SK13082002A3 - Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK13082002A3
SK13082002A3 SK1308-2002A SK13082002A SK13082002A3 SK 13082002 A3 SK13082002 A3 SK 13082002A3 SK 13082002 A SK13082002 A SK 13082002A SK 13082002 A3 SK13082002 A3 SK 13082002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
carbon atoms
mono
Prior art date
Application number
SK1308-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Olaf Ritzeler
Alfredo Castro
Louis Grenier
Francois Soucy
Wayne W. Hancock
Hormoz Mazdiyasni
Vito Palombella
Julian Adams
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP00105514A external-priority patent/EP1134221A1/en
Priority claimed from EP00125169A external-priority patent/EP1209158A1/en
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority claimed from PCT/EP2001/002237 external-priority patent/WO2001068648A1/en
Publication of SK13082002A3 publication Critical patent/SK13082002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Description

Oblasť techniky i
Predkladaný vynález sa týka nových substituovaných β-karbolínov, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Patentový spis US 4,631,149 opisuje β-karbolíny použiteľné ako antivírusové, antibakteriálne a protinádorové činidlá. Patentový spis US 5,604,236 opisuje β-karbolínové deriváty obsahujúce kyslú skupinu, použiteľné ako inhibítory syntézy tromboxánu. DE 198 07 993 Al opisuje β-karbolínové deriváty použiteľné na liečenie ochorení závislých od TNFa.
NFkB je heterodimérny transkripčný faktor, ktorý môže aktivovať veľké množstvo génov, ktoré okrem iného kódujú prozápalové cytokíny, ako sú IL-1, IL-2, TNFa alebo IL-65. NFkB je prítomný v cytozole buniek, vytvára komplex so svojim prirodzene sa vyskytujúcim inhibítorom IkB. Stimulácia buniek, napríklad prostredníctvom cytokínov, vedie k fosforylácii a následne k proteolytickej degradácii IkB. Táto proteolytická degradácia vedie k aktivácii NFkB, ktorý následne migruje do jadra bunky a tu aktivuje veľké množstvo prozápalových génov.
Pri ochoreniach, ako sú reumatoidná artritída (v prípade zápalu), osteoartritída, astma, srdcový infarkt, Alzheimercva choroba alebo ateroskleróza, je NFkB aktivovaný nad normálnu mieru. Inhibícia NFkB je prospešná aj pri liečbe rakoviny, zatiaľ sa tu používa na posilnenie cytostatickej liečby. Bolo možné preukázať, že liečivá, ako sú glukokortikoidy, salicyláty alebo soli zlata, ktoré sa používajú pri reumatickej liečbe, inhibičným spôsobom zasahujú na rôznych miestach do signálneho reťazca aktivujúceho NFkB alebo priamo ovplyvňujú transkripciu génov. Prvým stupňom v uvedenej signálnej kaskáde je degradácia IkB. Táto fosforylácia je regulovaná špecifickou IkB kinázou. Do dnešného dňa nie sú známe žiadne inhibítory, ktoré špecificky inhibujú IkB kinázu..
Pri pokuse získať účinné zlúčeniny na liečenie reumatoidnej artritídy (v prípade zápalu), osteoartritídy, astmy, srdcového infarktu, Alzheimerovej choroby, rakovinových ochorení (podpora cytotoxickej liečby) alebo aterosklerózy sa teraz zistilo, že benzimidazoly podľa vynálezu sú silnými a veľmi špecifickými inhibítormi IkB kinázy.
Podstata vynálezu
Preto sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I
alebo/a stereoizomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
B6, B7, B8 a B9 sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm uhlíka a atóm dusíka, pričom B8, B?, B= a B9 neznamenajú spolu viac než dva atómy dusíka súčasne; pričom v prípade a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú
1.1 atóm vodíka,
1.2 atóm halogénu,
1.3 skupinu -CN,
1.4 skupinu -COOH,
1.5 skupinu -N02,
1.6 skupinu -NH2,
1.7 -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
1.7.2 atómom halogénu,
1.7.3 skupinou -NH2,
1.7.4 skupinou -OH,
1.7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
1.7.6 skupinou -N02,
1.7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2 a R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-0-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono4 až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
1.7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
1.7.1 až 1.7.11,
1.7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
1.7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
1.7.11 skupinou =0,
1.8 skupinu -N (R13)?, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.9 skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
1.9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, te! trahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, ,pyrazín', oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo monoaž pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je meno- až trisubstituované nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
1.9.4 skupinu -N (R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
1.9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
1.10 skupinu -S(O)y-RH, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.11 skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo' alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.12 skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 1.11,
1.13 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.14 -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
1.15 -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej1 časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
1.16 skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
1.17 skupinu -CF3, 'alebo
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4 znamená
1. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
2. skupinu -CF3,
3. skupinu -CF2-CF3,
4. skupinu -CN,
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
6. skupinu -NH2,
7.. -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
7.2 atómom halogénu,
7.3 skupinou -NH2,
7.4 skupinou -OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.6 skupinou -N02,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(0)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
7.8 -0-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je v každom -prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.11 skupinou =0,
8. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v'alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
9. skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolin, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolin, izoxazolidin, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
9.2 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už defi9 novali pod 1.7.7 s tou výhradou, že skupina -N(R13)2 neznamená skupinu -NH2, alebo
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
10. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pri.čom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
11. skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 10.,
12. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
13. -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
1-4. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už. uviedli pod 1.7.7,
R5 znamená
1. atóm vodíka
2. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov, uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
3. skupinu -C (O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová sku10 pina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo skupinu -N (R13) 2/ kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7, alebo
4. skupinu -S(O)2~R9, kde R9 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 3., alebo
R4 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklus, alebo
R3 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklus obsahujúci v kruhu ďalší atóm kyslíka, a
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 majú nezávisle jeden od druhého významy, ktoré sa už uviedli pod 1.1 až 1.18 v prípade a),
R3 znamená
1. skupinu -CF3,
2. skupinu -CF2-CF3,
3. skupinu -CN,
4. skupinu -COOH,
5. skupinu -NO2,
6. skupinu -NH2,
7. ' -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
7.2 atómom halogénu,
7.3 skupinou NH2,
7.4 skupinou -OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo al11 kýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.6 skupinou -NO2,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
7.8 -0-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazin, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.11 skupinou =0,
8. skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
9. skupinu -NH-C (0) -R15, kde R15 znamená
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, ,, 9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11,
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
11. skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11,
12. skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 11.,
13. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
15- -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
16. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
R5 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pre R5 v prípade a) ,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu. ' ’
I
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom v prípade a)
Bď, B7, B8 a Bg znamenajú každý atóm uhlíka, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uh14 líka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenyiovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná fenyiovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alky15 lovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C (0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej. časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 , znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1. až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, knoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu
-CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu -SfOly-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú sku17 pinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituo1 vaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca II
N (II) alebo stereoizomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca II alebo/a fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca
II, v ktorom
R1 a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -N (R18) 2, kde
R nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C (0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -N (R18)2, kde
R1® nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlika v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti,. -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, a
R5 znamená atóm vodíka,- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -C(O)-R9 alebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R1 znamená atóm brómu, skupinu -CF3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka,
R3 znamená skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, N-C(O)-pyridylovú skupinu, -C (O)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo monoaž trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu -S(O)2-CH3.
Špecificky výhodné zlúčeniny a všetky ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré ilustrujú zlúčeniny podľa vynálezu, zahŕňajú nasledovné zlúčeniny:
Cl
Obzvlášť výhodné sú nasledovné zlúčeniny:
N-(6-chlór-9ŕí-p-karbolin-8-yl) nikotínamid, ako aj jeho bismezylátová soľ, bistrifluóracetátová sol a bishydrochloridová sol N-(6-chlór-9tf-P-karbolin-8-yl)nikotínamidu, N-(6-chlór-9H~p-karbolin-8-yl)-3,4-difluórbenzamid, ako aj hydrochloridová sol N- ( 6-chlór-9ŕí-p-karbolin-8-yl) - 3,4-dif luórbenzamidu, N- (6-chlór-7-metoxy-9H-p-karbolin-8-yl)nikotínamid, ako aj bistrifluóracetátová sol a bishydrochloridová sol N-(6-chlór-7-metoxy-9/í-p-karbolin-8-yl)nikotínamidu a · 6-chlór-N-(6-chlór-9tf-p~karbolin-8-yl)nikotínamid.
Termín „alkylová skupina samotný alebo ako časť iného substituenta, ak sa neuvádza inak, znamená uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, ako sú metylová skupina, etylová skupina n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, nonylová skupina, oktylová skupina, dekanylová skupina, alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako sú cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina.
Termín „alkoxyskupina samotný alebo ako časť iného substituenta, ak sa neuvádza inak, znamená -O-alkylovú skupinu alebo substituovanú -O-alkylovú skupinu.
I
Termín „heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov znamená zvyšok monocyklického nasýteného systému obsahujúceho 5 až 7 kruhových atómov, ktorý obsahuje ako členy kruhu 1, 2 alebo 3 heteroatómy. Príkladmi heteroatómov sú atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Príkladmi termínu „heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov sú pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín.
Termín „arylová skupina samotný alebo ako časť iného substituenta, ak sa neuvádza inak, označuje organický zvyšok odvodený od aromatickej molekuly pomocou odstránenia jedného atómu vodíka, ako sú fenylová skupina, pyridylová skupina, tiazolylová skupina, morfolinylová skupina a naftylová skupina.
Termín „substituovaná alkylová skupina znamená alkylový zvyšok substituovaný ·,na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, nitroskupinu, sulfoskupinu, aminoskupinu, substituované aminoskupiny, karboxylovú skupinu, alkoxyskupinu, -O-arylovú skupinu, substituovanú -O-arylovú skupinu a hydroxylovú skupinu.
Termín „substituovaná arylová skupina znamená arylový zvyšok substituovaný na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nitroskupinu, sulfoskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu a hydroxylovú skupinu, vý23 hodne je arylový zvyšok substituovaný v polohách 1 až 3 jednou až tromi skupinami.
Termín „substituovaná aminoskupina označuje skupinu -N (R13) 2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého .atóm vodíka, sulfoskupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, -C(0)-alkylovú skupinu, -C(0)-NH-arylovú skupinu, -C(0)-0-arylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu alebo -C(0)-0-arylovú skupinu, kde každá alkylová skupina alebo arylová skupina môže byť nezávisle substituovaná.
Termín „sulfoskupina označuje skupinu -S(O)y-R14, kde
R14 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu, aminoskupinu alebo substituovanú aminoskupinu, a y znamená 0, 1 alebo 2.
Termín „atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Termín „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka znamená uhľovodíkový zvyšok, ktorého uhlíkový reťazec je priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a stereoizomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III .NH,
III) , v ktorom má každý zo symbolov R1, R2, R3, R4, B6, B7, B8 a B9 významy, ktoré sa definovali pre všeobecný vzorec I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) v prítomnosti kyseliny, konverziu na zlúčeninu všeobecného vzorca V
(V) , reakciu s hydrátom hydrazínu a neskôr s formaldehydom (R6 znamená atóm vodíka) alebo aldehydom všeobecného vzorca R6-CHO, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VI
(VI) a oxidáciu, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VII
kde R1 až R4 a B6 až B9 majú významy, ktoré sa uviedli pre všeobecný vzorec I, a R5 znamená atóm vodíka, alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
Y-R5 (VIII), v ktorom
Y znamená atóm halogénu alebo skupinu -OH, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa uviedli pre všeobecný vzorec I pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, alebo
c) premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá sa vďaka svojej chemickej štruktúre vyskytuje v enantiomérnych formách, pripravenej spôsobom a) alebo b), na čisté enantioméry pomocou tvorby soli s enantiomérne čistými kyselinami či bázami, chromatografie na chirálnych stacionárnych fázach alebo derivatizácie pomocou chirálnych enantiomérne čistých zlúčenín, ako sú aminokyseliny, .separácie takto získaných diastereoizomérov a odstránením chirálnych pomocných skupín, alebo
d) izoláciu zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených spôsobom
a), b) alebo c) buď vo volnej forme alebo v prípade prítomnosti kyslých či bázických skupín ich konverziu na fyziologicky prijatelné soli.
Príprava fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I schopných tvoriť soli, vrátane ich stereoizomérnych foriem, sa uskutočňuje známymi spôsobmi. S bázickými činidlami, ako sú hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoxidy, ako aj amoniak či organické bázy, napríklad trimetyl- alebo trietylamín, etanolamín alebo trietanolamín alebo alternatívne bázické aminokyseliny, napríklad lyzín, ornitín alebo arginín, tvoria karboxylové kyseliny stabilné soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo prípadne substituované amóniové so26 li. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú bázické skupiny, môžu sa pomocou silných kyselín pripraviť aj stabilné adičné soli s kyselinou. Na tento účel sú vhodné tak anorganické, ako aj organické kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina 4-brómbenzénsulfónová, kyselina cyklohexylamidosulfónová, kyselina trifluórmetylsulfónová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vínna, kyselina jantárová alebo kyselina trifluóroctová.
Predkladaný vynález sa týka aj liečiv, ktoré obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a prípadne stereoizomérnej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I, spoločne s farmaceutický vhodnou a fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, prísadou alebo/a inou účinnou látkou a pomocnou látkou.
Vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na prevenciu a liečenie všetkých porúch, pri ktorých zohráva rolu liečenie zvýšenej aktivity IkB kinázy. Toto napríklad zahŕňa astmu, reumatoidnú artritídu (v prípade zápalu) , osteoartritídu, Alzheimerovu chorobu, karcinomatózne poruchy (posilnenie cytotoxickej liečby), srdcový infarkt alebo aterosklerózu.
