IEP) . La abreviatura LRMS empleada en loe ejemploe eignifica Espectro de masas a baja resolución. Los puntoe de fusión se registraron usando un aparato Perkin Elmer DSC-7, Las separacionee cromatográficae se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Sim etry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM) . La faee móvil era ácido fórmico (0,4 mL) , amoniaco (0,1 mL) , metanol (500 mL) y acetonitrilo (500 mL) (B) y ácido fórmico (0,46 mL) , amoniaco (0,115 mL) y agua (1000 mL) (A) : inicialmente de 0% a 95% de B en 20 minutos, y luego 4 minutos con 95% de B. El tiempo de reequilibración entre doe inyecciones fue 5 minutos. El caudal fue 0,4 mL/min. El volumen de inyección fue 5 microlitros. Los croma-togramae con detectoree de diodos se realizaron a 210 nM.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN PREPARACIÓN 1 4- [Etoxi (oxo)acetil] -5-metilisoxazol-3-carboxilato de etilo A una solución enfriada en hielo de etóxido de sodio (12,92 g, 0,19 mol) en 160 mL de etanol anhidro se añadió gota a gota 2, 4-dioxovalerato de etilo (25,0 g, 0,158 mol) y la mezcla se agitó a 0aC durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de cloro (hidroxiimino) acetato de etilo (28,79 g, 0,190 mol) en 50 L de etanol anhidro. A continuación se agitó a 0fiC durante 30 min y a la temperatura ambiente durante 19 horae . Finalmente se separó el disolvente y el producto en bruto así obtenido se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica ee eecó y se eliminó el disolvente, obteniéndose el producto deseado (100%) en forma de un aceite anaranjado. D (CDC13) : 1,40 (m, 6H) , 2,70 (s, 3H) , 4,40 (m, 4H) .
PREPARACIÓN 2 3-Metil-7-oxo-6,7-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazina-4-carboxilato de etilo Hidrazina monohidratada (8,7 mL, 180 mmol) se añadió gota a gota a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (38,3 g, 150 mmol) en etanol anhidro (75 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Después de enfriar en un baño de hielo, se formó un precipitado gue se recogió por filtración y ee lavó con éter dietílico, obte-niéndoee el compueeto del epígrafe (19,2 g, rendimiento 57%) en forma de un eólido amarillo. D (CDC13) : 1,41 (t, 3H) , 3,01 (s, 3H), 4,50 (g, 2H) , 6,30 (s, ÍH) .
PREPARACIÓN 3 6-Etil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazina-4-carboxilato de etilo A una euepeneión del compueeto del epígrafe de la Preparación 2 (10,0 g, 44 mmol) y carbonato de potaeio anhidro (30 g, 220 mmol) en dimetilformamida anhidra (50 mL) se añadió bromuro de etilo (19,6 mL, 264 mmol) y la mezcla resultante ee agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo así obtenido se puso en sus-peneión en diclorometano, ee lavó con agua y ealmuera, ee se-co Y concentró, obteniéndose el compuesto del epígrafe (9,72 g, rendimiento 88%) en forma de un eólido amarillo. D (CDCI3) : 1,42 (m, 6H) , 3,00 (s, 3H) , 4,25 (g, 2H) , 4,48 (g, 2H) .
PREPARACIÓN 4 4-Acetil-5-amino-1-etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 (1,0 g, 4 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (200 mg) en etanol (100 mL) se agitó bajo hidrógeno a la temperatura ambiente y a 2,1 kg/cm2 durante 6 h. El catalizador se eeparó por filtración y el dieolvente se separó a presión reducida, obteniéndose el compuesto del epígrafe (950 mg, rendimiento 98%) . D (CDCI3) : 1,38 (m, 6H) , 2,30 (s, 3H) , 4,22 (g, 2H) , 4,42 (g, 2H),7,50 (s ancho, 2H) .
PREPARACIÓN 5 Ácido 5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 (0,25 g, 0,99 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (2 mL) se calentó a 130aC durante 3 h. Muy lentamente, esta mezcla de reacción se neutralizó a la temperatura ambiente con NaOH 8N y finalmente con carbonato de potasio sólido. Una vez ee eli-minó el disolvente a presión reducida, el residuo se trató con etanol hirviendo y se filtró. Esta faee orgánica se evaporó y se obtuvieron 0,17 g del producto final. Rendimiento = 94%. D (DMSO-d6) : 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 4,1 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 6,7 (s, 2 H) , 6,8 (e, 1 H) , 13,1 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 6 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 (1,00 g, 5,46 mmol), bromuro de bencilo (1,94 mL, 16,4 mmol) y carbonato de potasio (0,76 g, 5,46 mmol) en dimetilformamida (25 mL) se calentó a 80SC durante 24 h. Una vez gue ee evaporó el disolvente a presión reducida, el residuo se puso en suspensión en agua y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación a través de una columna de cromatografía de deearrollo rápido (hexano/acetato de etilo 3:1 a 1:1 como eluyente) proporcionó 0,85 g del compueeto final deeeado. Rendimiento = 57%. D (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,2 Hz, 2 H) , 5,0 (e, 2 H) , 5,4 (s, 2 H) , 6,9 (s, 1 H) , 7,4 (m, 5 H).
PREPARACIÓN 7 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 (1,00 g, 5,46 mmol), bromuro de etilo (1,51 mL, 16,4 mmol) y carbonato de potasio (0,76 g, 5,46 mmol) en dimetilformamida (30 mL) se calentó a 50SC durante 24 h. El dieolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se puso en suspensión en agua y se extrajo dos vecee con cloroformo. La faee orgá-nica se lavó con agua y salmuera, ee eecó con eulfato de ag-neeio, ee filtró y el dieolvente se evaporó a presión reducida. Despuée de purificación del reeiduo a través de una columna de cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1, se aislaron 0,86 g del compuesto final deseado. Rendimiento = 74%. .D (Cdcl3) : 1,4 (m, 6 H) , 4,3 (g, J = 7,4 Hz, 2 H) , 4,4 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,1 (e, 2 H) , 6,9 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 8 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ieopropilo El producto final de la Preparación 5 (1,00 g, 5,46 mmol), isopropanol (0,42 mL, 5,46 mmol), DEAD (0,86 mL, 5,46 mmol) y trifenilfosfina (1,43 g, 5,46 mmol) se pusieron en euspensión en tetrahidrofurano (60 mL) y se agitó durante la noche en atmósfera inerte a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó a través de una columna de cromatografía de desarrollo rápido, éluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1. El compues-to final deeeado ee obtuvo con un rendimiento cuantitativo. D (CDC13) : 1,4 (m, 9 H) , 4,3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,0 (s, 2 H) , 5,2 (m, 1 H) , 6,9 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 9 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo Se obtuvo (29%) como se ha descrito en la Preparación 7, pero utilizando hidrocloruro de 2-clorometilpiridina en lugar de bromuro de etilo. D (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,2 Hz, 2 H) , 5,1 (s, 2 H) , 5,5 (s, 2 H) , 7,0 (s, 1 H) , 7,3 (m, 1 H) , 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,7 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 8,6 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 10 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tiofen-3-ilmetilo Se obtuvo (90%) como se ha deecrito en la Preparación 8, pero utilizando 3-hidroximetiltiofeno en lugar de isopro-panol .
D (CDCI3) : 1,4 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 4,3 (q, J = 7,4 Hz, 2 H),- 5,0 (8, 2 H) , 5,4 (s, 2 H) , 6,9 (s, 1 H) , 7,2 (s, 1 H) , 7,3 (s, 1 H) , 7,4 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 11 5-Amino-l-etil-6-oxo-lf 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo Se obtuvo (32%) como ee ha descrito en la Preparación 7, pero utilizando cloruro de 3-metoxibencilo en lugar de bromuro de etilo. D (CDCI3): 1,4 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 3,8 (s, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,0 (e, 2 H) , 5,4 (s, 2 H) , 6,9 (d, J = ,8 Hz, 1 H) , 6,9 (s, 1 H) , 7,0 (m, 2 H) , 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 12 S-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo Se obtuvo (12%) como se ha descrito en la Preparación 7, pero utilizando bromuro de 3-clorobencilo en lugar de bromuro de etilo. ..D (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,1 (s, 2 H) , 5,3 (s, 2 H) , 6,9 (s, 1 H) , 7,3 (s, 3 H) , 7,4 (e, 1 H) .
PREPARACIÓN 13 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo Se obtuvo (45%) como se ha descrito en la Preparación 7, pero utilizando 2-bromoetilbenceno en lugar de bromuro de etilo. D (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,7 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,0 (s, 2 H) , 6,1 (g, J = 6,4 Hz, 1 H) , 6,9 (e, 1 H) , 7,4 (m, 5 H) .
PREPARACIÓN 14 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo Se obtuvo (78%) como ee ha deecrito en la Preparación 8, pero utilizando l-piridin-4-iletanol en lugar de ieopropanol . D (CDCI3) : 1, 4 (t, J = 7, 1 Hz, 3 H) , 1, 7 (d, J = 6, 6 Hz, 3 H) , 4, 3 (g, J = 7 , 1 Hz, 2 H) , 5, 1 (s, 2 H) , 6, 1 (g, J = 6, 6 Hz, 1 H) , 6, 9 (s, 1 H) , 7, 3 (d, J = 6, 0 Hz, 2 H) , 8, 6 (d, J = 5, 8 Hz, 2 H) .
