CN110997671A - 作为组蛋白甲基转移酶抑制剂的氮杂吲哚化合物 - Google Patents

Abstract

本申请提供某些角形三环化合物，其为组蛋白甲基转移酶G9a和/或GLP的抑制剂，并且因此可用于治疗可通过抑制G9a和/或GLP而治疗的疾病，如癌症和血红蛋白病(例如，β‑地中海贫血和镰状细胞疾病)。还提供了含有此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。

Description

作为组蛋白甲基转移酶抑制剂的氮杂吲哚化合物

任何优先权申请的援引加入

例如在随本申请提交的申请书数据表或请求书中，确定了对其的国外或国内优先权声明的任何和所有申请特此根据37 CFR 1.57以及法则4.18和20.6通过援引并入本申请中，包括2017年6月9日提交的第62/517,410号美国临时专利申请。

技术领域

本申请提供某些氮杂吲哚化合物，其为组蛋白甲基转移酶G9a和/或GLP的抑制剂，并且因此可用于治疗可通过抑制G9a和/或GLP而治疗的疾病，如癌症和血红蛋白病(例如，β-地中海贫血和镰状细胞疾病)。还提供了含有此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。

背景技术

染色质修饰在转录调节中发挥必要作用。这些修饰(包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化)在多种生物过程中是重要的，包括蛋白质生产和细胞分化，并且正成为各种人类疾病中具有吸引力的药物靶标。与组蛋白甲基化相关的两种特定酶为G9a和GLP，也称为EHMT2和EHMT1(常染色质组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2和1)。G9a和GLP是将组蛋白H3的Lys9单甲基化和二甲基化(H3K9me1和H3K9me2)的主要酶，且主要是以在体内似乎为功能性H3K9甲基转移酶的G9a-GLP杂聚复合物的形式存在。在结构上，G9a或GLP由催化性SET结构域和在N-端区域上的核定位信号构成，所述催化性SET结构域是含有(参与蛋白质-蛋白质相互作用的)锚蛋白重复序列的结构域。SET结构域负责将甲基基团添加到H3上，而锚蛋白重复序列被观察到代表单甲基和二甲基赖氨酸结合区域。因此，G9a-GLP复合物不仅能够甲基化两个组蛋白尾而且能够识别这种修饰，而且充当作为募集染色质上的其他靶标分子的支架。参见Shinkai等人，Genes Dev.,2011；25(8):781-8；和Shankar等人，Epigenetics,2013；8(1):16-22。

许多研究报道了G9a和GLP在各种生物过程中发挥关键作用。若干报告已强调了其与各种癌症的关联。参见Cascielle等人，Front Immunol.,201525；6:487。其在肝细胞癌、B细胞急性淋巴母细胞白血病和肺癌中上调。此外，G9a在侵袭性肺癌中的升高表达与不良预后相关，而在体内小鼠模型中其在高度侵入性肺癌细胞中的敲低则抑制转移。在前列腺癌细胞(PC3)中，G9a敲低造成显著的形态学变化和细胞生长的抑制。参见Liu等人，J.MedChem.,2013；56(21):8931-42.；和Sweis等人，ACS Med Chem Lett.,2014；5(2):205-9。已经证明，丧失G9a可损害DNA损伤修复且增强癌细胞对辐射和化学疗法的敏感性。参见Yang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2017,doi:10.1073/pnas.1700694114。

有趣的是，最近的研究还显示，通过基因耗减或药理学介入来抑制G9a和GLP增加了在红系细胞中的胎儿血红蛋白(HbF)基因表达。参见Krivega等人，Blood,2015；126(5):665-72；和Renneville等人，Blood,2015；126(16):1930-9。诱导胎儿球蛋白基因将潜在地在治疗上有益于血红蛋白病的疾病，包括β-地中海贫血，其中正常β球蛋白(成人血红蛋白的组分)的产生受损。类似地，诱导HbF将潜在地通过稀释血红蛋白S(HbS)分子的浓度，从而减少HbS的聚合作用而是有益的。参见Sankaran等人，Cold Spring Harb Perspect Med.,2013；3(1):a011643。此外，G9a或GLP抑制可加强其他临床上使用的疗法，例如羟基脲或HDAC抑制剂。这些药剂可以至少部分地通过经由不同机制增加γ球蛋白基因表达来作用。参见Charache等人，Blood,1992；79(10):2555-65。因此，需要开发能够抑制G9a和/或GLP的活性的小分子。本申请的化合物满足了这一点和相关需求。

发明内容

在一个方面，本申请提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X可为N(氮)或CR¹；

Y可为N(氮)或CR²；

P、Q、T和U可独立地为CH、C(碳)(当R⁴或R⁵附接时)或N(氮)；前提是P、Q、T和U中的至少一个且不多于两个为N(氮)；

Z可为O(氧)、S(硫)或NR⁶，其中R⁶可为氢、烷基或环烷基；

R¹可为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；

R²可为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；

R³可为-W-亚烷基-R⁷，其中：

W可为键、NH、O(氧)或S(硫)；

亚烷基可任选地经R⁸取代，其中R⁸可为卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基或烷氧基，且所述亚烷基中的一个CH₂可任选地被NH或O(氧)代替；且

R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b可独立地为氢、烷基或卤代烷基；或R^a和R^b可与和它们所附接的氮一起形成杂环氨基、桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述杂环氨基、桥联的杂环氨基和螺杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或者

R⁷可为杂环基，其在环碳原子处附接至所述亚烷基且可任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；

R⁴和R⁵可独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、NH₂、NR^cR^d、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基硫基、烷氧基烷基氧基、苯基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代，且其中R⁴和R⁵的烷基任选地经环烷基取代，且R⁴和R⁵的烯基和炔基独立地任选地经羟基或环烷基取代；

R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基；

R^d为烷基、环烷基或杂环基；或者

R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至7元杂环氨基；且

v和w独立地为0或1。

在第二方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物(或本申请描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。

在第三方面，本申请涉及一种治疗疾病的方法，所述疾病可通过抑制有需要的受试者中的G9a和/或GLP而治疗，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物(或本申请所述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐；或包含治疗有效量的式(I)的化合物(或本申请所述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述疾病可为血红蛋白病，如β-地中海贫血和镰状细胞疾病。参见Krivega等人，Blood，2015；126(5):665-72；和Renneville等人，Blood.2015年10月15日；126(16):1930-9。在第二实施方案中，所述疾病可为癌症或肿瘤，例如，其中G9a或GLP可被过度表达的癌症或肿瘤。参见Cascielle等人，Front Immunol，2015；6:487。在第三实施方案中，治疗癌症和/或肿瘤包含增加无肿瘤存活率和/或减少肿瘤质量和/或减缓肿瘤生长。在第四实施方案中，所述疾病可以是癌症倾向综合征，诸如多发性错构瘤综合征(Cowden syndrome)。参见You等人，Cancer Cell,2012；22(1):9-20。在第五实施方案中，所述疾病可以是炎性和/或自身免疫性疾病，诸如治疗肠道炎症。参见Antignano等人，JClin Invest，2014；124(5):1945-55。在第六实施方案中，所述疾病可以是代谢疾病，如糖尿病和/或肥胖，例如糖尿病和肥胖。参见Wang等人，EMBO J.，2013；32(1):45-59。在第七实施方案中，疾病可与骨骼肌发育和再生相关。参见Ling等人，Proc Natl Acad Sci U S A.，2012；109(3):841-6。在第八实施方案中，所述疾病可以是病毒疾病，如HIV-1(人类免疫缺陷病毒1)和HBV(乙型肝炎病毒)。参见Imai等人，J Biol Chem.，2010；285(22):16538-45；和Merkling等人，PLoS Pathog.，2015；11(4):e1004692。本申请描述的化合物和组合物可与一种或多种额外的治疗剂一起给药，所述治疗剂包括但不限于抗癌剂和抗病毒剂。参见例如Front Immunol.，2015；6:487；Agarwal等人，Cancer Lett.2016:467和Zhang等人，Oncotarget 2015，6(5):2917。

在第四方面，本申请提供式(I)的化合物(或本申请所述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐在治疗本申请第三方面所提供的疾病中的用途。

在第五方面，本申请涉及一种抑制G9a和/或GLP的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的式(I)的化合物(或本申请所述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，所述细胞患有本申请第三方面所提供的一种或多种疾病。

具体实施方式

定义：

除非另外指明，否则在本说明书和权利要求书中使用的以下术语出于本申请的目的被定义，并且具有以下含义：

“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)、己基(直链或支链)等。

除非另外指明，否则“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烯基”是指具有2至6个碳原子的直链烃基或具有3至6个碳原子的支链烃基，其包括一个或两个双键，如乙烯基、丙烯基(直链或支链)、丙二烯基、丁烯基(直链或支链)、戊烯基(直链或支链)和己烯基(直链或支链)。