Liečivá podľa vynálezu sa vo všeobecnosti podávajú orálne alebo parenterálne alebo rektálne, inhalačné či transdermálne.
Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I
alebo/a stereoizomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečenie zvýšenej aktivity IkB kinázy, pričom
Ββ, B7, Bg a Bg sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm uhlíka a atóm dusíka, pričom B6, B7, B8 a B5 neznamenajú spolu viac než dva atómy dusíka súčasne; pričom substituenty R1, R2, R3, R4 a R8 . nezávisle jeden od druhého znamenajú
1. atóm vodíka,
2. atóm halogénu,
3. skupinu -OH,
4. skupinu -CN,
5. sulfoskupinu,
6. skupinu -N02,
7. skupinu -NH2,
8. alkoxyskupinu,
9. substituovanú aminoskupinu,
10. skupinu -NH-C (0)-R15, kde
R15 znamená heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu,
11. skupinu -COOH,
12. skupinu -O-R10, kde ’
R10 znamená alkylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
13. skupinu -C(O)-R12, kde
R12 znamená alkylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
14. skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli,
15. arylovú skupinu,
16. -O-arylovú skupinu,
17. substituovanú arylovú skupinu,
18. substituovanú -O-arylovú skupinu,
19. alkylovú skupinu,
20. substituovanú alkylovú skupinu,
21. skupinu -CF3, alebo
22. skupinu -CF2-CF3, s tou výhradou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a
R8 neznamená atóm vodíka,
R5 znamená
1. atóm vodíka
2. alkylovú skupinu,
3. alkylovú skupinu substituovanú na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami, atómami halogénu, aminoskupinami alebo hydroxylovými skupinami,
4. skupinu -C(O)-R9, alebo
5. skupinu - S (0)2-R9, kde R9 znamená
a) alkylovú skupinu
b) alkylovú skupinu substituovanú na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami, atómami halogénu, aminoskupinami alebo hydroxylovými skupinami,
c) arylovú skupinu,
d) arylovú skupinu substituovanú na jednom či viacerých miestach jedným alebo viacerými zvyškami, atómami halogénu, aminoskupinami alebo hydroxylovými skupinami,
e) skupinu -NH2,
f) alkoxylovú skupinu, alebo
g) substituovanú aminoskupinu, a
R6 a R7 znamenajú nezávisle jeden od druhého
1. atóm vodíka
2. atóm halogénu,
3. skupinu -OH,
4. metylovú skupinu,
5. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle
5.1 arylovou skupinou
5.2 atómom halogénu,
5.3 skupinou NO2,
5.4 sulfoskupinou,
5.5 skupinou -COOH,
5.6 skupinou NH2,
5.7 -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo
5.8 skupinou -OH, alebo
6. skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, arylovú skupinu, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo substituovanú arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 5.1 až 5.8, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov.
Výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
Bg, B·?, Bg a Bg znamenajú každý atóm uhlíka, substituenty R1, R2, R3, R4 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú
1. atóm vodíka
2. atóm halogénu,
3. skupinu -CN,
4. skupinu -COOH,
5. skupinu -NO2,
6. skupinu -NH2,
7. -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, i
7.2 atómom halogénu,
7.3 skupinou -NH2,
7.4 skupinou -OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.6 skupinou -NO2,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2 a R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 7.1 až 7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R13) 2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, —C(O)— -fenylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu —S(0)y— -R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 7.1 až 7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov,
7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je ne31 substituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 7.1 až 7.11,
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.11 skupinou =0,
8. skupinu -N (R13) 2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 7.7,
9. skupinu -NH-C (O)-R15; kde R15 znamená
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
7.1 až 7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11,
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.4 skupinu -N (R13) z, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 7.7, alebo
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesub32 stituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 7.7,
11. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka,· pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11,
12. skupinu -C (O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 11.,
13. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
15. -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
16. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 7.7,
17. skupinu -CF3, alebo
18. skupinu -CF2-CF3, s tou výhradou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a
R8 neznamená atóm vodíka,
R5 znamená
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4,
3. skupinu -C (O)-R9, kde R9, znamená skupinu -NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo skupinu -N (R13) 2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 7.7, alebo
4 . skupinu -S(O)2-R9, kde novali pod 3., alebo R9 nadobúda významy, ktoré sa už defi-
R4 a R5 spoločne s atómom, lus, alebo na ktorý sa viažu, tvoria heterocyk-
R3 a R15 spoločne s atómom, lus obsahujúci v kruhu na ktorý sa viažu, tvoria ďalší atóm kyslíka, a heterocyk-
R6 a R7 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo
metylovú skupinu.
Výhodnejšie je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
B6, B7, Bg a Bg znamenajú každý atóm uhlíka,· substituenty R1, R2, R3 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -O-fenylovú skupinu, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu, skupinu -N (R13) 2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)34
-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová
I skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 7.1 až 7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, skupinu - S (0) y—R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 71 až 7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, aminoskupinu, skupinu -N (R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli, s tou výhradou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a
R8 neznamená atóm vodíka, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
Ešte výhodnejšie je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II
alebo/a stereoizomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca II alebo/a fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca II, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
R1, R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už uviedlo pre substituenty pod 7.1 až 7.9, skupinu -N (R13) 2, kde
R13 nezávisle jeden od druhého znamená -C(0)-pyridylovú skupinu, atóm vodíka, -alkyl-C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4. atómy . uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-0-fenylovú skupinu alebo -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo monoaž trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí he36 terocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, s tou výhradou, že aspoň jeden zo substituentov R1, Rŕ a R3 neznamená atóm vodíka, a
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, skupinu -C (O)-R9 alebo skupinu -S(O)2~R9/ kde
R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.11, alebo skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
Najvýhodnejšie je použitie zlúčenín všeobecného vzorca IX na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
R1, R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3 alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, —C(O)— -alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C(Ó)-fenylovú skupinu alebo -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, skupinu -C(O)-CH3, metylovú skupinu, skupinu -S(O)2-CH3, -C(0)-morfolinylovú skupinu, skupinu -CH2-CH2-OH alebo -CH2-C(0)-NH2, s tou výhradou, že nie viac než dva zo substituentov1 R1, R2, R3 a R5 znamenajú atóm vodíka.
Najvýhodnejšie je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
R1 znamená atóm brómu, skupinu -CF3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka, atóm brómu, atóm chlóru alebo skupinu
-N (R13) 2, kde
R13 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -C(0)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, skupinu -C(O)-CH3, metylovú skupinu alebo skupinu -S(O)2-CH3,
2 3 s tou výhradou, že nie viac než dva zo substituentov R , R , R a R5 znamenajú atóm vodíka.
Špecificky výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca
II na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, kde
R1 znamená atóm chlóru,
R2 a R3 znamenajú každý atóm vodíka, a
R5 znamená .skupinu -C(O)-CH3, alebo
R1 znamená atóm brómu,
R2 a R3 znamenajú každý atóm vodíka, a
R5 znamená skupinu -C(O)-CH3, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená skupinu -N-C(0)-CH2-O-CH3, a
R2 a R5 znamenajú každý atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená -N-C(0)-p-fluórfenylovú skupinu, a
R2 a R5 znamenajú každý atóm vodíka, alebo
R1 a R3 znamenajú každý atóm chlóru,
R2 znamená skupinu -C(O)-CH3, a
R5 znamená atóm vodíka, alebo
R1 a R3 znamenajú každý atóm chlóru,
R2 znamená skupinu -C (0)-CH2-CH3, a
R5 znamená atóm vodíka.
Vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na prevenciu a liečenie všetkých porúch, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy. Medzi poruchy, pri ktorých zohráva rolu liečba zvýšenej aktivity IkB kinázy, patrí napríklad liečenie kĺbových zápalov, vrátane artritídy, reumatoidnej artritídy a, ďalších artritických stavov, ako sú reumatoidná spondylitída, dnová artritída, traumatická artritída, ružienková artritída, psoriatická artritída a osteoartritída. Ďalej sú zlúčeniny použiteľné pri liečení akútnej synovitídy, tuberkulózy, aterosklerózy, svalových . degeneračných ochorení, kachexie, Reiterovho syndrómu, endotoxémie, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, dny, toxického šokového syndrómu, chronických pľúcnych zápalových ochorení, vrátane astmy a syndrómu respiračnej tiesne dospelých (adult respirátory distress syndróme), silikózy, pľúcnej sarkoidózy, resorpčného kostného ochorenia, reperfúzneho poškodenia, karcinóz, leukémie, sarkómov, nádorov lymfatických uzlín, kožných karcinóz, lymfómu, apoptózy, reakcie transplantátu proti hostiteľovi, odmietaniu alotransplantátu a lepry. Ďalej sú zlúčeniny použitelné pri liečení infekcií, ako sú vírusové infekcie, napríklad HIV, cytomegalovírus (CMV), chrípkový vírus, ačenovírus a skupina vírusov Herpes, parazitických infekcií, napríklad malárie, ako je mozgová malária, a kvasinkových a hubových infekcií, napríklad hubovej meningitídy, horúčky a myalgií kvôli infekcii, AIDS, s AIDS spätý komplex (ARC), sekundárna kachexia v súvislosti s infekciou alebo malignitou, sekundárna kachexia v súvislosti so. syndrómom získaného zlyhania imunity (AIDS) alebo rakovinou, tvorby koloidného alebo jazvovitého tkaniva, pyrézy, diabetu a zápalových ochorení čriev, ako sú Crohnova choroba a ulceratívna kolitída. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné aj pri liečení ochorení alebo poranení mozgu, pri ktorých sa vyskytuje nadmerná expresia TNFĽ, ako sú roztrúsená skleróza, a poranenia hlavy. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné aj pri liečení psoriázy, Alzheimerovej choroby, karcinomatóznych porúch (posilnenie cytotoxickej terapie), srdcového infarktu, chronickej obštruktívnej pľúcnej choroby (COPD) a syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS).
Vynález sa týka aj spôsobu prípravy liečiva, ktorý zahŕňa vpravenie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I do vhodnej podávacej formy, pričom sa použije farmaceutický vhodná a fyziologicky prijateľná pomocná látka, a ak je to vhodné, ďalšie vhodné účinné zlúčeniny, prísady a pomocné látky.
Vhodnými tuhými formami alebo formami farmaceutických prípravkov sú napríklad granule, prášky, potiahnuté tablety, tablety, (mikro)kapsule, čapíky, sirupy, šťavy, suspenzie, emulzie, kvapky alebo injikovateľné roztoky a prípravky s predĺženým uvoľňovaním účinnej zlúčeniny, pričom v týchto prípravkoch sa použijú bežné pomocné látky, ako sú excipienty, dezintegračné činidlá, spájadlá, poťahové činidlá, napučiavacie činidlá, glidanty alebo lubrikanty, ochuťovacie prostriedky, sladidlá a solubilizačné činidlá. Často používanými pomocnými látkami, ktoré sa môžu uviesť, sú uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktóza, manitol a ďalšie cukry, mastenec, l,aktoproteín, želatína, škrob, celulóza a jej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, ako sú rybí tuk, slnečnicový olej, podzemnicový olej alebo sezamový olej, polyetylénglykol a rozpúšťadlá, ako sú napríklad sterilná voda a mono- alebo polyhydrické alkoholy, ako je glycerol.
Farmaceutické prostriedky sa výhodne pripravujú a podávajú v dávkovacích jednotkách, pričom každá jednotka obsahuje ako účinnú zložku určitú dávku zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu. V prípade tuhých dávkovacích jednotiek, ako sú tablety, kapsule, potiahnuté tablety alebo čapíky, môže táto dávka predstavovať až približne 1000 mg, výhodne približne od 50 mg do 300 mg, a v prípade injekčných roztokov v ampulkovej forme až približne 300 mg, výhodne približne od 10 mg do 100 mg.
Na liečenie dospelého pacienta s hmotnosťou približne 70 kg sa v závislosti od účinnosti zlúčeniny všeobecného vzorca I predpisujú denné dávky pohybujúce sa približne v rozsahu 20 mg až 1000 mg účinnej zlúčeniny, výhodne približne od 100 mg do 500 mg. Za určitých okolností však môžu byť vhodné aj vyššie či nižšie denné dávky. Podávanie dennej dávky sa môže uskutočňovať tak pomocou jediného podania vo forme jednej dávkovacej jednotky alebo aj viacerých menších dávkovacích jednotiek, ako aj viacnásobným podávaním rozdelených dávok v určitých intervaloch.
Nasledovné príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na ilustráciu predkladaného vynálezu bez toho, aby tento vynález z niektorého hľadiska obmedzovali. Konečné produkty sú spravidla určované pomocou hmotnostných spektrometrických metód (FAB-, ESI-MS). Teploty sú udávané v stupňoch Celsia, RT znamená teplotu miestnosti, t. j. 22 °C až 26 °C. Použité skratky sú buď vysvetlené alebo zodpovedajú bežným konvenciám.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
7-Bróm-p-karbolln
Roztok norharmanu (600 mg, 3,57 mmol) v tetrahydrofuráne (THF; 50 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti podrobil pôsobeniu brómu (0,40 ml, 7,80 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes zakoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa podrobil pôsobeniu ultrazvuku v 10 % vodnom roztoku Na2CO3 (100 ml) . Produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou, pričom sa získalo 905 mg surového produktu. Surový produkt sa kryštalizoval z xylénu a získalo sa 580 mg 7-bróm-p-karbolínu v dvoch porciách.