PREPARACIÓN 15 5-Amino-l-etil-6-oxo-l# 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de indan-1-ilo Se obtuvo (50%) como se ha deecrito en la Preparación 8, pero utilizando indan-1-ol en lugar de ieopropanol. O (CDCI3) : 1,4 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 2,3 (m, 1 H) , 2,6 (m, 1 H) ,' 2,9 (m, 1 H) , 3,2 (m, 1 H) , 4,3 (g, 2 H) , 5,0 (e, 2 H) , 6,4 (dd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1 H) , 6,9 (s, 1 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,3 (m, 2 H) , 7,5 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 16 Ácido 4-acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 (3,46 g, 13,66 mmol) e hidróxido de sodio 1 N (60 mL) en 120 mL de etanol se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se eeparó a presión reducida y el compuesto en bruto se acidificó con cloruro de hidrógeno 1 N (60 mL) . La solución se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de eodio anhidro y ee concentró, obteniéndoee el compuesto del epígrafe (2,45 g, rendimiento 80 %) en forma de un sólido blanco. D (CDCI3) : 1,4 (t, 3 H), 2,4 (s ancho, 3 H) , 4,2 (g, 2 H) .
PREPARACIÓN 17 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo A una suepeneión del compueeto del epígrafe de la Preparación 16 (400 mg, 1,78 mmol) y carbonato de potaeio anhidro (245 mg, 1,78 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 mL) ee añadió 2-cloro-N, N-dimetilacetamida (366 mg, 3,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50SC durante ocho horas. El reeiduo se puso en suspensión en agua y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1:1), obteniéndose el compueeto del epígrafe (310 mg, rendimiento 56 %) . LRMS: m/Z 311 (M+l)+. d (CDC13) : 1,4 (t, 3 H) , 2,4 (s, 3 H) , 3,0 (m, 6 H) , 4,2 (g, 2 H) , 5,0 (s, 2 H) , 7,3 (m, 2 H) .
PREPARACIÓN 18 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-ox?tl# 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxi-l-metil-2-oxoetilo A una suspensión del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 (300 mg, 1, 33 mmol) y carbonato de potasio anhidro (184 mg, 1, 33 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 mL) se añadió 2-bromopropionato de metilo (667 mg, 3 , 99 mmol) y la mezcla resultante ee agitó a la temperatura ambiente durante cuatro horae . El residuo ee puso en suepeneión en agua y ee añadió acetato de etilo. La capa orgánica ee lavó con agua y con salmuera, se eecó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó obteniéndose el compuesto del epígrafe (270 mg, rendimiento 65 %) . LRMS: m/Z 312 (M+l) + . d (CDCI3) : 1, 2 (t, 3 H) , 1, 6 (d, 3 H) , 2, 4 (s, 3 H) , 3 , 8 (s, 3 H) , 4, 2 (g, 2 H) , 5, 3 (m, 1 H) , 7, 4 (s ancho, 2H) .
PREPARACIÓN 19 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6 -dihidropirida ina-3 -carboxilato de bencilo Se obtuvo (43%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y bromuro de bencilo siguiendo el procedimiento experimental deecrito en la Preparación 18. LRMS: m/Z 316 (M+l)+. d (CDC13) : 1,4 (t, 3 H), 2,2 (e, 3 H) , 4,2 (g, 2 H) , 5,4 (e, 2 H), 7,5 (m, 7 H).
PREPARACIÓN 20 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo Se obtuvo (50%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 16 y yodometano eiguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 18. LRMS: m/Z 240 (M+l) + . d (CDCI3) : 1,4 (t, 3 H), 2,3 (e, 3 H) , 4,0 (s, 3 H) , 4,2 (g, 2 H), 7,5 (s ancho, 2 H) .
PREPARACIÓN 21 4-Acetil -5 -amino-1-etil- 6-oxo-l #6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclopropil-metilo Se obtuvo (68%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 16 y (bromometil) ciclopropano eiguiendo el procedimiento experimental deecrito en la Preparación 17. d (CDCI3) : 0,4 (m, 2 H) , 0,6 (m, 2 H) , 1,2 (m, 1 H) , 1,4 (t, 3 H) , 2,4 (e, 3 H) , 4,2 (m, 4 H) , 7,5 (s ancho, 2 H) .
PREPARACIÓN 22 4-Acetil-5-amino-1-etil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbutilo Se obtuvo (61,5%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y l-bromo-3-metilbutano siguiendo el procedimiento experimental deecrito en la Preparación 17. d (CDCI3) : 0,9 (m, 6 H) , 1,4 (t, 3 H) , 1,7 (m, 3 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,2 (g, 2 H) , 4,4 (m, 2 H) , 7,5 (s ancho, 2 H)..
PREPARACIÓN 23 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxietilo Se obtuvo (48%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 16 y l-bromo-2-metoxietano eiguiendo el procedimiento experimental deecrito en la Preparación 17. d (CDCI3) : 0,9 (m, 6 H) , 1,4 (t, 3 H) , 1,7 (m, 3 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,2 (g, 2 H) , 4,4 (m, 2 H) , 7,5 (s ancho, 2 H) .
PREPARACION 24 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-feniletilo Se obtuvo (65,5%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 16 y (2-bromoetil) benceno eiguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. d (CDC13) : 1,4 (t, 3 H) , 2,1 (s, 3 H) , 3,1 (t, 2 H) , 4,2 (q, 2 H) , 4,6 (t, 2 H) , 7,3 (m, 5 H) , 7,5 (s ancho, 2 H) .
PREPARACIÓN 25 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-metil-2-fenil-etilo Se obtuvo (52%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y (2-bromopropil) benceno siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. d (CDCI3) : 1,4 (t, 3 H) , 2,05 (s, 3 H) , 2,9 (dd, 1 H) , 3,1 (dd, ÍH) , 4,2 (q, 2 H) , 5,4 (m, 1 H) , 7,2 (m, 5 H) , 7,5 (s ancho, 2 H) .
PREPARACIÓN 26 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo Se obtuvo (97,7%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y (1-bromoetil) benceno siguiendo el pro-cedimiento experimental descrito en la Preparación 17. d (CDCI3): 1,4 (t, 3 H) , 1,7 (d, 3 H) , 2,1 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H), 6,1 (q, 1 H) , 7,4 (m, 7 H) .
PREPARACIÓN 27 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-lf 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclobutilo A una solución de PPh3 (349 mg, 1,33 mmol), ciclobuta-nol (0,104 mL, 1,33 mmol), y el compuesto de la Preparación 16 (300 mg, 1,33 mmol) en 10 mL de THF anhidro bajo nitrógeno se añadió DEAD (0,21 mL, 1,33 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A continuación se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 9:1), obteniéndose el compueeto del epígrafe (248 mg, rendimiento 67 %) . LRMS: m/Z 280 (M+l)+. Tiempo de retención: 7,4 min.
PREPARACIÓN 28 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciciohexilo Se obtuvo (36%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 16 y ciclohexanol eiguiendo el procedimiento experimental deecrito en la Preparación 27. LRMS: m/Z 308 (M+l)+. d (CDCI3) : 1,2-2,0 (m, 13 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H) , 5,0 (m, 1 H) , 7,5 (s ancho, 2H) .
PREPARACIÓN 29 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de sec.butilo Se obtuvo (91%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y eec.butanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 27. LRMS: m/Z 282 (M+l)+. d (CDCI3) : 1,0 (t, 3 H) , 1,4 (m, 6 H) , 1,7 (m, 2 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H) , 5,1 (m, 1 H) , 7,5 (e ancho, 2H) .
PREPARACIÓN 30 Ácido 6-etil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-isoxazolo[3,4-d]piridazina-4-carboxílico A una eolución agitada del compueeto del epígrafe de la Preparación 3 (1,5 g, 5,97 mmol) en 45 mL de una mezcla metanol/THF 2:1, ee añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (0,57 g, 23,88 mmol) en 8 mL de agua. La mezcla final se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación ee diluyó con algo de agua y se acidificó con HCl 2N. Se extrajo con acetato de etilo, se secó y se separó el disolvente, obteniéndose (89%) del producto del epígrafe. D(DMS0-d3): 1,30 (t, 3H) , 2,90 (ß, 3H) , 4,15 (q, 2H) .
PREPARACIÓN 31 6-Etil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazina-4-carboxilato de isopropilo A una eolución de PPh3 (353 mg, 1,34 mmol), propan-2-ol (0,103 mL, 1,34 mmol), y el compueeto de la Preparación 30 (300 mg, 1,34 mmol) en 7 mL de THF anhidro bajo nitrógeno se añadió DEAD (0,211 mL, 1,34 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A continuación ee evaporó el dieolvente y el reeiduo ee purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 6:4), obteniéndoee el compuesto del epígrafe (220 mg, rendimiento 62 %) . LRMS: m/Z 266 (M+l)+. d (CDC13): 1,4 (m, 9 H), 3,0 (s, 3 H) , 4,3 (q, 2 H) , 5,3 (q, 1 H) .
PREPARACIÓN 32 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 31 (214 mg, 0,8 mmol) y paladio al 20% sobre carbón (43 mg) en etanol (10 mL) se agitó bajo hidrógeno a la temperatura ambiente y 2 baree durante 5 h. El catalizador se separó por filtración y el disolvente ee eeparó a preeión reducida, ob-teniéndose el compuesto del epígrafe (214 mg, rendimiento 99%) . LRMS: m/Z 268 (M+l)+. d (DMS0-D6) : 1,1 (m, 9 H) , 2,2 (s, 3 H) , 3,9 (q, 2 H) , 4,9 (m, 1 H) , 7,4 (m, 2H) .
