ES2949402T3 - Compuestos de azaindol como inhibidores de la histona metiltransferasa - Google Patents

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Ming Yu
Manuel Zancanella
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Abstract

La presente divulgación proporciona ciertos compuestos tricíclicos angulares que son histonas metiltransferasas G9a y/o inhibidores de GLP y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de G9a y/o GLP tales como cánceres y hemoglobinopatías (por ejemplo, beta-talasemia y anemia falciforme). enfermedad). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procesos para preparar dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de azaindol como inhibidores de la histona metiltransferasa
Campo de la divulgación
La presente divulgación proporciona ciertos compuestos de azaindol que son inhibidores de histona metiltransferasas G9a y/o GLP, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables por inhibición de G9a y/o GLP tales como cánceres y hemoglobinopatías (por ejemplo, beta-talasemia y anemia drepanocítica). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Además, la descripción proporciona también procedimientos para preparar dichos compuestos.
Antecedentes
La modificación de la cromatina desempeña un papel esencial en la regulación transcripcional. Estas modificaciones, entre ellas la metilación del ADN, la acetilación de las histonas y la metilación de las histonas, son importantes en diversos procedimientos biológicos, que incluyen la producción de proteínas y la diferenciación celular, y se perfilan como atractivos objetivos farmacológicos en diversas enfermedades humanas. Dos enzimas concretas asociadas a la metilación de histonas son G9a y GLP, también conocidas como EHMT2 y EHMT1 (histona-lisina N-metiltransferasa eucromática 2 y 1). G9a y GLP son las enzimas primarias para la mono- y dimetilación en Lys 9 de la histona H3 (H3K9me1 y H3K9me2), y existen predominantemente como un complejo heteromérico G9a-GLP que parece ser una metiltransferasa H3K9 funcional in vivo. Estructuralmente, tanto G9a como GLP se componen de un dominio catalítico SET, un dominio que contiene repeticiones de anquirina (implicadas en las interacciones proteína-proteína) y señales de localización nuclear en la región N-terminal. El dominio SET es responsable de la adición de grupos metilo en H3, mientras que se ha observado que las repeticiones de anquirina representan regiones de unión de lisina mono y dimetil. Así pues, el complejo G9a-GLP no sólo es capaz de metilar las colas de las histonas, sino también de reconocer esta modificación, y puede funcionar como andamio para el reclutamiento de otras moléculas objetivo en la cromatina. Véase Shinkai et al., Genes Dev., 2011;25(8):781-8y Shankar et al., Epigenetics, 2013;8(1): 16-22.
Muchos estudios han informado de que G9a y GLP desempeñan papeles críticos en diversos procedimientos biológicos. Varios informes han destacado su relación con diversos tipos de cáncer. Véase Cascielle et al., Front Immunol., 201525;6:487. Se regula al alza en el carcinoma hepatocelular, la leucemia linfoblástica aguda de células B y los cánceres de pulmón. Además, la expresión elevada de G9a en el cáncer de pulmón agresivo se correlaciona con un mal pronóstico, mientras que su supresión en células de cáncer de pulmón altamente invasivas suprimió la metástasis en un modelo de ratón in vivo. En células de cáncer de próstata (PC3), la supresión de G9a provocó cambios morfológicos significativos e inhibición del crecimiento celular. Véase Liu et al., J. Med Chem., 2013;56(21):8931-42.; y Sweis et al., ACS Med Chem Lett., 2014;5(2):205-9. Se ha demostrado que la pérdida de G9a perjudica la reparación de daños en el ADN y aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a la radiación y los quimioterápicos. Véase Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 2017, doi: 10.1073/pnas. 1700694114.
Curiosamente, estudios recientes también han demostrado que la inhibición de G9a y GLP mediante depleción genética o intervención farmacológica aumentaba la expresión génica de hemoglobina fetal (HbF) en células eritroides. Véase Krivega et al., Blood, 2015;126(5):665-72y Renneville et al., Blood, 2015;126(16): 1930-9. La inducción del gen de la globina fetal sería potencialmente beneficiosa desde el punto de vista terapéutico para la enfermedad de las hemoglobinopatías, incluyendo la beta-talasemia, en donde la producción de p-globina normal, un componente de la hemoglobina adulta, está alterada. Del mismo modo, la inducción de HbF sería potencialmente beneficiosa al diluir la concentración de moléculas de hemoglobina S (HbS), reduciendo así la polimerización de HbS. Véase Sankaran et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2013; 3(1): a011643. Además, los inhibidores de G9a o GLP pueden potenciar otras terapias utilizadas clínicamente, tal como la hidroxiurea o los inhibidores de HDAC. Estos agentes pueden actuar, al menos en parte, aumentando la expresión del gen de la Y-globina a través de diferentes mecanismos. Véase Charache et al., Blood, 1992;79(10):2555-65. Vedadi et al. (Nature Chemical Biology 2011, 7, 566-574) informa sobre la actividad de UNC0638, que es un inhibidor de G9a y GLP metiltransferasa. Sweis et al. (ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 205-209) informa sobre A-366, que es un inhibidor selectivo de la histona metiltransferasa G9a. Así pues, es necesario desarrollar pequeñas moléculas capaces de inhibir la actividad de G9a y/o GLP. Los compuestos de la presente divulgación satisfacen ésta y otras necesidades relacionadas.
Sumario
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
X es CR1;
Y es CR2;
P, Q, T y U pueden ser independientemente CH, C (carbono) (cuando R4 o R5 están unidos) o N (nitrógeno); siempre que al menos uno y no más de dos de P, Q, T y U sean N (nitrógeno);
Z es NR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R1 es hidrógeno y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi y cicloalquilo;
o, R2 es hidrógeno y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi y cicloalquilo;
R3 es -W-alquileno-R7, en donde:
- W-alquileno- es -O-(CH2)-*, -O-(CH2)2-*, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-*, -O-(CH)3-*, -OCH2CH(F)CH2-*, -OCH2CH(OH)CH2-*, -OCH2CH(OCH3)CH2-*, o - OCH2CH(OCF3)CH2-* e * indica el punto de unión a R7; y
R7 es-NRaRb, en donde Ray Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; o Ra y Rb pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterocicloamino, un heterocicloamino puenteado o un espiroheterocicloamino, en donde el heterocicloamino, el heterocicloamino puenteado y el espiroheterocicloamino están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi;
o
R7 es heterociclo que está unido al alquileno en un átomo de carbono del anillo y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi;
R4 y R5 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, hidroxi, haloalcoxi, alcoxi, ciano, NH2, NRcRd,, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino, aminoalquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alcoxialquiloxi, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicloamino con puente de 5-8 miembros o espiroheterocicloamino, en los que el fenilo, el cicloalquilo, el heteroarilo y el heterociclilo solos o como parte de otro grupo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo y alcoxicarbonilo, y en los que el alquilo de R4 y R5 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo, y el alquenilo y el alquino de R4 y R5 están opcionalmente sustituidos con hidroxi o cicloalquilo de forma independiente; Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo;
Rd es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo; o
Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 a 7 miembros; y v y w son independientemente 0 o 1;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma.
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) (o cualquiera de sus realizaciones descritas en el presente documento), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) (o cualquiera de las formas de realización del mismo descritas en el presente documento), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica del segundo aspecto para su uso en la mejora o el tratamiento de una hemoglobinopatía.
Sin formar parte de la presente invención, se divulga un procedimiento de tratamiento de una enfermedad tratable mediante la inhibición de G9a y/o GLP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La enfermedad puede ser una hemoglobinopatía, tal como la beta-talasemia y la drepanocitosis. Véase Krivega et al., Blood, 2015;126(5):665-72y Renneville et al., Blood. 2015 Oct 15;126(16): 1930-9. La enfermedad puede ser un cáncer o un tumor, por ejemplo, un cáncer o un tumor en donde G9a o GLP pueden estar sobreexpresados. Véase Cascielle et al., Front Immunol, 2015;6:487. El tratamiento de un cáncer y/o tumor puede comprender el aumento de la supervivencia libre de tumor y/o la reducción de la masa tumoral y/o la ralentización del crecimiento tumoral. La enfermedad puede ser un síndrome de predisposición al cáncer, tal como el síndrome de Cowden. Véase You et al., Cancer Cell, 2012;22(1):9-20. La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, tal como el tratamiento de la inflamación intestinal. Véase Antignano et al., J Clin Invest, 2014;124(5):1945-55. La enfermedad puede ser una enfermedad metabólica, tal como la diabetes y/o la obesidad, tal como la diabetes y la obesidad Véase Wang et al., EMBO J., 2013;32(1):45-59. La enfermedad puede estar relacionada con el desarrollo y la regeneración del músculo esquelético. Véase Ling et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2012;109(3):841-6. Puede tratarse de una enfermedad vírica, tal como el VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana 1) y el VHB (virus de la hepatitis B). Véase Imai et al., J Biol Chem., 2010;285(22): 16538-45y Merkling et al., PLoS Pathog., 2015;11(4): e1004692. Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales, incluyendo, pero sin limitarse a, agentes anticancerígenos y agentes antivirales. Véase, por ejemplo, Front Immunol., 2015; 6:487; Agarwal et al., Cancer Lett. 2016:467 y Zhang et al., Oncotarget 2015, 6(5):2917.
Sin formar parte de la presente invención, se divulga un procedimiento de inhibición de G9a y/o GLP, que comprende el contacto de una célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) (o cualquiera de las formas de realización del mismo descritas en el presente documento), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la célula padece una o más de las enfermedades previstas en el presente documento.
Descripción detallada
Definiciones:
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y en las reivindicaciones se definen a efectos de la presente solicitud y tienen el siguiente significado:
"Alquilo" indica un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo (isopropilo), n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ferf-butilo, pentilo (de cadena recta o ramificada), hexilo (de cadena recta o ramificada), y similares.
"Alquileno" indica un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
"Alquenilo" indica un radical hidrocarbonado lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono que incluye uno o dos dobles enlaces, etenilo, propenilo (recto o ramificado), alenilo, butenilo (recto o ramificado), pentenilo (recto o ramificado) y hexenilo (recto o ramificado).
Alquinilo" indica un radical hidrocarbonado lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono que incluye uno o dos triples enlaces, etilo, propinilo (recto o ramificado), butilo (recto o ramificado), pentilo (recto o ramificado) y hexinilo (recto o ramificado).
"Alcoxi" indica un radical -OR donde R es alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi, n-, iso- o ferf-butoxi, y similares.
"Alcoxialquilo" indica alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos alcoxi como se define anteriormente, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y similares.
"Alcoxialquilamino" indica -NHR radical donde R es alcoxialquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxietilamino, 1-, 2- o 3- metoxipropilamino, y similares.
"Alcoxialquiloxi" indica el radical -OR donde R es alcoxialquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxietiloxi, etoxietiloxi y similares.
"Hidroxialquilamino" indica -NHR radical donde R es hidroxialquilo como se define en el presente documento, por ejemplo, hidroxietilamino, 1, 2 o 3-hidroxipropilamino, y similares.
"Alquilcarbonilo" o "acilo" indica un radical -COR donde R es alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo y similares.
"Aminoalquilo" indica un radical -(alquileno)-NR'R" donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo como se ha definido anteriormente.
"Aminoalquilamino" indica -NHR radical donde R es aminoalquilo como se define anteriormente, por ejemplo, aminoetilamino, metilaminoetilamino, dimetilaminoetilamino, dietilaminoetilamino, y similares.
"Alquilamino" indica un radical -NHR' donde R' es alquilo como se ha definido anteriormente.
"Alquiltio" indica un radical -SR' donde R' es alquilo como se define anteriormente.
"Heterocicloamino puenteado" indica un radical heterocicloamino saturado como se define en el presente documento de 5 a 8 átomos de anillo en donde dos átomos de carbono no adyacentes o un átomo de carbono y nitrógeno no adyacentes están unidos con una cadena de alquileno como se define en el presente documento.
"Cicloalquilo" indica un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a diez átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y similares.
"Cicloalquenilo" indica un radical hidrocarbonado cíclico no aromático de tres a diez átomos de carbono que contiene uno o dos dobles enlaces, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
"Carboxi" indica un grupo -C(=O)OH.
"Carboxialquilo" indica un radical alquilo como se define anteriormente que está sustituido con un grupo carboxi. "Dialquilamino" indica un radical -NRR' donde R y R' son alquilo como se define anteriormente.
"Halo" o "halógeno" indica fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluoro o cloro.
"Haloalquilo" indica un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, de uno a cinco átomos de halógeno, tal como flúor o cloro, incluyendo los sustituidos con diferentes halógenos, por ejemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, y -CF2CF3, -CF(CH3)2, y similares. Cuando el alquilo está sustituido únicamente con flúor, puede denominarse en esta Solicitud fluoroalquilo.
"Haloalcoxi" indica un radical -OR donde R es haloalquilo como se define en el presente documento, por ejemplo,-OCF3, - OCH2Cl, -OCHF2, -OCH2CF3, y -OCF2CF3, -OCHF2, y similares. Cuando el haloalquilo de un haloalcoxi es un alquilo sustituido sólo con fluoro, se denomina fluoroalcoxi.
"Hidroxialquilo" indica alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos hidroxi como se define anteriormente, por ejemplo, hidroxietilo, hidroxietilo, 1,3-dihidroxipropilo y similares.
"Heterociclilo" indica un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado, no aromático, de 3 a 8 átomos de anillo en donde uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, y los átomos de anillo restantes son C, a menos que se indique lo contrario. Además, uno o dos átomos de carbono del anillo heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo -C(=O)-. Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, dihidropiranilo, tiomorfolino y similares. Cuando el anillo heterociclilo es insaturado, puede contener uno o dos dobles enlaces, siempre que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, morfolino, piperazino, tiomorfolino y similares), el anillo heterociclilo también puede denominarse en el presente documento "heterocicloamino" y es un subconjunto del grupo heterociclilo.
"Heterocicloxi" indica -OR radical donde R es heterociclo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuranoiloxi y similares.
"Heterociclilamino" indica -NHR radical donde R es heterociclilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, pirrolidinilamino, tetrahidrofuranoilamino, piperidinilamino, y similares.
"Heteroarilo" indica un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo, a menos que se indique lo contrario, donde uno o más (en una realización, uno, dos o tres) átomos de anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y los átomos de anillo restantes son carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares. Cuando el anillo heteroarilo contiene 5 o 6 átomos de anillo, también se denomina heteroarilo de 5 o 6 miembros.
"Heteroariloxi" indica -OR radical donde R es heteroarilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, piridiniloxi, furaniloxi y similares.
"Oxo" indica grupo =(O). Como sería fácilmente evidente para un experto en la técnica, "carbomlo" se refiere a un radical oxo unido a un átomo de carbono, es decir, -C(=O)-.
Por "espiroheterocicloamino" se entiende un anillo bicíclico saturado que tiene 7 a 10 átomos de anillo en donde uno, dos o tres átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, N-óxido, O y S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los restantes átomos de anillo C, siempre que al menos un átomo de anillo sea N, y los anillos estén conectados a través de un solo átomo. El átomo de conexión también se denomina espiroátomo y suele ser un carbono cuaternario ("espirocarbono").
La presente divulgación también incluye derivados protegidos de compuestos de la presente divulgación. Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga un átomo de nitrógeno, estos grupos pueden protegerse con un grupo protector adecuado. Encontrará una lista completa de grupos de protección adecuados en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999). Los derivados protegidos de los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen:
sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido hexanoico, el ácido ciclopentanopropiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido láctico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido málico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido 1,2-etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido 4-clorobencenosulfónico, el ácido 2-naftalenosulfónico, el ácido 4-toluenosulfónico, el ácido canforesulfónico, el ácido glucoheptónico, el ácido 4,4'-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), el ácido 3-fenilpropiónico, el ácido trimetilacético, el ácido butilacético terciario, el ácido lauril sulfúrico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido hidroxinaftoico, el ácido salicílico, el ácido esteárico, el ácido mucónico y similares; o
sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es sustituido por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio, o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, W-metilglucamina, trialquilamonio y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Puede encontrarse información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17va ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
Los compuestos de la presente divulgación pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente divulgación que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, por ejemplo, mediante la resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas, todas las mezclas de formas quirales o diastereoméricas, y las formas racémicas están dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isomérica. También se entenderá por una persona de habilidad ordinaria en le técnica que cuando un compuesto se denota como (R) estereoisómero, puede contener el correspondiente (S) estereoisómero como una impureza, es decir, el (S) estereoisómero en menos de aproximadamente 5%, preferentemente 2% en peso y luego se denota como una mezcla de Rand S isómeros, las cantidades de R o S isómero en la mezcla es mayor que aproximadamente 5%, preferentemente 2% en peso.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los posibles tautómeros e isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de esta divulgación. Además, tal como se utiliza en el presente documento, el término alquilo incluye todas las formas isoméricas posibles de dicho grupo alquilo, aunque sólo se exponen algunos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales, aunque sólo se exponen algunos ejemplos. Además, todos los hidratos de un compuesto de la presente divulgación están dentro del alcance de la misma.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o la circunstancia ocurren y casos en los que no. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" indica que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclilo no está sustituido con alquilo.
Debe entenderse que cuando los compuestos descritos en el presente documento tienen valencias sin rellenar, las valencias deben rellenarse con hidrógeno.
También se proporcionan en el presente documento isotopólogos (análogos marcados isotópicamente) de los compuestos descritos en el presente documento. La sustitución con isótopos tal como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos. En algunas realizaciones, en cualquier posición de un compuesto descrito en el presente documento, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tenga un hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede sustituirse por hidrógeno-2 (deuterio) o hidrógeno-3 (tritio). Por ejemplo, uno o más de R1, R2 , Ra, Rb y/o R4 pueden incluir uno o más deuterios (tales como 1, 2 o 3 deuterios).
Por "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" se entiende un portador o excipiente útil para preparar una composición farmacéutica que sea generalmente segura, no tóxica y no indeseable desde el punto de vista biológico o de otro tipo, e incluye un portador o excipiente aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. "Un excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de un excipiente.
Un "sujeto" se refiere a un animal que es objeto de tratamiento, observación o experimento. "Animal" incluye vertebrados e invertebrados de sangre fría y caliente, tales como peces, mariscos, reptiles y, en particular, mamíferos. "Mamífero" incluye, sin limitación, ratones, ratas, conejos, cobayas, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, caballos, primates, tales como monos, chimpancés y simios, y, en particular, los seres humanos. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un niño y/o un lactante, por ejemplo, un niño o un lactante con fiebre. En otras realizaciones, el sujeto puede ser un adulto.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" indica la cantidad de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto que se va a tratar.
Realizaciones:
En otras realizaciones 1-61 siguientes, la presente divulgación incluye:
1. En la realización 1, los compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son como se definen en el Sumario. Con la realización 1, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R6 es H. Con la realización 1, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R6 es alquilo, tal como metilo o etilo. En la realización 1, en otro grupo de compuestos, o en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R6 es cicloalquilo. En la realización 1, en otro grupo de compuestos, o en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R6 es ciclopropilo.
2. En la realización 2, los compuestos de la realización 1 y el grupo de compuestos contenidos en la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que R1 es alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi o cicloalquilo y R2 es hidrógeno. Dentro de la realización 2, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo). Dentro de la realización 2, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es alcoxi (tal como metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi). Dentro de la realización 2, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es halo (tal como fluoro, o cloro). Dentro de la realización 2, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es haloalquilo (por ejemplo, CF3). Dentro de la realización 2, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es haloalcoxi(por ejemplo, OCF3). Dentro de la realización 2, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es cicloalquilo (tal como ciclopropilo). Dentro de los grupos de la realización 2, en un grupo de compuestos, R1 es metoxi.
3. En la realización 3, los compuestos de la realización 1 y el grupo de compuestos contenidos en la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi o cicloalquilo. Dentro de la realización 2, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R2 es alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o iso-propoxi).
4. En la realización 4, los compuestos de la realización 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que Q es N, y P, T y U son CH o C (cuando R4 o R5 está unido). Dentro de la realización 4, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, P es CR4 Dentro de los grupos de la realización 4, en otro grupo de compuestos, P es CR4 y T es CR5 Dentro de los grupos en l realización 4, en otro grupo de compuestos, P es CR4 y T es CH. Dentro de los grupos de la realización 4, en otro grupo de compuestos, P es CR4 y U es CR5. Dentro de los grupos en la realización 4, en otro grupo de compuestos, P es CR4 y U es CH.
5. En la realización 5, los compuestos de la realización 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que Q y U son cada N, y P y T son cada CH o C (cuando R4 o R5 está unido). Dentro de los grupos de la realización 5, en otro grupo de compuestos, P es CR4 y T es CR5. Dentro de los grupos en la realización 5, en otro grupo de compuestos, P es Cr 4 y T es CH.
6. En la realización 6, los compuestos de la realización 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P es N (nitrógeno); y Q, T y U son cada uno CH.
7. En la realización 7, los compuestos de la realización 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P, Q y U son cada uno CH; y T es N (nitrógeno).
8. En la realización 8, los compuestos de la realización 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P y T son cada N (nitrógeno); y Q y U son cada CH.
9. En la realización 9, los compuestos de la realización 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P es C (en donde R4 está unido); Q es N (nitrógeno); y T y U son cada uno CH.
10. En la realización 10, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P, T y U son cada uno CH; y Q es N (nitrógeno).
11. En la realización 11, los compuestos de la realización 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P, Q y T son cada uno CH; y U es N (nitrógeno).
12. En la realización 12, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P y U son cada uno CH; T es C (en donde R5 está unido) y Q es N (nitrógeno).
13. En la realización 13, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P es C (en donde R4 está unido); Q es N (nitrógeno); T es C (en donde R5 está unido); y U es CH.
14. En la realización 14, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P y T son cada uno CH; Q y U es N (nitrógeno).
15. En la realización 15, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P y Q son cada uno CH; T es C (en donde R5 está unido); y U es N (nitrógeno).
16. En la realización 16, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P es C (en donde R4 está unido); Q es N (nitrógeno); T es CH; y U es C (en donde R5 está unido).
17. En la realización 17, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P es C (en donde R4 está unido); Q es N (nitrógeno); T es CH; y U es N (nitrógeno).
18. En la realización 18, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que P es C (en donde R4 está unido); Q es N (nitrógeno); T es CR5 (en donde R5 está unido); y U es N (nitrógeno).
19. En la realización 19, los compuestos de la realización 1,2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que Q es N (nitrógeno); y P, T y U son independientemente CH o C (donde R4 o R5 está unido).
20. En la realización 20, los compuestos de la realización 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que Q es N (nitrógeno); y P, T y U son independientemente CH o C (donde R4 o R5 está unido). Dentro de la realización 20, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, P es CR4. Dentro de la realización 20, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, T es CH. Dentro de la realización 20, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, T es CR5. Dentro de la realización 20, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, U es CH. Dentro de la realización 20, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, U es CR5. Dentro de la realización 20, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, T y U son cada uno CH.
27. En la realización 27, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20 y grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que -W-alquilenoes -O-(CH2)2-*, o -O-(CH2)3-*en donde el * indica el punto de unión a R7. Dentro de la realización 27, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde -W-alquileno- es -O-(CH2)3-*en donde el * indica el punto de unión a R7.
28. En la realización 28, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20 y 27 y los grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que R7 es -NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo. Dentro de la realización 28, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R7 es -NRaRb, donde -NRaRb es NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino o (etil)(metil)amino.
29. En la realización 29, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20 y 27 y grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que R7 es -NRaRb, donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino, heterocicloamino puenteado o espiroheterocicloamino, en los que el heterocicloamino, el heterocicloamino puenteado y el espiroheterocicloamino están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi. Dentro de la realización 29, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, el heterocicloamino puede estar sin sustituir. Dentro de la realización 29, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, el heterocicloamino puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (tal como metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo), halo (por ejemplo, como fluoro o cloro), haloalquilo(por ejemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, y -CF2CF3), hidroxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o iso-propoxi) y haloalcoxi (tal como, -OCF3, - OCH2Cl, -OCHF2, -OCH2CF3, y -OCF2CF3). Dentro de la realización 29, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, el heterocicloamino puede ser azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o 3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, cada heterocicloamino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi, tal como metilo, hidroxi, metoxi y fluoro. Dentro de la realización 29, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R7 es -NRaRb, donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidin-1-ilo, 3(S)-fluoropirrolidin-1-ilo, 3(R)-fluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, 3,5-dimetilpirrolidin-1-ilo, o 3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo. Dentro de la realización 29, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,R7 es -NRaRb, donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidin-1-ilo. 30. En la realización 30, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20 y 27 y los grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que R7 es heterociclo que está unido al alquileno en un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi. Dentro de la realización 30, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es un heterociclo que contiene nitrógeno. Por ejemplo, el heterociclo para R7 puede ser pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, dihidropiranilo o tiomorfolino. Dentro de la realización 30, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es un heterociclilo no sustituido, tal como un heterociclilo no sustituido que contiene nitrógeno. Dentro de la realización 30, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R7 es un heterociclilo sustituido, tal como un heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido, en donde el heterociclilo es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (tal como metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo), halo (por ejemplo, tal como fluoro o cloro), haloalquilo (por ejemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, y -CF2CF3), hidroxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o iso-propoxi) y haloalcoxi (tal como, -OCF3, - OCH2Cl, -OCHF2, -OCH2CF3, y -OCF2CF3).- Dentro de la realización 30, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R7 es piperidin-3-il opcionalmente sustituido con alquilo.
31. En la realización 31, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20 y grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que R3 es -O-(CH2)33-pirrolidin-1-ilo, -O-(CH2)3-piperidin-1-ilo, -O-(CH2)-piperidin-3-ilo, o -O-(CH2)3-morfolin-4-ilo, en donde pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo y morfolin-4-ilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, metoxi y fluoro.
33. En la realización 33, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20 y 27 a 31 y los grupos contenidos en ellos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que w es 0.
34. En la realización 34, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1, 4 a 20, 27 a 31 y 33 y los grupos contenidos en ellos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que w es 1. Con la realización 34, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, están aquellos en los que R5 esNH2, halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo o hidroxialquilo. Dentro de la realización 34, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es hidroxi, NH2, fluoro, cloro, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, ciclopentilo o hidroximetilo. Dentro de la realización 34, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es NH2. Dentro de la realización 34, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es alquilo (tal como un alquilo C1-6). Dentro de la realización 34, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es metilo. Dentro de la realización 34, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es cicloalquilo (por ejemplo, un alquilo C3-6). Dentro de la realización 34, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es ciclopropilo. Dentro de la realización 34, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es halo (por ejemplo, un fluoro o cloro). Dentro de la realización 34, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es hidroxi o hidroxialquilo (hidroxi(alquilo C1-4)). Dentro de la realización 34, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es hidroximetilo. Dentro de la realización 34, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es alcoxi (tal como un alcoxi C1-6). Dentro de la realización 34, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 es metoxi.