Príklad 2 l-Acetyl-7-bróm-p-karbolín
Roztok zlúčeniny z príkladu 1 (25 mg, 0,1 mmol) v dimetylformamide (DMF; 2 ml) sa podrobil pôsobeniu 1 M vodného roztoku NaOH (0,10 ml). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 30 minút sa pridal acetanhydrid (0,010 ml, 0,095 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát (EtOAc) a 5 % kyselinu citrónovú a organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa (solanka; MgSO4) a zakoncentrovala sa, pričom vzniklo 23 mg surového produktu. Surový produkt sa chromatografoval (hexán/acetón 7 : 3) na silikagéli, pričom vzniklo 10 mg l-acetyl-7-bróm-p-karbolínu.
Príklad 3
7-Fluór~p-karbolín
Zmes 5-fluórtryptamín-hydrochloridu (200 mg, 0,93 mmol) v etylacetáte (4 ml) a vode (2 ml) sa podrobila pôsobeniu hydrátu kyseliny glyoxálovej (90 mg, 0,98 mmol), pH vodnej vrstvy sa upravilo na 5 (pomocou 5 % NaHCC>3 a potom 1 M HCI) a zmes sa dôkladne miešala pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Potom sa zmes zriedila hexánom (4 ml) a produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou a zmesou hexán/etylacetát (1 : 1).
Uvedený surový produkt v 6 N HCI sa podrobil trojnásobnému pôsobeniu koncentrovanej HCI (0,050 ml) každých 15 minút za zohrievania pod spätným chladičom. Po zohrievaní pod spätným chladičom celkovo počas 45 minút sa reakčná zmes zakoncentrovala, pričom vznikol zvyšok. Tento zvyšok sa suspendoval v xylénoch s trietylamínom (0,40 ml, 2,9 mmol) a 10 % paládiom na uhlí (Pd/C; 200 mg). Zmes sa zohrievala pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom sa za horúca prefiltrovala cez celit. Filtrát sa zakoncentroval a zvyšok sa chromatografoval (metanol/chloroform 5 : 95) na silikagéli, pričom vzniklo 27 mg 7-fluór-β-karbolínu.
Príklad 4
7-Izopropyl-β-karbolín-hydrochlo'rid
Zmes 4-izopropylfenylhydrazín-hydrochloridu (600 mg,
3,55 mmol) a 4-ftalimidobutanal-dietylacetálu (1,15 g,
3,95 mmol) v etanole (EtOH; 30 ml) s vodou (0,050 ml) sa zohrievala na teplotu 60 °C až 65 °C počas 1 hodiny. Potom sa zmes podrobila pôsobeniu koncentrovanej HCI (0,50 ml) a zohrievala sa pod spätným chladičom počas 14 hodín. Po zakoncentrovani reakčnej zmesi sa zvyšok rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok NaHCOs. Vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (trikrát) a spojené organické roztoky sa vysušili (MgSOJ , zakoncentrovali sa a po uskutočnení chromatografie (hexán/etylacetát 4 : 1) na silikagéli vzniklo 146 mg produktu.
Tento produkt sa podrobil pôsobeniu hydrazínhydrátu (1 ml) v etanole (4 ml) a vode (1 ml) a miešal sa pri teplote miestnosti cez noc. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi na vodnú zmes sa produkt extrahoval dichlórmetánom (trikrát). Spojené organické roztoky sa vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali sa. Zvyšok sa opätovne rozpustil v dichlórmetáne a podrobil sa pôsobeniu 1 M HCI v éteri. Zrazenina sa odobrala, premyla sa éterom a hexánom a vysušila sa, pričom vzniklo 102 mg 6-izopropyltryptamín-hydrochloridovej soli. Tento tryptamín sa previedol na 7-izopropyl~p-karbolín spôsobom použitým v príklade 3. Hydrochloridová sol sa získala podrobením roztoku 7-bróm-p-karbolínu v dichlórmetáne pôsobeniu 1 M HCI v éteri a zakoncentrovaním. Zvyšok sa trituroval zmesou dichlórmetán/hexán (1 : 1) , pričom vzniklo 15 mg 7-izopropyl-p~karbolín-hydrochloridu.
Príklad 5
7-Kyano-p-karbolín
Tmavý roztok zlúčeniny z príkladu 1 (190 mg, 0,62 mmol) a
CuCN (110 mg, 1,22 mmol) v N-metyl-2-pyrolidóne (1,5 ml) sa zohrieval v uzatvorenej reakčnej skúmavke na teplotu 200 °C počas 48 hodín. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zriedil vodou (50 ml). Hnedá tuhá látka, ktorá sa vyzrážala, sa odfiltrovala, premyla sa vodou, nasýteným vodným roztokom NaHCC>3 a potom metanolom. Tento materiál sa rozpustil v dimetylsulfoxide (DMSO) a zriedil sa vodným roztokom HCI. Tento homogénny tmavý roztok sa odfarbil aktívnym uhlím, prefiltroval sa a zakoncentroval sa, pričom vznikol koncentrovaný roztok v dimetylsulfoxide. Tento dimetylsulfoxidový roztok sa rozdelil medzi zmes EtOAc/tetrahydrofurán (1 : 1) a nasýtený roztok NaHCO3. Organický roztok sa vysušil (MgSO4) a zakoncentroval sa, pričom vzniklo 8 mg 7-kyano-β-karbolínu.
Príklad 6
7-Nitro-p-karbolín-hydrochlorid
Norharman (100 mg, 0,60 mmol) sa podrobil pôsobeniu koncen44 trovanej kyseliny dusičnej (1,0 ml) a výsledná suspenzia sa zohrievala na teplotu 65 ’C, až kým zmes nebola homogénna (3 až 4 minúty) . Roztok sa opatrne nalial do vody (20 ml) a zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa vodou a potom metanolom. Tuhá látka sa suspendovala v nasýtenom vodnom roztoku NaHCCý, dôkladne sa premiešala, prefiltrovala sa a premyla sa vodou. Tuhá látka sa spracovala v horúcom metanole a tento roztok sa podrobil pôsobeniu 1 M HCI v éteri (5 ml) . Roztok sa zakoncentroval a zvyšok sa trituroval éterom, pričom vzniklo 58 mg zmesi 7-nitro-p-karbolín-hydrochloridu a 9-nitro-3-karbolín-hydrochloridu (7 : 3) .
Príklad 7
7-Karboxy-p-karbolín-trífluóracetát ' Surový produkt z príkladu 5 (z 210 mg z príkladu 1, 0,85 mmol) sa podrobil pôsobeniu 6 M HCI v uzavretej reakčnej skúmavke počas 15 hodín pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa odparila, pričom vznikol koncentrovaný roztok produktu v N-metyl-2-pyrolidóne. Časť (polovica) sa prečistila preparatívnou HPLC (chromatografia s vysokou rozlišovacou schopnosťou), pričom sa použil Cis-zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 50 : 5) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Čisté frakcie sa zmiešali a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 11 mg 7-karboxy-p-karbolín-trifluóracetátu.
Príklad 8
7,9-Dibróm-p-karbolín-hydrochlorid
Roztok produktu z príkladu 1 (140 mg, 0,58 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa podrobil pôsobeniu brómu (0,50 ml). Po 10 minútach pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedila chloroformom a produkt sa odfiltroval. Odfiltrovaný produkt sa spracoval v metanole, podrobil sa pôsobeniu 1 M HCI v éteri a zakoncentroval sa. Zvyšok sa trituroval éterom, pričom vzniklo 160 mg 7,9-dibróm-p-karbolin-hydrochloridu.
Príklad 9
7,9-Dichlór-p-karbolín
K suspenzii norharmanu (84 mg, 0,50 mmol) vo vode (3 ml) sa pri teplote miestnosti pridal 1 M vodný roztok HCI (1,1 ml, 1,1 mmol). K tomuto homogénnemu roztoku sa po častiach pridal N-chlórsukcínimid (747 mg, 5,58 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote 60 °C až 70 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a nasýtený vodný roztok NaHCO3 a organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa chromatografoval (tetrahydrofurán/hexán 2:3) na silikagéli a po triturácii zmesou dichlórmetán/hexán (1 : 1) a potom hexánom vzniklo 24 mg 7,9-dichlór-p-karbolinu.
I
Príklad 10 l-Acetyl-7-bróm~p-karbolín
K suspenzii NaH (95 %, 14 mg, 0,60 mmol) v N, N-dimetylformamide (DMF; 1,0 ml) sa pri teplote 5 °C až 10 °C pridal produkt z príkladu 1 (74 mg, 0,30 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas minút pri teplote 5 °C až 10 °C a pridal sa metánsulfonylchlorid (0,030 ml, 0,38 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu, miešala sa počas 2 hodín a rozdelila sa medzi nasýtený vodný roztok NaHCO3 a EtOAc. Po celonočnom miešaní zmesi sa organická vrstva premyla vodou, 'vysušila sa (solanka, MgSO4) a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (hexán/etylacetát 1:1) na silikagéli, pričom vzniklo 23 mg l-acetyl-7-bróm-p-karbolínu.
Príklad 11
7-Bróm-l-metyl-p-karbolín
K suspenzii NaH (95 %, 6 mg, 0,24 mmol) v N, N-dimetylformamide (2,0 ml) sa pri teplote 5 °C až 10 °C pridal produkt z príkladu 1 (50 mg, 0,20 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas minút pri teplote 5 °C až 10 °C a pridal sa metyljodid (0,030 ml, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín pri teplote 0 °C až 5 °C a rozdelila sa medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa (soľanka, MgSO4) a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (gradient hexán/etylacetát 1 : 3 až etylacetát) na silikagéli, pričom vzniklo 10 mg 7-bróm-l-metyl-p-karbolínu.
Príklad 12
7-Chlór-3-karbolín
K roztoku norharmanu (2,0 g, 11,9 mmol) vo vode (89 ml) a 1 M vodnom roztoku HCI (29,8 ml, 29,8 mmol) sa po častiach pridal N-chlórsukcínimid (3,17 g, 23,8 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti počas 6 hodín a potom pri teplote 0 °C až 5 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (100 ml) a opatrne sa zalkalizovaia tuhým K2CO3 (4,3 g). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 hodiny sa produkt odfiltroval a premyl sa vodou. Surový produkt sa zohrieval pod spätným chladičom v chloroforme počas 1 hodiny a po ochladení na teplotu 15 °C sa prefiltroval,1 pričom vzniklo 2,05 g 7-chlór-p-karbolínu.
Príklad 13 l-Acetyl-7-chlór-p-karbolín
K roztoku produktu z príkladu 12 (104 mg, 0,50 mmol) v N,N-dimetylformamide (DMF; 2,0 ml) sa pri teplote 3 °C až 5 °C pridal NaH (95 %, 15 mg, 0, 625 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 15 minút a potom sa pridal acetanhydrid (0,083 ml, 0,875 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti, miešala sa počas 3 hodín a potom sa naliala do vody (25 ml). Suspenzia sa miešala počas 12 hodín, produkt sa oddelil a po uskutočnení chromatografie (hexán/etylacetát 1:3) na silikagéli vzniklo 82 mg l-acetyl-7-chlór-p-karbolínu.
Príklad 14
7-Chlór-9-nitro-p-karbolín
Zmes produktu z príkladu 12 (500 mg, 2,48 mmol) v koncentrovanej kyseline dusičnej (20 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 22 hodín. Reakčná zmes sa opatrne naliala do studenej (3 °C až 5 °C) vody (50 ml) a po miešaní počas 2 hodín sa zrazenina oddelila. Táto tuhá látka sa suspendovala v nasýtenom vodnom roztoku NaHCO3 (50 ml) a miešala sa pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou, pričom vzniklo 550 mg 7-chlór-9-nitro-p-karbolínu.
Príklad 15
9-Amino-7-chlór-p-karbolín
K suspenzii produktu z príkladu 14 (548 mg, 2,22 mmol) v etanole (14 ml) sa pri teplote 65 °C až 70 °C pridal dihydrát chloridu ciničitého (2,5 g, 11,1 mmol). Potom sa po kvapkách pridal 6 M vodný roztok HCI (14 ml). Zmes sa miešala pri teplote 70 °C počas 3,5 hodiny a potom sa pomaly rozdelila medzi nasýtený vodný roztok NaHCO3 (150 ml) a etylacetát (100 ml). Vodná fáza sa extrahovala (dvakrát) a spojené organické roztoky sa vysušili (solanka, Na2SO4) a zakoncentrovali sa, pričom vzniklo 484 mg 9-amino-7-chlór-p-karbolínu.
Príklad 16
9-Amino-7-chlór-p-karbolín-trifluóracetát
K roztoku produktu z príkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridíne (0,80 ml) sa pridal acetanhydrid (0,0218 ml, 0,19 mmol). Výsledná zmes sa nechala stáť pri teplote miestnosti počas 12 hodín a potom sa naliala do vody (15 ml) . Surový produkt sa odfiltroval a prečistil sa preparatívnou HPLC (chromatografia s vysokou rozlišovacou schopnosťou), pričom sa použil Cia-zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 60 : 40) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Čisté frakcie sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 18 mg 9-amino-7-chlór-p-karbolín-trifluóracetátu.
