ES2251866A1 - Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. - Google Patents

Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.

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Abstract

Nuevos derivados de piridazin-3(2H)-ona. La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-3(2H)-ona de fórmula I terapéuticamente útiles, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los valores de R, R2, R3 y R4 vienen indicados en la descripción. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), y son por tanto útiles en el tratamiento, la prevención o la supresión de afecciones patológicas, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorarse mediante la inhibición de PDE4.

Description

Nuevos derivados de piridazin-3(2H)-ona.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-3(2H)-ona terapéuticamente útiles, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), y son por tanto útiles en el tratamiento, la prevención o la supresión de afecciones patológicas, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorarse mediante la inhibición de PDE4.
Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensajeros monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Se han identificado once familias diferentes de PDE hasta la fecha (PDE1 a PDE11) que difieren en la preferencia de sustrato, la actividad catalítica, la sensibilidad ante activadores e inhibidores endógenos y los genes codificantes.
La familia de isoenzimas PDE4 exhibe una alta afinidad por AMP cíclico pero tiene una débil afinidad por GMP cíclico. Los niveles aumentados de AMP cíclico causados por la inhibición de PDE4 están asociados a la supresión de la activación celular en un amplio intervalo de células inflamatorias e inmunes, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y eosinófilos. Además, la inhibición de PDE4 reduce la liberación de la citoquina factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha). Se describe la biología de PDE4 en diversas revisiones recientes, por ejemplo M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; o M. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38.
A la vista de estos efectos fisiológicos, se han dado a conocer recientemente inhibidores de PDE4 de diversas estructuras químicas para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y de otras afecciones patológicas, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4. Véanse, por ejemplo, los documentos US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, WO03/097613, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325.
Están en desarrollo activo unos pocos compuestos que tienen la capacidad de inhibir selectivamente la fosfodiesterasa 4. Son ejemplos de estos compuestos cipamfilina, arofilina, cilomilast, roflumilast, mesopram y pumafentrina.
La solicitud internacional WO03097613(A1) describe derivados de piridazin-3(2H)-ona como inhibidores potentes y selectivos de PDE4. Los inventores han encontrado que los compuestos de fórmula (I) descritos con más detalle a continuación tienen propiedades particularmente ventajosas.
Es conocido que el desarrollo clínico en el hombre de inhibidores tempranos de PDE4 tales como rolipram se ha obstaculizado por la aparición de efectos secundarios tales como náusea y vómitos a niveles plasmáticos terapéuticos (Curr. Pharm. Des. 2002, 8,1255-96). Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 que se hidrolizan de forma sistémica. Esta propiedad particular proporciona a los compuestos una alta actividad local y poca o ninguna acción sistémica, evitando o reduciendo el riesgo de efectos secundarios sistémicos indeseados, y los hace útiles para el tratamiento o la prevención de estas afecciones patológicas, enfermedades y trastornos, en particular asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con otros fármacos conocidos por ser eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden utilizarse en combinación con esteroides o agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina, bloqueantes de receptor de células T, antagonistas de los receptores M3 muscarínicos y agonistas \beta2-adrenérgicos. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de los otros fármacos, previniendo así la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados tanto a esteroides como a inmunosupresores.
Como otros inhibidores de PDE4 (véanse las referencias anteriores), los compuestos de la invención pueden utilizarse también para bloquear los efectos ulcerogénicos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos), estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados. Pueden utilizarse solos o en combinación con antiácidos y/o agentes antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármaco, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo gastroesofágico.
Pueden utilizarse también en el tratamiento de situaciones patológicas en las que el daño a las células o tejidos se produce mediante condiciones tales como anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Son ejemplos de dichos efectos beneficiosos la protección de tejido cardiaco después de oclusión arterial coronaria o la prolongación de la viabilidad de célula y tejido cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar soluciones pretendidas para almacenamiento de órganos de transplante o fluidos tales como sangre o esperma. Son también beneficiosos en la reparación de tejidos y la curación de heridas.
En consecuencia, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):
1
en la que
R^{1} representa:
\bullet un átomo de hidrógeno;
\bullet un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o dialquilcarbamoílo;
R^{2} representa un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo y alquileno que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o dialquilcarbamoílo
\bullet grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamollo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R^{3} representa un grupo de fórmula:
G-L1-(CRR')_{n}-
en la que
n es un número entero de 0 a 6
R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior,
L1 es un grupo de unión seleccionado del grupo constituido por un enlace directo, grupos -CO-, -NR''-, -NR''-CO-, -O(CO)NR''-, -NR''(CO)O-, -O(CO)-, -O(CO)O-, -(CO)O- y -O(R''O)(PO)O- en los que R'' se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior,
G se selecciona de átomos de hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos con uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo y alquenilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
\bullet grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
con la salvedad de que R^{3} no puede ser un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policiclico que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo; y
\bullet grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoilo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N' N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
y las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son objetivos adicionales de la presente invención proporcionar procesos para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante la inhibición de PDE4; y procedimientos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4, comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto necesitado de tratamiento.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilo comprende radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e isohexilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquenilo comprende radicales mono- o poliinsaturados lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquenilo son radicales "alquenilo inferior" que tienen 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquenilo sean mono- o diinsaturados.
Los ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo y 4-pentenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquinilo comprende radicales mono- o poliinsaturados lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquinilo son radicales "alquinilo inferior" que tienen 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquinilo sean mono- o diinsaturados.
Los ejemplos incluyen radicales 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
Cuando se cita que los radicales alquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos, se quieren incluir radicales alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados como se definen anteriormente que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Uno de dichos grupos alquenilo opcionalmente sustituidos está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquenilo están a su vez no sustituidos.
Uno de dichos grupos alquinilo opcionalmente sustituidos está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquinilo están a su vez no sustituidos.
Uno de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilo están a su vez no sustituidos. Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos preferidos están no sustituidos o sustituidos por 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquileno comprende restos alquilo divalentes que tienen típicamente de 1 a 6, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquileno C_{1}-C_{4} incluyen radicales metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexilenos.
Uno de dichos grupos alquileno sustituido está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando está presente un radical alquileno como sustituyente en otro radical, deberá considerarse como un solo sustituyente en lugar de un radical formado por dos sustituyentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) comprende radicales que contienen oxi lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alcoxi está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alcoxi están a su vez no sustituidos.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquiltio comprende radicales que contienen radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquiltio está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquiltio están a su vez no sustituidos.
Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio y 2-hidroxipropiltio.
Como se utiliza en la presente memoria, el término monoalquilamino comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono unido a un radical -NH-divalente. Son radicales monoalquilamino más preferidos los radicales "monoalquilamino inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene típicamente un grupo alquilo que está no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilamino están a su vez no sustituidos.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 2-hidroxipropilamino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término dialquilamino comprende radicales que contienen un átomo de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono unidos al mismo. Los radicales dialquilamino más preferidos son radicales "dialquilamino inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene típicamente dos grupos alquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialquilamino están a su vez no sustituidos.
Los radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propilamino), n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(isopropil)amino, isopropil(metil)amino, isopropil(etil)amino, di(n-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(isopropil)amino, di(sec-butil)amino, sec-butil(metil)amino, sec-butil(etil)amino, sec-butil(n-propil)amino, sec-butil(isopropil)amino, di(terc-butil)amino, terc-butil(metil)amino, terc-butil(etil)amino, terc-butil(n-propil)amino, terc-butil(isopropil)amino, trifluorometil(metil)amino, trifluorometil(etil)amino, trifluorometil(n-propil)amino, trifluorometil(isopropil)amino, trifluorometil(n-butil)amino, trifluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(metil)amino, difluorometil(etil)amino, difluorometil(n-propil)amino, difluorometil(isopropil)amino, difluorometil(n-butil))amino, difluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(terc-butil)amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(isopropil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil(hidroximetil)amino, terc-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(isopropil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, terc-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(isopropil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, terc-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término hidroxialquilo comprende radicales alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más radicales hidroxi.
Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alcoxicarbonilo comprende radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono unidas a un radical oxicarbonilo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos son radicales "alcoxicarbonilo inferior", en los que el resto alquilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alcoxicarbonilo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alcoxicarbonilo están a su vez no sustituidos.
Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo y 2-hidroxipropoxicarbonilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término monoalquilcarbamoílo comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono y unido al nitrógeno de un radical -NHCO-. Los radicales monoalquilcarbamoílo más preferidos son radicales "monoalquilcarbamoílo inferior" en los que el resto alquilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilcarbamoílo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilcarbamoílo están a su vez no sustituidos.
Los radicales monoalquilcarbamoílo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, n-propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, n-butilcarbamoílo, sec-butilcarbamoílo, terc-butilcarbamoílo, trifluorometilcarbamoílo, difluorometilcarbamoílo, hidroximetilcarbamoílo, 2-hidroxietilcarbamoílo y 2-hidroxipropilcarbamoílo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término dialquilcarbamoílo comprende radicales que contienen un radical NCO- en el que el nitrógeno está unido a dos radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales dialquilcarbamoílo más preferidos son radicales "dialquilcarbamoílo inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilcarbamoílo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialquilcarbamoílo están a su vez no sustituidos.
Los radicales dialquilcarbamoílo opcionalmentes sustituidos preferidos incluyen dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, metil(etil)carbamoílo, di(n-propil)carbamoílo, n-propil(metil)carbamoílo, n-propil(etil)carbamoílo, di(isopropil)carbamoílo, isopropil(metil)carbamoílo, isopropil(etil)carbamoílo, di(n-butil)carbamoílo, n-butil(metil)carbamoílo, n-butil(etil)carbamoílo, n-butil(isopropil)carbamoílo, di(sec-butil)carbamoílo, sec-butil(metil)carbamoílo, sec-butil(etil)carbamoílo, sec-butil(n-propil)carbamoílo, sec-butil(isopropil)carbamoílo, di(terc-butil)carbamoílo, terc-butil(metil)carbamoílo, terc-butil(etil)carbamoílo, terc-butil(n-propil)carbamoílo, terc-butil(isopropil)carbamoílo, trifluorometil(metil)carbamoílo, trifluorometil(etil)carbamoílo, trifluorometil(n-propil)carbamoílo, trifluorometil(isopropil)carbamoílo, trifluorometil(n-butil)carbamoílo, trifluorometil(sec-butíl)carbamoílo, difluorometil(metil)carbamoílo, difluorometil(etil)carbamoílo, difluorometil(n-propil)carbamoílo, difluorometil(isopropil)carbamoílo, difluorometil(n-butil))carbamoílo, difluorometil(sec-butil)carbamoílo, difluorometil(terc-butil)carbamoílo, difluorometil(trifluorometil)carbamoílo, hidroximetil(metil)carbamoílo, etil(hidroximetil)carbamoílo, hidroximetil(n-propil)carbamoílo, hidroximetil(isopropil)carbamoílo, n-butil(hidroximetil)carbamoílo, sec-butil(hidroximetil)carbamoílo, terc-butil(hidroximetil)carbamoílo, difluorometil(hidroximetil)carbamoílo, hidroximetil(trifluorometil)carbamoílo, hidroxietil(metil)carbamoílo, etil(hidroxietil)carbamoílo, hidroxietil(n-propil)carbamoílo, hidroxietil(isopropil)carbamoílo, n-butil(hidroxietil)carbamoílo, sec-butil(hidroxietil)carbamoílo, terc-butil(hidroxietil)carbamoílo, difluorometil(hidroxietil)carbamoílo, hidroxietil(trifluorometil)carbamoílo, hidroxipropil(metil)carbamoílo, etil(hidroxipropil)carbamoílo, hidroxipropil(n-propil)carbamoílo, hidroxipropil(isopropil)carbamoílo, n-butil(hidroxipropil)carbamoílo, sec-butil(hidroxipropil)carbamoílo, terc-butil(hidroxipropil)carbamoílo, difluorometil(hidroxipropil)carbamoílo, hidroxipropil(trifluorometil)carbamoílo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilsulfinilo comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono unido a un radical -SO- divalente. Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales "alquilsulfinilo inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquilsulfinilo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilsulfinilo están a su vez no sustituidos.
Los radicales alquilsulfinilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, hidroximetilsulfinilo, 2-hidroxietilsulfinilo y 2-hidroxipropilsulfinilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilsulfonilo comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono unido a un radical -SO_{2}- divalente. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquilsulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilaminosulfonilo están a su vez no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término monoalquilaminosulfonilo comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono y unido al nitrógeno de un radical -NHSO_{2}-. Los radicales mono- alquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "monoalquilaminosulfonilo inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilaminosulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilaminosulfonilo están a su vez no sustituidos.