35. En la realización 35, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20, 27 a 31, 33 y 34 y grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que v es 0. Dentro de la realización 35, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, w es 0. Dentro de la realización 35, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, w es 1. Cuando w es 1, en un grupo o compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 puede seleccionarse de cualquiera de los grupos de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, proporcionados en la realización 34.
36. En la realización 36, los compuestos de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20, 27 a 31, 33 y 34 y grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que v es 1. Dentro de la realización 36, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, w es 0. Dentro de la realización 36, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, w es 1. Cuando w es 1, en un grupo o compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R5 puede seleccionarse de cualquiera de los grupos de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, proporcionados en la realización 34.
37. En la realización 37, los compuestos de la realización 36 y los grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que R4 es hidroxi.
38. En la realización 38, los compuestos de la realización 36 y los grupos contenidos en los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino, aminoalquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alcoxialquiloxi, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterocicloamino con puente de 5-8 miembros, o espiroheterocicloamino, en donde el fenilo, el heteroarilo y el heterociclilo solos o formando parte de otro grupo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo y alcoxicarbonilo, y el alquilo de R4 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo no sustituido; Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo; y Rd es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo; o Rc y Rd en donde junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 a 7 miembros. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es alquilo o cicloalquilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino o aminoalquilamino. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es heteroarilo, heterociclilo, heterocicloamino con puente de 5-8 miembros, o espiroheterocicloamino, en donde el heteroarilo y el heterocicloamino solos o como parte de otro grupo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo y alcoxicarbonilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tert-butilo, etinilo, fluoro, cloro, ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopent-1-en-1-ilo, 2-ciclopropiletinilo, 2-ciclopropiletenilo, 2-ciclopropiletilo, pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-isopropilpirrolidin-1-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-isopropilpirrolidin-1-ilo, 2-(carboximetil)pirrolidin-1-ilo, 2-carboxipirrolidin-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperdin-2-ilo, piperdin-3-ilo, piperdin-4-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, oxetan-3-ilo, oxetan-2-ilo, oxan-2-ilo, oxan-3-ilo, oxan-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, azetidina-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-3-iloxi, 1 -metilpirrolidin-3-iloxi, oxan-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, 2-etoxiet-1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, isopropilamino, isobutilamino, tertbutilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptilamino, (ciclopropilmetil)amino, (ciclobutilmetil)amino, (ciclopentilmetil)amino, (ciclohexilmetil)amino, dimetilamino, dietilamino, dimetilamino, di-(n-propil)amino, di-(isopropil)amino, di-(nbutil)amino, di-(isobutil)amino, di-(tertbutil)amino, (metil)(etil)amino, 2-etoxietilamino, 3-metoxiprop-2-ilamino, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, hidroximetilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 2-difluorometoxipiridin-4-ilo, 6-difluorometoxipiridin-3-ilo, 4-metilaminopiridin-2-ilo, 2-metilaminopiridin-4-ilo, 6-metilamino-piridin-2-ilo, 4-difluorometilfenilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 4-(2-hidroxipropil)fenilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)fenilo, 2-(carboximetil)fenilo, 2-carboxifenilo, 2-metoxietoxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi and tert-butoxi, hidroxi, metilsulfenilo, 3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1-ilo, 3-hidroxi-3-metilbut-1-en-1-ilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 1-azaspiro[3,4]octan-1-ilo, 4-azaspiro[2,4]heptan-4-ilo, 5-azaspiro[3,4]octan-5-ilo, 1-azaspiro[3,3]heptan-1-ilo, 2-oxa-5-azaspiro[3,4]octan-5-ilo, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptan-1-ilo, 6-oxa-1-azaspiro[3,4]octan-1-ilo, 7-oxa-1-azaspiro[4,4]nonan-1-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, o 7,7-dioxido-7-tia-1-azaspiro[4.4]nonan-1-ilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o tert-butilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es ciclopropilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1- ilo, 2-isopropilpirrolidin-1-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-isopropilpirrolidin-1-ilo, 2-(carboximetil)pirrolidin-1-ilo, 2-carboxipirrolidin-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperdin-2-ilo, piperdin-3-ilo, piperdin-4-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, oxetan-3-ilo, oxetan-2-ilo, oxan-2-ilo, oxan-3-ilo, oxan-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, azetidina-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, hidroximetilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 2- difluorometoxipiridin-4-ilo, 6-difluorometoxipiridin-3-ilo, 4-metilaminopiridin-2-ilo, 2-metilaminopiridin-4-ilo, o 6-metilamino-piridin-2-ilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-isopropilpirrolidin-1-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-isopropilpirrolidin-1-ilo, 2-(carboximetil)pirrolidin-1-ilo, o 2-carboxipirrolidin-1-ilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es pirrolidin-1-ilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es 1-azaspiro[3,4]octan-1-ilo, 4-azaspiro[2,4]heptan-4-ilo, 5-azaspiro[3,4]octan-5-ilo, 1-azaspiro[3,3]heptan-1-ilo, 2-oxa-5-azaspiro[3,4]octan-5-ilo, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptan-1-ilo, 6-oxa-1-azaspiro[3,4]octan-1-ilo, 7-oxa-1-azaspiro[4,4]nonan-1-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, o 7,7-dioxido-7-tia-1-azaspiro[4.4]nonan-1-ilo. Dentro de la realización 38, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, isopropilamino, isobutilamino, tertbutilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptilamino, (ciclopropilmetil)amino, (ciclobutilmetil)amino, (ciclopentilmetil)amino, (ciclohexilmetil)amino, dimetilamino, dietilamino, dimetilamino, di-(n-propil)amino, di-(isopropil)amino, di-(n-butil)amino, di-(isobutil)amino, di-(tertbutil)amino, o (metil)(etil)amino.
39. En la realización 39, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que Z es NR6, en los que R6 es hidrógeno; P es CH o CR4; Q es N; T es CH o CR5; U es CH o N; R1 es hidrógeno y R2 es metoxi; o R2 es hidrógeno y R1 es metoxi; R3 es -O-(CH2)2-R7 o -O-(CH2)3-R7; R7 es -NRaRb, en donde Ray Rb son independientemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, o -NRaRbjunto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 miembros o un heterocicloamino de 5 miembros en donde cada heterocicloamino está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi; R4 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, heterociclilo, NH2 , o NRcRd, en donde el ciclopropilo, el ciclobutilo y el ciclopentilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo y alcoxicarbonilo; R5 es NH2; Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo; y Rd es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo; o Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 a 7 miembros. Dentro de la realización 39, cuando P es c H o CR4; Q es N; T es CH o CR5; y U es CH o N, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura (en lo sucesivo denominado "compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo'):
Figure imgf000011_0001
Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es metoxi y R2 es hidrógeno. Dentro de la realización 39, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es hidrógeno yR2 es metoxi. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R3 es -O-(CH2)2-R7. Dentro de la realización 39, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R3 es - O-(CH2)3-R7. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R7 es -NRa Rb, en donde Ra y Rb son independientemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R7 es -NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, Ra y Rb son cada uno metilo. Dentro de la realización 39, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R7 es -NRaRb, en donde -NRa Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 miembros o un heterocicloamino de 5 miembros en donde cada heterocicloamino está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, NRa Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidin-1-ilo. Dentro de la realización 39, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, NRaRb junto con el nitrógeno al que están unidos forman azetidin-1-ilo. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, v es 0 y w es 0. Dentro de la realización 39, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, v es 1 y w es 0. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, v es 0 y w es 1. Dentro de la realización 39, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, v es 1 y w es 1. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, P es CH. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, P es CR4, en donde R4 es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, P es CR4, en donde R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en donde el ciclopropilo, el ciclobutilo o el ciclopentilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (tal como alquilo C1-4), halo (tal como F), haloalquilo (como CF3), haloalcoxi (tal comoOCFs), hidroxi, alcoxi (tal como alcoxiC1-4), NH2, alquilamino (tal como alquilaminod - 4 ), dialquilamino (por ejemplo, un dialquilamino en donde cada alquilo es independientemente un alquilo C1-4), carboxi, carboxialquilo (tal como carboxialquilo C2-5) y alcoxicarbonilo (tal como alcoxicarbonilo C2-5). Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, P es CR4, en donde R4 es un heterociclo de 4 a 6 miembros (tal como oxetanilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo). Dentro de la realización 39, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, P es CR4 , en donde R4 es NH2 o NRc Rd, en donde Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo; y Rd es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, P es CR4, en donde R4 es NRc Rd, en donde Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 a 6 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo). Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, T es CH. Dentro de la realización 39, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, T es CR5, en donde R5 es NH2. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, U es CH. Dentro de la realización 39, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, U es N. Cualquier combinación de X, Y, R1, R2 , R3 , R4 (incluyendo Rc y Rd), R5, R7 (incluyendo Ra y Rb), T, y U como se define en la realización 39 está comprendida en la presente divulgación.
40. En la realización 40, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000012_0001
en donde R1, R2, R3, R4 (incluyendo Rcy Rd), R5, R7 (incluyendo Ray Rb), T y U son como se definen en el Sumario. Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es metoxi y R2 es hidrógeno. Dentro de la realización 40, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es hidrógeno y R2 es metoxi. Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R3 es -O-(CH2)2-R7. Dentro de la realización 40, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R3 es -O(CH2)3-R7. Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R7 es -NRaRb, en donde Ray Rb son independientemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, Ray Rb son cada uno metilo. Dentro de la realización 40, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R7 es -NRaRb, en donde -NRaRb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 miembros o un heterocicloamino de 5 miembros en donde cada heterocicloamino está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi. Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, NRaRbjunto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidin-1-ilo. Dentro de la realización 40, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, NRaRb junto con el nitrógeno al que están unidos forman azetidin-1-ilo. Dentro de la realización 37, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en los que el ciclopropilo, el ciclobutilo o el ciclopentilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (tal como alquilo C i-4), halo (tal como F), haloalquilo (tal comoCF3), haloalcoxi (tal como OCF3), hidroxi, alcoxi (tal como NHalcoxi C1-4), 2, alquilamino (tal como alquilamino C1-4), dialquilamino (por ejemplo, un dialquilamino en donde cada alquilo es independientemente un alquilo C1-4), carboxi, carboxialquilo (tal como carboxialquilo C2-5) y alcoxicarbonilo (tal como alcoxicarbonilo C2-5). Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es un heterociclo de 4 a 6 miembros (tal como oxetanilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo). Dentro de la realización 40, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es NH2 o NRcRd, en donde Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, y Rd es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es NRcRd, en donde Rcy Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 a 6 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo). Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, T es CH. Dentro de la realización 40, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, T es CR5, en donde R5 es NH2. Dentro de la realización 40, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, U es CH. Dentro de la realización 40, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, U es N. Cualquier combinación de R1 R2, R3, R4 (incluyendo Rcy Rd), R5, R7 (incluyendo Ray Rb), T, y U como se define en la realización 40 está comprendida en la presente divulgación.
41. En la realización 41, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
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en donde Ra , Rb, y R4 (inlcuyendo Rc y Rd) son como se definen en el Sumario. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, Ra y Rb son independientemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, Ra y Rb son cada uno metilo. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, -NRaRb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 miembros o un heterocicloamino de 5 miembros en donde cada heterocicloamino está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, NRaRb junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidin-1-ilo. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es metilo, etilo, npropilo o isopropilo. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en los que el ciclopropilo, el ciclobutilo o el ciclopentilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (tal como alquilo C1-4), halo (tal como F), haloalquilo (tal como CF3), haloalcoxi (tal como OCF3), hidroxi, alcoxi (tal como alcoxi C1-4), NH2, alquilamino (tal como alquilamino C1-4), dialquilamino (por ejemplo, un dialquilamino en donde cada alquilo es independientemente un alquilo C1-4), carboxi, carboxialquilo (tal como carboxialquilo C2-5) y alcoxicarbonilo (tal como alcoxicarbonilo C2-5). Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilo. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, Ra y Rb son cada uno metilo; y R4 es metilo, etilo, npropilo, isopropilo o ciclopropilo. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es un heterociclo de 4 a 6 miembros (tal como oxetanilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo). Dentro de la realización 41, en otro grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es NH2 o NRc Rd, en donde Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, y Rd es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Dentro de la realización 41, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R4 es NRc Rd, en donde Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 a 6 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo). Cualquier combinación de R4 (incluyendo Rc y Rd), Ra, y Rb como se define en la realización 41 es abarcada por esta divulgación.
42. En la realización 42, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se selecciona de los números de compuestos: 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24a, 25a, 26a, 27a, 28a, 29a, 30a, 31a, 32a, 33a, 34a, 35a, 36a, 37a, 38a, 39a, 40a, 41a, 42a, 43a, 44a, 45a, 46a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, 52a, 53a, 54a, 55a, 56a, 57a, 58a, 59a, 60a, 61a, 62a, 63a, 64a, 65a, 66a y 67a como se muestra en la Tabla 1 o la Tabla 2.
43. En la realización 43, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se selecciona de los números de compuestos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 y 102, como se muestra en la Tabla 1.
44. En la realización 44, los compuestos de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son aquellos en los que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se selecciona de los números de compuestos: 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24a, 25a, 26a, 27a, 28a, 29a, 30a, 31a, 32a, 33a, 34a, 35a, 36a, 37a, 38a, 39a, 40a, 41a, 42a, 43a, 44a, 45a, 46a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, 52a, 53a, 54a, 55a, 56a, 57a, 58a, 59a, 60a, 61a, 62a, 63a, 64a, 65a, 66a y 67a.
45. La realización 45 proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
46. La realización 46 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de inhibición de la actividad de G9a que comprende poner en contacto una célula que contiene G9a con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de ese modo inhibir la actividad del G9a. Dentro de la realización 46, en un grupo de procedimientos, el procedimiento puede llevarse a cabo in vitro. Dentro de la realización 46, en otro grupo de procedimientos, la célula puede estar en un sujeto, y el sujeto padece una enfermedad tratable mediante la inhibición de G9a.
47. La realización 47 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de inhibición de la actividad de GLP que comprende el contacto de una célula que contiene GLP con una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo tanto la inhibición de la actividad de GLP. Dentro de la realización 47, en un grupo de procedimientos, el procedimiento puede llevarse a cabo in vitro. Dentro de la realización 47, en otro grupo de procedimientos, la célula puede estar en un sujeto, y el sujeto padece una enfermedad tratable mediante la inhibición de GLP.
48. La realización 48 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de aumento de los niveles de proteína de hemoglobina fetal (HbF) que comprende el contacto de una célula caracterizada por tener una producción deficiente de p-globina con una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo tanto el aumento de los niveles de proteína de hemoglobina fetal (HbF).
49. La realización 49 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de reducción de la concentración de moléculas de hemoglobina S que comprende el contacto de una célula caracterizada por tener una mutación de la hemoglobina S con una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo tanto la reducción de la concentración de moléculas de hemoglobina S. La realización 49 también proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de inhibición de la polimerización de moléculas de hemoglobina S que comprende el contacto de una célula caracterizada por tener una mutación de la hemoglobina S con una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo tanto la inhibición de la polimerización de moléculas de hemoglobina S. Los expertos en la técnica entienden que la hemoglobina S puede polimerizarse en condiciones de hipoxia para formar polímeros de hemoglobina que hacen que el glóbulo rojo (GR) pierda sus propiedades de deformabilidad y adopte una forma falciforme. Véase, por ejemplo, Rees et al., Lancet 2010, 376, 2018-2031. Como se utiliza en el presente documento, "inhibir la polimerización de moléculas de hemoglobina S" se refiere a inhibir la formación de dichos polímeros de hemoglobina.
50. La realización 50 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de inhibición de la actividad de G9a en un sujeto que comprende administrar al sujeto que padece una enfermedad tratable por hemoglobina fetal una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
51. La realización 51 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de inhibición de la actividad GLP en un sujeto que comprende administrar al sujeto que padece una enfermedad tratable por hemoglobina fetal una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
52. La realización 52 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad que comprende administrar a un sujeto que padece la enfermedad tratable por hemoglobina fetal una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
53. La realización 53 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad caracterizada por la producción alterada de p-globina que comprende administrar a un sujeto que padece la enfermedad caracterizada por la producción alterada de p-globina una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dentro de la realización 53, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, la enfermedad es beta-talasemia.
54. La realización 54 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad caracterizada por un aumento de la concentración de moléculas de hemoglobina S polimerizada que comprende administrar a un sujeto que padece la enfermedad caracterizada por un aumento de la concentración de moléculas de hemoglobina S polimerizada una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dentro de la realización 54, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, la enfermedad es la anemia drepanocítica.
55. La realización 55 proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-20, 27-31 y 33-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la mejora o el tratamiento de una hemoglobinopatía. Dentro de la realización 55, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, la hemoglobinopatía es la anemia drepanocítica. Dentro de la realización 55, en un grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, la hemoglobinopatía es betatalasemia.
Los compuestos representativos de Fórmula (I), o sales de los mismos, se divulgan en las Tablas 1 y 2 a continuación. Aunque las Tablas 1 y 2 pueden mostrar una sal específica de un compuesto de Fórmula (I), los expertos en la técnica podrán reconocer otras sales, tales como sales farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos de las Tablas 1 y 2.
Tabla 1
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Compuestos adicionales de Fórmula (I) son aquellos divulgados en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
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Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de la invención pueden obtenerse por los procedimientos descritos en los esquemas de reacción que se muestran a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos están disponibles en proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, California), o se preparan por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edition) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente divulgación, y pueden realizarse diversas modificaciones de estos esquemas, que se sugerirán a los expertos en la técnica que lean la presente divulgación. Los materiales de partida, los productos intermedios y los productos finales de las reacciones pueden aislarse y purificarse si se desea mediante técnicas convencionales, que incluyen, pero no se limitan a, la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, tal como de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C y, además, tal como a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20 °C. Las rutas mostradas y descritas en el presente documento son sólo ilustrativas y no pretenden, ni deben interpretarse, para limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. Los expertos en la técnica podrán reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas e idear rutas alternativas basadas en lo divulgado en el presente documento; todas estas modificaciones y rutas alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Los compuestos de Fórmula (I) donde Z es NR6 y X, Y, P, Q, T, U, R1, R2, R3, R4, R5, v y w son como se definen en el Sumario, pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento descrito en el Esquema 1 a continuación.
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El tratamiento de un compuesto de fórmula 1 donde X1 es halo (tal como cloro, bromo o yodo, preferentemente bromo), y R1, R2y R3 son como se definen en el Sumario o un grupo precursor de los mismos, con ácido nítrico en ácido sulfúrico o acético proporciona un compuesto de fórmula 2. Los compuestos de fórmula 1 están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, compuestos de fórmula 1 donde R3 es -W-alquileno-R7, donde W es NH, O o S; el alquileno está opcionalmente sustituido con R8 (donde R8 es halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi o alcoxi) y un CH2 de la cadena de alquileno está opcionalmente sustituido con NH u O, y R7 es -NRaRb en donde Ra y Rb son como se definen en el Sumario puede prepararse haciendo reaccionar materiales de partida comercialmente disponibles, tales como 4-bromo-2-metoxifenol, 4-bromo-2-metilfenol, 4-bromo-2-etilfenol, 4-bromo-2-metoxianilina, 4-bromo-2-metoxibencenotiol, 3-bromo-6-hidroxi-2-metilpiridina, 5-bromo-2-fluoroanisol, 4-bromo-1-yodo-2-metoxibenceno, 1-benciloxi-4-bromo-2-metoxibenceno, 5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenol, 4-yodo-2-metoxifenol, o 4-cloro-2-metilbenzamina con una amina de fórmula LG-(alquileno)-NRaRb, en donde Ra y Rb son como se definen en el Sumario o un grupo protector amino adecuado y LG es un grupo saliente adecuado, tal como halo, bajo condiciones de reacción de alquilación adecuadas, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con la amina anterior en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, dietilamina y similares, y en un disolvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares. Las aminas de fórmula LG-(alquileno)-NRaRb tales como 1-(3-cloropropropil)pirrolidina, 1-(3-cloropropil)dimetilamina y 2-(2-cloroetoxi)etil]dimetilamina están disponibles comercialmente.
El tratamiento de un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3 en donde P, Q, T, U son como se definen en el Sumario, y R4 y R5 son como se definen en el Sumario, o un grupo precursor de los mismos, D es H o halo, e Y' es un ácido borónico o éster borónico bajo condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki proporciona un compuesto de fórmula 4. Los compuestos de fórmula 3 están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de los haluros correspondientes de fórmula 3 donde Y' es halo por procedimientos bien conocidos en la técnica. Compuestos de fórmula 3 en los que Y' es ácido borónico o éster, o Y' es halo, tal como ácido piridina-3-borónico, éster pinacol del ácido piridina-3-borónico, ácido 2-fluoropiridina-3-borónico, ácido 2-metoxipiridina-3-borónico, ácido 2-cloropiridina-3-borónico, ácido 2-fluoropiridina-3-borónico, éster pinacol, ácido 2-bromopiridina-3-borónico, ácido 2-metilpiridina-3-borónico, ácido 2-(t-butoxicarbonilamino)piridina-3-borónico, éster pinacol del ácido 2-cianopiridina-3-borónico, ácido 2-etil-3-piridinilborónico, ácido 2-morfolinopiridina-3-borónico, éster pinacol del ácido 2-(4-tertbutoxicarbonilpiperazinil)piridina-3-borónico, 2-fenil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, ácido 2-(dimetilamino)piridin-3-ilborónico, N,N-dimetil-2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)etanamina, 2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, ácido 4-fluoropiridin-3-borónico, 4-fluoro-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-carbaldehído, ácido 2-cloro-6-metilpiridina-3-borónico, ácido (2-cloro-6-aminopiridin-3-il)borónico, ácido 5-cloro-2-fluoropiridina-3-borónico, 3-bromo-2-metilpiridina, 3-bromopiridina, 3-bromo-2-hidroximetilpiridina, 3-bromo-2-ciclopropilpiridina, 2-(3-bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol, 3-bromo-2-propilpiridina y 3-bromo-2-(tert-butil)piridina.
También será fácilmente reconocido por un experto en la técnica que los compuestos de fórmula 2 donde X' es halo pueden convertirse en el correspondiente ácido borónico o éster y la reacción con un compuesto de fórmula 3 donde Y' es halo proporciona un compuesto de fórmula 4. El compuesto de fórmula 4 donde D es hidrógeno puede convertirse en un compuesto de Fórmula (I) bajo condiciones de reacción Cadogan. Véase, por ejemplo, Majgier-Baranowska et al., Tetrahedron Letters 53 (2012) 4785-4788y Karimi et al., Tetrahedron Letters 58 (2017) 2223-2227 (en particular el Esquema 3b). Alternativamente, el grupo nitro en un compuesto de fórmula 4 puede reducirse primero a grupo amino para proporcionar un compuesto de fórmula 5 que tiene un amino que puede convertirse entonces en un compuesto de Fórmula (I) bajo condiciones de reacción de arilciclación.
Un compuesto de Fórmula (I) puede convertirse en otros compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) en los que R6 es alquilo o cicloalquilo pueden prepararse haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de Fórmula (I) en los que R6 es hidrógeno con un haluro de alquilo o cicloalquilo, respectivamente, bajo condiciones de reacción de alquilación. Los halogenuros de alquilo y los halogenuros de cicloalquilo, tal como yodometano, yodoetano, 2 -yodopropano, 1 -bromobutano y bromuro de ciclopropilo, están disponibles comercialmente.
Los compuestos de Fórmula (I), donde R4 y/o R5 es halo, pueden desplazarse con NRcRd, alcoxialquilamino, heterociclolamino, espiroheterocicloamino, heteroarilo de 5 miembros que contiene NH, fenilo, ácido heteroarilbórico, éster heteroarilbórico o un alcohol, por ejemplo, metilamina, etilamina, n-propilamina, isopropilamina, dimetilamina, dietilamina, tert-butilamina, azetidina, pirrolidina, 3-amino-azetidina, 3-hidroxipirrolidina, imidazol, pirazol, morfolina, N-metil-morfolina, 4-hidroxi-piperidina, piperidina, 2-etoxietilamina, 4-azaspiro[2.4]heptano, 2-oxa-5-azaspiro[3.4]octano, 2-isopropilpirrolidina y 7-oxa-1-azaspiro[4.4]nonano, en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) donde R4 y/o R5 es alcoxi, NH2, NRcRd, alcoxialquiloxi, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclooxi, heterociclolamino, heterocicloamino con puente de 5-8 miembros, o espiroheterocicloamino, en donde fenilo, heteroarilo, y heterocicloilo solos o formando parte de otro grupo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, nh2, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo y alcoxicarbonilo, en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi y cicloalquilo.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) donde Z es NR6 y X, Y, P, Q, T, U, R1, R2, R3, R4, R5, v y w son como se definen en el Sumario, pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento descrito en el Esquema 2 a continuación.
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Alternativamente, un compuesto de fórmula 1 como se define en el Esquema 1 anterior puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula 6 que incluye un nitro donde P, Q, T y U son como se definen en el Sumario y R4 y R5 son como se definen en el Sumario o un grupo precursor de los mismos, e Y' es un ácido borónico o éster borónico bajo condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki proporciona un compuesto de fórmula 7. A continuación, el compuesto 7 se reduce a un compuesto de Fórmula (I) como se describe en el Esquema 1 anterior.
Pruebas
La actividad inhibidora de G9a de los compuestos de la presente divulgación puede probarse utilizando el ensayo in vitro descrito en los Ejemplos 1 Biológicos a continuación. La capacidad de los compuestos de la divulgación para estimular la hemoglobina fetal puede probarse utilizando el ensayo in vitro descrito en el Ejemplo 2 Biológico a continuación.
Administración y composición farmacéutica
En general, los compuestos de esta divulgación se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente divulgación pueden oscilar de aproximadamente 0 ,01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del sujeto al día, que pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Una dosis adecuada puede oscilar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg al día, o aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Una dosis adecuada puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/kg al día, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 o de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg al día. Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contengan aproximadamente 1 ,0 a aproximadamente 1000 miligramos del principio activo, en particular aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 o 1000 miligramos del principio activo. La cantidad real del compuesto de esta divulgación, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto que se utiliza, la vía y forma de administración, y otros factores.
En general, los compuestos de la presente divulgación se administrarán como composiciones farmacéuticas por una cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). La forma de administración preferida es la oral, utilizando un cómodo régimen de dosificación diaria, que puede ajustarse de acuerdo con el grado de afección. Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada.