Príklad 17
7-Bróm-l-karbonyl-(4'-morfolín) -β-karbolín ,
Roztok produktu z príkladu 1 (125 mg, 0,51 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa podrobil pôsobeniu 0,55 ml (0,55 mmol) vodného roztoku NaOH. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 30 minút sa pridal 4-morfolínkarbonylchlorid (0,060 ml, 0,51 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a 5 % roztok kyseliny citrónovej a organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa (solanka, MgSO4) a zakoncentrovala sa. Zvyšok ,sa chromatografoval (hexán/acetón 7:3) na silikagéli, pričom vzniklo 105 mg 7-bróm-l-karbonyl-(4'-morfolín)-β-karbolínu.
Príklad 18
1-(2'-Etylacetát)-7-chlór-p-karbolín
K suspenzii NaH (95 %, 28 mg, 1,15 mmol) v N, N-dimetylformamide (1,0 ml) sa pri teplote 5 °C až 10 °C pridal produkt z príkladu 12 (202 mg, 1,0 mmol) v N, N-dimetylformamide (3 ml).
Výsledná zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote 5 °C až 10 °C a potom sa pridal etylbrómacetát (0,116 ml, 1,05 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 1,5 hodiny a potom sa zriedila nasýteným vodným roztokom NaHCCb (30 ml). Produkt sa extrahoval etylacetátom (30 ml, dvakrát 15 ml) a spojené organické extrakty sa vysušili (solanka, MgSO4) a zakoncentrovali sa. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (hexán/etylacetát 1 : 3) na silikagéli, pričom vzniklo 270 mg 1-(2'-etylacetát)-7-chlór-p-karbolínu.
Príklad 19
1-(2'-Etanoyl)-7-chlór-p~karbolín
K roztoku produktu z príkladu 18 (50 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuráne (1,7 ml) sa pri teplote 5 °C až 10 °C pridal 1 M LAH v tetrahydrofuráne (0,17 ml, 0,17 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 5 °C až 10 °C a pridal sa etylacetát (0,10 ml). Zmes sa následne zriedila etylacetátom (5 ml) a pomaly sa podrobila pôsobeniu nasýteného vodného roztoku NaHCCh. Po zriedení vodou (10 ml) sa zmes extrahovala etylacetátom. Organický roztok sa vysušil (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentroval, pričom vzniklo 42 mg 1-(2 '-etanoyl)-7-chlór-Q-karbolínu.
Príklad 20
1-(2'-Acetyl)-7-chlór-p~karbolín
K roztoku produktu z príkladu 18 (107 mg, 0,37 mmol) v metanole (MeOH, 3,7 ml) sa pri teplote miestnosti pridala voda (3,7 ml) a následne 1 M vodný roztok NaOH (0,41 ml, 0,41 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 2 hodín a prchavé látky sa odstránili pri zníženom tlaku. Zmes sa následne zriedila vodou (5 ml) a pH sa upravilo na 5 až 6. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa vodou, pričom vzniklo 96 mg 1-(2'-acetyl)-7-chlór-β-karbolínu.
Príklad 21
8-Metoxy-p-karbolín
Produkt sa pripravil zo 6-metoxytryptamínu spôsobom opísaným v príklade 3.
Príklad 22
Štruktúra - pozri tabuľka 1
K roztoku produktu z príkladu 20 (59 mg, 0,23 mmol) v N,N50
-dimetylformamide (2,8'ml) sa pri teplote miestnosti pridal p-nitrofenol (40 mg, 0,29 mmol) a následne l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (48 mg, 0,25 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny a potom sa pridal hydrogenuhličitan amónny (55 mg, 0,69 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naliala do vody (20 ml) . Vodná zmes sa zalkalizovala približne na pH 10 pomocou K2CO3. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa vodou, pričom vzniklo 47 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 23
8-Hydroxy-2-metyl-p~karbolín
Roztok harminu (616 mg, 2,9 mmol) v dichlóretáne (20 ml) sa podrobil pôsobeniu 2,0 ml IM BBr3 (4 mmol) v dichlóretáne. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 48 hodín, potom sa ochladila na teplotu 0 °C a podrobila sa pôsobeniu metanolu (5 ml) . Reakčná zmes sa zakoncentrovala a zvyšok sa trituroval metanolom, pričom vzniklo 413 mg 8-hydroxy-2-metyl-p-karbolínu.
Príklad 24
6.8- Dibróm-7-metoxy-p-karbolín
Roztok produktu z príkladu 30 (90 mg, 0,45 mmol) v kyseline octovej (8 m sa podrobil pôsobeniu brómu (0,025 ml, 0,48 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodný roztok NaHCC>3. Organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSOJ a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (hexán/acetón 5 : 4) na silikagéli, pričom vznikli 3 mg
6.8- dibróm-7-metoxy-p-karbolínu.
Príklad 25
Štruktúra - pozri tabuľka 1
Roztok produktu z príkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v N,N-dimetyl f ormamide (3 ml) sa podrobil pôsobeniu Κ2ΟΟ3 (100 mg) a terc-butyl-brómacetátu (0,040 ml, 0,27 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/etylacetát 1:1) na silikagéli, pričom vzniklo 20 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 26
Štruktúra - pozri tabulka 1
Roztok produktu z príkladu 23 (50 mg, 0,25 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa podrobil pôsobeniu K2CO3 (100 mg) a benzylbromidu (0,030 ml, 0,25 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/etylacetát 1 : 1) na silikagéli, pričom vzniklo 12 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 27
7-Etoxy-2-metyl-p-karbolín
Roztok produktu z príkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa podrobil pôsobeniu K2CO3 (100 mg) a etyljodidu (0,029 ml, 0,36 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (solanka; MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/acetón 1 : 1) na silikagéli, pričom vzniklo 20 mg 7-etoxy-2-metyl-P~karbolínu.
Príklad 28
7-Bróm-2-metyl-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila z harmanu spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 29
Štruktúra - pozri tabulka 1 i
Roztok produktu z príkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa podrobil pôsobeniu K2CO3 (100 mg) a acetanhydridu (0,034 ml, 0,36 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (solanka, MgSO4) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/acetón 1:1) na silikagéli, pričom vzniklo 18 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 30
7- Metoxy-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila z 5-metoxytryptamínu spôsobom opísaným v príklade 3.
Príklad 31
8- Fluór-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila zo 6-fluórtryptamínu spôsobom opísaným v príklade 3.
Príklad 32
7-Bróm-2-metyl-8-metoxy-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila z harminu spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 33
7-Hydroxy-p-karbolín
Zlúčenina sa pripravila opísaným v príklade 23. Príklad 34 7-Chlór-8-fluór-p-karbolín z produktu z príkladu 30 spôsobom
Zlúčenina sa pripravila opísaným v príklade 12. Príklad 35 7-Metoxy-l-metyl-p-karbolín z produktu z príkladu 31 spôsobom
Zlúčenina sa pripravila z produktu z príkladu 30 spôsobom
opísaným v príklade 11.
Príklad 36 a 37
9-Chlór-8-metoxy-p~karbolín-trifluóracetát a
7.9- dichlór-8-metoxy-p-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 21 (195 mg, 1,0 mmol) v 1 M HCI (3 ml) sa po častiach podrobil pôsobeniu N-chlórsukcínim'idu (270 mg, 2 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote 60 °C až 70 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparila a surový produkt sa prečistil pomocou preparatívnej HPLC, pričom sa použil Cie-zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 50 : 50) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Čisté frakcie každého z produktov sa spojili a lyofilizovali sa,· pričom vzniklo 79 mg 9-chlór-8-metoxy-p-karbolín-trifluóracetátu a 51 mg 7,9-dichlór-8-metoxy-p-karbolín-trifluóracetátu.
Príklad 38
7.9- Dichlór-8-hydroxy-p-karbolín
Zmes produktu z príkladu 37 (590 mg, 2,21 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 35 °C podrobila pôsobeniu roztoku
BBr3 v dichlórmetáne (1 M, 6 ml, 6 mmol). Po zohrievaní pod spätným chladičom počas 3 hodín sa reakčná zmes podrobila pôsobeniu metanolu (5 ml) a potom sa zakoncentrovala. Zvyšok sa suspendoval v 60 % roztoku NaHCO3, produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou, pričom vzniklo 500 mg 7, 9-dichlór-8-hydroxy-3-karbolínu.
Príklad 39
7,9-Dichlór-8-etoxy-3~karbolín
Zmes produktu z príkladu 38 (35 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (100 mg) a etyljodidu (0,014 ml, 0,17 mmol) v acetóne (5 ml) sa miešala v uzavretej reakčnej skúmavke pri teplote miestnosti počas 3 dní. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi sa zvyšok rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4j a zakoncentrovala sa, pričom vznikol surový produkt. Surový produkt sa podrobil chromatografii (5 % metanol v chloroforme) na silikagéli, pričom vzniklo 8 mg 7, 9-dichlór-8-etoxy-p-karbolínu.
Príklad 40
7-Chlór-8-fluór-β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 31 (78 mg, 0,42 mmol) v 1 M HCI (1 ml) sa po častiach podrobil pôsobeniu N-chlórsukcínimidu (115 mg, 0,9 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote 60 °C až 70 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparila a surový produkt sa prečistil pomocou preparatívnej HPLC, pričom sa použil Cig-zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 50 : 50) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 33 zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 41 a 42 l-Hydroxy-7-trifluórmetyl-p-karbolín a
7-trifluórmetyl-3-karbolín
Roztok 3-hydroxy-2-piperidónu (96 mg, 0,83 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote miestnosti podrobil pôsobeniu Dess-Martinovho činidla (352 mg, 0,85 mmol) a výsledná zmes sa miešala počas 1 hodiny. Po odfiltrovaní soli z reakčnej zmesi sa ketón v roztoku podrobil pôsobeniu 4-trifluórmetylfenylhydrazínu (145 mg, 0,83 mmol). Po 15 minútach sa pridal hexán (20 ml) a hydrazón sa oddelil pomocou filtrácie. Tento surový hydrazón sa zohrieval na teplotu 95 °C v kyseline mravčej (70 %, 10 ml) počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odparila a zvyšok sa podrobil chromatografii (etylacetát) na silikagéli, pričom vzniklo 60 mg dihydro-l-hydroxy-7-trifluórmetyl-β-karboiínu.
Časť dihydro-l-hydroxy-7-ťrifluórmetyl^-karbolínu (6 mg) v xylénoch (1 ml) sa podrobila pôsobeniu paládia na uhlí (10 %, 7 mg) a zmes sa zohrievala na teplotu 50 °C počas 1 týždňa. Reakčná zmes sa po filtrácii cez celit zakoncentrovala a zvyšok sa podrobil chromatografii (hexán/etylacetát 1:1) na silikagéli, pričom vznikol 1 mg l-hydroxy-7-trifluórmetyl^-karbolínu.
Časť dihydro-l-hydroxy-7-trifluórmetyl^-karbolínu (25 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa podrobila pôsobeniu roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (1 M, 0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 6 hodín a potom sa podrobila pôsobeniu vody (5 ml) a extrahovala sa etylacetátom (trikrát 10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali sa, pričom vznikol tetrahydro-7-trifluórmetyl-|3-karbolín.. Táto látka sa spracovala v xylénoch (5 ml) a podrobila sa pôsobeniu paládia na uhlí (10 %, 15 mg) . Zmes sa miešala pri teplote 150 °C počas 48 hodín a potom sa prefiltrovala cez celit a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa podrobil chromatografii (etylacetát) na silikagéli, pričom vzniklo 5 mg 7-trifluórmetyl^-karbolínu.
Príklad 43
7-Chlór-9-(metylamino) -β-karbolín
Roztok produktu z príkladu 15 (50 mg, 0,23 mmol) v zmesi
AcOH/metanol (1 %, 3 mi) sa podrobil pôsobeniu kyanoborohydridu sodného (30 mg, 0,46 mmol) a následne formaldehydu (37 %, 0,017 ml, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 36 hodín a potom sa zriedila nasýteným roztokom NaHCO3 (9 ml) . Po miešaní počas 15 minút sa surový produkt odfiltroval a premyl sa vodou. Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 13 mg zlúčeniny uvedenej v názve .
Príklad 44
7-Chlór-9-(dimetylamino)-β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (50 mg, 0,23 mmol) v zmesi
AcOH/metanol (1 %, 3 ml) sa podrobil pôsobeniu kyanoborohydridu sodného (30 mg, 0,46 mmol) a následne formaldehydu (37 %, 0,060 ml, 0,69 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 36 hodín a potom sa zriedila nasýteným roztokom NaHCO3 (9 ml). Po miešaní počas 15 minút sa surový produkt odfiltroval a premyl sa vodou. Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 40 mg zlúčeniny uvedenej v názve..
Príklad 45
7-Chlór-9- (metylsulfonylamino) - β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (0,5 ml) sa podrobil pôsobeniu metánsulfonylchloridu (0,024 ml, 0,30 mmol) v dvoch porciách počas 30 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (5 ml) a surový produkt sa oddelil a premyl sa vodou (niekoľkokrát). Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 16 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 46
7-Chlór-9-(propionylamino) - β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu propionylchloridu (0,015 ml, 0,17 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 4 hodín sa reakčná zmes zriedila vodou (9 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (1 ml) . Surový produkt sa oddelil a premyl sa vodou (niekoľkokrát) . Surový produkt sa prečistil pomocou preparatívnej HPLC, pričom sa použil Cis_zhustený stĺpec a eluovalo sa gradientom zmesi voda/acetonitril (5 : 95 až 50 : 50) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej . Čisté frakcie s produktom sa zmiešali a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 47
7-Chlór-9-(benzoylamino) -β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu benzoylchloridu (0,020 ml, 0,17 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 4 hodín sa reakčná zmes zriedila vodou (9 ml) a nasýteným roztokom NaHCCý (1 ml) . Surový produkt sa oddelil a premyl sa vodou (niekoľkokrát) . Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 12 mg 7-chlór-9-(benzoylamino)-β-karbolín-trifluóracetátu .