PREPARACIÓN 33 6-Etil-3-metil-7-oxo-6, 7-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazina-4-carboxilato de tere.butilo El compueeto del epígrafe de la Preparación 30 (300 mg, 1,34 mmol) ee dieolvió en 30 mL de tolueno anhidro y ee calentó a reflujo. A continuación ee añadió gota a gota a la mezcla de reflujo en 20 minutoe acetal di- t-butílico de N,N-dimetilformamida (1,29 mL, 5,38 mmol). La eolución se llevó a reflujo durante 40 minutos máe, ee enfrió y ee lavó con agua, eolución eaturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera.
La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó, obteniéndose un sólido anaranjado (204 mg, rendimiento 54%) . LRMS: m/Z 280 (M+l)+. d (CDC13) : 1,4 (t, 3 H) , 1,3 (m, 9 H) , 3,0 (s, 3 H) , 4,3 (g, 2 H) .
PREPARACIÓN 34 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tere.butilo Se obtuvo (65%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 33 y eiguiendo el procedimiento experimental deecrito en la Preparación 32. LRMS: m/Z 282 (M+l)+. d (CDC13) : 1,4 (t, 3 H) , 1,6 (m, 9 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,2 (g, 2 H) , 7,4 (s ancho, 2H) .
PREPARACIÓN 35 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de benciloxicarbonilmetilo Ácido 5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,6 g, 3,3 mmol, véase la Preparación 5), bromoacetato de bencilo (1,6 ml, 4,8 mmol), y carbonato de potasio (0,5 g, 3,3 mmol) se pusieron en suspensión en dimetilformamida (30 ml) y se calentaron durante la noche a 50SC. El dieolvente ee evaporó a presión reducida y el residuo se hizo pasar a travée de una columna de gel de eílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo 3:2, obteniéndoee 1,0 g del producto final deeeado. Rendimiento = 92%. 0.(CDC13): 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 4,9 (e, 2 H) , 5,1 (e, 2 H) , 5,2 (e, 2 H) , 7,0 (m, 1 H) , 7,4 (e, 5 H) .
PREPARACIÓN 36 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Una mezcla del compueeto del epígrafe de la Preparación 7 (1,9 g, 9,1 mmol), 4-bromoieoguinolina (2,3 g, 10,9 mmol), yoduro de cobre(I) (173 mg, 0,9 mmol), carbonato de potasio (2,6 g, 19,0 mmol) y 1, 1 ' -dimetiletilendiamina (194 µl, 1,8 mmol) en dioxano (10 ml) se calentaron a 120SC en un tubo cerrado bajo nitrógeno durante 48 h. Una vez a la temperatura ambiente, se filtraron las sales inorgánicas y el disolvente se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo a través de una columna de cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1 a 1:2 proporcionó 823 mg del compuesto final deseado. Rendimiento = 27%. D. (CDC13) : 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 4,3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 4,4 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 6,9 (s, 1 H) , 7,8 (m, 3 H) , 7,9 (d, 1 H) , 8,1 (d, ÍH) , 8,6 (s ancho, ÍH) , 9,2 (s ancho, ÍH) .
PREPARACIÓN 37 Ácido l-etil-5- (ieoqruinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxílico El compuesto del epígrafe de la Preparación 36 (823 mg, 2,4 mmol) se puso en suepensión en etanol (70 ml) y se añadió NaOH 2N (3,7 ml, 7,3 mmol). Esta mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y se volvió a dieolver en agua. Eeta eolución ee neutralizó con HCl 2N. Precipitó un sólido, gue se filtró, se lavó con agua y se secó a 50EC a presión reducida. Se obtuvieron 637 mg del producto final deseado. Rendimiento = 84%. D. (CDC13) : 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, ÍH) , 8,5 (s, ÍH), 9,2 (s, ÍH), 9,3 (s, ÍH) .
PREPARACIÓN 38 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 (0,5 g, 2,73 mmol), bromuro de 4-bromobencilo (819 mg, 3,27 mmol) y carbonato de potasio (377 mg, 2,73 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se calentó a 50fiC durante 24 h. Una vez que se evaporó el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó a través de una columna de cromatografía de desarro-lio rápido (hexano/acetato de etilo 2:3 como eluyente), obteniéndose 0,82 g del compuesto final deseado. Rendimiento = 86%. D.(CDC13): 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,0 (s, 2 H) , 5,3 (e, 2 H) , 6,9 (e, 1 H) , 7,3 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,5 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) .
PREPARACIÓN 39 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-clorobencilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 (0,5 g, 2,73 mmol), bromuro de 2-clorobencilo (425 µl, 3,27 mmol) y carbonato de potaeio (377 mg, 2,73 mmol) en dimetilformamida (30 ml) ee calentó a 50SC durante 24 h. Una vez gue se evaporó el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó a través de una columna de cromatografía de desarro-lio rápido (hexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente), obteniéndose 0,60 g del compuesto final deseado. Rendimiento = 71%. D. (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,0 (s, 2 H) , 5,5 (s, 2 H) , 6,9 (e, 1 H) , 7,4 (m, 4 H) .
PREPARACIÓN 40 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbencilo Una mezcla del compueeto del epígrafe de la Preparación 5 (0,5 g, 2,73 mmol), cloruro de 2-metilbencilo (361 µl, 2,73 mmol) y carbonato de potaeio (377 mg, 2,73 mmol) en dimetilformamida (30 ml) ee calentó a 50SC durante 24 h. Una vez gue se evaporó el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó a través de una columna de cromatografí de desarro-lio rápido (hexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente), obteniéndose 0,12 g del compuesto final deseado. Rendimiento = 16%. D. (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,0 (s, 2 H) , 5,3 (s, 2 H) , 6,9 (s, 1 H) , 7,2 (m, 4 H) .
PREPARACIÓN 41 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo Una mezcla del compueeto del epígrafe de la Preparación 5 (0,5 g, 2,73 mmol), bromuro de 3-trifluorometilbencilo (417 µl, 2,73 mmol) y carbonato de potaeio (377 mg, 2,73 mmol) en dimetilformamida (30 ml) ee calentó a 50fiC durante 24 h. Una vez gue ee evaporó el dieolvente a preeión reducida, el resi-duo ee purificó a travée de una columna de cromatografía de desarrollo rápido (hexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente), obteniéndose 0,74 g del compuesto final deseado. Rendimiento = 79%. D.(CDC13): 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,1 (s, 2 H) , 5,4 (e, 2 H) , 6,9 (e, 1 H) , 7,5 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,6 (m, 2 H) , 7,7 (S, 1 H) .
PREPARACIÓN 42 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 (0,3 g, 1,64 mmol), bromuro de 3-cianobencilo (385 mg, 1,96 mmol) y carbonato de potasio (226 mg, 1,64 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se calentó a 50aC durante 24 h. Una vez gue se evaporó el dieolvente a preeión reducida, el reeiduo se purificó a través de una columna de cromatografía de desarro-lio rápido (hexano/acetato de etilo 2:1 a 1:1 como eluyente), obteniéndoee 391 mg del compueeto final deeeado. Rendimiento = 80%. LRMS: m/Z 299 (M+l)+.
PREPARACIÓN 43 5-Amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-metoxibencilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 (0,3 g, 1,64 mmol), cloruro de 4-metoxibencilo (666 µl, 4,91 mmol) y carbonato de potasio (226 mg, 1,64 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se calentó a 50ßC durante 24 h. Una vez gue se evaporó el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó a través de una columna de cromatografía de desarrollo rápido (hexano/acetato de etilo 1:1 como eluyen-te), obteniéndose 180 mg del compuesto final deseado. Rendí-miento = 36%. D. (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 3,8 (e, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,0 (e, 2 H) , 5,3 (s, 2 H) , 6,9 (m, 3 H) , 7,4 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) .
PREPARACIÓN 44 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de (S)-2-terc.butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoiloximetilo El compuesto del epígrafe de la Preparación 37 (200 mg, 0,64 mmol), 2- terc.butoxicarbonilamino-4-metilpentanoato de clorometilo (540 mg, 1,93 mmol) y carbonato de potasio (89 mg, 0,64 mmol) se puso en suspensión en dimetilformamida (5 ml) y se calentó durante la noche a 50aC. El disolvente ee evaporó a preeión reducida y el residuo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1, obteniéndose 319 mg del producto final deseado. Rendimiento = 87%. d (DMSO-de): 0,8 (dd, J = 15,3, 6,7 Hz, 6 H) , 1,2 (s, 2 H) , 1,3 (e, 9 H) , 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,5 (m, 2 H) , 3,9 (m, 1 H) , 4,3 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,8 (d, J = 5,9 Hz, 1 H) , 5,9 (d, J = 6,3 Hz, 1 H) , 6,2 (s, 1 H) , 7,3 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,8 (m, 2 H) , 8,3 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (m, 2 H) .
PREPARACIÓN 45 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1,3,3-trimetil-butilo Se obtuvo (50%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y 4, 4-dimetil-2-pentanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 27. LRMS: m/Z 324 (M+l)+. d (CDC13) : 1,0 (e, 9 H) , 1,4 .(m, 6 H) , 1,5 (m, 1 H) , 1,8 (m, 1 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H) , 5,3 (m, 1 H) , 7,4 (s ancho, 2H) .
PREPARACIÓN 46 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo Se obtuvo (47%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y bromuro de 3-clorobencilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. LRMS: m/Z 350 (M+l)+. d (CDC13) : 1,4 (t, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H) , 5,4 (s, 2 H) , 7,3 (m, 2 H) , 7,5 (s ancho, 2 H) .
PREPARACIÓN 47 4-Acetil-5-amino-1-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo Se obtuvo (37%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 y cloruro de 3-metoxibencilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. d (CDC13) : 1,4 (t, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 3,8 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H) , 5,4 (s, 2 H) , 6,9 (m, ÍH) , 7,0 (m, 2 H) , 7,3 (m, ÍH) , 7,5 (s ancho, 2 H) .