La elección de la formulación depende de diversos factores, tal como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para la administración oral, se prefieren las formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas, incluyendo los comprimidos, píldoras o cápsulas con recubrimiento entérico o de liberación retardada) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran una escasa biodisponibilidad basadas en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse incrementando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de las partículas. Por ejemplo, Patente de EE. UU. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica con partículas de un tamaño comprendido de 10 a 1.000 nm en las que el material activo está soportado por una matriz reticulada de macromoléculas. Patente de EE. UU. No 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en donde la sustancia farmacológica se pulveriza hasta obtener nanopartículas (tamaño promedio de partícula de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para obtener una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente elevada.
Las composiciones comprenden, en general, un compuesto de la presente divulgación en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables no son tóxicos, facilitan la administración y no afectan negativamente al beneficio terapéutico del compuesto de la presente divulgación. Dicho excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, en particular para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de la presente divulgación en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este fin son el nitrógeno, el dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20a ed., 2000).
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro de la gama completa empleada por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01-99,99 % en peso de un compuesto de esta divulgación basado en la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Por ejemplo, el compuesto está presente en un nivel de aproximadamente 1­ 80 % en peso.
Los compuestos de esta divulgación pueden usarse en combinación con uno o más fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de esta divulgación o los otros fármacos pueden tener utilidad. Dichos fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para ello, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente divulgación. Cuando un compuesto de la presente divulgación se utiliza simultáneamente con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga dichos fármacos y el compuesto de la presente divulgación. Sin embargo, la terapia combinada también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente divulgación y uno o más fármacos se administran en diferentes esquemas superpuestos. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más ingredientes activos, los compuestos de la presente divulgación y los otros ingredientes activos pueden usarse en dosis más bajas que cuando cada uno se usa por separado.
En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación también incluyen aquellas que contienen uno o más fármacos, además de un compuesto de la presente divulgación.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente divulgación no sólo con otro fármaco, sino también con otros dos o más fármacos activos. Del mismo modo, un compuesto de la presente divulgación puede utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilizan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que es útil un compuesto de la presente divulgación. Tales otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizadas para ello, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente divulgación. Cuando un compuesto de la presente divulgación se utiliza simultáneamente con uno o más fármacos, puede utilizarse una composición farmacéutica que contenga dichos fármacos además del compuesto de la presente divulgación. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación también incluyen aquellas que también contienen uno o más principios activos, además de un compuesto de la presente divulgación. La relación en peso entre el compuesto de la presente divulgación y el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, se utilizará una dosis eficaz de cada uno.
Cuando el sujeto necesitado padece o corre el riesgo de padecer cáncer, el sujeto puede tratarse con un compuesto de la presente divulgación en cualquier combinación con uno o más agentes anticancerígenos y/o terapias anticancerígenas. En algunas realizaciones, las terapias contra el cáncer pueden ser cirugía y/o radioterapia. En algunas realizaciones, uno o más de los agentes anticancerígenos son agentes proapoptóticos. Ejemplos de agentes anticancerígenos incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes: gosifol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido todo transretinoico (ATRA), briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido todo transretinoico, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec™), geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxi-geldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, o PD184352, Taxol™, también denominado "paclitaxel", que es un conocido fármaco anticanceroso que actúa potenciando y estabilizando la formación de microtúbulos, y análogos del docetaxel (Taxol™), tal como Taxotere™. Los compuestos que tienen el esqueleto taxano básico como característica estructural común, también han demostrado tener la capacidad de detener las células en las fases G2-M debido a la estabilización de los microtúbulos y pueden ser útiles para tratar el cáncer en combinación con los compuestos descritos en el presente documento.
Otros ejemplos de agentes anticancerígenos para su uso en combinación con un compuesto de la presente divulgación incluyen inhibidores de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos, por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin o LY294002; inhibidores de Syk; anticuerpos (porejemplo, rituxan); inhibidor de MET tal como foretinib, carbozantinib o crizotinib; inhibidor de VEGFR tal como sunitinib, sorafenib, regorafinib, lenvatinib, vandetanib, carbozantinib o axitinib; Inhibidor del EGFR tal como afatinib, brivanib, carbozatinib, erlotinib, gefitinib, neratinib o lapatinib; inhibidor de PI3K tal como XI,147, XI,765, BKM120 (buparlisib), GDC-0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946. BEX235 (dactolisib), CAL101 (idelalisib), GSK2636771 o TG100-115; inhibidor de MTOR tal como rapamicina (sirolimus), temsirolimus, everolimus, XL388, XI,765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235 o GDC0349; Inhibidor de MEK, tal como AZD6244, trametinib, PD184352, pimasertinib, GDC-0973 o AZD8330; e inhibidor de la proteasoma, tal como carfilzomib, MLN9708, delanzomib o bortezomib.
Otros agentes anticancerígenos que pueden emplearse en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen Adriamicina; Dactinomicina; Bleomicina; Vinblastina; Cisplatino; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucin; enloplatin; enpromate; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato de sodio; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina ; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo la interleucina II recombinante, o Ril2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-1a; interferón gamma-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozole; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros agentes anticancerígenos que pueden emplearse en combinación con un compuesto de la divulgación, tal como 20-epi-análogos de 1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; antiproteína morfogenética dorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afhidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de la bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados beta lactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de Bfgf; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; canarypox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8 ; derivados de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas del interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; lamelarin-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstim; lentinan sulfato; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolide+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo lineal de poliamina; péptido disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; lutecio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de la MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de doble cadena no coincidente; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido dietilstilbe pared celular sk; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en supresor tumoral múltiple 1 ; agente anticanceroso mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; O6 -bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor oral de citoquinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmunitario de la proteína Abased; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietilada piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de la ras; inhibidor de la ras-GAP; reteliptina desmetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida R11 ; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; derivado de la senescencia 1; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión a antígeno de cadena simple; sizofuran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermin; ácido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; metoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de la timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinαna; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; trifostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de los receptores de la uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial, terapia génica eritrocitaria; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina stimalamer.
Otros agentes anticancerígenos que pueden emplearse en combinación con un compuesto de la presente divulgación incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales u hormonas, por ejemplo, mostazas nitrogenadas (porejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán, etc.), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusitne, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, entre otros, análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, citarabina, etc.) o análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, etc.).
Ejemplos de productos naturales útiles en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen, pero no se limitan a alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina, etc.), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, etc.), antibióticos (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, etc.), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa, etc.) o modificadores de la respuesta biológica (porejemplo, interferón alfa, etc.).
Ejemplos de agentes alquilantes que pueden emplearse en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen, pero no se limitan a, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalán, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa, etc.), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfano, etc.), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusitina, semustina, estreptozocina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato, etc.), análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina, citarabina, etc.) o análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, etc.).
Ejemplos de hormonas y antagonistas útiles en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona, etc.), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona, etc.), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol y etinilestradiol, etc.), antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, etc.), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona, etc.), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, etc.) y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida, etc.). Otros agentes que pueden utilizarse en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento para el tratamiento o prevención del cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboblatino, etc.), antracenediona (por ejemplo, mitoxantrona, etc.), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea, etc.), derivado de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina, etc.) y supresor adrenocortical(por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida, etc.).
Ejemplos de agentes anticancerígenos que actúan deteniendo las células en las fases G2-M debido a la estabilización de los microtúbulos y que pueden utilizarse en combinación con un compuesto inhibidor irreversible de Btk incluyen, sin limitación, los siguientes fármacos comercializados y en desarrollo: Erbulozol (también conocido como R-55104), Dolastatina 10 (también conocida como DLS-10 y NSC-376128), Mivobulina isetionato (también conocida como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (también conocida como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, también conocido como E-7010), Altorhidratinas (tal como Altorhidratina A y Altorhidratina C), Espongistatinas (tal como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 y Espongistatina 9), Clorhidrato de cemadotina (también conocido como LU-103793 y NSC-D-669356), Epotilonas (tal como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (también denominada desoxiepothilona A o dEpoA)), epothilona D (también denominada KOS-862, dEpoB y desoxiepothilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epothilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (también conocida como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (también conocida como Desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona, Auristatina PE (también conocida como NSC-654663), Soblidotina (también conocida como Tz T-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, también conocido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, también conocido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de Ciencias), BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), criptoficina 52 (también conocida como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, también conocida como AVE-8063A y CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl y RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidin (también conocido como NSC-106969), T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como DDE-261 y WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidin A1 (también conocido como Bt O-956 y DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolide B. Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como SPIKET-P), 3-IAAb U (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocida como MF-569), Narcosina (también conocida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocido como MF-191), TMp N (Arizona State University), Acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocine (también conocido como NSC-698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, también conocido como T-900607), Rp R-115781 (Aventis), Eleuterobinas (como Desmetileleuterobina, Desacetileleuterobina, Isoeleuterobina A y Z-Eleuterobina), Caribaeosida, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenilahistina (también conocida como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Miosverina B, D-43411 '(Zentaris, también conocida como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (también conocida como SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de resverastatina, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) y SSR-250411 (Sanofi).
Ejemplos
Las siguientes preparaciones de compuestos de Fórmula (I) (Ejemplos) e intermedios (Referencias) se dan para permitir a los expertos en la técnica comprender más claramente y poner en práctica la presente divulgación. No deben considerarse limitativas del alcance de la divulgación, sino meramente ilustrativas y representativas de la misma.
Referencia 1
Síntesis de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno
Figure imgf000047_0001
Paso 1
Se añadieron 4-bromo-2-metoxifenol (5,0 g, 24,6 mmol), bromuro de bencilo (3,2 mL, 27,1 mmol) y carbonato de potasio (6 , 8 g, 49,3 mmol) a acetonitrilo (123 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxibenceno (7,2 g, 100%) como un aceite crudo.
Paso 2
Se añadió ácido nítrico (5,0 ml) a una solución de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxibenceno (7,2 g, 24,6 mmol) en ácido acético (40,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el ácido acético a granel. Se añadió agua y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, lo que produjo la precipitación. Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para obtener 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno (8,30 g; 99%) como sólido amarillo.
Referencia 2
Síntesis de 1-[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000047_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-metoxifenol (1,6 g, 7,88 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloro-propil)pirrolidina (1,9 g, 9,46 mmol) y carbonato de potasio (3,3 g, 23,64 mmol) en DMF (39,4 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron por gel de sílice usando MeOH al 10% en DCM para obtener 1-[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)-propil]pirrolidina (1,3 g, 53 %) como un aceite marrón.
Referencia 3
Síntesis de 1-(3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil)pirrolidina
Figure imgf000048_0001
Se agitó 1-[3-(4-Bromo-2-metoxifenoxi)propil]pirrolidina (17,0 g, 54,10 mmol) en ácido acético (150,0 ml), y después se añadió gota a gota HNO3 (65% en peso, 30,00 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió agua helada (500 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, lo que dio lugar a la formación de un precipitado. Los sólidos se recogieron por filtración. La torta de filtración resultante se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó a presión reducida para obtener 1-(3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil)pirrolidina como sólido amarillo (10,6 g, 55%).
Referencia 4
Síntesis de 1-f3-[4-(4,4-dimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]-propil}pirrolidina
Figure imgf000048_0002
Una mezcla de 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (8,0 g, 22,27 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,51 g, 33.51 mmol), acetato potásico (4,4 g, 44,63 mmol), y Pd(dppf)2Cl2 d Cm (1,63 g, 2,23 mmol) en 1,4-dioxanos (200 ml) se agitó y calentó durante 3 h a 110 °C bajo N2. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando MeOH al 10% en DCM para obtener 1-{3-[4-(4,4-dimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]propil}pirrolidina (6,1 g, 67%) como sólido gris.
Referencia 5
Síntesis de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000048_0003
Paso 1
En un vial de microondas de 20 ml, se añadió Pd(dppf)2Cl2.DCM (63 mg, 0,08 mmol) a una solución de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno (870 mg, 2,57 mmol), ácido 2-cloro-3-piridinilborónico (526 mg, 3,34 mmol) y acetato potásico 2M (3,3 ml, 6,69 mmol) en DMF (9 ml). En el microondas, la reacción se calentó a 130 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celita. Se añadió agua al filtrado. Se utilizó acetato de etilo para lavar la capa acuosa. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 50% en hexanos para obtener 3-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]-2-cloropiridina (560 mg, 59%) como aceite amarillo.
Paso 2
Se agitó 3-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]-2-cloropiridina (1,50 g, 4,05 mmol) en fosfito de trietilo (8,0 ml) y se calentó durante 24 h a 130 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol (1,37 g, 99 %) como sólido crudo de color naranja.
Paso 3
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (1,32 g, 6,07 mmol) a una mezcla que contenía 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol (1,37 g, 4,04 mmol), base de Hunig (1,0 ml, 6,07 mmol) y DMAP (0,10 g, 0,80 mmol) en 1,4-dioxano (11 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con DCM al 10 % en hexanos para obtener el compuesto del título, 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (0,62 g; 34,93 %), como sólido blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 439,0 (M+1).
Referencia 6
Síntesis de 7-(benciloxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en la Referencia 5, sustituyendo el ácido 2-cloro-3-piridinilborónico por ácido (5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)borónico. MS (ESI, pos. ion) m/z: 357,0 (M+1).
Referencia 7
7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000049_0002
Se combinaron 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (290,00 mg; 0,66 mmol; 1.00 eq.) y paladio sobre carbono al 10% (70,32 mg; 0,07 mmol; 0,10 eq.) en metanol (20 ml) y d Cm (10 ml). Agitado en presencia de gas hidrógeno (1atm) mediante globo. La reacción se calentó a 40°C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y el filtrado se concentró para obtener 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (207,69 mg; 100,00 %) como sólido blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 357.0 (M-56).
Referencia 8
1-ciclopropil-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000049_0003
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (10,00 g; 22,78 mmol; 1,00 eq.), ácido ciclopropilborónico (6,85 g; 79,74 mmol; 3,50 eq.), triciclohexilfosfano (638,93 mg; 2,28 mmol; 0,10 eq.) y fosfato potásico, tribásico (9,67 g; 45,57 mmol; 2,00 eq.) en tolueno (113,92 ml) y agua (5,70 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se añadió acetato de paladio (511,52 mg; 2,28 mmol; 0,10 eq.) y la mezcla se calentó a 100 C en un matraz sellado durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna eludiendo con EtOAc al 0-50% en heptano para obtener 7-(benciloxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (8,85 g; 87%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 58,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,36 -7,29 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,79 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 1,66 (s, 9H), 1,15 - 1,08 (m, 4H).
Paso 2
Se cargó un matraz con una mezcla de 7-(benciloxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo (9,02 g; 20,29 mmol; 1,00 eq.) en etanol (902,00 ml) y se purgó el matraz con N2 durante 10 min. Se añadió hidróxido de paladio (0,57 g; 4,06 mmol; 0,20 eq.) a la mezcla de reacción y el sistema se purgó con nitrógeno y después con hidrógeno. La mezcla se dejó agitando bajo gas hidrógeno vía globo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celita y el filtrado se concentró hasta sequedad para obtener 1-ciclopropil-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (5,72 g; 79%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 59,64 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,85 -7,78 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,81 -2,68 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,13 - 1,06 (m, 4H).
Referencia 9
1 -cloro-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000050_0001
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (401 mg, 0,91 mmol) y Pd(OH) 2 (101 mg) en THF (25 ml) se purgó con N2 durante 10 min, seguido de tratamiento con gas hidrógeno mediante globo durante 10 minutos. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 8 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita y se enjuagó con MeOH. El filtrado resultante se combinó y los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida para proporcionar producto crudo de 1-cloro-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (260 mg, 80 %).
Referencia 10
4-cloro-1-fluoro-7,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol
Figure imgf000050_0002
Paso 1
Una mezcla de 1-bromo-4,5-dimetoxi-2-nitrobenceno (3,4g; 12,97 mmol; 1,00 eq.), ácido (5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)borónico (4,6 g; 25,95 mmol; 2 , 00 eq.), Pd(dppf)2 Cl2.DCM (529,76 mg; 0,65 mmol; 0,05 eq.) y carbonato de potasio (4,5 g; 32,44 mmol; 2,50 eq.) en 1,4-dioxano (90 ml) se calentó a 100°C durante 4 horas. Dejar enfriar la reacción a ta. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50% en hexanos para obtener 5-cloro-3-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)-2-fluoropiridina (3,3 g; 81%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 313,0 (M+1).?
Paso 2
Una mezcla de 5-cloro-3-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)-2-fluoropiridina (3,3 g; 10,5 mmol; 1,00 eq.) en fosfito de trietilo (35 ml; 0,30 mol/L; 10,55 mmol; 1,00 eq.) se calentó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con DCM al 33 % en heptanos, se filtró y se secó en hi-vac para obtener el compuesto del título (1,7 g; 57 %) MS (ESI, pos. ion) m/z: 313,0 (M+1).
Referencia 11
3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina
Figure imgf000051_0001
A una solución de [3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propil]dimetilamina (22,38 g; 77,66 mmol; 1,00 eq.) en ácido acético glacial (194,15 ml) se añadió ácido nítrico 15,8N (22,38 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se formó una precipitación amarilla en la mezcla de reacción. Eliminado el ácido acético a granel a presión reducida utilizando un baño de agua a 40 °C. Se diluyó con agua. Añadir lentamente NaOH 2M hasta pH ~4. Debido al gran volumen de agua, se añadió NaOH sólido y se agitó hasta pH ~9. Dejar agitar la mezcla heterogénea durante 30 minutos y filtrar. El sólido se lavó con agua durante la filtración. El compuesto del título (22,60 g; 87,34 %) se obtuvo como un sólido amarillo claro tras secarse en hi-vac. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cf3) 57,59 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4.09 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,38 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 6 H), 1,94 - 1,87 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 332.9 (M+1).
Ejemplo 1
Síntesis de 1-[3-({6-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000051_0002
Paso 1
En un vial de microondas de 20 ml, una mezcla de 4-bromo-2-metoxifenol (1,50 g, 7,39 mmol), bis(pinacolato)diborón (2,44 g, 9,6 mmol), acetato de potasio (2,18 g, 22,2 mmol), y Pd(dppf)2Cl2.DCM (150,83 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) se calentó a 130 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,84 g, 100%) como aceite crudo.
Paso 2
En un vial de microondas de 20 ml, se mezcló 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,84 g, 8,1 mmol), 2-bromo-3-nitropiridina (165 g, 8,1 mmol), acetato de potasio (2,18 g, 22,2 mmol), y Pd(dppf)2Ch.DCM (181,00 mg, 0,2 mmol) en DMF (8,0 ml) se calentó a 130 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 * 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener 2-metoxi-4-(3-nitropiridin-2-il)fenol (0,40 g, 22%) como un sólido blanco.
Paso 3
Una mezcla de 2-metoxi-4-(3-nitropiridin-2-il)fenol (0,40 g, 1,6 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (0,30 g, 1,6 mmol) y carbonato de potasio (0,68 g, 4,9 mmol) en DMF (10,0 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando de 0% a 10% de MeoH en DCM para obtener 2-{3-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-3-nitropiridina (0,31 g, 53%).
Paso 4
Se agitó una mezcla de 2-{3-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-3-nitropiridina (0,10 g, 0,3 mmol) y fosfito de trietilo (2,0 ml) y se calentó a 120°C durante 24 h. El residuo resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 * 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min). El compuesto más polar es 1-[3-({8-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina (7,0 mg, 7%) MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,5 (M+1). El compuesto menos polar es 1-[3-({6-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina (18,0 mg, 17%) MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,5 (M+1).
Ejemplo 2
Síntesis de 1 -[3-({6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000052_0001
Paso 1
En un vial de microondas de 5 ml, se mezcló 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno (0,40 g, 1,2 mmol), ácido 4-piridinilborónico (0 , 22 g; 1 ,8 mmol), carbonato de potasio 2 M (1,77 ml; 3,6 mmol), y Pd(dppf)2Cl2.DcM (24,2 mg, 0,03 mmol) en DMF (2,0 ml) se calentó a 130 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0%-50% en hexanos para obtener 4-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]piridina (0,30 g; 75%).
Paso 2
Una mezcla de 4-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]piridina (0,3 g, 0,9 mmol) y fosfito de trietilo (2,0 ml) se calentó a 130 °C durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos del 0 % al 75 % para obtener 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol (110,00 mg, 41 %).
Paso 3
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (95 mg, 0,43 mmol) a una solución de 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol (110 mg, 0,36 mmol) y DMAP (9 mg; 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo del 0% al 45% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (70,00 mg; 48%).
Paso 4
Una mezcla de 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (70 mg, 0,17 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (18 mg, 0,02 mmol) en metanol (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente en 1 atm deH2 vía globo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se filtró a través de un lecho de Celita. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 7-hidroxi-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (54 mg, 99 %). Paso 5
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (54 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (47 mg, 0,3 mmol) y carbonato de potasio (71 mg, 0,5 mmol) en DMF (3,0 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo resultante se trató con HCl 1M (1,0 ml) y se agitó durante 1 h. La mezcla acuosa se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 * 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título, 1-[3-({6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina ( 10 mg, 18 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,0 (M+1 ).
Ejemplo 3
Síntesis de 1-[3-({8-metoxi-1-metil-SH-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 2, sustituyendo el ácido 4-piridinilborónico por ácido (2-metilpiridin-3-il)borónico. MS (ESI, pos. ion) m/z: 340,0 (M+1).
Ejemplo 4
Síntesis de 1-[3-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina y 1-[3-({6-metoxi-9H-pirido[ 2,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000053_0001
Paso 1
En un vial para microondas de 5 ml, una mezcla de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno (0,62 g, 1,83 mmol), ácido 3-piridinilborónico (0,34 g; 2,75 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (37 mg; 0,05 mmol) y carbonato de potasio 2 M (2,8 ml, 5,50 mmol) en DMF (2,00 ml) se calentó a 130 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celita. Se añadió agua al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 50% en hexanos para obtener 3-(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil)piridina (0,31 g; 50%) como un aceite oscuro.
Paso 2
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a 3-(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil)piridina (0,31 g, 0,91 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 80% en hexanos para obtener 2-metoxi-5-nitro-4-(piridin-3-il)fenol (0,1 g, 45%).
Paso 3
Una mezcla de 2-metoxi-5-nitro-4-(piridin-3-il)fenol (0,1 g, 0,41 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (92 mg, 0,61 mmol) y carbonato de potasio (0,17 g, 1,22 mmol) en DMF (2,0 ml) se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con MeOH al 0% a 10% en DCM para obtener 3-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridina (0,1 g, 69 %).
Paso 4
Una mezcla de 3-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridina (0,1 g, 0,28 mmol) y fosfito de trietilo (2,0 ml) se calentó a 120°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El residuo resultante se concentró a presión reducida y se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 * 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el isómero regio más polar, 1-[3-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]-pirrolidina (8,0 mg, 3 %), MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,2 (M+1) y el isómero de la región menos polar, 1-[3-({6-metoxi-9H-pirido[2,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina (18,0 mg; 10 %), Ms (ESI, pos. ion) m/z: 326,0 (M+1).
Ejemplo 5
Síntesis de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina
Figure imgf000053_0002
Paso 1
En un vial de microondas de 5 ml, una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinilamina (0,3 g, 1,36 mmol), 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (0.5 g, 1,36 mmol), Pd(dppf)2c l2.DCM (33 mg, 0,04 mmol), y carbonato de potasio 2 M (1,4 ml, 2,73 mmol) en DMF (2,7 ml) se calentó a 120 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando MeOH al 0% a 10% en DCM para obtener 5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridin-2-amina (0,33 g, 65%) como aceite marrón.
Paso 2
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (316,45 mg; 1,45 mmol) a una mezcla de 5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridin-2-amina (180,00 mg; 0,48 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (11,81 mg; 0,10 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando MeOH al 0% a 10% en DCM para obtener N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-(5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0,16 g, 57 %).
Paso 3
Una mezcla de N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-(5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0,16 g, 0,28 mmol) y fosfito de trietilo (3,0 ml) se calentó a 120 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió HCl 1M (3mL) al residuo resultante y se calentó a 50 °C durante 1 h. La solución se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60 % en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para producir el isómero regio más polar 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina (20,0 mg, 21%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 341,4 (M+1).
Ejemplo 6
Síntesis de 1-[3-({1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5, sustituyendo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinilamina con ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. MS (ESI, pos. ion) m/z: 344,0 (M+1).
Ejemplo 7
Síntesis de 8-metoxi-1-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina
Figure imgf000054_0002
Paso 1
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (2,6 g, 11,76 mmol) a una mezcla de 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina (1,1 g, 5,88 mmol) y DMAP (0,14 g, 1,18 mmol) en THF (20,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 30% en hexanos para obtener N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-[(tert-butoxi)carbonil]carbamato de tert-butilo (2,1 g, 92%).
Paso 2
En un vial para microondas de 20 ml, una mezcla de N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-[(tert-butoxi)carbonil]carbamato de tert-butilo (1,4 g, 3,62 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,4 g, 5,42 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (74 mg, 0,09 mmol) y carbonato de potasio (2,0 g, 14,46 mmol) en 1,4-dioxanos (12,0 ml) se calentó a 130°C durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50% en hexanos para obtener N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-[6 -metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato de tert-butilo (1,5 g, 95 %).
Paso 3
En un vial de microondas de 5 ml, una mezcla de N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-[6-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato de tert-butilo (0,40 g, 0,92 mmol), 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (0.33 g, 0,92 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (23 mg, 0,03 mmol), y carbonato de potasio 2M (0,90 ml, 1,84 mmol) en NMP (2,5 ml) se calentó a 130 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando MeOH al 0% a 10% en DCM para obtener N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-(5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-6-metilpiridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0,35 g, 65 %).
Paso 4
Una mezcla de N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-(5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-6-metilpiridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0,35 g, 0,60 mmol) y fosfito de trietilo (6 ml) se calentó a 120 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1M (3,00 ml) al residuo resultante y se agitó durante 3 h. La solución acuosa se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto 8-metoxi-1-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina (8 mg, 4 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 355,0 (M+1).
Ejemplo 8
Síntesis de (3S)-1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol
Figure imgf000055_0001
Paso 1
En un vial para microondas de 20 ml, una mezcla de Brettphos G1 (25 mg, 0,03 mmol), 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5 -carboxilato de tert-butilo (270 mg, 0,62 mmol), (3S)-3-pirrolidinol (161 mg, 1,85 mmol) y tertbutóxido de potasio (207 mg, 1,85 mmol) en NMP (6,0 ml) se calentó a 140 °C durante 1,5 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSo4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 80% en hexanos para obtener (3S)-1-[7-(benciloxi)-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidin-3-ol (239 mg, 99%).
Paso 2
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (269 mg, 1,23 mmol) a una mezcla de (3S)-1-[7-(benciloxi)-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidin-3-ol (239 mg, 0,62 mmol) y base de Hunig (0,21 ml, 1,23 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 30% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-1-[(3S)-3-{[(tert-butoxi)carbonil]oxi}pirrolidin-1-il]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (363 mg, 99%).