Príklad 48
7-Chlór-9-(acetylmetylamino) - β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 43 (19 mg, 0,082 mmol) v pyridíne (0,40 ml) sa podrobil pôsobeniu acetanhydridu (0,037 ml,
0,36 mmol) v dvoch porciách počas 48 hodín. Reakčná zmes sa následne zakoncentrovala dosucha a zvyšok sa súbežne odparil s
AcOH pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46·. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 9 mg zlúčeniny uvedenej v názve .
Príklad 49
7-Chlór-9-(4-fluórbenzoylamino) -β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu 4-fluórbenzoylchloridu (0,018 ml, 0,17 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 18 hodín sa reakčná zmes zriedila vodou (10 ml). Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa zmiešali a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 13 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 50
Studený (3 °C až 5 °C) roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) a pyridínu (0,014 ml, 0,17 mmol) v tetrahydrofuráne (0,7 ml) sa podrobil pôsobeniu fenylchloroformiátu (0,018 ml, 0,145 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 hodín sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a pufor (pH 7,2). Organická vrstva sa vysušila (solanka, Na2SO4) a zakoncentrovala sa, pričom vzniklo 43 mg fenylkarbamátu. K roztoku fenylkarbamátu (30 mg, 0,089 mmol) v dimetylsulfoxide (0,5 ml) sa pridal 2-metoxyetylamín (0,010 ml, 0,10 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 30 minút sa surová reakčná zmes prečistila spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 51
7-Chlór-9-(metoxyacetylamino) -β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu metoxyacetylchloridu (0,016 ml,
0,18 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 hodín sa reakčná zmes zriedila vodou (10 ml) . Surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 32 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 52
7-Chlór-9-(3-metoxybenzoylamino) -β-karbolín
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu m-anizoylchloridu (0,027 ml, 0,19 mmol) v dvoch porciách počas 6 hodín. Reakčná zmes sa následne zriedila vodou (10 ml) a surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom'sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 33 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 53
7-Chlór-9-(4-metoxybenzoylamino) -β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu p-anizoylchloridu (37 mg, 0,22 mmol) v dvoch porciách počas 24 hodín. Reakčná zmes sa následne zriedila vodou (10 ml) a surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 24 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 54
7-Chlór-9-(metylkarbamoylamino)-β-karbolín-trifluóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu p-anizoylchloridu (0,017 ml,
0,21 mmol) v dvoch porciách počas 4. hodín. Reakčná zmes sa následne zriedila vodou (10 ml) a surový produkt sa prečistil spô60 sobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 35 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 55
7-Chlór-9- (izovalerylamino) - β-karbolín.-trif luóracetát
Roztok produktu z príkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridíne (1,0 ml) sa podrobil pôsobeniu izovalerylchloridu (0,033 ml, 0,28 mmol) v dvoch porciách počas 24 hodín. Reakčná zmes sa následne zriedila vodou (10 ml) a surový produkt sa prečistil spôsobom opísaným v príklade 46. Čisté frakcie s produktom sa spojili a lyofilizovali sa, pričom vzniklo 52 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 60
N- (6-Chlór-9íí^-karbolin-8-yl) nikotínamid
K roztoku norharmanu (2,0 g, 11,9 mmol) vo vode (89 .ml) a 1 M vodnom roztoku HCI (29,8 ml, 29,8 mmol) sa po častiach pridal N-chlórsukcínimid (3,17 g, 23,8 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti počas 6 hodín a potom pri teplote 0 °C až 5 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (100 ml) a opatrne sa zalkalizovala tuhým uhličitanom draselným (4,3 g). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 hodiny sa produkt oddelil a premyl sa vodou. Surový produkt v chloroforme sa zohrieval pod spätným chladičom počas 1 hodiny a po ochladení na teplotu 15 °C sa odfiltroval, pričom vzniklo 2,05 g 7-chlór-β-karbolínu.
Zmes 7-chlór^-karbolínu (500 mg, 2,48 mmol) v koncentrovanej kyseline dusičnej (20 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 22 hodín. Reakčná zmes sa opatrne naliala do studenej (3 °C až 5 °C) vody (50 ml) a po miešaní počas 2 hodín sa zrazenina oddelila. Tuhá látka sa suspendovala v nasýtenom vod61 nom roztoku NaHCC>3 (50 ml) a miešala sa pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou, pričom vzniklo 550 mg 7-chlór-9-nitro-p-karbolínu.
K suspenzii 7-chlór-9-nitro-p-karbolínu (548 mg, 2,22 mmol) v etanole (14 ml) sa pri teplote 65 °C až 70 °C pridal dihydrát chloridu ciničitého (2,5 g, 11,1 mmol). Potom sa po kvapkách pridal 6 M vodný roztok HCI (14 ml). Zmes sa miešala pri teplote 70 °C až 80 °C počas 3,5 hodiny a potom sa pomaly rozdelila medzi nasýtený vodný roztok NaHCCý (150 ml) a etylacetát (100 ml). Vodná fáza sa extrahovala (dvakrát) a spojené organické roztoky sa vysušili (solanka, Na2SO4) a zakoncentrovali sa, pričom vzniklo 484 mg 9-amino-7-chlór-p-karbolínu.
K studenému (3 °C až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlór-p-karbolínu (2,75 g, 12,7 mmol) v pyridíne (150 ml) sa pridal hydrochlorid nikotinoylchloridu (2,82 g, 15,8 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti, miešala sa počas 20 hodín a potom sa zriedila vodou (100 ml) a 1 M NaOH (25 ml). Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote miestnosti sa zmes naliala do vody (200 ml) . Zmes sa nechala stáť počas 1 hodiny a produkt sa odfiltroval, premyl sa vodou a vysušil sa pri zníženom tlaku, pričom vzniklo 3,80 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 68
N-(6-Chlór-7-metoxy-9H-P~karbolin-8-yl)nikotínamid
Zmes 6-metoxytryptamínu (9,10 g, 47,8 mmol) v etylacetáte (40 ml) a pufri NaOAc (40 ml) s pH 4,5 sa podrobila pôsobeniu hydrátu kyseliny glyoxálovej (5,30 g, 57,6 mmol). Zmes sa dôkladne miešala počas 2 dní a potom sa zriedila hexánom (40 ml). Produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou a zmesou hexán/etylacetát (1 : 1) . Surový produkt sa po prefiltrovaní horúceho metanolového roztoku kryštalizoval z metanolu.
Uvedený surový produkt (11,5 g) v 6 N HCI (100 ml) sa tri62 krát podrobil pôsobeniu koncentrovanej HCI (5,0 ml), vždy počas 15 minút za zohrievania pod spätným chladičom. Po celkovom zohrievaní pod spätným chladičom počas 1 hodiny sa reakčná zmes zakoncentrovala, pričom vznikol zvyšok. Tento zvyšok sa suspendoval v 10 % vodnom roztoku Na2CO3, podrobil sa pôsobeniu ultrazvuku a prefiltroval sa, pričom vznikol volný amín (7,20 g). Uvedený amín sa zohrieval pod spätným chladičom v xylénoch (200 ml) a pyridíne (100 ml) s 10 % paládiom na uhlí (3 g) počas 5 hodín. Horúca reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa zakoncentroval, pričom vzniklo 6,38 g 8-metoxy-p-karbolínu.
K zmesi 8-metoxy-p-karbolínu (1,0 g, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal N-chlórsukcínimid (0,70 g, 5,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín, zakoncentrovala sa a zvyšok sa premyl zmesou 10 % Na?CO3/hexán/etylacetát 1:1:1 (400 ml). Výsledný zvyšok sa trituroval xylénmi, pričom vzniklo 677 mg 7-chlór-8-metoxy-p-karbolínu.
Roztok 7-chlór-8-metoxy-P-karbolínu (677 mg, 2,9 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) sa podrobil pôsobeniu NaNO3 (260 mg, 3,06 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zakoncentrovala. Surový produkt sa podrobil chromatografii na silikagéli, pričom sa eluovalo gradientom 5 % až 10 % metanolu v chloroforme a vzniklo 463 mg 7-chlór-8-metoxy-9-nitro-p-karbolínu.
Roztok 7-chlór-8-metoxy-9-nitro-p-karbolínu (460 mg,
1,66 mmol) v etanole (25 ml) sa podrobil pôsobeniu SnCl2.2H2O (450 mg, 2,00 mmol) . Reakčná zmes sa miešala počas 5 hodín pri teplote 65 °C a potom sa zakoncentrovala. Surový produkt sa podrobil chromatografii na silikagéli, pričom sa -eluovalo gradientom 5 % až 10 % metanolu v chloroforme a vzniklo 410 mg 7-chlór-8-metoxy-9-nitro-β-karbolínu.
Roztok 7-chlór-8-metoxy-9-nitro-p-karbolínu (21 mg,
0,085 mmol) v pyridíne (1 ml) sa podrobil pôsobeniu hydrochloridu nikotinylchloridu (54 mg, 0,30 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (5 mg) . Po miešaní pri teplote 95 °C až 100 °C počas 7 hodín sa reakčná zmes zakoncentrovala, zvyšok sa suspendoval v % Na2CO3 a potom sa podrobil chromatografii na silikagéli, i
pričom sa eluovalo gradientom 5 % až 10 % metanolu v chloroforme a vzniklo 4,7 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 82
N-(6-Chlór-9H-p-karbolin-8-yl)-3,4-difluórbenzamid
K studenému (3 °C až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlór-p-karbolínu (2,50 g, 11,5 mmol) pripraveného v príklade 60 v pyridíne (130 ml) 'sa pridal 3,4-difluórbenzoylchlorid (1,67 g, 13,25 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti, miešala sa počas 20 hodín a zriedila sa vodou (60 ml) a 1 M NaOH (15 ml). Po miešaní počas 3hodín pri teplote miestnosti sa pomocou 1 M HCI upravilo pH zmesi na 8 až 9 a potom sa zmes naliala do vody (250 ml). Zmes sa nechala stáť počas 30 minút a potom sa produkt odfiltroval, premyl sa vodou a vysušil sa pri zníženom tlaku pri teplote 55 °C až 60 °C, pričom vzniklo 3,95 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 83
6-Chlór-N-(6-chlór-9H-p-karbolin-8-yi)nikotínamid
K studenému (3 °C až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlór-P-karbolínu (1,40 g, 6,45 mmol) pripravenému v príklade 60 v pyridíne (72 ml) sa pridal 6-chlórnikotinoylchlorid (1,30 g, 7,42 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti, miešala sa počas 16 hodín a zriedila sa vodou (60 ml) a 1 M NaOH (8 mi). Po miešaní počas 40 hodín pri teplote miestnosti sa zmes naliala do vody (200 ml). Zmes sa nechala stáť počas 30 minút a potom sa produkt odfiltroval, premyl sa vodou a vysušil sa pri zníženom tlaku pri teplote miestnosti, pričom vzniklo 2,20 g zlúčeniny uvedenej v názve
Tabulka 1 ukazuje štruktúru zlúčenín pripravených podlá pre došlých príkladov uskutočnenia vynálezu.