PREPARACIÓN 48 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de octilo Se obtuvo (94%) como se ha deecrito en la Preparación 18, pero utilizando 1-bromooctano en lugar de bromuro de etilo. d (CDCI3) : 0,9 (m, 3 H) , 1,2 (m,10 H),l,4 (t, 3 H) , 1,8 (m, 2 H) , 2,3 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H) , 4,4 (t, 2 H ), 7,5 (s ancho, 2 H) .
PREPARACIÓN 49 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de (4E)-l,5-dimetilhept-4-en-l-ilo se obtuvo (75%) como se ha descrito en la Preparación 27, pero utilizando 6-metilhept-5-en-2-ol en lugar de isopropanol d (CDC13) : 0,4 (m, 6 H) , 0,6 (m, 4 H) , 0,7 (m, 3 H) , 0,8 (m, 1 H) , 2,1 (m, 2 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H) , 5,2 (m, 2 H ), 7,5 (e ancho, 2 H) .
PREPARACIÓN 50 4-Acetil-5-amino-l-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de alilo Se obtuvo (42%) como se ha descrito en la Preparación 18, pero utilizando 3-bromoprop-l-eno en lugar de bromuro de etilo. d (CDC13) : 1,4 (t, 3 H) , 2,4 (s, 3 H) , 4,2 (q, 2 H) , 4,8 (d, 2 H) , 5,38 (d,d, 1 H) , 5,42 (d,d, 1 H) , 6,0 (m, 1 H) , 7,5 (s ancho, 2 H) .
EJEMPLOS En las siguientee tablas ee han ueado algunoe acrónimoe con loe eignificadoe eiguientee: Acrónimo Significado Et Etilo iPr Isopropilo Bn Bencilo Ac Acetilo Me Metilo cHex Ciciohexilo t-Bu tere.Butilo Tabla 2 EJEMPLOS EJEMPLO 1 l-Etil-5- (4-metilpiridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 6 (0,30 g, 1,10 mmol), 3-bromo-4-metilpiridina (0,15 mL, 1,32 mmol), yoduro de cobre(I) (21 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (0,32 g, 2,31 mmol) y 1, 1 ' -dimetiletilendiamina (0,023 mL, 0,22 mmol) en dioxano (2 mL) se calentó a 120SC en un tubo cerrado bajo nitrógeno durante 48 h. Una vez a la temperatura ambiente, se filtraron las eales inorgánicas y el dieolvente ee evaporó a preeión reducida. La purificación del reeiduo a travée de una columna de cromatografía de desarro-11o rápido eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1 a 1:1 proporcionó 80 mg del compueeto final deseado. Rendimiento = 20%. d (CDC13) : 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 2,3 (s, 3 H) , 4,4 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,4 (s, 2 H) , 6,8 (s, 1 H) , 7,2 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 7,4 ( , 6 H) , 8,4 (d, J = 4,6 Hz, 1 H) , 8,6 (s, 1 H) . p.f. 137,4 - 138, 12C.
EJEMPLO 2 l-Etil-5- (piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 (0,21 g, 0,99 mmol), 3-bromopiridina (0,12 L, 1,19 mmol), yoduro de cobre(I) (19 mg, 0,10 mmol), carbonato de potasio (0,29 g, 2,09 mmol) y 1, 1 • -dimetiletilendiamina (0,021 mL, 0,20 mmol) en dioxano (2 mL) se calentó a 120SC en un tubo cerrado bajo nitrógeno durante 48 h. Una vez a la temperatura ambiente, se filtraron lae salee inorgánicae y el dieolvente se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo a través de una columna de cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1 a 1:1 proporcionó 97 mg del compuesto final deseado. Rendimiento = 34%. d (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,4 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 4,4 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 7,3 (s, 1 H) , 7,4 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1 H) , 7,6 (m, 2 H) , 8,5 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) , 8,6 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) . p.f. 166,1 - 166, 9aC.
EJEMPLO 3 l-Etil-5- (4-metilpiridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Se obtuvo en forma de un sólido (37%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 7 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. d (CDC13) : 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 2,3 (s, 3 H) , 4,4 (m, 4 H) , 6,9 (e, 1 H) , 7,3 (m, 2 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,6 (e, 1 H) . P-f. 186,6 - 187, 3aC.
EJEMPLO 4 l-Etil-5- (piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo Se obtuvo en forma de un eólido (23%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. d (CDCI3) : 1,4 (d, J = 6,2 Hz, 6 H) , 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,4 (q, J = 7,5 Hz, 2 H) , 5,2 (m, 1 H) , 7,3 (s, 1 H) , 7,4 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1 H) , 7,6 (m, 2 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,6 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) . p.f. 131,8 - 133, 1SC.
EJEMPLO 5 l-Etil-5- (4-metilpiridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo Se obtuvo en forma de un sólido (21%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 8 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. d (DMS0-d6): 1,2 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,0 ( , 1 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,4 (e, 1 H) , 8,8 (e, 1 H) . p.f. 179,9 - 181, 3SC.
EJEMPLO 6 l-Etil-5- (piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de piridin-2-il etilo Se obtuvo en forma de un eólido (16%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 9 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. d (CDC13) : 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,4 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) , 5,5 (s, 2 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,4 (m, 2 H) , 7,4 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,6 (m, 2 H) , 7,7 (m, 1 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,6 (m, 2 H) . p.f. 146,3 - 147, 5aC.
EJEMPLO 7 l-Etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ieopropilo Una mezcla del compueeto del epígrafe de la Preparación 8 (0,40 g, 1,78 mmol), 4-bromoisoquinolina (0,44 g, 2,13 mmol), yoduro de cobre (I) (34 mg, 0,18 mmol), carbonato de potasio (0,52 g, 3,73 mmol) y 1, 1 ' -dimetiletilendiamina (0,038 mL, 0,36 mmol) en dioxano (2 mL) se calentó a 120fiC en un tubo cerrado bajo nitrógeno durante 48 h. Una vez a la temperatura ambiente, ee filtraron lae eales inorgánicas y el disolvente se evaporó a presión reducida. La purificación del reeiduo a través de una columna de cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1 a 1:1 proporcionó 99 mg del compuesto final deseado. Rendimiento = 28%. d (DMSO-d6) : 1,2 (d, J = 6,2 Hz, 6 H) , 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,3 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,0 (m, 1 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,8 ( , 3 H) , 8,3 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,5 (e, 1 H) , 9,3 (S, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) . p.f. 191,6 - 193,0fiC.
EJEMPLO 8 l-Etil-5- (isoqruinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Se obtuvo en forma de un sólido (48%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 7 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. d (CDC13) : 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,4 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 4,4 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 6,9 (s, 1 H) , 7,7 (m, 2 H) , 7,8 (m, 1 H) , 7,9 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,1 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,7 (s, 1 H) , 9,2 (s, 1 H) . p.f. 193,7 - 194, 2SC.
EJEMPLO 9 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tiofen-3-ilmetilo Se obtuvo en forma de un sólido (16%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. d (DMSO-d6) : 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 4,2 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,2 (s, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,0 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 7,5 (m, 1 H) , 7,5 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (e, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) . p.f. 154,3 - 154, 9aC.
EJEMPLO 10 l-Etil-5- (4-metilpiridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tiofen-3-ilmetilo Se obtuvo en forma de un sólido (9%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 10 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. d (DMSO-d6): 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4.2 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,3 (s, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,1 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 7,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 7,5 ( , 2 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,4 (s, 1 H) , 8,9 (s, 1 H) . p.f,. 141,7 - 142, 9aC.
EJEMPLO 11 l-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo Se obtuvo en forma de un sólido (26%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. d (DMSO-d6) : 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 3,7 (e, 3 H) , 4.3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,2 (e, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 6,9 ( , 3 H) , 7,2 (dd, J = 8,9, 7,7 Hz, 1 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (m, 2 H) . p.f. 153,2 - 154, 3aC. EJEMPLO 12 l-Etil-5- (4-metilpiridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo Se obtuvo en forma de un sólido (25%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 y el bromuro corres-pondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. d (DMS0-d6) : 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 3,7 (s, 3 H) , 4,2 (q, J = 7,3 Hz , 2 H) , 5,2 (s, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 6,9 (m, 3 H) , 7,3 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,4 (d, J = 4,6 Hz, 1 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,4 (s, 1 H) , 8,9 (s, 1 H) . p.f. 118,5 - 119, 4aC.
EJEMPLO 13 l-Etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo Se obtuvo en forma de un eólido (18%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 12 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. d (DMSO-d6) : 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,3 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,2 (s, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,4 (m, 3 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (s, 2 H) . p.f. 147, 6-148, 4aC.
EJEMPLO 14 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo Se obtuvo en forma de un sólido (37%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 13 y el bromuro corres-pondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. d (DMS0-d6) : 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,5 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 4,3 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,9 (q, J = 6,6 Hz, 1 H) , 6.3 (s, 1 H) , 7,3 (m, 5 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) . p.f. 166,7 - 167, 6SC.
EJEMPLO 15 l-Etil-5- (4-metilpiridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo Se obtuvo en forma de un sólido (37%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 13 y el bromuro correepondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. d (DMSO-d6) : 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,5 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 2,2 (8, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,2 Hz, 2 H) , 6,0 (g, J = 6.4 Hz, 1 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,3 (m, 6 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,4 (s, 1 H) , 8,9 (e, 1 H) . p.f. 170,3 - 171,3fiC.
EJEMPLO 16 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo Se obtuvo en forma de un sólido (32%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. d (DMSO-d6): 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,5 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 4,3 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,9 (q, J = 6,6 Hz, 1 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,2 (m, 2 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (m, 3 H) , 9,3 (m, 2 H) . p.f. 186,9 - 187, 7aC.