Paso 3
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-[(3S)-3-{[(tert-butoxi)carbonil]oxi}pirrolidin-1-il]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (363,00 mg, 0,62 mmol) y 10 % en peso de paladio sobre carbono (33 mg, 0,03 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a presión de gas hidrógeno mediante globo durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 1-[(3S)-3-{[(tertbutoxi)carbonil]oxi}pirrolidin-1-il]-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 97 %). Paso 4
Una mezcla de 1-[(3S)-3-{[(tert-butoxi)carbonil]oxi}pirrolidin-1-il]-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b ]indol-5-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0,60 mmol), clorhidrato de 1-(3-doropropil)pirrolidina (240 mg, 1,20 mol) y carbonato de potasio (331 mg, 2,40 mol) en DMF (6 ml) se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió HCl 1M (5mL) al residuo resultante y se calentó a 50 °C durante 1 h. La solución acuosa se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (3S)-1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol (110 mg, 38 %).
Ejemplo 9
Síntesis de (3R)-1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8 , sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por (3R)-3-pirrolidinol. MS (ESI, pos. ion) m/z: 411,0 (M+1).
Ejemplo 10
Síntesis de 8-metoxi-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido [4,3 -b] indol-1-amina
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8 , sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por (2S)-1-metoxipropan-2-amina. MS (ESI, pos. ion) m/z: 413,0 (M+1).
Ejemplo 11
Síntesis de 1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidina
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8 , sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por pirolidina. MS (ESI, pos. ion) m/z: 395,0 (M+1).
Ejemplo 12
Síntesis de 1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3 -b] indol-1-il}piperidin-4-ol
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8 , pero sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol con 4-hidroxipiperidina. MS (ESI, pos. ion) m/z: 425,0 (M+1).
Ejemplo 13
Síntesis de 4-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}morfolina
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8 , sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por morfolina. MS (ESI, pos. ion) m/z: 411,0 (M+1).
Ejemplo 14
Síntesis de 1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}azetidin-3-ol
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8 , sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por 3-hidroxiazetidina. MS (ESI, pos. ion) m/z: 397,00 (M+1).
Ejemplo 15
Síntesis de 3-{8-metoxi-7-[3 -(pirrolidin-1 -il)propoxi]-5H-pirido [4,3 -b] indol-1-il}-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8 , sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. MS (e S i, pos. ion) m/z: 437,1 (M+1).
Ejemplo 16
Síntesis de N-(2-etoxietil)-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-amina
Figure imgf000058_0002
Paso 1
En un vial de microondas de 20 ml, una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol (600 mg, 1,68 mmol), 2-etoxietilamina (450 mg, 5,05 mmol) y base de Hunig (0,29 ml, 1,68 mmol) en NMP (6 ml) se calentó a 120 °C durante 5 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-4-cloro-N-(2-etoxietil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (320 mg; 44%).
Paso 2
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (522 mg, 2,39 mmol) a una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-N-(2-etoxietil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (340 mg, 0,80 mmol) y DMAP (20 mg, 0,16 mmol) en acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 30% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-1-{[(tert-butoxi)carbonil](2etoxietil)amino}-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 30%).
Paso 3
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-{[(tert-butoxi)carbonil](2etoxietil)amino}-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0,24 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % en peso (25 mg, 0,02 mmol) en metanol (2,40 ml) se agitó con gas hidrógeno a través de globo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 1-{[(tert-butoxi)carbonil](2etoxietil)amino}-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 99 %).
Paso 4
Una mezcla de 1-{[(tert-butoxi)carbonil](2etoxietil)amino}-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo ( 120 mg, 0,24 mmol), hidrocloruro de 1-(3-cloropropil)pirrolidina ( 88 mg, 0,48 mmol) y carbonato de potasio (132 mg, 0,96 en DMF (2,4 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 * 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para producir N-(2-etoxietil)-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (65 mg, 56 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 413,4 (M+1).
Ejemplo 17
Síntesis de 1-[3-({1-ciclopropil-8 -metoxi-5H-pirido [4,3-b] indol-7-il} oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7, modificando el Paso 1 como sigue. MS (ESI, pos. ion) m/z: 366,00 (M+1).
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0,23 mmol), ácido ciclopropilborónico (69 mg, 0,80 mmol), triciclohexilfosfano (6 mg, 0,02 mmol) y fosfato de potasio tribásico (97 mg, 0,46 mmol) en tolueno.80 mmol), triciclohexilfosfano ( 6 mg, 0,02 mmol) y fosfato potásico tribásico (97 mg, 0,46 mmol) en tolueno (1,1 ml) y agua (0,06 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se añadió acetato de paladio (5,1 mg; 0,02 mmol) y el vial sellado se calentó a 100 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice eludiendo con 0-60% de acetato de etilo en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (90 mg, 88 %) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 18
Síntesis de 1-[3-({8-metoxi-5H-pirimido[5,4-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000059_0002
Paso 1
Una mezcla de 1-{3-[2-metoxi-5-nitro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]propil}pirrolidina (500 mg, 1,23 mmol), 4,5-dicloropirimidina (220 mg, 1,48 mmol) y carbonato de sodio 2M (1,23 ml, 2,46 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se purgó con N2 durante 6 min. La mezcla resultante se selló y se dejó agitando a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. Tras eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eludiendo con disolvente A al 0-100% en CH2Cl2 (disolvente A: 0,2% NH4OH/10 % MeOH/8 8 ,9 %CH2Cl2) para proporcionar 5-cloro-4-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-pirimidina como un sólido marrón (422 mg, 87%).
Paso 2
Se añadió una mezcla de 5-cloro-4-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-pirimidina (420 mg, 1,07 mmol) en acetato de etilo (5 ml) a un vial cargado con SnCh anhidro (439 mg, 2,3 mmol). Esta mezcla se dejó agitando a 95 °C durante 2 h. A la mezcla se añadió SnCl2 anhidro adicional (200 mg, 1,04 mmol) y acetato de etilo (2,5 ml). La mezcla resultante se selló y se dejó agitar a 65 °C durante 24 h. La solución cruda se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua y después con NaOH acuoso al 20%. La mezcla se extrajo con una mezcla de disolvente de 25% iPrOH/75% cloroformo tres veces. Tras eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eludiendo con disolvente A al 0-100% en disolvente B (disolvente A: 0.2% NH4OH/10 % MeOH/8 8.9 %CH2Cl2 ; disolvente B: 1% NH4OH/99 % MeOH) para proporcionar 2-(5-cloropirimidin-4-il)-4-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (150 mg, 39%) como un jarabe marrón.
Paso 3
Se purgó con N2 durante 5 minutos una mezcla de 2-(5-cloropirimidin-4-il)-4-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (120 mg, 0,33 mmol), tert-butóxido potásico (371 mg, 3,31 mmol) y Brettphos G1 (34 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano ( 10 ml). La mezcla resultante se selló y se dejó en agitación a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). Tras eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO ( 6 ml), se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita y se purificó por prep-HPLC (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (1-[3-({8-metoxi-5H-pirimido[5,4-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina (34 mg, 32%). MS (ESl, pos. ion) m/z: 327,00 (M+1).
Ejemplo 19
3-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 36, Pasos 1-4, pero sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. MS (ESl, pos. ion) m/z: 437,1 (M+1).
Ejemplo 20
N-(2-etoxietil)-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-amina
Figure imgf000060_0002
Paso 1
Se combinaron 7-(benciloxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol (600 mg, 1,68 mmol), 2-etoxietilamina (450 mg, 5,05 mmol) y base de Hunig (0,29 ml, 1 ,68 mmol) en Nm P (6 ml) en un vial de microondas. Se calentó la reacción a 120°C durante 5 horas en el microondas. Se concentró a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-4-cloro-N-(2etoxietil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (320 mg; 44%).
Paso 2
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (522 mg, 2,39 mmol) a una solución que contenía 7-(benciloxi)-4-cloro-N-(2-etoxietil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (340 mg, 0,80 mmol) y DMAP (20 mg, 0,16 mmol) en acetonitrilo (4 ml). Calentar la reacción a 45°C durante 1 hora. Se concentró y purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 30% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-1-{[(tert-butoxi)carbonil](2etoxietil)amino}-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 30%).
Paso 3
Combinación de 7-(benciloxi)-1-{[(tert-butoxi)carbonil](2etoxietil)amino}-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0,24 mmol) y 10 % en peso de paladio sobre carbono (25 mg, 0,02 mmol) en metanol (2,40 ml). Se agita con gas hidrógeno mediante globo durante 1 hora. Se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 1-{[(tert-butoxi)carbonil](2etoxietil)amino}-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 99 %).
P aso 4
Combinación de 1 -{[(tert-butoxi)carbonil](2etoxietil)amino}-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0,24 mmol), clorhidrato de 1-(3-doropropil)pirrolidina ( 88 mg, 0,48 mmol) y carbonato de potasio (132 mg, 0,96 mmol) en DMF (2,4 ml). Calentar la reacción a 100°C durante 16 horas. Reacción diluida con agua. La capa acuosa se lava con acetato de etilo. Orgánica combinada, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Purificada por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (65 mg, 56 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 57,91 (s, 1H), 7,67 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,92 - 3,76 (m, 4H), 3,58 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,50 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 3,16 (dt, J= 10,0, 7,5 Hz, 2H), 2,34 (dq, J = 12,6, 6,5, 6,0 Hz, 2H), 2,26 -2,14 (m, 2H), 2,13 -1,98 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 413,4 (M+1).
Ejemplo 21
1-[3-({ 8-metoxi-1 -propil-5H-pirido [4,3 -b] indol-7-il} oxi)propil]clorhidrato de pirrolidina
Figure imgf000061_0001
Paso 1
Un matraz cargado con una mezcla de 7-(benzoiloxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo, Referencia 8, paso 1 (1,77 g; 3,98 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (0,88 g; 0,83 mmol; 0,21 eq.) en MeOH (60 ml) se purgó con N2 durante 10 min, seguido de gas hidrógeno a través de un globo durante 22 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita y se enjuagó con MeOH. Se combinaron las soluciones orgánicas. Tras eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eludiendo con EtOAc al 0-100% en hexanos para proporcionar 7-hidroxi-8-metoxi-1-propil-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (0,52 g) y 1-ciclopropil-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (0,78). Paso 2
A un vial cargado con 7-hidroxi-8-metoxi-1-propil-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (44,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) se añadió una solución de (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (130,76 mg; 0,54 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml). La mezcla se dejó agitar a 60 °C con una línea de N2 para eliminar completamente los disolventes. Al residuo resultante se añadió 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (58,18 mg; 0,45 mmol; 1,50 eq.) en CH2Cl2 (0,3 ml). Tras eliminar el disolvente bajo línea de N2, se cerró el vial y se dejó calentar el residuo a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eludiendo con disolvente A al 0-100% (disolvente A: 0 ,3 %NH4OH/10 % MeOH/89,7%CH2Cl2) en CH2Cl2 para proporcionar 8-metoxi-1-propil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como sólido incoloro (38 mg, 63%). Ms (ESI, pos. ion) m/z: 468,2 (M+1).
Paso 3
Se dejó agitar a 90 °C durante 20 min una mezcla de 8-metoxi-1-propil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (38 mg, 0,08 mmol) en TFA (2,0 ml). La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y el residuo se purificó por HPLC prep (columna Waters XSelect CSH C18, 19 x 150 mm; elución gradiente de CH3CN al 0-40% en agua con ácido fórmico al 0,1% durante un periodo de 20 min, caudal 28ml/min) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 28%). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-cf6) 5 13,09 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,35 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,21 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,58 - 3,44 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,23 (dq, J= 12,7, 6,4 Hz, 2H), 1,98 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 1,87 (h, J = 7,2 Hz, 4H), 0,99 (t, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 368,1 (M+1).
Ejemplo 22
C lo rh id ra to de 1 -[3 -({6 -m e to x i-9 H -p ir im id o [4 ,5 -b ]in d o l-7 - il}o x i)p ro p il]p irro lid in a
Figure imgf000062_0001
Paso 1
A una mezcla de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno, Referencia 1 (2,0 g; 5,91 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-pirimidinilborónico (1,1 mg; 8,87 mmol; 1,50 eq.), Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2 (483,00 mg; 0,59 mmol; 0,10 eq.) y carbonato de cesio (3,85 mg; 11,83 mmol; 2,00 eq.) en DMF (12 ml) se añadió NaHCOs acuoso saturado (5 ml). La mezcla se purgó con N2 durante 5 min, se selló y se dejó agitar a 120 °C bajo N2 durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con PrOH/cloroformo al 25%. Se combinaron las soluciones orgánicas. Tras eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con elución de disolvente A al 0-100% (disolvente A: 0,3%NH4OH/10% MeOH/89,7% CH2Cl2) en CH2Cl2 para proporcionar 5-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]pirimidina (2,05 g) como un jarabe incoloro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 338,2 (M+1).
Paso 2
A un vial cargado con 5-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]pirimidina (1,20 g, 3,56 mmol, 1,00 eq.) se añadió fosfito de trietilo (5 ml). Esta mezcla se selló y se dejó agitar a 120 °C durante 30 h. Tras eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se sometió a una columna de gel de sílice de 25 g para su purificación utilizando disolvente A al 0-100% (disolvente A: 0.3 %NH4OH/10 % MeOH/89.7% CH2Ch) en CH2Ch para proporcionar 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirimido[4,5-b]indol como un jarabe marrón (387 mg, 35%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 306,1 (M+1).
Paso 3
Una mezcla de 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirimido[4,5-b]indol (0,370 g, 1,21 mmol, 1,00 eq.) carbonato de di-tert-butilo (310 mg, 1,82 mmol, 1,5 eq.), N,N-dimetilpiridin-4-amina (145 mg, 1,21 mmol, 1,0 eq.) en CH2Cl2 (4 ml) y Et3N (1 ml) se dejó en agitación a ta durante 12 horas. Tras eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se sometió a una columna de gel de sílice de 10 g para su purificación utilizando disolvente A al 0-50% (disolvente A: 0.3%NH4OH/10% MeOH/89.7% CH2Cl2) en CH2Cl2 para proporcionar 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirimido[4,5-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo como un sólido incoloro (284 mg, 58%). MS (e S i, pos. ion) m/z: 306,0 (M-100+1).
Paso 4
Una suspensión de 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirimido[4,5-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (283,00 mg; 0,70 mmol) y Pd/C (80 mg) en MeOH (10 ml) se purgó con N2 seguido de H2 durante 5 min respectivamente. La mezcla se dejó agitar a ta durante 3,0 h. El sólido se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita y se lavó con MeOH tres veces. Se combinaron las soluciones orgánicas. La eliminación de los volátiles a presión reducida proporcionó 7-hidroxi-6-metoxi-9H-pirimido[4,5-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo como un sólido crudo (185 mg, 85%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 215,8 (M-100+1).
Paso 5
El compuesto del título se hizo a partir de 7-hidroxi-6-metoxi-9H-pirimido[4,5-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo siguiendo una secuencia sintética similar a la descrita para el Ejemplo 21. El producto crudo se purificó con HPLC preparativa (Prep-C18, columna Waters SunFire, 19 * 150 mm; elución en gradiente de CH3CN al 0-40% en agua durante un periodo de 20 min, donde ambos disolventes contienen HCl al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 513,53 (br, 1H), 10,85 (br, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,21 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,99 (dq, J= 10,3, 7,3 Hz, 2H), 2,23 (dq, J = 12,7, 6,3 Hz, 2H), 2,04 - 1,77 (m, 4H); MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,8 (M+1).
Ejemplo 23
Bishidrocloruro de 4-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}piridina
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 24, Pasos 1-4, pero sustituyendo el ácido 4-piridinilborónico por ácido 3-piridinilborónico. 1H RMN (400 MHz, d Ms O-j 6 ) 513,58 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 9,10 - 9,04 (m, 2H), 8,58 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 8,16 -8,10 (m, 2H), 8,01 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6 , 88 (s, 1H), 4,21 -4,19 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 3,29 -3,21 (m, 2H), 3,01 -2,91 (m, 2H), 2,26 -2,18 (m, 2H), 1,99 - 1,81 (m, 4H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 403,3 (M+1).
Ejemplo 24
Bishidrocloruro de 3-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}piridina
Figure imgf000063_0002
Paso 1
Se suspendieron 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de te/t-butilo, Referencia 5 (0,10 g; 0,23 mmol; 1,00 eq.) y ácido 3-piridinilborónico (33,61 mg; 0,27 mmol; 1,20 eq.) en 1,2-dimetoxietano (3,5 ml). La mezcla se purgó con gas argón. A continuación, se añadieron agua (0,6 ml) y solución de carbonato de sodio (0,46 ml; 2,50 mol/L; 1,14 mmol; 5,00 eq.). A continuación, se añadió tetrakis(trifenilfosfano)paladio (13,16 mg; 0,01 mmol; 0,05 eq.) y el recipiente de reacción se selló y se agitó en un bloque térmico a 100 °C. Después de 6 h, la reacción se enfrió y se encontró una mezcla ~ 4:1 de producto des-Boc:N-Boc. La mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo, agua y solución de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo 2 veces más con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporación, la mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-80% acetato de etilo/diclorometano, después 0 -10 % metanol/diclorometano) para dar un residuo de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(piridin-3-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (40 mg, 14%) MS (ESI, pos. ion) m/z: 482,3 (M+1).y un sólido de 3-[7-(benciloxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]piridina (210 mg, 85%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 482,3 (M+1).
Paso 2
Se suspendió 3-[7-(benciloxi)-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il]piridina (0,21 g; 0,56 mmol; 1,00 eq.) en 1,4-dioxano ( 6 ml). Se añadieron base de Hunig (0,20 ml; 1,13 mmol; 2,00 eq.), dicarbonato de di-tert-butilo (0,18 g; 0,85 mmol; 1,50 eq.) en 1,4-dioxano (1 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (6,89 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.) y la reacción se agitó a 30 °C durante 16 h. La solución se particionó en acetato de etilo, agua y solución de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10%-80% acetato de etilo/diclorometano) para dar una película de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(piridin-3-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (266 mg, 98%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 482,3 (M+1).
Paso 3
Se disolvió 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(piridin-3-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (308,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.) en etanol (7 ml). Se añadió cuidadosamente paladio al 10 % sobre carbono (10,21 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) (Aldrich al 10 %) y luego se cargó el recipiente de reacción con un globo de H2. Tras 1,5 h, se añadió más paladio sobre carbono (10,21 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) y la reacción se agitó durante 14 h. Durante las 9 h siguientes, se añadieron dos porciones más de paladio sobre carbono (85 mg en total) y la reacción se dejó agitar durante 14 h más. A continuación, la mezcla se purgó con gas nitrógeno, se filtró a través de Celita, se enjuagó con metanol y se evaporó hasta obtener un residuo espumoso de 7-hidroxi-8-metoxi-1-(piridin-3-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (226 mg, 95%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 392,2 (M+1).
Paso 4
Se disolvió 7-hidroxi-8-metoxi-1-(piridin-3-il)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (226,00 mg; 0,58 mmol; 1,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (6 ml). Se añadieron cloruro de 1-(3-doropropil)pirrolidin-1-io (159,45 mg; 0,87 mmol; 1,50 eq.) y carbonato de potasio (278,88 mg; 2,02 mmol; 3,50 eq.) y la reacción se agitó en un bloque térmico a 98 °C. Después de 13 h, la mezcla se particionó en acetato de etilo, agua y solución de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo 3 veces más con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporación, el residuo se disolvió en diclorometano (6 ml) y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (2,90 ml; 0,20 mol/L; 0,58 mmol; 1,00 eq.). La reacción se evaporó a sequedad tras 1,5 h y después se añadió tolueno (20 ml). El residuo se trituró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250 mm, gradiente 0-50% acetonitrilo/0,1% HCl acuoso durante 10 minutos, caudal 28 ml/min) para dar un sólido amarillo de 3-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il}bishidrocloruro de piridina (102 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6 ) 5 15,46 (s, 1H), 13,56 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 9,19 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 9,02 (dd, J= 5,0, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,53 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,62 - 3,52 (m, 5H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 3,05 -2,96 (m, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,04 - 1,84 (m, 4H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 403,3 (M+1).
Ejemplo 25
Bishidrocloruro de 2- {8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}piridina
Figure imgf000064_0001
Paso 1
Se suspendió 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo(0,25 g; 0,57 mmol; 1,00 eq.) (intermedio) en 1,4-dioxano (7 ml). La mezcla se purgó con gas argón. Se añadieron 2-(tributilstanil)piridina (0,20 ml; 0,63 mmol; 1,10 eq.) y después tetrakis(trifenilfosfano)paladio (65,82 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.) y la reacción se selló y se agitó en un bloque de calor a 105 °C. Después de 3,5 h, la reacción se enfrió y se encontró una mezcla de 5:1 de producto N-Boc y producto des-Boc. A continuación, la reacción se filtró a través de Celita, se enjuagó con acetato de etilo y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-67% acetato de etilo/diclorometano, después 0-10% metanol/diclorometano) para dar un sólido de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(piridin-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo(-0,25 g). Ms (ESI, pos. ion) m/z: 482,2 (M+1).
Paso 2
Se suspendió 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(piridin-2-il)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilatode tert-butilo (308,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.) en etanol (7 ml). Se añadió cuidadosamente paladio al 10 % sobre carbono (10,21 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) (Aldrich al 10 %) y se cargó el recipiente de reacción con un globo de H2. Después de 30 m, se añadió más paladio sobre carbono (10,21 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) y la reacción se agitó durante 14 h. Durante los siguientes 6 d, se añadieron siete porciones más de paladio sobre carbono (485 mg en total) y la reacción se agitó más durante 21 h. A continuación, la reacción se purgó con gas nitrógeno, se filtró a través de Celita, se enjuagó con metanol y etanol, y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol/diclorometano) para separar los productos sobrerreducidos. Se aisló 7-hidroxi-8-metoxi-1-(piridin-2-il)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo (146 mg, 58%) como un residuo vítreo.
Paso 3
Se disolvió 7-hidroxi-8-metoxi-1-(piridin-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (146,00 mg; 0,37 mmol; 1,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (4 ml). Se añadieron cloruro de 1-(3-cloropropil)pirrolidin-1-io (103,01 mg; 0,56 mmol; 1,50 eq.) y carbonato de potasio (180,16 mg; 1,31 mmol; 3,50 eq.) y la mezcla se agitó en un bloque térmico a 98 °C. Después de 5,5 h, la reacción se enfrió y se particionó en acetato de etilo, agua y solución de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo 3 veces más con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (4 ml). Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (1,85 ml; 0,20 mol/L; 0,37 mmol; 0,99 eq.) y la solución se agitó durante 3 h. La reacción se evaporó a sequedad y después se añadió tolueno (20 ml). El residuo se trituró, se evaporó el disolvente y se purificó por cromatografía de fase inversa (columna Waters XSelect CSH C18, 19 x 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-65 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 10 minutos, caudal de 28 ml/min) para dar un sólido naranja de 2-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}bishidrocloruro de piridina (77 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 13,43 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,08 - 9,03 (m, 1H), 8,57 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,32 - 8,23 (m, 2H), 8,03 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 6 ,8 , 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,25 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 403,3 (M+1).
Ejemplo 26
Clorhidrato de 1-[3-({6-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 27
Clorhidrato de 1-[3-({8-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000065_0002
Paso 1
Se combinaron 4-bromo-2-metoxifenol (1,50 g, 7,39 mmol), bis(pinacolato)diborón (2,44 g, 9,6 mmol), acetato potásico (2,18 g, 22,2 mmol), y Pd(dppf)2Cl2.DCM (150,83 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) en un vial de microondas. La mezcla se calentó a 130 °C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,84 g, 100 %) como un aceite crudo.
Paso 2
Se combinaron 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,84 g, 8,1 mmol), 2-bromo-3-nitropiridina (1 65 g, 8 ,1 mmol), acetato potásico (2,18 g, 22 , 2 mmol) y Pd(dppf)2 Cl2.DCM (181,00 mg, 0,2 mmol).1 mmol), acetato potásico (2,18 g, 22 , 2 mmol) y Pd(dppf)2Cl2.DCM (181,00 mg, 0 , 2 mmol) en Dm F (8 , 0 ml) en un vial de microondas. La mezcla se calentó a 130 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MecN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener 2-metoxi-4-(3-nitropiridin-2-il)fenol (0,40 g, 22%) como un sólido blanco.
Paso 3
Se combinaron 2-metoxi-4-(3-nitropiridin-2-il)fenol (0,40 g, 1,6 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (0,30 g, 1,6 mmol) y carbonato de potasio (0,68 g, 4,9 mmol) en DMF (10,0 ml), y se calentaron a 100 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se combinaron los orgánicos, se secó con MgSO, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice usando MeOH al 0% a 10% en DCM para obtener 2-{3-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-3-nitropiridina (0,31 g, 53%).
Paso 4
Se combinaron 2-{3-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-3-nitropiridina (0,10 g, 0,3 mmol) y fosfito de trietilo (2,0 ml). La mezcla se calentó a 120 °C durante 24 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HμLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min). El compuesto más polar es 1-[3-({8-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina (Ejemplo 26, 7,0 mg, 7%) MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,5 (M+1). El compuesto menos polar es 1-[3-(f6-metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina (Ejemplo 27, 18,0 mg, 17%) MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,5 (M+1).
Ejemplo 28
Clorhidrato de 1-[3-({6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000066_0001
Paso 1
Se combinaron 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno (0,40 g, 1,2 mmol), ácido 4-piridinilborónico (0,22 g; 1,8 mmol), carbonato de potasio 2M (1,77 ml, 3,6 mmol) y Pd(dppf)2Cl2.DCM (24,2 mg, 0,03 mmol) en DMF (2,0 ml) en un vial de microondas. La mezcla se calentó en el microondas a 130 °C durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita. A continuación, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0%-50% en hexanos para obtener 4-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]piridina (0,30 g; 75%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 337,2 (M+1).
Paso 2
Se combinaron 4-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]piridina (0,3 g, 0,9 mmol) y fosfito de trietilo (2,0 ml), y la mezcla resultante se calentó a 130 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, a continuación, se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0 % a 75 % en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol (110,00 mg, 41 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 305,2 (M+1).
Paso 3
Se combinaron 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol (110 mg, 0,36 mmol), DMAP (9 mg; 0,07 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (95 mg, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo a 0% al 45% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (70,00 mg; 48%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 348,9 (M-56).
Paso 4
Se combinaron 7-(benciloxi)-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (70 mg, 0,17 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (18 mg, 0,02 mmol) en metanol (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 a través de un globo durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita y se concentró para obtener 7-hidroxi-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (54 mg, 99 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 258,9 (M-56).