Los radicales monoalquilaminosulfonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, sec-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, trifluorometilaminosulfonilo, difluorometilaminosulfonilo, hidroximetilaminosulfonilo, 2-hidroxietilaminosulfonilo y 2-hidroxipropilaminosulfonilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término dialquilaminosulfonilo comprende un radical NSO_{2} en el que el nitrógeno está unido a dos radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales dialquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "dialquilaminosulfonilo inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilaminosulfonilo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un dialquilaminosulfonilo están a su vez no sustituidos.
Los radicales dialquilaminosulfonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, metil(etil)aminosulfonilo, di(n-propil)aminosulfonilo, n-propil(metil)aminosulfonilo, n-propil(etil)aminosulfonilo, di(isopropil)aminosulfonilo, isopropil(metil)aminosulfonilo, isopropil(etil)aminosulfonilo, di(n-butil)aminosulfonilo, n-butil(metil)aminosulfonilo, n-butil(etil)aminosulfonilo, n-butil(isopropil)aminosulfonilo, di(sec-butil)aminosulfonilo, sec-butil(metil)aminosulfonilo, sec-butil(etil)aminosulfonilo, sec-butil(n-propil)aminosulfonilo, sec-butil(isopropil)aminosulfonilo, di(terc-butil)aminosulfonilo, terc-butil(metil)aminosulfonilo, terc-butil(etil)aminosulfonilo, terc-butil(n-propil)aminosulfonilo, terc-butil(isopropil)aminosulfonilo, trifluorometil(metil)aminosulfonilo, trifluorometil(etil)aminosulfonilo, trifluorometil(n-propil)aminosulfonilo, trifluorometil(isopropil)aminosulfonilo, trifluorometil(n-butil)aminosulfonilo, trifluorometil(sec-butil)aminosulfonilo, difluorometil(metil)aminosulfonilo, difluorometil(etil)aminosulfonilo, difluorometil(n-propil)aminosulfonilo, difluorometil(isopropil)aminosulfonilo, difluorometil(n-butil)aminosulfonilo, difluorometil(sec-butil)aminosulfonilo, difluorometil(terc-butil)aminosulfonilo, difluorometil(trifluorometil)aminosulfonilo, hidroximetil(metil)aminosulfonilo, etil(hidroximetil)aminosulfonilo, hidroximetil(n-propil)aminosulfonilo, hidroximetil(isopropil)aminosulfonilo, n-butil(hidroximetil)aminosulfonilo, sec-butil(hidroximetil)aminosulfonilo, terc-butil(hidroximetil)aminosulfonilo, difluorometil(hidroximetil)aminosulfonilo, hidroximetil(trifluorometil)aminosulfonilo, hidroxietil(metil)aminosulfonilo, etil(hidroxietil)aminosulfonilo, hidroxietil(n-propil)aminosulfonilo, hidroxietil(isopropil)aminosulfonilo, n-butil(hidroxietil)aminosulfonilo, sec-butil(hidroxietil)aminosulfonilo, terc-butil(hidroxietil)aminosulfonilo, difluorometil(hidroxietil)aminosulfonilo, hidroxietil(trifluorometil)aminosulfonilo, hidroxipropil(metil)aminosulfonilo, etil(hidroxipropil)aminosulfonilo, hidroxipropil(n-propil)aminosulfonilo, hidroxipropil(isopropil)aminosulfonilo, n-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo, sec-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo, terc-butil(hidroxipropil)aminosulfonilo, difluorometil(hidroxipropil)aminosulfonilo e hidroxipropil(trifluorometil)aminosulfonilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilsulfamoílo comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono y unido al nitrógeno de un radical -NSO_{2}-. Los radicales alquilsulfamoílo más preferidos son radicales "alquilsulfamoílo inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquilsulfamoílo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupo alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente. los sustituyentes en un grupo alquilsulfamoílo están a su vez no sustituidos.
Los radicales alquilsulfamoílo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, n-propilsulfamoílo, isopropilsulfamoílo, n-butilsulfamoilo, sec-butilsulfamoílo, terc-butilsulfamoílo, trifluorometil-sulfamoilo, difluorometilsulfamoílo, hidroximetilsulfamoílo, 2-hidroxietil-sulfamoílo y 2-hidroxipropilsulfamoílo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilsulfamido comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono y unido a uno de los átomos de nitrógeno de un radical -NHSO_{2}NH-. Los radicales alquilsulfamido más preferidos son radicales "alquilsulfamido inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alquilsulfamido está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilsulfamido están a su vez no sustituidos.
Los radicales alquilsulfamido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilsulfamido, etilsulfamido, n-propilsulfamido, isopropilsulfamido, n-butilsulfamido, sec-butilsulfamido, terc-butilsulfamido, trifluorometilsulfamido, difluorometilsulfamido, hidroximetilsulfamido, 2-hidroxietilsulfamido y 2-hidroxisulfamido.
Como se utiliza en la presente memoria, el término N'-alquilureido comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono unido al nitrógeno terminal de un radical -NHCONH-. Los radicales N'-alquilureido más preferidos son radicales "N'-alquilureido inferior" en los que el resto alquilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo N-alquilureido está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo N'-alquilureido están a su vez no sustituidos.
Los radicales N'-alquilureido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen N'-metilureido, N'-etilureido, N'-n-propilureido, N-isopropilureido, N'-n-butilureido, N'-sec-butilureido, N'-terc-butilureido, N'-trifluorometilureido, N'-difluorometilureido, N'-hidroximetilureido, N'-2-hidroxietilureido y N'-2-hidroxipropilureido.
Como se utiliza en la presente memoria, el término N',N'-dialquilureido comprende un radical -NHCON en el que el nitrógeno terminal está unido a dos radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales N',N'-dialquilureido más preferidos son radicales "N',N'-dialquilureido inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo N',N'-dialquilureido está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo N',N'-dialquilureido están a su vez no sustituidos.
Los radicales N',N'-dialquilureido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen N',N'-dimetilureido, N',N'-dietilureido, N'-metil,N'-etilureido, N',N'-di(n-propil)ureido, N'-n-propil,N'-metilureido, N'-n-propil,N'-etilureido, N',N'-di(isopropil)ureido, N'-isopropil,N'-metilureido, N'-isopropil,N'-etilureido, N',N'-di(n-butil)ureido, N'-n-butil,N'-metilureido, N'-n-butil,N'-etilureido, N'-n-butil,N'-(isopropil)ureido, N',N'-di(sec-butil)ureido, N'-sec-butil,N'-metilureido, N'-sec-butil,N'-etilureido, N'-sec-butil,N'-(n-propil)ureido, N'-sec-butil,N'-(isopropil)ureido, N',N'-di(terc-butil)ureido, N'-terc-butil,N'-metilureido, N'-terc-butil,N'-etilureido, N'-terc-butil,N'-(n-propil)ureido, N'-terc-butil,N'-(isopropil)ureido, N'-trifluorometil,N'-metilureido, N'-trifluorometil,N'-etilureido, N'-trifluorometil,N'-(n-propil)ureido, N'-trifluorometil,N'-(isopropil)ureido, N'-trifluorometil,N'-(n-butil)ureido, N'-trifluorometil,N'-(sec-butil)ureido, N'-difluorometil,N'-metilureido, N'-difluorometil,N'-etilureido, N'-difluorometil,N'(n-propil)ureido, N'-difluorometil,N'-(isopropil)ureido, N'-difluorometil,N'-(n-butil)ureido, N'-difluorometil,N'-(sec-butil)ureido, N'-difluorometil,N'-(terc-butil)ureido, N'-difluorometil,N'-trifluorometilureido, N'-hidroximetil,N'-metilureido, N'-etil,N'-hidroximetilureido, N'-hidroximetil,N'-(n-propil)ureido, N'-hidroximetil,N'-(isopropil)ureido, N'-n-butil,N'-hidroximetilureido, N'-sec-butil,N'-hidroximetilureido, N'-terc-butil,N'-hidroximetilureido, N'-difluorometil,N'-hidroximetilureido, N'-hidroximetil,N'-trifluorometilureido, N'-hidroxietil,N'-metilureido, N'-etil,N'-hidroxietilureido, N'-hidroxietil,N'-(n-propil)ureido, N'-hidroxietil,N'-(isopropil)ureido, N'-(n-butil),N'-hidroxietilureido, N'-(sec-butil),N'-hidroxietilureido, N'-(terc-butil),N'-hidroxietilureido, N'-difluorometil,N'-hidroxietilureido, N'-hidroxietil,N'-trifluorometilureido, N'-hidroxipropil,N'-metilureido, N'-etil,N'-hidroxipropilureido, N'-hidroxipropil,N'-(n-propil)ureido, N'-hidroxipropil,N'-(isopropil)ureido, N'-(n-butil),N'-hidroxipropilureido, N'-(sec-butil),N'-hidroxipropilureido, N'-(terc-butil),N'-hidroxipropilureido, N'-difluorometil,N'-hidroxipropilureido y N'-hidroxipropil,N'-trifluorometilureido.
Como se utiliza en la presente memoria, el término acilo comprende radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 2 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 2 a 12 átomos de carbono, unidos a un radical carbonilo. Más preferiblemente, los radicales acilo son radicales "acilo inferior" de fórmula -COR, en la que R es un grupo hidrocarburo, preferiblemente un grupo alquilo, que tiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono.
Un grupo acilo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo acilo están a su vez no sustituidos.
Los radicales acilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, isovalerilo, pivaloílo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y palmitilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término radical arilo comprende típicamente un radical arilo monocíclico o policíclico C_{5}-C_{14} tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Uno de dichos radicales arilo opcionalmente sustituidos está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupo alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4} y grupos hidroxialquilo C_{1}-C_{4}. Cuando un radical arilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes en un grupo arilo están típicamente a su vez no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término radical heteroarilo comprende típicamente un sistema de anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillo de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroáto-
mo.
Uno de dichos radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{4} y grupos alcoxi C_{1}-C_{4}. Cuando un radical heteroarilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes en un radical heteroarilo típicamente están a su vez no sustituidos.
Los ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, tienopiridinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo y los diversos radicales de pirrolopiridilo.
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Se prefieren oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienopiridinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos radicales de pirrolopiridilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término cicloalquilo comprende radicales carbocíclicos saturados y, a menos que se especifique otra cosa, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquilo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalquilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes en un grupo cicloalquilo están a su vez no sustituidos.
Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Son preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término cicloalquenilo comprende radicales carbocíclicos parcialmente insaturados y, a menos que se especifique otra cosa, un radical cicloalquenilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquenilo está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalquenilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes en un grupo cicloalquenilo están a su vez no sustituidos.
Los ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Se prefieren ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término radical heterocíclico comprende típicamente un sistema de anillo carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado o no saturado no aromático, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono, están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los radicales heterocíclicos saturados. Un radical heterocíclico puede ser un anillo individual o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterocíclico porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Uno de dichos radicales heterocíclicos opcionalmente sustituidos está típicamente no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un radical heterocíclico están a su vez no sustituidos.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 2-benzofuran-1(3H)-ona, 1,3-dioxol-2-ona y 3-azatetrahidrofuranilo.
Cuando un radical heterocíclico porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, estando reemplazados los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos no sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Los sustituyentes están típicamente a su vez no sustituidos.
Típicamente, cuando un radical cíclico forma puente con un radical alquileno o alquilendioxi, el radical alquileno formador de puente está unido al anillo en átomos no adyacentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el término halógeno comprende átomos de cloro, flúor, bromo y yodo. Un átomo de halógeno es típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se utiliza como prefijo tiene el mismo significado.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo acilamino es típicamente uno de dichos grupos acilo unido a un grupo amino.
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Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alquilendioxi es típicamente -O-R-O-, en el que R es uno de de dichos grupos alquileno.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alcoxicarbonilo es típicamente uno de dichos grupos alcoxi unidos a uno de dichos grupos carbonilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo aciloxi es típicamente uno de dichos grupos acilo unido a un átomo de oxígeno.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo cicloalcoxi es típicamente uno de dichos grupos cicloalquilo unido a un átomo de oxígeno.
Los compuestos que contienen uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable comprende sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemlo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Como se utiliza en la presente memoria, se forma un N-óxido a partir de aminas básicas terciarias o iminas presentes en la molécula utilizando un agente oxidante conveniente.
Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior que están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{2} es un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o dialquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o dialquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi. Se prefiere que R^{2} sea un grupo heteroarilo que contiene N y se prefiere aún más que R^{2} esté opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior.
Según aún otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{3} representa:
G-L1-(CRR')_{n}-
en la que
n es un número entero de 1 a 3
R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior,
L1 es un grupo de unión seleccionado del grupo constituido por un enlace directo, -CO-, -O(CO)-, -O(CO)O- y -(CO)O-; y
G se selecciona de átomos de hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, estando opcionalmente sustituidos estos grupos con uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
\bullet grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N' N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
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Según aún otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{3} representa:
G-L1-(CRR')_{n}-
en la que
n es un número entero de 1 a 3
R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos metilo
L1 es un grupo de unión seleccionado del grupo constituido por un enlace directo, -CO-, -O(CO)-, -O(CO)O- y -(CO)O-; y
G se selecciona de grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo arilo y heteroarilo, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos con uno o más átomos de halógeno.
Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{4} representa un grupo fenilo, piridilo o tienilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquiltio, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo; y
\bullet grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, aiquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
Se prefiere que R^{4} esté opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-(metoxicarbonil)bencilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-amino-3-oxopropilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-fluorobencilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-oxo-2-piridin-4-iletilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-aminoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
2-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (acetiloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)-1-metiletilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo,
1-eti-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)etilo,
ácido ({[1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-il]carbonil}oxi)acético,
1-etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
1-etil-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
5-[(2-cloropiridin-3-il)amino]-1-etil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazini-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-fluorobencilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-(metoxicarbonil)bencilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
\newpage
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(1-etilpropoxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(1-etilpropoxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(1-etilpropoxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(isopropoxicarbonil)oxi]metilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (acetiloxi)metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (isobutiriloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (isobutiriloxi)metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (acetiloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de clorometilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son de notable interés:
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofurano-1-ilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (acetiloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)etilo,
1-etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)-1-metiletilo,
1-etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según otra realización, la presente invención engloba composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que comprende uno o más de los compuestos de fórmula (I), como se describen anteriormente, mezclados con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En aún otra realización, la presente invención engloba un producto de combinación que comprende (i) un compuesto de fórmula (I), como se describe anteriormente, y (ii) otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueantes de receptor de células T (d) fármacos antiinflamatorios, (e) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos y (f) agonistas \beta2-adrenérgicos; para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Según aún otra realización de la presente invención, está dirigida al uso de un compuesto de fórmula (I), como se describe anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4. Es una realización preferida utilizar el compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Según aún otra realización, la presente invención engloba un procedimiento para tratar un sujeto aquejado de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se describe anteriormente. En una realización preferida, el procedimiento se utiliza para tratar un sujeto aquejado por una afección patológica o enfermedad que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante uno de los procesos siguientes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de los intermedios de fórmula (IIa) o (IIb) mediante las rutas de reacción mostradas en el esquema 1.
Esquema 1
2
La condensación de un 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de fórmula (IIa) en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente, con un bromuro de heteroarilo (III), en el que R^{2} es como se define anteriormente, proporciona el compuesto final (Ia). La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre tal como yoduro cuproso en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base diamina tal como N,N'-dimetiletilendiamina y una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como tolueno, dioxano o dimetilformamida, a una temperatura de -20ºC al punto de ebullición del disolvente.
La hidrólisis de 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (IIa) proporciona ácidos 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (IIb), en los que R^{1} y R^{4} son como se definen anteriormente.
Como alternativa, la condensación de 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (IIa), en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente, con ácidos bóronicos (IV), en los que R^{2} es como se define anteriormente, proporciona compuestos (Ia). La misma reacción utilizando el compuesto (IIb), en el que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se define anteriormente, proporciona el compuesto (XX). La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre tal como acetato cúprico en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20ºC al punto de ebullición del disolvente.
La hidrólisis de 5-heteroarilamino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (Ia) proporciona ácidos 5-heteroarilamino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (XX), en los que R^{1} y R^{4} son como se definen anteriormente.
Como alternativa, la reacción de 5-heteroarilamino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (XX) con un agente alquilante de fórmula (V), en la que R^{3} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o bromo o un metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona el producto final (Ia). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina tal como diisopropiletilamina o una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como DMF, acetona o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20ºC al punto de ebullición del disolvente.
Los 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (II) pueden obtenerse como se muestra en el esquema 2.
Esquema 2
3
La reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos de fórmula general (VI), en la que R^{4} es como se define anteriormente y R^{5} es un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, y derivados de 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de fórmula (VII), en la que R^{6} es un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, siguiendo procedimientos conocidos per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478, proporciona derivados de isoxazol de fórmula (VIII).
Los derivados de isoxazol de fórmula (VIII) se condensan con hidrazina mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478 y V.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173, proporcionando isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (IX) en la que R^{4} es como se define anteriormente.
Las isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-onas (IX), en las que R^{4} es como se define anteriormente, se reducen proporcionando ácidos 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (X). La reacción puede realizarse con hidrazina en un disolvente tal como etanol a su punto de ebullición. Esta reacción puede realizarse también mediante hidrogenación utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. Como alternativa, la reacción puede realizarse mediante hidrogenación de transferencia utilizando un donante de hidrógeno orgánico y un agente de transferencia, tal como formiato de amonio o hidrazina mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173.
Como alternativa, pueden obtenerse directamente ácidos 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (X) a partir de derivados de isoxazolo (VIII) mediante tratamiento con hidrazina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como etanol a una temperatura de -20ºC al punto de ebullición del disolvente.
La reacción posterior de los ácidos 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos de fórmula (X) con un agente alquilante de fórmula (XII), en la que R^{1} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53, proporciona 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (XIII).
La hidrólisis de 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (XIII) proporciona ácidos 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (IIb), en los que R^{1} y R^{5} son como se definen anteriormente.
La reacción de ácidos 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos de fórmula (IIb) con un agente alquilante de fórmula (V), en la que R3 es como se define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos (IIa), en los que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina tal como diisopropiletilamina o una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como DMF, acetona o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20ºC al punto de ebullición del disolvente.
Como alternativa, pueden obtenerse ácidos 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (IIb), en los que R^{1} y R^{4} son como se definen anteriormente, a partir de isoxazoles (VIII) en los que R^{4} y R^{6} son como se definen a anteriormente mediante la condensación con una hidrazina de fórmula (XIV), en la que R^{1} es como se define anteriormente, mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478, proporcionando isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (XI), en la que R^{1} y R^{4} son como se definen anteriormente. La hidrogenación posterior utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173, proporciona los ácidos 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (IIb), en los que R^{1} y R^{4} son como se define anteriormente. Como alternativa, la reacción puede realizarse mediante hidrogenación de transferencia utilizando un donante de hidrógeno orgánico y un agente de transferencia, tal como formiato de amonio o hidrazina, mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173.
Como alternativa, los 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (II) pueden obtenerse como se muestra en el esquema 3.
Esquema 3
4
La reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos de fórmula general (XV), en la que R^{4} es como se define anteriormente, y derivados de 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de fórmula (VII), en la que R^{6} es un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, siguiendo procedimientos conocidos per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478, proporciona el derivado de isoxazol de fórmula (XVI).
Los derivados de isoxazol de fórmula (XVI) se condensan con hidrazina mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478 y V. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173, proporcionando isoxazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-onas de fórmula (XVII) en la que R^{4} es como se define anteriormente.
Los compuestos (XVII) se hacen reaccionar con alcoholes de fórmula general (XVIII), en la que R^{3} es como se define anteriormente, proporcionando 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (XIX). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina tal como trietilamina o piperidina, a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del alcohol.
La reacción posterior de 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (XIX) con un agente alquilante de fórmula (XII), en la que R^{1} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53, proporciona 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (IIa).
Cuando los grupos definidos R^{1} a R^{5} son susceptibles de reacción química en las condiciones de los procesos descritos anteriormente o son incompatibles con dichos procesos, pueden utilizarse grupos protectores convencionales según la práctica estándar, por ejemplo véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley & Sons (1999). Puede ser que la desprotección sea la última etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII) y (XV) son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante analogía con procedimientos conocidos.
Parte experimental Ensayo de estabilidad plasmática
Para los ensayos de estabilidad plasmática, se añaden los compuestos en soluciones de acetonitrilo o dimetilsulfóxido por duplicado a 1 ml de plasma precalentado a 37ºC a una concentración final de 1 \mug/ml (menos de 1% de disolvente orgánico añadido). Justo después de la adición y mezclado de los compuestos (t= 0h), se recogen muestras de 100 \mul y se transfieren a tubos que contienen 300 \mul de ácido trifluoroacético al 0,5% en acetonitrilo en un baño de hielo para detener la reacción. Las muestras se mantienen en un baño de agua a 37ºC durante el ensayo. A diferentes intervalos de tiempo (concretamente, t= 0,5, 1, 3 y 24 h) se recogen muestras y se detiene la reacción como se describió anteriormente. Las alícuotas se centrifugan a 4.000 rpm durante 10 minutos. Se diluyen 100 \mul de sobrenadante con 100 \mul de agua Milli-Q y se inyectan 5 \mul en un sistema HPLC/EM. Se controlan tanto el compuesto original como los posibles subproductos. La estabilidad se calcula comparando la respuesta del compuesto obtenida con la respuesta a tiempo 0 h.
Actividad farmacológica Procedimiento de ensayo de PDE4
Los compuestos a ensayar se resuspendieron en DMSO a una concentración madre de 1 mM. Los compuestos se ensayaron a diferentes concentraciones variables de 10 \muM a 10 pM para calcular la CI_{50}. Se realizaron estas diluciones en placas de 96 pocillos. En algunos casos, las placas que contenían compuestos diluidos se congelaron antes de ensayarse. En estos casos, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos.
Se vertieron 10 \mul de los compuestos diluidos en una placa de ensayo de "baja unión". Se añadieron 80 \mul de mezcla de reacción que contenía Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, y [3H]-AMPc 15 nM a cada pocillo. La reacción se inició añadiendo 10 \mul de una solución que contenía PDE4. La placa se incubó después con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación, la reacción se detuvo con 50 \mul de perlas SPA, y la reacción se dejó incubar durante otros 20 minutos a temperatura ambiente antes de medir la radiactividad utilizando instrumentación estándar.
Se preparó la mezcla de reacción añadiendo 90 ml de H_{2}O a 10 ml de tampón de ensayo 10X (Tris 500 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 83 mM, EGTA 17 mM), y 40 \mul de [3H]-AMPc 1 \muCi/\mul. Se preparó la solución de perlas SPA añadiendo 500 mg a 28 ml de H_{2}O para una concentración final de 20 mg/ml de perlas y sulfato de cinc 18 mM.
Los resultados se muestra en la Tabla 1.
Nº HPDE4B o CI_{50} PDE4 (nM)
16 0,22
17 3,6
18 2,1
19 11
23 0,94
26 2,3
27 9,1
31 0,07
35 2,2
68 5,7
76 4,6 
\vskip1.000000\baselineskip
Puede observarse de la Tabla 1 que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Los derivados de piridazin-3(2H)-ona preferidos de la invención poseen un valor de CI_{50} para la inhibición de PDE4 (determinado como se define anteriormente) de menos de 100 nM, preferiblemente de menos de 50 nM, y lo más preferiblemente de menos de 30 nM. Los compuestos son también capaces de bloquear la producción de algunas citoquinas proinflamatorias tales como, por ejemplo, TNF\alpha.
Por tanto, pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, así como aquellas enfermedades o afecciones en las que el bloqueo de las citoquinas proinflamatorias o la inhibición selectiva de PDE4 podría ser beneficioso. Estos estados patológicos incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, trastornos de la formación ósea, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, oftalmopatía de Graves, miastenia grave, diabetes insípida, rechazo de injerto, trastornos gastrointestinales tales como enfermedad del intestino irritable, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, shock séptico, síndrome de las dificultades respiratorias en el adulto y enfermedades cutáneas tales como dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatomiositis aguda y psoriasis. Pueden utilizarse también como mejoradores de la función cerebrovascular así como en el tratamiento de otras enfermedades del SNC tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión y como agentes nootrópicos.
Los compuestos de la presente invención muestran una corta semivida plasmática, que es preferiblemente menor de 5 horas, más preferiblemente menor de 3 horas y lo más preferiblemente menor de 1 hora. Los derivados de ácido libre que se originan por la hidrólisis del grupo -COOR^{3} de los compuestos de la presente invención tienen un valor de CI_{50} para la inhibición de PDE4 que es varias veces mayor que el valor de CI_{50} para los compuestos no hidroliza-
dos.
En consecuencia, el derivado de piridazin-3(2H)-ona de la invención puede administrarse a un sujeto necesitado de ello a dosis relativamente altas sin causar efectos sistémicos indeseables como resultado tanto de sus cortas semividas plasmáticas como de la capacidad de inhibición de PDE4 reducida de sus hidrolizados.
Los compuestos de la presente invención son también beneficiosos cuando se administran en combinación con otros fármacos tales como esteroides y agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina, bloqueantes de receptor de células T, antagonistas de los receptores M3 muscarínicos o agonistas \beta2-adrenérgicos. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de los demás fármacos, previniendo así la aparición de efectos secundarios indeseados asociados tanto a esteroides como a inmunosupresores.
Como otros inhibidores de PDE4 (véanse las referencias anteriores), los compuestos de la invención pueden utilizarse también para bloquear, después de tratamiento preventivo y/o curativo, los efectos erosivos y ulcerogénicos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes inflamatorios esteroideos o no esteroideos), estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados.
Pueden utilizarse solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármaco, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo gastroesofágico.
Pueden utilizarse también en el tratamiento de situaciones patológicas cuando se produce daño a las células o tejidos mediante condiciones de tipo anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Son ejemplos de dichos efectos beneficiosos la protección de tejido cardiaco después de oclusión arterial coronaria o la prolongación de la viabilidad de célula y de tejido cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar soluciones pretendidas para almacenamiento de órganos de transplante o fluidos tales como sangre o esperma. Son también beneficiosos en la reparación de tejidos y curación de heridas.
En consecuencia, los derivados de piridazin-3(2H)-ona de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sales del mismo, pueden utilizarse en un procedimiento de tratamiento o prevención de trastornos del cuerpo humano susceptibles de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4, que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de piridazin-3(2H)-ona de la invención.
En consecuencia, es otra realización de la invención el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4, así como un procedimiento para tratar un sujeto aquejado por una afección patológia o enfermedad susceptible de mejora mediante la inhibición de PDE4, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de piridazin-3(2H)-ona de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si ha de hacerse una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se configuran en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidas per se y los excipientes reales utilizados dependen entre otras cosas del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos retardados, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles de inhalación, soluciones de inhalación, inhalación de polvo seco o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, que contienen todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación, por ejemplo, con sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones de inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden liofilizarse o no y que pueden estar disueltas en medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido de inyección parenteral apropiado.
Las composiciones para administración tópica pueden tomar la forma de ungüentos, cremas o lociones, que contienen todas el compuesto de la invención: dichas preparaciones pueden realizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de ingrediente activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día.
La presente invención se ilustrará adicionalmente con los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan sólo a modo de ilustración y no han de considerarse limitantes.
Las síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en la misma se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (incluyendo los ejemplos de preparación (preparaciones 1 a 33)) que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300.
Los espectros de masas de baja resolución (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD utilizando ionización IEP.
Los puntos de fusión se registraron utilizando un aparato Perkin Elmer DSC-7.
Las separaciones cromatográficas (método estándar) se obtuvieron utilizando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil era ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 mL), amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A): inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min, y después 4 min. con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue de 5 min. El caudal fue de 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue de 5 \mul. Los cromatogramas de fila de diodos se recogieron a 210 nM.
Las separaciones cromatográficas (método B) se obtuvieron utilizando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil era ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 mL), amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A): inicialmente de 0% a 95% de B en 26 min, y después 4 min. con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue de 5 min. El caudal fue de 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue de 5 \mul. Los cromatogramas de fila de diodos se recogieron a 210 nM.
Ejemplos de preparación Preparación 1 4-Benzoil-5-hidroxiisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se añadió lentamente a una solución enfriada y agitada de etóxido de sodio, obtenida a partir de sodio (2,3 g, 0,1 mol) y EtOH anhidro (60 ml), una solución de benzoilacetato de etilo (9,6 g, 0,05 mol) en el mismo disolvente (5 ml). Se añadió gota a gota (en un periodo de 1 h) una solución de cloro(hidroximino)acetato de etilo (7,55 g, 0.05 mol) en EtOH anhidro (10 ml). La mezcla se neutralizó con HCl 6 N y se evaporó la fase alcohólica. Después de dilución con agua fría (150-200 ml), la suspensión se extrajo con éter etílico y la fase acuosa se acidificó con HCl 6 N, proporcionando el producto que se recuperó mediante filtración (45% de rendimiento).
\delta (DMSO-d_{6}): 1,25 (t, 3H), 4,15 (c, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 10,80 (s, 1H).
Preparación 2 4-Fenil-1,6-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazin-3,7-diona
Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (10,2 ml, 0,203 mol) a una solución agitada del producto del título de la preparación 1 (15,0 g, 0,057 mol) en etanol seco (150 ml), y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. El sólido así formado se filtró y se lavó con etanol frío y éter etílico, proporcionando 13,6 g del producto del título (92% de rendimiento).
\delta (DMSO-d_{6}): 7,37 (m, 3H), 7,82 (m, 2H).
Preparación 3 Ácido 5-amino-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (5 ml, 0,10 mol) a una solución agitada del producto del título de la preparación 2 (6,0 g, 0,026 mol) en etanol seco (80 ml), y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante una noche. Después, se dejó enfriar y el sólido así formado se filtró y se lavó con etanol frío y éter etílico. Se obtuvieron 5,0 g del producto del título (83% de rendimiento).
\delta (DMSO-d_{6}): 6,62 (s a, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,37 (m, 2H).
Preparación 4 Éster etílico del ácido 5-amino-1-etil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se añadió en porciones carbonato de potasio (31,5 g, 0,228 mol) a una solución agitada del producto del título de la preparación 3 (13,3 g, 0,057 mol) en DMF seca (160 ml), y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1 h. Después, se dejó enfriar y se añadió gota a gota bromuro de etilo (17,1 ml, 0,229 mol) en DMF seca (30 ml) durante 15 min. La mezcla final se agitó a 70ºC durante 6 h, y después se retiró el disolvente a presión reducida. El producto bruto así obtenido se suspendió en agua con hielo y se extrajo con diclorometano dos veces. La fase orgánica se lavó después con una solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. Se secó y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el producto del título (75% de rendimiento).
\delta (DMSO-d_{6}): 0,78 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 3,90 (c, 2H), 4,10 (c, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,55 (s, 2H).
Preparación 5 Ácido 5-amino-1-etil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se añadió gota a gota NaOH 2 N (31,6 ml, 0,63 mol) a una suspensión agitada del producto del título de la preparación 4 (6,1 g, 0,021 mol) en metanol (78 ml), y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche y después a 80ºC durante 1 h. Después, se dejó enfriar y se retiró la mitad del metanol a presión reducida. Se neutralizó a pH 6-7 con HCl 1 N. El sólido así obtenido se filtró, se lavó con éter etílico y se secó, proporcionando el producto del título (71%).
\delta (DMSO-d_{6}): 1,24 (t, 3H), 4,05 (c, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 12,95 (s, 1H).
Preparación 6 5-Amino-1-etil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de benciloxicarbonilmetilo
Se añadió en porciones carbonato de potasio (0,64 g, 4,62 mol) a una mezcla agitada del producto del título de la preparación 5 (1,0 g, 3,86 mmol) en DMF seca (40 ml), y la mezcla resultante se agitó durante un rato. Después, se añadió gota a gota bromoacetato de bencilo (0,74 ml, 4,62 mmol) y la mezcla final se agitó a ta durante una noche. El producto de reacción bruto se vertió en agua y se extrajo con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron y se secaron. Se retiró después el disolvente a presión reducida, proporcionando el producto del título (1,48 g, 98% de rendimiento).
EMBR: m/Z 408 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (t, 3H), 4,26 (c, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,30 (m, 12H).
Preparación 7 4-(3-Metilbenzoil)-5-oxo-2,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (40%) a partir de 3-oxo-3-m-tolilpropionato de etilo siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 1.
EMBR: m/Z 276 (M+1)^{+}.
\delta(DMSO-d_{6}): 1,18 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,10 (c, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,50 (m, 3H).
Preparación 8 4-m-Tolil-1,6-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazin-3,7-diona
Obtenida en forma de un sólido (64%) a partir del compuesto del título de la preparación 7 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 2.
EMBR: m/Z 244 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,25 (s, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 11,5 (s, 1H).
Preparación 9 Ácido 5-amino-6-oxo-3-m-tolil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (35%) a partir del compuesto del título de la preparación 8 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 3.
EMBR: m/Z 244 (M-1)^{+}.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,45 (s, 3H), 6,95 (s a, 2H), 7,30 (m, 4H).
Preparación 10 Éster etílico del ácido 5-amino-1-etil-6-oxo-3-m-tolil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (90%) a partir del compuesto del título de la preparación 9 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 4.
EMBR: m/Z 302 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 0,79 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,92 (c, 2H), 4,22 (c, 2H), 7,20 (m, 4H).
Preparación 11 4-(3-Fluorobenzoil)-5-oxo-2,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (65%) a partir del compuesto del título éster etílico del ácido 3-(3-fluorofenil)-3-oxopropiónico siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 39.
EMBR: m/Z 279 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (t, 3H), 3,82 (c, 2H), 7,25 (m, 4H).
Preparación 12 Ácido 5-amino-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (2,5 ml, 53 mmol) a una solución agitada del producto del título de la preparación 11 (2,45 g, 8,8 mmol) en etanol seco (25 ml), y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante una noche. Después, se dejó enfriar y el sólido así formado se filtró y se lavó con etanol frío y éter etílico. Se obtuvieron 1,7 g del producto del título (77% de rendimiento)
EMBR: m/Z 250 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,3 min.
Preparación 13 Éster etílico del ácido 5-amino-1-etil-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (22%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 4.
EMBR: m/Z 306 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 0,82 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,22 (c, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,38 (m, 1H).
Preparación 14 4-(4-Fluorobenzoil)-5-oxo-2,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (62%) a partir del compuesto del título éster etílico del ácido 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropiónico siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 39.
EMBR: m/Z 279 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d_{3}): 1,18 (t, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,82 (m, 2H).
Preparación 15 Ácido 5-amino-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (89%) a partir del producto del título de la preparación 14 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 12.
EMBR: m/Z 250 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d_{3}): 7,25 (t, 2H), 7,62 (m, 2H).
\newpage
Preparación 16 (a)
5-Amino-1-etil-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (30%) a partir del compuesto de título de la preparación 15 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 4.
EMBR: m/Z 306 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,6 min* .
\delta (CDCl_{3}): 0,82 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,22 (c, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,36 (m, 2H).
Preparación 16 (b)
5-Amino-1-etil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Obtenido en forma de un sólido (88%) a partir del compuesto del titulo de la preparación 5 y yoduro de metilo siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 6.
EMBR: m/Z 274 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,40 (s, 5H).
Preparación 17 3-Oxo-3-tiofen-2-ilpropionato de etilo
Se calentó carbonato de dietilo (39,6 ml, 327 mmol) en tolueno (20 ml) a 60ºC. A esta temperatura, se añadió en porciones terc-butóxido de potasio (14,3 g, 128 mmol) y, una vez terminó la adición, se calentó a 65ºC durante media hora. Después, la temperatura se aumentó a 75ºC y se añadió gota a gota 2-acetiltiofeno (10,0 g, 79 mmol) en tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 45 min, después se dejó alcanzar la temperatura ambiente y finalmente se vertió en agua. Después de sucesivas extracciones con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se obtuvieron 14,2 g de un aceite oscuro como producto final deseado (90% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,20 (c, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,75 (m, 1H).
Preparación 18 5-Oxo-4-(tiofen-2-carbonil)-2,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se disolvió sodio (6,4 g, 0,28 mol) a temperatura ambiente en etanol (165 ml). Esta solución se enfrió en baño de hielo y se añadió gota a gota el producto del título de la preparación 17 (27,5 g, 0,14 mol) en etanol (20 ml). Después de 15 min a 0ºC con agitación, se añadió gota a gota cloriximidoacetato de etilo (21,1 g, 0,14 mol) en etanol (40 ml). Después de 1,5 h a 0ºC con agitación, la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se dejó durante una noche en estas condiciones. Se retiró el etanol a presión reducida y se suspendió el residuo en agua. Se neutralizó después esta mezcla de reacción con HCl 2 N y se lavó una vez con Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó después con HCl 5 N y precipitó un sólido amarillo, que se filtró y se lavó con Et_{2}O. Se aislaron 16,4 g del producto final deseado (44% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (t, 3H), 2,20 (s a, 1H), 4,60 (c, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 9,0 (s a, 1H).
Preparación 19 4-Tiofen-2-il-1,6-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazin-3,7-diona
Se suspendió el producto del título de la preparación 18 en etanol (65 ml) y se añadió gota a gota hidrazina monohidratada (4,3 ml, 89,7 mmol). Después de 18 h a temperatura ambiente con agitación, se filtró el sólido amarillo (6,4 g) y se resuspendió en etanol (65 ml). Esta mezcla se calentó a refujo durante 18 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se trituró el residuo con Et_{2}O, se filtró y se secó. Se obtuvieron 5,6 g del producto final deseado (94% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 6,60 (s a, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 11,6 (s a, 1H).
\newpage
Preparación 20 Ácido 5-amino-6-oxo-3-tiofen-2-il-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se suspendió el producto del título de la preparación 19 (12,5 g, 53,3 mmol) en etanol (160 ml) y se añadió hidrazina monohidratada (9,9 ml, 0,20 mol). Después de mantener a reflujo la mezcla durante 18 h, se filtró el sólido suspendido y se lavó con Et_{2}O. Se obtuvieron 11,3 g del compuesto final deseado (90% de rendimiento).
\delta (DMSO-d_{6}): 6,20 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,40 (m, 4H).
Preparación 21 5-Amino-1-etil-6-oxo-3-tiofen-2-il-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Se disolvió el producto del título de la preparación 20 (11,3 g, 47,8 mmol) en dimetilformamida (135 ml) y se añadió carbonato de potasio (26,4 g, 190,9 mmol). Se calentó esta mezcla a 70ºC durante 1 h. Después se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se añadió gota a gota bromoetano (14,3 g, 242,2 mmol) en DMF (25 ml) a la mezcla. Después de calentar a 70ºC durante 72 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo repetidamente con Et_{2}O. Se lavó esta fase orgánica con NaHCO_{3} al 4%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 12,2 g del compuesto final deseado (87% de rendimiento) en forma de un aceite.
\delta (CDCl_{3}): 0,95 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,10 (c, 2H), 4,25 (c, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,40 (m, 1H).
Preparación 22 3-Oxo-3-(3-tienil)propionato de etilo
Se calentó carbonato de dietilo (36,3 ml, 300 mmol) en tolueno (18 ml) a 60ºC. A esta temperatura, se añadió en porciones terc-butóxido de potasio (13,0 g, 120 mmol) y, una vez se terminó la adición, se calentó a 65ºC durante media hora. Después, se aumentó la temperatura a 75ºC y se añadió gota a gota 3-acetiltiofeno (9,2 g, 73 mmol) en tolueno (18 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 90 min, después se dejó alcanzar la temperatura ambiente y el sólido precipitado se filtró y lavó concienzudamente con éter. Este sólido se disolvió en agua. Después de sucesivas extracciones con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se obtuvo un aceite oscuro (12,0 g, 83% de rendimiento) como producto final deseado.
\delta (CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,20 (c, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Preparación 23 5-Oxo-4-(tiofen-3-carbonil)-2,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se disolvió sodio (2,5 g, 0,11 mol) a temperatura ambiente en etanol (65 ml). Se enfrió esta solución en baño de hielo y se añadió gota a gota el producto del título de la preparación 22 (12,0 g, 6,6 mmol) en etanol (12 ml). Después de 15 min a 0ºC con agitación, se añadió gota a gota cloroximidoacetato de etilo (8,4 g, 55,4 mmol) en etanol (12 ml). Después de 1 h a 0ºC con agitación, la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se dejó durante una noche en estas condiciones. Se retiró el etanol a presión reducida y se redisolvió el residuo en agua. Se neutralizó después esta mezcla de reacción con HCl 2N y se lavó una vez con Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó después con HCl 5 N y se extrajo con Et_{2}O. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida, proporcionando el producto del título en forma de un aceite (9,2 g, 62%).
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (t, 3H), 4,55 (c, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,85 (s a, 1H).
Preparación 24 4-Tiofen-3-il-1,6-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazin-3,7-diona
Se suspendió el producto del título de la preparación 23 (9,2 g, 34,4 mmol) en etanol (90 ml) y se añadió gota a gota hidrazina monohidratada (5,9 ml, 122,1 mmol). Después de 48 h a temperatura ambiente con agitación, se filtró el sólido amarillo y se lavó concienzudamente con etanol y éter. Una vez secado, se obtuvieron 6,21 g del producto final deseado (77% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 7,40 (s a, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 11,6 (s a, 1H).
Preparación 25 Ácido 5-amino-6-oxo-3-tiofen-3-il-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se suspendió el producto del título de la preparación 24 (6,2 g, 26,4 mmol) en etanol y se añadió hidrazina monohidratada (4,9 ml, 100,7 mmol). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 18 h y el sólido así formado se filtró y se lavó con Et_{2}O. Una vez secado, se obtuvieron 3,8 g del sólido final deseado (60% de rendimiento).
\delta (DMSO-d_{6}): 6,60 (s, 2H), 7,20-7,80 (s a, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (s, 1H).
Preparación 26 5-Amino-1-etil-6-oxo-3-tiofen-3-il-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Se añadió carbonato de potasio (8,8 g, 63,6 mmol) a una solución del producto del título de la preparación 25 (3,8 g, 15,9 mmol) en dimetilformamida (45 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 1 h. Después se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se añadió gota a gota bromoetano (4,8 ml, 63,9 mmol) en DMF (9 ml). Después de calentar a 70ºC durante 18 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo repetidamente con Et_{2}O. Esta fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} al 4% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 3,8 g del compuesto final deseado en forma de un sólido (81% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 0,95 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,10 (c, 2H), 4,25 (c, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,30 (m, 1H).
Preparación 27 Ácido 1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la preparación 5 (1,0 g, 3,8 mmol), ácido quinolin-5-bórico (1,33 g, 7,7 mmol), acetato cúprico anhidro (1,05 g, 7,7 mmol), trietilamina (2,12 ml, 15,4 mmol) y tamices moleculares activados (2 g, 4 A) en diclorometano seco (40 ml) con exposición al aire a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió después ácido acético (0,88 ml, 15,4 mmol) y la reacción se filtró. Finalmente, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano-acetato de etilo-metanol), proporcionando el producto del título (586 mg, 35% de rendimiento).
EMBR: m/Z 387 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,36 (t, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,33 (m, 6H), 7,63 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,90 (m, 1H), 9,13 (m, 1H), 12,46 (s, 1H).
Preparación 28 Ácido 1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se añadió gota a gota NaOH 2 N (2,3 ml, 4,6 mmol) a una suspensión agitada del producto del título del ejemplo 15 (1,1 g, 3,02 mol) en etanol (50 ml), y la solución amarilla resultante se agitó a 60ºC durante 4 h. Después, se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido así obtenido se suspendió el agua y se acidificó a pH 2 con HCl 2 N. El sólido así obtenido se filtró, se lavó con éter etílico y se secó, proporcionando el producto del título (62%).
p.f. 255,1-256,7ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (t, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (s, 5H), 7,46 (m, 1H), 8,29 (m, 2H), 9,02 (s, 1H), 13,00 (s, 1H).
Preparación 29 Ácido 1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (50%) a partir del compuesto del título del ejemplo 25 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 28.
EMBR: m/Z 351 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 8,18 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,72 (s, 1H).
Preparación 30 Ácido 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (86%) a partir del compuesto del título del ejemplo 30 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 28.
p.f. 269,5-270,4ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,37 (t, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,68 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
Preparación 31 Ácido 1-etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxítico
Obtenido en forma de un sólido (57%) a partir del compuesto del título del ejemplo 34 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 28.
EMBR: m/Z 351 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,0 min* .
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,16 (c, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 12,98 (s a, 1H).
Preparación 32 Ácido 1-etil-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (80%) a partir del compuesto del título del ejemplo 36 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 28.
EMBR: m/Z 355 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,33 (t, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
Preparación 33 Ácido 1-etil-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (90%) a partir del compuesto del título del ejemplo 38 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 28.
EMBR: m/Z 355 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,30 (t, 3H), 4,16 (c, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 8,27 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 13,07 (s a, 1H).
Preparación 34 Ácido 1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se añadió gota a gota hidróxido de sodio 2 N (4,3 ml, 8,7 mmol) a una suspensión del producto del título del ejemplo 43 (1,6 g, 4,3 mmol) en metanol (16 ml). La mezcla de reacción se calentó durante una noche a 80ºC. Después, se acidificó a temperatura ambiente con HCl 2 N hasta pH= 5, precipitando un sólido blanco. Después de enfriar en un baño de hielo, se aislaron 0,77 g del compuesto final deseado mediante filtración (52% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,33 (t, 3H), 4,15 (c, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,96 (s, 1H).
\newpage
Preparación 35 Ácido 1-etil-5-(4-metilpiridin-3-ilamino)-6-oxo-3-tiofen-2-il-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (93%) a partir del producto del titulo del ejemplo 49 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,35 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,15 (c, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,70 (s, 1H).
Preparación 36 Ácido 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (45%) a partir del producto del título del ejemplo 52 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,40 (t, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,45 (s a, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,40 (s a, 1H).
Preparación 37 Ácido 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (57%) a partir del producto del título del ejemplo 58 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,40 (t, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,30 (s a, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,20 (s a, 1H).
Preparación 38 3-(4-Metilfenil)-3-oxopropanoato de etilo
Se añadió gota a gota una solución de 4-metilacetofenona (5 g, 37,3 mmol) en carbonato de dietilo (3 ml) a una solución enfriada con hielo de hidruro de sodio (3,13 g, 78,25 mmol) en carbonato de dietilo (75 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a 85ºC durante 2 horas, después se vertió en hielo-agua-ácido acético (50:50:1 vol.), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró, proporcionando un aceite que se destiló (120ºC, 10 Pa) proporcionando un aceite incoloro (6,98 g, 91% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,26 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 4,21 (c, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,84 (d, 2H).
Preparación 39 4-(4-Metilbenzoil)-5-oxo-2,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota el compuesto del título de la preparación 38 (14,1 g, 68,6 mmol) en 70 ml de tetrahidrofurano a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio (3,46 g, 144,1 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min. Se añadió lentamente una solución de cloro(hidroximino)acetato de etilo (11,4 g, 75,5 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) y la mezcla final se agitó a 0ºC durante 30 min, y a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La reacción se inactive) mediante la adición de agua (1,23 ml, 68,3 mmol), la mezcla se concentró y el residuo así obtenido se suspendió en agua (200 ml), se acidificó con HCl 2 N a pH= 1 y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto del título en forma de un aceite amarillento (19,6 g, 95% de rendimiento).
\delta(DMSO-d_{6}): 1,18 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,10 (c, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
EMBR (m/z): 276 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,62* min.
\newpage
Preparación 40 4-(4-Metilfenil)-1,6-dihidroisoxazolo[3,4-d]piridazin-3,7-diona
Se añadió gota a gota hidrazina monohidratada (12,17 g, 243 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 39 (19,6 g, 68,5 mmol) en etanol seco (171 ml), y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Después de enfriar con un baño de hielo, se formó un precipitado que se recogió mediante filtración y se lavó con etanol frío, proporcionando el compuesto del título (18,6 g, 95% de rendimiento) en forma de un sólido marrón claro.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,35 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
EMBR (m/z): 244 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,82* min.
Preparación 41 Ácido 5-amino-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se añadió gota a gota hidrazina monohidratada (13,1 g, 263 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 40 (16,8 g, 68,5 mmol) en etanol seco (210 ml), y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió adicionalmente con un baño de hielo y se formó un precipitado que se recogió mediante filtración y se lavó con etanol frío y dietiléter, proporcionando el compuesto del título (10,1 g, 60% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
\delta (DMSO-d_{6}): 2,30 (s, 3H), 6,60 (s a, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,30 (d, 2H).
EMBR (m/z): 246 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,02 min.
Preparación 42 5-Amino-1-etil-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Se añadió bromuro de etilo (22,69 g, 208 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 41 (8,5 g, 34,7 mmol) y carbonato de potasio anhidro (28,7 g, 208 mmol) en dimetilformamida seca (116 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante una noche. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y el residuo así obtenido se diluyó con diclorometano (350 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 13,4 g de un sólido que se recristalizó con EtOH, proporcionando el compuesto del título (6,96 g, 67% de rendimiento) en forma de cristales amarillos. \delta (DMSO-d_{6}): 0,8 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,10 (c, 2H), 7,20 (s, 4H), 7,38 (s a, 2H).
EMBR (m/z): 302 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención. 9,67 min.
Preparación 43 Ácido 1-etil-3-(4-metilfenil)-ó-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Se añadió gota a gota NaOH 2 N (0,78 ml, 1,57 mol) a una suspensión agitada del producto del título del ejemplo 65 (350 mg, 0,92 mol) en etanol (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después, se dejó enfriar y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en agua (20 ml) y la solución se ajustó a pH=2 con HCl 2 N. El sólido así obtenido se filtró, se lavó con éter etílico y se secó, proporcionando el producto del título (48%).
\delta (DMSO-d_{6}): 1,32 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,16 (c, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
EMBR (m/z): 351 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
\newpage
Preparación 44 Ácido 1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (62%) a partir del compuesto del título del ejemplo 66 siguiendo el procedimiento de la preparación 43.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,37 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
EMBR (m/z): 401 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
Preparación 45 Ácido 1-etil-3-(4-metilfenil)-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (85%) a partir del compuesto del título del ejemplo 67 siguiendo el procedimiento de la preparación 43.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,67 (s, 1H).
EMBR (m/z): 365 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
Preparación 46 Carbonato de 1-cloroetilo e isopropilo
Se añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (2,66 g, 18,60 mmol) a una solución de isopropanol (1,09 g, 18,27 mmol) y piridina (1,45 g, 18,35 mmol) en diclorometano (30 ml) a -78ºC en argón. Después de la adición, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó a esa temperatura durante una noche. La reacción se diluyó con diclorometano adicional (20 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3 g, 97% de rendimiento).
\delta (CDCl_{3}): 1,33 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,84 (d, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,43 (c, 1H).
Preparación 47 Carbonato de 1-cloroetilo y ciclohexilo
Obtenido en forma de un aceite (96%) a partir de ciclohexanol y cloroformiato de 1-cloroetilo siguiendo el procedimiento de la preparación 46.
\delta (CDCl_{3}): 1,23-2,0 (m, 10H), 1,84 (d, 3H), 4,69 (m, 1H), 6,43 (c, 1H).
Preparación 48 Carbonato de 1-cloroetilo y etilo
Obtenido en forma de un aceite (90%) a partir de etanol y cloroformiato de 1-cloroetilo siguiendo el procedimiento de la preparación 46.
\delta (CDCl_{3}): 1,27 (t, 3H), 1,82 (d, 3H), 4,22 (c, 2H), 6,42 (c, 1H).
Preparación 49 Ácido 1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico
Obtenido en forma de un sólido (58%) a partir del compuesto del título del ejemplo 78 siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 28.
EMBR: m/Z 393 (M+1)^{+}.
Ejemplos
En las siguientes tablas se han utilizado algunos acrónimos con los siguientes significados:
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20 
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Ejemplo 1 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-(metoxicarbonil)bencilo
Se añadió en porciones carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmol) a una mezcla agitada del producto del título de la preparación 27 (90 mg, 0,23 mmol) en acetona seca (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante un rato. Después, se añadió gota a gota 4-bromometilbenzoato de metilo (47 mg, 0,2 mmol) y se agitó la mezcla final a 40ºC durante 20 h. Se retiró después el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, hexano-acetato de etilo), proporcionando el producto del título (60 mg, 50% de rendimiento).
EMBR: m/Z 535 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,49 (t, 3H), 3,90 (m, 4H), 4,36 (c, 2H), 6,55 (m, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,37 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,43 (m, 1H), 8,94 (m, 1H).
Ejemplo 2 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo
Obtenido en forma de un sólido (57%) a partir del producto del título de la preparación 27 y bromuro de bencilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 1.
EMBR: m/Z 477 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,48 (t, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,36 (c, 2H), 6,52 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (m, 7H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,98 (m, 1H).
Ejemplo 3 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo
Obtenido en forma de un sólido (38%) a partir del producto del título de la preparación 27 y bromoacetato de bencilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 1. Se utilizó DMF seca como disolvente.
EMBR: m/Z 535 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (t, 3H), 3,27 (s, 2H), 4,36 (c, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,26 (m, 10H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,95 (m, 1H).
Ejemplo 4 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo
Obtenido en forma de un sólido (56%) a partir del producto del título de la preparación 27 y bromoacetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 1. Se utilizó DMF seca como disolvente.
EMBR: m/Z 473 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,12 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,98 (c, 2H), 4,36 (c, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,99 (s, 1H).
Ejemplo 5 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo
Obtenido en forma de un sólido (66%) a partir del producto del título de la preparación 27 y cloroacetato de 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 1. Se utilizó DMF seca como disolvente.
EMBR: m/Z 498 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (t, 3H), 1,77 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,34 (c, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,95 (m, 1H).
Ejemplo 6 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-amino-3-oxopropilo
Obtenido en forma de un sólido (29%) a partir del producto del título de la preparación 27 y clorhidrato de 3-cloropropionamida siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 1. Se utilizó DMF seca como disolvente.
EMBR: m/Z 458 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (m, 5H), 3,25 (t, 2H), 4,36 (c, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,00 (m, 1H).
Ejemplo 7 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
Se añadió en porciones carbonato de potasio (70 mg, 0,50 mmol) a una mezcla agitada del producto del título de la preparación 27 (80 mg, 0,23 mmol) en acetona seca (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante un rato. Después, se añadió gota a gota clorhidrato de (2-cloroetil)dimetilamina (36 mg, 0,25 mmol) y la mezcla final se agitó a 40ºC durante 24 h. Después, se añadió yoduro de potasio (42 mg, 0,25 mmol) y la mezcla final se agitó a ta durante 3 días. Se retiró después el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se repartió entre agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} al 4% y salmuera. Finalmente, se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano-acetato de etilo-metanol), proporcionando el producto del título (30 mg, 29% de rendimiento).
EMBR: m/Z 458 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8 min.
Ejemplo 8 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo
Obtenido en forma de un sólido (29%) a partir del producto del título de la preparación 27 y éster terc-butílico del ácido (2-bromoetil)carbámico siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 1.
EMBR: m/Z 530 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención. 16 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (s, 9H), 1,48 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 4,36 (c, 2H), 7,34 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 9 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo
Obtenido en forma de un sólido (53%) a partir del producto del título de la preparación 27 acetato de 2-bromoetilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 1. Se utilizó DMF seca como disolvente.
EMBR: m/Z 473 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (t, 3H), 1,91 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 4,36 (c, 2H), 7,34 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,49 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).
\newpage
Ejemplos 10-13
1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-fluorobencilo 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-oxo-2-piridin-4-iletilo 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Se sintetizaron los compuestos del título a partir del compuesto del título de la preparación 27 y el correspondiente bromuro o cloruro siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. Los datos de IEP/EM y tiempos de retención de HPLC se resumen en la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo IEP/EM m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención
10 495 17
11 51 17
12 50 14
13 472 12 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-aminoetilo
Se agitó una solución del producto del título del ejemplo 8 (20 mg, 0,037 mmol) en etanol saturado con HCl a ta durante 1 h. Se retiró después el disolvente a presión reducida proporcionando el producto del título (23 mg, 99% de rendimiento).
EMBR: m/Z 430 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8 min.
Ejemplo 15 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la preparación 4 (6,0 g, 20,9 mmol), 3-bromopiridina (2,41 ml, 25,1 mmol), yoduro cuproso anhidro (398 mg, 2,1 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0,44 ml, 4,18 mmol) y carbonato de potasio (6,1 g, 43,9 mmol) en dioxano seco (20 ml) en atmósfera de argón a 130ºC durante 48 h. Se dejó enfriar y se filtró. Se lavó concienzudamente el precipitado con diclorometano. Finalmente, se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano-acetato de etilo), proporcionando el producto del título (1,22 g, 18% de rendimiento).
EMBR: m/Z 365 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
\delta (CDCl_{6}): 0,75 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 3,43 (c, 2H), 4,31 (c, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,37 (s, 5H), 7,47 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,47 (m, 1H).
Ejemplo 16 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo
Se añadió en porciones carbonato de potasio (66 mg, 0,47 mmol) a una mezcla agitada del producto del título de la preparación 28 (80 mg, 0,24 mmol) en DMF seca (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante un rato. Después, se añadió gota a gota bromoacetato de bencilo (42 \mul, 0,26 mmol) y la mezcla final se agitó a ta durante 3 h. Se vertió en agua y se extrajo con éter etílico tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron. El disolvente se retiró después a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano-acetato de etilo) proporcionando el producto del título (58 mg, 50% de rendimiento).
EMBR: m/Z 485 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,45 (t, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,31 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35 (m, 7H), 7,44 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (m, 1H).
Ejemplo 17 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo
Se añadió gota a gota diisopropiletilamina (18 \mul, 0,107 mmol) a una mezcla agitada del producto del título de la preparación 28 (30 mg, 0,09 mmol) en DMF seca (1 ml), y la mezcla resultante se agitó durante un rato. Después, se añadió gota a gota butirato de clorometilo (10 \mul, 0,10 mmol) y la mezcla final se agitó a 50ºC durante 4 h y después a ta durante 2 días. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, hexano-acetato de etilo), proporcionando el producto del título (40 mg, 52% de rendimiento).
EMBR: m/Z 437 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,86 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 4,16 (c, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 8,36 (m, 2H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 18 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ilo
Obtenido en forma de un sólido (89%) a partir del producto del título de la preparación 28 y 3-bromoftalida siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 16.
EMBR: m/Z 469 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,32 (t, 3H), 4,16 (c, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,46 (s, 1H).
Ejemplo 19 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (acetiloxi)metilo
Obtenido en forma de un sólido (74%) a partir del producto del título de la preparación 28 y acetato de bromometilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 409 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,45 (t, 3H), 1,92 (s, 3H), 4,31 (c, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,56 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,49 (s, 2H).
Ejemplo 20 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)etilo
Obtenido en forma de un sólido (49%) a partir del producto del título de la preparación 28 y acetato de 1-cloroetilo (Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 192) siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 423 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,81 (d, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,85 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 5,87 (c, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplos 21-24
1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)-1-metiletilo
Los compuestos del título se sintetizaron a partir del compuesto del título de la preparación 28 y el correspondiente bromuro o cloruro siguiendo el procedimiento del ejemplo 17. Los datos de IEPIEM y tiempos de retención de HPLC se resumen en la Tabla 2.
TABLA 2
Ejemplo IEP/EM m/e (M+H)^{+} Tiempo de retención
21 421 6,8*
22 427 9,2*
23 451 17
24 437 15
* Procedimiento cromatográfico B
Ejemplo 25 1-Etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (20%) a partir del compuesto del título de la preparación 4 y 4-metil-3-bromopiridina siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 15.
p.f. 166,0-167,2ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,66 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,01 (c, 2H), 4,16 (c, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 26 1-Etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
Obtenido en forma de un sólido (73%) a partir del producto del título de la preparación 29 y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 465 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,012 (s, 9H), 1,34 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,32 (m, 6H), 8,24 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,07 (s, 1H).
Ejemplo 27 1-Etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo
Obtenido en forma de un sólido (9%) a partir del producto del título de la preparación 29 y carbonato de 1-cloroetilo (preparación 48) siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 467 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
Ejemplo 28 1-Etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la preparación 6 (550 mg, 1,35 mmol), 4-metil-3-bromopiridina (0,18 ml, 1,62 mmol), yoduro cuproso anhidro (26 mg, 0,13 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (29 \mul, 0,27 mmol) y carbonato de potasio (373 mg, 2,7 mmol) en dioxano seco (1,5 ml) en atmósfera de argón a 130ºC durante 24 h. Se dejó enfriar y se filtró. El precipitado se lavó concienzudamente con diclorometano. Finalmente, se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano-acetato de etilo), proporcionando el producto del título (100 mg, 15% de rendimiento).
p.f.. 114,9-115,6ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,35 (t, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,30 (m, 10H), 8,22 (m, 3H), 9,05 (m, 1H).
Ejemplo 29 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo
Obtenido en forma de un sólido (47%) a partir del producto del título de la preparación 28 y etilcarbonato de 1-cloroetilo (preparación 48) siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 453 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,82 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 4,08 (c, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,82 (c, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 9,40 (s, 1H).
Ejemplo 30 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (34%) a partir del compuesto del título de la preparación 4 y 4-bromoisoquinolina siguiendo el procedimiento experimental dl ejemplo 15.
EMBR: m/Z 415 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,9* min.
\delta (CDCl_{3}): 0,46 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 3,10 (c, 2H), 4,36 (c, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,78 (m, 3H), 8,16 (m, 4H).
Ejemplo 31 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
Obtenido en forma de un sólido (60%) a partir del producto del título de la preparación 30 y pivalato de clorometilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 501 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 19 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,91 (s, 9H), 1,34 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,23 (c, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,75 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,44 (s, 1H).
Ejemplo 32 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)etilo
Obtenido en forma de un sólido (50%) a partir del producto del título de la preparación 30 y etil acetato de 1-cloroetilo (Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 192) siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
\newpage
EMBR: m/Z 473 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,40 (d, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,71 (s, 3H), 4,23 (c, 2H), 5,39 (c, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,73 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,43 (s, 1H).
Ejemplo 33 Ácido ({[I-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-ol]carbonil}oxi)acético
Se agitó una mezcla del compuesto del título del ejemplo 16 (57 mg, 0,1 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (6 mg) en THF (5 ml) en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 1 h. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título, que se purificó mediante HPLC/EM preparativa.