EJEMPLO 17 l-Etil-5- (4-metilpiridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo Se obtuvo en forma de un eólido (26%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 14 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. d (DMSO-d6) : 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,5 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,9 (q, J = 6,6 Hz, 1 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,4 (m, 2 H) , 7,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,4 (s, 1 H) , 8,6 (m, 2 H) , 8,9 (s, 1 H) . p.f. 167,6 - 168, 8SC.
EJEMPLO 18 l-Etil-5- (piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo Se obtuvo en forma de un sólido (27%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. d (DMSO-d6) : 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,6 (d, J = 6,7 Hz, 3 H) , 4,2 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 6,0 (q, J = 6,7 Hz, 1 H) , 7,1 (s, 1 H) , 7,4 (m, 2 H) , 7,5 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1 H) , 7.8 (m, 1 H) , 8,4 (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1 H) , 8,6 (m, 2 H) , 8,6 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 9,2 (s, 1 H) . p.f. 98,8 - 99,9aC.
EJEMPLO 19 l-Etil-5- (4-metilpiridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de indan-1-ilo Se obtuvo en forma de un sólido (7%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 15 y el bromuro correepondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. d (DMSO-d6) : 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2,0 ( , 1 H) , 2.9 (m, 2 H) , 4,2 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) , 6,2 (m, 1 H) , 6,3 (e, 1 H) , 7,2 (m, 4 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,2 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (m, 2 H) . p.f. 174,9 - 176, 2aC.
EJEMPLO 20 l-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de indan-1-ilo Se obtuvo en forma de un sólido (18%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 15 y el bromuro correspondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. d (DMSO-d6) : 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 2,0 (m, 1 H) , 2,2 (s, 3 H) , 2,9 (m, 1 H) , 3,0 (m, 1 H) , 4,2 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 6,3 (dd, J = 7,0, 4,1 Hz, 1 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,2 ( , 1 H) , 7,3 (m, 4 H) , 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,4 (s, 1 H) , 8,8 (s, 1 H) .' p.f. 180,2 - 182, laC.
EJEMPLO 21 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (quinolin-5-ilamino) -1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 (500 mg, 1,97 mmol), ácido 5-quinolinborónico (560 mg, 4,0 mmol), acetato cúprico anhidro (683 mg, 3,95 mmol), trietilamina (0,40 g, 3,95 mmol) y tamices molecularee activados (1,46 g, 4 Á) en diclorometano anhidro (25 mL) se agitó con exposición al aire a la temperatura ambiente durante 48 h. Se filtró la mezcla de reacción y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo reeultante ee purificó por cromatografía en columna (rendimiento 53%) . LRMS: m/Z 381 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,5 (e, 3 H) , 4,2 (m, 4 H) , 7,3 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,6 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 1 H) , 7,6 (dd, 1 H) , 7,9 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 8,4 (d, 1 H) , 8,9 (d, 1 H) , 9,3 (e, 1 H) .
EJEMPLO 22 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Se obtuvo en forma de un sólido (12,5%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y la 3-bromopiridina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LRMS: m/Z 331 (M+l)+. d (DMSO-d6): 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,9 (s, 3 H) , 4,2 (m, 4 H) , 7,3 (m, 1 H) , 7,4 (m, 1 H) , 8,3 (m, 1 H) , 8,3 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 9,1 (s, 1 H) .
EJEMPLO 23 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Se obtuvo en forma de un sólido (11%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y la 4-bromoieoquinolina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. LRMS: m/Z 381 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,4 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,6 (s, 3 H) , 4,2 (m, 4 H) , 7,7 (dd, 1 H) , 7,8 (dd, 1 H) , 8,0 (d, 1 H) , 8,2 (d, 1 H) , 8,3 (e, 1 H) , 9,2 (m, 1 H) .
EJEMPLO 24 4-Acetil-.l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il)amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Se obtuvo en forma de un sólido (6%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 4 y la 3-bromo-4-metil-piridina correspondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa. LRMS: m/Z 345 (M+l)+. d (DMS0-d6) : 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,7 (s, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (m, 5 H) , 7,3 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) , 8,2 (e, 1 H) , 8,3 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 25 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo Se obtuvo en forma de un eólido (14,5%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 345 (M+l)+. d (DMSO-d6): 1,2 (m, 6 H) 1,25 (t, 3 H) 1,9 (s, 3 H) 4,2 (q, 2 H) 5,0 (m, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,4 ( , 1 H) 8,3 (s ancho, 2 H) 9 , 2 (s, 1 H) .
EJEMPLO 26 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo Se obtuvo en forma de un sólido (20%) a partir del com-pueeto del epígrafe de la Preparación 19 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 393 (M+l)+. d (DMSO-d6): 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 1,9 (s, 3 H) 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 5,2 (m, 2 H) 7,3 (m, 7 H) 8,3 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) 8,3 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 9,1 (m, 1 H) .
EJEMPLO 27 4-Acetil-l-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo Se obtuvo en forma de un sólido (5%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 395 (M+l)+. Tiempo de retención: 13 min.
EJEMPLO 28 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbutilo. Se obtuvo en forma de un sólido (23,5%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y el ácido boro-nico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 373 (M+l)+. d (DMS0-d6): 0,9 (s, 3 H) , 0,9 (s, 3 H) , 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,5 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 1,7 ( , 1 H) , 1,9 (s, 3 H), 4,15 (q, 2H) , 4,2 (t, 2H) , 7,3 (m, 1 H) , 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,3 (s ancho, 1 H) , 9,1 (s, 1 H) .
EJEMPLO 29 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxietilo Se obtuvo en forma de un sólido (20%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 361 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,9 (s, 3 H) , 3,3 (s, 3 H) , 3,5 (m, 2 H) , 4,2 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 4,3 (m, 2 H), 7,3 (m, 1 H) , 7,4 (m, 1 H) , 8,3 (d, J = 4,1 Hz, 1 H) , 8,3 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 9,1 (s, 1 H) .
EJEMPLO 30 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclopropilmetilo Se obtuvo en forma de un sólido (24%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 21 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 357 (M+l)+. d (DMS0-d6) : 0,3 (m, 2 H) , 0,5 (m, 2 H) , 1,1 (m, 1 H) , 1,3 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 1,9 (s, 3 H) , 4,0 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 4,2 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) , 7,3 (m, 1 H) , 7,4 (m, 1 H) , 8,3 (m, 2 H), 9,1 (s, 1 H) .
EJEMPLO 31 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo Se obtuvo en forma de un sólido (16%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 317 (M+l)+. d (DMS0-d6) : 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,9 (s, 3 H) , 3,7 (s, 3 H) , 4,1 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 7,3 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1 H) , 7,4 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H) , 8,3 (m, 2 H) , 9,1 (s ancho, 1 H) .
EJEMPLO 32 4-Acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-feniletilo Se obtuvo en forma de un sólido (22%) a partir de compuesto del epígrafe de la Preparación 24 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21.
LRMS: m/Z 407 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,9 (s, 3 H) , 2,9 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) , 4,2 (g, J = 7,2 Hz, 2 H) , 4,4 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) , 7,3 (m, 6 H) , 7,4 (m, 1 H) , 8,3 ( , J = 9,5 Hz, 2 H) ,. 9,1 (s,l H) .
EJEMPLO 33 4-Acetil-l-etil-5-(isoqruinolin-4-ilamino) -6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo Se obtuvo en forma de un eólido (33%) a partir de compueeto del epígrafe de la Preparación 19 y el ácido borónico correepondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 443 (M+l)+. d (DMS0-d6) : 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,5 (s, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,2 (m, 2 H) , 7,3 (m, 5 H) , 7,8 (m, 2 H) , 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 8,2 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,3 (m, 1 H) , 9,2 (m, 2 H) .
EJEMPLO 34 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciciohexilo Se obtuvo en forma de un eólido (11%) a partir de compueeto del epígrafe de la Preparación 28 y el ácido borónico correepondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 435 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,4 (m, 13 H) , 1,6 (e, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,2 Hz, 2 H) , 4,7 (m, 1 H) , 7,7 (dd, 1 H) , 7,8 (dd, 1 H) , 8,0 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,2 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 9,2 ( , 2 H) .
EJEMPLO 35 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tere.butilo Se obtuvo en forma de un sólido (16%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 34 y el ácido borónico correspondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 409 (M+l)+. d (DMS0-d6) : 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,4 (s, 9 H) , 1,6 (s, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 7,7 (dd, 1 H) , 7,8 (dd, 1 H) , 8,0 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,2 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 9,2 (m, 2 H) .
EJEMPLO 36 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclobutilo Se obtuvo en forma de un sólido (5%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 27 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 407 (M+l)+. Tiempo de retención: 14 min.
EJEMPLO 37 4-Acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciciohexilo Se obtuvo en forma de un sólido (18%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 28 y 3-bromo-4-metilpiridina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 399 (M+l)+. d (DMS0-d6): 1,2 (s, 2 H) , 1,3 (m, 5 H) , 1,4 (m, 2 H) , 1,7 (m, 2 H) , 1,7 (s, 3 H) , 1,8 (m, 2 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (S' J = 7,3 Hz, 2 H) , 4,8 (g, 1 H) , 7,3 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,2 (s, 1 H) , 8,3 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,8 (e, 1 H) .
EJEMPLO 38 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-metil-2-feniletilo Se obtuvo en forma de un eólido (23%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 25 y el ácido borónico correspondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 471 (M+l)+. d (DMS0-d6): 1,2 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,5 (s, 3 H) , 2,9 (m, 2 H) , 4,2 (m, 2 H) , 5,1 (m, 1 H) , 7,2 (m, 5 H) , 7,7 (dd, 1 H) , 7,8 (dd, 1 H) , 7,9 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 8,2 (d, J = 7,9 Hz , 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 9,2 (s, 2 H) .