Paso 5
Se combinaron 7-hidroxi-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de tert-butilo (54 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (47 mg, 0,3 mmol) y carbonato de potasio (71 mg, 0,5 mmol) en DMF (3,0 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El crudo resultante se trató con HCl 1M (1,0 ml), se agitó durante 1 hora y se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 * 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (10 mg, 18 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,0 (M+1).
Ejemplo 29
C lo rh id ra to de 1 -[3 -({8 -m e to x i-1 -m e til-5 H -p ir id o [4 ,3 -b ]in d o l-7 - il}o x i)p ro p il]p irro lid in a
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 28, Pasos 1-5 anterior, pero sustituyendo el ácido 4-piridinilborónico por ácido (2-metilpiridin-3-il)borónico. MS (ESI, pos. ion) m/z: 340,0 (M+1).
Ejemplo 30
Clorhidrato de 1-[3-({6-metoxi-9H-pirido[2,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000067_0002
Paso 1
Se combinaron 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno (0,62 g, 1,83 mmol), ácido 3-piridinilborónico (0,34 g; 2,75 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (37 mg; 0,05 mmol) y carbonato de potasio 2M (2,8 ml, 5,50 mmol) en DMF (2,00 ml) en un vial de microondas. La reacción se calentó a 130 °C durante 30 minutos en el microondas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celita. Luego se añadió agua y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por gel de sílice usando acetato de etilo al 0-50% en hexanos para obtener 3-(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil)piridina (0,31 g; 50%) como un aceite oscuro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 337,0 (M+1).
Paso 2
Se combinaron 3-(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil)piridina (0,31 g, 0,91 mmol) en TFA durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de sílice utilizando acetato de etilo al 0 % a 80% en hexanos para obtener 2-metoxi-5-nitro-4-(piridin-3-il)fenol (0,1 g, 45%).
Paso 3
Se combinaron 2-metoxi-5-nitro-4-(piridin-3-il)fenol (0,1 g, 0,41 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (92 mg, 0,61 mmol) y carbonato de potasio (0,17 g, 1,22 mmol) en DMF (2,0 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante columna de gel de sílice utilizando MeOH al 0% a 10% de DCM para obtener 3-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]fenil}piridina (0,1 g, 69 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 358,1 (M+1).
Paso 4
Se combinaron 3-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridina (0,1 g, 0,28 mmol) y fosfito de trietilo (2,0 ml). La mezcla se calentó a 120 °C durante 24 horas. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (18,0 mg; 10 %) MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,0 (M+1).
Ejemplo 31
C lo rh id ra to de 1 -[3 -({8 -m e to x i-5 H -p ir id o [4 ,3 -b ]in d o l-7 - il}o x i)p ro p il]p irro lid in a
Figure imgf000068_0001
Se combinaron 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, Referencia 7 (300 mg; 0,95 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-(3-doropropN)pirrolidina (262 mg; 1,43 mmol; 1,50 eq.) y carbonato de potasio (395 mg; 2,86 mmol; 3,00 eq.) en DMF (5 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas, luego se enfrió a ta. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita y se concentró. Se añadió HCl 1 M (5 ml) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (90 mg; 24 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-cU) 59,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 6 ,8 , 0,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 6 ,8 , 0,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (ddt, J = 10,9, 8,3, 4,6 Hz, 2H), 2,35 (ddd, J = 12,7, 6,9, 5,3 Hz, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 2,14 -1,98 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 326,2 (M+1).
Ejemplo 32
Clorhidrato de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina
Figure imgf000068_0002
Ejemplo 33
Clorhidrato de 6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-9H-pirido[2,3-b]indol-2-amina
Figure imgf000068_0003
Paso 1
Se combinaron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinilamina (0,3 g, 1,36 mmol), 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (0,5 g, 1,36 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (33 mg, 0,04 mmol), y carbonato de potasio 2M (1,4 ml, 2,73 mmol) en DMF (2,7 ml) en un vial de microondas. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante columna de gel de sílice utilizando MeOH al 0-10% en DCM para obtener 5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridin-2-amina (0,33 g, 65%) como un aceite marrón. MS (ESI, pos. ion) m/z: 373,2 (M+1).
Paso 2
Se combinaron 5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridin-2-amina (180,00 mg; 0,48 mmol; 1,00 eq.), dicarbonato de di-tert-butilo (316.45 mg; 1,45 mmol; 3,00 eq.), y N,N-dimetilaminopiridina (11,81 mg; 0,10 mmol; 0,20 eq.) se combinaron en acetonitrilo (4,83 ml). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó mediante columna de gel de sílice usando MeOH al 0-10% en DCM para obtener N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-(5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0,16 g, 57%).
Paso 3
Se combinaron N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-(5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0,16 g, 0,28 mmol) y fosfito de trietilo (3,0 ml). La mezcla se calentó a 120°C durante 24 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió HCl 1M (3 ml) al residuo resultante. La capa acuosa se calentó a 50 °C durante 1 hora y después se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el producto más polar clorhidrato de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina (Ejemplo 32, 20,0 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,54 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,25 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,06 (s, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 341,4 (M+1) y el producto menos polar clorhidrato de 6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-9H-pirido[2,3-b]indol-2-amina (Ejemplo 33, 9,0 mgs, 9%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 - 3,75 (m, 2H), 3,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,21 - 3,07 (m, 2H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 2,19 (dq, J = 11,0, 6,2, 4,5 Hz, 2H), 2,08 (ddt, J = 13,9, 10,9, 4,7 Hz, 2H). MS (ESI, pos.ion) m/z: 340,9 (M+1).
Ejemplo 34
Clorhidrato de 1-[3-({1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7, Pasos 1-3 anteriores, pero sustituyendo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinilamina por ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. MS (ESI, pos. ion) m/z: 344,0 (M+1).
Ejemplo 35
8-metoxi-1-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-aminahidrocloruro
Figure imgf000069_0002
Paso 1
Se combinaron 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina (1,1 g, 5,88 mmol), dicarbonato de di-tert-butilo (2,6 g, 11,76 mmol) y DMAP (0,14 g, 1,18 mmol) en THF (20,0 ml), y la reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y a continuación se purificó el residuo resultante mediante gel de sílice usando acetato de etilo al 0% a 30% en hexanos para obtener N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-[(tert-butoxi)carbonil]carbamato de tert-butilo (2,1 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 57,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,44 (s, 18H).
Paso 2
Se combinaron N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-[(tert-butoxi)carbonil]carbamato de tert-butilo (1,4 g, 3,62 mmol), diborón bis(pinacolato) (1,4 g, 5,42 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (74 mg, 0,0 mmol) y carbonato de potasio (2,0 g, 14,46 mmol) en 1,4-dioxanos (12,0 ml) en un vial de microondas. La reacción se calentó en el microondas a 130°C durante 7 horas. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0-50% en hexanos para obtener N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-[6-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato de tert-butilo (1,5 g, 95 %). 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cf3) 58,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,35 (s, 12H).
Paso 3
Se combinaron N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-[6-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato de tertbutilo (0,40 g, 0,92 mmol), 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (0,33 g, 0,92 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DcM (23 mg, 0,03 mmol) y carbonato de potasio 2M (0,90 ml, 1,84 mmol) en NMP (2,5 ml) en un vial de microondas. La reacción se calentó a 130 °C durante 30 minutos en un microondas. La reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice usando MeOH al 0 - 10 % en Dc M para obtener N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-(5-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-6-metilpiridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0,35 g, 65%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 587,6 (M+1).
Paso 4
Se combinaron N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-(5-{ 5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-6-metilpiridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0,35 g, 0,60 mmol) y fosfito de trietilo (6 ml), y luego se calentó la reacción a 120 °C durante 24 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución de HCl 1 M (3,00 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título ( 8 mg, 4 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 355,0 (M+1).
Ejemplo 36
Clorhidrato de (3 S)-1-{ 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b] indol-1-il}pirrolidin-3-ol
Figure imgf000070_0001
Paso 1
Se añadió Brettphos G1 (25 mg, 0,03 mmol) a una solución que contenía 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (270 mg, 0,62 mmol), (3S)-3-pirrolidinol (161 mg, 1,85 mmol) y tert-butóxido potásico (207 mg, 1,85 mmol) en NMP (6,0 ml) en un vial de microondas. La reacción se calentó a 140 °C durante 1,5 horas en un microondas. La reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 80% en hexanos para obtener (3S)-1-[7-(benciloxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidin-3-ol (239 mg, 99%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 390,3 (M+1). Paso 2
Se combinaron (3S)-1-[7-(benciloxi)-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidin-3-ol (239 mg, 0,62 mmol), dicarbonato de di-tert-butilo (269 mg, 1,23 mmol), DMAP (15 mg, 0,12 mmol) y base de Hunig (0,21 ml, 1,23 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 30% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-1-[(3S)-3-{[(tert-butoxi)carbonil]oxi}pirrolidin-1-il]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (363 mg, 99%). MS (ESl, pos. ion) m/z: 590,4 (M+1).
Paso 3
Se combinaron 7-(benciloxi)-1-[(3S)-3-{[(tert-butoxi)carbonil]oxi}pirrolidin-1-il]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (363,00 mg, 0,62 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % en peso (33 mg, 0,03 mmol) en metanol (10 ml). La reacción se agitó bajo presión de hidrógeno gaseoso a través de un globo durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 1-[(3S)-3-{[(tertbutoxi)carbonil]oxi}pirrolidin-1-il]-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 97 %). MS (ESl, pos. ion) m/z: 500,4 (M+1).
Paso 4
Se combinaron 1-[(3S)-3-{[(tert-butoxi)carbonil]oxi}pirrolidin-1-il]-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol- 5-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0,60 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (240 mg, 1,20 mol) y carbonato de potasio (331 mg, 2,40 mol) en DMF ( 6 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió HCl 1M (5 ml) y, a continuación, se calentó la mezcla a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (110 mg, 38 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,68 (dq, J = 5,3, 3,1, 2,4 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22 - 4,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,94 - 3,75 (m, 4H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 -3,08 (m, 2H), 2,33 (tt, J = 12,0, 5,1 Hz, 3H), 2,20 (qt, J = 11,0, 4,5 Hz, 3H), 2,07 (td, J = 7,3, 3,8 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 411,5 (M+1).
Ejemplo 37
(3R)-1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 36, Pasos 1-4 anteriores, pero sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por (3R)-3-pirrolidinol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,28 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,22 - 4,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,95 - 3,76 (m, 4H), 3,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 - 3,09 (m, 2H), 2,33 (h, J = 5,3, 4,5 Hz, 3H), 2,21 (q, J = 7,5, 6,9 Hz, 3H), 2,07 (dt, J = 12,9, 9,1 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 411,0 (M+1).
Ejemplo 38
8-metoxi-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 36, Pasos 1-4, pero sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por (2S)-1-metoxipropan-2-amina. MS (ESI, pos. ion) m/z: 413,1 (M+1).
Ejemplo 39
1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido [4,3-b]indol-1-il} pirrolidina
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 36, Pasos 1-4 anterior, pero modificando el Paso 1 como sigue. MS (ESI, pos. ion) m/z: 395,0 (M+1). (Paso 1- No se utilizó Brettphos G1. Amina original, base y disolvente sustituidos por pirrolidina, trietilamina y sin disolvente. La reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas).
Ejemplo 40
1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}piperidin-4-ol
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 36, Pasos 1-4 anterior, pero modificando el Paso 1 como sigue. MS (ESI, pos. ion) m/z: 425,0 (M+1). (Paso 1 - No se utilizó Brettphos G1. Amina original, base y disolvente sustituidos por 4-hidroxipiperidina, carbonato de potasio y DMSO. La reacción se calentó a 160 °C durante 48 horas).
Ejemplo 41
4-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}morfolina
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 36, Pasos 1-4 anterior, pero modificando el Paso 1 como sigue. MS (ESI, pos. ion) m/z: 411,0 (M+1). (Paso 1 - No se utilizó Brettphos G1. Amina original, base y disolvente sustituidos por morfolina, carbonato de potasio y DMSO. La reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas).
Ejemplo 42
1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b] indol-1-il} azetidin-3-ol
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 36, Pasos 1-4, pero sustituyendo (3S)-3-pirrolidinol por 3-hidroxiazetidina. MS (eS i, pos. ion) m/z: 397,00 (M+1).
Ejemplo 43
1-[3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 35, Pasos 1-4 anterior, modificando el Paso 1 como sigue. MS (ESI, pos. ion) m/z: 366,00 (M+1).
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0,23 mmol), ácido ciclopropilborónico (69 mg, 0,80 mmol), triciclohexilfosfano (6 mg, 0,02 mmol) y fosfato de potasio tribásico (97 mg, 0,46 mmol) en tolueno (1,1 ml) y agua (0,06 ml) se roció con nitrógeno durante 10 minutos. Luego se añadió acetato de paladio (5,1 mg; 0,02 mmol) y el vial sellado se calentó a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice eludiendo con 0-60% de acetato de etilo en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (90 mg, 88%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 44
1-[3-({8-metoxi-SH-pirimido[5,4-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000073_0002
Paso 1
Se combinaron 1-{3-[2-metoxi-5-nitro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]propil}pirrolidina (500 mg, 1,23 mmol), 4,5-dicloropirimidina (220 mg, 1,48 mmol), Pd(anfos)Cl2 (59 mg, 0,08 mmol) y carbonato de sodio 2M (1,23 ml, 2,46 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se purgó con N2 durante 6 min, se selló y se dejó agitando a 90 °C durante 45 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. Tras eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eludiendo con disolvente A al 0-100% en CH2Cl2 (disolvente A: 0,2% NH4OH/10% MeOH/88,9%CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón (422 mg, 87%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 393,0 (M+1).
Paso 2
Se añadió una mezcla de 5-cloro-4-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}pirimidina (420 mg, 1,07 mmol) en acetato de etilo (5 ml) a un vial cargado con SnCl2 anhidro (439 mg, 2,3 mmol). Esta mezcla se dejó en agitación a 95 °C durante 2 horas. Se añadieron SnCl2 anhidro (200 mg, 1,04 mmol) y acetato de etilo (2,5 ml). La mezcla se selló y se dejó en agitación a 65° durante 24 horas. La solución cruda se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua y después con NaOH acuoso al 20%. La mezcla se extrajo con una mezcla de disolvente de 25% iPrOH/75%cloroformo (3x). Tras eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eludiendo con disolvente A al 0-100% en disolvente B (disolvente A: 0.2% NH4OH/10% MeOH/88.9%CH2Cl2; disolvente B: 1% NH4OH/99% MeOH) para proporcionar 2-(5-cloropirimidin-4-il)-4-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (150 mg, 39%) como un jarabe marrón. MS (ESI, pos. ion) m/z: 363,00 (M+1).
Paso 3
Se purgó con N2 durante 5 minutos una mezcla de 2-(5-cloropirimidin-4-il)-4-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (120 mg, 0,33 mmol), tert-butóxido potásico (371 mg, 3,31 mmol) y Brettphos G1 (34 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se selló y se dejó en agitación a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). Tras eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO (6 ml), se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita y se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 * 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-60% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 32%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 327,00 (M+1).
Ejemplo 45
Clorhidrato de etil[3-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]metilamina
Figure imgf000074_0001
Paso 1
Una mezcla de 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (200,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de (3-cloropropil)(etil)metilamina (164 mg; 0,95 mmol; 1,50 eq.) y carbonato de potasio (439,02 mg; 3,18 mmol; 5,00 eq.) en N,N-dimetil-(etil)metilamina(4,00 ml) se calentó a 100 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 7-(3-(etil(metil)amino)propoxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo crudo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 415,0 (M+1) que también contenía algún producto secundario resultante de la pérdida del grupo MS protector Boc (ESI, pos. ion) m/z: 315,0 (M+1). La mezcla cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2
Se añadió una solución 3M de cloruro de hidrógeno (4,84 ml) a un matraz que contenía 7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo crudo (150,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.) y la mezcla de reacción se dejó agitando toda la noche a TA. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en 1 ml de agua y se trató con solución sat de NaHCO3 hasta pH neutro. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se tomó en DMSO, y se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 * 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-30% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0 ,1 %, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título clorhidrato de N-etil-3-((8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il)oxi)-N-metilpropan-1-amina (42 mg, 30 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 14,79 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,13 (dddd, J = 33,3, 13,0, 8,0, 6,5 Hz, 4H), 2,75 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 314,3 (M+1).
Ejemplo 46
Clorhidrato de [3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil](etil)metilamina
Figure imgf000074_0002
Paso 1
Una mezcla de 1-ciclopropil-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (105,00 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de (3-cloropropil)(etil)metilamina (76.48 mg; 0,44 mmol; 1,50 eq.), y carbonato de potasio (204,43 mg; 1,48 mmol; 5,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (2,10 ml) se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida. El crudo fue una mezcla de 1-ciclopropil-7-(3-(etil(metil)amino)propoxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo MS (ESI, pos. ion) m/z: 454,4 (M+1) que también contenía algún producto secundario resultante de la pérdida del grupo MS protector Boc (ESI, pos. ion) m/z: 353,8 (M+1). La mezcla cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2
Se añadió una solución 3M de cloruro de hidrógeno (4,84 ml) a un matraz que contenía 1-ciclopropil-7-(3-(etil(metil)amino)propoxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo crudo (150,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.) y la mezcla de reacción se dejó agitando toda la noche a TA. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en 1 ml de agua y se trató con solución sat de NaHCO3 hasta pH neutro. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se tomó en DMSO, y se purificó por HPLC preparativa (columna Prep-C18, Phenomenex Luna, 21,2 x 250 mm; elución en gradiente de MeCN al 0-30% en agua durante un período de 16 min, donde el agua contiene HCl al 0,1%, velocidad de flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (12 mg, 10 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 14,03 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 10,37 - 10,14 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,22 - 2,97 (m, 5H), 2,74 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,23 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,43 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 353,8 (M+1).
Ejemplo 47
Clorhidrato de [3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina
Figure imgf000075_0001
Paso 1
Una mezcla de 1-ciclopropil-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (288,00 mg; 0,81 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de N-(3-cloropropil)-N,N-dimetilamina (138,35 mg; 1,14 mmol; 1,40 eq.) y K2CO3 ((280,36 mg; 2,03 mmol; 2,50 eq.) en DMF (22 ml) se dejó agitar a 100 °C durante 6 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con iPrOH/CHCl3 (1/3) dos veces. A continuación, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4. Tras eliminar los volátiles orgánicos a presión reducida, el producto crudo restante de 1-ciclopropil-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo se transfirió al paso siguiente.
Paso 2
Se dejó agitar a 90 °C durante 20 min una solución del producto crudo anterior de 1-ciclopropil-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo en TFA (2,5 ml). La mezcla resultante se dejó enfriar hasta ta y el residuo se sometió a (columna Waters XSelect CSH C18, 19 x 150 mm, elución en gradiente de CH3CN al 0-40%en agua durante un periodo de 20 min, caudal 28ml/min) para proporcionar el compuesto del título como sólido de sal de TFA (107 mg, 31%, dos pasos). 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 58,18 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 6 H), 3,02 - 2,91 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 2H), 1,61 -1,49 (m, 2H), 1,35 - 1,23 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 340,2 (M+1).
Ejemplo 48
Clorhidrato de 4-{7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-2-metilbut-3-in-2-ol
Figure imgf000075_0002
Paso 1
Se convirtió 1-cloro-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo en 1-cloro-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo siguiendo una secuencia sintética como la descrita (Ejemplo 47, Paso 1).
Paso 2
Una mezcla de 2-metil-3-butin-2-ol (146 mg; 1,75 mmol; 6,00 eq.), yoduro de cobre (12 mg; 0,05 mmol; 0,22 eq.), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (99 mg; 0,10 mmol; 0,30 eq.) y 1-cloro-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5Hpirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (125 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) en DMHEt3N (1,2 ml/0,5 ml) se purgó con N2 durante 5 min. El vial de reacción se selló y se dejó agitar a 95 °C durante 90 minutos. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con 'PrOH/cloroformo al 20%. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo restante se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice de 10 g eludiendo con disolvente A al 0-100% (disolvente A: 0,3%NH4OH/10% MeOH/89,7%CH2Cl2) en CH2Cl2 para proporcionar 7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como un jarabe marrón (55 mg, 42%). Paso 3
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, siguiendo una secuencia sintética como la descrita (Ejemplo 47, Etapa 2), como un sólido blanco. 1H (400 MHz, Metanol-ck) 58,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 15,2, 6 , 6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,33 (td, J = 5,6, 2,8 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 3,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 6 H), 2,36 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,75 (s, 6 H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 382,1 (M+1).
Ejemplo 49
Clorhidrato de 4-{7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
Figure imgf000076_0001
Un matraz cargado con una mezcla de 4-{7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-2-metilbut-3-yn-2 -ol (Ejemplo 48, 35 mg, 0,09 mmol 1,00 eq.) y paladio sobre carbono ( 20 mg) en MeOH (1,5 ml) se purgó con N2 durante 3 min, seguido de gas hidrógeno mediante globo y se agitó durante 26 horas min. La mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita y se aclaró con MeOH tres veces. Se combinaron las soluciones orgánicas. Tras eliminar los disolventes orgánicos al vacío, el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18, 19 x 150 mm; elución en gradiente de CH3CN al 0-25% en agua HCl al 0,1% durante un periodo de 20 min, caudal 28ml/min) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,25 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,57 - 3,42 (m, 4H), 3,01 (s, 6 H), 2,37 (dd, J = 8 ,8 , 4,1 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,36 (s, 6 H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 386,0 (M+1).
Ejemplo 50
Clorhidrato de 4-{7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b] indol-1-il}but-3-in-2-ol
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-cloro-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, siguiendo una secuencia sintética como la descrita para el Ejemplo 48, excepto que se utilizó but-3-in-2-ol en lugar de 2-metil-3-butin-2-ol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 58,35 (dd, J = 6,5, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 1H), 7,36 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,01 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (s, 6 H), 2,36 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 368,0 (M+1).
Ejemplo 51
Clorhidrato de (3-{[1-(2-ciclopropiletilinil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-cloro-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, siguiendo una secuencia sintética como la descrita para el Ejemplo 48, excepto que se utilizó etilciclopropano en lugar de 2-metil-3-butin-2-ol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 58,29 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 6 H), 2,36 (s, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 1,94 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,34 - 1,20 (m, 2H), 1,24 - 1,09 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 364,2 (M+1).
Ejemplo 52
3-((1-(2-ciclopropiletil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il)oxi)-clorhidrato de N,N-dimetilpropan-1-amina
Figure imgf000077_0002
Se disolvió una mezcla de (3-{[1-(2-ciclopropiletilinil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina del Ejemplo 48 (5,60 mg; 0,02 mmol; 1,00 eq.) en metanol (1,68 ml). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbono (0,16 mg; 0,00 mmol; 0,10 eq.) al matraz de reacción. La mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica durante 90 minutos utilizando H2 de un globo. La mezcla de reacción se filtró sobre Celita y la torta se lavó con metanol. Los orgánicos combinados se concentraron hasta sequedad para dar el clorhidrato deseado de 3-((1-(2-ciclopropiletil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il)oxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (3,9 mg, 69 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 368,2 (M+1).
Ejemplo 53
Clorhidrato de {2-[2-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)etoxi]etil}dimetilamina
Figure imgf000077_0003
Paso 1
A un vial cargado con 1-ciclopropil-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (48,00 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.) se añadió una solución de tributilfosforanilideno)acetonitrilo (150,76 mg; 0,59 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml). La mezcla se dejó agitar a 60 °C con una línea de N2 para eliminar completamente los disolventes. Al residuo resultante se añadió 2-[2-(dimetilamino)etoxi]etan-1-ol (60,13 mg; 0,45 mmol; 2,50 eq.) en CH2Cl2 (0,8 ml). Tras eliminar los disolventes bajo línea de N2, se selló el vial y se dejó calentar el residuo a 85 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eludiendo con disolvente A al 0-100% (disolvente A: 0 ,3 %NH4OH/10 % MeOH/89,7%CH2Cl2) en CH2Cl2 para proporcionar 1-ciclopropil-7-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etoxi}-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como un aceite amarillo (26 mg, 41%).
Paso 2
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-ciclopropil-7-{2-[2-(dimetilamino) etoxi]etoxi} -8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, siguiendo una secuencia sintética como la descrita para el Ejemplo 21, paso 3. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 5 132,51 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 2H), 4,05 - 3,80 (m, 4H), 3,46 - 3,36 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,65 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H), 1,65 - 1,49 (m, 2H), 1,35 - 1,24 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 370,4 (M+1).
Ejemplo 54
Clorhidrato de 7-(3-cloropropoxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol
Figure imgf000078_0001
El compuesto del título se aisló como producto secundario a partir de la purificación descrita en el paso 4 para el Ejemplo 102 (7,9 mg; 26%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,82 (s, 1H), 12,76 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00 (td, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 2,24 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,42 (dt, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 331,3 (M+1).
Ejemplo 55
Clorhidrato de [3-({8-metoxi-1-propil-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-hidroxi-8-metoxi-1-propil-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo, siguiendo una secuencia sintética similar a la descrita para el Ejemplo 21, excepto que en el Paso 2 se utilizó 3-(dimetilamino)propan-1-ol en lugar de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 58,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,41 -2,29 (m, 2H), 2,00 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 342,2 (M+1).
Ejemplo 56
Clorhidrato de [3-({1-ciclopentil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina
Figure imgf000078_0003
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (650,00 mg; 1,48 mmol; 1,00 eq.), ácido 1-ciclopenten-1-ilborónico (580,20 mg; 5,18 mmol; 3,50 eq.), triciclohexilfosfano (41,53 mg; 0,15 mmol; 0,10 eq.) y fosfato potásico, tribásico (628,72 mg; 2,96 mmol; 2,00 eq.) en tolueno (10 ml) y agua (0,8 ml) se espolvoreó con nitrógeno durante 10 minutos. A la mezcla se añadió acetato de paladio (33,25 mg; 0,15 mmol; 0,10 eq.). La mezcla se dejó agitar a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La solución orgánica combinada se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice de 25 g eludiendo con EtOAc al 0-60% en hexanos para proporcionar 7-(benciloxi)-1-(ciclopent-1-en-1-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (540 mg, 78%).
Paso 2
Un matraz cargado con una mezcla de 7-(benciloxi)-1-(ciclopent-1-en-1-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (540 mg, 1.45 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (0,32 g; 0,31 mmol; 0,21 eq.) en MeOH (24 ml) se purgó con N2 durante 10 min, seguido de globo de H2 durante 8 min. La mezcla resultante se dejó agitar a ta bajo globo de H2 durante 12 h. El sólido se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita y se enjuagó con MeOH. Se combinaron las soluciones orgánicas. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó el producto crudo de 1-ciclopentil-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (398 mg, 91%).
Paso 3
El compuesto del título se sintetizó a partir del producto crudo anterior de 1 -ciclopentilo-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, siguiendo una secuencia sintética como la descrita para el Ejemplo 47, Paso 2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 58,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,44 (s, 2H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,05 -1,95 (m, 7H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 368,1 (M+1).
Ejemplo 57
Clorhidrato de (3-{[1-(2-etoxietil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina
Figure imgf000079_0001
Paso 1
Una mezcla de 7-(benzoiloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (450,00 mg; 1,03 mmol; 1,00 eq.), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (365,53 mg; 1,85 mmol; 1,80 eq.), Pd(dppf)2cl2.DCM (83,73 mg; 0,10 mmol; 0,10 eq.) y carbonato de cesio (1 336,23 mg; 4,10 mmol; 4,00 eq.) en tolueno (12 ml) y agua (1 ml) se espolvoreó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla resultante se dejó refluir bajo atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtoAc tres veces. La solución orgánica combinada se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice de 25 g eludiendo con EtOAc al 0-60% en hexanos para proporcionar 7-(benciloxi)-1-[(E)-2etoxietenil]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (393 mg, 81%).
Paso 2
Un matraz cargado con una mezcla de 7-(benciloxi)-1-(ciclopent-1-en-1-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (321 mg, 0.68 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (139 mg; 0,13 mmol; 0,21 eq.) en MeOH (11 ml) se purgó con N2 durante 10 min, seguido de globo de H2 durante 8 min. La mezcla resultante se dejó agitar a ta bajo globo de H2 durante 12 h. El sólido se filtró a través de una pequeña almohadilla de celita y se enjuagó con MeOH. Se combinaron las soluciones orgánicas. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó el producto crudo de 1-(2etoxietil)-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo (209 mg, 81%).
Paso 3
El compuesto del título se sintetizó a partir del producto crudo anterior de 1-(2etoxietil)-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, siguiendo una secuencia sintética como se describe para el Ejemplo 47, Paso 2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 58,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,33 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 7,5 Hz, 5H), 3,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,01 (s, 6H), 2,36 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 372,2 (M+1).
Ejemplo 58
Clorhidrato de (3-{[8-metoxi-1-(3-metoxipropil)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina
Figure imgf000080_0001
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (150,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 eq.), hidruro de potasio trifluoro[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-¿4-borano (122,36 mg; 0,68 mmol; 2,00 eq.), acetato de paladio (15,35 mg; 0,07 mmol; 0,20 eq.), triciclohexilfosfina (14,38 mg; 0,05 mmol; 0,15 eq.) y fosfato potásico, tribásico (290,18 mg; 1,37 mmol; 4,00 eq.) en tolueno y agua (5 ml /1,2 ml) se purgó con N2 durante 10 min. La mezcla se dejó agitar a 110 °C bajo atmósfera de N2 a reflujo durante 70 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Se combinaron las soluciones orgánicas. Tras eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eludiendo con disolvente A al 0-50% (disolvente A: 0,3%NH4OH/10% MeOH/89,7% CH2Ch) en CH2Cl2 para proporcionar 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (112 mgs, 69%).
Paso 2
El producto del título se hizo a partir del producto anterior de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, siguiendo una secuencia sintética como la descrita para el Ejemplo 57, pasos 2 y 3. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,59 - 3,42 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 372,2 (M+1).
Ejemplo 59
Clorhidrato de [3-({1-etinil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina
Figure imgf000080_0002
Paso 1
Se convirtió 1-cloro-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo en 7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-1-[2-(trimetilsilil)etil]-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo siguiendo una secuencia sintética como la descrita en el Ejemplo 48, paso 3, excepto que se utilizó etiltrimetilsilano en lugar de 2-metil-3-butil-2-ol, como un sólido blanco.
Paso 2
Se combinó una solución que contenía 7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-1-[2-(trimetilsilil)etil]-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (25 mg, 0,05 mml, 1,0 eq.) en CH2Q 2 (0,8 ml) y TFA (0,3 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo restante se trató con TBAF (1,0 ml, 1,0 mmol, 1,0 M en THF) y la mezcla resultante se dejó agitar a ta durante 16 horas. Tras la eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo resultante se purificó en la HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18, 19 * 150 mm; elución en gradiente de CH3CN al 0-45% en agua con HCl al 0,1% durante un periodo de 20 min, caudal 28ml/min) para proporcionar el compuesto del título (4 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,39 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,34 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,36 (q, J = 6,2 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 324,0 (M+1).
Ejemplo 60
Clorhidrato de 1 -[3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]-2-metilpirrolidina
Figure imgf000081_0001
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (Referencia 5; 1.000,00 mg; 2,28 mmol; 1,00 eq.), ácido cidopropilborónico (684,98 mg; 7,97 mmol; 3,50 eq.), triciclohexilfosfano (63,89 mg; 0,23 mmol; 0,10 eq.) y fosfato potásico, tribásico (967,26 mg; 4,56 mmol; 2,00 eq.) en tolueno (11,39 ml) y agua (0,57 ml) se roció con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se añadió acetato de paladio (51,15 mg; 0,23 mmol; 0,10 eq.) y la mezcla se calentó a 100 °C. Tras 3,5 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (40 G ISCO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-60% en heptano para obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (900 mg; 89% de rendimiento).
Paso 2
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (700,00 mg; 1,57 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (5,03 mg; 0,05 mmol; 0,03 eq.) en metanol (15,75 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 procedente de un globo (después de volver a llenar con H2 tres veces). Tras 17 h, la mezcla se filtró con MeOH adicional y se concentró para obtener un sólido crudo blanquecino que se utilizó en pasos posteriores sin purificación adicional.
Paso 3
Una mezcla de 1-ciclopropil-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (50,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.), 1-cloro-3-yodopropano (0,03 ml; 0,28 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de potasio (21,42 mg; 0,16 mmol; 1,10 eq.) en acetonitrilo (0,71 ml) se calentó a 80 °C. Después de 3,5 h la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (12 G ISCO Gold) eludiendo con 0-40% EtOAc/hexanos para obtener un aceite incoloro semipuro. Este material (40 mg) se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 4
Una mezcla de 7-(3-cloropropoxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (40,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), yoduro potásico (1,54 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) y 2-metilpirrolidina (0,07 ml; 0,60 mmol; 6,50 eq.) en N,N-dimetilformamida (0,46 ml) se calentó hasta 70 °C. Después de 2 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con PhMe/EtOAc 1:1, se lavó con igual cantidad de H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El sólido naranja crudo se disolvió en DCM (1 ml) y se trató con TFA (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo aceitoso se recogió en HCl 1N (~ 1,0 ml) y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para proporcionar el compuesto del título. (6 mg; 17%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 513,79 (s, 1H), 12,84 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67-3.63 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,15-307 (m, 2H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,23­ 2,16 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1.65-1,55 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,31-1,26 (s, 2H); MS (ESI, pos. ion) m/z: 380,4 (M+1).
Ejemplo 61
Clorhidrato de [3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]bis(propan-2-il)amina
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título se preparó usando la secuencia sintética descrita para el Ejemplo 60, cambiando el paso 4 como sigue. Una mezcla de 7-(3-doropropoxi)-1-cidopropil-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol (45,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.), yoduro potásico (2.26 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) y N,N-diisopropilamina (89,47 mg; 0,88 mmol; 6,50 eq.) en N,N-dimetilformamida (0,68 ml). Después de una noche, la mezcla (que seguía mostrando una conversión incompleta) se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó enH2O, se acidificó con HCl 1N y se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-70 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para proporcionar [3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]bis(propan-2-il)amina como sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13,08 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 6 ,8 , 3,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (ddd, J = 13,1, 8 ,8 , 5,6 Hz, 2H), 3,24 (ddd, J = 11,4, 6,9, 4,1 Hz, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 1,46 - 1,40 (m, 2H), 1,37 (dt, J = 5,5, 2,9 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 396,4 (M+1).
Ejemplo 62
Clorhidrato de (3R)-1-[3-({1 -ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]-3-fluoropirrolidina
Figure imgf000082_0001
El compuesto del título se preparó usando la secuencia sintética descrita para el Ejemplo 60, cambiando el paso 4 como sigue:
Una mezcla de 7-(3-cloropropoxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (50,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), yoduro de potasio (1.93 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) y cloruro de (3R)-3-fluoropirrolidin-1-io (94,71 mg; 0,75 mmol; 6,50 eq.) en N,N-dimetilformamida (0,58 ml) se calentó a 80 °C. Después de 3,5 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con PhMe/EtOAc 1:1, se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.
El aceite naranja crudo se disolvió en DCM (1,2 ml) y se trató con TFA (0,6 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo aceitoso se recogió en HCl IN (~ 1,2 ml) y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 x 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-70 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para proporcionar (3R)-1-[3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]-3-fluoropirrolidina como un polvo blanco esponjoso. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-cf6) 5 12,97 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,46 (d, J = 53,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (br s, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,21-2,05 (m, 2H), 1,42 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H), 1,34 (dq, J = 7,7, 4,8, 4,2 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 384,4 (M+1).
Ejemplo 63
Clorhidrato de (3S)-1-[3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]-3-fluoropirrolidina
Figure imgf000082_0002
El compuesto del título se preparó usando la secuencia sintética descrita para el Ejemplo 60, cambiando el paso 4 como sigue:
Una mezcla de 7-(3-cloropropoxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (38,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), yoduro de potasio (1,46 mg; 0,01 mmol; 0.10 eq.), base de Hunig (0,10 ml; 0,57 mmol; 6,50 eq.) y cloruro de (3S)-3-fluoropirrolidin-1-io (71,98 mg; 0,57 mmol; 6,50 eq.) en N,N-dimetilformamida (0,44 ml) se calentó a 80 °C. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con PhMe/EtoAc 1:1, se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.
El aceite naranja crudo se disolvió en DCM (1,0 ml) y se trató con TFA (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo aceitoso se recogió en HCl IN (~ 1 ml) y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 x 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-70 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 13,03 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,45 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,01 (tt, J = 8,5, 5.4 Hz, 1H), 2,35-2,12 (m, 4H), 1,47 - 1,39 (m, 2H), 1,36 (tt, J = 5,3, 2,9 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 384,4 (M+1).
Ejemplo 64
Clorhidrato de 1-(3-{[1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina y clorhidrato de 1-(3-{[8-metoxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina (mezcla 2:1)
Figure imgf000083_0001
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (Referencia 5 ; 150,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (107,69 mg; 0,51 mmol; 1,50 eq.51 mmol; 1,50 eq.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (25,01 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.) y carbonato de sodio (108,67 mg; 1,03 mmol; 3,00 eq.) en 1,4-dioxano (1,14 ml) y agua (0,34 ml) se calentó a 100 °C. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (12 G ISCO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-80% en hexanos para proporcionar 7-(benciloxi)-1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (76 mg; 46% de rendimiento).
Paso 2
Se agitó una mezcla de 7-(benciloxi)-1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo (76,00 mg; 0,16 mmol; 1 , 00 eq.) y paladio sobre carbono (0,50 mg; 0 , 00 mmol; 0,03 eq.) en metanol (1,56 ml) bajo una atmósfera de H2 procedente de un globo. Tras una noche (conversión aún incompleta), se añadió más catalizador y la mezcla se agitó durante 7 h más. A continuación, la mezcla se filtró con MeOH adicional y se concentró. El sólido crudo blanquecino (1H RMN mostró dihidropirano con trazas de tetrahidropirano; ambas masas fueron detectadas por LC/m S) se tomó sin más purificación suponiendo un rendimiento del 100 % (62 mg, rendimiento del 100 %).
Paso 3
Una mezcla de 1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (62,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.) (conteniendo también el tetrahidropirano reducido), cloruro de 1-(3-cloropropil)pirrolidin-1-io (57,59 mg; 0,31 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de potasio (86,33 mg; 0,63 mmol; 4,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (1,56 ml) se agitó a 100 °C. Después de 7 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 1:1 PhMe/EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró para proporcionar un aceite naranja.
El aceite se disolvió en 2,0 ml de DCM y se trató con 1,0 ml de TFA a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en HCl IN (~ 1,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 x 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-70 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, velocidad de flujo 22ml/min) para proporcionar 1-(3-{[1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina y clorhidrato de 1-(3-{[8-metoxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina (mezcla 2:1) en forma de polvo amarillo. 1H RMN (solo componentes principales) (400 MHz, DMSO-cf6) 5 13,13 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 408,4 (M+1).
Ejemplo 65
Clorhidrato de 1-(3-{[8-metoxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina y clorhidrato de 1-(3-{[1-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina (mezcla 4:1)
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos sintéticos descritos para el Ejemplo 64 cambiando el Paso 2 como sigue:
Se agitó una mezcla de 7-(benciloxi)-1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo (50,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.00 eq.) y rodio (5% en peso sobre alúmina) (1,06 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) en metanol (1,03 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 procedente de un globo. Después de 48 la mezcla se filtró con MeOH adicional y se concentró. El crudo blanquecino se tomó sin más purificación suponiendo un rendimiento del 100% (40 mg)
Después del paso 3 (como se describe para el Ejemplo 64) se obtuvieron clorhidrato de 1-(3-{[8-metoxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina y clorhidrato de 1-(3-{[1-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina y (4:1 mezcla) se obtuvieron en forma de polvo blanco. 1H RMN (solo componente principal) (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13,07 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,08 - 4.04 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (td, J = 11,7, 1,9 Hz, 2H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,05-2.97 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,11 (td, J = 12,3, 4,2 Hz, 2H), 2,02 - 1,84 (m, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 410,5 (M+1).
Ejemplo 66
Bishidrocloruro de 4-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Figure imgf000084_0002
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (Referencia 5 ; 200,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato de tertbutilo (211.35 mg; 0,68 mmol; 1,50 eq.),1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (33,34 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.) y carbonato de sodio (144,89 mg; 1,37 mmol; 3,00 eq.) en 1,4-dioxano (1,52 ml) y agua (0,46 ml) se calentó a 100 °C. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en agua (0,46 ml). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (24 G ISCO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-100% en heptano para proporcionar 4-[7-(benciloxi)-5-[(tert-butoxi)carbonil]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo como una espuma blanca.166 mg; 62% de rendimiento.
Paso 2
Una mezcla de 4-[7-(benciloxi)-5-[(tert-butoxi)carbonil]-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de tert-butilo (50,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (0,91 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) en metanol (0,85 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 procedente de un globo. Tras agitar durante toda la noche, la mezcla se filtró con MeOH adicional y se concentró. Este material se tomó sin más purificación suponiendo un rendimiento del 100% (40 mg).
Paso 3
Una mezcla de 4-{5-[(tert-butoxi)carbonil]-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo (40,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.), cloruro de 1-(3-cloropropil)pirrolidin-1-io (29,72 mg; 0,16 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de potasio (44,55 mg; 0,32 mmol; 4,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (0,81 ml) se agitó a 100 °C. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con PhMe/EtOAc 1:1, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite naranja.
El aceite se recogió en DCM (1 ml) y se trató con TFA (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se tomó en 1,5 ml de HCl 1N, se filtró con un filtro de jeringa y se purificó por HPLC preparativa ((Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-70 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para proporcionar 4-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il}-1,2,3,6-tetrahidropiridina bishidrocloruro como sólido amarillo, 20,2 mg. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 513,11 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 9,76 (br s, 2H), 8,41 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3,96-3-91 (m, 4H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 4H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H); MS (ESI, pos. ion) m/z: 407,3 (M+1).
Ejemplo 67
Clorhidrato de (3-{[8-metoxi-1-(propan-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina
Figure imgf000085_0001
Paso 1
A una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (Referencia 5; 300 mg; 0,68 mmol; 1,00 eq.), y se añadió tris((3Z)-4-hidroxipent-3-en-2-ona) hierro (12 mg; 0,03 mmol; 0,05 eq.) en tetrahidrofurano (5 ml) y Nm P (0,5 ml) a temperatura ambiente se añadió bromuro de (isopropil)magnesio (0,8 ml; 1,00 mol/l; 0,82 mmol; 1,20 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Tras 0,5 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (24 G iScO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-60% en heptano para obtener una NO SEPARACIÓN del producto del material de partida sin reaccionar. El material semipurificado se recogió en DMF y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 5-95 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para proporcionar 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(propan-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como un polvo blanco (60 mg.19%).
Paso 2
Se agitó una mezcla de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(propan-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (60 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (2 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) en metanol (3 ml) bajo una atmósfera de H2 procedente de un globo. Después de 4 la mezcla se filtró con MeOH adicional y se concentró. El sólido blanco crudo se llevó al siguiente paso sin más purificación suponiendo un rendimiento del 100 %.
Paso 3
Una mezcla de 7-hidroxi-8-metoxi-1-(propan-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (47 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), (3-cloropropil)dimetilamina (32 mg; 0,26 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de potasio (73 mg; 0,53 mmol; 4,00 eq.) en DMF (2mL) se agitó a 100 °C. Después de 2 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 1:1 PhMe/EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se recogió en DCM (1 ml) y se trató con TFA (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en 1,5 ml de HCl 1N y se purificó por HPLC en fase R (Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para proporcionar clorhidrato de (3-{[8-metoxi-1-(propan-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina como polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 513,11 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,21 (dt, J = 11,9, 6,4 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,22 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 342,4 (M+1).
Ejemplo 68
Clorhidrato de (3-{[8-metoxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos sintéticos descritos para el Ejemplo 64 cambiando los pasos 2 y 3 como sigue:
Paso 2
Una mezcla de 7-(benciloxi)-1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (100,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.00 eq.) y paladio sobre carbono (2,19 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) en acetato de etilo (2,06 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 procedente de un globo. Tras una noche, la mezcla se calentó a 50 °C durante 6 h. A continuación, se filtró con EtOAc adicional y se concentró. El material crudo se llevó al siguiente paso sin más purificación suponiendo un rendimiento del 100 %.
Paso 3
Una mezcla de 7-hidroxi-8-metoxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (80,00 mg; 0,20 mmol; 1.00 eq.), (3-cloropropil)dimetilamina (48,00 mg; 0,40 mmol; 2 , 00 eq.) y carbonato de potasio (110,83 mg; 0,80 mmol; 4.00 eq.) en N,N-dimetilformamida.83 mg; 0,40 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de potasio (110,83 mg; 0,80 mmol; 4,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (2 ,01 ml) se agitó a 100 °C. Después de 1,5 la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 1:1 PhMe/EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar una cera amarilla. La cera se recogió en DCM (1,5 ml) y se trató con TFA (0,7 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se tomó en 1,5 ml de HCl 1N y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para proporcionar clorhidrato de (3-{[8-metoxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina como polvo blanco.(39mg) 1H RMN (400 m Hz , DMSO-CÍ6) 514,28 (s, 1H), 13,17 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 11,4, 4.1 Hz, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (td, J = 11,6, 1,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,26 -2,19 (m, 2H), 2,14 (td, J = 12,4, 4,3 Hz, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 384,4 (M+1).
Ejemplo 69
Clorhidrato de [3-({1-ciclobutil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos sintéticos descritos para el Ejemplo 67 cambiando el paso 1 como sigue:
A una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (Referencia 5 ; 300,00 mg; 0,68 mmol; 1,00 eq.) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (50.01 mg; 0,07 mmol; 0,10 eq.) en 1,4-dioxano (6,84 ml) a temperatura ambiente bajo Argón se añadió bromo(ciclobutil)cinc (2,73 ml; 0,50 mol/L; 1,37 mmol; 2,00 eq.) gota a gota. Tras la adición completa, la mezcla se calentó a 80 °C bajo Argón. Tras 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la suspensión se agitó enérgicamente durante 10 minutos. A continuación, la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera y la fase acuosa combinada se volvió a extraer con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (24 G ISCO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-50% en heptano para obtener una separación casi completa del 7-(benciloxi)-1-ciclobutil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo del material de partida sin reaccionar. Este material pasó al siguiente paso sin más purificación (95 mg; rendimiento del 30%).
Después del paso 3 se obtuvo clorhidrato de [3-({1-ciclobutil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina como polvo blanco (54 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 514,25 (s, 1H), 13,09 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,73 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3, 5,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,60 (td, J = 8,8, 8,3, 5,7 Hz, 4H), 2,31 - 2,23 (m, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 354,4 (M+1).
Ejemplo 70
Clorhidrato de [2-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)etil]dimetilamina
Figure imgf000087_0001
Paso 1
Se agitó una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (Referencia 5; 610,00 mg; 1,39 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (29,58 mg; 0,28 mmol; 0,20 eq.) en tetrahidrofurano (13,90 ml) bajo una atmósfera de H2 procedente de un globo. Tras 24 h, la mezcla se filtró con MeOH adicional y se concentró. El aceite anaranjado crudo se llevó al siguiente paso sin más purificación suponiendo un rendimiento del 100%. Paso 2
Una mezcla de 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (100,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.), 2-(dimetilamino)etanol (0,04 ml; 0,35 mmol; 1,10 eq.) y (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (153,56 mg; 0,64 mmol; 2,00 eq.) en tolueno (1,06 ml) se calentó a 110 °C. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en DMF y HCl 1N (total de 1,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, Gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para proporcionar clorhidrato de [2-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)etil]dimetilamina como sólido de color canela. 12,9 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6; que contiene 2 gotas de D2O) 5 9.53 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 286,4 (M+1).
Ejemplo 71
Clorhidrato de 1-[2-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)etil]pirrolidina
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos sintéticos descritos para el Ejemplo 70 cambiando el Paso 2 como sigue:
Una mezcla de 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (100,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.), 2-(1-pirrolidinil)etanol (146.56 mg; 1,27 mmol; 4,00 eq.) y (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (153,56 mg; 0,64 mmol; 2,00 eq.) en tolueno (1,06 ml). Después de 1 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El aceite oscuro crudo se recogió en DCM (1 ml) y se trató con TFA (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se tomó en HCl 1N (total de 1,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-40 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para proporcionar clorhidrato de 1-[2-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)etil]pirrolidina como un sólido blanquecino 28,9mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 513,09 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,50 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,13 (br s, 2H), 1,99 (br s, 2H), 1,88 (br s, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 312,3 (M+1).
Ejemplo 72
Clorhidrato de 1-[3-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]azetidina
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos sintéticos descritos para el Ejemplo 70 cambiando el Paso 2 como sigue:
Una mezcla de 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (140,00 mg; 0,45 mmol; 1,00 eq.), 3-(azetidin-1-il)propan-1-ol (205.19 mg; 1,78 mmol; 4,00 eq.) y (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (214,99 mg; 0,89 mmol; 2,00 eq.) en tolueno (1,48 ml) se calentó a 115 °C. Después de 0,5 h LC/MS la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El aceite oscuro crudo se recogió en DCM (1,5 ml) y se trató con TFA (1,3 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en HCl 1N (1,5 ml) y d Mf (0,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-40 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para proporcionar clorhidrato de 1-[3-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]azetidina, 12,5 mg. 1HRMN (400 MHz,DMSO-^) 513,00 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,10 (dt, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 2H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,26 (ddd, J = 10,7, 7,9, 4,4 Hz, 1H), 2,02 (p, J = 6,5 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 312,3 (M+1).
Ejemplo 73
Trifluoroacetato de 1-(3-{[8-metoxi-1-(oxan-4-iloxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina
Figure imgf000088_0002
Paso 1
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-bromopiridin-2-ol (4 g, 22,99 mmol, 1,00 eq.), tetrahidrofurano (40 ml), tetrahidro-2H-piran-4-ol (2.34 g, 22,91 mmol, 1,00 eq.), PPh3 (7,23 g, 27,56 mmol, 1,20 eq.), después se añadió DEAD (4,8 g, 27,56 mmol, 1,20 eq.) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Se obtuvieron 2,58 g (43%) de 3-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridina como aceite incoloro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 258,1 (M+1).
Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (850 mg, 2,21 mmol, 1,00 eq.), dioxano (30 ml), agua (10 ml), 3-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridina (570 mg, 2,21 mmol, 1,00 eq.), Cs2CO3 (2158 mg, 6 , 62 mmol, 3,00 eq.), Pd(PPh3) 4 (255 mg, 0,22 mmol, 0,10 eq.). La solución resultante se agitó durante 6 h a 100°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 50 ml de EA y se lavó con 2x30 ml de agua. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Se obtuvieron 285 mg (30%) de 3-(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridina como sólido amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 437,2 (M+1).
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 3-(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridina (285 mg, 0,65 mmol, 1,00 eq.), P(OEt) 3 ( 8 ml). La solución resultante se agitó durante 24 h a 130°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Se obtuvieron 120 mg (45%) de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-SH-pirido[4,3-b]indol como un sólido amarillo claro. m S (ESI, pos. ion) m/z: 405,2 (M+1).
Paso 4
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5H-pirido[4,3-b]indol (120 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq.), tetrahidrofurano (10 ml), 4-dimetilaminopiridina (36 mg, 0,29 mmol, 1,00 eq.), Boc2O (65 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 6 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Se obtuvieron 130 mg (87%) de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 405,2 (M+1).
Paso 5
A una solución de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo 120 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (12 ml) se añadieron 12 mg de Pd/C al 10 % (humedecido en agua al 50 %). La mezcla se desgasificó y se purgó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en atmósfera de H2. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se obtuvieron 80 mg (81%) de 7-hidroxi-8-metoxi-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 405,2 (M+1).
Paso 6
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 7-hidroxi-8-metoxi-1-(oxan-4-iloxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (80 mg, 0,19 mmol, 1,00 eq.19 mmol, 1,00 eq.), MeCN ( 6 ml), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (36 mg, 0,20 mmol, 1,00 eq.), carbonato de potasio (80 mg, 0,58 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se obtuvieron 98 mg (97%) de 8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo. MS (eS i, pos. ion) m/z: 526,3 (M+1).
Paso 7
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo ( 88 mg, 0.17 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (5 ml), cloruro de hidrógeno(g)/dioxano (1 ml, 2M). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Waters SunFire, 19 * 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 10% en agua a MeCN al 20% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro(18,4 mg, 20%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,60 (br, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 5,54 (dq, J = 8,2, 4,3, 3,8 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02 -3,89 (m, 2H), 3,65 (qd, J = 9,8, 7,9, 5,2 Hz, 4H), 3,37 (q, J = 6 , 8 Hz, 2H), 3,08 (dq, J = 13,9, 7,5 Hz, 2H), 2,27-1,87 (m, 10H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 426,2 (M+1).
Ejemplo 74
3-({8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}oxi)pirrolidina bis(2,2,2-trifluoroacetato)
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 73, Pasos 1-7 anterior, pero sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-ol con 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 9,70 (br, 1H), 9,30 (br, 1H), 9,14 (br, 1H), 7,91(d, J=5,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 5,87 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,15 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,66-3,49 (m, 6 H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,42­ 2,38 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 411,2 (M+1).
Ejemplo 75
Trifluoroacetato de 1-(3-{[8-metoxi-1-(propan-2-iloxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 73, Pasos 1-7 anterior, pero sustituyendo tetrahidro-2H-piran-4-ol por isopropanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 11,60 (s, 1H), 9,48 (br, 1H), 7,90 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,54-5,46 (m, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,0 Hz, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 384,2 (M+1).
Ejemplo 76
Trifluoroacetato de 1-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-1H-imidazol
Figure imgf000090_0002
Paso 1
En un vial de 40 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 7-(benzoiloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, Referencia 5 (1.0 g, 2,28 mmol, 1,00 eq.), DMSO (20 ml), imidazol (1,55 g, 22,77 mmol, 10,00 eq.), Cu2O (33 mg, 0,23 mmol, 0,10 eq.), ninhidrina (81 mg, 0,456 mmol, 0,20 eq.) e hidróxido potásico (255 mg, 4,54 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas a 150 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se vertió en H2O (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (3x150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea eludiendo con EtOAc/DCM (3/1). Se obtuvieron 500 mg (59%) del compuesto del título como sólido marrón. MS (ESI, pos. ion) m/z: 371,1 (M+1).
Paso 2
En un vial de 40 ml, se colocó una mezcla de 1-[7-(benciloxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-imidazol (500 mg, 1.35 mmol, 1,00 eq.), tetrahidrofurano (10 ml), Boc2O (443 mg, 2,03 mmol, 1,50 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (41 mg, 0,34 mmol, 0,25 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH (50 ml). Los sólidos se recogieron por filtración. Se obtuvieron 365 mg (57%) de 7-(benciloxi)-1-(1H-imidazol-1-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 471,2 (M+1).
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 7-(benciloxi)-1-(1H-imidazol-1-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (350 mg, 0,74 mmol, 1,00 eq.) en metanol (20 ml). A la que se añadió paladio al 10% sobre carbono (105 mg, húmedo). Se evacuó el matraz y se enjuagó tres veces con hidrógeno. La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). Los sólidos se filtraron. La torta de filtración se lavó con metanol (3 x 50 ml) y DCM/MeOH (V/V=10/1,20 ml). El filtrado se concentró al vacío. Se obtuvieron 215 mg (76%) de 7-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 381,1 (M+1).
P aso 4
En un vial de 40 ml, se colocó una mezcla de 7-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0,26 mmol, 100 eq.), CH3CN (15 ml), clorhidrato de 1-(3-doropropil)pirrolidina (73 mg, 0,39 mmol, 1,50 eq.), Cs2CO3 (257 mg, 3,00 eq.) y KI ( 66 mg, 0,39 mmol, 1,50 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción cruda se filtró y se sometió a Hp LC preparativa de fase inversa (columna Waters SunFire, 19 x 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 2% en agua a MeCN al 15% en agua durante un periodo de 10 min, en donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%). Se obtuvieron 10,9 mg (11%) del compuesto del título en forma de aceite marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6, ppm): 12,17 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,46 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,33-8,29 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,67 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,44 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 4H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 392,2 (M+1).
Ejemplo 77
Trifluoroacetato de 1-[8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-pirazol
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 76, Pasos 1-4 anterior, pero sustituyendo imidazol por pirazol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 11,60 (s, 1H), 9,48 (br, 1H), 7,90 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,54-5,46 (m, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,0 Hz, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 384,2 (M+1).
Ejemplo 78
Trifluoroacetato de 5-{8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il}-1,3-tiazol
Figure imgf000091_0002
Paso 1
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (1,0 g, 2,28 mmol, 1,00 eq.), tolueno (10 ml), 5-(tributilestanilo)-1,3-tiazol (1278 mg, 3,42 mmol, 1,50 eq.), Pd(PPh4) 3 (132 mg, 0,11 mmol, 0,05 eq.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 110 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1) para proporcionar 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(1,3-tiazol-5-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (610 mg, 55%) como sólido blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 488,2 (m +1).
Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se colocó una solución de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-(1,3-tiazol-5-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0,62 mmol, 1,00 eq.) en ácido trifluoroacético (5 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 50 °C. La solución se concentró al vacío para proporcionar 8-metoxi-1-(1,3-tiazol-5-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol (400 mg, crudo) como un sólido amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 298,1 (M+1).
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 10 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 8-metoxi-1-(1,3-tiazol-5-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol (300 mg, 1.01 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (5 ml), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (94 mg, 0,50 mmol, 0,50 eq.), Cs2CO3 (659 mg, 2,02 mmol, 2,00 eq.) y KI (17 mg, 0,10 mmol, 0,10 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción cruda se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Waters SunFire, 19 x 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 15% en agua a MeCN al 29% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título (36,9 mg, 9%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 511,83 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (d, J=5,7 Hz, H), 7,18 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 4H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 4H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 409,1 (M+1).
Ejemplo 79
Trifluoroacetato de {8-metoxi-7-[3 -(pirrolidin-1 -il)propoxi] -5H-pirido [4,3 -b] indol-3 -il} metanol
Figure imgf000092_0001
Paso 1
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una mezcla de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno (2,0 g, 5,91 mmol, 1,00 eq.), dioxano (50 ml), agua (10 ml), ácido [6-(metoxicarbonil)piridin-3-il]borónico (1,61 g, 8,90 mmol, 1,50 eq.), Cs2CO3(5,78 g, 17,74 mmol, 3,00 eq.) y pd(PPh3) 4 (0,34 g, 0,30 mmol, 0,05 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 80 °C en N2 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 5-(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil)picolinato de metilo (1,47 g, 63%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 395,1 (M+1).
Paso 2
Se agitó una solución de 5-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]piridina-2-carboxilato de metilo (1,45 g, 3,68 mmol, 1,00 eq.) en P(OEt) 3 (20 ml) durante 16 h a 130 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en d Mf (10 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Waters SunFire, 19 * 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 20 % en agua a MeCN al 30% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%) para proporcionar 7-(benciloxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3-carboxilato de metilo (0,32 g, 24%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 363,1 (M+1).
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 7-(benciloxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3-carboxilato de metilo (500 mg, 1,38 mmol, 1,00 eq.), THF (10 ml), 4-dimetilaminopiridina (17 mg, 0,14 mmol, 0,10 eq.) y Boc2O(602 mg, 2,76 mmol, 2,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 3-metil-7-(bencil)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-(tert-butilo) (140 mg, 22%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 463,2 (M+1).
Paso 4
A una mezcla de 3-metil 7-(benciloxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-tert-butilo (130 mg, 0,28 mmol, 1,00 eq.) en metanol (26 ml) se añadieron 130 mg de Pd/C al 10 % (humedecido en agua al 60 %). La mezcla se desgasificó y se purgó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente en atmósfera de H2. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Se obtuvieron 100 mg (96%) de 5-(tertbutil) 3-metil 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato. MS (ESI, pos. ion) m/z: 373,1 (m +1).
Paso 5
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una mezcla de 3-metil 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-tert-butilo (100 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.27 mmol, 1,00 eq.), MeCN (10 ml), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (49 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.) y carbonato de potasio (111 mg, 0,80 mmol, 3,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 60 °C y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 5-(tert-butil) 3-metil 8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato (98 mg, 75%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 484,2 (M+1). P aso 6
A una mezcla de 3-metil 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-tert-butilo (98 mg, 0,20 mmol, 1,00 eq.) en THF (l0 ml) a 0°C se añadió LiAlT4 (15 mg, 0,40 mmol, 2,00 eq.) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 25 °C bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con THF (10 ml), se apagó con agua (0,1 ml) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (5 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Waters SunFire, 19 x 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 15% en agua a MeCN al 25% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (19,1 mg, 16%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 5 14,46 (br, 1H), 12,76 (s, 1H), 9,62 (br, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,20 (br, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,94­ 1,88 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 356,2 (M+1).
Ejemplo 80
Formiato de 8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-3-ol
Figure imgf000093_0001
Paso 1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno, Referencia 1 (2,0 g, 5,91 mmol, 1,00 eq.), dioxano (100 ml), agua (20 ml), 2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,1 g, 8,93 mmol, 1,50 eq.), Cs2CO3 (5,78 g, 17,74 mmol, 3,00 eq.) y Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,29 mmol, 0,05 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 8 horas a 80°C bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) para proporcionar 5-(4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-metoxipiridina (1,25 g, 58%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 367,1 (M+1).
Paso 2
Se agitó durante 24 h a 130°C una solución de 5-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]-2-metoxipiridina (1,15 g, 3,14 mmol, 1,00 eq.) en P(OEt)3 (20 ml). La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 7-(benciloxi)-3,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol (210 mg, 20%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 335,1 (M+1). Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 7-(benciloxi)-3,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol (210 mg, 0,63 mmol, 1,00 eq.), THF (10 ml), 4-dimetilaminopiridina (7 mg, 0,06 mmol, 0,10 eq.) y Boc2O (270 mg, 1,24 mmol, 2,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 25 °C y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 7-(benciloxi)-3,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (230 mg, 84%). MS (e S i, pos. ion) m/z: 435,2 (M+1).
Paso 4
A una mezcla de 7-(benciloxi)-3,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (220 mg, 0,51 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (22 ml) se añadieron 220 mg de Pd/C al 10 % (humedecido en agua al 60 %). La mezcla se desgasificó y se purgó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente en atmósfera de H2. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Se obtuvieron 156 mg (89%) de 7-hidroxi-3,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 345,1 (M+1).
Paso 5
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una mezcla de 7-hidroxi-3,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0,44 mmol, 1,00 eq.00 eq.), MeCN (10 ml), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (80 mg, 0,43 mmol, 1,00 eq.) y carbonato de potasio (181 mg, 1,31 mmol, 3,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 6 h a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Se obtuvieron 135 mg (68%) de 3,8-dimetoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 456,2 (M+1).
P aso 6
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 3,8-dimetoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (125 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.), etanol (5 ml) y HCl conc. (ac., 5 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (5 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Waters SunFire, 19 x 150 mm; elución en gradiente de MeCN a 15% en agua a MeCN al 25% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0 ,1%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (42,6 mg, 40%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 511,0 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,11 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,14-3,03 (m, 6 H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 4H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 342,2 (M+1).
Ejemplo 81
Clorhidrato de 4-[8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-pirazol
Figure imgf000094_0001
Paso 1
A una disolución de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol (Referencia 5, Paso 2) (3,2 g, 9,45 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (50 ml) a 0 °C se añadió TEA (1.9 g, 18,90 mmol, 2 , 00 eq.) seguido de TsCl (2 , 2 g, 11,34 mmol, I , 20 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (116 mg, 0,95 mmol, 0,10 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol (3,8 g, 82%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 493,2 (M+1 ).
Paso 2
Se agitó una solución de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol (3,8 g, 7,71 mmol, 1,00 eq.) en ácido trifluoroacético (30 ml) durante 16 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar 1-cloro-8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol de metilo (4,03 g). MS (ESI, pos. ion) m/z: 403,1 (M+1).
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 1-cloro-8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol (4,3 g, 10,67 mmol, 1,00 eq.), CHsCN(150 ml), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (2,15 g, I I , 74 mmol, 1,10 eq.), Cs2CO3 (10,4 g, 32,01 mmol, 3,00 eq.) y KI (178 mg, 1,07 mmol, 0,10 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 85°C bajo N2. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con CH3c N (2 x 50 ml). El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar 1-[3-([1-cloro-8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi)propil]pirrolidina (1,6 g, 29%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 514,1 (M+1).
Paso 4
En un vial de 40 ml, se colocó una mezcla de 1-[3-([1-cloro-8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi)propil]pirrolidina (300 mg, 0,58 mmol, 1,00 eq.), dioxano (20 ml), agua (2 ml), ácido 1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirazol-4-ilborónico (250 mg, 1,16 mmol, 2 , 00 eq.),Cs2CO3 (567 mg, 1,74 mmol, 3,00 eq.) y Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 8 h a 80 °C en N2 y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con diclorometano/metanol (5/1) para proporcionar 4-[8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-pirazol (310 mg, 97%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 546,3 (M+1).
Paso 5
En un vial de 40 ml, se colocó una mezcla de 4-[8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-pirazol (350 mg, 0.64 mmol, 1.00 eq.), dioxano (10 ml), agua (2 ml) e hidróxido de sodio (76.8 mg, 1.92 mmol, 3.00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con diclorometano/metanol (6 / 1) para obtener el compuesto libre del título. Al compuesto obtenido en DCM (5 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M/dioxano, 1 ml) y se agitó durante 0,5 h. El sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo (125,7 mg, 46%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 514,96 (br, 1H), 13,46 (s, 1H), 11,20 (br, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=6 , 6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,24 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,59­ 3,54 (m, 2H), 3,39-3,27 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,05-1,81 (m, 4H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 392,2 (M+1).
Ejemplo 82
Trifluoroacetato de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il]metanol
Figure imgf000095_0001
Paso 1
En un tubo sellado de 50 ml, se colocó una mezcla de 1-[3-([1-cloro-8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi)propil]pirrolidina (Ejemplo 81, paso 3) (320 mg, 0.62 mmol, 1,00 eq.), metanol (10 ml), TEA (182 mg, 1,80 mmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)CÍ2 (22 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq.). La mezcla se desgasificó y se purgó con Co durante 3 veces y, a continuación, se agitó durante 16 h a 80°C bajo CO (20 atm). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar 8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-carboxilato de metilo (135 mg, 40%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 538,1 (M+1).
Paso 2
A una mezcla de [8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-il]metanol (135 mg, 0,25 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (10 ml) enfriado a 0°C se añadió La H (19 mg, 0,5 mmol, 2,0 eq.) con agitación. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (10 ml), se apagó con agua (0,02 ml), solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (0,02 ml) y agua (0,06 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DMF (5 ml) y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Waters SunFire, 19 * 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 2 % en agua a MeCN al 17% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo claro (30,4 mg, 17%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 514,18 (br, 1H), 13,06 (s, 1H), 9,76 (br, 1H), 8,39 (d, J=6 , 6 Hz, 1H), 7,88 (d, J=6 , 6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,23 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,27-2,25 (m, 2H), 2,10-2,06 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 356,2 (M+1).
Ejemplo 83
Formiato de 3-[8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000095_0002
Paso 1
En un vial de 40 ml, se colocó una solución de 8-metoxi-5-[(4-metilbenceno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 82, paso 1) (350 mg, 0,65 mmol, 1 ,00 eq.), etanol ( 10 ml) y N2H4.H2O (98%, 5 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C. La solución de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en forma de aceite marrón (320 mg crudo). MS (ESI, pos. ion) m/z: 384,2 (M+1). P aso 2
En un vial de 40 ml, se colocó una solución de 8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-SH-pirido[4,3-b]indol-1-carbohidrazida (320 mg, 0,83 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (10 ml) y DMFDMA (1 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 50 °C y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar N'-(8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-1-carbonil)-N,N-dimetilformohidrazonamida (135 mg, 37%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 439,3 (M+1). Paso 3
En un vial de 5 ml, se colocó una solución de N'-(8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-1-carbonil)-N,N-dimetilformohidrazonamida (135 mg, 0,31 mmol, 1,00 eq.), amina de ácido acético (71,6 mg, 0,93 mmol, 3,00 eq.) y ácido acético (5 ml). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 100 °C y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con MeOH (5 ml), se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Waters Xbridge, 19 x 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 2% en agua a MeCN al 18% en agua durante un periodo de 6 min, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón claro (22,5 mg, 17%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,74 (br, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,57 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,80­ 2,77 (m, 4H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 4H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 393,2 (M+1).
Ejemplo 84
Trifluoroacetato de 1-(1H-imidazol-5-il)-8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol
Figure imgf000096_0001
Paso 1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1-(3-[[1-cloro-8-metoxi-5-(4-metilbencenosulfonil)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi]propil)pirrolidina (200 mg, 0,39 mmol, 1 eq.), dioxano (5 ml), agua (1 ml), 1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol (130 mg, 0,47 mmol, 1,20 eq.), K2CO3 (161 mg, 1,17 mmol, 3,00 eq.), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C bajo N2. Las mezclas de reacción se combinaron y se concentraron al vacío. El producto se sometió a HPLC preparativa en fase inversa (columna Waters SunFire, 19 x 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 20% en agua a MeCN al 30% en agua durante un periodo de 10 min, en donde ambos disolventes contienen TFA al 005%) para proporcionar 8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)-1-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5-tosil-5H-pirido[4,3-b]indol (150 mg, 61%). Ms (ESI, pos. ion) m/z: 630,3 (M+1).
Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5-tosil-SH-pirido[4,3-b]indol (105 mg, 0,17 mmol, 1 eq.), agua (5 ml), cloruro de hidrógeno (12M, 1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró. Se obtuvieron 100 mg (crudo) de 1-(1H-imidazol-5-il)-8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5-tosil-5H-pirido[4,3-b]indol como sólido amarillo claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 546,2 (M+1).
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1-(1H-imidazol-5-il)-8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5-tosil-SH-pirido[4,3-b]indol (100 mg, 0,18 mmol, 1 eq.), agua (2 ml), dioxano (2 ml), NaOH (15 mg, 0,37 mmol, 2 eq.). La solución resultante se agitó durante 8 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Waters SunFire, 19 x 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 20% en agua a MeCN al 30% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como sólido marrón (20,1 mg, 22% )1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 513,09 (s, 1H), 9,80 (br, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,23-4,17 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (2, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,23-1,90 (m, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 392,2 (M+1).
Ejemplo 85
Bisformiato de N,N-dietil-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina
Figure imgf000097_0001
Paso 1
En un vial de microondas, una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol, Referencia 6 (210 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.) y dietilamina (215 mg; 2,94 mmol; 5,00 eq.) en NMP (2 ml) se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante gel de sílice usando acetato de etilo al 0-50% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-4-cloro-N,N-dietil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (200 mg; 82 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 410,0 (M+1).
Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (160 mg; 0,73 mmol; 1,50 eq.) a una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-N,N-dietil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (200 mg; 0,49 mmol; 1,00 eq.) y DMAP (12 mg; 0,10 mmol; 0,20 eq.) en acetonitrilo (5 ml). La reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0% a 30% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-4-cloro-1-(dietilamino)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (240 mg; 96%).
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-1-(dietilamino)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (240 mg; 0,47 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (50 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.) en metanol (5 ml) se agitó durante 2 horas bajo gas hidrógeno vía globo. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 1-(dietilamino)-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (180 mg; 99 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 329,9 (M-56).
Paso 4
Una mezcla de 1-(dietilamino)-7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (200 mg; 0,52 mmol; 1,00 eq.), 1-(3-cloropropil)pirrolidina (143 mg; 0,78 mmol; 1,50 eq.) y carbonato de potasio (215 mg; 1,56 mmol; 3,00 eq.) en 10ml de d Mf se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con HCl 1 M (4 ml) y se calentó a 50 °C durante 1 hora. La capa acuosa se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/ácido fórmico acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para obtener el compuesto del título (42 mg; 20%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,45 (s, 2H), 7,93 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,28 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,63 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,40 -2,23 (m, 2H), 2,21 -2,05 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 392,2 (M+1).
Ejemplo 86
Clorhidrato de 1-{4-cloro-8-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidina
Figure imgf000097_0002
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol, Referencia 6 (810 mg; 2,27 mmol; 1,00 eq.) y pirrolidina (807 mg; 11,35 mmol; 5,00 eq.) en NMP (8 ml) se calentó en el microondas a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 1-[7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidina en crudo (926 mg; 99%).
Paso 2
Una mezcla de 1-[7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidina (310 mg; 0,76 mmol; 1,00 eq.) y rodio (5% en peso sobre alúmina) (78 mg; 0,04 mmol; 0,05 eq.) en metanol (8 ml) se agitó a presión de hidrógeno mediante globo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 4-cloro-8-metoxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol crudo (241 mg; 99%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 317,7 (M+1).
Paso 3
Una mezcla de 4-cloro-8-metoxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol (241 mg; 0,76 mmol; 1,00 eq.), 1-(3-cloropropil)pirrolidina (208 mg; 1,14 mmol; 1,50 eq.), y carbonato de potasio (314 mg; 2,28 mmol; 3,00 eq.) en DMF (5 ml) se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta. Se filtró y purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/ácido fórmico acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para obtener el compuesto del título (12 mg; 4%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 57,78 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,30 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 7H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3,16 (ddt, J = 11,3, 8,2, 4,4 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,20 (h, J = 3,4, 2,7 Hz, 6H), 2,07 (dq, J = 10,8, 5,8, 4,7 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 429,2 (M+1).
Ejemplo 87
Clorhidrato de 3-[({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)metil]piperidina
Figure imgf000098_0001
Una mezcla de 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, Referencia 7 (200,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.), 3-(bromometil)-1-piperidinocarboxilato de tert-butilo (265,50 mg; 0,95 mmol; 1,50 eq.), y carbonato de potasio (175,61 mg; 1,27 mmol; 2,00 eq.) en acetonitrilo (7 ml) se calentó a 85°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró a través de un lecho de celita. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con 5mL de HCl 1M. La solución ácida se calentó a 50°C durante 1 hora y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para obtener el compuesto titulado (146,00 mg; 60%). 1H RMN (400 MHz, Methanol-d4) 59,40 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 6,7, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 6,8, 0,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,6, 6,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 12,6, 3,9 Hz, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 2H), 2,41 (dq, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H), 2,13 -1,97 (m, 2H), 1,93 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,50 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 429,2 (M+1).
Ejemplo 88
Clorhidrato de [3-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-hidroxi-8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo, Referencia 7, siguiendo una secuencia sintética como la descrita para el Ejemplo 87, excepto que se usó (3-cloropropil)dimetilamina en lugar de 3-(bromometil)-1-piperidinocarboxilato de tert-butilo. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,40 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 6,7, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 6,8, 0,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,6, 6,9 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 12,6, 3,9 Hz, 1H), 3,44 -3,33 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 2H), 2,41 (dq, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H), 2,13 -1,97 (m, 2H), 1,93 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,50 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 300,1 (M+1).
Ejemplo 89
Clorhidrato de 1-{8-metoxi-4-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidina
Figure imgf000099_0001
Paso 1
Una mezcla de 1-[7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidina, Ejemplo 86, paso 1 (1,50 g; 3,68 mmol; 1,00 eq.), dicarbonato de di-tert-butilo (1,2 g; 5,52 mmol; 1,50 eq.), y N,N-dimetilaminopiridina (90 mg; 0,74 mmol; 0,20 eq.) en diclorometano (20 ml) se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0 % a 40 % en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-1-(pirrolidin-1-il)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (1,45 g; 78 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 508,2 (M+1).
Paso 2
Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (300 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), triciclohexilfosfina (17 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.), ácido metilborónico (106 mg; 1,77 mmol; 3,00 eq.), diacetoxipaladio (13 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.), y carbonato de potasio (245 mg; 1,77 mmol; 3,00 eq.) en DMF(3 ml) se calentó en el microondas a 140°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron conMgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0 % a 45 % en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-8-metoxi-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (200 mg; 69 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 488,0 (M+1).
Paso 3
Una mezcla de 7-(benciloxi)-8-metoxi-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (200 mg; 0,41 mmol; 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (44 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.) en metanol (5 ml) se agitó a presión de hidrógeno mediante globo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 7-hidroxi-8-metoxi-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo crudo (163,00 mg; 99 %).
Paso 4
Una mezcla de 7-hidroxi-8-metoxi-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (163 mg; 0,41 mmol; 1,00 eq.), 1-(3-cloropropil)pirrolidina (113 mg; 0,62 mmol; 1,50 eq.), y carbonato de potasio (141 mg; 1,03 mmol; 2,50 eq.) en Dm F (3 ml) se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con HCl 1M (5 ml) y se calentó a 50°C durante 1 hora. La capa acuosa se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para obtener el compuesto del título (47 mg; 28 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,96 - 3,90 (m, 4H), 3,83 - 3,81 (m, 2H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (q, J = 8,7, 7,9 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 2,18 (p, J = 3,2 Hz, 6H), 2,07 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 408,9 (M+1).
Ejemplo 90
Clorhidrato de [3-({8-metoxi-1 -metil-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina
Figure imgf000100_0001
Paso 1
Una mezcla de 7-(benzoiloxi)-1-doro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (250 mg; 0,57 mmol; 1.00 eq.), ácido metilborónico (68 mg; 1,14 mmol; 2,00 eq.), carbonato de potasio (314 mg; 2,28 mmol; 4,00 eq.), y Pd(dppf)2Cl2.DCM (46 mg; 0.06 mmol; 0,10 eq.) en NMP (3 ml) se colocaron en un vial de microondas. Se calentó la reacción a 120°C durante 1 hora en el microondas. Reacción diluida con agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo, se combinaron los orgánicos, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo al 0-50% en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (180 mg; 75%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 363.0 (M-56).
Paso 2
Combinación de 7-(benciloxi)-8-metoxi-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (180 mg; 0,43 mmol; 1.00 eq.), paladio sobre carbono al 10% (45 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.) y metanol (5 ml). Agitado bajo presión de hidrógeno durante 3 horas mediante globo. Se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida para obtener 7-hidroxi-8-metoxi-1-metil-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (140 mg; 99 %) en crudo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 273,0 (M-56).
Paso 3
Se combinaron 7-hidroxi-8-metoxi-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (140 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.), (3-cloropropil)dimetilamina (104 mg; 0,85 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de potasio (118 mg; 0,85 mmol; 2,00 eq.) en d Mf (5 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante 5 horas. Dejar enfriar la reacción a ta. Se filtró a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida. Se añadió HCl 1M al residuo resultante y se calentó a 50°C durante 1 hora. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para obtener el compuesto del título (90,00 mg; 67 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,43 - 2,28 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 314,5 (M+1).
Ejemplo 91
Clorhidrato de [3-({1-etil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dimetilamina
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-(benciloxi)-1-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo, Referencia 5, siguiendo una secuencia sintética análoga a la descrita para el Ejemplo 90, utilizando ácido etilborónico en lugar de ácido metilborónico. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 58,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 1,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 328,1 (M+1).
Ejemplo 92
C lo rh id ra to de (3 -{ [8 -m e to x i-1 -(p irro lid in -1 - il) -5 H -p ir id o [4 ,3 -b ]in d o l-7 - il]o x i}p ro p il)d im e tila m in a
Figure imgf000101_0001
Paso 1
Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol, Referencia 6 (810 mg; 2,27 mmol; 1,00 eq.) y pirrolidina (807 mg; 11,35 mmol; 5,00 eq.) en NMP (7,5 ml) se calentó en el microondas a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 1-[7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidina (926 mg; 99 %).