Tabulka 1
Príklad Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
1 CnH7BrN2 248
2 CisHgBrNjO 290
3 'xxp CnHyFNa 187
4 K3 «χ CH c14h15cin2 211
5 C12H7N3 194
Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
6 Ο,Ν N ' Hŕ-Cl CnHeCINaOz 214
7 HOC F C14H9F3N2O4 212
8 /- CH Br CnHrEraCINa 327
Q Cl CnHsCIzNz 238
10 r^j CijHgErNjOjS 328
11 1 <=>“b CisHeBrN? 262
12 CnKyCINz 204
13 Ι-^Ό·-''^-^ C13R0ON2O 246
Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
14 CnHsCINsOz 249
CnH8CIN2
219
r-'U
Ci5H11CíF3N3O3
261
CtgHuErNaO:
36i
C1SH13CIN2O,
290
19 Ο^Η^ΟΙΝ,Ο 24S
20 o C13H9C1N2O2 262
21 I 1 1 Ci2HiqN2O 199
Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
22 C13H10CIN3O 261
23 jCGz XŽZf TN O~b C12H10N2O 199
24 Br r^Z/4 Ci2HaBr2N2O 257
25 J3^Z *>r^Gľ M *—’-b CisH2oN203 313
26 c/^ CZ^4 M 0-(3 CigH-|gN2O 2SS
27 ^Cf “M O~S CuH14N2O 227
28 O-Ss C12HaBrN2 262
Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
29 x cj-lj Ci4H12N2O2 241
30 C12H10N2O 199
31 Äp~ CnH-FN2 187
32 Br Η+,Ο O-i Ci3HnBrN2O 292
33 HO OrľO- N CnHsNzO 185
34 CnHgCIFNz 222
35 θΤ3 C13H12N2O 213
36 Η,Ο /=^-/^ o ΛΛ>ν >α~ Cl 348
.. Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
37 h,c o Ύΐν. ci F i 382
38 Cl 254
39 Cl 282
40 ' H'' 777
41 <0-1 253
42 237
43 Μ,Ο—Μ C^>-'V'F MO ’Ĺ 347
44 HLO-r-l F^f 3 C-g F 361
45 ' f O MO 411
ΊΟ
Pr . Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
46 f HjC^y-N “ W O HO 389
47 437
46 °PjO· „ h-UO / rsT c> \ >V <O 3 H-O 388
49 O HO 454
50 w O HO r 448
51 H4O 7--F W O HO 404
52 yv? O WO F 467
53 O HO F 467
54 F ^v~ vV O HO 391
Pr . Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
55 ct -\-p H,C // t p 3 O K 416
56 C\ “°γΜ ji 0 G19H12CÍF3N4O3 323
57 CL CH VtO :ί^· -V< 0 0 CiaHi7C!F3N3O3 302
58 H 3 C 0 C! \ H Cl C16H14CI2N2O2 338
59 /—\ 0 C1\-—\ °\_^ χ°Λ^Χαν Cl C16H13CI2N3O3 367
60 c\ CX> -'-γύ 0 0 C19H12CIF3N4O3 323
61 C \ / ~^N C \ /V v-v 0 HO C20H12CIF4N3O3 340
62 εχ__ ^^^>7---^ 0<ϊ^-\ f 0~ HO ? C20H12ClF4N3O3 340
Pr. Štruktúra Empirický |.,c... u. vzorec j MS (M+ H)
63 0 , N N ~~ C12H9N3O3 244
64 C! C1SH12CI2N7O 308
65 Cl. hci v<^0'y-<F-^'N C! C15H-13CI3N2O
66 Cl. h^°AZMDn C12H9CIN2O 234
67 C! x H iC'o^Gx7^C~./ H 2N C12H10CIN3O 249
63 H ’c K° — nCZ^ C18H13CIN4O2 353
69 ÔyvF Aí 0 C21H14CIF3N4O3 349
70 H,Cx CI\==5^, ° x°— Cl C13H10C12N2O2 298
Pr.. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
71 0-- 0 C20H16CIN3O3 383
72 0 CigHiiCIN40 348
73 N . C\ Ό mfO 0 C19HnCIN4O 348
74 0 C^HuCIFjNaO 391
75 α __ <ttz P/0 0 0 C16H10CIN3O2 313
76 a .. %R° 0 c16h10cín3os 32S
77 F F - a J Q C^HnCIFaNaOj 3S5
78 H 3C'__CH^ ^S, ’ 0 C20H20CIN5O 383
Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
79 cro '°Λτ~ 0 C15H9CIN4O2 314
80 C CI /ý 3~ 0 C16H11CIN4O2 328
81 /__ C! C18H12CI2N2O 344
82 a o C18H10CIF2N3O 359
83 a 0 C17H10CI2N4O 358
84 CL· 0'— Cl H C14H12CI2N2O 296
85 CL· C! H C15H14CI2N2O 310
86 Ck S V^~CN CZV 0 Ci7H12CIN3OS 343
Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
87 C! - Op-4» 0 CvHuCIhkO 323
88 Cl N o' C16K10CIN5O 323
89 Cl- 0 c19h12cin3o3 367
90 a. /~V-x VX~C>N 0 C2oHisCIN302 366
91 a o—34 V“ 0 C13H8C!N3O2 274
92 a c16h14ci2n2o 322
93 c- °‘—^šsj^~ J^-. Z^N ΓΝ> H,C / H3* Ci7HigC!2N3O 353
94 O-N H, C / />— 'O'y-L~L^-N c: Ci2H8C1N3O3 279
95 HjN 3 χ°·—£> CI Ci2H10CIN3O 243
- Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
96 \ ___\ ^c/1 CigHigC^NjO 350
97 c; C^N O'V*' C18H-15CI3N4O 337
98 CL H~c OmO SN —X ' N Z N H—Cl H,C V 3 0 C15H17O3N4O 290
99 Cl. °==<z^ N-< / N z— 0 C16H13CIN4O2 330
100 CL Q QýO 0 C19H14CIN3O2 353
101 O c;\_ Cl C12F13O2N2O2 2S6
102 /° aV—\ c JL h3c'^>o C15H1QO2N202 338
103 CL 0 CighigON402 . 330
Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
104 c O / N HO // 0 CuHuCIN^, 340
105 N</? X— 'n—\ / N h3c7( A N H3C CHj 0 C20H20CIN5O 383
106 ch, »Q Ujy ' \__n H3C // 0 C17H14CIN5O 341
107 CH rH_ hjC^ Lxc%! <2ΡΎ:γ C26H24CIN5O 353
108 C1 \ ôy 1 C18H13CIN4O 338
109 C17H11CIN4O2 340
110 C17H13CIN4O2 342
Pr. Štruktúra Empirický vzorec MS (M+ H)
111 0 -N , 0 C16H12C1N3O3 331
112 c o<VN 0 C17H11CIFN3O2S 377
113 \^y 0 C13H11BrCIN3O 401
114 ..Z I z 7¼ C19H13CIFN3O2 371
115 H 0—U Ά 0 / Vn O -c Ci7H13CI3N4O2 339
116 0 CjaHnChí^O ' 357
117 0 C17H16C1N3O 314
Pr. ; Štruktúra Empirický V2orec MS (M+ H)
118 c\ H,C / h- N y c: CiaHi2Cl2N4O2 388
119 C!\ H,C / \ '°ΑΧαα N C16H11GN4O3 343
120 c:\ H-C N -i/“ F C1SH12CIF2N3O2 390
121 Ck Q/ 0 c17h12cin5o 339
Farmakologické príklady
IkB kinázová ELISA
Pri analýze in vitro sa na detekciu a stanovenie inhibičného účinku voči IkBa kinázovému komplexu vo farmakologických činidlách, v ktorých sa tento účinok predpokladá, používa biotinylovaný polypeptid obsahujúci tak Ser32, ako aj Ser36 IkBa a špecifická protilátka viažuca sa iba na fosforylovanú formu dipeptidu, ktorá je buď monoklonálna alebo polyklonálna (ako komerčne dostupné protilátky antifosfoserín32 IkBa od New England Biolabs, Beverly, MA, USA, kat. #9240). Akonáhle sa vytvorí komplex protilátka-fosfopolypeptid, môže sa komplex detegovať mnohými analytickými metódami, ktoré využívajú napríklad rádioaktivitu, luminiscenciu, fluorescenciu alebo optickú absorbanciu. Pri použití metódy ELISA sa môže komplex imobilizovať buď pomocou dosky viažucej biotín (ako je napríklad doska potiahnutá Neutravidinom) a potom detegovať pomocou sekundárnej protilátky konjugovanej k HRP alebo pomocou dosky viažucej protilátku (ako je doska potiahnutá Proteinom-A) a potom detegovať pomocou proteínu viažuceho biotín konjugovaného k HRP (ako je Streptavidin-HRP). Hladina účinku sa môže korelovať so štandardnou krivkou použitím syntetického fosfolipidu zodpovedajúceho substrátovému polypeptidu .
Experiment
IkBa kinázový komplex sa pripravil najskôr zriedením 10 ml frakcie S100 extraktu buniek HeLa S3 pomocou 40 ml 50 mM kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetánsulfónovej (HEPES) s pH 7,5. Potom sa pridal 40 % síran amónny a uskutočnila sa inkubácia na ľade počas 30 minút. Vyzrážaná peleta sa opätovne rozpustila pomocou 5 ml SEC pufra (50 mmol HEPES s pH 7,5, 1 mmol ditiotreitolu (DTT), 0,5 mmol kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA), 10 mmol glycerofosfátu), vyčistila sa odstreďovaním pri 20000 g počas 15 minút a filtráciou cez 0,22 gm .filtračnú jednotku. Vzorka sa naplnila do 320 ml stĺpca Superose-β FPLC (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Švédsko) ekvilibrovaného pomocou SEC pufra, pracujúceho pri rýchlosti toku 2 ml/min pri teplote 4 °C. Na aktiváciu sa použili frakcie obsahujúce markery s molekulovou hmotnosťou 670000. Pool obsahujúci kinázu sa potom aktivoval inkubáciou so 100 nmol ΜΕΚΚ1Δ, 250 gmol MgATP, 10 mmol MgCl2, 5 mmol DTT, 10 mmol 2-glycerof osf átu, 2,5 gmol Microcystin-LR počas 45 minút pri teplote 37 ’C. Aktivovaný enzým sa až do ďalšieho použitia uchovával pri teplote -80 °C. Na jamku 96-jamkovej dosky sa zlúčeniny v rôznych koncentráciách v 2 gl dimetylsulfoxidu predinkubovali počas 30 minút pri teplote 25 °C so 43 gl aktivovaného enzýmu zriedeného [1 : 25] analyzačným pufrom (50 mmol HEPES s pH 7,5, 5 mmol ditiotreitolu (DTT), 10 mmol MgCl2, 10 mmol 2-glycerof osf átu, 2,5 gmol Microcystin-LR) . Do každej jamky sa pridalo 5 ml peptidového substrátu (biotín-(CH2) 6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) v 200 gmol zásobného roztoku, všetko sa inkubovalo počas 1 hodiny a potom sa podrobilo pôsobeniu 150 ml 50 mmol HEPES s pH 7,5, 0,1 % BSA, 50 mmol EDTA a [1 : 200] protilátky. Tieto kinázové reakčné vzorky a fosfolipidové kalibračné štandardy (biotín-(CH2) 6-DRHDS [PO3] GLDSMKD-CONH2, postupne zriedenej v analyzačnom pufri v 100 gl na jamku sa postupne preniesli na dosku s Protein-A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) a inkubovali sa počas 2 hodín, pričom sa pretrepávali. Následne po troch premytiach fosfátom pufrovaným roztokom chloridu sodného (PBS) sa po 30 minútach pridalo 100 gl Streptavidinu (0,5 mg/1) konjugovaného s HRP (chrenová peroxidáza) zriedeného 50 mM HEPES/0,1 % BSA. Po piatich premytiach pomocou PBS sa pridalo 100 μί TMB substrátu (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) a zastavil sa vznik sfarbenia pridaním 100 ml 0,18 M H2SO4. Signály absorbancie sa zaznamenávali pri 450 nM. Štandardné kalibračné krivky sa prispôsobili pomocou lineárnej regresie použitím rovnice dávka-odpoveď so štyrmi parametrami. Na základe týchto štandardných kriviek sa vypočítali hladiny kinázovej aktivity s cielom stanoviť inhibičný účinok farmakologických činidiel, pri ktorých sa tento účinok predpokladá.
Nasledovná tabulka 3 ukazuje výsledky.
Zlúčenina podía príkladu 121 sa vyznačuje IC5o vo výške 1,7.
Tabulka 3
Inhibícia kinázy pri koncentrácii látky IC50 v μΜ
Príklad IkB-ki- náza IC=0 Príklad IkB-ki- náza ic50 Príklad IkB-ki- náza ICc0 Príklad IkB-ki- náza IC=0
1 0,4 31 3,3 61 0, 94 91 2,3
2 0,4 32 4,6 62 0,38 92 . 0,4
3 1 33 1,5 63 1,3 93 1,3
4 2,5 34 1 64 0,11 94 0, 64
5 1 35 3,5 65 0,10 95 1,0
6 3 36 1,4 66 0,7 96 1,3
7 65 37 0, 15 67 0,5 97 0, 69
8 0,2 38 11 68 0,16 98 0,9
9 0,2 39 ' 0,1 69 3,0 99 0,09
10 0,4 40 2 70 0,36 100 1,5
11 0,7 41 2,2 71 3,0 101 1,8
12 0,4 42 0,8 72 0,58 102 0,8
13 0,5 43 1 73 • 0,4 103 0, 31
14 4 44 2 74 3,8 104 1,0
15 0,8 45 8,3 75 0,29 105 0,4
16 0,3 46 0,3 76 0,9 106 0, 6
17 5 47 0, 6 77 4,4 107 0,4
18 23 48 4 78 2,3 108 2,1
19 3 49 0,22 79 0,18 109 2,1
20 14 50 10 80 0,31 110 0,3
21 1,8 51 .0, 6 81 0,25 111 0,54
22 15 52 0, 6 82 0,15 112 0,93
. 23 22 53 1,4 83 0,06 113 0, 64
24 4,6 54 0,7 84 0, 1 114 2,1
25 31 55 O oo 85 0,2 115 4,6
26 12 56 0,27 86 0,7 116 1,8
27 4,5 57 4,3 87 0,75 117 0, 67
28 11 58 0, 33 88 0,28 118 0,12
29 40 59 3,2 89 0,57 119 0, 6
30 5,2 60 0,052 90 1,4 120 0,4
Myší heterotopický srdcový transplantačný model
V myšom heterotopickom srdcovom transplantačnom modeli naprieč všetkými histokompatibilitnými bariérami (BALB/c-»C57BL/6 alebo B6/129) je prežitie transplantátu zvyčajne obmedzené na
7,3 ± 0,4 dňa (priemer ± smerodajná odchýlka, alotransplantáty nO) (pozri napríklad Hancock, W. W., Sayegh, M. H., Zheng, X. G., Peach, R., Linsley, P. S., Turka, L. A., Costimulatory function and expresion of CD40-ligand, CD80 a CD86 or in vascularized murine cardiac allograft rejection, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 13967-13972 (1996); a Hancock, W. W., Buelow, R., Sayegh, M. H., Turka, L. A., Antibody-induced transplant arterisclerosis is prevented by graft expression of anti-oxidant and anti-apoptotic genes, Náture Med., 4, 1392-1396 (1998)).
Testoval sa účinok orálneho podávania zlúčenín podľa príkladov 49 a 60 pomocou 25 mg/kg/deň počas 14 dní počínajúcich pri transplantácii na uvedenom zvieracom modeli. Zatial čo transplantáty pri zvieratách užívajúcich nosič, t. j. metylcelulózu, boli odmietnuté po 7 dňoch (6,7 ± 0,8), transplantáty pri myšiach užívajúcich zlúčeninu 49 prežívali približne 15 dní (15,3 +0,6) a transplantáty pri zvieratách užívajúcich zlúčeninu 60 prežívali počas 20 dní (20 ± 1). Aktuálne použité imunosupresívne terapie boli pri transplantáciách obmedzené účinnosťou a/alebo značnou toxicitou. ' Pôsobenie na IkB k'inázu pomocou týchto činidiel významne predlžuje prežitie alotransplantátu bez toho, aby s tým bola spojená toxicita.