EJEMPLO 39 4-Acetil-l-etil-5- (iso?[uinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo Se obtuvo en forma de un sólido (17%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 26 y el ácido borónico correspondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 457 (M+l)+. d (DMS0-d6) : 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,5 (m, 6 H) , 4,2 (m, 2 H) , 5,9 (g, J = 6,5 Hz, 1 H) , 7,3 (m, 5 H) , 7,7 (dd, 1 H) , 7,8 (dd, 1 H) , 8,0 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 8,2 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,3 (e, 1 H) , 9,2 (m, 2 H) .
EJEMPLO 40 4-Acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il)amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tere.butilo Se obtuvo en forma de un sólido (21%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 34 y 3-bromo-4-metilpiridina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 373 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,3 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 1,4 (s, 9 H) , 1,7 (e, 3 H) , 2,2 (e, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,1 Hz, 2 H) , 7,2 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,2 (e, 1 H) , 8,3 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 8,8 (8, 1 H) .
EJEMPLO 41 4-Acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il)amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo Se obtuvo en forma de un sólido (9,6%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 26 y 3-bromo-4-metilpiridina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 421 (M+l)+. d (DMS0-d6) :1,3 (t, J = 6,8 Hz, 3 H) , 1,5 (d, J = 6,7 Hz, 3 H) , 1,7 (s, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (m, 2 H) , 5,9 (q, J = 6,8 Hz, 1 H) , 7,2 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) , 7,3 (m, 5 H) , 8,2 (m, 1 H) , 8,3 (m, J = 3,9 Hz, 1 H) , 8,8 (s, 1 H) .
EJEMPLO 42 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de sec.butilo Se obtuvo en forma de un sólido (2%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa. LRMS: m/Z 409 (M+l)+. Tiempo de retención: 15 min.
EJEMPLO 43 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo Se obtuvo en forma de un sólido (1,5%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa. LRMS: m/Z 438 (M+l)+. Tiempo de retención: 10 min.
EJEMPLO 44 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxi-l-metil-2-oxoetilo Se obtuvo en forma de un sólido (19%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 18 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 439 (M+l)+. d (DMS0-d6): 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,4 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,6 (s, 3 H) , 3,6 (s, 3 H) , 4,2 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) , 5,1 (q, J = 7,0 Hz, 1 H) , 7,7 (dd, 1 H) , 7,8 (dd, 1 H) , 7,9 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 8,2 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 9,2 (m, 2 H) .
EJEMPLO 45 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 35 (330 mg, 1,0 mmol), 4-bromoisoquinolina (249 mg, 1,2 mmol), yoduro de cobre(I) (19 mg, 0,10 mmol), carbonato de potasio (0,29 g, 2,1 mmol) y 1, 1 ' -dimetiletilendiamina (21 µl, 0,20 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 125ßC en tubo cerrado bajo nitrógeno durante 48 h. Una vez a la temperatura ambiente, se filtraron las sales inorgánicas y el disolvente se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo a través de una columna de cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con hexano/acetato de etilo 4:1 a 1:1 proporcionó 95 mg del compuesto final deseado. Rendimiento = 24%. D (DMSO-de): 1,4 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 4,2 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 5,2 (s, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,3 (m, 5 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (m, J = 3,3 Hz, 2 H) .
EJEMPLO 46 l-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de benciloxicarbonilmetilo El compuesto del epígrafe de la Preparación 37 (80 mg, 0,26 mmol), bromoacetato de bencilo (123 µl, 0,77 mmol) y carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmol) se pueieron en eus-pensión en dimetilformamida (4 ml) y se calentaron durante la noche a 50SC. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/ acetato de etilo 1:1 a 2:3, ob-teniéndose 34 mg del producto final deseado. Rendimiento = 29%. D (DMSO-de): 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 4,9 (s, 2 H) , 5,1 (s, 2 H) , 6,2 (s, 1 H) , 7,3 (m, 5 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 ( , 2 H) .
EJEMPLO 47 l-Etil-5- (isoqtinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-oxo-2-fenil-etilo Se obtuvo en forma de un sólido (71%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 37 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46. D (DMSO-de): 1,4 (m, 3 H) , 4,3 (g, J = 7,2 Hz, 2 H) , 5,6 (s, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,5 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,7 (m, 1 H) , 7,7 (m, 1 H) , 7,8 (m, 2 H) , 7,9 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2 H) , 8,2 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) , 9,3 (S, 1 H) .
EJEMPLO 48 l-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de dimetilcarbamoilmetilo Se obtuvo en forma de un sólido (30%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 37 y el cloruro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46. D (DMSO-de): 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2,8 (s, 3 H) , 2,9 (e, 3 H) , 4,3 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 4,9 (8, 2 H) , 6,2 (e, 1 H) , 7,8 (m, 1 H) , 7,8 (m, J = 4,1 Hz, 2 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (e, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) , 9,3 (e, 1 H) .
EJEMPLO 49 l-Etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-fenoxietilo Se obtuvo en forma de un sólido (49%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 37 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46. D (DMSO-d6): 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,2 (m, 2 H) , 4,3 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 4,5 (m, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 6,8 <m, J = 7,9 Hz, 2 H) , 6,9 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,3 (m, 2 H) , 7,8 ( , 3 H) , 8,2 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) .
EJEMPLO 50 l-Etil-5- (ieoqu-Lnolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dinidropirida ina-3-carboxilato de 2-dimetilaminoetilo El producto final de la Preparación 37 (80 mg, 0,26 mmol), dime-tilaminoetanol (26 µl, 0,26 mmol), DEAD (40 µl, 0,26 mmol) y trifenil-fosfina (68 mg, 0,26 mmol) se pusieron en suspensión en tetrahidrofurano (4 ml) se agitó durante la noche bajo atmósfera inerte a la temperatura ambiente. Se añadió un eguivalente más de dimetilaminoetanol, trifenilfosfina y DEAD y la mezcla de reacción se agitó durante otras 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó a través de una columna de cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo en primer lugar con acetato de etilo y luego con AcOEt/MeOH 7:3, se obtuvieron 74 mg del compuesto final deseado. Rendimiento = 76%. D (DMSO-de): 1,4 (m, 3 H) , 2,0 (s, 6 H) , 2,4 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,2 (t, J = 5,7 Hz, 2 H) , 4,3 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 6,2 (s, 1 H) , 7,8 (m, 1 H), 7,8 (m, 2 H) , 8,3 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,5 (e, 1 H) , 9,3 (s, 1 H), 9,3 (e, 1 H) .
EJEMPLO 51 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo Se obtuvo en forma de un eólido (10%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 38 y el bromuro correepondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. ü (DMSO-de): 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,5 Hz, 2 H) , 5,2 (s, 2 H), 6,3 (s, 1 H), 7,3 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,5 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (s, 2 H).
EJEMPLO 52 l-Etil-5-(4-metil-piridin-3-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo Se obtuvo en forma de un sólido (5%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 38 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. D (DMSO-de): 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,3 (s, 2 H) , 7,4 ( , 3 H) , 7,6 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 8,4 (m, 3 H), 8,9 (s, 1 H) .
EJEMPLO 53 l-Etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-diMd-rXpiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo Se obtuvo en forma de un sólido (7%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 38 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. D (DMSO-de): 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,3 (s, 2 H), 7,1 (s, 1 H), 7,4 (m, 3 H) , 7,6 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,8 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,4 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) , 8,6 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,2 (e, 1 H).
EJEMPLO 54 l-Etil-5-(isoQ-±nolin-4-ilatnino)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazxna-3-carboxilato de 2-clorobencilo Se obtuvo en forma de un sólido (16%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39 y el correspondiente bromuro siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. D (DMSO-de): 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 4,3 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) .3 (s, 2 H) 6,3 (s, 1 H) 7,4 (m, 3 H) 7,5 (m, 1 H) 7,8 (m, 3 H) 8,3 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,3 (m, 2 H) .
EJEMPLO 55 l-Etil-5-(4-metil-piridxn-3-ilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-clorobencilo Se obtuvo en forma de un sólido (22%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 39 y el bromuro correepondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. D (DMSO-ds) : 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,3 (s, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 7,4 (m, 3 H) , 7,5 (m, 2 H) , 8.4 (m, 2 H), 8,9 (s, 1 H) .
EJEMPLO 56 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbencilo Se obtuvo en forma de un sólido (37%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 40 y el bromuro corree-pondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. D (DMSO-de): 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2,3 (s, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,1 (s, 2 H) , 6,3 (e, 1 H) , 7,1 (m, 3 H) , 7,2 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,2 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,5 (8, 1 H) , 9,3 (d, J = 6,3 Hz, 2 H) .
EJEMPLO 57 l-Etil-5- (isoQtuinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo Se obtuvo en forma de un eólido (21%) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 41 y el bromuro correepondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. D (DMSO-de): 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,3 (s, 2 H) , 6,2 (s, 1 H) , 7,6 (d, J = 7,0 Hz, 2 H) , 7,7 (m, 5 H) , 8,2 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (m, 2 H) .
EJEMPLO 58 l-Etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo Se obtuvo en forma de un sólido (25%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 41 y el bromuro correepondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. D (DMSO-de): 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2,2 (m, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,4 (e, 2 H) , 6,3 (e, 1 H) , 7,4 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7,6 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,7 (m, 2 H) , 7,8 (s, 1 H), 8,4 (m, 2 H) , 8,9 (s, 1 H) .
EJEMPLO 59 l-Etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo Se obtuvo en forma de un sólido (25%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 41 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. ü (DMSO-de): 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,4 (e, 2 H) , 7,1 (s, 1 H) , 7,4 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1 H) , 7,6 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,7 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,8 (d, J = 9,8 Hz, 2 H) , 8,3 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1 H) , 8,6 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 9,2 (s, 1 H) .
EJEMPLO 60 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2- (bencilmetilamino) -etilo El compuesto del epígrafe de la Preparación 37 (100 mg, 0,32 mmol), bencil- (2-cloroetil) -metilamina (212 mg, 0,97 mmol) y carbonato de potasio (178 mg, 1,29 mmol) se pusieron en suspeneión en dimetilformamida (5 ml) y se calentaron durante la noche a 50aC. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice, eluyendo en primer lugar con hexano/acetato de etilo 1:1 a 1:2 y finalmente con acetato de etilo, obteniéndose 38 mg del producto final deseado. Rendimiento = 26%. LRMS: m/Z 458 (M+l)+.
EJEMPLO 61 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-metoxibencilo Se obtuvo en forma de un sólido (33%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 y el bromuro corres-pondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. D (DMSO-de): 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 3,7 (t, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,2 Hz, 2 H) , 5,1 (s, 2 H) , 6,3 (s, 1 H) , 6,9 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,2 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (d, J = 10,4 Hz, 2 H) . EJEMPLO 62 l-Etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo Se obtuvo en forma de un sólido (23%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 42 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. D (DMSO-de): 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2,2 (s, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,3 (s, 2 H) , 6,3 (e, 1 H) , 7,4 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 7,6 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,8 (m, 2 H) , 8,4 (m, 2 H) , 8,9 (e, 1 H) .
EJEMPLO 63 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo Se obtuvo en forma de un sólido (25%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 42 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. D (DMSO-de): 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,3 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 5,3 (s, 2 H) , 6,3 (e, 1 H) , 7,6 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,6 (m, 1 H) , 7,8 (m, 5 H) , 8,2 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (s, 1 H) , 9,3 (m, 2 H) .
EJEMPLO 64 l-Etil-5- (ieo<?uinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclohexiloxicarboniloximetilo Se obtuvo en forma de un sólido (61%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 37 y carbonato de clo-rometilciclohexilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60.
D (DMSO-de): 1,3 (m, 9 H) , 1,6 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 2 H) , 1,8 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 2 H) , 4,3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 4,5 (m, 1 H) , 5,8 (s, 2 H) , 6,2 (s, 1 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 8,5 (e, 1 H) , 9,3 (m, 2 H) .
EJEMPLO 65 l-Etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo Se obtuvo en forma de un sólido (90%) a partir del co -puesto del epígrafe de la Preparación 37 y carbonato de 1-cloroetilciclohexilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. D (DMSO-de): 1,3 (m, 6 H) , 1,4 (d, J = 5,5 Hz, 3 H) , 1,6 (d, J = 5,9 Hz, 4 H) , 1,7 (m, 4 H) , 4,3 (m, 2 H) , 4,5 (m, 1 H) , 6,2 (s, 1 H) , 6,7 (g, J = 5,3 Hz, 1 H) , 7,8 (m, 2 H) , 8,3 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,5 (m, 1 H) , 9,3 (m, 2 H) .
EJEMPLO 66 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2,2-dimetilbutiriloximetilo Se obtuvo en forma de un sólido (89%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 37 y 2,2-dimetilbutirato de clorometilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. D (DMSO-d6) : 0,6 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,0 (m, 6 H) , 1,4 (m, 5 H) , 4,3 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 5,8 (s, 2 H) , 6,2 (s, 1 H) , 7,8 (m, 3 H) , 8,3 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 8,5 (e, 1 H) , 9,3 (m, 2 H) .
EJEMPLO 67 l-Etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de (S) -2-amino-4-metilpentanoiloximetilo El compuesto del epígrafe de la Preparación 44 (0,2 g, 0,36 mmol) se disolvió en dioxano saturado con ácido clorhídrico (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 90 min. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter etílico y se evaporó a presión reducida, repitiendo eeta operación tres veces máe. El reeiduo ee pueo en euepen-eión de nuevo en éter etílico y ee dejó a la temperatura ambiente durante la noche. El eólido precipitado ee filtró y lavó doe veces con acetato de etilo. Una vez secado, se obtuvieron 170 mg del producto final deeeado en forma de dihidrocloruro. Rendimiento = 89%. D (DMSO-de): 0,8 (d, J = 6,7 Hz, 6 H) , 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,6 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) , 1,7 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1 H) , 4,0 (d, J = 5,1 Hz, 2 H) , 4,3 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , ,9 (m, 2 H) , 6,4 (e, 1 H) , 7,9 (m, 1 H) , 8,0 (d, J = 3,9 Hz, 2 H) , 8,4 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 8,5 (e, 1 H) , 8,6 (e, 1 H) , 9,5 ( , 2 H) . EJEMPLO 68 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1,3,3-trimetilbutilo Se obtuvo en forma de un sólido (23%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 48 y el ácido boro-nico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 451 (M+l)+. d (DMSO-de): 0,9 (m, 9 H) , 1,16 (m, 3 H) , 1,34 (m, 3 H) , 1,4 (m, 1 H) , 1,6 (s, 3 H) , 1,62 (m, 1 H) , 4,2 (g, 2 H) , 5,0 (m, 1 H) , 7,7 (m, 1 H) , 7,8 (m, 1 H) , 7,9 (d,l H) , 8,1 (d, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 9,2 (d, 2 H) .
EJEMPLO 69 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo Se obtuvo en forma de un sólido (27%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 46 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 477 (M+l)+. d (DMSO-de): 1,3 (t, 3 H) , 1,5 (s, 3 H) , 4,1 (q, 2 H) , ,2 (s, 2 H) , 7,3 (m, 1 H) , 7,4 ( , 2 H) , 7,5 (s, 1 H) , 7,7-7,8 (m, 2 H), 7,9 (d, 1 H) , 8,2 (d, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 9,2 (m, 2 H) .
EJEMPLO 70 4-Acetil-l-etil-5- (iso?ruinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo Se obtuvo en forma de un eólido (30%) a partir del com-puesto del epígrafe de la Preparación 47 y el ácido borónico correepondiente eiguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 473 (M+l)+. d (DMSO-d6): 1,3 (t, 3 H) , 1,5 (8, 3 H) , 4,2 (g, 2 H) , 5,2 (s, 2 H) , 6,9 (m, 3 H) , 7,3 (m, 1 H) , 7,7-7,8 (m, 2 H) , 7,9 (d, 1 H) , 8,2 (d, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 9,2 (m, 2 H) .
EJEMPLO 71 4-Acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de octilo Se obtuvo en forma de un sólido (12,5 %) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 48 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 465 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 0,8 (t, J = 6,6 Hz, 3 H) , 1,2 (m, 10 H) , 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,6 (m, 5 H) , 4,1 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 4,2 (g, J = 7,3 Hz, 2 H) , 7,7 (dd, 1 H) , 7,8 (dd, 1 H) , 8,0 (d, 1 H) , 8,2 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,3 (s, 1 H) , 9,2 (s, 2 H) .
EJEMPLO 72 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de (4E)-l,5-dimetilhept-4-en-1-ilo Se obtuvo en forma de un eólido (1,6 %) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 49 y el bromuro correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7. LRMS: m/Z 463 (M+l)+. Tiempo de retención: 18 min.
EJEMPLO 73 4-Acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de alilo Se obtuvo en forma de un eólido (7,2 %) a partir del compueeto del epígrafe de la Preparación 50 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21. LRMS: m/Z 393 (M+l)+. d (DMSO-de): 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,6 (s, 3 H) , 4,2 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 4,7 (m, 2 H) , 5,2 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 5,3 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) , 5,9 (m, 1 H) , 7,7 (dd, 1 H) , 7,8 (dd, 1 H) , 8,0 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,2 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,3 (e, 1 H) , 9,2 (d, J = 3,7 Hz, 2 H) .
Los siguientee ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas de acuerdo con la preeente invención.
EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN: EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 1 Preparación de comprimidos Formulación: Compuesto de la presente invención 5,0 mg Lactosa 113,6 mg Celulosa microcrietalina 28,4 mg Anhídrido eilícico ligero 1,5 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Ueando una máguina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la preeente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla ee eometió a moldeo por compreeión ueando un compactador de rodilloe para dar un material comprimido en forma eimilar a escamas. El material comprimido en forma similar a escamas se pulverizó usando un molino de martilloe, y el material pulverizado ee tamizó a través de un tamiz de malla 20. Al material tamizado se añadió una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magneeio y ee mezcló. El producto mezclado ee eometió a la acción de una máguina de fabricación de comprimidoe eguipada con un eietema de troguel/matriz de 7,5 mm de diámetro, obteniéndoee aeí 3.000 comprimidoe, teniendo cada uno de loe cuales un peso de 150 mg.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 2 Preparación de comprimidos recubiertos Formulación: Compuesto de la presente invención 5,0 mg Lactosa 95,2 mg Almidón de maíz 40,8 mg Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Hidroxipropilceluloea 2,3 mg Polietilenglicol 6000 0,4 mg Dióxido de titanio 1,1 mg Talco purificado 0,7 mg Ueando una máguina granuladora de lecho fluidizado, 15 g del compuesto de la presente invención se mezclaron con 285,6 g de lactoea y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, ee dieolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución aglutinante. Usando una máguina granuladora de lecho fluidizado, la eolución agluti-nante se pulverizó sobre la mezcla anterior para obtener grá-nuloe. Una porción de 4,5 g de eetearato de magnesio se añadió a los granulos obtenidos y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a la acción de una máguina de fabricación de comprimidoe eguipada con un eietema bicóncavo de troguel/matriz de 6,5 mm de diámetro, con lo cual ee obtuvieron 3.000 com-primidos,. teniendo cada uno de los cuales un peso de 150 mg.
Por separado se preparó una solución de recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de hidroxipropilmetil-celulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Ueando una máguina High Coated, los 3.000 comprimidos preparados anteriormente se recubrieron con la solución de recubrimiento obteniéndose comprimidos recubiertos con película, cada uno de los cuales con un peso de 154,5 mg.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 3 Preparación de cápsulas Formulación: Compuesto de la presente invención 5,0 mg Lactosa monohidratada 200 mg Dióxido de sílice coloidal 2 mg Almidón de maíz 20 mg Estearato de magnesio 4 mg Se mezclaron 25 g del compueeto activo, 1 kg de lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de eetearato de magnesio. La mezcla se tamizó a travée de un tamiz de malla 60, y con ella ee rellenaron 5.000 cápeulae de gelatina.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 4 Preparación de una crema Formulación: Compueeto de la presente invención 1 % Alcohol cetílico 3 % Alcohol estearílico 4 % Monoestearato de glicerilo 4 % Monoestearato de eorbitán 0,8 % Monoeetearato de sorbitán POE 0,8 % Vaselina líguida 5 % Metilparaben 0,18 % Propilparaben 0,02 % Glicerina 15 % Agua purificada cep. 100 % Empleando métodos convencionales, se preparó con los ingredientes anterioree una crema en emuleión del tipo aceite en agua . Se hace constar gue con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el gue reeulta claro de la preeente deecripción de la invención.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compueeto de fórmula (I) caracterizado porgue R1 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo alguilo, alguenilo o alguinilo, gue está opcionalmente sustituido con uno o más eustituyentes seleccionados de átomoe de halógeno y grupoe hidroxi, alcoxi, ariloxi, alguiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialguilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo o mono- o di-alguilcarbamoilo; R2 repreeenta un grupo heteroarilo monocíclico o poli-cíclico, gue eetá opcionalmente euetituido con uno b máe sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógeno; •grupoe alguilo y alguileno, gue eetán opcionalmente euetituidos con uno o más sustituyentes seleccio- nados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo o mono- o di-alguilcarbamoilo; «grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alquiltio, ariltio, alguilsulfi- nilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoilo, acilo, amino, mono- o di-alguilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, al- coxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alguilcarbamoilo, ureido, N' -alguilureido, N' ,N' -dialguilureido, alguilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialguilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi ; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo al-guilcarbonilo en el gue el grupo alguilo puede eetar eue-tituido con uno o máe euetituyentee eeleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialguilo, alcoxi, ariloxi, alguiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alguilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alguilcarbamoilo; R4 representa un grupo de fórmula:
  2. G-L1-(CRR' )n- en la gue n es un número entero de 0 a 3 ; R y R' se seleccionan independientemente del grupo gue consiete en átomoe de hidrógeno y grupos alguilo inferior; Ll es un fragmento enlazador eeleccionado del grupo gue coneiste en un enlace directo, grupos -0-, -CO-, -NR''-, -0(C0)NR"-, -0(C0)0-, -0-(C0)-, -(C0)0-, -NR"-(C0)- y -0(R"0) (P0)0-, en los gue R" se selecciona del grupo gue consiste en átomos de hidrógeno y grupoe alguilo inferior; G ee eelecciona de átomos de hidrógeno y grupos algui-lo, alguenilo, alguinilo, cicloalguilo, cicloalguenilo, heterociclilo, arilo, arilalguilo y heteroarilo, eetando dichos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: •átomos de halógeno; •grupoe alguilo y alguenilo, gue eetán opcionalmente eustituidos con uno o más eustituyentes eeleccio- nadoe de átomoe de halógeno; y •grupoe hidroxi, alcoxi, cicloalguiloxi, alguiltio, alguileulfinilo, alguilsulfonilo, alguilsulfamoilo, amino, mono- o di-alguilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alguilcarbamoilo, ureido, N' -alguilureido, N',N'- dialguilureido, alguileulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alguilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o tri- fluorometoxi ; y sue ealee o N-óxidoe farmacéuticamente aceptables 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue R1 ee selecciona del grupo gue con-siste en átomo de hidrógeno y grupos alguilo inferior, gue están opcionalmente suetituidoe con uno o máe euetituyen-tee seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, alguiltio, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones precedentee, caracterizado porgue R2 es un grupo heteroarilo gue está opcionalmente sustituido con uno o más eustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alguilo, hidroxi, hidroxialguilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alguilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alguiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alguilamino, acilamino, carbamoilo o mono- o di-alguilcarbamoilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con cualguiera de lae reivindicaciones precedentes, caracterizado porgue R2 ee un grupo heteroarilo gue contiene N.
  5. 5. Un compueeto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones precedentee, caracterizado porgue R2 eetá opcionalmente euetituido con uno o más sustituyentes se-leccionadoe de átomos de halógeno y grupos alguilo infe- rior .
  6. 6. Un compueeto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porgue R4 re- presenta: G-Ll-(CRR')n- en el gue n es un número entero de 1 a 3 ; R y R' se seleccionan independientemente del grupo gue consiste en átomos de hidrógeno y grupos alguilo inferior; Ll ee un fragmento enlazador eeleccionado del grupo gue consiste en un enlace directo, grupos -O-, -O(CO)-, -(CO)O- y -0(CO)0-; G se selecciona de grupos alguilo, cicloalguilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, eetando dichos grupos opcionalmente euetituidoe con uno o más suetituyentes seleccionados de : •átomos de halógeno; •grupoe alguilo y alguenilo, gue eetán opcionalmente euetituidos con uno o más sustituyentes seleccio- nadoe de átomoe de halógeno; y •grupoe hidroxi, alcoxi, ciano y cicloalguiloxi .
  7. 7. Un compueeto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porgue R4 repreeenta: G-L1-(CRR' )n- en la gue n es un número entero de 1 a 3 ; R y R' se seleccionan independientemente del grupo gue consiste en átomos de hidrógeno y grupos alguilo inferior; Ll es un fragmento enlazador eeleccionado del grupo gue consiste en un enlace directo, grupos -0-, -0(C0)- y -0(C0)0- G se selecciona de grupos alguilo, cicloalguilo, hete-rociclilo, arilo y heteroarilo, estando dichoe grupoe opcionalmente euetituidoe con uno o máe eustituyentes eelecciona-doe de: •átomos de halógeno; •grupoe alguilo y alquenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más suetituyentee eeleccio- nadoe de átomoe de halógeno; y •grupoe hidroxi, alcoxi y cicloalquiloxi.
  8. 8. Un compueeto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R4 repreeenta: G-Ll- (CRR' Jaén la que n es un número entero de 1 a 2 ; R y R' se seleccionan independientemente del grupo que coneiete en átomoe de hidrógeno y grupoe metilo; Ll se selecciona de enlace directo y grupos -0-, -(C0)0- y -0(C0)0-; y G se selecciona de grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando dichoe grupoe opcionalmente sustitui-doe con uno o máe átomoe de halógeno o grupoe alcoxi, ciano, alquilo -CF3.
  9. 9. Un compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentee, caracterizado porgue R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue ee uno de: 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (guinolin-5-ilamino) -1, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo- 1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6- oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de ieopropilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ieopropilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbutilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxietilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclopropilmetilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo 4-acetil-l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciciohexilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tere.butilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclobutilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciciohexilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-metil-2-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de tere.butilo 4-acetil-l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo 4-acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de eec.butilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino) -2-oxoetilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-metoxi-l-metil-2-oxoetilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de isopropilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-tienilmetilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il)amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-tienilmetilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l , 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-feniletilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de l-piridin-4-iletilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2 , 3-dihidro-lH-inden-1-ilo l-etil-5- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2, 3-dihidro-lH-inden-1-ilo 4-acetil-l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1,3,3-trimetilbutilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-clorobencilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metoxibencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de bencilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de octilo 4-acetil-l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1, 5-dimetilhex-4-en-l-ilo 4-acetil-l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo- 1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de alilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de benciloxicarbonilme- tilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-oxo-2-feniletilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de dimetilcarbamoilme-tilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-fenoxietilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-dimetilaminoetilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo l-etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-bromobencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-clorobencilo l-etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-clorobencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-metilbencilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3- trifluorometilbencilo l-etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo l-etil-6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-trifluorometilbencilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2-(bencilometilamino) -etilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 4-metoxibencilo l-etil-5- (4-metil-piridin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo l-etil-5- (isoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 3-cianobencilo l-etil-5- (ieoquinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de ciclohexiloxicarbo-niloximetilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo l-etil-5- (ieoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de 2,2-dimetilbutiriloximetilo l-etil-5- (isoguinolin-4-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-carboxilato de (S) -2-amino-4-metilpentanoiloximetilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Una composición farmacéutica caracterizado porgue comprende un compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 10, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. El ueo de un compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamien-to o prevención de un estado patológico o enfermedad sueceptible de mejorar por inhibición de la fosfodiesterasa 4.
  13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en el gue el medicamento es para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno gue ee asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
  14. 14. Una combinación de productos caracterizado porgue comprende: (i) un compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 10; y (ii) otro compuesto eeleccionado de (a) eeteroidee, (b) agentee inmunoeupreeoree, (c) blo- gueadores del receptor de los linfocitos T, (d) fármacos anti-inflamatorios, (e) agonistas ß2- adrenérgicoe y (f) antagonistas de los receptores muscarínicoe M3 para el uso simultáneo, eeparado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal .
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