Paso 2
Una mezcla de 1-[7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidina (1,5 g; 3,68 mmol; 1,00 eq.), dicarbonato de di-tert-butilo (1,2 g; 5,52 mmol; 1,50 eq.) y DMAP (90 mg; 0,74 mmol; 0,20 eq.) en diclorometano (18 ml) se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0 % a 40 % en hexanos para obtener 7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-1-(pirrolidin-1 -il)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (1,45 g; 78 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 508,2 (M+1). Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se agitaron bajo presión de hidrógeno mediante globo, 7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (750 mg; 1,48 mmol; 1,00 eq.), paladio sobre carbono al 10% (157 mg; 0,15 mmol; 0,10 eq.) y metanol (15 ml). La reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró para obtener 7-hidroxi-8-metoxi-1-(pirrolidin-1-il)-SH-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (566 mg; 99 %) en crudo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 327,8 (M-56).
Paso 4
En un vial de centelleo de 10mL, 7-hidroxi-8-metoxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (170 mg; 0,44 mmol; 1,00 eq.), (3-cloropropil)dimetilamina (70 mg; 0,58 mmol; 1,30 eq.), y carbonato de potasio (183 mg; 1,33 mmol; 3,00 eq.) en Dm F (3 ml) se calentaron a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta. Se filtró la reacción a través de un lecho de celita y se concentró a presión reducida. Se añadió HCl 1M al residuo resultante y se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para obtener el compuesto del título (100 mg; 51%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 7,1 Hz, 7H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,33 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 4H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 369,0 (M+1).
Ejemplo 93
Clorhidrato de 7-[3-(dimetilamino)propoxi]-8-metoxi-N,N-dimetil-SH-pirido[4,3-b]indol-1-amina
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se preparó usando la secuencia sintética descrita para el Ejemplo 92, cambiando el paso 1 como sigue:
En un vial de microondas tapado, se colocaron 7-(benciloxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol Referencia 6 (220 mg; 0,62 mmol; 1,00 eq.) e hidróxido sódico 2M (0,40 ml; 0,80 mmol; 1,30 eq.) en DMF (4 ml) en un reactor de microondas. Calentar la reacción en el microondas durante 1 hora a 160°C. Dejar enfriar la reacción a ta. Diluir la reacción con agua y extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinaron los orgánicos, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener 7-(benciloxi)-4-cloro-8-metoxi-N,N-dimetil-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (235 mg; 99%) como mezcla cruda.
El compuesto del título se hizo a partir de 7-(benciloxi)-4-doro-8-metoxi-N,N-dimetil-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina siguiendo los procedimientos usados para hacer el Ejemplo 92, pasos 2 a 4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 57,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,01 (s, 6H), 2,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 343,3 (M+1).
Ejemplo 94
Clorhidrato de 1-[3-({8-metoxi-5-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000102_0001
Se colocó una mezcla de 1-[3-({8-metoxi-SH-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina, Ejemplo 88 (70 mg; 0,22 mmol; 1,00 eq.), carbonato de dimetilo (39 mg; 0,43 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de potasio (59 mg; 0,43 mmol; 2,00 eq.) en DMF (2 ml) en un vial de microondas. Calentar la reacción a 100°C durante 30 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se filtró y purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para obtener el compuesto del título (10 mg; 11 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 59,42 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 6,9, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,91 - 3,75 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,4, 5,8 Hz, 2H), 3,17 (dt, J = 13,3, 7,1 Hz, 2H), 2,36 (h, J = 7,5, 7,0 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 340,1 (M+1).
Ejemplo 95
Clorhidrato de (3-{[8-metoxi-1-(metilsulfanil)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)dimetilamina
Figure imgf000102_0002
Paso 1
A una mezcla de [3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]dimetilamina (300 mg; 0,90 mmol; 1,00 eq.) y ácido 2-cloro-3-piridinilborónico (240 mg; 1,53 mmol; 1,70 eq.) en DMF (5 ml) se añadió carbonato de potasio (0.90 ml; 2.00 mol/L; 1.80 mmol; 2.00 eq.) seguido de Pd(dppf)2Ch (37 mg; 0,05 mmol; 0,05 eq.) en un vial de microondas. La reacción se calentó a 120 °C durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar {3-[4-(2-cloropiridin-3-il)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]propil}dimetilamina (250 mg; 76 %) como crudo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 366,2 (M+1).
Paso 2
Se añadió metanotiolato sódico (144 mg; 2,05 mmol; 3,00 eq.) a una solución que contenía {3-[4-(2-cloropiridin-3-il)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]propil}dimetilamina (250 mg; 0,68 mmol; 1,00 eq.) en DMSO (3 ml) en un vial de microondas. Calentar la reacción a 100°C durante 40 minutos en el microondas. Diluir la reacción con HCl 1M (10 ml) y lavar con acetato de etilo. Se recogió la capa acuosa ácida y se purificó el producto mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para obtener (3-{2-metoxi-4-[2-(metilsulfanil)piridin-3-il]-5-nitrofenoxi}propil)dimetilamina (50 mg; 19 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 378,1 (M+1).
Paso 3
En un vial de centelleo de 20 ml tapado, se calentó una solución de (3-{2-metoxi-4-[2-(metilsulfanil)piridin-3-il]-5-nitrofenoxi}propil)dimetilamina (50 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) en fosfito de trietilo (2 ml) a 120 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con HCl 1M y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 , 21 * 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22 ml/min) para obtener el compuesto del título (4 mg; 7 %). 1H RMN (400 MHz, Metanold4) 58,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,35 (ddd, J = 12,7, 7,0, 5,5 Hz, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 346,2 (M+1).
Ejemplo 96
Trifluoroacetato de 1-(3-{[8-metoxi-1-(2-metoxietoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]oxi}propil)pirrolidina
Figure imgf000103_0001
Paso 1
Combinación de 1-[3-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina, Referencia 3 (800 mg; 2,23 mmol; 1,00 eq.), 2-ácido 2-fluoro-3-piridinilborónico (627 mg; 4,45 mmol; 2,00 eq.), carbonato de potasio (3,3 ml; 2,00 mol/L; 6,68 mmol; 3,00 eq.) y Pd(dppf)2Cl2.DCM (182 mg; 0,22 mmol; 0,10 eq.) en DMF (8 ml) en un vial de microondas. Se calentó la reacción a 130 °C durante 1 hora en el reactor de microondas. La reacción se filtró a través de un lecho de celita, se diluyó el filtrado con agua y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo. Orgánica combinada, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó con gel de sílice utilizando metanol al 0% a 20% en DCM para obtener 2-fluoro-3-{5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridina (316,00 mg; 38%). Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-fluoro-3-[5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]piridina (300 mg, 0.80 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (10 ml), 2-metoxietan-1-ol (91,2 mg, 1,20 mmol, 1,50 eq.), Cs2CO3 (782 mg, 2,40 mmol, 3,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100°C. La mezcla de reacción cruda se filtró y se sometió a MPLC preparativa en fase inversa (Prep-C18, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 10% en agua a MeCN al 20% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1%) para proporcionar 3-(5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2-(2-metoxietoxi)piridina como sólido amarillo (0,18 g, 52%). MS (ESl, pos. ion) m/z: 432,2 (M+1).
Paso 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 3-(5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2-(2-metoxietoxi)piridina (150 mg, 0,35 mmol, 1,00 eq.), P(OEt)3 (8 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 120 °C. La mezcla se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna Waters SunFire, 19 * 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 20% en agua a MeCN al 30% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como semisólido amarillo claro (15,9 mg, 8,9%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,58 (s, 1H), 9,59 (br, 1H), 7,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,16-7,07 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 5,8, 3,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,66 (dt, J = 11,1,6,0 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 3,07 (dq, J = 14,3, 7,5 Hz, 2H), 2,19 (dq, J = 12,4, 6,4 Hz, 2H), 2,04 (q, J = 6,9, 5,9 Hz, 2H), 1,89 (p, J = 5,3 Hz, 2H). MS (ESl, pos. ion) m/z: 400,2 (M+1).
Ejemplo 97
Trifluoroacetato de 8-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-1-ol
Figure imgf000103_0002
P aso 1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 7-(benciloxi)-1-doro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol, Referencia 5 (400 mg, 1,18 mmol, 1,00 eq.), metilato de sodio-MeOH (30%, 10 ml). La solución resultante se agitó durante 48 h a 120°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Se obtuvieron 285 mg (72%) de 7-(benciloxi)-1,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol como sólido amarillo. Ms (ESI, pos. ion) m/z: 335,1 (M+1).
Paso 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 7-(benciloxi)-1,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol (275 mg, 0,82 mmol, 1,00 eq.), tetrahidrofurano (10 ml), 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,82 mmol, 1,00 eq.), Boc2O (180 mg, 0,82 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Se obtuvieron 260 mg (73%) de 7-(benciloxi)-1,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 435,2 (M+1).
Paso 3
A una solución de 7-(benciloxi)-1,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0,58 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (25 ml) se añadieron 25 mg de Pd/C al 10 % (humedecido en agua al 50 %). La mezcla se desgasificó y se purgó tres veces con hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente en atmósfera de H2. El sólido se filtró. La filtración se concentró al vacío. Se obtuvieron 200 mg (crudo) de 1,7-dihidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 331,1 (M+1). Paso 4
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1,7-dihidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo (190 mg, 0,55 mmol, 1,00 eq.00 eq.), MeCN (8 ml), carbonato de potasio (229 mg, 1,66 mmol, 3,00 eq.), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (101,5 mg, 0,55 mmol, 1,00 eq.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C. El sólido se filtró. La filtración se concentró al vacío. Se obtuvieron 120 mg (48%) de 1,8-dimetoxi-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como sólido amarillo claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 456,2 (M+1).
Paso 5
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1,8-dimetoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (110 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.), etanol (3 ml), cloruro de hidrógeno (3 ml). La solución resultante se agitó durante 24 h a 100°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna Waters SunFire, 19 * 150 mm; elución en gradiente de MeCN al 20% en agua a MeCN al 30% en agua durante un periodo de 10 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como sólido blanquecino (39,1 mg,28%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,48 (s, 1H), 11,01 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 9,53 (br, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,20 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03­ 3,12 (m, 2H), 2,15-2,20 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 342,2 (M+1).
Ejemplo 98
Clorhidrato de 3-[3-({8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]-3-azabiciclo[3.1.1]heptano
Figure imgf000104_0001
Paso 1
Se suspendió 7-hidroxi-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo, Referencia 7 (65,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (3 ml). Se añadieron 1 -cloro-3-yodopropano (44 jl; 0,41 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de potasio (37 mg; 0,268 mmol; 1,28 eq.). La reacción se agitó en un bloque térmico a 80 °C. Tras 6 h, la reacción se enfrió, se filtró, se enjuagó con acetonitrilo caliente y se evaporó. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente metanol/diclorometano) para dar 7-(3-cloropropoxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tertbutilo (9 mg, 11%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 391,2 (M+1).
P aso 2
Se disolvió 7-(3-cloropropoxi)-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (38,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.) en DMF (1 ml). Se añadió clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.1]heptano (19,49 mg; 0,15 mmol; 1,50 eq.) disuelto en N, N-dimetilformamida (0,5 ml), yoduro potásico (16,14 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.) y carbonato de potasio (33,54 mg; O, 24 mmol; 2,50 eq.). La reacción se agitó en un bloque térmico a 80 °C. Tras 14 h, se evaporó la reacción. El residuo se recogió en heptanos, se evaporó de nuevo y se puso al vacío. Purificación por cromatografía en fase inversa (columna Waters XSelect CSH C18 19 x 250 mm, gradiente de acetonitrilo al 0-60 %/HCl acuoso al 0,1 %) dio el compuesto del título (5,6 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 59,58 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,89 -7,81 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 - 3,86 (m, 2H), 3,42 - 3,36 (m, 4H), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 2H), 2,42 - 2,37 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,02 - 1,98 (m, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 352,3 (M+1).
Ejemplo 99
Clorhidrato de 1-[3-({8-metoxi-3-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000105_0001
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos sintéticos descritos para el Ejemplo 29 cambiando el paso 1 como sigue:
Una mezcla de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno(Referencia 1; 500,00 mg; 1,48 mmol; 1,00 eq.), ácido 6-metil-3-piridinilborónico (222,74 mg; 1,63 mmol; 1 , 10 eq.), carbonato de sodio (235,07 mg; 2 , 22 mmol; 1,50 eq.) y 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (54,10 mg; 0,07 mmol; 0,05 eq.) en 1,4-dioxano (14,79 ml) y agua (1 , 10 ml) se sometió a tres ciclos de evacuación/relleno con argón y después se calentó bajo atmósfera de argón hasta 85 °C. Después de 36 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite oscuro. Este material se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (24 G ISCO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-70% en heptano para proporcionar 5-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]-2-metilpiridina (219 mg; 42%).
Tras el paso 5, el compuesto del título se obtuvo como un polvo incoloro de flujo libre (8,2 mg; 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 512,65 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (br. s, 2H), 3,36 -3,30 (m, 2H), 3,02 (br. s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,19 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 (br. s, 2H), 1,86 (br. s, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 340,3 (M+1).
Ejemplo 100
Clorhidrato de 1-[3-({1,8-dimetoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos sintéticos descritos para el Ejemplo 29 cambiando el paso 1 como sigue:
Una mezcla de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno(Referencia 1; 488,00 mg; 1,44 mmol; 1,00 eq.), (RSM de reacciones anteriores) ácido 2-metoxi-3-piridinilborónico (242,79 mg; 1,59 mmol; 1,10 eq.), carbonato de sodio (229,43 mg; 2,16 mmol; 1,50 eq.) y 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (52,80 mg; 0,07 mmol; 0,05 eq.) en 1,4-dioxano (14,43 ml) y agua (1,07 ml) se sometió a tres ciclos de evacuación/relleno con argón y después se calentó bajo atmósfera de argón hasta 85 °C. Después de 17 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite oscuro. Este material se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (24 G ISCO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-40% en heptano para proporcionar 3-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]-2-metoxipiridina (200 mg; 38 %).
Tras el paso 5, el compuesto del título se obtuvo como un polvo incoloro de flujo libre (75,2 mg; 71%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 356,4 (M+1).
Ejemplo 101
Clorhidrato de 1-[3-({3-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]pirrolidina
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos sintéticos descritos para el Ejemplo 29 cambiando el paso 1 y añadiendo el paso 4A (entre los pasos 4 y 5) como se describe a continuación:
Paso 1
Una mezcla de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno(Referencia 1; 600,00 mg; 1,77 mmol; 1,00 eq.), ácido 6-cloro-3-piridinilborónico (307,14 mg; 1,95 mmol; 1,10 eq.), carbonato de sodio (282,09 mg; 2,66 mmol; 1,50 eq.) y 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (64,91 mg; 0,09 mmol; 0,05 eq.) en 1,4-dioxano (17,74 ml) y agua (1,31 ml) se sometió a tres ciclos de evacuación/relleno con argón y después se calentó bajo atmósfera de argón hasta 85 °C. Después de 17 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró.El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite oscuro. Este material se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (40 G ISCO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-50% en hexanos para proporcionar 5-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrofenil]-2-cloropiridina (462 mg; 70 %)
Paso 4A
Una mezcla de 7-(benciloxi)-3-cloro-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (71,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), ácido ciclopropilborónico (48,63 mg; 0,57 mmol; 3,50 eq.), triciclohexilfosfano (4,54 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) y fosfato potásico, tribásico (68,68 mg; 0,32 mmol; 2,00 eq.) en tolueno (0,81 ml) y agua (0,04 ml) se roció con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se añadió acetato de paladio (3,63 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) y el vial sellado se calentó a 100 °C durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (4 G ISCO Gold) eludiendo con EtOAc al 0-40% en heptano para obtener 7-(benciloxi)-3-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo como sólido blanco. Tras el paso 5, el compuesto del título se obtuvo como un polvo incoloro de flujo libre (75,2 mg; 71%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 512,58 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,06 - 2,95 (m, 2H), 2,40 (dq, J = 8,7, 5,2, 4,4 Hz, 1H), 2,20 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,26 - 1,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,14 - 1,08 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 366,4 (M+1).
Ejemplo 102
Clorhidrato de [3-({1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}oxi)propil]dietilamina
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó usando la secuencia sintética descrita para el Ejemplo 29, cambiando el paso 4 como sigue:
Una mezcla de 7-(3-cloropropoxi)-1-ciclopropil-8-metoxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de tert-butilo (40,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), yoduro de potasio (1.54 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) y N-etiletanamina (0,06 ml; 0,60 mmol; 6,50 eq.) en N,N-dimetilformamida (0,46 ml) se calentó a 70 °C. Después de 3 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con PhMe/EtOAc 1:1, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.
El aceite crudo se disolvió en DCM (1,5 ml) y se trató con TFA (0,7 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo aceitoso se recogió en HCl 1N (~ 1,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18, 21 * 250mm, gradiente de acetonitrilo al 0-70 %/HCl acuoso al 0,1 % durante 13 minutos, caudal 22ml/min) para proporcionar el compuesto del título (18 mg; 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 513,95 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,22 (p, J = 5,0 Hz, 2H), 3,14 (td, J = 7,3, 4,8 Hz, 4H), 3,02 (ddd, J = 13,8, 8,6, 5,3 Hz, 1H), 2,20 (q, J = 7,4, 6,7 Hz, 2H), 1,46 - 1,39 (m, 2H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 368,4 (M+1).
Ejemplos biológicos
Ejemplo 1
Determinación del ensayo de actividad enzimática de G9a
Se utilizó el ensayo G9a AlphaLISA para detectar las modificaciones de metilo de un péptido histona H3 biotinilado por los compuestos. Estas modificaciones son realizadas por la actividad histona metil transferasa de la enzima G9a. El ensayo consiste en la lectura de una señal quimioluminiscente a 615 nm; esta señal es generada por una excitación láser a 680 nm que transfiere un oxígeno singlete reactivo entre las perlas donantes y las perlas aceptoras. Las perlas donantes están conjugadas con estreptavidina y se unen a la biotina del péptido. Las perlas receptoras se conjugan con un anticuerpo que reconoce la marca metilo específica de G9a en el péptido. Si hay una marca de metilo en el péptido, las perlas aceptoras se unirán al péptido. Tras la unión, las perlas aceptoras estarán muy cerca (<200 nm) de las perlas donantes y, cuando éstas se exciten, se producirá la transferencia del oxígeno y se generará una señal intensa. Si no hay marca de metilo, no se producirá la interacción entre las perlas y la señal se situará en niveles de fondo.
Para el ensayo, se utilizó el siguiente tampón para preparar las reacciones: Tris-HCl pH950 mM, NaCl 50mM, Tween-20 al 0,01 % y DTT 1mM (añadidos frescos antes de iniciar las reacciones). El ensayo se prepara añadiendo una concentración final de G9a 0,15 nM, S-adenosil-metionina 10 uM, y péptido de histona 3 biotinilado 100 nM (1-21). La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 1 h, y posteriormente se apaga mediante la adición de las perlas aceptoras (perlas aceptoras anti-H3k9me2 AlphaLISA, PerkinElmer #AL117) a una concentración final de 20 ug/ml. Las perlas aceptoras se incuban durante 1 h. Después de 1 h, se añaden las perlas donantes a una concentración final de 20ug/ml (perlas donantes de estreptavidina alfa, PerkinElmer #6760002). Las perlas donantes se incuban durante 0,5 h. Tanto las perlas donantes como las aceptoras se resuspenden en AlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1 Kit (PerkinElmer # AL008) antes de añadirlas a la reacción. Todas las manipulaciones e incubaciones con las perlas donantes y aceptoras se realizan con luz tenue. La señal se detecta en un lector de placas EnVision en modo Alpha(Ver ACS Med Chem Lett. 2014 Ene 2;5(2):205-9)
Se calculó el porcentaje de inhibición para cada dilución de compuesto y se calculó la concentración que producía el 50% de inhibición. Este valor se presenta como el IC50. A continuación se proporcionan los valoresIC50 (nM) para un número representativo de compuestos de la divulgación.
Tabla B
Figure imgf000107_0001
(continuación)
Figure imgf000108_0001
(continuación)
Figure imgf000109_0001
Ejemplo 2
Ensayo de Inducción de Hemoglobina fetal
Para todos los estudios se utilizaron células hematopoyéticas CD34+ criopreservadas de médula ósea obtenidas de donantes humanos adultos sanos. Se utilizó un sistema de cultivo ex vivo de 21 días sin suero que consta de dos fases. En la fase I de cultivo (días de cultivo 1-7), las células CD34+ se colocaron en un medio que contenía medio completo StemPro-34 (l-glutamina, pen-strep y suplemento nutritivo StemPro-34) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con SCF 50 ng/ml (HumanZyme, Chicago, IL), ligando FLT3 50 ng/ml (HumanZyme) y IL-3 (HumanZyme) 10 ng/ml. Durante la primera fase de cultivo (días 0-7), las células CD34+ se diferencian en poblaciones de células progenitoras que incluyen eritroblastos. Transcurridos 7 días, las células se transfirieron a un medio suplementado con eritropoyetina (EPO; Stemcell) (fase 2; días de cultivo 7-21) que se compone de lo siguiente: Medio completo StemPro-34, EPO 4 U/ml, mifepristona 3 μM (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), insulina 10 μg/ml (Sigma Aldrich), heparina 3 U/ml (Sigma Aldrich) y holo transferrina 0,8 mg/ml (Sigma Aldrich). Los Compuestos se añaden durante la fase 2; días 7-21 para comprobar la producción de hemoglobina fetal (Véase Blood. 2015 Jul 30;126(5):665-72).
Los niveles de expresión de los genes a-, p -y Y-globina se evalúan mediante análisis cuantitativos de PCR. Los niveles de proteína HbF se evalúan mediante el kit de cuantificación del ensayo inmunoenzimático (ELISA) de la hemoglobina F humana (Betil Laboratory, Montgomery, TX, EE. UU.). Los porcentajes de células que expresan HbF se evalúan mediante análisis de citometría de flujo. En resumen, se prepararon muestras de ARN y se sintetizó ADN complementario, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Qiagen, Alemania). El análisis qRT-PCR de los genes de globina humana se realizó utilizando el TaqMan Gene Expression Master.
Tabla C
Figure imgf000110_0001
Ejemplos de Formulación
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente divulgación.
Formulación de Comprimidos
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se prensan en comprimidos de una sola ranura.
Figure imgf000111_0001
g
Formulación de Cápsulas
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura.
Figure imgf000111_0002
Formulación inyectable
Compuesto de la divulgación (por ejemplo, compuesto 1) en HPMC al 2%, Tween 80 al 1% en agua DI, pH 2.2 con MSA, c.s.p. hasta al menos 20 mg/ml
Composición de Inhalación
Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, se mezclan 20 mg de un compuesto aquí divulgado con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%. La mezcla se incorpora a una unidad de administración por inhalación, tal como un nebulizador, que es adecuada para la administración por inhalación.
Composición del Gel Tópico
Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, se mezclan 100 mg de un compuesto divulgado en el presente documento con 1,75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 ml de propilenglicol, 10 ml de miristato de isopropilo y 100 ml de alcohol USP purificado. A continuación, la mezcla de gel resultante se incorpora a recipientes, tales como tubos, adecuados para la administración tópica.
Composición de la Solución Oftálmica
Para preparar una composición de solución oftálmica farmacéutica, 100 mg de un compuesto divulgado en el presente documento se mezcla con 0,9 g de NaCl en 100 ml de agua purificada y se filtra usando un filtro de 0,2 micrómetros. A continuación, la solución isotónica resultante se incorpora a unidades de administración oftálmica, tales como recipientes de gotas oftálmicas, que son adecuadas para la administración oftálmica.
Solución para Pulverización Nasal
Para preparar una solución farmacéutica de aerosol nasal, se mezclan 10 g de un compuesto divulgado en el presente documento con 30 ml de una solución de tampón de fosfato 0,05M (pH 4,4). La solución se coloca en un administrador nasal diseñado para administrar 100 μl de pulverización en cada aplicación.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000112_0001
en donde:
X es CR1;
Y es CR2;
P, Q, T y U son independientemente CH, C (cuando R4 o R5 está unido) o N; siempre que al menos uno y no más de dos de P, Q, T y U sean N;
Z es NR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R1 es hidrógeno y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi y cicloalquilo;
o, R2 es hidrógeno y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi y cicloalquilo;
R3 es -W-alquileno-R7, en donde:
- W-alquileno- es -O-(CH2)-*, -O-(CH2)2-*, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-*, -O-(CH)3-*, -OCH2CH(F)CH2-*, -OCH2CH(OH)CH2-*, -OCH2CH(OCH3)CH2-*, o -OCH2CH(OCF3)CH2-* e * indica el punto de unión a R7; y R7 es -NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino, un heterocicloamino puenteado o un espiroheterocicloamino, en donde el heterocicloamino, el heterocicloamino puenteado y el espiroheterocicloamino están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi; o
R7 es heterociclo que está unido al alquileno en un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi;
R4 y R5 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, hidroxi, haloalcoxi, alcoxi, ciano, NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino, aminoalquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alcoxialquiloxi, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicloamino con puente de 5-8 miembros o espiroheterocicloamino, en los que el fenilo, el cicloalquilo, el heteroarilo y el heterociclilo solos o como parte de otro grupo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, NH2 , alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo y alcoxicarbonilo, y en los que el alquilo de R4 y R5 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo, y el alquenilo y el alquino de R4 y R5 están opcionalmente sustituidos con hidroxi o cicloalquilo de forma independiente; Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo;
Rd es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo; o
Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 a 7 miembros; y v y w son independientemente 0 o 1;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R6 es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alcoxi y R1 es hidrógeno; o, R2 es hidrógeno y R1 es alcoxi.
4. El compuesto de la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es metoxi y R2 es hidrógeno.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es N; y P, T y U son independientemente CH o C (cuando R4 o R5 está unido).
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es -NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra y Rb son independientemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es -NRaRb, en donde Ray Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino, en donde el heterocicloamino está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi.
9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es -NRaRb, en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidin-1-ilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es heterociclilo que está unido al alquileno en un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es NH2, halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo o hidroxialquilo, en donde w es 1.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en donde el ciclopropilo, el ciclobutilo, y el ciclopentilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo y alcoxicarbonilo, en donde v=1.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino o aminoalquilamino, en donde v=1; o, en dondeR4 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo o tert-butilo, en donde v=1.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo, heterociclilo, heterocicloamino con puente de 5-8 miembros o espiroheterocicloamino, en donde el heteroarilo y el heterociclilo solos o como parte de otro grupo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo y alcoxicarbonilo, en donde v=1.
15. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es NRcRd, en donde Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloamino de 4 a 6 miembros.
16. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
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Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 17 para su uso en la mejora o el tratamiento de una hemoglobinopatía.
19. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 18, en donde la hemoglobinopatía es la anemia falciforme.
20. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 18, en donde la hemoglobinopatía es beta-talasemia.
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