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROKY
1.7.11, alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
122
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli v nároku 1.
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval v prípade a), skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu
-CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alky-. lovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo v prípade a), skupinu - S (O) y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
121
1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa •už definoval, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka ale120 bo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli v nároku 1, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alky>18 lovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-0-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo -mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.1 až 1.7.11, alebo
119 skupinu -C (O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R4 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou, skupinu —CF2—CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolin, pyrazolidín, morfolín, pyridín, pyrazín, pyridazín, imidazolin, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11,
1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí
116 heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval v prípade a)
1. skupinu -CF3,
1.7.11, aleboi-0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 i
atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubsti113 tuovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval,
1. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 ^tómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.10,
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4 znamená
1.17 skupinu -CF3, alebo
1.16 skupinu -alkyl-N(R13)2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
1.15 -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
1.14 -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
1.13 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až. pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.12 skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 1.11,
1.11 skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo
110 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.10 skupinu -S(O)y-Rl4, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
1.9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
1.9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
1.9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazo109 lín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo monoaž pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9 skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
1.8 skupinu -N (R13)?, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.7.11 skupinou =0,
1.7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
1.7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
1.7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2 a R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2/ kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7
108 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo monoaž pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyridín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolin, ,
1.7.6 skupinou -NO2,
1.7.5 skupinou -COOR15, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
1.7.4 skupinou -OH,
1.7.3 skupinou -NH2,
1.7.2 atómom halogénu,
1.7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
1.7 -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.6 skupinu -NH2,
1.5 skupinu -NO2,
1.4 skupinu -COOH,
1.3 skupinu -CN,
1.2 atóm halogénu,
1.1 atóm vodíka,
1.7.1 až 1,7.11, alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli.
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C (O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6 znamená atóm vodíka,
R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda významy uvedené v nároku 1.
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo v prípade a), skupinu -S (0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu
-CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C (0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo v prípade a), skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R6 znamená atóm vodíka, a
R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
R5 nadobúda význam uvedené v nároku 1, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uh98 líka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C (0)-fenylovú skupinu, ^-C (0) -pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovéj časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo s tou výhradou, že R18 neznamená skupinu NH2, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R18) 2, kde R18 nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.1 až 1.7.11, alebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali,
R4 znamená kyanoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm.vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C (O)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú sku97 pinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
1.7.11, alebo
I
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyridín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2,
R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R )2, kde R nadobúda významy, ktoré sa už definovali, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
15. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
R5 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pre R5 v prípade a) ,
R6 znamená atóm vodíka, a
R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
1.7.11,
1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo v prípade a)
1. skupinu -CF3,
1. atóm vodíka
1.7.11, alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval,
1. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4 znamená
1.17 skupinu -CF3, alebo
1.16 skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v al88 kýlovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
1.15 -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
1.14 -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
1.13 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.12 skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 1.11,
1.11 skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1. až 1.7.11,
1.10 skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
1.9.4 skupinu -N (R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
1.9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
1.9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina j e'nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazin, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo monoaž pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je monoaž trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9 skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
1.8 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
1.7.11 skupinou =0,
1.7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
1.7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazin, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
1.7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2 a R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových
I atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyridín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín,
1.7.6 skupinou -NO2,
1.7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
1.7.4 skupinou -OH,
1.7.3 skupinou -NH2,
1.7.2 atómom halogénu,
1.7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
1.7 -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.6 skupinu -NH2,
1.5 skupinu tNO2,
1.4 skupinu -COOH,
1.3 skupinu -CN,
1.2 atóm halogénu,
1.1 atóm vodíka,
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo/a stereoizomérna forma zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateľná sol zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
B6, B7, B8 a Bg sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm uhlíka a atóm dusíka, pričom B6, B7, Bg a Bg neznamenajú spolu viac než dva atómy dusíka súčasne; pričom v prípade a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú
2. skupinu -CF2-CF3,
115 skupinu -CN, skupinu -COOH, skupinu -NO2, skupinu —NH2,
-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
2. skupinu -CF3,
2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, s tou výhradou, že R1 a R2 neznamenajú spoločne atóm vodíka,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu .1 až 4 atómov uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N(RiE)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C(0)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka y alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval, a
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisub102 stituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, skupinu -C (O)-R9 alebo skupinu -S(O)2 -R9, kde
R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlika, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde v prípade a)
Ββ, B7, Bg a Bg znamenajú každý atóm uhlíka, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
2. skupinu -CF2-CF3,
2. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4,
2. skupinu -CF3,
3. skupinu -C(O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo skupinu -N (R13) 2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7, alebo
3. skupinu -CF2-CF3,
3. Zlúčenina všeobecného vzorca II
100 alebo stereoizomérna forma zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo/a fyziologicky prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R1 a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -N(R18)2z kde
R nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-pyridylovú skupinu, -C (0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín,
101 piperidín, piperazín, pyridín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín,
3. skupinu -CN,
3. skupinu -C (O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 7.1 až 7.4, alebo skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7, alebo
3. skupinu -CF2-CF3,
4. skupinu -S(O)2-R9, kde R9 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 3., alebo
R4 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklický zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, piperidín, tetrahydropyridín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, imidazolín, izoxazolidín, tiofén, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín, alebo
R3 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklus obsahujúci v kruhu ďalší atóm kyslíka zvolený zo skupiny zahŕňajúcej morfolín, izoxazolidín a 2-izoxazolín,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 majú nezávisle jeden od druhého významy, ktoré sa už uviedli pod 1.1 až 1.18 v prípade a),
R3 znamená
4. skupinu -CN,
4. Zlúčenina všeobecného vzorca II podlá nároku 3, kde
R1 'znamená atóm brómu, skupinu -CF3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka,
R3 znamená skupinu -N(Ri8)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka,
-N-C(O)-pyridylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1- až· 7 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu Obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu -S(O)2-CH3.
4. skupinu -COOH,
4. skupinu -S(O)2-R9, kde R9 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 3., alebo
R4 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria hetero92 cyklický zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, piperidín, tetrahydropyridín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, alebo
R3 a R5 spoločne s atómom, na ktorý sa viažu, tvoria heterocyklus obsahujúci v kruhu ďalší atóm kyslíka zvolený zo skupiny zahŕňajúcej morfolín, izoxazolidín a 2-izoxazolín,
R6 znamená atóm vodíka, a
R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade b) substituenty R1, R2 a R4 majú nezávisle jeden od druhého významy, ktoré sa už uviedli pod 1.1 až 1.18 v prípade a),
R3 znamená
4. skupinu -CN,
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
5. Zlúčenina všeobecného vzorca II podľa ktoréhokoľvek z náro103 kov 3 alebo 4, kde
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená skupinu -N-C(O)-CH2-O-CH3, a
R2 a R5 znamenajú atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená -N-C(O)-pyridylovú skupinu, pričom pyridylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -O-CH3, a
R5 znamená atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená -N-C(O)-fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je mono- alebo disubstituovaná atómom fluóru, a
R2 a R5 znamenajú každý atóm vodíka.
5. skupinu -NO2,
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
6. skupinu -NH2,
111
6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že
a) sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca III v ktorom má každý zo symbolov R1, R2, R3, R4, Be, B7, Bg a Bj významy, ktoré sa definovali pre všeobecný vzorec I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
104 v prítomnosti kyseliny, konvertuje sa na zlúčeninu všeobecného vzorca V (V) a podrobí sa reakcii s hydrátom hydrazínu a neskôr s formaldehydom (R6 znamená atóm vodíka) alebo aldehydom všeobecného vzorca R6-CHO, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) a oxiduje sa, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca vil (VII),
b) kde R1 až R4 a Bs až B9 majú významy, ktoré sa uviedli pre všeobecný vzorec I, a R5 znamená atóm vodíka, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca VII podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
Y-R(VIII), v ktorom
105
Y znamená atóm halogénu alebo skupinu -OH, a
R5 nadobúda významy, ktoré sa uviedli pre všeobecný vzorec pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, alebo
c) sa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa vďaka svojej chemickej štruktúre vyskytuje v enantiomérnych formách, pripravená spôsobom a) alebo b), prevedie na čisté enantioméry pomocou tvorby soli s enantiomérne čistými kyselinami či bázami, chromatografie na chirálnych stacionárnych fázach alebo derivatizácie pomocou chirálnych enantiomérne čistých zlúčenín, ako sú aminokyseliny, separácie takto získaných diastereoizomérov a odstránením chirálnych pomocných skupín, alebo
d) sa zlúčenina všeobecného vzorca I pripravená spôsobom a), b) alebo c) izoluje buď vo voľnej forme alebo sa v prípade prítomnosti kyslých či bázických skupín konvertuje na fyziologicky prijateľné soli.
6. skupinu -NH2,
6. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
7.8 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
7.1 -O-fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, 7.2 atómom halogénu, 7.3 skupinou NH2, 7.4 skupinou -OH, 7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo al- kýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, 7.6 skupinou -NO2, 7.7 skupinou —S(O)y—R14, kde y znamená · 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uh-
líka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N (R13) 2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-0-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až péntasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
7.11 skupinou =0,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, tiofén, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolíri,
7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezá112 visle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7,11,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
7.6 skupinou -NO2,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou -NH2,
7.2 atómom halogénu,
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
7. -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5 alebo/a fyziologicky prijateľnej soli zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a prípadne stereoizomérnej formy zlúčenín všeobecného vzorca I, spoločne s farmaceutický vhodnou a fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, prísadou alebo/a ďalšími účinnými zlúčeninami a pomocnými látkami.
7.8 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrázín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
7.6 skupinou -N02,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou NH2,
7.2 atómom halogénu,
7.1 -O-fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1..7.1 až 1.7.11,
7. -0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.11 skupinou =0,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
7.9 zvyškom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolin, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolin, izoxazolidín, tiofén, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín,
7.8 -O-fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená 0, 1 alebo 2, R14 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu alebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S (O) y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až
7.6 skupinou -N02,
7.5 skupinou -COOR10, kde R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou -NH2,
7.2 atómom halogénu,
7.1 fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná atómom halogénu alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
7. -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
8. skupinu -N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
8. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definoval,
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I
106 alebo/a stereoizomérnej formy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a fyziologicky prijateínej soli zlúčenín všeobecného vzorca I, na prípravu liečiv na prevenciu a liečenie porúch zo skupiny kĺbových zápalov, vrátane artritídy, reumatoidnej artritídy a ďalších artritických stavov, ako sú reumatoidná spondylitída, dnová artritída, traumatická artritída, ružienková artritída, psoriatická artritída a osteoartritída, akútnej synovitídy, tuberkulózy, aterosklerózy, svalových degeneračných ochorení, kachexie, Reiterovho syndrómu, endotoxémie, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, dny, toxického šokového syndrómu, chronických plúcnych zápalových ochorení, vrátane astmy a syndrómu respiračnej tiesne dospelých silikózy, pľúcnej sarkoidózy, resorpčných kostných ochorení, reperfúzneho poškodenia, karcinóz, leukémie, sarkómov, nádorov lymfatických uzlín, kožných karcinóz, lymfómu, apoptózy, reakcie transplantátu proti hostiteľovi, odmietaniu alotransplantátu, lepry, infekcií, ako sú vírusové infekcie, napríklad HIV, cytomegalovírus, chrípkový vírus, adenovírus a skupina vírusov Herpes, parazitických infekcií, napríklad malárie, ako je mozgová malária, a kvasinkových a hubových infekcií, napríklad hubovej meningitídy, horúčky a myalgií kvôli infekcii, AIDS, t. j. syndrómu získaného zlyhania imunity, s AIDS spätého komplexu, sekundárnej kachexie v súvislosti s infekciou alebo malignitou, sekundárnej kachexie v súvislosti so syndrómom získaného zlyhania imunity alebo rakovinou, tvorby koloidného alebo jazvovitého tkaniva, pyrézy, diabetu a zápalových ochorení čriev, ako sú Crohnova choroba a ulceratívna kolitída, ochorení alebo poranení mozgu, pri ktorých sa vyskytuje nadmerná expresia TNFD, ako sú roztrúsená skleróza, a poranení hlavy alebo psoriázy, Alzheimerovej choroby, karcinomatóznych porúch, t. j. posilnenie cytotoxickej terapie, srdcového infarktu, chronickej obštruktívnej pľúcnej choroby a syndrómu akútnej respiračnej tiesne, pričom
Ββ, B7, Bg a Bg sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm uhlíka a atóm dusíka, pričom Ββ, B7, Bg a Bg neznamenajú
107 spolu viac než dva atómy dusíka súčasne; pričom v prípade a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú
8. skupinu - N(R13)2, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
8. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -C(O)-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(O)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -S(O)y-R14, kde
R14 a y majú už uvedené významy, a kde alkylová skupina alebo fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo,
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 8, kde v prípade a)
Ď6z B7, Bg a Βθ znamenajú každý atóm uhlíka,
118 substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N (R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-fenylovú skupinu, -C(0)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina, pyridylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
117 tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už defihovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
9. skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7 s tou výhradou, že skupina -N(R13)2 neznamená skupinu -NH2, alebo
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
9. skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituované nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
9.4 skupinu -N (R13) 2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7, alebo
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotia94 zolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolin, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
9. skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
9.5 fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, skupinou -CN, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo dva substituenty fenylovej skupiny tvoria dioxolánový kruh,
9.4 skupinu -N (R13) 2, kde R13 má významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7 s tou výhradou, že skupina -N (R13) 2 neznamená skupinu -NH2, alebo
9.3 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
9.2 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod- 1.7.1 až
9.1 zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, imidazolín, pyrazolidín, furán, morfolín, pyridín, pyridazín, pyrazín, oxolán, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín, tiofén alebo tiomorfolín, pričom uvedený zvyšok je nesubstituovaný alebo mono až pentasubstituovaný nezávisle tak, ako sa už uviedlo pod
9. skupinu -NH-C (O) -R15, kde R15 znamená
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo stereoizomérnej formy zlúčenín všeobecného vzorca II alebo/a fyziologicky prijateľnej soli zlúčenín všeobecného vzorca II podía nároku 8 alebo 9, kde
R1 a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N (R18) 2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-0-fenylovú skupinu, -C(O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už de123 finovalo pod 1.7.1 až 1Í7.11, alebo
R18 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyrolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, pyridín, imidazolín, pyrazolidín, morfolín, pyrazín, pyridazín, imidazolín, izoxazolidín, 2-izoxazolín, izotiazolidín, 2-izotiazolín alebo tiomorfolín,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 alebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná tak, ako sa už definovalo pre substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N (R18)2, kde
R nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, -alkyl-C(0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 7 atómov uhlíka v každej z alkylových častí, -C(0)-fenylovú skupinu, -C(0)-pyridylovú skupinu, -C(0)-O-fenylovú skupinu, -C(0)-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom pyridylová skupina, alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11, alebo
R spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viaže, tvorí heterocyklus obsahujúci 5 až 7 kruhových atómov, ako sa už definovalo, a
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10
124 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, skupinu -C(0)-R9 alebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y nadobúdajú významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
10. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.10,
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y majú významy, ktoré sa už definovali pod 1.7.7,
10. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 10, kde
R1 znamená atóm brómu, skupinu -CF3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo -O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka,
R3 znamená skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, N-C(O)-pyridylovú skupinu, -C(O)-fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo -C(0)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je nesubstituovaná alebo monoaž trisubstituovaná nezávisle atómom halogénu alebo -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, a
R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu —S(O) 2—
125
-CH3.
11. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
11. skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 10,
11. skupinu -C (O)-R12, kde R12 znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina alebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
11. skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 10,
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II podlá ľubovoľného z nárokov 10 alebo 11, kde
R1 znamená atóm chlóru,
I
R3 znamená skupinu -N-C (O)-CH2-O-CH3, a
R2 a R5 znamenajú atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru,
R3 znamená -N-C(0)-pyridylovú skupinu, pričom pyridylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom chlóru,
R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -0-CH3, a
R5 znamená atóm vodíka, alebo
R1 znamená atóm chlóru, ,
R3 znamená -N-C(O)-fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je mono- alebo disubstituovaná atómom fluóru, a
R2 a R5 znamenajú každý atóm vodíka.
12. skupinu -C (O)-0-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 11.,
13. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
15. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
R5 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pre R5 v prípade a)
R6, R7 a R8 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
12. -O-alkyl-O-alkylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových častí,
13. -O-alkylcykioalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, alebo
14. skupinu -alkyl-N(R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alky114
lovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7, R5 znamená 1. atóm vodíka 2. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až penta-
substituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až 1.7.4,
12. skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nadobúda významy, ktoré sa už definovali pod 11.,
13. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, ako sa už definovalo pod 1.7.1 až
12. -O-alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 0 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti,
13. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, kde R13 nadobúda významy, ktoré sa už uviedli pod 1.7.7,
R5 znamená
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a II podľa ľubovoľného z nárokov 8 až 12, pri ktorom je poruchou liečenie astmy, osteoartritídy, reumatickej artritídy v prípade zápalu, Alzheimerovej choroby, karcinomatóznych ochorení, t. j. na poši,i nenie cytotoxickej liečby, a srdcového infarktu.
SK1308-2002A 2000-03-15 2001-02-28 Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK13082002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00105514A EP1134221A1 (en) 2000-03-15 2000-03-15 Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
EP00125169A EP1209158A1 (en) 2000-11-18 2000-11-18 Substituted beta-carbolines
PCT/EP2001/002237 WO2001068648A1 (en) 2000-03-15 2001-02-28 Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13082002A3 true SK13082002A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=26070675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1308-2002A SK13082002A3 (sk) 2000-03-15 2001-02-28 Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6627637B2 (sk)
JP (1) JP5000828B2 (sk)
KR (1) KR100826817B1 (sk)
CN (1) CN100509810C (sk)
AT (1) ATE465161T1 (sk)
AU (2) AU3741801A (sk)
BR (1) BR0109161A (sk)
CA (1) CA2402549A1 (sk)
CZ (1) CZ301077B6 (sk)
DE (1) DE60141895D1 (sk)
EE (1) EE200200523A (sk)
HK (1) HK1054039B (sk)
HR (1) HRP20020748A2 (sk)
HU (1) HUP0300894A3 (sk)
IL (2) IL151695A0 (sk)
ME (1) MEP28108A (sk)
MX (1) MXPA02007981A (sk)
NO (1) NO324248B1 (sk)
NZ (1) NZ521386A (sk)
PL (1) PL357284A1 (sk)
RU (1) RU2277095C2 (sk)
SK (1) SK13082002A3 (sk)
YU (1) YU65502A (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3741801A (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Aventis Pharma Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2002060386A2 (en) * 2001-02-01 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company METHODS OF TREATING INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING INHIBITORS OF IλB KINASE (IKK)
JP4599501B2 (ja) * 2001-11-07 2010-12-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 多発性骨髄腫および他の癌の処置におけるＩκＢのインヒビターとしてのカルボリン誘導体
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
US20040166095A1 (en) * 2003-02-25 2004-08-26 Blazar Bruce R. Methods for preventing GVHD
JP2006522824A (ja) * 2003-04-09 2006-10-05 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 炎症性疾患を処置するために有用なβ−カルボリン
UA88638C2 (ru) * 2004-04-09 2009-11-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Бета-карболины, полезные для лечения воспалительного заболевания
US8957070B2 (en) 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2630562C (en) * 2005-11-22 2013-12-31 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
US20090137579A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Mesylate salt of an IKK inhibitor
US20090131422A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts of an IKK inhibitor
CN101945867A (zh) 2007-12-19 2011-01-12 安姆根有限公司 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物
EP2240481A1 (en) 2008-01-11 2010-10-20 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
CN101245066B (zh) * 2008-01-23 2010-11-10 复旦大学 一种制备7-烷氧基-2,9-二氮芴衍生物的方法
MX2010010975A (es) * 2008-04-07 2010-11-01 Amgen Inc Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular.
WO2010096036A2 (en) 2008-05-14 2010-08-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and kits for monitoring the effects of immunomodulators on adaptive immunity
BRPI0909957A2 (pt) * 2008-06-11 2016-04-19 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, método de inibir o crescimento anormal de células ou de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, método de tratamento do câncer em um mamífero"
JP5599784B2 (ja) * 2008-06-11 2014-10-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド ジアザカルバゾール類と使用方法
US20100074939A1 (en) * 2008-09-25 2010-03-25 Osteogenex Inc. Harmine compounds for promoting bone growth
CN101717397B (zh) * 2008-10-09 2012-11-28 中国科学院上海药物研究所 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物
US8629158B2 (en) 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003021A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003005A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US20110183938A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
RU2419431C1 (ru) * 2010-02-10 2011-05-27 Андрей Александрович Винник ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US9168247B2 (en) 2010-06-25 2015-10-27 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
EP2455378A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
JP5854492B2 (ja) * 2011-02-24 2016-02-09 国立大学法人 岡山大学 軟骨細胞分化誘導促進剤
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
CN102250089B (zh) * 2011-05-20 2012-11-14 中国科学院南海海洋研究所 β-咔啉生物碱及其在制备抗疟疾药物中的应用
ES2971913T3 (es) 2013-03-14 2024-06-10 Osteoqc Inc Derivados de un alquil-amina harmina para la promoción del crecimiento de los huesos
ES2654161T3 (es) * 2013-05-28 2018-02-12 Astrazeneca Ab Compuestos químicos
EP3016951B1 (en) * 2013-07-02 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
EP3016950B1 (en) * 2013-07-02 2017-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
EP4063358B1 (en) 2016-12-22 2024-05-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
ES2949402T3 (es) * 2017-06-09 2023-09-28 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de azaindol como inhibidores de la histona metiltransferasa
CA3188049A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Oncocross Co.,Ltd. Composition for preventing and treating muscular disease
MX2021001752A (es) 2018-08-14 2021-06-23 Osteoqc Inc Compuestos de pirrolo-dipiridina.
US11903949B2 (en) 2018-08-14 2024-02-20 Ossifi Therapeutics Llc Fluoro beta-carboline compounds
WO2020072675A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)
CN111374975A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 北京大学 去氢骆驼蓬碱的药物用途
CN112047940B (zh) * 2020-08-28 2021-06-29 南通大学 含1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉单元的吡唑化合物的制备与用途
WO2024012554A1 (zh) * 2022-07-14 2024-01-18 上海日馨医药科技股份有限公司 Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法
US11939330B1 (en) * 2023-08-25 2024-03-26 King Faisal University Pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE568675C (de) * 1930-10-04 1933-01-27 Boots Pure Drug Co Ltd Verfahren zur Herstellung von O-Alkyl-, Oxyalkyl- oder Alkylaminoalkylaethern des Harmols oder Harmalols
DK72180A (da) * 1979-04-10 1980-10-11 Ciba Geigy Ag Fremgangsmaade til fremstilling af diazatricycler samt salte deraf
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4631149A (en) 1983-07-25 1986-12-23 University Of Illinois Antiviral eudistomins from a marine tunicate
JPS63250378A (ja) * 1987-04-07 1988-10-18 Mitsubishi Kasei Corp インド−ル誘導体
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
US5532261A (en) * 1994-12-12 1996-07-02 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use
WO1998006719A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 4-substituted beta-carbolines as immunomodulators
ATE215369T1 (de) * 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US5843721A (en) 1997-07-03 1998-12-01 Tularik Inc. Nucleic acids encoding human NIK protein
ZA9810766B (en) * 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
DE19807993A1 (de) * 1998-02-26 1999-09-02 Bayer Ag Verwendung von ß-Carbolinderivaten zur Bekämpfung von TNF-alpha-abhängigen Krankheiten
AU3741801A (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Aventis Pharma Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024338D0 (no) 2002-09-11
CZ301077B6 (cs) 2009-10-29
US20020099068A1 (en) 2002-07-25
HUP0300894A3 (en) 2008-05-28
HUP0300894A2 (hu) 2003-07-28
BR0109161A (pt) 2002-11-26
ATE465161T1 (de) 2010-05-15
AU3741801A (en) 2001-09-24
MEP28108A (en) 2010-10-10
HK1054039A1 (en) 2003-11-14
NZ521386A (en) 2004-06-25
PL357284A1 (en) 2004-07-26
HRP20020748A2 (en) 2005-02-28
JP2003527394A (ja) 2003-09-16
IL151695A0 (en) 2003-04-10
YU65502A (sh) 2005-11-28
NO20024338L (no) 2002-11-05
CN100509810C (zh) 2009-07-08
US6627637B2 (en) 2003-09-30
CA2402549A1 (en) 2001-09-20
IL151695A (en) 2009-09-22
RU2277095C2 (ru) 2006-05-27
HK1054039B (zh) 2010-04-16
US7348336B2 (en) 2008-03-25
US20060166978A1 (en) 2006-07-27
AU2001237418B2 (en) 2007-01-11
MXPA02007981A (es) 2004-04-05
CN1418215A (zh) 2003-05-14
NO324248B1 (no) 2007-09-17
US7026331B2 (en) 2006-04-11
KR20020080000A (ko) 2002-10-21
US20040110759A1 (en) 2004-06-10
JP5000828B2 (ja) 2012-08-15
CZ20023031A3 (cs) 2003-01-15
KR100826817B1 (ko) 2008-05-02
RU2002127682A (ru) 2004-03-20
DE60141895D1 (de) 2010-06-02
EE200200523A (et) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13082002A3 (sk) Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
EP2262808B1 (en) Chemokine receptor modulators
MXPA06013593A (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AU765128B2 (en) Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU2001237418A1 (en) Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
EP1268477A1 (en) Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
EP1209158A1 (en) Substituted beta-carbolines
WO1995028387A1 (fr) Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose
JP2006506352A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン化合物
EA002907B1 (ru) Производные 6-фенилпиридил-2-амина, полезные в качестве ингибиторов nos
JP2003527394A5 (sk)
JP2000119271A (ja) １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
JP2007528394A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2002046158A2 (en) Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
US4820710A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2002088122A1 (fr) Composes heterocycliques
CA2578880A1 (en) Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
IL279452A (en) History of pyrazole as MALT1 inhibitors
CZ265498A3 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JPH0545591B2 (sk)
ES2250750T3 (es) Aroil piridinonas.
EP0461264A1 (en) Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient
CZ155096A3 (en) Aminoalkylaminopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
WO1998023607A1 (fr) Derives de 1,4-dihydropyridine
JP2000239277A (ja) イミダゾキナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure