SK13082002A3 - Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents
Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDFInfo
- Publication number
- SK13082002A3 SK13082002A3 SK1308-2002A SK13082002A SK13082002A3 SK 13082002 A3 SK13082002 A3 SK 13082002A3 SK 13082002 A SK13082002 A SK 13082002A SK 13082002 A3 SK13082002 A3 SK 13082002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- carbon atoms
- mono
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 427
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 234
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 180
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 89
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 59
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 38
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 37
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 37
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027236 Meningitis fungal Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010056 fungal meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 2
- 208000024981 pyrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 10
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 claims 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims 1
- 229960002262 profenamine Drugs 0.000 claims 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 claims 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 claims 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 abstract description 13
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 abstract description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 34
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- QIIQCUUHBSIRSM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3NC2=C1 QIIQCUUHBSIRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmine Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150091206 Nfkbia gene Proteins 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDPJJFWLNRVEH-UHFFFAOYSA-N Norharmine Natural products N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1 LMDPJJFWLNRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOCGEKMEZOPDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 VOCGEKMEZOPDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVQAMMNMCFBVEQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C12=CC=NC=C2NC2=C1C=CC(Cl)=C2OC SVQAMMNMCFBVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMTAVUKXUXYLEN-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-8-methoxypyrido[3,4-b]indole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC=NC=C2N(Cl)C2=C1C=CC=C2OC XMTAVUKXUXYLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N Harmaline hydrochloride Natural products C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 108010073357 cyanoginosin LR Proteins 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N harman Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2C PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N harmine Natural products CC1=CN=CC=2NC3=CC(=CC=C3C=21)OC VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYZCGGRZINLQBL-GWRQVWKTSA-N microcystin-LR Chemical compound C([C@H](OC)[C@@H](C)\C=C(/C)\C=C\[C@H]1[C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N(C)C(=C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(O)=O)C(O)=O)C)C1=CC=CC=C1 ZYZCGGRZINLQBL-GWRQVWKTSA-N 0.000 description 2
- DIDLWIPCWUSYPF-UHFFFAOYSA-N microcystin-LR Natural products COC(Cc1ccccc1)C(C)C=C(/C)C=CC2NC(=O)C(NC(CCCNC(=N)N)C(=O)O)NC(=O)C(C)C(NC(=O)C(NC(CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(=C)N(C)C(=O)CCC(NC(=O)C2C)C(=O)O)C(=O)O DIDLWIPCWUSYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAJWMVWXSBFTOR-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C(Cl)=CC=C(C2=CC=NC=C22)C=1N2NC(=O)C1=CC=CC=C1 MAJWMVWXSBFTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMFPPUVGWDZXMB-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C(NN)C=C1 LMFPPUVGWDZXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOCOWABJRWQGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-diethoxybutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(OCC)OCC)C(=O)C2=C1 NMOCOWABJRWQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAWADGJXKCLTI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 YZAWADGJXKCLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZPWFMKGBLCAW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-propan-2-yl-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 NIZPWFMKGBLCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHZLYRJLSJTGST-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1F IHZLYRJLSJTGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJOWLXMHIWJCM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrido[3,4-b]indol-8-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C3C=CN(C)C=C3N=C21 KBJOWLXMHIWJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYKLZUPYJFFNRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypiperidin-2-one Chemical compound OC1CCCNC1=O RYKLZUPYJFFNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 1
- NFQUVOWXTZAMHA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-7-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1=NC=C2NC3=C(Br)C(OC)=C(Br)C=C3C2=C1 NFQUVOWXTZAMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQORTJVTWJEMDJ-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-8-methoxypyrido[3,4-b]indole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC=NC=C2N(Cl)C2=C1C=CC(Cl)=C2OC FQORTJVTWJEMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYAFHRISIDMCX-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N2 NCYAFHRISIDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEDMIBOPWKKPY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC=NC=C2NC2=C1C=CC(Cl)=C2F FNEDMIBOPWKKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIASKQYBGOYRW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-methoxy-9-nitropyrido[3,4-b]indole Chemical compound C12=CC=NC=C2N([N+]([O-])=O)C2=C1C=CC(Cl)=C2OC CZIASKQYBGOYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMFVPTJVBPCULC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-9-nitropyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N([N+](=O)[O-])C3=CN=CC=C3C2=C1 GMFVPTJVBPCULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEOFUKOSJJCPH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=C1 MQEOFUKOSJJCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTOILFEHUMZBO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n,n-dimethylpyrido[3,4-b]indol-9-amine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(N(C)C)C3=CN=CC=C3C2=C1 HOTOILFEHUMZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHWKWPTMPHNME-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-methylpyrido[3,4-b]indol-9-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(NC)C3=CN=CC=C3C2=C1 MVHWKWPTMPHNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQYVODUEKNJJDJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(N)C3=CN=CC=C3C2=C1 UQYVODUEKNJJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYANBQJGGHZYGM-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-2-methylpyrido[3,4-b]indole Chemical compound CN1C=CC2=C3C=CC(OCC)=CC3=NC2=C1 UYANBQJGGHZYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPDLGPLWDFZFL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(F)C=C3NC2=C1 AUPDLGPLWDFZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QANFYAPQAFFWIA-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(C(C)C)C=C3NC2=C1 QANFYAPQAFFWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCBQWVILQXIWIS-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C3=CC=C(C(C)C)C=C3NC2=C1 VCBQWVILQXIWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVBZSKABMCEIO-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C12=CC=NC=C2NC2=C1C=CC=C2F MVVBZSKABMCEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIEVLKSHXKXRQR-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C12=CC=NC=C2NC2=C1C=CC=C2OC CIEVLKSHXKXRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXHZCLGTXOEMW-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-7-carbonitrile Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(C#N)C=C3NC2=C1 DGXHZCLGTXOEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUTUWPUYAJHGO-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-7-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)O)C=C3NC2=C1 DMUTUWPUYAJHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100032218 Cytokine-inducible SH2-containing protein Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101000943420 Homo sapiens Cytokine-inducible SH2-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JZRMBDHPALEPDM-UHFFFAOYSA-N N-(6-Chloro-9H-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound C=12NC3=CN=CC=C3C2=CC(Cl)=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1 JZRMBDHPALEPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOMRQYMQQZPKK-UHFFFAOYSA-N N-(7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-yl)-4-methoxybenzamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NN1C2=CC(Cl)=CC=C2C2=CC=NC=C21 UHOMRQYMQQZPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYKHALNVBFXQE-UHFFFAOYSA-N N-(7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-yl)propanamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(NC(=O)CC)C3=CN=CC=C3C2=C1 FPYKHALNVBFXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- IFGGVAYYQUJSNT-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-yl)-2-methoxyacetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(NC(=O)COC)C3=CN=CC=C3C2=C1 IFGGVAYYQUJSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWXOWEQBVZTVPP-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-yl)-3-methylbutanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(NC(=O)CC(C)C)C3=CN=CC=C3C2=C1 MWXOWEQBVZTVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDGQVWNUBSADA-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-yl)-4-fluorobenzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NN1C2=CC(Cl)=CC=C2C2=CC=NC=C21 VKDGQVWNUBSADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSBJGIEVORKBV-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-yl)-n-methylacetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(N(C(C)=O)C)C3=CN=CC=C3C2=C1 UMSBJGIEVORKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLPPNAFKHCUKI-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloropyrido[3,4-b]indol-9-yl)methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(NS(=O)(=O)C)C3=CN=CC=C3C2=C1 HQLPPNAFKHCUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000021127 protein binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011138 protein binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
Description
Oblasť techniky i
Predkladaný vynález sa týka nových substituovaných β-karbolínov, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Patentový spis US 4,631,149 opisuje β-karbolíny použiteľné ako antivírusové, antibakteriálne a protinádorové činidlá. Patentový spis US 5,604,236 opisuje β-karbolínové deriváty obsahujúce kyslú skupinu, použiteľné ako inhibítory syntézy tromboxánu. DE 198 07 993 Al opisuje β-karbolínové deriváty použiteľné na liečenie ochorení závislých od TNFa.
NFkB je heterodimérny transkripčný faktor, ktorý môže aktivovať veľké množstvo génov, ktoré okrem iného kódujú prozápalové cytokíny, ako sú IL-1, IL-2, TNFa alebo IL-65. NFkB je prítomný v cytozole buniek, vytvára komplex so svojim prirodzene sa vyskytujúcim inhibítorom IkB. Stimulácia buniek, napríklad prostredníctvom cytokínov, vedie k fosforylácii a následne k proteolytickej degradácii IkB. Táto proteolytická degradácia vedie k aktivácii NFkB, ktorý následne migruje do jadra bunky a tu aktivuje veľké množstvo prozápalových génov.
Pri ochoreniach, ako sú reumatoidná artritída (v prípade zápalu), osteoartritída, astma, srdcový infarkt, Alzheimercva choroba alebo ateroskleróza, je NFkB aktivovaný nad normálnu mieru. Inhibícia NFkB je prospešná aj pri liečbe rakoviny, zatiaľ sa tu používa na posilnenie cytostatickej liečby. Bolo možné preukázať, že liečivá, ako sú glukokortikoidy, salicyláty alebo soli zlata, ktoré sa používajú pri reumatickej liečbe, inhibičným spôsobom zasahujú na rôznych miestach do signálneho reťazca aktivujúceho NFkB alebo priamo ovplyvňujú transkripciu génov. Prvým stupňom v uvedenej signálnej kaskáde je degradácia IkB. Táto fosforylácia je regulovaná špecifickou IkB kinázou. Do dnešného dňa nie sú známe žiadne inhibítory, ktoré špecificky inhibujú IkB kinázu..
Pri pokuse získať účinné zlúčeniny na liečenie reumatoidnej artritídy (v prípade zápalu), osteoartritídy, astmy, srdcového infarktu, Alzheimerovej choroby, rakovinových ochorení (podpora cytotoxickej liečby) alebo aterosklerózy sa teraz zistilo, že benzimidazoly podľa vynálezu sú silnými a veľmi špecifickými inhibítormi IkB kinázy.
Podstata vynálezu
Preto sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I
alebo/a stereoizomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
B6, B7, B8 a B9 sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm uhlíka a atóm dusíka, pričom B8, B?, B= a B9 neznamenajú spolu viac než dva atómy dusíka súčasne; pričom v prípade a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú
1.1 atóm vodíka,
1.2 atóm halogénu,
1.3 skupinu -CN,
1.4 skupinu -COOH,
1.5 skupinu -N02,
1.6 skupinu -NH2,
1.7 -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
1.7.2 atómom halogénu,
1.7.3 skupinou -NH2,
1.7.4 skupinou -OH,
1.7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
1.7.6 skupinou -N02,
1.7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2 a R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-0-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono4 až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
1.7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
1.7.1 až 1.7.11,
1.7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
1.7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
1.7.11 skupinou =0,
1.8 skupinu -N (R13)?, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.9 skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
1.9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, te! trahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, ,pyrazín', oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo monoaž pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je meno- až trisubstituované nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
1.9.4 skupinu -N (R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
1.9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
1.10 skupinu -S(O)y-RH, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.11 skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo' alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.12 skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 1.11,
1.13 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.14 -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
1.15 -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej1 časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
1.16 skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
1.17 skupinu -CF3, 'alebo
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4 znamená
1. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
2. skupinu -CF3,
3. skupinu -CF2-CF3,
4. skupinu -CN,
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
6. skupinu -NH2,
7.. -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
7.2 atómom halogénu,
7.3 skupinou -NH2,
7.4 skupinou -OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.6 skupinou -N02,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(0)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
7.8 -0-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je v každom -prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.11 skupinou =0,
8. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v'alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
9. skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolin, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolin, izoxazolidin, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
9.2 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už defi9 novali pod 1.7.7 s tou výhradou, že skupina -N(R13)2 neznamená skupinu -NH2, alebo
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
10. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pri.čom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
11. skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 10.,
12. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
13. -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
1-4. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už. uviedli pod 1.7.7,
R5 znamená
1. atóm vodíka
2. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov, uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
3. skupinu -C (O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová sku10 pina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo skupinu -N (R13) 2/ kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7, alebo
4. skupinu -S(O)2~R9, kde R9 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 3., alebo
R4 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklus, alebo
R3 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklus obsahujúci v kruhu ďalší atóm kyslíka, a
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 majú nezávisle jeden od druhého významy, ktoré sa už uviedli pod 1.1 až 1.18 v prípade a),
R3 znamená
1. skupinu -CF3,
2. skupinu -CF2-CF3,
3. skupinu -CN,
4. skupinu -COOH,
5. skupinu -NO2,
6. skupinu -NH2,
7. ' -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
7.2 atómom halogénu,
7.3 skupinou NH2,
7.4 skupinou -OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo al11 kýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.6 skupinou -NO2,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
7.8 -0-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazin, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.11 skupinou =0,
8. skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
9. skupinu -NH-C (0) -R15, kde R15 znamená
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, ,, 9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11,
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
11. skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11,
12. skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 11.,
13. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
15- -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
16. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
R5 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pre R5 v prípade a) ,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu. ' ’
I
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom v prípade a)
Bď, B7, B8 a Bg znamenajú každý atóm uhlíka, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uh14 líka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenyiovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná fenyiovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alky15 lovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C (0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej. časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 , znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1. až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, knoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu
-CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu -SfOly-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú sku17 pinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituo1 vaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca II
N (II) alebo stereoizomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca II alebo/a fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca
II, v ktorom
R1 a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -N (R18) 2, kde
R nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C (0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -N (R18)2, kde
R1® nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlika v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti,. -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, a
R5 znamená atóm vodíka,- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -C(O)-R9 alebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R1 znamená atóm brómu, skupinu -CF3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka,
R3 znamená skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, N-C(O)-pyridylovú skupinu, -C (O)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo monoaž trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu -S(O)2-CH3.
Špecificky výhodné zlúčeniny a všetky ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré ilustrujú zlúčeniny podľa vynálezu, zahŕňajú nasledovné zlúčeniny:
Cl
Obzvlášť výhodné sú nasledovné zlúčeniny:
N-(6-chlór-9ŕí-p-karbolin-8-yl) nikotínamid, ako aj jeho bismezylátová soľ, bistrifluóracetátová sol a bishydrochloridová sol N-(6-chlór-9tf-P-karbolin-8-yl)nikotínamidu, N-(6-chlór-9H~p-karbolin-8-yl)-3,4-difluórbenzamid, ako aj hydrochloridová sol N- ( 6-chlór-9ŕí-p-karbolin-8-yl) - 3,4-dif luórbenzamidu, N- (6-chlór-7-metoxy-9H-p-karbolin-8-yl)nikotínamid, ako aj bistrifluóracetátová sol a bishydrochloridová sol N-(6-chlór-7-metoxy-9/í-p-karbolin-8-yl)nikotínamidu a · 6-chlór-N-(6-chlór-9tf-p~karbolin-8-yl)nikotínamid.
Termín „alkylová skupina samotný alebo ako časť iného substituenta, ak sa neuvádza inak, znamená uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, ako sú metylová skupina, etylová skupina n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, nonylová skupina, oktylová skupina, dekanylová skupina, alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako sú cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina.
Termín „alkoxyskupina samotný alebo ako časť iného substituenta, ak sa neuvádza inak, znamená -O-alkylovú skupinu alebo substituovanú -O-alkylovú skupinu.
I
Termín „heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov znamená zvyšok monocyklického nasýteného systému obsahujúceho 5 až 7 kruhových atómov, ktorý obsahuje ako členy kruhu 1, 2 alebo 3 heteroatómy. Príkladmi heteroatómov sú atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Príkladmi termínu „heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov sú pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín.
Termín „arylová skupina samotný alebo ako časť iného substituenta, ak sa neuvádza inak, označuje organický zvyšok odvodený od aromatickej molekuly pomocou odstránenia jedného atómu vodíka, ako sú fenylová skupina, pyridylová skupina, tiazolylová skupina, morfolinylová skupina a naftylová skupina.
Termín „substituovaná alkylová skupina znamená alkylový zvyšok substituovaný ·,na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, nitroskupinu, sulfoskupinu, aminoskupinu, substituované aminoskupiny, karboxylovú skupinu, alkoxyskupinu, -O-arylovú skupinu, substituovanú -O-arylovú skupinu a hydroxylovú skupinu.
Termín „substituovaná arylová skupina znamená arylový zvyšok substituovaný na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nitroskupinu, sulfoskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu a hydroxylovú skupinu, vý23 hodne je arylový zvyšok substituovaný v polohách 1 až 3 jednou až tromi skupinami.
Termín „substituovaná aminoskupina označuje skupinu -N (R13) 2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého .atóm vodíka, sulfoskupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, -C(0)-alkylovú skupinu, -C(0)-NH-arylovú skupinu, -C(0)-0-arylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu alebo -C(0)-0-arylovú skupinu, kde každá alkylová skupina alebo arylová skupina môže byť nezávisle substituovaná.
Termín „sulfoskupina označuje skupinu -S(O)y-R14, kde
R14 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu, aminoskupinu alebo substituovanú aminoskupinu, a y znamená 0, 1 alebo 2.
Termín „atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Termín „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka znamená uhľovodíkový zvyšok, ktorého uhlíkový reťazec je priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a stereoizomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III .NH,
III) , v ktorom má každý zo symbolov R1, R2, R3, R4, B6, B7, B8 a B9 významy, ktoré sa definovali pre všeobecný vzorec I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) v prítomnosti kyseliny, konverziu na zlúčeninu všeobecného vzorca V
(V) , reakciu s hydrátom hydrazínu a neskôr s formaldehydom (R6 znamená atóm vodíka) alebo aldehydom všeobecného vzorca R6-CHO, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VI
(VI) a oxidáciu, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VII
kde R1 až R4 a B6 až B9 majú významy, ktoré sa uviedli pre všeobecný vzorec I, a R5 znamená atóm vodíka, alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
Y-R5 (VIII), v ktorom
Y znamená atóm halogénu alebo skupinu -OH, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa uviedli pre všeobecný vzorec I pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, alebo
c) premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá sa vďaka svojej chemickej štruktúre vyskytuje v enantiomérnych formách, pripravenej spôsobom a) alebo b), na čisté enantioméry pomocou tvorby soli s enantiomérne čistými kyselinami či bázami, chromatografie na chirálnych stacionárnych fázach alebo derivatizácie pomocou chirálnych enantiomérne čistých zlúčenín, ako sú aminokyseliny, .separácie takto získaných diastereoizomérov a odstránením chirálnych pomocných skupín, alebo
d) izoláciu zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených spôsobom
a), b) alebo c) buď vo volnej forme alebo v prípade prítomnosti kyslých či bázických skupín ich konverziu na fyziologicky prijatelné soli.
Príprava fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I schopných tvoriť soli, vrátane ich stereoizomérnych foriem, sa uskutočňuje známymi spôsobmi. S bázickými činidlami, ako sú hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoxidy, ako aj amoniak či organické bázy, napríklad trimetyl- alebo trietylamín, etanolamín alebo trietanolamín alebo alternatívne bázické aminokyseliny, napríklad lyzín, ornitín alebo arginín, tvoria karboxylové kyseliny stabilné soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo prípadne substituované amóniové so26 li. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú bázické skupiny, môžu sa pomocou silných kyselín pripraviť aj stabilné adičné soli s kyselinou. Na tento účel sú vhodné tak anorganické, ako aj organické kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina 4-brómbenzénsulfónová, kyselina cyklohexylamidosulfónová, kyselina trifluórmetylsulfónová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vínna, kyselina jantárová alebo kyselina trifluóroctová.
Predkladaný vynález sa týka aj liečiv, ktoré obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a prípadne stereoizomérnej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I, spoločne s farmaceutický vhodnou a fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, prísadou alebo/a inou účinnou látkou a pomocnou látkou.
Vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na prevenciu a liečenie všetkých porúch, pri ktorých zohráva rolu liečenie zvýšenej aktivity IkB kinázy. Toto napríklad zahŕňa astmu, reumatoidnú artritídu (v prípade zápalu) , osteoartritídu, Alzheimerovu chorobu, karcinomatózne poruchy (posilnenie cytotoxickej liečby), srdcový infarkt alebo aterosklerózu.
Liečivá podľa vynálezu sa vo všeobecnosti podávajú orálne alebo parenterálne alebo rektálne, inhalačné či transdermálne.
Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I
alebo/a stereoizomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečenie zvýšenej aktivity IkB kinázy, pričom
Ββ, B7, Bg a Bg sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm uhlíka a atóm dusíka, pričom B6, B7, B8 a B5 neznamenajú spolu viac než dva atómy dusíka súčasne; pričom substituenty R1, R2, R3, R4 a R8 . nezávisle jeden od druhého znamenajú
1. atóm vodíka,
2. atóm halogénu,
3. skupinu -OH,
4. skupinu -CN,
5. sulfoskupinu,
6. skupinu -N02,
7. skupinu -NH2,
8. alkoxyskupinu,
9. substituovanú aminoskupinu,
10. skupinu -NH-C (0)-R15, kde
R15 znamená heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu,
11. skupinu -COOH,
12. skupinu -O-R10, kde ’
R10 znamená alkylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
13. skupinu -C(O)-R12, kde
R12 znamená alkylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
14. skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli,
15. arylovú skupinu,
16. -O-arylovú skupinu,
17. substituovanú arylovú skupinu,
18. substituovanú -O-arylovú skupinu,
19. alkylovú skupinu,
20. substituovanú alkylovú skupinu,
21. skupinu -CF3, alebo
22. skupinu -CF2-CF3, s tou výhradou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a
R8 neznamená atóm vodíka,
R5 znamená
1. atóm vodíka
2. alkylovú skupinu,
3. alkylovú skupinu substituovanú na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami, atómami halogénu, aminoskupinami alebo hydroxylovými skupinami,
4. skupinu -C(O)-R9, alebo
5. skupinu - S (0)2-R9, kde R9 znamená
a) alkylovú skupinu
b) alkylovú skupinu substituovanú na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami, atómami halogénu, aminoskupinami alebo hydroxylovými skupinami,
c) arylovú skupinu,
d) arylovú skupinu substituovanú na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami, atómami halogénu, aminoskupinami alebo hydroxylovými skupinami,
e) skupinu -NH2,
f) alkoxylovú skupinu, alebo
g) substituovanú aminoskupinu, a
R6 a R7 znamenajú nezávisle jeden od druhého
1. atóm vodíka
2. atóm halogénu,
3. skupinu -OH,
4. metylovú skupinu,
5. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle
5.1 arylovou skupinou
5.2 atómom halogénu,
5.3 skupinou NO2,
5.4 sulfoskupinou,
5.5 skupinou -COOH,
5.6 skupinou NH2,
5.7 -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo
5.8 skupinou -OH, alebo
6. skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, arylovú skupinu, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo substituovanú arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 5.1 až 5.8, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov.
Výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
Bg, B·?, Bg a Bg znamenajú každý atóm uhlíka, substituenty R1, R2, R3, R4 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú
1. atóm vodíka
2. atóm halogénu,
3. skupinu -CN,
4. skupinu -COOH,
5. skupinu -NO2,
6. skupinu -NH2,
7. -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, i
7.2 atómom halogénu,
7.3 skupinou -NH2,
7.4 skupinou -OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.6 skupinou -NO2,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2 a R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 7.1 až 7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R13) 2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, —C(O)— -fenylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu —S(0)y— -R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 7.1 až 7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je ne31 substituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 7.1 až 7.11,
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.11 skupinou =0,
8. skupinu -N (R13) 2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 7.7,
9. skupinu -NH-C (O)-R15; kde R15 znamená
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
7.1 až 7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11,
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.4 skupinu -N (R13) z, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 7.7, alebo
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesub32 stituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 7.7,
11. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka,· pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11,
12. skupinu -C (O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 11.,
13. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
15. -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
16. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 7.7,
17. skupinu -CF3, alebo
18. skupinu -CF2-CF3, s tou výhradou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a
R8 neznamená atóm vodíka,
R5 znamená
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4,
3. skupinu -C (O)-R9, kde R9, znamená skupinu -NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo skupinu -N (R13) 2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 7.7, alebo
4 . | skupinu -S(O)2-R9, kde novali pod 3., alebo | R9 nadobúda významy, ktoré | sa už defi- |
R4 a | R5 spoločne s atómom, lus, alebo | na ktorý sa viažu, tvoria | heterocyk- |
R3 a | R15 spoločne s atómom, lus obsahujúci v kruhu | na ktorý sa viažu, tvoria ďalší atóm kyslíka, a | heterocyk- |
R6 a | R7 nezávisle jeden od | druhého znamenajú atóm vodíka alebo |
metylovú skupinu.
Výhodnejšie je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
B6, B7, Bg a Bg znamenajú každý atóm uhlíka,· substituenty R1, R2, R3 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -O-fenylovú skupinu, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu, skupinu -N (R13) 2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)34
-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová
I skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 7.1 až 7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu - S (0) y—R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 71 až 7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, aminoskupinu, skupinu -N (R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli, s tou výhradou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a
R8 neznamená atóm vodíka, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
Ešte výhodnejšie je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II
alebo/a stereoizomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca II alebo/a fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca II, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
R1, R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už uviedlo pre substituenty pod 7.1 až 7.9, skupinu -N (R13) 2, kde
R13 nezávisle jeden od druhého znamená -C(0)-pyridylovú skupinu, atóm vodíka, -alkyl-C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4. atómy . uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-0-fenylovú skupinu alebo -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo monoaž trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí he36 terocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, s tou výhradou, že aspoň jeden zo substituentov R1, Rŕ a R3 neznamená atóm vodíka, a
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, skupinu -C (O)-R9 alebo skupinu -S(O)2~R9/ kde
R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
Najvýhodnejšie je použitie zlúčenín všeobecného vzorca IX na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
R1, R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3 alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, —C(O)— -alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C(Ó)-fenylovú skupinu alebo -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, skupinu -C(O)-CH3, metylovú skupinu, skupinu -S(O)2-CH3, -C(0)-morfolinylovú skupinu, skupinu -CH2-CH2-OH alebo -CH2-C(0)-NH2, s tou výhradou, že nie viac než dva zo substituentov1 R1, R2, R3 a R5 znamenajú atóm vodíka.
Najvýhodnejšie je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
R1 znamená atóm brómu, skupinu -CF3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka, atóm brómu, atóm chlóru alebo skupinu
-N (R13) 2, kde
R13 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -C(0)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, skupinu -C(O)-CH3, metylovú skupinu alebo skupinu -S(O)2-CH3,
2 3 s tou výhradou, že nie viac než dva zo substituentov R , R , R a R5 znamenajú atóm vodíka.
Špecificky výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca
II na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
R1 znamená atóm chlóru,
R2 a R3 znamenajú každý atóm vodíka, a
R5 znamená .skupinu -C(O)-CH3, alebo
R1 znamená atóm brómu,
R2 a R3 znamenajú každý atóm vodíka, a
R5 znamená skupinu -C(O)-CH3, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená skupinu -N-C(0)-CH2-O-CH3, a
R2 a R5 znamenajú každý atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená -N-C(0)-p-fluórfenylovú skupinu, a
R2 a R5 znamenajú každý atóm vodíka, alebo
R1 a R3 znamenajú každý atóm chlóru,
R2 znamená skupinu -C(O)-CH3, a
R5 znamená atóm vodíka, alebo
R1 a R3 znamenajú každý atóm chlóru,
R2 znamená skupinu -C (0)-CH2-CH3, a
R5 znamená atóm vodíka.
Vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na prevenciu a liečenie všetkých porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy. Medzi poruchy, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, patrí napríklad liečenie kĺbových zápalov, vrátane artritídy, reumatoidnej artritídy a, ďalších artritických stavov, ako sú reumatoidná spondylitída, dnová artritída, traumatická artritída, ružienková artritída, psoriatická artritída a osteoartritída. Ďalej sú zlúčeniny použiteľné pri liečení akútnej synovitídy, tuberkulózy, aterosklerózy, svalových . degeneračných ochorení, kachexie, Reiterovho syndrómu, endotoxémie, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, dny, toxického šokového syndrómu, chronických pľúcnych zápalových ochorení, vrátane astmy a syndrómu respiračnej tiesne dospelých (adult respirátory distress syndróme), silikózy, pľúcnej sarkoidózy, resorpčného kostného ochorenia, reperfúzneho poškodenia, karcinóz, leukémie, sarkómov, nádorov lymfatických uzlín, kožných karcinóz, lymfómu, apoptózy, reakcie transplantátu proti hostiteľovi, odmietaniu alotransplantátu a lepry. Ďalej sú zlúčeniny použitelné pri liečení infekcií, ako sú vírusové infekcie, napríklad HIV, cytomegalovírus (CMV), chrípkový vírus, ačenovírus a skupina vírusov Herpes, parazitických infekcií, napríklad malárie, ako je mozgová malária, a kvasinkových a hubových infekcií, napríklad hubovej meningitídy, horúčky a myalgií kvôli infekcii, AIDS, s AIDS spätý komplex (ARC), sekundárna kachexia v súvislosti s infekciou alebo malignitou, sekundárna kachexia v súvislosti so. syndrómom získaného zlyhania imunity (AIDS) alebo rakovinou, tvorby koloidného alebo jazvovitého tkaniva, pyrézy, diabetu a zápalových ochorení čriev, ako sú Crohnova choroba a ulceratívna kolitída. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné aj pri liečení ochorení alebo poranení mozgu, pri ktorých sa vyskytuje nadmerná expresia TNFĽ, ako sú roztrúsená skleróza, a poranenia hlavy. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné aj pri liečení psoriázy, Alzheimerovej choroby, karcinomatóznych porúch (posilnenie cytotoxickej terapie), srdcového infarktu, chronickej obštruktívnej pľúcnej choroby (COPD) a syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS).
Vynález sa týka aj spôsobu prípravy liečiva, ktorý zahŕňa vpravenie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I do vhodnej podávacej formy, pričom sa použije farmaceutický vhodná a fyziologicky prijateľná pomocná látka, a ak je to vhodné, ďalšie vhodné účinné zlúčeniny, prísady a pomocné látky.
Vhodnými tuhými formami alebo formami farmaceutických prípravkov sú napríklad granule, prášky, potiahnuté tablety, tablety, (mikro)kapsule, čapíky, sirupy, šťavy, suspenzie, emulzie, kvapky alebo injikovateľné roztoky a prípravky s predĺženým uvoľňovaním účinnej zlúčeniny, pričom v týchto prípravkoch sa použijú bežné pomocné látky, ako sú excipienty, dezintegračné činidlá, spájadlá, poťahové činidlá, napučiavacie činidlá, glidanty alebo lubrikanty, ochuťovacie prostriedky, sladidlá a solubilizačné činidlá. Často používanými pomocnými látkami, ktoré sa môžu uviesť, sú uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktóza, manitol a ďalšie cukry, mastenec, l,aktoproteín, želatína, škrob, celulóza a jej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, ako sú rybí tuk, slnečnicový olej, podzemnicový olej alebo sezamový olej, polyetylénglykol a rozpúšťadlá, ako sú napríklad sterilná voda a mono- alebo polyhydrické alkoholy, ako je glycerol.
Farmaceutické prostriedky sa výhodne pripravujú a podávajú v dávkovacích jednotkách, pričom každá jednotka obsahuje ako účinnú zložku určitú dávku zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu. V prípade tuhých dávkovacích jednotiek, ako sú tablety, kapsule, potiahnuté tablety alebo čapíky, môže táto dávka predstavovať až približne 1000 mg, výhodne približne od 50 mg do 300 mg, a v prípade injekčných roztokov v ampulkovej forme až približne 300 mg, výhodne približne od 10 mg do 100 mg.
Na liečenie dospelého pacienta s hmotnosťou približne 70 kg sa v závislosti od účinnosti zlúčeniny všeobecného vzorca I predpisujú denné dávky pohybujúce sa približne v rozsahu 20 mg až 1000 mg účinnej zlúčeniny, výhodne približne od 100 mg do 500 mg. Za určitých okolností však môžu byť vhodné aj vyššie či nižšie denné dávky. Podávanie dennej dávky sa môže uskutočňovať tak pomocou jediného podania vo forme jednej dávkovacej jednotky alebo aj viacerých menších dávkovacích jednotiek, ako aj viacnásobným podávaním rozdelených dávok v určitých intervaloch.
Nasledovné príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na ilustráciu predkladaného vynálezu bez toho, aby tento vynález z niektorého hľadiska obmedzovali. Konečné produkty sú spravidla určované pomocou hmotnostných spektrometrických metód (FAB-, ESI-MS). Teploty sú udávané v stupňoch Celsia, RT znamená teplotu miestnosti, t. j. 22 °C až 26 °C. Použité skratky sú buď vysvetlené alebo zodpovedajú bežným konvenciám.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
7-Bróm-p-karbolln
Roztok norharmanu (600 mg, 3,57 mmol) v tetrahydrofuráne (THF; 50 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti podrobil pôsobeniu brómu (0,40 ml, 7,80 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes zakoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa podrobil pôsobeniu ultrazvuku v 10 % vodnom roztoku Na2CO3 (100 ml) . Produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou, pričom sa získalo 905 mg surového produktu. Surový produkt sa kryštalizoval z xylénu a získalo sa 580 mg 7-bróm-p-karbolínu v dvoch porciách.
Príklad 2 l-Acetyl-7-bróm-p-karbolín
Roztok zlúčeniny z príkladu 1 (25 mg, 0,1 mmol) v dimetylformamide (DMF; 2 ml) sa podrobil pôsobeniu 1 M vodného roztoku NaOH (0,10 ml). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 30 minút sa pridal acetanhydrid (0,010 ml, 0,095 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát (EtOAc) a 5 % kyselinu citrónovú a organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa (solanka; MgSO4) a zakoncentrovala sa, pričom vzniklo 23 mg surového produktu. Surový produkt sa chromatografoval (hexán/acetón 7 : 3) na silikagéli, pričom vzniklo 10 mg l-acetyl-7-bróm-p-karbolínu.
Príklad 3
7-Fluór~p-karbolín
Zmes 5-fluórtryptamín-hydrochloridu (200 mg, 0,93 mmol) v etylacetáte (4 ml) a vode (2 ml) sa podrobila pôsobeniu hydrátu kyseliny glyoxálovej (90 mg, 0,98 mmol), pH vodnej vrstvy sa upravilo na 5 (pomocou 5 % NaHCC>3 a potom 1 M HCI) a zmes sa dôkladne miešala pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Potom sa zmes zriedila hexánom (4 ml) a produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou a zmesou hexán/etylacetát (1 : 1).
Uvedený surový produkt v 6 N HCI sa podrobil trojnásobnému pôsobeniu koncentrovanej HCI (0,050 ml) každých 15 minút za zohrievania pod spätným chladičom. Po zohrievaní pod spätným chladičom celkovo počas 45 minút sa reakčná zmes zakoncentrovala, pričom vznikol zvyšok. Tento zvyšok sa suspendoval v xylénoch s trietylamínom (0,40 ml, 2,9 mmol) a 10 % paládiom na uhlí (Pd/C; 200 mg). Zmes sa zohrievala pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom sa za horúca prefiltrovala cez celit. Filtrát sa zakoncentroval a zvyšok sa chromatografoval (metanol/chloroform 5 : 95) na silikagéli, pričom vzniklo 27 mg 7-fluór-β-karbolínu.
Príklad 4
7-Izopropyl-β-karbolín-hydrochlo'rid
Zmes 4-izopropylfenylhydrazín-hydrochloridu (600 mg,
3,55 mmol) a 4-ftalimidobutanal-dietylacetálu (1,15 g,
3,95 mmol) v etanole (EtOH; 30 ml) s vodou (0,050 ml) sa zohrievala na teplotu 60 °C až 65 °C počas 1 hodiny. Potom sa zmes podrobila pôsobeniu koncentrovanej HCI (0,50 ml) a zohrievala sa pod spätným chladičom počas 14 hodín. Po zakoncentrovani reakčnej zmesi sa zvyšok rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok NaHCOs. Vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (trikrát) a spojené organické roztoky sa vysušili (MgSOJ , zakoncentrovali sa a po uskutočnení chromatografie (hexán/etylacetát 4 : 1) na silikagéli vzniklo 146 mg produktu.
Tento produkt sa podrobil pôsobeniu hydrazínhydrátu (1 ml) v etanole (4 ml) a vode (1 ml) a miešal sa pri teplote miestnosti cez noc. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi na vodnú zmes sa produkt extrahoval dichlórmetánom (trikrát). Spojené organické roztoky sa vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali sa. Zvyšok sa opätovne rozpustil v dichlórmetáne a podrobil sa pôsobeniu 1 M HCI v éteri. Zrazenina sa odobrala, premyla sa éterom a hexánom a vysušila sa, pričom vzniklo 102 mg 6-izopropyltryptamín-hydrochloridovej soli. Tento tryptamín sa previedol na 7-izopropyl~p-karbolín spôsobom použitým v príklade 3. Hydrochloridová sol sa získala podrobením roztoku 7-bróm-p-karbolínu v dichlórmetáne pôsobeniu 1 M HCI v éteri a zakoncentrovaním. Zvyšok sa trituroval zmesou dichlórmetán/hexán (1 : 1) , pričom vzniklo 15 mg 7-izopropyl-p~karbolín-hydrochloridu.
Príklad 5
7-Kyano-p-karbolín
Tmavý roztok zlúčeniny z príkladu 1 (190 mg, 0,62 mmol) a
CuCN (110 mg, 1,22 mmol) v N-metyl-2-pyrolidóne (1,5 ml) sa zohrieval v uzatvorenej reakčnej skúmavke na teplotu 200 °C počas 48 hodín. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zriedil vodou (50 ml). Hnedá tuhá látka, ktorá sa vyzrážala, sa odfiltrovala, premyla sa vodou, nasýteným vodným roztokom NaHCC>3 a potom metanolom. Tento materiál sa rozpustil v dimetylsulfoxide (DMSO) a zriedil sa vodným roztokom HCI. Tento homogénny tmavý roztok sa odfarbil aktívnym uhlím, prefiltroval sa a zakoncentroval sa, pričom vznikol koncentrovaný roztok v dimetylsulfoxide. Tento dimetylsulfoxidový roztok sa rozdelil medzi zmes EtOAc/tetrahydrofurán (1 : 1) a nasýtený roztok NaHCO3. Organický roztok sa vysušil (MgSO4) a zakoncentroval sa, pričom vzniklo 8 mg 7-kyano-β-karbolínu.
Príklad 6
7-Nitro-p-karbolín-hydrochlorid
Norharman (100 mg, 0,60 mmol) sa podrobil pôsobeniu koncen44 trovanej kyseliny dusičnej (1,0 ml) a výsledná suspenzia sa zohrievala na teplotu 65 ’C, až kým zmes nebola homogénna (3 až 4 minúty) . Roztok sa opatrne nalial do vody (20 ml) a zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa vodou a potom metanolom. Tuhá látka sa suspendovala v nasýtenom vodnom roztoku NaHCCý, dôkladne sa premiešala, prefiltrovala sa a premyla sa vodou. Tuhá látka sa spracovala v horúcom metanole a tento roztok sa podrobil pôsobeniu 1 M HCI v éteri (5 ml) . Roztok sa zakoncentroval a zvyšok sa trituroval éterom, pričom vzniklo 58 mg zmesi 7-nitro-p-karbolín-hydrochloridu a 9-nitro-3-karbolín-hydrochloridu (7 : 3) .
Príklad 7
7-Karboxy-p-karbolín-trífluóracetát ' Surový produkt z príkladu 5 (z 210 mg z príkladu 1, 0,85 mmol) sa podrobil pôsobeniu 6 M HCI v uzavretej reakčnej skúmavke počas 15 hodín pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa odparila, pričom vznikol koncentrovaný roztok produktu v N-metyl-2-pyrolidóne. Časť (polovica) sa prečistila preparatívnou HPLC (chromatografia s vysokou rozlišovacou schopnosťou), pričom sa použil Cis-zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 50 : 5) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Čisté frakcie sa zmiešali a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 11 mg 7-karboxy-p-karbolín-trifluóracetátu.
Príklad 8
7,9-Dibróm-p-karbolín-hydrochlorid
Roztok produktu z príkladu 1 (140 mg, 0,58 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa podrobil pôsobeniu brómu (0,50 ml). Po 10 minútach pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedila chloroformom a produkt sa odfiltroval. Odfiltrovaný produkt sa spracoval v metanole, podrobil sa pôsobeniu 1 M HCI v éteri a zakoncentroval sa. Zvyšok sa trituroval éterom, pričom vzniklo 160 mg 7,9-dibróm-p-karbolin-hydrochloridu.
Príklad 9
7,9-Dichlór-p-karbolín
K suspenzii norharmanu (84 mg, 0,50 mmol) vo vode (3 ml) sa pri teplote miestnosti pridal 1 M vodný roztok HCI (1,1 ml, 1,1 mmol). K tomuto homogénnemu roztoku sa po častiach pridal N-chlórsukcínimid (747 mg, 5,58 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote 60 °C až 70 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a nasýtený vodný roztok NaHCO3 a organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval (tetrahydrofurán/hexán 2:3) na silikagéli a po triturácii zmesou dichlórmetán/hexán (1 : 1) a potom hexánom vzniklo 24 mg 7,9-dichlór-p-karbolinu.
I
Príklad 10 l-Acetyl-7-bróm~p-karbolín
K suspenzii NaH (95 %, 14 mg, 0,60 mmol) v N, N-dimetylformamide (DMF; 1,0 ml) sa pri teplote 5 °C až 10 °C pridal produkt z príkladu 1 (74 mg, 0,30 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas minút pri teplote 5 °C až 10 °C a pridal sa metánsulfonylchlorid (0,030 ml, 0,38 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu, miešala sa počas 2 hodín a rozdelila sa medzi nasýtený vodný roztok NaHCO3 a EtOAc. Po celonočnom miešaní zmesi sa organická vrstva premyla vodou, 'vysušila sa (solanka, MgSO4) a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (hexán/etylacetát 1:1) na silikagéli, pričom vzniklo 23 mg l-acetyl-7-bróm-p-karbolínu.
Príklad 11
7-Bróm-l-metyl-p-karbolín
K suspenzii NaH (95 %, 6 mg, 0,24 mmol) v N, N-dimetylformamide (2,0 ml) sa pri teplote 5 °C až 10 °C pridal produkt z príkladu 1 (50 mg, 0,20 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas minút pri teplote 5 °C až 10 °C a pridal sa metyljodid (0,030 ml, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín pri teplote 0 °C až 5 °C a rozdelila sa medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa (soľanka, MgSO4) a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (gradient hexán/etylacetát 1 : 3 až etylacetát) na silikagéli, pričom vzniklo 10 mg 7-bróm-l-metyl-p-karbolínu.
Príklad 12
7-Chlór-3-karbolín
K roztoku norharmanu (2,0 g, 11,9 mmol) vo vode (89 ml) a 1 M vodnom roztoku HCI (29,8 ml, 29,8 mmol) sa po častiach pridal N-chlórsukcínimid (3,17 g, 23,8 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti počas 6 hodín a potom pri teplote 0 °C až 5 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (100 ml) a opatrne sa zalkalizovaia tuhým K2CO3 (4,3 g). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 hodiny sa produkt odfiltroval a premyl sa vodou. Surový produkt sa zohrieval pod spätným chladičom v chloroforme počas 1 hodiny a po ochladení na teplotu 15 °C sa prefiltroval,1 pričom vzniklo 2,05 g 7-chlór-p-karbolínu.
Príklad 13 l-Acetyl-7-chlór-p-karbolín
K roztoku produktu z príkladu 12 (104 mg, 0,50 mmol) v N,N-dimetylformamide (DMF; 2,0 ml) sa pri teplote 3 °C až 5 °C pridal NaH (95 %, 15 mg, 0, 625 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 15 minút a potom sa pridal acetanhydrid (0,083 ml, 0,875 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti, miešala sa počas 3 hodín a potom sa naliala do vody (25 ml). Suspenzia sa miešala počas 12 hodín, produkt sa oddelil a po uskutočnení chromatografie (hexán/etylacetát 1:3) na silikagéli vzniklo 82 mg l-acetyl-7-chlór-p-karbolínu.
Príklad 14
7-Chlór-9-nitro-p-karbolín
Zmes produktu z príkladu 12 (500 mg, 2,48 mmol) v koncentrovanej kyseline dusičnej (20 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 22 hodín. Reakčná zmes sa opatrne naliala do studenej (3 °C až 5 °C) vody (50 ml) a po miešaní počas 2 hodín sa zrazenina oddelila. Táto tuhá látka sa suspendovala v nasýtenom vodnom roztoku NaHCO3 (50 ml) a miešala sa pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou, pričom vzniklo 550 mg 7-chlór-9-nitro-p-karbolínu.
Príklad 15
9-Amino-7-chlór-p-karbolín
K suspenzii produktu z príkladu 14 (548 mg, 2,22 mmol) v etanole (14 ml) sa pri teplote 65 °C až 70 °C pridal dihydrát chloridu ciničitého (2,5 g, 11,1 mmol). Potom sa po kvapkách pridal 6 M vodný roztok HCI (14 ml). Zmes sa miešala pri teplote 70 °C počas 3,5 hodiny a potom sa pomaly rozdelila medzi nasýtený vodný roztok NaHCO3 (150 ml) a etylacetát (100 ml). Vodná fáza sa extrahovala (dvakrát) a spojené organické roztoky sa vysušili (solanka, Na2SO4) a zakoncentrovali sa, pričom vzniklo 484 mg 9-amino-7-chlór-p-karbolínu.
Príklad 16
9-Amino-7-chlór-p-karbolín-trifluóracetát
K roztoku produktu z príkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridíne (0,80 ml) sa pridal acetanhydrid (0,0218 ml, 0,19 mmol). Výsledná zmes sa nechala stáť pri teplote miestnosti počas 12 hodín a potom sa naliala do vody (15 ml) . Surový produkt sa odfiltroval a prečistil sa preparatívnou HPLC (chromatografia s vysokou rozlišovacou schopnosťou), pričom sa použil Cia-zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 60 : 40) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Čisté frakcie sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 18 mg 9-amino-7-chlór-p-karbolín-trifluóracetátu.
Príklad 17
7-Bróm-l-karbonyl-(4'-morfolín) -β-karbolín ,
Roztok produktu z príkladu 1 (125 mg, 0,51 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa podrobil pôsobeniu 0,55 ml (0,55 mmol) vodného roztoku NaOH. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 30 minút sa pridal 4-morfolínkarbonylchlorid (0,060 ml, 0,51 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a 5 % roztok kyseliny citrónovej a organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa (solanka, MgSO4) a zakoncentrovala sa. Zvyšok ,sa chromatografoval (hexán/acetón 7:3) na silikagéli, pričom vzniklo 105 mg 7-bróm-l-karbonyl-(4'-morfolín)-β-karbolínu.
Príklad 18
1-(2'-Etylacetát)-7-chlór-p-karbolín
K suspenzii NaH (95 %, 28 mg, 1,15 mmol) v N, N-dimetylformamide (1,0 ml) sa pri teplote 5 °C až 10 °C pridal produkt z príkladu 12 (202 mg, 1,0 mmol) v N, N-dimetylformamide (3 ml).
Výsledná zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote 5 °C až 10 °C a potom sa pridal etylbrómacetát (0,116 ml, 1,05 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 1,5 hodiny a potom sa zriedila nasýteným vodným roztokom NaHCCb (30 ml). Produkt sa extrahoval etylacetátom (30 ml, dvakrát 15 ml) a spojené organické extrakty sa vysušili (solanka, MgSO4) a zakoncentrovali sa. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (hexán/etylacetát 1 : 3) na silikagéli, pričom vzniklo 270 mg 1-(2'-etylacetát)-7-chlór-p-karbolínu.
Príklad 19
1-(2'-Etanoyl)-7-chlór-p~karbolín
K roztoku produktu z príkladu 18 (50 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuráne (1,7 ml) sa pri teplote 5 °C až 10 °C pridal 1 M LAH v tetrahydrofuráne (0,17 ml, 0,17 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 5 °C až 10 °C a pridal sa etylacetát (0,10 ml). Zmes sa následne zriedila etylacetátom (5 ml) a pomaly sa podrobila pôsobeniu nasýteného vodného roztoku NaHCCh. Po zriedení vodou (10 ml) sa zmes extrahovala etylacetátom. Organický roztok sa vysušil (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentroval, pričom vzniklo 42 mg 1-(2 '-etanoyl)-7-chlór-Q-karbolínu.
Príklad 20
1-(2'-Acetyl)-7-chlór-p~karbolín
K roztoku produktu z príkladu 18 (107 mg, 0,37 mmol) v metanole (MeOH, 3,7 ml) sa pri teplote miestnosti pridala voda (3,7 ml) a následne 1 M vodný roztok NaOH (0,41 ml, 0,41 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 2 hodín a prchavé látky sa odstránili pri zníženom tlaku. Zmes sa následne zriedila vodou (5 ml) a pH sa upravilo na 5 až 6. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa vodou, pričom vzniklo 96 mg 1-(2'-acetyl)-7-chlór-β-karbolínu.
Príklad 21
8-Metoxy-p-karbolín
Produkt sa pripravil zo 6-metoxytryptamínu spôsobom opísaným v príklade 3.
Príklad 22
Štruktúra - pozri tabuľka 1
K roztoku produktu z príkladu 20 (59 mg, 0,23 mmol) v N,N50
-dimetylformamide (2,8'ml) sa pri teplote miestnosti pridal p-nitrofenol (40 mg, 0,29 mmol) a následne l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (48 mg, 0,25 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny a potom sa pridal hydrogenuhličitan amónny (55 mg, 0,69 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naliala do vody (20 ml) . Vodná zmes sa zalkalizovala približne na pH 10 pomocou K2CO3. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa vodou, pričom vzniklo 47 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 23
8-Hydroxy-2-metyl-p~karbolín
Roztok harminu (616 mg, 2,9 mmol) v dichlóretáne (20 ml) sa podrobil pôsobeniu 2,0 ml IM BBr3 (4 mmol) v dichlóretáne. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 48 hodín, potom sa ochladila na teplotu 0 °C a podrobila sa pôsobeniu metanolu (5 ml) . Reakčná zmes sa zakoncentrovala a zvyšok sa trituroval metanolom, pričom vzniklo 413 mg 8-hydroxy-2-metyl-p-karbolínu.
Príklad 24
6.8- Dibróm-7-metoxy-p-karbolín
Roztok produktu z príkladu 30 (90 mg, 0,45 mmol) v kyseline octovej (8 m sa podrobil pôsobeniu brómu (0,025 ml, 0,48 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodný roztok NaHCC>3. Organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSOJ a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (hexán/acetón 5 : 4) na silikagéli, pričom vznikli 3 mg
6.8- dibróm-7-metoxy-p-karbolínu.
Príklad 25
Štruktúra - pozri tabuľka 1
Roztok produktu z príkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v N,N-dimetyl f ormamide (3 ml) sa podrobil pôsobeniu Κ2ΟΟ3 (100 mg) a terc-butyl-brómacetátu (0,040 ml, 0,27 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/etylacetát 1:1) na silikagéli, pričom vzniklo 20 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 26
Štruktúra - pozri tabulka 1
Roztok produktu z príkladu 23 (50 mg, 0,25 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa podrobil pôsobeniu K2CO3 (100 mg) a benzylbromidu (0,030 ml, 0,25 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/etylacetát 1 : 1) na silikagéli, pričom vzniklo 12 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 27
7-Etoxy-2-metyl-p-karbolín
Roztok produktu z príkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa podrobil pôsobeniu K2CO3 (100 mg) a etyljodidu (0,029 ml, 0,36 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (solanka; MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/acetón 1 : 1) na silikagéli, pričom vzniklo 20 mg 7-etoxy-2-metyl-P~karbolínu.
Príklad 28
7-Bróm-2-metyl-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila z harmanu spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 29
Štruktúra - pozri tabulka 1 i
Roztok produktu z príkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa podrobil pôsobeniu K2CO3 (100 mg) a acetanhydridu (0,034 ml, 0,36 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/acetón 1:1) na silikagéli, pričom vzniklo 18 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 30
7- Metoxy-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila z 5-metoxytryptamínu spôsobom opísaným v príklade 3.
Príklad 31
8- Fluór-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila zo 6-fluórtryptamínu spôsobom opísaným v príklade 3.
Príklad 32
7-Bróm-2-metyl-8-metoxy-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila z harminu spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 33
7-Hydroxy-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila opísaným v príklade 23. Príklad 34 7-Chlór-8-fluór-p-karbolín | z produktu | z príkladu | 30 | spôsobom |
Zlúčenina sa pripravila opísaným v príklade 12. Príklad 35 7-Metoxy-l-metyl-p-karbolín | z produktu | z príkladu | 31 | spôsobom |
Zlúčenina sa pripravila | z produktu | z príkladu | 30 | spôsobom |
opísaným v príklade 11.
Príklad 36 a 37
9-Chlór-8-metoxy-p~karbolín-trifluóracetát a
7.9- dichlór-8-metoxy-p-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 21 (195 mg, 1,0 mmol) v 1 M HCI (3 ml) sa po častiach podrobil pôsobeniu N-chlórsukcínim'idu (270 mg, 2 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote 60 °C až 70 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparila a surový produkt sa prečistil pomocou preparatívnej HPLC, pričom sa použil Cie-zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 50 : 50) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Čisté frakcie každého z produktov sa spojili a lyofilizovali sa,· pričom vzniklo 79 mg 9-chlór-8-metoxy-p-karbolín-trifluóracetátu a 51 mg 7,9-dichlór-8-metoxy-p-karbolín-trifluóracetátu.
Príklad 38
7.9- Dichlór-8-hydroxy-p-karbolín
Zmes produktu z príkladu 37 (590 mg, 2,21 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 35 °C podrobila pôsobeniu roztoku
BBr3 v dichlórmetáne (1 M, 6 ml, 6 mmol). Po zohrievaní pod spätným chladičom počas 3 hodín sa reakčná zmes podrobila pôsobeniu metanolu (5 ml) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa suspendoval v 60 % roztoku NaHCO3, produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou, pričom vzniklo 500 mg 7, 9-dichlór-8-hydroxy-3-karbolínu.
Príklad 39
7,9-Dichlór-8-etoxy-3~karbolín
Zmes produktu z príkladu 38 (35 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (100 mg) a etyljodidu (0,014 ml, 0,17 mmol) v acetóne (5 ml) sa miešala v uzavretej reakčnej skúmavke pri teplote miestnosti počas 3 dní. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi sa zvyšok rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4j a zakoncentrovala sa, pričom vznikol surový produkt. Surový produkt sa podrobil chromatografii (5 % metanol v chloroforme) na silikagéli, pričom vzniklo 8 mg 7, 9-dichlór-8-etoxy-p-karbolínu.
Príklad 40
7-Chlór-8-fluór-β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 31 (78 mg, 0,42 mmol) v 1 M HCI (1 ml) sa po častiach podrobil pôsobeniu N-chlórsukcínimidu (115 mg, 0,9 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote 60 °C až 70 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparila a surový produkt sa prečistil pomocou preparatívnej HPLC, pričom sa použil Cig-zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 50 : 50) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 33 zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 41 a 42 l-Hydroxy-7-trifluórmetyl-p-karbolín a
7-trifluórmetyl-3-karbolín
Roztok 3-hydroxy-2-piperidónu (96 mg, 0,83 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote miestnosti podrobil pôsobeniu Dess-Martinovho činidla (352 mg, 0,85 mmol) a výsledná zmes sa miešala počas 1 hodiny. Po odfiltrovaní soli z reakčnej zmesi sa ketón v roztoku podrobil pôsobeniu 4-trifluórmetylfenylhydrazínu (145 mg, 0,83 mmol). Po 15 minútach sa pridal hexán (20 ml) a hydrazón sa oddelil pomocou filtrácie. Tento surový hydrazón sa zohrieval na teplotu 95 °C v kyseline mravčej (70 %, 10 ml) počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odparila a zvyšok sa podrobil chromatografii (etylacetát) na silikagéli, pričom vzniklo 60 mg dihydro-l-hydroxy-7-trifluórmetyl-β-karboiínu.
Časť dihydro-l-hydroxy-7-ťrifluórmetyl^-karbolínu (6 mg) v xylénoch (1 ml) sa podrobila pôsobeniu paládia na uhlí (10 %, 7 mg) a zmes sa zohrievala na teplotu 50 °C počas 1 týždňa. Reakčná zmes sa po filtrácii cez celit zakoncentrovala a zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/etylacetát 1:1) na silikagéli, pričom vznikol 1 mg l-hydroxy-7-trifluórmetyl^-karbolínu.
Časť dihydro-l-hydroxy-7-trifluórmetyl^-karbolínu (25 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa podrobila pôsobeniu roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (1 M, 0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 6 hodín a potom sa podrobila pôsobeniu vody (5 ml) a extrahovala sa etylacetátom (trikrát 10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali sa, pričom vznikol tetrahydro-7-trifluórmetyl-|3-karbolín.. Táto látka sa spracovala v xylénoch (5 ml) a podrobila sa pôsobeniu paládia na uhlí (10 %, 15 mg) . Zmes sa miešala pri teplote 150 °C počas 48 hodín a potom sa prefiltrovala cez celit a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa podrobil chromatografii (etylacetát) na silikagéli, pričom vzniklo 5 mg 7-trifluórmetyl^-karbolínu.
Príklad 43
7-Chlór-9-(metylamino) -β-karbolín
Roztok produktu z príkladu 15 (50 mg, 0,23 mmol) v zmesi
AcOH/metanol (1 %, 3 mi) sa podrobil pôsobeniu kyanoborohydridu sodného (30 mg, 0,46 mmol) a následne formaldehydu (37 %, 0,017 ml, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 36 hodín a potom sa zriedila nasýteným roztokom NaHCO3 (9 ml) . Po miešaní počas 15 minút sa surový produkt odfiltroval a premyl sa vodou. Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 13 mg zlúčeniny uvedenej v názve .
Príklad 44
7-Chlór-9-(dimetylamino)-β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (50 mg, 0,23 mmol) v zmesi
AcOH/metanol (1 %, 3 ml) sa podrobil pôsobeniu kyanoborohydridu sodného (30 mg, 0,46 mmol) a následne formaldehydu (37 %, 0,060 ml, 0,69 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 36 hodín a potom sa zriedila nasýteným roztokom NaHCO3 (9 ml). Po miešaní počas 15 minút sa surový produkt odfiltroval a premyl sa vodou. Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 40 mg zlúčeniny uvedenej v názve..
Príklad 45
7-Chlór-9- (metylsulfonylamino) - β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (0,5 ml) sa podrobil pôsobeniu metánsulfonylchloridu (0,024 ml, 0,30 mmol) v dvoch porciách počas 30 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (5 ml) a surový produkt sa oddelil a premyl sa vodou (niekoľkokrát). Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 16 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 46
7-Chlór-9-(propionylamino) - β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu propionylchloridu (0,015 ml, 0,17 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 4 hodín sa reakčná zmes zriedila vodou (9 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (1 ml) . Surový produkt sa oddelil a premyl sa vodou (niekoľkokrát) . Surový produkt sa prečistil pomocou preparatívnej HPLC, pričom sa použil Cis_zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 50 : 50) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej . Čisté frakcie s produktom sa zmiešali a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 47
7-Chlór-9-(benzoylamino) -β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu benzoylchloridu (0,020 ml, 0,17 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 4 hodín sa reakčná zmes zriedila vodou (9 ml) a nasýteným roztokom NaHCCý (1 ml) . Surový produkt sa oddelil a premyl sa vodou (niekoľkokrát) . Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 12 mg 7-chlór-9-(benzoylamino)-β-karbolín-trifluóracetátu .
Príklad 48
7-Chlór-9-(acetylmetylamino) - β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 43 (19 mg, 0,082 mmol) v pyridíne (0,40 ml) sa podrobil pôsobeniu acetanhydridu (0,037 ml,
0,36 mmol) v dvoch porciách počas 48 hodín. Reakčná zmes sa následne zakoncentrovala dosucha a zvyšok sa súbežne odparil s
AcOH pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46·. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 9 mg zlúčeniny uvedenej v názve .
Príklad 49
7-Chlór-9-(4-fluórbenzoylamino) -β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu 4-fluórbenzoylchloridu (0,018 ml, 0,17 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes zriedila vodou (10 ml). Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa zmiešali a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 13 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 50
Studený (3 °C až 5 °C) roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) a pyridínu (0,014 ml, 0,17 mmol) v tetrahydrofuráne (0,7 ml) sa podrobil pôsobeniu fenylchloroformiátu (0,018 ml, 0,145 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a pufor (pH 7,2). Organická vrstva sa vysušila (solanka, Na2SO4) a zakoncentrovala sa, pričom vzniklo 43 mg fenylkarbamátu. K roztoku fenylkarbamátu (30 mg, 0,089 mmol) v dimetylsulfoxide (0,5 ml) sa pridal 2-metoxyetylamín (0,010 ml, 0,10 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 30 minút sa surová reakčná zmes prečistila spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 51
7-Chlór-9-(metoxyacetylamino) -β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu metoxyacetylchloridu (0,016 ml,
0,18 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 hodín sa reakčná zmes zriedila vodou (10 ml) . Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 32 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 52
7-Chlór-9-(3-metoxybenzoylamino) -β-karbolín
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu m-anizoylchloridu (0,027 ml, 0,19 mmol) v dvoch porciách počas 6 hodín. Reakčná zmes sa následne zriedila vodou (10 ml) a surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom'sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 33 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 53
7-Chlór-9-(4-metoxybenzoylamino) -β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu p-anizoylchloridu (37 mg, 0,22 mmol) v dvoch porciách počas 24 hodín. Reakčná zmes sa následne zriedila vodou (10 ml) a surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 24 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 54
7-Chlór-9-(metylkarbamoylamino)-β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu p-anizoylchloridu (0,017 ml,
0,21 mmol) v dvoch porciách počas 4. hodín. Reakčná zmes sa následne zriedila vodou (10 ml) a surový produkt sa prečistil spô60 sobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 35 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 55
7-Chlór-9- (izovalerylamino) - β-karbolín.-trif luóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu izovalerylchloridu (0,033 ml, 0,28 mmol) v dvoch porciách počas 24 hodín. Reakčná zmes sa následne zriedila vodou (10 ml) a surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 52 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 60
N- (6-Chlór-9íí^-karbolin-8-yl) nikotínamid
K roztoku norharmanu (2,0 g, 11,9 mmol) vo vode (89 .ml) a 1 M vodnom roztoku HCI (29,8 ml, 29,8 mmol) sa po častiach pridal N-chlórsukcínimid (3,17 g, 23,8 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti počas 6 hodín a potom pri teplote 0 °C až 5 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (100 ml) a opatrne sa zalkalizovala tuhým uhličitanom draselným (4,3 g). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 hodiny sa produkt oddelil a premyl sa vodou. Surový produkt v chloroforme sa zohrieval pod spätným chladičom počas 1 hodiny a po ochladení na teplotu 15 °C sa odfiltroval, pričom vzniklo 2,05 g 7-chlór-β-karbolínu.
Zmes 7-chlór^-karbolínu (500 mg, 2,48 mmol) v koncentrovanej kyseline dusičnej (20 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 22 hodín. Reakčná zmes sa opatrne naliala do studenej (3 °C až 5 °C) vody (50 ml) a po miešaní počas 2 hodín sa zrazenina oddelila. Tuhá látka sa suspendovala v nasýtenom vod61 nom roztoku NaHCC>3 (50 ml) a miešala sa pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou, pričom vzniklo 550 mg 7-chlór-9-nitro-p-karbolínu.
K suspenzii 7-chlór-9-nitro-p-karbolínu (548 mg, 2,22 mmol) v etanole (14 ml) sa pri teplote 65 °C až 70 °C pridal dihydrát chloridu ciničitého (2,5 g, 11,1 mmol). Potom sa po kvapkách pridal 6 M vodný roztok HCI (14 ml). Zmes sa miešala pri teplote 70 °C až 80 °C počas 3,5 hodiny a potom sa pomaly rozdelila medzi nasýtený vodný roztok NaHCCý (150 ml) a etylacetát (100 ml). Vodná fáza sa extrahovala (dvakrát) a spojené organické roztoky sa vysušili (solanka, Na2SO4) a zakoncentrovali sa, pričom vzniklo 484 mg 9-amino-7-chlór-p-karbolínu.
K studenému (3 °C až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlór-p-karbolínu (2,75 g, 12,7 mmol) v pyridíne (150 ml) sa pridal hydrochlorid nikotinoylchloridu (2,82 g, 15,8 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti, miešala sa počas 20 hodín a potom sa zriedila vodou (100 ml) a 1 M NaOH (25 ml). Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote miestnosti sa zmes naliala do vody (200 ml) . Zmes sa nechala stáť počas 1 hodiny a produkt sa odfiltroval, premyl sa vodou a vysušil sa pri zníženom tlaku, pričom vzniklo 3,80 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 68
N-(6-Chlór-7-metoxy-9H-P~karbolin-8-yl)nikotínamid
Zmes 6-metoxytryptamínu (9,10 g, 47,8 mmol) v etylacetáte (40 ml) a pufri NaOAc (40 ml) s pH 4,5 sa podrobila pôsobeniu hydrátu kyseliny glyoxálovej (5,30 g, 57,6 mmol). Zmes sa dôkladne miešala počas 2 dní a potom sa zriedila hexánom (40 ml). Produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou a zmesou hexán/etylacetát (1 : 1) . Surový produkt sa po prefiltrovaní horúceho metanolového roztoku kryštalizoval z metanolu.
Uvedený surový produkt (11,5 g) v 6 N HCI (100 ml) sa tri62 krát podrobil pôsobeniu koncentrovanej HCI (5,0 ml), vždy počas 15 minút za zohrievania pod spätným chladičom. Po celkovom zohrievaní pod spätným chladičom počas 1 hodiny sa reakčná zmes zakoncentrovala, pričom vznikol zvyšok. Tento zvyšok sa suspendoval v 10 % vodnom roztoku Na2CO3, podrobil sa pôsobeniu ultrazvuku a prefiltroval sa, pričom vznikol volný amín (7,20 g). Uvedený amín sa zohrieval pod spätným chladičom v xylénoch (200 ml) a pyridíne (100 ml) s 10 % paládiom na uhlí (3 g) počas 5 hodín. Horúca reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa zakoncentroval, pričom vzniklo 6,38 g 8-metoxy-p-karbolínu.
K zmesi 8-metoxy-p-karbolínu (1,0 g, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal N-chlórsukcínimid (0,70 g, 5,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín, zakoncentrovala sa a zvyšok sa premyl zmesou 10 % Na?CO3/hexán/etylacetát 1:1:1 (400 ml). Výsledný zvyšok sa trituroval xylénmi, pričom vzniklo 677 mg 7-chlór-8-metoxy-p-karbolínu.
Roztok 7-chlór-8-metoxy-P-karbolínu (677 mg, 2,9 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) sa podrobil pôsobeniu NaNO3 (260 mg, 3,06 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zakoncentrovala. Surový produkt sa podrobil chromatografii na silikagéli, pričom sa eluovalo gradientom 5 % až 10 % metanolu v chloroforme a vzniklo 463 mg 7-chlór-8-metoxy-9-nitro-p-karbolínu.
Roztok 7-chlór-8-metoxy-9-nitro-p-karbolínu (460 mg,
1,66 mmol) v etanole (25 ml) sa podrobil pôsobeniu SnCl2.2H2O (450 mg, 2,00 mmol) . Reakčná zmes sa miešala počas 5 hodín pri teplote 65 °C a potom sa zakoncentrovala. Surový produkt sa podrobil chromatografii na silikagéli, pričom sa -eluovalo gradientom 5 % až 10 % metanolu v chloroforme a vzniklo 410 mg 7-chlór-8-metoxy-9-nitro-β-karbolínu.
Roztok 7-chlór-8-metoxy-9-nitro-p-karbolínu (21 mg,
0,085 mmol) v pyridíne (1 ml) sa podrobil pôsobeniu hydrochloridu nikotinylchloridu (54 mg, 0,30 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (5 mg) . Po miešaní pri teplote 95 °C až 100 °C počas 7 hodín sa reakčná zmes zakoncentrovala, zvyšok sa suspendoval v % Na2CO3 a potom sa podrobil chromatografii na silikagéli, i
pričom sa eluovalo gradientom 5 % až 10 % metanolu v chloroforme a vzniklo 4,7 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 82
N-(6-Chlór-9H-p-karbolin-8-yl)-3,4-difluórbenzamid
K studenému (3 °C až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlór-p-karbolínu (2,50 g, 11,5 mmol) pripraveného v príklade 60 v pyridíne (130 ml) 'sa pridal 3,4-difluórbenzoylchlorid (1,67 g, 13,25 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti, miešala sa počas 20 hodín a zriedila sa vodou (60 ml) a 1 M NaOH (15 ml). Po miešaní počas 3hodín pri teplote miestnosti sa pomocou 1 M HCI upravilo pH zmesi na 8 až 9 a potom sa zmes naliala do vody (250 ml). Zmes sa nechala stáť počas 30 minút a potom sa produkt odfiltroval, premyl sa vodou a vysušil sa pri zníženom tlaku pri teplote 55 °C až 60 °C, pričom vzniklo 3,95 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 83
6-Chlór-N-(6-chlór-9H-p-karbolin-8-yi)nikotínamid
K studenému (3 °C až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlór-P-karbolínu (1,40 g, 6,45 mmol) pripravenému v príklade 60 v pyridíne (72 ml) sa pridal 6-chlórnikotinoylchlorid (1,30 g, 7,42 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti, miešala sa počas 16 hodín a zriedila sa vodou (60 ml) a 1 M NaOH (8 mi). Po miešaní počas 40 hodín pri teplote miestnosti sa zmes naliala do vody (200 ml). Zmes sa nechala stáť počas 30 minút a potom sa produkt odfiltroval, premyl sa vodou a vysušil sa pri zníženom tlaku pri teplote miestnosti, pričom vzniklo 2,20 g zlúčeniny uvedenej v názve
Tabulka 1 ukazuje štruktúru zlúčenín pripravených podlá pre došlých príkladov uskutočnenia vynálezu.
Tabulka 1
Príklad | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
1 | CnH7BrN2 | 248 | |
2 | CisHgBrNjO | 290 | |
3 | 'xxp | CnHyFNa | 187 |
4 | K3 «χ CH | c14h15cin2 | 211 |
5 | C12H7N3 | 194 |
Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
6 | Ο,Ν N ' Hŕ-Cl | CnHeCINaOz | 214 |
7 | HOC F | C14H9F3N2O4 | 212 |
8 | /- CH Br | CnHrEraCINa | 327 |
Q | Cl | CnHsCIzNz | 238 |
10 | r^j | CijHgErNjOjS | 328 |
11 | 1 <=>“b | CisHeBrN? | 262 |
12 | CnKyCINz | 204 | |
13 | Ι-^Ό·-''^-^ | C13R0ON2O | 246 |
Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
14 | CnHsCINsOz | 249 |
CnH8CIN2
219
r-'U
Ci5H11CíF3N3O3
261
CtgHuErNaO:
36i
C1SH13CIN2O,
290
19 | Ο^Η^ΟΙΝ,Ο | 24S | |
20 | o | C13H9C1N2O2 | 262 |
21 I 1 1 | Ci2HiqN2O | 199 |
Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) | |
22 | C13H10CIN3O | 261 | ||
23 | jCGz | XŽZf TN O~b | C12H10N2O | 199 |
24 | Br | r^Z/4 | Ci2HaBr2N2O | 257 |
25 | J3^Z | *>r^Gľ M *—’-b | CisH2oN203 | 313 |
26 | c/^ | CZ^4 M 0-(3 | CigH-|gN2O | 2SS |
27 | ^Cf “M O~S | CuH14N2O | 227 | |
28 | O-Ss | C12HaBrN2 | 262 |
Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
29 | x cj-lj | Ci4H12N2O2 | 241 |
30 | C12H10N2O | 199 | |
31 | Äp~ | CnH-FN2 | 187 |
32 | Br Η+,Ο O-i | Ci3HnBrN2O | 292 |
33 | HO OrľO- N | CnHsNzO | 185 |
34 | CnHgCIFNz | 222 | |
35 | θΤ3 | C13H12N2O | 213 |
36 | Η,Ο /=^-/^ o ΛΛ>ν >α~ Cl | 348 |
.. Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
37 | h,c o Ύΐν. ci F i | 382 | |
38 | Cl | 254 | |
39 | Cl | 282 | |
40 | ' H'' | 777 | |
41 | <0-1 | 253 | |
42 | 237 | ||
43 | Μ,Ο—Μ C^>-'V'F MO ’Ĺ | 347 | |
44 | HLO-r-l F^f 3 C-g F | 361 | |
45 | ' f O MO | 411 |
ΊΟ
Pr . | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
46 | f HjC^y-N “ W O HO | 389 | |
47 | 437 | ||
46 | °PjO· „ h-UO / rsT c> \ >V <O 3 H-O | 388 | |
49 | O HO | 454 | |
50 | w O HO r | 448 | |
51 | H4O 7--F W O HO | 404 | |
52 | yv? O WO F | 467 | |
53 | O HO F | 467 | |
54 | F ^v~ vV O HO | 391 |
Pr . | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
55 | ct -\-p H,C // t p 3 O K | 416 | |
56 | C\ “°γΜ ji 0 | G19H12CÍF3N4O3 | 323 |
57 | CL CH VtO :ί^· -V< 0 0 | CiaHi7C!F3N3O3 | 302 |
58 | H 3 C 0 C! \ H Cl | C16H14CI2N2O2 | 338 |
59 | /—\ 0 C1\-—\ °\_^ χ°Λ^Χαν Cl | C16H13CI2N3O3 | 367 |
60 | c\ CX> -'-γύ 0 0 | C19H12CIF3N4O3 | 323 |
61 | C \ / ~^N C \ /V v-v 0 HO | C20H12CIF4N3O3 | 340 |
62 | εχ__ ^^^>7---^ 0<ϊ^-\ f 0~ HO ? | C20H12ClF4N3O3 | 340 |
Pr. | Štruktúra | Empirický |.,c... u. vzorec j MS (M+ H) | |
63 | 0 , N N ~~ | C12H9N3O3 | 244 |
64 | C! | C1SH12CI2N7O | 308 |
65 | Cl. hci v<^0'y-<F-^'N C! | C15H-13CI3N2O | |
66 | Cl. h^°AZMDn | C12H9CIN2O | 234 |
67 | C! x H iC'o^Gx7^C~./ H 2N | C12H10CIN3O | 249 |
63 | H ’c K° — nCZ^ | C18H13CIN4O2 | 353 |
69 | ÔyvF Aí 0 | C21H14CIF3N4O3 | 349 |
70 | H,Cx CI\==5^, ° x°— Cl | C13H10C12N2O2 | 298 |
Pr.. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
71 | 0-- 0 | C20H16CIN3O3 | 383 |
72 | 0 | CigHiiCIN40 | 348 |
73 | N . C\ Ό mfO 0 | C19HnCIN4O | 348 |
74 | 0 | C^HuCIFjNaO | 391 |
75 | α __ <ttz P/0 0 0 | C16H10CIN3O2 | 313 |
76 | a .. %R° 0 | c16h10cín3os | 32S |
77 | F F - a J Q | C^HnCIFaNaOj | 3S5 |
78 | H 3C'__CH^ ^S, ’ 0 | C20H20CIN5O | 383 |
Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
79 | cro '°Λτ~ 0 | C15H9CIN4O2 | 314 |
80 | C CI /ý 3~ 0 | C16H11CIN4O2 | 328 |
81 | /__ C! | C18H12CI2N2O | 344 |
82 | a o | C18H10CIF2N3O | 359 |
83 | a 0 | C17H10CI2N4O | 358 |
84 | CL· 0'— Cl H | C14H12CI2N2O | 296 |
85 | CL· C! H | C15H14CI2N2O | 310 |
86 | Ck S V^~CN CZV 0 | Ci7H12CIN3OS | 343 |
Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
87 | C! - Op-4» 0 | CvHuCIhkO | 323 |
88 | Cl N o' | C16K10CIN5O | 323 |
89 | Cl- 0 | c19h12cin3o3 | 367 |
90 | a. /~V-x VX~C>N 0 | C2oHisCIN302 | 366 |
91 | a o—34 V“ 0 | C13H8C!N3O2 | 274 |
92 | a | c16h14ci2n2o | 322 |
93 | c- °‘—^šsj^~ J^-. Z^N ΓΝ> H,C / H3* | Ci7HigC!2N3O | 353 |
94 | O-N H, C / />— 'O'y-L~L^-N c: | Ci2H8C1N3O3 | 279 |
95 | HjN 3 χ°·—£> CI | Ci2H10CIN3O | 243 |
- Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
96 | \ ___\ ^c/1 | CigHigC^NjO | 350 |
97 | c; C^N O'V*' | C18H-15CI3N4O | 337 |
98 | CL H~c OmO SN —X ' N Z N H—Cl H,C V 3 0 | C15H17O3N4O | 290 |
99 | Cl. °==<z^ N-< / N z— 0 | C16H13CIN4O2 | 330 |
100 | CL Q QýO 0 | C19H14CIN3O2 | 353 |
101 | O c;\_ Cl | C12F13O2N2O2 | 2S6 |
102 | /° aV—\ c JL h3c'^>o | C15H1QO2N202 | 338 |
103 | CL 0 | CighigON402 | . 330 |
Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
104 | c O / N HO // 0 | CuHuCIN^, | 340 |
105 | N</? X— 'n—\ / N h3c7( A N H3C CHj 0 | C20H20CIN5O | 383 |
106 | ch, »Q Ujy ' \__n H3C // 0 | C17H14CIN5O | 341 |
107 | CH rH_ hjC^ Lxc%! <2ΡΎ:γ | C26H24CIN5O | 353 |
108 | C1 \ ôy 1 | C18H13CIN4O | 338 |
109 | C17H11CIN4O2 | 340 | |
110 | C17H13CIN4O2 | 342 |
Pr. | Štruktúra | Empirický vzorec | MS (M+ H) |
111 | 0 -N , 0 | C16H12C1N3O3 | 331 |
112 | c o<VN 0 | C17H11CIFN3O2S | 377 |
113 | \^y 0 | C13H11BrCIN3O | 401 |
114 | ..Z I z 7¼ | C19H13CIFN3O2 | 371 |
115 | H 0—U Ά 0 / Vn O -c | Ci7H13CI3N4O2 | 339 |
116 | 0 | CjaHnChí^O | ' 357 |
117 | 0 | C17H16C1N3O | 314 |
Pr. ; | Štruktúra | Empirický V2orec | MS (M+ H) |
118 | c\ H,C / h- N y c: | CiaHi2Cl2N4O2 | 388 |
119 | C!\ H,C / \ '°ΑΧαα N | C16H11GN4O3 | 343 |
120 | c:\ H-C N -i/“ F | C1SH12CIF2N3O2 | 390 |
121 | Ck Q/ 0 | c17h12cin5o | 339 |
Farmakologické príklady
IkB kinázová ELISA
Pri analýze in vitro sa na detekciu a stanovenie inhibičného účinku voči IkBa kinázovému komplexu vo farmakologických činidlách, v ktorých sa tento účinok predpokladá, používa biotinylovaný polypeptid obsahujúci tak Ser32, ako aj Ser36 IkBa a špecifická protilátka viažuca sa iba na fosforylovanú formu dipeptidu, ktorá je buď monoklonálna alebo polyklonálna (ako komerčne dostupné protilátky antifosfoserín32 IkBa od New England Biolabs, Beverly, MA, USA, kat. #9240). Akonáhle sa vytvorí komplex protilátka-fosfopolypeptid, môže sa komplex detegovať mnohými analytickými metódami, ktoré využívajú napríklad rádioaktivitu, luminiscenciu, fluorescenciu alebo optickú absorbanciu. Pri použití metódy ELISA sa môže komplex imobilizovať buď pomocou dosky viažucej biotín (ako je napríklad doska potiahnutá Neutravidinom) a potom detegovať pomocou sekundárnej protilátky konjugovanej k HRP alebo pomocou dosky viažucej protilátku (ako je doska potiahnutá Proteinom-A) a potom detegovať pomocou proteínu viažuceho biotín konjugovaného k HRP (ako je Streptavidin-HRP). Hladina účinku sa môže korelovať so štandardnou krivkou použitím syntetického fosfolipidu zodpovedajúceho substrátovému polypeptidu .
Experiment
IkBa kinázový komplex sa pripravil najskôr zriedením 10 ml frakcie S100 extraktu buniek HeLa S3 pomocou 40 ml 50 mM kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetánsulfónovej (HEPES) s pH 7,5. Potom sa pridal 40 % síran amónny a uskutočnila sa inkubácia na ľade počas 30 minút. Vyzrážaná peleta sa opätovne rozpustila pomocou 5 ml SEC pufra (50 mmol HEPES s pH 7,5, 1 mmol ditiotreitolu (DTT), 0,5 mmol kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA), 10 mmol glycerofosfátu), vyčistila sa odstreďovaním pri 20000 g počas 15 minút a filtráciou cez 0,22 gm .filtračnú jednotku. Vzorka sa naplnila do 320 ml stĺpca Superose-β FPLC (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Švédsko) ekvilibrovaného pomocou SEC pufra, pracujúceho pri rýchlosti toku 2 ml/min pri teplote 4 °C. Na aktiváciu sa použili frakcie obsahujúce markery s molekulovou hmotnosťou 670000. Pool obsahujúci kinázu sa potom aktivoval inkubáciou so 100 nmol ΜΕΚΚ1Δ, 250 gmol MgATP, 10 mmol MgCl2, 5 mmol DTT, 10 mmol 2-glycerof osf átu, 2,5 gmol Microcystin-LR počas 45 minút pri teplote 37 ’C. Aktivovaný enzým sa až do ďalšieho použitia uchovával pri teplote -80 °C. Na jamku 96-jamkovej dosky sa zlúčeniny v rôznych koncentráciách v 2 gl dimetylsulfoxidu predinkubovali počas 30 minút pri teplote 25 °C so 43 gl aktivovaného enzýmu zriedeného [1 : 25] analyzačným pufrom (50 mmol HEPES s pH 7,5, 5 mmol ditiotreitolu (DTT), 10 mmol MgCl2, 10 mmol 2-glycerof osf átu, 2,5 gmol Microcystin-LR) . Do každej jamky sa pridalo 5 ml peptidového substrátu (biotín-(CH2) 6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) v 200 gmol zásobného roztoku, všetko sa inkubovalo počas 1 hodiny a potom sa podrobilo pôsobeniu 150 ml 50 mmol HEPES s pH 7,5, 0,1 % BSA, 50 mmol EDTA a [1 : 200] protilátky. Tieto kinázové reakčné vzorky a fosfolipidové kalibračné štandardy (biotín-(CH2) 6-DRHDS [PO3] GLDSMKD-CONH2, postupne zriedenej v analyzačnom pufri v 100 gl na jamku sa postupne preniesli na dosku s Protein-A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) a inkubovali sa počas 2 hodín, pričom sa pretrepávali. Následne po troch premytiach fosfátom pufrovaným roztokom chloridu sodného (PBS) sa po 30 minútach pridalo 100 gl Streptavidinu (0,5 mg/1) konjugovaného s HRP (chrenová peroxidáza) zriedeného 50 mM HEPES/0,1 % BSA. Po piatich premytiach pomocou PBS sa pridalo 100 μί TMB substrátu (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) a zastavil sa vznik sfarbenia pridaním 100 ml 0,18 M H2SO4. Signály absorbancie sa zaznamenávali pri 450 nM. Štandardné kalibračné krivky sa prispôsobili pomocou lineárnej regresie použitím rovnice dávka-odpoveď so štyrmi parametrami. Na základe týchto štandardných kriviek sa vypočítali hladiny kinázovej aktivity s cielom stanoviť inhibičný účinok farmakologických činidiel, pri ktorých sa tento účinok predpokladá.
Nasledovná tabulka 3 ukazuje výsledky.
Zlúčenina podía príkladu 121 sa vyznačuje IC5o vo výške 1,7.
Tabulka 3
Inhibícia kinázy pri koncentrácii látky IC50 v μΜ
Príklad | IkB-ki- náza IC=0 | Príklad | IkB-ki- náza ic50 | Príklad | IkB-ki- náza ICc0 | Príklad | IkB-ki- náza IC=0 |
1 | 0,4 | 31 | 3,3 | 61 | 0, 94 | 91 | 2,3 |
2 | 0,4 | 32 | 4,6 | 62 | 0,38 | 92 | . 0,4 |
3 | 1 | 33 | 1,5 | 63 | 1,3 | 93 | 1,3 |
4 | 2,5 | 34 | 1 | 64 | 0,11 | 94 | 0, 64 |
5 | 1 | 35 | 3,5 | 65 | 0,10 | 95 | 1,0 |
6 | 3 | 36 | 1,4 | 66 | 0,7 | 96 | 1,3 |
7 | 65 | 37 | 0, 15 | 67 | 0,5 | 97 | 0, 69 |
8 | 0,2 | 38 | 11 | 68 | 0,16 | 98 | 0,9 |
9 | 0,2 | 39 | ' 0,1 | 69 | 3,0 | 99 | 0,09 |
10 | 0,4 | 40 | 2 | 70 | 0,36 | 100 | 1,5 |
11 | 0,7 | 41 | 2,2 | 71 | 3,0 | 101 | 1,8 |
12 | 0,4 | 42 | 0,8 | 72 | 0,58 | 102 | 0,8 |
13 | 0,5 | 43 | 1 | 73 | • 0,4 | 103 | 0, 31 |
14 | 4 | 44 | 2 | 74 | 3,8 | 104 | 1,0 |
15 | 0,8 | 45 | 8,3 | 75 | 0,29 | 105 | 0,4 |
16 | 0,3 | 46 | 0,3 | 76 | 0,9 | 106 | 0, 6 |
17 | 5 | 47 | 0, 6 | 77 | 4,4 | 107 | 0,4 |
18 | 23 | 48 | 4 | 78 | 2,3 | 108 | 2,1 |
19 | 3 | 49 | 0,22 | 79 | 0,18 | 109 | 2,1 |
20 | 14 | 50 | 10 | 80 | 0,31 | 110 | 0,3 |
21 | 1,8 | 51 | .0, 6 | 81 | 0,25 | 111 | 0,54 |
22 | 15 | 52 | 0, 6 | 82 | 0,15 | 112 | 0,93 |
. 23 | 22 | 53 | 1,4 | 83 | 0,06 | 113 | 0, 64 |
24 | 4,6 | 54 | 0,7 | 84 | 0, 1 | 114 | 2,1 |
25 | 31 | 55 | O oo | 85 | 0,2 | 115 | 4,6 |
26 | 12 | 56 | 0,27 | 86 | 0,7 | 116 | 1,8 |
27 | 4,5 | 57 | 4,3 | 87 | 0,75 | 117 | 0, 67 |
28 | 11 | 58 | 0, 33 | 88 | 0,28 | 118 | 0,12 |
29 | 40 | 59 | 3,2 | 89 | 0,57 | 119 | 0, 6 |
30 | 5,2 | 60 | 0,052 | 90 | 1,4 | 120 | 0,4 |
Myší heterotopický srdcový transplantačný model
V myšom heterotopickom srdcovom transplantačnom modeli naprieč všetkými histokompatibilitnými bariérami (BALB/c-»C57BL/6 alebo B6/129) je prežitie transplantátu zvyčajne obmedzené na
7,3 ± 0,4 dňa (priemer ± smerodajná odchýlka, alotransplantáty nO) (pozri napríklad Hancock, W. W., Sayegh, M. H., Zheng, X. G., Peach, R., Linsley, P. S., Turka, L. A., Costimulatory function and expresion of CD40-ligand, CD80 a CD86 or in vascularized murine cardiac allograft rejection, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 13967-13972 (1996); a Hancock, W. W., Buelow, R., Sayegh, M. H., Turka, L. A., Antibody-induced transplant arterisclerosis is prevented by graft expression of anti-oxidant and anti-apoptotic genes, Náture Med., 4, 1392-1396 (1998)).
Testoval sa účinok orálneho podávania zlúčenín podľa príkladov 49 a 60 pomocou 25 mg/kg/deň počas 14 dní počínajúcich pri transplantácii na uvedenom zvieracom modeli. Zatial čo transplantáty pri zvieratách užívajúcich nosič, t. j. metylcelulózu, boli odmietnuté po 7 dňoch (6,7 ± 0,8), transplantáty pri myšiach užívajúcich zlúčeninu 49 prežívali približne 15 dní (15,3 +0,6) a transplantáty pri zvieratách užívajúcich zlúčeninu 60 prežívali počas 20 dní (20 ± 1). Aktuálne použité imunosupresívne terapie boli pri transplantáciách obmedzené účinnosťou a/alebo značnou toxicitou. ' Pôsobenie na IkB k'inázu pomocou týchto činidiel významne predlžuje prežitie alotransplantátu bez toho, aby s tým bola spojená toxicita.
Claims (13)
1.7.11, alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
122
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli v nároku 1.
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval v prípade a), skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu
-CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alky-. lovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo v prípade a), skupinu - S (O) y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
121
1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa •už definoval, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka ale120 bo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli v nároku 1, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alky>18 lovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-0-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo -mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.1 až 1.7.11, alebo
119 skupinu -C (O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R4 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou, skupinu —CF2—CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolin, pyrazolidín, morfolín, pyridín, pyrazín, pyridazín, imidazolin, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11,
1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí
116 heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval v prípade a)
1. skupinu -CF3,
1.7.11, aleboi-0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 i
atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubsti113 tuovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval,
1. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 ^tómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.10,
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4 znamená
1.17 skupinu -CF3, alebo
1.16 skupinu -alkyl-N(R13)2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
1.15 -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
1.14 -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
1.13 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až. pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.12 skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 1.11,
1.11 skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo
110 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.10 skupinu -S(O)y-Rl4, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
1.9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
1.9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
1.9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazo109 lín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo monoaž pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9 skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
1.8 skupinu -N (R13)?, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.7.11 skupinou =0,
1.7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
1.7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
1.7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2 a R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2/ kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7
108 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo monoaž pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyridín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolin, ,
1.7.6 skupinou -NO2,
1.7.5 skupinou -COOR15, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
1.7.4 skupinou -OH,
1.7.3 skupinou -NH2,
1.7.2 atómom halogénu,
1.7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
1.7 -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.6 skupinu -NH2,
1.5 skupinu -NO2,
1.4 skupinu -COOH,
1.3 skupinu -CN,
1.2 atóm halogénu,
1.1 atóm vodíka,
1.7.1 až 1,7.11, alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C (O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6 znamená atóm vodíka,
R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda významy uvedené v nároku 1.
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo v prípade a), skupinu -S (0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu
-CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C (0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo v prípade a), skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6 znamená atóm vodíka, a
R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda význam uvedené v nároku 1, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uh98 líka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C (0)-fenylovú skupinu, ^-C (0) -pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovéj časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo s tou výhradou, že R18 neznamená skupinu NH2, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R4 znamená kyanoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm.vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C (O)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú sku97 pinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
I
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyridín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R )2, kde R nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
15. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
R5 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pre R5 v prípade a) ,
R6 znamená atóm vodíka, a
R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
1.7.11,
1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo v prípade a)
1. skupinu -CF3,
1. atóm vodíka
1.7.11, alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval,
1. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4 znamená
1.17 skupinu -CF3, alebo
1.16 skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v al88 kýlovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
1.15 -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
1.14 -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
1.13 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.12 skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 1.11,
1.11 skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1. až 1.7.11,
1.10 skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
1.9.4 skupinu -N (R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
1.9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
1.9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina j e'nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazin, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo monoaž pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je monoaž trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9 skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
1.8 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.7.11 skupinou =0,
1.7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
1.7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazin, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
1.7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2 a R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových
I atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyridín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín,
1.7.6 skupinou -NO2,
1.7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
1.7.4 skupinou -OH,
1.7.3 skupinou -NH2,
1.7.2 atómom halogénu,
1.7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
1.7 -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.6 skupinu -NH2,
1.5 skupinu tNO2,
1.4 skupinu -COOH,
1.3 skupinu -CN,
1.2 atóm halogénu,
1.1 atóm vodíka,
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo/a stereoizomérna forma zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľná sol zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
B6, B7, B8 a Bg sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm uhlíka a atóm dusíka, pričom B6, B7, Bg a Bg neznamenajú spolu viac než dva atómy dusíka súčasne; pričom v prípade a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú
2. skupinu -CF2-CF3,
115 skupinu -CN, skupinu -COOH, skupinu -NO2, skupinu —NH2,
-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
2. skupinu -CF3,
2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, s tou výhradou, že R1 a R2 neznamenajú spoločne atóm vodíka,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu .1 až 4 atómov uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N(RiE)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C(0)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka y alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval, a
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisub102 stituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, skupinu -C (O)-R9 alebo skupinu -S(O)2 -R9, kde
R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlika, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde v prípade a)
Ββ, B7, Bg a Bg znamenajú každý atóm uhlíka, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
2. skupinu -CF2-CF3,
2. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4,
2. skupinu -CF3,
3. skupinu -C(O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo skupinu -N (R13) 2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7, alebo
3. skupinu -CF2-CF3,
3. Zlúčenina všeobecného vzorca II
100 alebo stereoizomérna forma zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo/a fyziologicky prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R1 a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -N(R18)2z kde
R nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín,
101 piperidín, piperazín, pyridín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín,
3. skupinu -CN,
3. skupinu -C (O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7, alebo
3. skupinu -CF2-CF3,
4. skupinu -S(O)2-R9, kde R9 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 3., alebo
R4 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklický zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, piperidín, tetrahydropyridín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, imidazolín, izoxazolidín, tiofén, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín, alebo
R3 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklus obsahujúci v kruhu ďalší atóm kyslíka zvolený zo skupiny zahŕňajúcej morfolín, izoxazolidín a 2-izoxazolín,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 majú nezávisle jeden od druhého významy, ktoré sa už uviedli pod 1.1 až 1.18 v prípade a),
R3 znamená
4. skupinu -CN,
4. Zlúčenina všeobecného vzorca II podlá nároku 3, kde
R1 'znamená atóm brómu, skupinu -CF3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka,
R3 znamená skupinu -N(Ri8)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka,
-N-C(O)-pyridylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1- až· 7 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu Obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu -S(O)2-CH3.
4. skupinu -COOH,
4. skupinu -S(O)2-R9, kde R9 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 3., alebo
R4 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria hetero92 cyklický zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, piperidín, tetrahydropyridín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, alebo
R3 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklus obsahujúci v kruhu ďalší atóm kyslíka zvolený zo skupiny zahŕňajúcej morfolín, izoxazolidín a 2-izoxazolín,
R6 znamená atóm vodíka, a
R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 majú nezávisle jeden od druhého významy, ktoré sa už uviedli pod 1.1 až 1.18 v prípade a),
R3 znamená
4. skupinu -CN,
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
5. Zlúčenina všeobecného vzorca II podľa ktoréhokoľvek z náro103 kov 3 alebo 4, kde
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená skupinu -N-C(O)-CH2-O-CH3, a
R2 a R5 znamenajú atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená -N-C(O)-pyridylovú skupinu, pričom pyridylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -O-CH3, a
R5 znamená atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená -N-C(O)-fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je mono- alebo disubstituovaná atómom fluóru, a
R2 a R5 znamenajú každý atóm vodíka.
5. skupinu -NO2,
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
6. skupinu -NH2,
111
6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že
a) sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca III v ktorom má každý zo symbolov R1, R2, R3, R4, Be, B7, Bg a Bj významy, ktoré sa definovali pre všeobecný vzorec I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
104 v prítomnosti kyseliny, konvertuje sa na zlúčeninu všeobecného vzorca V (V) a podrobí sa reakcii s hydrátom hydrazínu a neskôr s formaldehydom (R6 znamená atóm vodíka) alebo aldehydom všeobecného vzorca R6-CHO, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) a oxiduje sa, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca vil (VII),
b) kde R1 až R4 a Bs až B9 majú významy, ktoré sa uviedli pre všeobecný vzorec I, a R5 znamená atóm vodíka, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca VII podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
Y-R(VIII), v ktorom
105
Y znamená atóm halogénu alebo skupinu -OH, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa uviedli pre všeobecný vzorec pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, alebo
c) sa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa vďaka svojej chemickej štruktúre vyskytuje v enantiomérnych formách, pripravená spôsobom a) alebo b), prevedie na čisté enantioméry pomocou tvorby soli s enantiomérne čistými kyselinami či bázami, chromatografie na chirálnych stacionárnych fázach alebo derivatizácie pomocou chirálnych enantiomérne čistých zlúčenín, ako sú aminokyseliny, separácie takto získaných diastereoizomérov a odstránením chirálnych pomocných skupín, alebo
d) sa zlúčenina všeobecného vzorca I pripravená spôsobom a), b) alebo c) izoluje buď vo voľnej forme alebo sa v prípade prítomnosti kyslých či bázických skupín konvertuje na fyziologicky prijateľné soli.
6. skupinu -NH2,
6. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
7.8 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
7.1 -O-fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
líka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R13) 2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-0-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až péntasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
7.11 skupinou =0,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, tiofén, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolíri,
7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezá112 visle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7,11,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
7.6 skupinou -NO2,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou -NH2,
7.2 atómom halogénu,
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
7. -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5 alebo/a fyziologicky prijateľnej soli zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a prípadne stereoizomérnej formy zlúčenín všeobecného vzorca I, spoločne s farmaceutický vhodnou a fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, prísadou alebo/a ďalšími účinnými zlúčeninami a pomocnými látkami.
7.8 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrázín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
7.6 skupinou -N02,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou NH2,
7.2 atómom halogénu,
7.1 -O-fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1..7.1 až 1.7.11,
7. -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.11 skupinou =0,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolin, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolin, izoxazolidín, tiofén, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín,
7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S (O) y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
7.6 skupinou -N02,
7.5 skupinou -COOR10, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou -NH2,
7.2 atómom halogénu,
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
7. -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
8. skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
8. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval,
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I
106 alebo/a stereoizomérnej formy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateínej soli zlúčenín všeobecného vzorca I, na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch zo skupiny kĺbových zápalov, vrátane artritídy, reumatoidnej artritídy a ďalších artritických stavov, ako sú reumatoidná spondylitída, dnová artritída, traumatická artritída, ružienková artritída, psoriatická artritída a osteoartritída, akútnej synovitídy, tuberkulózy, aterosklerózy, svalových degeneračných ochorení, kachexie, Reiterovho syndrómu, endotoxémie, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, dny, toxického šokového syndrómu, chronických plúcnych zápalových ochorení, vrátane astmy a syndrómu respiračnej tiesne dospelých silikózy, pľúcnej sarkoidózy, resorpčných kostných ochorení, reperfúzneho poškodenia, karcinóz, leukémie, sarkómov, nádorov lymfatických uzlín, kožných karcinóz, lymfómu, apoptózy, reakcie transplantátu proti hostiteľovi, odmietaniu alotransplantátu, lepry, infekcií, ako sú vírusové infekcie, napríklad HIV, cytomegalovírus, chrípkový vírus, adenovírus a skupina vírusov Herpes, parazitických infekcií, napríklad malárie, ako je mozgová malária, a kvasinkových a hubových infekcií, napríklad hubovej meningitídy, horúčky a myalgií kvôli infekcii, AIDS, t. j. syndrómu získaného zlyhania imunity, s AIDS spätého komplexu, sekundárnej kachexie v súvislosti s infekciou alebo malignitou, sekundárnej kachexie v súvislosti so syndrómom získaného zlyhania imunity alebo rakovinou, tvorby koloidného alebo jazvovitého tkaniva, pyrézy, diabetu a zápalových ochorení čriev, ako sú Crohnova choroba a ulceratívna kolitída, ochorení alebo poranení mozgu, pri ktorých sa vyskytuje nadmerná expresia TNFD, ako sú roztrúsená skleróza, a poranení hlavy alebo psoriázy, Alzheimerovej choroby, karcinomatóznych porúch, t. j. posilnenie cytotoxickej terapie, srdcového infarktu, chronickej obštruktívnej pľúcnej choroby a syndrómu akútnej respiračnej tiesne, pričom
Ββ, B7, Bg a Bg sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm uhlíka a atóm dusíka, pričom Ββ, B7, Bg a Bg neznamenajú
107 spolu viac než dva atómy dusíka súčasne; pričom v prípade a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú
8. skupinu - N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
8. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde
R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo,
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 8, kde v prípade a)
Ď6z B7, Bg a Βθ znamenajú každý atóm uhlíka,
118 substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
117 tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už defihovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
9. skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7 s tou výhradou, že skupina -N(R13)2 neznamená skupinu -NH2, alebo
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
9. skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituované nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
9.4 skupinu -N (R13) 2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotia94 zolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolin, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
9. skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
9.4 skupinu -N (R13) 2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7 s tou výhradou, že skupina -N (R13) 2 neznamená skupinu -NH2, alebo
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod- 1.7.1 až
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
9. skupinu -NH-C (O) -R15, kde R15 znamená
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo stereoizomérnej formy zlúčenín všeobecného vzorca II alebo/a fyziologicky prijateľnej soli zlúčenín všeobecného vzorca II podía nároku 8 alebo 9, kde
R1 a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N (R18) 2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už de123 finovalo pod 1.7.1 až 1Í7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, pyridín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N (R18)2, kde
R nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo, a
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10
124 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, skupinu -C(0)-R9 alebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y nadobúdajú významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
10. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.10,
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
10. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 10, kde
R1 znamená atóm brómu, skupinu -CF3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka,
R3 znamená skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, N-C(O)-pyridylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo monoaž trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu —S(O) 2—
125
-CH3.
11. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
11. skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 10,
11. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
11. skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 10,
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II podlá ľubovoľného z nárokov 10 alebo 11, kde
R1 znamená atóm chlóru,
I
R3 znamená skupinu -N-C (O)-CH2-O-CH3, a
R2 a R5 znamenajú atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená -N-C(0)-pyridylovú skupinu, pričom pyridylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -0-CH3, a
R5 znamená atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru, ,
R3 znamená -N-C(O)-fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je mono- alebo disubstituovaná atómom fluóru, a
R2 a R5 znamenajú každý atóm vodíka.
12. skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 11.,
13. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
15. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
R5 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pre R5 v prípade a)
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
12. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
13. -O-alkylcykioalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, alebo
14. skupinu -alkyl-N(R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alky114
substituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4,
12. skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 11.,
13. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
12. -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
13. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
R5 znamená
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a II podľa ľubovoľného z nárokov 8 až 12, pri ktorom je poruchou liečenie astmy, osteoartritídy, reumatickej artritídy v prípade zápalu, Alzheimerovej choroby, karcinomatóznych ochorení, t. j. na poši,i nenie cytotoxickej liečby, a srdcového infarktu.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00105514A EP1134221A1 (en) | 2000-03-15 | 2000-03-15 | Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors |
EP00125169A EP1209158A1 (en) | 2000-11-18 | 2000-11-18 | Substituted beta-carbolines |
PCT/EP2001/002237 WO2001068648A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-02-28 | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK13082002A3 true SK13082002A3 (sk) | 2003-04-01 |
Family
ID=26070675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1308-2002A SK13082002A3 (sk) | 2000-03-15 | 2001-02-28 | Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6627637B2 (sk) |
JP (1) | JP5000828B2 (sk) |
KR (1) | KR100826817B1 (sk) |
CN (1) | CN100509810C (sk) |
AT (1) | ATE465161T1 (sk) |
AU (2) | AU3741801A (sk) |
BR (1) | BR0109161A (sk) |
CA (1) | CA2402549A1 (sk) |
CZ (1) | CZ301077B6 (sk) |
DE (1) | DE60141895D1 (sk) |
EE (1) | EE200200523A (sk) |
HK (1) | HK1054039B (sk) |
HR (1) | HRP20020748A2 (sk) |
HU (1) | HUP0300894A3 (sk) |
IL (2) | IL151695A0 (sk) |
ME (1) | MEP28108A (sk) |
MX (1) | MXPA02007981A (sk) |
NO (1) | NO324248B1 (sk) |
NZ (1) | NZ521386A (sk) |
PL (1) | PL357284A1 (sk) |
RU (1) | RU2277095C2 (sk) |
SK (1) | SK13082002A3 (sk) |
YU (1) | YU65502A (sk) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3741801A (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Aventis Pharma Gmbh | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity |
WO2002060386A2 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | METHODS OF TREATING INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING INHIBITORS OF IλB KINASE (IKK) |
JP4599501B2 (ja) * | 2001-11-07 | 2010-12-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 多発性骨髄腫および他の癌の処置におけるIκBのインヒビターとしてのカルボリン誘導体 |
US7462638B2 (en) * | 2002-08-17 | 2008-12-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy |
US20040166095A1 (en) * | 2003-02-25 | 2004-08-26 | Blazar Bruce R. | Methods for preventing GVHD |
JP2006522824A (ja) * | 2003-04-09 | 2006-10-05 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 炎症性疾患を処置するために有用なβ−カルボリン |
UA88638C2 (ru) * | 2004-04-09 | 2009-11-10 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Бета-карболины, полезные для лечения воспалительного заболевания |
US8957070B2 (en) | 2005-04-20 | 2015-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity |
US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
CA2630562C (en) * | 2005-11-22 | 2013-12-31 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases |
US20090137579A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-05-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mesylate salt of an IKK inhibitor |
US20090131422A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-05-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Salts of an IKK inhibitor |
CN101945867A (zh) | 2007-12-19 | 2011-01-12 | 安姆根有限公司 | 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物 |
EP2240481A1 (en) | 2008-01-11 | 2010-10-20 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists |
CN101245066B (zh) * | 2008-01-23 | 2010-11-10 | 复旦大学 | 一种制备7-烷氧基-2,9-二氮芴衍生物的方法 |
MX2010010975A (es) * | 2008-04-07 | 2010-11-01 | Amgen Inc | Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular. |
WO2010096036A2 (en) | 2008-05-14 | 2010-08-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and kits for monitoring the effects of immunomodulators on adaptive immunity |
BRPI0909957A2 (pt) * | 2008-06-11 | 2016-04-19 | Genentech Inc | "composto, composição farmacêutica, método de inibir o crescimento anormal de células ou de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, método de tratamento do câncer em um mamífero" |
JP5599784B2 (ja) * | 2008-06-11 | 2014-10-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ジアザカルバゾール類と使用方法 |
US20100074939A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-03-25 | Osteogenex Inc. | Harmine compounds for promoting bone growth |
CN101717397B (zh) * | 2008-10-09 | 2012-11-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 |
US8629158B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003021A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003005A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003012A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US20110183938A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-07-28 | Genentech, Inc. | 1,7-diazacarbazoles and methods of use |
RU2419431C1 (ru) * | 2010-02-10 | 2011-05-27 | Андрей Александрович Винник | ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ |
US8685969B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
US9168247B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-10-27 | Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix | Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders |
EP2455378A1 (en) * | 2010-11-03 | 2012-05-23 | Philip Morris Products S.A. | Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof |
WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
WO2012088124A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
JP5854492B2 (ja) * | 2011-02-24 | 2016-02-09 | 国立大学法人 岡山大学 | 軟骨細胞分化誘導促進剤 |
DK2937349T3 (en) | 2011-03-23 | 2017-02-20 | Amgen Inc | CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3 |
CN102250089B (zh) * | 2011-05-20 | 2012-11-14 | 中国科学院南海海洋研究所 | β-咔啉生物碱及其在制备抗疟疾药物中的应用 |
ES2971913T3 (es) | 2013-03-14 | 2024-06-10 | Osteoqc Inc | Derivados de un alquil-amina harmina para la promoción del crecimiento de los huesos |
ES2654161T3 (es) * | 2013-05-28 | 2018-02-12 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos |
EP3016951B1 (en) * | 2013-07-02 | 2017-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors |
EP3016950B1 (en) * | 2013-07-02 | 2017-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors |
EP4063358B1 (en) | 2016-12-22 | 2024-05-22 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Histone methyltransferase inhibitors |
ES2949402T3 (es) * | 2017-06-09 | 2023-09-28 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de azaindol como inhibidores de la histona metiltransferasa |
CA3188049A1 (en) * | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Oncocross Co.,Ltd. | Composition for preventing and treating muscular disease |
MX2021001752A (es) | 2018-08-14 | 2021-06-23 | Osteoqc Inc | Compuestos de pirrolo-dipiridina. |
US11903949B2 (en) | 2018-08-14 | 2024-02-20 | Ossifi Therapeutics Llc | Fluoro beta-carboline compounds |
WO2020072675A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Northwestern University | Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c) |
CN111374975A (zh) * | 2018-12-27 | 2020-07-07 | 北京大学 | 去氢骆驼蓬碱的药物用途 |
CN112047940B (zh) * | 2020-08-28 | 2021-06-29 | 南通大学 | 含1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉单元的吡唑化合物的制备与用途 |
WO2024012554A1 (zh) * | 2022-07-14 | 2024-01-18 | 上海日馨医药科技股份有限公司 | Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法 |
US11939330B1 (en) * | 2023-08-25 | 2024-03-26 | King Faisal University | Pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE568675C (de) * | 1930-10-04 | 1933-01-27 | Boots Pure Drug Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von O-Alkyl-, Oxyalkyl- oder Alkylaminoalkylaethern des Harmols oder Harmalols |
DK72180A (da) * | 1979-04-10 | 1980-10-11 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af diazatricycler samt salte deraf |
DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4631149A (en) | 1983-07-25 | 1986-12-23 | University Of Illinois | Antiviral eudistomins from a marine tunicate |
JPS63250378A (ja) * | 1987-04-07 | 1988-10-18 | Mitsubishi Kasei Corp | インド−ル誘導体 |
CA2140722A1 (en) | 1994-01-24 | 1995-07-25 | Joseph A. Jakubowski | Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors |
DE4435477A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
US5532261A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-02 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use |
WO1998006719A1 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 4-substituted beta-carbolines as immunomodulators |
ATE215369T1 (de) * | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
US5843721A (en) | 1997-07-03 | 1998-12-01 | Tularik Inc. | Nucleic acids encoding human NIK protein |
ZA9810766B (en) * | 1997-11-28 | 1999-05-25 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity |
DE19807993A1 (de) * | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Bayer Ag | Verwendung von ß-Carbolinderivaten zur Bekämpfung von TNF-alpha-abhängigen Krankheiten |
AU3741801A (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Aventis Pharma Gmbh | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity |
-
2001
- 2001-02-28 AU AU3741801A patent/AU3741801A/xx active Pending
- 2001-02-28 SK SK1308-2002A patent/SK13082002A3/sk unknown
- 2001-02-28 PL PL01357284A patent/PL357284A1/xx unknown
- 2001-02-28 CN CNB018064701A patent/CN100509810C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 BR BR0109161-1A patent/BR0109161A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 EE EEP200200523A patent/EE200200523A/xx unknown
- 2001-02-28 RU RU2002127682/04A patent/RU2277095C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 CZ CZ20023031A patent/CZ301077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 AT AT01909799T patent/ATE465161T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 DE DE60141895T patent/DE60141895D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 CA CA002402549A patent/CA2402549A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 MX MXPA02007981A patent/MXPA02007981A/es active IP Right Grant
- 2001-02-28 JP JP2001567739A patent/JP5000828B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 NZ NZ521386A patent/NZ521386A/en unknown
- 2001-02-28 ME MEP-281/08A patent/MEP28108A/xx unknown
- 2001-02-28 IL IL15169501A patent/IL151695A0/xx unknown
- 2001-02-28 KR KR1020027012072A patent/KR100826817B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 YU YU65502A patent/YU65502A/sh unknown
- 2001-02-28 AU AU2001237418A patent/AU2001237418B2/en not_active Ceased
- 2001-02-28 HU HU0300894A patent/HUP0300894A3/hu unknown
- 2001-03-15 US US09/812,785 patent/US6627637B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-11 NO NO20024338A patent/NO324248B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 IL IL151695A patent/IL151695A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 HR HR20020748A patent/HRP20020748A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-28 US US10/627,978 patent/US7026331B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-09 HK HK03106409.9A patent/HK1054039B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-28 US US11/390,287 patent/US7348336B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK13082002A3 (sk) | Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú | |
EP2262808B1 (en) | Chemokine receptor modulators | |
MXPA06013593A (es) | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. | |
AU765128B2 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
AU2001237418A1 (en) | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity | |
EP1268477A1 (en) | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity | |
EP1209158A1 (en) | Substituted beta-carbolines | |
WO1995028387A1 (fr) | Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose | |
JP2006506352A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン化合物 | |
EA002907B1 (ru) | Производные 6-фенилпиридил-2-амина, полезные в качестве ингибиторов nos | |
JP2003527394A5 (sk) | ||
JP2000119271A (ja) | 1h―イミダゾピリジン誘導体 | |
JP2007528394A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害薬 | |
WO2002046158A2 (en) | Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase | |
US4820710A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2002088122A1 (fr) | Composes heterocycliques | |
CA2578880A1 (en) | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof | |
IL279452A (en) | History of pyrazole as MALT1 inhibitors | |
CZ265498A3 (cs) | Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
JPH0545591B2 (sk) | ||
ES2250750T3 (es) | Aroil piridinonas. | |
EP0461264A1 (en) | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient | |
CZ155096A3 (en) | Aminoalkylaminopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
WO1998023607A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydropyridine | |
JP2000239277A (ja) | イミダゾキナゾリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FB9A | Suspension of patent application procedure |