EMBR: m/Z 395 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
Ejemplo 34 1-Etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (42%) a partir del compuesto del título de la preparación 10 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 15.
p.f.: 130,8-131,9ºC.
\delta (CDCl_{3}): 0,76 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,42 (c, 2H), 4,31 (c, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,47 (m, 1H).
Ejemplo 35 1-Etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
Obtenido en forma de un sólido (73%) a partir del producto del título de la preparación 31 y pivalato de cromometilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 465 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (s, 9H), 1,43 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,28 (c, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,44 (m, 2H).
Ejemplo 36 1-Etil-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (32%) a partir del compuesto del título de la preparación 13 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 15.
EMBR: m/Z 383 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
\delta (CDCl_{3}): 0,80 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 3,46 (c, 2H), 4,31 (c, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,45 (m, 2H).
Ejemplo 37 1-Etil-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo
Obtenido en forma de un sólido (36%) a partir del producto del título de la preparación 32 y butirato de clorometilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 455 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
\delta (CDCl_{3}): 0,90 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 4,30 (c, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,49 (m, 2H).
Ejemplo 38 1-Etil-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (50%) a partir del compuesto del título de la preparación 16(a) y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 15.
EMBR: m/Z 383 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
\delta (CDCl_{3}): 0,80 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 3,44 (c, 2H), 4,30 (c, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,47 (m, 2H).
Ejemplo 39 1-Etil-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo
Obtenido en forma de un sólido (19%) a partir del compuesto del título de la preparación 33 y butirato de clorometilo siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 455 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
\delta (CDCl_{3}): 0,91 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 4,30 (c, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,49 (m, 2H).
Ejemplo 40 5-[(2-Cloropiridin-3-il)amino]-1-etil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (27%) a partir del producto del título de la preparación 4 y ácido 2-cloropiridin-3-bórico siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 27
EMBR: m/Z 399 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
\delta (CDCl_{3}): 0,89 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 3,55 (c, 2H), 4,32 (c, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,22 (m, 1H).
Ejemplo 41 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Obtenido en forma de un sólido (9%) a partir del producto del titulo de la preparación 16 (b) y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 15.
p.f. 180,0-180,6ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,34 (t, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,34 (m, 6H), 7,47 (m, 1H), 8,34 (m, 2H), 9,27 (s, 1H).
Ejemplo 42 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Obtenido en forma de un sólido (56%) a partir del producto del título de la preparación 16 (b) y ácido 5-quinolinbórico siguiendo el procedimiento experimental de la preparación 27.
EMBR: m/Z 401 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,61 (t, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,48 (c, 2H), 7,45 (m, 6H), 7,61 (m, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,62 (d, 1H), 9,11 (m, 1H).
Ejemplo 43 1-Etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Se dispusieron en un reactor a presión el producto del título de la preparación 21 (1,0 g, 3,41 mmol), 3-bromopiridina (0,65 g, 4,09 mmol), yoduro de cobre (I) (65 mg, 0,34 mmol), carbonato de potasio (0,99 g, 7,2 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (60 mg, 0,68 mmol) y dioxano (6 ml). Esta mezcla se calentó a 120ºC durante 48 h en atmósfera de argón. Una vez a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente). Se aislaron 0,56 g (44% de rendimiento) del producto final deseado en forma de un sólido blanquecino.
p.f.: 123,8-124,6ºC
\delta (DMSO-d_{6}): (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,3 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 3,3 (m, 3 H), 4,2 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 7,0 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,4 (dd, J=8,1, 4,8 Hz, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,6 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 8,4 (m, 1 H), 9,2 (s, 1 H).
Ejemplo 44 1-Etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo
Se calentó a 50ºC durante 4 h una mezcla del producto del título de la preparación 34 (0,1 g, 0,29 mmol), carbonato de potasio (0,12 g, 0,87 mmol) y acetato de 2-bromoetilo (53 mg, 0,32 mmol) en dimetilformamida (3 ml). Una vez a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar sucesivamente la fase orgánica con NaHCO_{3} acuoso al 4%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 80 mg (67% de rendimiento) del producto final deseado.
p.f. 137,9-139,5ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,3 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 2,0 (m, 3 H), 3,5 (m, 2 H) 3,9 (m, 2 H), 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 7,0 (m, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 7,6 (m, 4 H), 9,2 (s, 1 H).
Ejemplo 45 1-Etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo
Obtenido en forma de un sólido (29%) a partir del producto del título de la preparación 34 y bromuro de 2-(terc-butoxicarbonilamino)etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 44.
p.f.: 151,4-153,6ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,3 (m, 12 H), 2,9 (m, 2 H), 3,3 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,4 (dd, J=8,1, 4,8 Hz, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 8,4 (m, 2 H), 9,2 (s, 1 H).
Ejemplo 46 1-Etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo
Obtenido en forma de un sólido (68%) a partir del producto del título de la preparación 34 y bromoacetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 44.
p.f.: 125,8-127,0ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,1 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,3 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 3,8 (s, 2 H) 4,1 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 4,2 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 7,0 (m, 1 H), 7,2 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,4 (dd, J=8,1, 4,8 Hz, 1 H), 7,5 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,6 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,4 (m, 2 H), 9,3 (s, 1 H).
Ejemplo 47 1-Etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo
Obtenido en forma de un sólido (77%) a partir del producto del título de la preparación 34 y bromoacetato de bencilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 44.
p.f.:110,9-111,4ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,3 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 3,9 (s, 2 H), 4,2 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,1 (s, 2 H), 6,9 (m, 1 H), 7,2 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,3 (m, 6 H), 7,5 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,6 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 8,4 (s, 2 H), 9,3 (s, 1 H).
Ejemplo 48 1-Etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo
Obtenido en forma de un sólido (42%) a partir del producto del título de la preparación 34 y bromuro de bencilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 44.
p.f.: 143,1-144,9ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,3 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 4,3 (s, 2 H), 6,9 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,3 (m, 4 H), 7,6 (m, 2 H), 8,4 (dd, J=10,6, 2,7 Hz, 2 H), 9,2 (s, 1 H).
Ejemplo 49 1-Etil-5-(4-metilpiridin-3-ilamino)-6-oxo-3-tiofen-2-il-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (41%) a partir del producto del título de la preparación 21 y 4-metil-3-bromopiridina siguiendo el procedimento experimental descrito en el ejemplo 43.
p.f.: 159,5-160,2ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 0,87 (t, 3H), 1,35 (t, 3 H), 2,21 (s, 3H), 3,21 (c, 2H), 4,17 (c, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,24 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,90 (s, 1 H).
Ejemplo 50 1-Etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo
Se calentó a 50ºC durante 4 h una mezcla del producto del título de la preparación 35 (0,15 g, 0,42 mmol), carbonato de potasio (0,17g, 12,63 mmol) y acetato de 2-bromoetilo (77,2 mg, 0,46 mmol) en dimetilformamida (4 ml). Una vez a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 como eluyente). Se aislaron 0,13 g (68%) del producto final deseado.
p.f.: 161,0-161,6ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,4 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,9 (s, 3 H), 2,2 (s, 2 H), 3,4 (m, 3 H), 3,9 (m, 2 H), 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 7,0 (m, 2 H), 7,3 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,6 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 8,3 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 9,0 (s, 1 H).
Ejemplo 51 1-Etil-5-[(4-metílpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbo-nil)amino]etilo
Obtenido en forma de un sólido (62%) a partir del producto del título de la preparación 35 y bromuro de 2-(terc-butoxicarbonilamino)etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 50.
p.f.: 181,8-182,4ºC.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,3 (m, 12 H), 2,2 (s, 3 H), 2,9 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,1 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 4,2 (c, J=7,2 Hz, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,3 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,6 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 8,3 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,9 (s, 1 H).
Ejemplo 52 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (32%) a partir del producto del título de la preparación 21 y 4-bromoisoquinolina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 43.
p.f. 176,3-177,0ºC
\delta (DMSO-d_{6}): (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,4 (m, 3 H), 2,8 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 4,2 (c, J=7,2 Hz, 2 H), 6,9 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,6 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 7,7 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,8 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 8,0 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,3 (d, J=14,5 Hz, 2 H).
Ejemplo 53 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo
Se calentó a 50ºC durante 4 h una mezcla del producto del título de la preparación 36 (0,15 g, 0,38 mmol), carbonato de potasio (0,15 g, 1,08 mmol) y acetato de 2-bromoetilo (66,8 mg, 0,40 mmol) en dimetilformamida (3 ml).
Una vez a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 como eluyente). Se aislaron 0,13 g (72% de rendimiento) del producto final deseado.
p.f.: 155,2-156,7ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,4 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,9 (s, 3 H), 3,0 (s, 2 H), 3,5 (s, 2 H), 4,2 (c, J=6,6 Hz, 2 H), 6,9 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,6 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,9 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
Ejemplo 54 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo
Obtenido en forma de un sólido (50%) a partir del producto del título del la preparación 36 y bromuro de 2-(terc-butoxicarbonilamino)etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 53.
p.f.: 146,1-147,5ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,3 (s, 9 H), 1,4 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 2,8 (s, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 4,2 (m, 2 H), 6,6 (s, 1 H), 6,9 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 7,6 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,8 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 7,9 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H).
Ejemplo 55 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo
Obtenido en forma de un sólido (78%) a partir del producto del título de la preparación 36 y bromoacetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 53.
p.f. 141,6-142,3ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,1 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,4 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 3,2 (s, 2 H), 3,9 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 6,9 (m, 1 H), 7,1 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,5 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,7 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,8 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 8,0 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
Ejemplo 56 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo
Obtenido en forma de un sólido (57%) a partir del producto del titulo de la preparación 36 y bromoacetato de bencilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 53.
p.f.: 148,2-149,6ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,4 (m, 3 H), 3,3 (s, 2 H), 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 5,0 (s, 2 H), 6,9 (m, 1 H), 7,1 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,4 (m, 3 H), 7,5 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 7,7 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 7,8 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 7,9 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
Ejemplo 57 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo
Obtenido en forma de un sólido (44%) a partir del producto de la preparación 36 y bromuro de bencilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 53.
p.f.: 195,7-196,7ºC
\newpage
\delta (DMSO-d_{6}): 1,4 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 3,8 (s, 2 H), 4,2 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 6,7 (m, 2 H), 6,9 (m, 1 H), 7,2 (m, 4 H), 7,5 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 8,0 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 9,3 (d, J=13,7 Hz, 2 H).
Ejemplo 58 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (39%) a partir del producto del título de la preparación 26 y 4-bromoisoquinolina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 50.
p.f.: 140,2-141,8ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 0,4 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,4 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 2,8 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 7,0 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,4 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,5 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,8 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 8,0 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,2 (s, 2 H).
Ejemplo 59 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo
Se calentó a 50ºC durante 4 h una mezcla del producto del titulo de la preparación 37 (0,15 g, 0,38 mmol), carbonato de potasio (0,15 g, 1,08 mmol) y acetato de 2-bromoetilo (66,8 mg, 0,40 mmol) en dimetilformamida (3 ml). Una vez a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente). Se aislaron 0,15 g del producto final deseado (63% de rendimiento).
p.f. 175,8-177,1ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,4 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,9 (s, 3 H), 2,9 (s, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 7,1 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,4 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,5 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,8 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 7,9 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H).
Ejemplo 60 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo
Obtenido en forma de un sólido (65%) a partir del producto del título de la preparación 37 y bromuro de 2-(terc-butoxicarbonilamino)etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 59.
p.f.: 122,2-123,8ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,3 (m, 12 H), 2,4 (d, J=5,4 Hz, 2 H), 2,7 (d, J=14,5 Hz, 2 H), 6,6 (s, 2 H), 7,0 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,7 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,8 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,9 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H).
Ejemplo 61 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo
Obtenido en forma de un sólido (50%) a partir del producto del título de la preparación 37 y bromoacetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 59.
p.f. 161,4-161,9ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,1 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 3,1 (s, 2 H), 3,9 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 4,2 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,2 (dd, J=4,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,8 (m, 2 H), 8,0 (m, 1 H), 8,2 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
Ejemplo 62 1-Etil-5-(isoquinolin-4-i lamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo
Obtenido en forma de un sólido (49%) a partir del producto del título de la preparación 37 y bromoacetato de bencilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 59.
p.f.: 150,0-150,7ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 3,2 (s, 2 H), 4,2 (c, J=6,9 Hz, 2 H), 5,0 (s, 2 H), 7,2 (dd, J=4,9, 1,4 Hz, 2 H), 7,2 (dd, J=4,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,5 (m, 3 H), 7,7 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,0 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
Ejemplo 63 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-fluorobencilo
Obtenido en forma de un sólido (30%) a partir del producto del título de la preparación 36 y bromuro de 4-fluorobencilo siguiendo el procedimento experimental descrito en el ejemplo 59.
p.f..: 196,8-197,4ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 3,8 (s, 2 H), 4,2 (c, J=7,2 Hz, 2 H), 6,8 (m, 3 H), 6,9 (dd, J=5,2, 3,6 Hz, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,6 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 8,0 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H)
Ejemplo 64 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-(metoxicarbonil)bencilo
Obtenido en forma de un sólido (91%) a partir del producto del título de la preparación 36 y benzoato de 4-bromometilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 59.
p.f.: 177,0-177,4ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 3,8 (s, 3 H), 3,9 (s, 2 H), 4,2 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 6,8 (m, 5 H), 7,6 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,8 (m, 3 H), 8,0 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H).
Ejemplo 65 1-Etil-3-(4-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Se calentó en un tubo sellado a 135ºC durante una noche una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 42 (800 mg, 2,66 mmol), 3-bromopiridina (504 mg, 3,19 mmol), yoduro de cobre (II) anhidro (51 mg, 0,266 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (47 mg, 0,531 mmol) y carbonato de potasio (733 mg, 5,31 mmol) en dioxano anhidro (8 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (cartucho Biotage® CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 50:50 a 0:100), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (440 mg, 44% de rendimiento). EMBR (m/z): 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,72 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,24 (c, 2H), 4,16 (c, 2H), 7,19 (s, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 66 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (45%) a partir del compuesto del título de la preparación 42 y 4-bromoisoquinolina siguiendo el procedimiento del ejemplo 65.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,34 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,70 (c, 2H), 4,22 (c, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,73 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
EMBR (m/z): 429 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
Ejemplo 67 1-Etil-3-(4-metilfenil)-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (53%) a partir del compuesto del título de la preparación 42 y 4-metil-3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 65.
\newpage
\delta (DMSO-d_{6}): 0,72 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,10 (c, 2H), 4,18 (c, 2H), 7,17 (s, 4H), 7,28 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
EMBR (m/z): 393 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
Ejemplo 68 1-Etil-3-(4-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
Se añadieron pivalato de clorometilo (63 mg, 0,42 mmol) y diisopropiletilamina (58 mg, 0,45 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 43 (124 mg, 0,35 mmol) en DMF (2,5 ml), y la reacción se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida, proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho Biotage® CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 50:50 a 0:100), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (73 mg, 45% de rendimiento).
EMBR (m/z): 465 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,01 (s, 9H), 1,33 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 69 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-3-(4-metilfeni l)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
Obtenido en forma de un sólido (41%) a partir del compuesto del título de la preparación 44 siguiendo el procedimiento del ejemplo 68.
EMBR (m/z): 515 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 18 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,90 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,21 (c, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 70 1-Etil-3-(4-metilfenil)-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
Obtenido en forma de un sólido (32%) a partir del compuesto de la preparación 45 siguiendo el procedimiento del ejemplo 68.
EMAR (m/z): 479 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 18 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,00 (s, 9H), 1,34 (t, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 71 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo
Se añadió carbonato de potasio (54 mg, 0,387 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 28 (100 mg, 0,298 mmol) y el compuesto del título de la preparación 46 (92 mg, 0,356 mmol) en 2 ml de DMF, y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida proporcionó 300 mg de un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 1:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Se cristalizó en diisopropiléter (10 ml), proporcionando un sólido blanco (45 mg, 57% de rendimiento).
EMBR (m/z): 467 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,84 (d, 3H), 1,19 (t, 6H), 1,34 (t, 3H), 4,17 (c, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,80 (c, 1H), 7,28-7,40 (m, 6H), 7,49 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 72 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo
Obtenido en forma de sólido (50%) a partir del compuesto del titulo de la preparación 30 y el compuesto del título de la preparación 46 siguiendo el procedimiento del ejemplo 71.
EMBR (m/z): 517 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 18 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,01 (d, 3H), 1,12 (t, 6H), 1,37 (t, 3H), 4,21 (c, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,30 (c, 1H), 7,24-7,40 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,38 (s a, 1H).
Ejemplo 73 1-Etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo
Obtenido en forma de un sólido (73%) a partir del compuesto del título de la preparación 29 y el compuesto del título de la preparación 46 siguiendo el procedimiento del ejemplo 71.
EMBR (m/z): 481 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,87 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,35 (t, 3H), 4,18 (c, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,60 (c, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H), 8,22 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 74 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo
Obtenido en forma de un sólido (23%) a partir del compuesto del título de la preparación 28 y el compuesto del título de la preparación 47 siguiendo el procedimiento del ejemplo 71.
EMBR (m/z): 507 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 18 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,85 (d, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,20-1,50 (m, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 4,18 (c, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,80 (c, 1H), 7,28-7,40 (m, 6H), 7,49 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 75 1-Etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-([(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo
Obtenido en forma de un sólido (54%) a partir del compuesto del título de la preparación 30 y el compuesto del título de la preparación 47 siguiendo el procedimento del ejemplo 71.
EMBR (m/z): 557 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 19 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,41 (d, 3H), 1,20-1,45 (m, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 4,21 (c, 2H), 4,32 (m, 1H), 5,29 (c, 1H), 7,24-7,35 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,38 (s a, 1H).
Ejemplo 76 1-Etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo
Obtenido en forma de un sólido (46%) a partir del compuesto del título de la preparación 29 y el compuesto del título de la preparación 47 siguiendo el procedimiento del ejemplo 71.
EMBR (m/z): 521 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 19 min.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,89 (d, 3H), 1,20-1,50 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 4,43 (m, 1H), 5,57 (c, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,07 (s, 1H).
Ejemplo 77 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (10%) a partir del compuesto del título de la preparación 4 y 3-bromotieno[2,3-c]piridina (S. Gronowitz, E. Sandberg. Arkiv för Kemi Band 32 nr2l, 1970) siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 15.
EMBR (m/z): 421 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
\delta (CDCl_{3}): 0,50 (t, 3H), 1,47 (t, 3H), 3,15 (c, 2H), 4,34 (c, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,43 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 78 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Obtenido en forma de un sólido (16%) a partir del compuesto del título de la preparación 4 y 3-bromotieno[2,3-b]piridina (Klemm L.H., Merrill R. E., Lee F.H.W., Klopfenstein, C.E. Journal of Heterocuclic Chemistry 1974, 11(2), 205-209) siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 15.
EMBR: m/Z 421 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9,2 min* .
\delta (CDCl_{3}): 0,57 (t, 3H), 1,52 (t, 3H), 3,25 (c, 2H), 4,39 (c, 3H), 7,39 (m, 6H), 7,79 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 79 1-Etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo
Obtenido en forma de un sólido (10%) a partir del compuesto del título de la preparación 49 siguiendo el procedimiento del ejemplo 17.
EMBR: m/Z 507 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 18 min.
\delta (CDCl_{3}): 1,09 (s, 9H), 2,05 (t, 3H), 4,39 (c, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,72 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones químicas según la presente invención.
\newpage
Ejemplos de composición
Ejemplo de composición 1
Preparación de comprimidos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido de silicio ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Utilizando un mezclador se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por compresión utilizando un compactador de rodillo, proporcionando un material comprimido de tipo escama. El material comprimido de tipo escama se pulveriza utilizando un molino de martillos, y el material pulverizado se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Se añade una porción de 4,5 g de anhídrido de silicio ligero y 4,5 g de estearato de magnesio al material tamizado y se mezcla. El producto mezclado se somete a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema de troquel/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo así 3.000 comprimidos de 150 mg de peso cada uno.
Ejemplo de composición 2
Preparación de comprimidos recubiertos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Poli(vinilpirrolidona) K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg
Polietilenglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Utilizando una máquina granuladora en lecho fluidizado, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Separadamente, se disuelven 22,5 g de poli(vinilpirrolidona) en 127,5 g de agua para preparar una solución aglutinante. Utilizando una máquina granuladora en lecho fluidizado, la solución aglutinante se pulveriza sobre la mezcla, proporcionando granulados. Se añade una porción de 4,5 g de estearato de magnesio a los gránulos obtenidos y se mezcla. La mezcla obtenida se somete a una máquina preparadora de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de troquel/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniéndose así 3.000 comprimidos, cada uno de 150 mg de peso.
Separadamente, se prepara una solución de recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado em 72,6 g de agua. Utilizando un dispositivo High Coated, se recubren los 3.000 comprimidos preparados anteriormente con la solución de recubrimiento, proporcionando comprimidos recubiertos con película de 154,5 mg de peso cada uno.
Ejemplo de composición 3
Preparación de cápsulas
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa monohidratada 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 2 mg
Almidón de maíz 20 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Se mezclan 25 g de compuesto activo, 1 kg de lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamiza a través de un tamiz de malla 60, y después se rellenan 5.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición 4
Preparación de una crema
Formulación:
Compuesto de la presente invención 1%
Alcohol cetílico 3%
Alcohol estearílico 4%
Monoestearato de glicerilo 4%
Monoestearato de sorbitán 0,8%
Monoestearato de sorbitán POE 0,8%
Vaselina líquida 5%
Metilparabén 0,18%
Propilparabén 0,02%
Glicerina 15%
Agua purificada hasta 100%
Se prepara una emulsión de aceite en agua con los ingredientes enumerados anteriormente, utilizando procedimientos convencionales.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I)
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa:
\bullet un átomo de hidrógeno;
\bullet un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o dialquilcarbamoílo;
R^{2} representa un grupo heteroarilo monociclico o policiclico que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o dialquilcarbamoílo
\bullet grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R^{3} representa un grupo de fórmula:
G-L1-(CRR')_{n}-
en la que
n es un número entero de 0 a 6,
R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior,
L1 es un grupo de unión seleccionado del grupo constituido por un enlace directo, grupos -CO-, -NR''-, -NR''CO-, -O(CO)NR''-, -NR''(CO)O-, -O(CO)-, -O(CO)O-, -(CO)O- y -O(R''O)(PO)O- en los que R'' se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior,
G se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos por uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo y alquenilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
\bullet grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
con la salvedad de que R^{3} no puede ser un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policiclico que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo; y grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoilo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamemte aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o dialquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o dialquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es un grupo heteroarilo que contiene N.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} representa:
G-L1-(CRR')_{n}-
en la que:
n es un número entero de 1 a 3,
R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior,
L1 es un grupo de unión seleccionado del grupo constituido por un enlace directo, -CO-, -O(CO)-, -O(CO)O- y -(CO)O-; y
G se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo y alquenilo que está opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
\bullet grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o tifluorometoxi.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones, precedentes en el que R^{3} representa:
G-L1-(CRR')_{n}-
en la que
n es un número entero de 1 a 3,
R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos metilo,
L1 es un grupo de unión seleccionado del grupo constituido por un enlace directo, -CO-, -O(CO)-, -O(CO)O- y -(CO)O-; y
G se selecciona de grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos con uno o más átomos de halógeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} representa un grupo fenilo, piridilo o tienilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
\bullet átomos de halógeno;
\bullet grupos alquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquiltio, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo; y
\bullet grupos hidroxi, aiquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, aiquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o dialquilarbamoílo, ureido, N'-alquilureido, N'N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{4} está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno o grupos alquilo inferior.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es uno de:
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-(metoxicarbonil)bencilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinol in-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-amino-3-oxopropilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-fluorobencilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-oxo-2-piridin-4-iletilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-aminoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
2-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-ilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (acetiloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)-1-metiletilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-(acetiloxi)etilo,
ácido ({[1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-il]carbonil}oxi)acético,
1-etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(3-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(3-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
1-etil-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
5-[(2-cloropiridin-3-il)amino]-1-etil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(quinolin-5-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazini-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(acetiloxi)etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(3-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-fluorobencilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-(2-tienil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 4-(metoxicarbonil)bencilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-6-oxo-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-3-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-3-(4-metilfenil)-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (butiriloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(1-etilpropoxi)carbonil]oxi}
etilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(1-etilpropoxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de 1-{[(1-etilpropoxi)carbonil]oxi}etilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de [(isopropoxicarbonil)oxi]metilo,
1-etil-5-[(4-metilpiridin-3-il)amino]-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (acetiloxi)metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (isobutiriloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (isobutiriloxi)metilo,
1-etil-5-(isoquinolin-4-ilamino)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (acetiloxi)metilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de clorometilo,
1-etil-6-oxo-3-fenil-5-(piridin-3-ilamino)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección patológica o trastorno susceptible de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el medicamento es para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
14. Un producto de combinación que comprende:
(i) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y
(ii) otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueantes de receptores de células T, (d) fármacos antiinflamatorios, (e) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos y (f) agonistas \beta2-adrenérgicos
para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
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