“炔基”是指具有2至6个碳原子的直链烃基或具有3至6个碳原子的支链烃基，其包括一个或两个三键，如乙炔基、丙炔基(直链或支链)、丁炔基(直链或支链)、戊炔基(直链或支链)和己炔基(直链或支链)。

“烷氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。

“烷氧基烷基”是指经一个或两个如上定义的烷氧基取代的如上定义的烷基，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基等。

“烷氧基烷基氨基”是指其中R是如上定义的烷氧基烷基的-NHR基团，例如甲氧基乙基氨基、1-、2-或3-甲氧基丙基氨基等。

“烷氧基烷基氧基”是指其中R是如上定义的烷氧基烷基的-OR基团，例如甲氧基乙基氧基、乙氧基乙基氧基等。

“羟基烷基氨基”是指其中R是如本申请定义的羟基烷基的-NHR基团，例如羟基乙基氨基、1-、2-或3-羟基丙基氨基等。

“烷基羰基”或“酰基”是指其中R是如上定义的烷基的-COR基团，例如甲基羰基、乙基羰基等。

“氨基烷基”是指其中R’和R”独立地为氢或如上定义的烷基的-(亚烷基)-NR’R”基团。

“氨基烷基氨基”是指其中R是如上定义的氨基烷基的-NHR基团，例如氨基乙基氨基、甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基等。

“烷基氨基”是指其中R’是如上定义的烷基的-NHR’基团。

“烷基硫基”是指其中R’是如上定义的烷基的-SR’基团。

“桥联的杂环氨基”是指如本申请中定义的具有5至8个环原子的饱和杂环氨基基团，其中二个非相邻碳原子或非相邻碳和氮原子由如本申请中定义的亚烷基链连接。

除非另有说明，否则“环烷基”是指具有3至10个碳原子的环状饱和单价烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。

除非另有说明，否则“环烯基”是指具有3至10个碳原子且含有一或二个双键的环状非芳族烃基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。

“羧基”是指-C(＝O)OH基团。

“羧基烷基”是指经羧基取代的如上所定义的烷基基团。

“二烷基氨基”是指其中R和R’是如上定义的烷基的-NRR’基团。

“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选的是氟或氯。

“卤代烷基”是指经一个或多个卤素原子(如1至5个卤素原子，如氟或氯)取代的如上定义的烷基基团，包括那些经不同卤素取代的烷基基团，例如-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃和-CF₂CF₃、-CF(CH₃)₂等。当烷基仅被氟取代时，其在本申请中可被称为氟烷基。

“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R是如本申请中定义的卤代烷基，例如-OCF₃、-OCH₂Cl、-OCHF₂、-OCH₂CF₃和-OCF₂CF₃、-OCHF₂等。当卤代烷氧基的卤代烷基是仅被氟取代的烷基时，其被称为氟烷氧基。

“羟基烷基”是指经一个或两个如上定义的羟基取代的如上定义的烷基，例如羟基乙基、羟基乙基、1,3-二羟基丙基等。

除非另有说明，否则“杂环基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和的、非芳族的单价单环基团，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)_n的杂原子，其中n为0至2的整数，且其余环原子为C。此外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可任选地被-C(＝O)-基团代替。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、二氢吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环不饱和时，其可含有一个或两个环双键，前提条件是环为非芳族的。当杂环基含有至少一个氮原子(例如吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、硫代吗啉代等)，所述杂环基环也可在本申请中被称为“杂环氨基”且为杂环基的子集。

“杂环基氧基”是指其中R是如上定义的杂环基的-OR基团，例如吡咯烷基氧基、四氢呋喃基氧基等。

“杂环基氨基”是指其中R是如上定义的杂环基的-NHR基团，例如吡咯烷基氨基、四氢呋喃基氨基、哌啶基氨基等。

除非另外指明，否则“杂芳基”是指具有5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团，其中一个或多个(在一个实施方案中，一、二或三个)环原子为独立地选自N、O和S的杂原子，且其余的环原子为碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。当杂芳基环含有5或6个环原子时，其在本申请中也被称为5或6元杂芳基。

“杂芳基氧基”是指其中R是如上定义的杂芳基的-OR基团，例如吡啶基氧基、呋喃基氧基等。

“氧代”是指＝(O)基团。如对于本领域技术人员将显而易见的，“羰基”是指附接至碳原子的氧代基团，即-C(＝O)-。

“螺杂环氨基”是指具有7至10个环原子的饱和双环，其中一个、两个或三个环原子是选自N、N-氧化物、O和S(O)_n的杂原子，其中n是0至2的整数，其余环原子是C，前提条件是至少一个环原子是N，且这些环仅经由一个原子连接。连接原子也称为螺原子，且最常见为季碳(“螺碳”)。

本申请还包括本申请的化合物的受保护的衍生物。例如，当本申请的化合物包含基团如羟基、羧基、硫醇基或任何含有一个或多个氮原子的基团，这些基团可以用合适的保护基团进行保护。合适保护基团的全面列表可见T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.(1999)，其披露内容作为整体通过援引并入本申请。本申请的化合物的受保护衍生物可通过本领域熟知的方法制备。

化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所期望的药理活性的盐。此类盐包括：

与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或者

或当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替而形成的盐；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位所形成的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。有关合适的药学上可接受的盐的额外信息可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，其整体通过援引并入本申请中。

本申请的化合物可以具有不对称中心。本申请的含有不对称取代的原子的化合物可以光学活性形式或外消旋形式被分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，诸如通过物质的拆分。除非具体地指出特定的立体化学形式或异构体形式，否则所有的手性形式、非对映异构体形式、所有手性形式或非对映异构体形式的混合物和外消旋形式都在本申请的范围内。本领域技术人员还应理解的是，当化合物被指示为(R)立体异构体时，其可以含有对应的(S)立体异构体作为杂质，即(S)立体异构体按重量计少于约5％、优选2％，当其被指示为R和S异构体的混合物时，R或S异构体在混合物中的量大于约5％、优选2％w/w。

本申请的某些化合物可以作为互变异构体和/或几何异构体存在。所有可能的互变异构体及顺式和反式异构体，作为单一的形式及其混合物，都在本申请的范围内。此外，本申请中所使用的术语烷基虽然仅列出几个实例，但是包括所述烷基基团的所有可能的异构体形式。另外，当环状基团(例如芳基、杂芳基、杂环基)被取代时，虽然仅列出几个实例，但是它们包括所有位置异构体。另外，本申请的化合物的所有水合物在本申请的范围内。

“任选的”或“任选地”是指其后描述的事件或情况可以发生但不必要发生，且所述描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及其中所述事件或情况不发生的例子。例如，“任选地经烷基取代的杂环基”指的是所述烷基可以存在但不必要存在，并且所述描述包括其中所述杂环基经烷基取代的情形以及其中所述杂环基未经烷基取代的情形。

应理解，在本申请中披露的化合物具有未填满价态时，则价态应用氢填满。

本申请还提供本申请所述的化合物的同位素体(同位素标记的类似物)。用诸如氘的同位素取代可得到由较高代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。在一些实施方案中，在本申请所述化合物或其药学上可接受的盐的任何具有氢的位置，氢原子可被氢-2(氘)或氢-3(氚)代替。例如，一个或多个R¹、R²、R^a、R^b和/或R⁴可包括一个或多个氘(如1、2或3个氘)。

“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备通常为安全、无毒性、不是生物学上不希望的也不是其他方式不希望的药物组合物的载体或赋形剂，且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的载体或赋形剂。在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种所述赋形剂和多于一种所述赋形剂两者。

“受试者”是指其为治疗、观察或实验目标的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，例如鱼、甲壳类动物、爬虫类以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物，例如猴、黑猩猩和猿和特别是人类。在一些实施方案中，受试者可以是人。在一些实施方案中，受试者可以是儿童和/或婴儿，例如患有发烧的儿童或婴儿。在其他实施方案中，受试者可为成人。

疾病的“治疗(treating或treatment)”包括：

(1)预防疾病，即，使疾病的临床症状在可暴露于或易患所述疾病但尚未经历或显示所述疾病症状的受试者中不发展；

(2)抑制疾病，即，阻滞或减少疾病或其临床症状的发展；或者

(3)减轻疾病，即，使疾病或其临床症状消退。

“治疗有效量”是指当将本申请的化合物和/或其药学上可接受的盐给予受试者用于治疗疾病时，足以实现所述疾病的所述治疗的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性、接受治疗的受试者的年龄、体重等而变化。

实施方案：

在以下进一步实施方案1-61中，本申请包括：

1.在实施方案1中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐如发明内容中所定义。在实施方案1中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，Z为NR⁶。在实施方案1中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，当Z为NR⁶时，R⁶为H。在实施方案1中，在又另一组化合物或其药学上可接受的盐中，当Z为NR⁶时，R⁶为烷基，如甲基或乙基。在实施方案1中，在又另一组化合物或其药学上可接受的盐中，当Z为NR⁶时，R⁶为环烷基。在实施方案1中，在又另一组化合物或其药学上可接受的盐中，当Z为NR⁶时，R⁶为环丙基。

2.在实施方案2中，实施方案1的化合物以及其中包含的所述组化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中X为CR¹且Y为CR²，其中R¹为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基，且R²为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基。在实施方案2中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹且Y为CR²，其中R¹为氢。在实施方案2中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹且Y为CR²，其中R²为氢。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹且Y为CR²，其中R¹和R²各自为氢。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且Y为CR²。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)，且Y为CR²。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为卤素(如氟或氯)，且Y为CR²。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为卤代烷基(例如，CF₃)，且Y为CR²。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为卤代烷氧基(例如，OCF₃)，且Y为CR²。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为环烷基(如环丙基)，且Y为CR²。在实施方案2的组中，在一组化合物中，X为CR¹且Y为CH。在实施方案2的组中，在一组化合物中，R¹为甲氧基。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)，且Y为CR²，其中R²为氢。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为甲氧基，且Y为CR²，其中R²为氢。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹且Y为CR²，其中R²为烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹且Y为CR²，其中R¹为氢且R²为烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为烷基且Y为CR²。在实施方案2中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且Y为CR²，其中R²为氢。

3.在实施方案3中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中X为CR¹且Y为N。在实施方案3中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为氢，且Y为N。在实施方案3中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，且Y为N。在实施方案3中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)，且Y为N。在实施方案3中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为卤素(如氟或氯)，且Y为N。在实施方案3中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为卤代烷基(例如CF₃)，且Y为N。在实施方案3中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为卤代烷氧基(例如OCF₃)，且Y为N。在实施方案3中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，X为CR¹，其中R¹为环烷基(如环丙基)，且Y为N。

4.在实施方案4中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中Q为N，且P、T和U为CH或C(当R⁴或R⁵附接时)者。在实施方案4中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，P为CR⁴。在实施方案4的组中，在另一组化合物中，P为CR⁴且T为CR⁵。在实施方案4的组中，在另一组化合物中，P为CR⁴且T为CH。在实施方案4的组中，在另一组化合物中，P为CR⁴且U为CR⁵。在实施方案4的组中，在另一组化合物中，P为CR⁴且U为CH。

5.在实施方案5中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中Q和U各自为N，且P和T各自为CH或C(当R⁴或R⁵附接时)。在实施方案5的组中，在另一组化合物中，P为CR⁴且T为CR⁵。在实施方案5的组中，在另一组化合物中，P为CR⁴且T为CH。

6.在实施方案6中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P为N(氮)；且Q、T和U各自为CH。

7.在实施方案7中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P、Q和U各自为CH；且T为N(氮)。

8.在实施方案8中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P和T各自为N(氮)；且Q和U各自为CH。

9.在实施方案9中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N(氮)；且T和U各自为CH。

10.在实施方案10中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P、T和U各自为CH；且Q为N(氮)。

11.在实施方案11中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P、Q和T各自为CH；且U为N(氮)。

12.在实施方案12中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P和U各自为CH；T为C(其中R⁵附接)且Q为N(氮)。

13.在实施方案13中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N(氮)；T为C(其中R⁵附接)；且U为CH。

14.在实施方案14中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P和T各自为CH；且Q和U为N(氮)。

15.在实施方案15中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P和Q各自为CH；T为C(其中R⁵附接)；且U为N(氮)。

16.在实施方案16中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N(氮)；T为CH；且U为C(其中R⁵附接)。

17.在实施方案17中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N(氮)；T为CH；且U为N(氮)。

18.在实施方案18中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N(氮)；T为CR⁵(其中R⁵附接)；且U为N(氮)。

19.在实施方案19中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中Q为N(氮)；且P、T和U独立地为CH或C(当R⁴或R⁵附接时)。

20.在实施方案20中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中Q为N(氮)；且P、T和U独立地为CH或C(当R⁴或R⁵附接时)。在实施方案20中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，P为CR⁴。在实施方案20中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，T为CH。在实施方案20中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，T为CR⁵。在实施方案20中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，U为CH。在实施方案20中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，U为CR⁵。在实施方案20中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，T和U各自为CH。

21.在实施方案21中，实施方案1至20中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R³为-W-亚烷基-R⁷，其中W为键。

22.在实施方案22中，实施方案1至20中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R³为-W-亚烷基-R⁷，其中W为NH。

23.在实施方案23中，实施方案1至20中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R³为-W-亚烷基-R⁷，其中W为O(氧)。

24.在实施方案24中，实施方案1至20中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R³为-W-亚烷基-R⁷，其中W为S(硫)。

25.在实施方案25中，实施方案21至24中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中亚烷基为未经取代的亚烷基(如未经取代的C_1-4亚烷基)。

26.在实施方案26中，实施方案21至24中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中亚烷基为经R⁸取代的经取代的亚烷基，其中R⁸为卤素(如氟或氯)、卤代烷基(例如-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃和-CF₂CF₃)、卤代烷氧基(例如-OCF₃、-OCH₂Cl、-OCHF₂、-OCH₂CF₃和-OCF₂CF₃)、羟基或烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)，和/或亚烷基中的一个CH₂任选地被NH或O(氧)代替。在实施方案26中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中亚烷基中被代替的一个CH₂为在W后的亚烷基中的第一CH₂后的CH₂。例如，用氧代替在W后的亚烷基中的第一CH₂后的CH₂(即，在W后的初始亚烷基中的第二CH₂)，其中亚烷基在代替前的长度为3个碳，会导致具有式-CH₂O-CH₂-*的基团，其中*指示附接至R⁷的点。在实施方案26中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中亚烷基中被代替的一个CH₂为在W后的亚烷基中的第二CH₂后的CH₂。代替W后的亚烷基中的第二CH₂后的CH₂的实例为-CH₂CH₂O-CH₂-*，其中所述代替用氧进行，在代替前初始亚烷基的长度为4个碳，且*指示附接至R⁷的点。

27.在实施方案27中，实施方案21、23、25或26以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中在R³中的-W-亚烷基-为-(CH₂)₂-*、-(CH₂)₃-*、-(CH₂)₄-*、-CH₂CH(CH₃)CH₂-*、*-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-O-(CH₂)-*、-O-(CH₂)₂-*、-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-*、-O-(CH₂)₃-*、-OCH₂CH(F)CH₂-*、-OCH₂CH(OH)CH₂-*、-OCH₂CH(OCH₃)CH₂-*或-OCH₂CH(OCF₃)CH₂-*，其中*指示附接至R⁷的点。在实施方案27中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中-W-亚烷基-为-(CH₂)₂-*、-(CH₂)₃-*、-(CH₂)₄-*、-CH₂CH(CH₃)CH₂-*、-O-(CH₂)₂-*或-O-(CH₂)₃-*，其中*指示附接至R⁷的点。在实施方案27中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中-W-亚烷基-为-O-(CH₂)₃-*，其中*指示附接至R⁷的点。

28.在实施方案28中，实施方案21至27中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为氢、烷基或卤代烷基。在实施方案28中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中-NR^aR^b为NH₂、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基或(乙基)(甲基)氨基。

29.在实施方案29中，实施方案21至27中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b与和它们所附接的氮一起形成杂环氨基、桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述杂环氨基、桥联的杂环氨基和螺杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。在实施方案29中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，杂环氨基可为未经取代的。在实施方案29中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，杂环氨基可经一个或两个独立地选自烷基(如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、卤素(例如氟或氯)、卤代烷基(例如-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃和-CF₂CF₃)、羟基、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)和卤代烷氧基(如-OCF₃、-OCH₂Cl、-OCHF₂、-OCH₂CF₃和-OCF₂CF₃)的取代基取代。在实施方案29中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，杂环氨基可为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基，每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基，例如甲基、羟基、甲氧基和氟的取代基取代。在实施方案29中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基、3(S)-氟吡咯烷-1-基、3(R)-氟吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、3,5-二甲基吡咯烷-1-基或3,3-二甲基吡咯烷-1-基。在实施方案29中，在其他组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基。

30.在实施方案30中，实施方案21至27中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R⁷为杂环基，其在环碳原子处附接至所述亚烷基且任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。在实施方案30中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中R⁷为含氮杂环基。例如，R⁷的杂环基可为吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、二氢吡喃基或硫代吗啉代。在实施方案30中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中R⁷为未经取代的杂环基，如未经取代的含氮杂环基。在实施方案30中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中R⁷为经取代的杂环基，如经取代的含氮杂环基，其中杂环基为一个或两个独立地选自烷基(如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、卤素(例如氟或氯)、卤代烷基(例如-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃和-CF₂CF₃)、羟基、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)和卤代烷氧基(如-OCF₃、-OCH₂Cl、-OCHF₂、-OCH₂CF₃和-OCF₂CF₃)的取代基。在实施方案30中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中R⁷为任选地经烷基取代的哌啶-3-基。

31.在实施方案31中，实施方案1至20中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R³为-O-(CH₂)₃-吡咯烷-1-基、-O-(CH₂)₃-哌啶-1-基、-O-(CH₂)-哌啶-3-基或-O-(CH₂)₃-吗啉-4-基，其中吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基和吗啉-4-基各自任选地经一个或两个独立地选自甲基、羟基、甲氧基和氟的取代基取代。

32.在实施方案32中，实施方案1至24中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中在R³中的-W-亚烷基-为-(CH₂)-O-(CH₂)₂-*或-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-*，其中*指示附接至-NR^aR^b的点。在实施方案32中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中-NR^aR^b为NH₂、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。在实施方案32中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成杂环氨基，其中所述杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。在实施方案32中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成饱和杂环氨基(如氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基)，其任选地经一个或两个独立地选自甲基、羟基、甲氧基和氟的取代基取代。在实施方案32中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R³为-(CH₂)-O-(CH₂)₂-吡咯烷-1-基、-(CH₂)-O-(CH₂)₂-哌啶-1-基或-(CH₂)-O-(CH₂)₂-吗啉-4-基，其中吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和吗啉-4-基各自任选地经一个或两个独立地选自甲基、羟基、甲氧基和氟的取代基取代。在实施方案32中，在又另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R³为-(CH₂)-O-(CH₂)₂-NR^aR^b，其中NR^aR^b为吡咯烷-1-基、3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷基、3-氟吡咯烷基、3(R)-氟吡咯烷基、3(S)-氟吡咯烷基、3,5-二甲基吡咯烷-1-基或3,3-二甲基吡咯烷-1-基，优选为吡咯烷-1-基。

33.在实施方案33中，实施方案1至32中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中w为0。

34.在实施方案34中，实施方案1至32中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中w为1。在实施方案34中，一组化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R⁵为NH₂、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基或羟基烷基。在实施方案34中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为羟基、NH₂、氟、氯、甲基、乙基、羟基、甲氧基、环丙基、环戊基或羟基甲基。在实施方案34中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为NH₂。在实施方案34中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为烷基(如C_1-6烷基)。在实施方案34中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为甲基。在实施方案34中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为环烷基(例如C_3-6烷基)。在实施方案34中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为环丙基。在实施方案34中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为卤素(例如，氟或氯)。在实施方案34中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为羟基或羟基烷基(羟基(C_1-4烷基))。在实施方案34中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为羟基甲基。在实施方案34中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为烷氧基(如C_1-6烷氧基)。在实施方案34中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵为甲氧基。

35.在实施方案35中，实施方案1至34中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中v为0。在实施方案35中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，w为0。在实施方案35中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，w为1。当w为1时，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵可选自在实施方案34中提供的化合物或其药学上可接受的盐的任何基团。

36.在实施方案36中，实施方案1至34中任一项以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中v为1。在实施方案36中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，w为0。在实施方案36中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，w为1。当w为1时，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁵可选自在实施方案34中提供的化合物或其药学上可接受的盐的任何基团。

37.在实施方案37中，实施方案36以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R⁴为羟基。

38.在实施方案38中，实施方案36以及其中所含的组的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中R⁴为烷基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、NH₂、NR^cR^d、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基硫基、烷氧基烷基氧基、苯基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述苯基、杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基的取代基取代，且其中R⁴的烷基任选地经未经取代的环烷基取代；R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基；且R^d为烷基、环烷基或杂环基；或者R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至7元杂环氨基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为烷基或环烷基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为NH₂、NR^cR^d、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基或氨基烷基氨基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为杂芳基、杂环基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基的取代基取代。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、氟、氯、环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯-1-基、2-环丙基乙炔基、2-环丙基乙烯基、2-环丙基乙基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-(羧甲基)吡咯烷-1-基、2-羧基吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-羟基哌啶-1-基、吗啉-4-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、噁烷-2-基、噁烷-3-基、噁烷-4-基、四氢吡喃-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、噁烷-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、2-乙氧基乙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、(环丙基甲基)氨基、(环丁基甲基)氨基、(环戊基甲基)氨基、(环己基甲基)氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基、二-(正丙基)氨基、二-(异丙基)氨基、二-(正丁基)氨基、二-(异丁基)氨基、二-(叔丁基)氨基、(甲基)(乙基)氨基、2-乙氧基乙基氨基、3-甲氧基丙-2-基氨基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁烷-5-基、噁烷-2-基、噁烷-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-1-基、羟基甲基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基吡啶-4-基、6-二氟甲氧基吡啶-3-基、4-甲基氨基吡啶-2-基、2-甲基氨基吡啶-4-基、6-甲基氨基-吡啶-2-基、4-二氟甲基苯基、2-羟基丙-2-基、4-(2-羟基丙基)苯基、4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基、2-(羧基甲基)苯基、2-羧基苯基、2-甲氧基乙氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、羟基、甲基亚磺酰基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基丙烷-2-基、1-氮杂螺[3,4]辛烷-1-基、4-氮杂螺[2,4]庚烷-4-基、5-氮杂螺[3,4]辛烷-5-基、1-氮杂螺[3,3]庚烷-1-基、2-氧杂-5-氮杂螺[3,4]辛烷-5-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3,3]庚烷-1-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3,4]辛烷-1-基、7-氧杂-1-氮杂螺[4,4]壬烷-1-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基或7,7-二氧化-7-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为环丙基、1-甲基环丙基、环丁基或环戊基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为环丙基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，其中R⁴为吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-(羧基甲基)吡咯烷-1-基、2-羧基吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-羟基哌啶-1-基、吗啉-4-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、噁烷-2-基、噁烷-3-基、噁烷-4-基、四氢吡喃-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-1-基、羟基甲基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基吡啶-4-基、6-二氟甲氧基吡啶-3-基、4-甲基氨基吡啶-2-基、2-甲基氨基吡啶-4-基或6-甲基氨基-吡啶-2-基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-(羧基甲基)吡咯烷-1-基或2-羧基吡咯烷-1-基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为吡咯烷-1-基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为1-氮杂螺[3,4]辛烷-1-基、4-氮杂螺[2,4]庚烷-4-基、5-氮杂螺[3,4]辛烷-5-基、1-氮杂螺[3,3]庚烷-1-基、2-氧杂-5-氮杂螺[3,4]辛烷-5-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3,3]庚烷-1-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3,4]辛烷-1-基、7-氧杂-1-氮杂螺[4,4]壬烷-1-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基或7,7-二氧化-7-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-基。在实施方案38中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、(环丙基甲基)氨基、(环丁基甲基)氨基、(环戊基甲基)氨基、(环己基甲基)氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基、二-(正丙基)氨基、二-(异丙基)氨基、二-(正丁基)氨基、二-(异丁基)氨基、二-(叔丁基)氨基或(甲基)(乙基)氨基。

39.在实施方案39中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中Z为R⁶，其中R⁶为氢；X为CR¹；Y为CR²，P为CH或CR⁴；Q为N；T为CH或CR⁵；U为CH或N；R¹和R²独立地为氢或甲氧基；R³为-O-(CH₂)₂-R⁷、-O-(CH₂)₃-R⁷或-O-(CH₂)₄-R⁷；R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，或者-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成4元杂环氨基或5元杂环氨基，其中每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、杂环基、NH₂或NR^cR^d，其中所述环丙基、环丁基和环戊基任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代；R⁵为NH₂；R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基；且R^d为烷基、环烷基或杂环基；或者R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至7元杂环氨基。在实施方案39中，当X为CR¹；Y为CR²，P为CH或CR⁴；Q为N；T为CH或CR⁵；且U为CH或N时，式(I)的化合物具有下列结构(以下称为“式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐”)：

在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R¹为甲氧基，且R²为氢。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R¹为氢，且R²为甲氧基。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R³为-O-(CH₂)₂-R⁷。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R³为-O-(CH₂)₃-R⁷。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R³为-O-(CH₂)₄-R⁷。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R^a和R^b各自为甲基。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成4元杂环氨基或5元杂环氨基，其中每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷-1-基。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，v为0且w为0。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，v为1且w为0。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，v为0且w为1。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，v为1且w为1。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，P为CH。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，P为CR⁴，其中R⁴为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，P为CR⁴，其中R⁴为环丙基、环丁基或环戊基，其中环丙基、环丁基或环戊基任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基(如C_1-4烷基)、卤素(如F)、卤代烷基(如CF₃)、卤代烷氧基(如OCF₃)、羟基、烷氧基(如C_1-4烷氧基)、NH₂、烷基氨基(如C_1-4烷基氨基)、二烷基氨基(例如二烷基氨基，其中每个烷基独立地为C_1-4烷基)、羧基、羧基烷基(如C_2-5羧基烷基)和烷氧基羰基(如C_2-5烷氧基羰基)的取代基取代。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，P为CR⁴，其中R⁴为4至6元杂环基(如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基)。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，P为CR⁴，其中R⁴为NH₂或NR^cR^d，其中R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基；且R^d为烷基、环烷基或杂环基。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，P为CR⁴，其中R⁴为NR^cR^d，其中R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至6元杂环氨基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，T为CH。在实施方案39中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，T为CR⁵，其中R⁵为NH₂。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，U为CH。在实施方案39中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，U为N。本申请涵盖如实施方案39中所定义的X、Y、R¹、R²、R³、R⁴(包括R^c和R^d)、R⁵、R⁷(包括R^a和R^b)、T和U的任何组合。

40.在实施方案40中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中式(I)的化合物具有式(Ib)的结构或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R²、R³、R⁴(包括R^c和R^d)、R⁵、R⁷(包括R^a和R^b)、T和U如发明内容中所定义。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R¹为甲氧基，且R²为氢。在实施方案40中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R¹为氢，且R²为甲氧基。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R³为-O-(CH₂)₂-R⁷。在实施方案40中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R³为-O-(CH₂)₃-R⁷。在实施方案40中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R³为-O-(CH₂)₄-R⁷。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R^a和R^b各自为甲基。在实施方案40中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁷为-NR^aR^b，其中-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成4元杂环氨基或5元杂环氨基，其中每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基。在实施方案40中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷-1-基。在实施方案37中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为环丙基、环丁基或环戊基，其中所述环丙基、环丁基或环戊基任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基(如C_1-4烷基)、卤素(如F)、卤代烷基(如CF₃)、卤代烷氧基(如OCF₃)、羟基、烷氧基(如C_1-4烷氧基)、NH₂、烷基氨基(如C_1-4烷基氨基)、二烷基氨基(例如二烷基氨基，其中每个烷基独立地为C_1-4烷基)、羧基、羧基烷基(如C_2-5羧基烷基)和烷氧基羰基(如C_2-5烷氧基羰基)的取代基取代。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为4至6元杂环基(如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基)。在实施方案40中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为NH₂或NR^cR^d，其中R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基，且R^d为烷基、环烷基或杂环基。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为NR^cR^d，其中R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至6元杂环氨基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，T为CH。在实施方案40中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，T为CR⁵，其中R⁵为NH₂。在实施方案40中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，U为CH。在实施方案40中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，U为N。本申请涵盖如实施方案40中所定义的R¹、R²、R³、R⁴(包括R^c以及R^d)、R⁵、R⁷(包括R^a和R^b)、T和U的任何组合。

41.在实施方案41中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中式(I)的化合物具有式(Ic)的结构或其药学上可接受的盐：

其中R^a、R^b和R⁴(包括Rc和Rd)如发明内容中所定义。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R^a和R^b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R^a和R^b各自为甲基。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成4元杂环氨基或5元杂环氨基，其中每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为环丙基、环丁基或环戊基，其中环丙基、环丁基或环戊基任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基(如C_1-4烷基)、卤素(如F)、卤代烷基(如CF₃)、卤代烷氧基(如OCF₃)、羟基、烷氧基(如C_1-4烷氧基)、NH₂、烷基氨基(如C_1-4烷基氨基)、二烷基氨基(例如二烷基氨基，其中每个烷基独立地为C_1-4烷基)、羧基、羧基烷基(如C_2-5羧基烷基)和烷氧基羰基(如C_2-5烷氧基羰基)的取代基取代。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R^a和R^b各自为甲基；且R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为4至6元杂环基(如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基)。在实施方案41中，在另一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为NH₂或NR^cR^d，其中R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基，且R^d为烷基、环烷基或杂环基。在实施方案41中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，R⁴为NR^cR^d，其中R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至6元杂环氨基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)。本申请涵盖如实施方案41中所定义的R⁴(包括R^c和R^d)、R^a以及R^b的任何组合。

42.在实施方案42中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自如表1或表2所示的下列化合物编号：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a、19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、26a、27a、28a、29a、30a、31a、32a、33a、34a、35a、36a、37a、38a、39a、40a、41a、42a、43a、44a、45a、46a、47a、48a、49a、50a、51a、52a、53a、54a、55a、56a、57a、58a、59a、60a、61a、62a、63a、64a、65a、66a和67a或如表1所示的盐的母体化合物或所述母体化合物的药学上可接受的盐。

43.在实施方案43中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自如表1所示的下列化合物编号：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101和102或如表1所示的盐的母体化合物或所述母体化合物的药学上可接受的盐。

44.在实施方案44中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是以下那些，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自下列化合物编号：1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a、19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、26a、27a、28a、29a、30a、31a、32a、33a、34a、35a、36a、37a、38a、39a、40a、41a、42a、43a、44a、45a、46a、47a、48a、49a、50a、51a、52a、53a、54a、55a、56a、57a、58a、59a、60a、61a、62a、63a、64a、65a、66a和67a。

45.实施方案45提供一种药物组合物，其包含如实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

46.实施方案46提供一种抑制G9a的活性的方法，所述方法包括使含有G9a的细胞与有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而抑制所述G9a的活性。在实施方案46中，在一组方法中，所述方法可在体外进行。在实施方案46中，在另一组方法中，所述细胞可在受试者中，且所述受试者患有可通过抑制G9a而治疗的疾病。

47.实施方案47提供一种抑制GLP的活性的方法，所述方法包括使含有GLP的细胞与有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而抑制GLP的活性。在实施方案47中，在一组方法中，所述方法可在体外进行。在实施方案47中，在另一组方法中，所述细胞可在受试者中，且所述受试者患有可通过抑制GLP而治疗的疾病。

48.实施方案48提供一种增加胎儿血红蛋白(HbF)蛋白水平的方法，所述方法包括使表征为具有β球蛋白产生受损的细胞与有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而增加胎儿血红蛋白(HbF)蛋白水平。

49.实施方案49提供一种减少血红蛋白S分子的浓度的方法，所述方法包括使表征为具有血红蛋白S突变的细胞与有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而减少血红蛋白S分子的浓度。实施方案49还提供一种抑制血红蛋白S分子的聚合的方法，所述方法包括使表征为具有血红蛋白S突变的细胞与有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而抑制血红蛋白S分子的聚合。本领域技术人员理解，血红蛋白S可在低氧条件下聚合以形成血红蛋白聚合物，导致红血球(RBC)丧失其可变形性且采用镰状形状。参见例如Rees等人，Lancet 2010,376,2018-2031。如本申请中所使用，“抑制血红蛋白S分子的聚合”是指抑制此类血红蛋白聚合物的形成。

50.实施方案50提供一种抑制受试者中G9a活性的方法，所述方法包括向患有可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的受试者给予有效量的如实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

51.实施方案51提供一种抑制受试者中GLP活性的方法，所述方法包括向患有可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的受试者给予有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

52.实施方案52提供一种用于治疗疾病的方法，所述方法包括向患有可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的受试者给予有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

53.实施方案53提供一种用于治疗由β球蛋白产生受损表征的疾病的方法，所述方法包括向患有由β球蛋白产生受损表征的疾病的受试者给予有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案53中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，所述疾病为β-地中海贫血。

54.实施方案54提供一种用于治疗由聚合的血红蛋白S分子浓度增加表征的疾病的方法，所述方法包括向患有由聚合的血红蛋白S分子浓度增加表征的疾病的受试者给予有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案54中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，所述疾病为镰状细胞疾病。

55.实施方案55提供一种改善或治疗血红蛋白病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案45所述的药物组合物。在实施方案55中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，所述血红蛋白病为镰状细胞疾病。在实施方案55中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，所述血红蛋白病为β-地中海贫血。

56.实施方案56提供有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制含有G9a的细胞中的G9a活性的药物中的用途。

57.实施方案57提供有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制含有GLP的细胞中的GLP活性的药物中的用途。

58.实施方案58提供有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增加表征为具有β球蛋白产生受损的细胞中的胎儿血红蛋白(HbF)蛋白水平的药物中的用途。

59.实施方案59提供一种有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少表征为具有血红蛋白S突变的细胞中的血红蛋白S分子的浓度的药物中的用途。实施方案59还提供一种有效量的如实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制表征为具有血红蛋白S突变的细胞中的血红蛋白S分子的聚合的药物中的用途。

60.实施方案60提供有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的药物中的用途。

61.实施方案61提供有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的药物中的用途。

62.实施方案62提供有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由β球蛋白产生受损表征的疾病的药物中的用途。在实施方案62中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，所述疾病为β-地中海贫血。

63.实施方案63提供有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由聚合的血红蛋白S分子浓度增加表征的疾病的药物中的用途。在实施方案63中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，所述疾病为镰状细胞疾病。

64.实施方案64提供有效量的根据实施方案1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善或治疗血红蛋白病的药物中的用途。在实施方案64中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，所述血红蛋白病为镰状细胞疾病。在实施方案64中，在一组化合物或其药学上可接受的盐中，所述血红蛋白病为β-地中海贫血。

代表性的式(I)的化合物或其盐在下面的表1和表2中披露。虽然表1和表2可显示式(I)的化合物的特定盐，但本领域技术人员将能够识别表1和表2中的那些化合物的母体化合物(其中“母体化合物”为不存在盐部分的化合物)以及其他盐，如药学上可接受的盐。

表1

额外的式(I)的化合物是在下表2中披露的那些。

表2

一般合成方案

本申请的化合物可通过下文所示的反应方案中所示的方法制备。

制备这些化合物所使用的起始物质和试剂可购自商业供应商如Sigma-AldrichChemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)，或可通过本领域技术人员已知的方法依照参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；OrganicReactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced OrganicChemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)and Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989)所阐述的操作制备。这些方案仅仅说明了可合成本申请的化合物的一些方法，并且可对这些方案进行各种修改，并且本领域技术人员阅读本申请时可得到启示。如果有需要，(多种)反应的起始物质、中间体和最终产物可使用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等)进行分离和纯化。此类物质可使用常规手段来表征，这些常规手段包括物理常数和光谱数据。

除非相反地指明，否则本申请所述的反应在大气压、在约-78℃至约150℃的温度范围内发生，诸如约0℃至约125℃，并且进一步诸如约室温(或环境)温度，例如约20℃。本申请所显示和描述的路线仅为说明性的，且不旨在也不应被解释为以无论任何方式限制所附权利要求书的范围。本领域技术人员将能够识别对所披露的合成的修改并基于在本申请中的披露内容来设计替代路线；所有此类修改和替代路线在所附权利要求书的范围内。

式(I)的化合物(其中Z为NR⁶且X、Y、P、Q、T、U、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、v和w如发明内容中所定义)可通过如下方案1中描述的下列操作制备。

方案1

将式1的化合物(其中X¹为卤素(如氯、溴或碘，优选为溴)且R¹、R²和R³如发明内容中所定义或为其前体基团)用在硫酸或乙酸中的硝酸处理，提供式2的化合物。式1的化合物是市售的或可通过本领域已知的方法制备。例如，式1的化合物(其中R³是-W-亚烷基-R⁷，其中W是NH、O或S；亚烷基任选地经R⁸取代(其中R⁸是卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基或烷氧基)且亚烷基链中的一个CH₂任选地被NH或O代替，且R⁷是-NR^aR^b其中R^a和R^b如发明内容中所定义)可通过将市售起始物质(如4-溴-2-甲氧基苯酚、4-溴-2-甲基苯酚、4-溴-2-乙基苯酚、4-溴-2-甲氧基苯胺、4-溴-2-甲氧基苯硫酚、3-溴-6-羟基-2-甲基吡啶、5-溴-2-氟苯甲醚、4-溴-1-碘-2-甲氧基苯、1-苄基氧基-4-溴-2-甲氧基苯、5-(苄基氧基)-2-溴-4-甲氧基苯酚、4-碘-2-甲氧基苯酚或4-氯-2-甲基苄胺)与式LG-(亚烷基)-NR^aR^b的胺(其中R^a和R^b如发明内容中定义或为合适的氨基保护基且LG是合适的离去基团如卤素)在合适烷基化反应条件下反应制备，例如通过将式1的化合物与上述胺在碱(如碳酸钾、碳酸铯、二乙胺等)存在下且在合适有机溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中反应。式LG-(亚烷基)-NR^aR^b的胺如1-(3-氯丙基)吡咯烷、1-(3-氯丙基)二甲胺和2-(2-氯乙氧基)乙基]二甲胺为市售的。

将式2的化合物用式3的化合物(其中P、Q、T、U如发明内容中所定义且R⁴和R⁵如发明内容中所定义或为其前体基团，D为H或卤素，且Y’为硼酸或硼酸酯)在铃木(Suzuki)偶合反应条件下处理，提供式4的化合物。式3的化合物为市售的或可通过本领域中已知的方法从对应的式3的卤化物(其中Y’为卤素)制备。其中Y’为硼酸或硼酸酯或Y’为卤素的式3的化合物，如吡啶-3-硼酸、吡啶-3-硼酸频哪醇酯、2-氟吡啶-3-硼酸、2-甲氧基吡啶-3-硼酸、2-氯吡啶-3-硼酸、2-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶-3-硼酸、2-甲基吡啶-3-硼酸、2-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-硼酸、2-氰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯、2-乙基-3-吡啶基硼酸、2-吗啉代吡啶-3-硼酸、2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯、2-苯基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶、2-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸、N,N-二甲基-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺、2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶、4-氟吡啶-3-硼酸、4-氟-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲醛、2-氯-6-甲基吡啶-3-硼酸、(2-氯-6-氨基吡啶-3-基)硼酸、5-氯-2-氟吡啶-3-硼酸、3-溴-2-甲基吡啶、3-溴吡啶、3-溴-2-羟基甲基吡啶、3-溴-2-环丙基吡啶、2-(3-溴-吡啶-2-基)-丙烷-2-醇、3-溴-2-丙基吡啶和3-溴-2-(叔丁基)吡啶是市售的。

本领域技术人员还将容易认识到，其中X’为卤素的式2的化合物可转化成对应的硼酸或硼酸酯并与其中Y’为卤素的式3的化合物反应，提供式4的化合物。其中D为氢的式4的化合物可在Cadogan反应条件下转化成式(I)的化合物。参见例如，Majgier-Baranowska等人，Tetrahedron Letters 53(2012)4785-4788；以及Karimi等人，Tetrahedron Letters58(2017)2223-2227(特别是方案3b)。替代地，式4的化合物中的硝基可先还原成氨基以提供具有氨基的式5的化合物，式5的化合物然后可在芳基环化反应条件下转化成式(I)的化合物。

式(I)的化合物可转化成其他式(I)的化合物。例如，其中R⁶为烷基或环烷基的式(I)的化合物可通过将其中R⁶为氢的对应的式(I)的化合物分别与烷基或环烷基卤化物在烷化反应条件下反应制备。烷基卤化物和环烷基卤化物如碘甲烷、碘乙烷、2-碘-丙烷、1-溴丁烷和环丙基溴化物是市售的。

式(I)的化合物(其中R⁴和/或R⁵为卤素)可在碱存在下经NR^cR^d、烷氧基烷基氨基、杂环氨基、螺杂环氨基、5元含NH杂芳基、苯基、杂芳基硼酸、杂芳基硼酸酯或醇例如甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙胺、叔丁胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、3-氨基-氮杂环丁烷、3-羟基吡咯烷、咪唑、吡唑、吗啉、N-甲基-吗啉、4-羟基-哌啶、哌啶、2-乙氧基乙胺、4-氮杂螺[2.4]庚烷、2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷、2-异丙基吡咯烷和7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷取代，以提供式(I)的化合物，其中R⁴和/或R⁵为烷氧基、NH₂、NR^cR^d、烷氧基烷基氧基、苯基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环氧基、杂环氨基、5-8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述苯基、杂芳基和杂环基单独或为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代，其中所述烷基、烯基和炔基任选地经羟基和环烷基取代。

替代地，式(I)的化合物(其中Z为NR⁶且X、Y、P、Q、T、U、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、v和w如发明内容中所定义)可通过如下方案2中描述的下列操作制备。

方案2

替代地，如以上方案1中所定义的式1的化合物可与包括硝基的式6的化合物(其中P、Q、T和U如发明内容中所定义且R⁴和R⁵如发明内容中所定义或为其前体基团，且Y’为硼酸或硼酸酯)在铃木偶合反应条件下反应，提供式7的化合物。然后将化合物7还原成式(I)的化合物，如以上方案1中所述。

测试

本申请的化合物的G9a抑制活性可使用以下生物实施例1中所述的体外测定测试。本申请的化合物刺激胎儿血红蛋白的能力可使用以下生物实施例2中所述的体外测定测试。

给药和药物组合物

一般来说，本申请的化合物将以治疗有效量通过用于类似效用的药剂的任何接受的给药模式进行给药。本申请的化合物的治疗有效量的范围可以是每天约0.01至约500mg/kg受试者体重，其可以按单剂量或多剂量来给药。合适的剂量水平可以是每天约0.1至约250mg/kg或每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至约250mg/kg、每天约0.05至约100mg/kg或每天约0.1至约50mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天约0.05至约0.5、约0.5至约5或约5至约50mg/kg。对于口服给药，组合物可以按含有约1.0至约1000毫克活性成分、特别是约1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900或1000毫克活性成分的片剂形式提供。本申请的化合物(即活性成分)的实际量将取决于多种因素，例如待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所利用的化合物的效力、给药的途径和形式及其他因素。

一般来说，本申请的化合物将作为药物组合物通过以下途径中的任一项来给药：口服、全身(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如肌肉内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是使用便利的日剂量方案口服，所述方案可以根据患病程度来调整。组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其他适当组合物的形式。

制剂的选择取决于多种因素例如药物给药模式(例如对于口服给药，优选的制剂为片剂、丸剂或胶囊形式，包括肠溶包衣的或延迟释放的片剂、丸剂或胶囊)和药物物质的生物利用度。最近，基于通过增加表面积(即降低粒度)可增加生物利用度的原则，已经特别针对显示不良生物利用度的药物开发药物制剂。例如，美国专利号4,107,288描述了具有颗粒尺寸范围从10到1,000nm的药物制剂，其中活性物质由大分子的交联基质支撑。美国专利号5,145,684描述了药物制剂的生产，其中药物物质在表面改性剂存在下被粉碎成纳米粒子(平均粒度为400nm)，然后分散在液体介质中以给出展现非常高生物利用度的药物制剂。

这些组合物通常由本申请的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合构成。可接受的赋形剂是无毒的，有助于给药，并且不会不利地影响本申请的化合物的治疗益处。此类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的情况下是本领域技术人员通常可用的气体赋形剂。

固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体(特别是用于可注射的溶液)包括水、生理盐水、右旋糖水溶液和二醇类。

压缩气体可用于将本申请的化合物分散为气溶胶形式。适用于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。

其他合适的药物赋形剂及其制剂描述于Remington’s PharmaceuticalSciences,edited by E.W.Martin(Mack Publishing Company，第20版，2000)中。

制剂中化合物的水平可以在本领域技术人员所使用的全范围内变化。通常，制剂将基于总制剂含有按重量百分比(wt.％)计约0.01-99.99wt.％的本申请的化合物，余量为一种或多种合适的药物赋形剂。例如，化合物以约1-80wt.％的水平存在。

在治疗本申请的化合物或其他药物可具有效用的疾病或病况中，本申请的化合物可与一种或多种其他药物组合使用。这样的一种或多种其他药物可通过其通常使用的途径和量与本申请的化合物同时或依序给药。当本申请的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有此类其他药物和本申请的化合物的单位剂型药物组合物是优选的。然而，组合疗法还可以包括其中本申请的化合物和一种或多种其他药物按照不同的重叠时间表来给药的疗法。还考虑了当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本申请的化合物和其他活性成分可按比各自单独使用时更低的剂量来使用。

因此，本申请的药物组合物还包括除了本申请的化合物以外含有一种或多种其他药物的那些药物组合物。

上述组合不仅包括本申请的化合物与一种其他药物的组合，还包括本申请的化合物与两种或更多种其他活性药物的组合。同样地，本申请的化合物可与其他用于预防、治疗、控制、改善或减少其中本申请的化合物有用的疾病或病况的风险的药物组合使用。这样的其他药物可通过其通常使用的途径和量与本申请的化合物同时或依序给药。当本申请的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可使用除了本申请的化合物以外含有此类其他药物的药物组合物。因此，本申请的药物组合物还包括除了本申请的化合物以外还含有一种或多种其他活性成分的那些药物组合物。本申请的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。

当有需要的受试者患有癌症或处于患有癌症风险时，可用本申请的化合物与一种或多种其他抗癌剂和/或抗癌疗法的任何组合来治疗受试者。在一些实施方案中，抗癌疗法可为手术和/或放射疗法。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂为促细胞凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于下列中的任一项：棉酚(gossyphol)、根纳三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、伊马替尼(imatinib)(Gleevec^TM)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、Taxol^TM(又称为“紫杉醇”)(其为熟知的抗癌药，其通过增强并稳定化微管形成来发挥作用)和多西他赛(docetaxel)的类似物(Taxol^TM)如Taxotere^TM。具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也显示出因稳定的微管而具有阻滞G2-M期细胞的能力，并且可与本申请描述的化合物组合用于治疗癌症。

用于与本申请的化合物组合使用的抗癌剂的进一步实例包括丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；抗体(例如美罗华(rituxan))；MET抑制剂，例如foretinib、卡博替尼(carbozantinib)或克唑替尼(crizotinib)；VEGFR抑制剂，例如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、凡德他尼(vandetanib)、卡博替尼(carbozantinib)或阿西替尼(axitinib)；EGFR抑制剂，例如阿法替尼(afatinib)、布立尼布(brivanib)、carbozatinib、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、来那替尼(neratinib)或拉帕替尼(lapatinib)；PI3K抑制剂，例如XL147、XL765、BKM120(布帕昔布(buparlisib))、GDC-0941、BYL719、IPI145、BAY80-6946、BEX235(达托里昔布(dactolisib))、CAL101(艾德拉尼(idelalisib))、GSK2636771或TG100-115；MTOR抑制剂，例如雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI-587、BEZ235或GDC0349；MEK抑制剂，例如AZD6244、曲美替尼(trametinib)、PD184352、pimasertinib、GDC-0973或AZD8330；以及蛋白酶体抑制剂，例如卡非佐米(carfilzomib)、MLN9708、德兰佐米(delanzomib)或硼替佐米(bortezomib)。

其他可与本申请的化合物组合使用的抗癌剂包括阿霉素(Adriamycin)；放线菌素D(Dactinomycin)；博来霉素(Bleomycin)；长春碱(Vinblastine)；顺铂(Cisplatin)；阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸道诺霉素(daunorubicinhydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星(doxorubicin)；盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；枸橼酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸伊索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨(gemcitabinehydrochloride)；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；介白素II(包括重组介白素II或Ril2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸兰瑞肽(lanreotideacetate)；来曲唑(letrozole)；乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)；乙酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氨蝶呤钠；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替呱(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托克星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)；麦考酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazole)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素(puromycinhydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；太利苏霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；枸橼酸托瑞米芬(toremifenecitrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛(vindesine sulfate)；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；以及盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。

可与本申请的化合物组合使用的其他抗癌剂如1,25二羟基维生素D3的20-表-类似物；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；前列腺癌抗雄激素；抗雌激素；抗肿瘤物质(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋环肽1(axinastatin 1)；海洋环肽2(axinastatin 2)；海洋环肽3(axinastatin 3)；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素(baccatin)III衍生物；巴拉醇(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorins)；苯甲酰星孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿勒欣(beta-alethine)；亚阿克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinic acid)；Bfgf抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比斯他西A(bistratene A)；比折来新(bizelesin)；布瑞福特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁胱亚磺酰亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜树碱衍生物；金丝雀痘病毒IL-2(canarypox IL-2)；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺(castanospermine)；天蚕素B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；氯代喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺式卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；柯林斯霉菌素A(collismycin A)；柯林斯霉菌素B；康普瑞汀A4(combretastatin A4)；考布他汀类似物(combretastatin analogue)；科纳基尼(conagenin)；crambescidin 816；克立那托(crisnatol)；念珠藻环肽8(cryptophycin 8)；念珠藻环肽A衍生物；库拉素A(curacin A)；环戊蒽醌；环普兰姆(cycloplatam)；西匹霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；去氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多克斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞嘧啶核苷；9-二噁霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；二十二烷醇；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米新SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflomithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀(estramustine)类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(fmasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；16α-氟-5-雄甾烯-17-酮(fluasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟多若辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；替沙林钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨(gemcitabine)；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-甘薯醇(ipomeanol，4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；isobengazole；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；加斯诺利(jasplakinolide)；卡哈立得F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；来普他汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林(leuprolide)+雌激素+黄体酮(progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索里胺7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德克萨卟啉镥(lutetiumtexaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；溶菌肽；美坦辛(maitansine)；曼诺他丁A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝胺酸蛋白酶抑制剂(maspin)；基质裂解蛋白(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；刺尾鱼毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；人类绒膜促性腺激素单克隆抗体；单磷酰基脂质己烯雌酚(diethylstilbe)细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多重耐药基因抑制剂；基于多发性肿瘤抑制因子1的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；美拉普龙(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替普(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+潘他唑新(pentazocine)；纳帕维(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼赛霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼图仑(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼(ondansetron)；奥拉辛(oracin)；口服细胞因子诱导物；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；oxaunomycin；帕洛胺(palauamine)；棕榈酰基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；木聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他汀(pentostatin)；喷曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇(perillylalcohol)；苯连氮霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；胎盘素A(placetin A)；胎盘素B(placetin B)；纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠(porfimer sodium)；甲基丝裂霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；微藻蛋白激酶C抑制剂(protein kinase C inhibitors，microalgal)；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurin)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血红蛋白聚氧化乙烯缀合物(pyridoxylatedhemoglobin polyoxyethylerie conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186(rhenium Re 186etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖酶；R₁₁维甲酰胺(retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁比津酮B1(rubiginoneB1)；如波西(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；沙因托品(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老源抑制剂1(senescence derived 1)；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodiumborocaptate)；苯基乙酸钠；索尔醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；穗霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin 1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯替匹酰胺(stipiamide)；基质溶素(stromelysin)抑制剂；苏非诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；磺化偏端霉素(suradista)；舒拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成糖胺聚多糖；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；碲杂吡喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑胺(tetrazomine)；厚果糖松草碱(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素(thymopoietin)受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；甲状腺刺激激素；乙基锡初紫红素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯化二茂钛(titanocene bichloride)；托普升替(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子(totipotent stem cell factor)；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；尿殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；瓦立奥林B(variolin B)；红血球基因疗法载体系统；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；维丁(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞宾(vinorelbine)；维克萨汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；以及净司他丁苯马聚合物(zinostatin stimalamer)。

可与本申请的化合物组合使用的其他抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥类(例如双(2-氯乙基)甲胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)等)、烷基磺酸酯类(例如白消安等)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、鲁莫司汀(lomusitne)等)或三氮烯类(氮烯咪胺等)。抗代谢剂的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨喋呤)、嘧啶类似物(例如阿糖胞苷等)或嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等)。

可与本申请的化合物组合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如长春新碱等)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷等)、抗生素(例如道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星、博来霉素等)、酶(例如左旋天冬酰胺酶等)或生物反应调节剂(例如干扰素α等)。

可与本申请的化合物组合使用的烷化剂实例包括但不限于氮芥类(例如双(2-氯乙基)甲胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺类(例如六甲基蜜胺、噻替派等)、烷基磺酸酯类(例如白消安等)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、鲁莫司汀(lomusitne)、司莫司汀、链脲菌素等)或三氮烯类(氮烯咪胺等)。抗代谢剂的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨喋呤等)、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷等)或嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等)。

可与本申请的化合物组合使用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇类(例如泼尼松等)、黄体激素(progestins)(例如己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮和乙酸甲羟孕酮等)、雌激素类(例如己烯雌酚(diethylstilbestrol)和乙炔雌二醇等)、抗雌激素类(例如他莫昔芬等)、雄激素类(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮等)、抗雄激素类(例如氟他胺等)和促性腺素释放激素类似物(例如亮丙瑞林等)。可用于本申请描述的方法和组合物中用于治疗或预防癌症的其他药剂包括铂配位络合物类(例如顺铂、卡铂等)、蒽二酮类(例如米托蒽醌等)、经取代的脲类(例如羟基脲等)、甲基肼衍生物(例如甲基苄肼等)和肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide)等)。

作用为通过因稳定的微管而阻滞G2-M期细胞并且可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑(Erbulozole)(还称为R-55104)、尾海兔素(Dolastatin)10(还称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(还称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(还称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，还称为E-7010)、阿托海汀(Altorhyrtin)(例如阿托海汀A和阿托海汀C)、海绵抑制素(Spongistatin)(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(Cemadotinhydrochloride)(还称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(还称为脱氧埃博霉素A或dEpoA))、埃博霉素D(还称作KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(还称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(还称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素、奥瑞斯他汀(Auristatin)PE(还称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin)(还称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，还称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，还称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，还称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademy of Sciences)、BSF-223651(BASF，还称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻素(Cryptophycin)52(还称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，还称为AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，还称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、维替利胺(Vitilevuamide)、解微管素A(Tubulysin A)、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(还称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，还称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，还称为DDE-261和WHI-261)、H10(KansasState University)、H16(Kansas State University)、万可啶A1(Oncocidin A1)(还称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、福佳立德B(Fijianolide B)、劳马立德(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker HughesInstitute，还称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，还称为MF-569)、纳可辛(Narcosine)(还称为NSC-5366)、那可汀(Nascapine)、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchool of Medicine，还称为MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酰丙酮二茂钒(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、孟沙醇(Monsatrol)、依那辛(Inanocine)(还称为NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，还称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素类(Eleutherobins)(诸如去甲基艾榴素(Desmethyleleutherobin)、脱乙酰艾榴素(Desaetyleleutherobin)、异艾榴素A(Isoeleutherobin A)和Z-艾榴素)、卡利贝昔(Caribaeoside)、卡利贝林(Caribaeolin)、软海绵素B(Halichondrin B)、D-64131(AstaMedica)、D-68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿夕斯他汀((-)-Phenylahistin)(还称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，还称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(还称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞伐斯他汀磷酸钠(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National HealthResearch Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。

实施例

给出了式(I)的化合物(实施例)和中间体(参考)的下列制备，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本申请。它们不应被认为是对本申请范围的限制，而仅仅是对本申请为说明性的和代表性的。

参考1

1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯的合成

步骤1

将4-溴-2-甲氧基苯酚(5.0g，24.6mmol)、苄基溴(3.2mL，27.1mmol)和碳酸钾(6.8g，49.3mmol)添加到乙腈(123mL)中，并且将反应混合物加热至80℃持续6小时。将反应物冷却至室温并用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥、过滤并在减压下浓缩，得到呈粗油状物的1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基苯(7.2g，100％)。

步骤2

将硝酸(5.0mL)添加到在0℃的1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基苯(7.2g，24.6mmol)在乙酸(40.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以移除大部分乙酸。添加水，并且将反应混合物冷却至0℃，从而产生析出。过滤析出物，用水洗涤固体，并且在减压下干燥，得到呈黄色固体的1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(8.30g；99％)。

参考2

1-[3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷的合成

将4-溴-2-甲氧基苯酚(1.6g，7.88mmol)、1-(3-氯-丙基)吡咯烷盐酸盐(1.9g，9.46mmol)和碳酸钾(3.3g，23.64mmol)在DMF(39.4mL)中的混合物在100℃加热16小时。将反应混合物用水稀释反应，并用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶使用在10％MeOH/DCM进行纯化，得到呈棕色油状物的1-[3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-丙基]吡咯烷(1.3g，53％)。

参考3

1-(3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基)吡咯烷的合成

搅拌在乙酸(150.0mL)中的1-[3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷(17.0g，54.10mmol)，然后在0℃滴加HNO₃(65％/wt.％，30.00mL)。将所得反应混合物在室温搅拌2小时。添加冰水(500mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时，从而形成析出物。通过过滤收集固体。将所得滤饼用水(2×30mL)洗涤，并在减压下干燥，得到呈黄色固体的1-(3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基)吡咯烷(10.6g，55％)。

参考4

1-{3-[4-(4,4-二甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-丙基}吡咯烷的合成

将1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(8.0g，22.27mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.51g，33.51mmol)、乙酸钾(4.4g，44.63mmol)、和Pd(dppf)₂Cl₂ DCM(1.63g，2.23mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在N₂下在110℃搅拌并加热3小时。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用10％MeOH/DCM进行纯化，得到呈灰色固体的1-{3-[4-(4,4-二甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丙基}吡咯烷(6.1g，67％)。

参考5

7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯的合成

步骤1

在20mL微波小瓶中，将Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(63mg，0.08mmol)添加到1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(870mg，2.57mmol)、2-氯-3-吡啶基硼酸(526mg，3.34mmol)和2M乙酸钾(3.3mL，6.69mmol)在DMF(9mL)中的溶液中。在微波中，将反应加热至130℃持续1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土(Celite)塞过滤。将水添加到滤液中。使用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到呈黄色油状物的3-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-氯吡啶(560mg，59％)。

步骤2

将在亚磷酸三乙酯(8.0mL)中的3-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-氯吡啶(1.50g，4.05mmol)在130℃搅拌并加热24小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈粗制橙色固体的7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.37g，99％)。

步骤3

将一缩二碳酸二叔丁酯(1.32g，6.07mmol)添加到含有7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.37g，4.04mmol)、许尼希碱(1.0mL，6.07mmol)和DMAP(0.10g，0.80mmol)在1,4-二噁烷(11mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌15分钟，然后在减压下浓缩。将所得残余物用10％DCM/己烷研磨，得到标题化合物，呈白色固体的7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(0.62g；34.93％)。MS(ESI，正离子)m/z:439.0(M+1)。

参考6

7-(苄基氧基)-4-氯-1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚的合成

通过用(5-氯-2-氟吡啶-3-基)硼酸代替2-氯-3-吡啶基硼酸如参考5所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:357.0(M+1)。

参考7

7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(290.00mg；0.66mmol；1.00当量)和10％碳载钯(70.32mg；0.07mmol；0.10当量)在甲醇(20mL)和DCM(10mL)中合并。在经由气球的氢气(1atm)存在下搅拌。将反应加热至40℃持续1小时。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并将滤液浓缩，得到呈白色固体的7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(207.69mg；100.00％)。MS(ESI，正离子)m/z:357.0(M-56)。

参考8

1-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(10.00g；22.78mmol；1.00当量)、环丙基硼酸(6.85g；79.74mmol；3.50当量)、三环己基磷烷(638.93mg；2.28mmol；0.10当量)和磷酸三钾(9.67g；45.57mmol；2.00当量)在甲苯(113.92mL)和水(5.70mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加乙酸钯(511.52mg；2.28mmol；0.10当量)并将混合物在密封烧瓶中加热至100℃持续4小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱用0-50％EtOAc/庚烷洗脱纯化，获得呈灰白色固体的7-(苄基氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(8.85g；87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝5.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.50–7.45(m,2H),7.42–7.36(m,2H),7.36–7.29(m,1H),5.19(s,2H),3.90(s,3H),2.79(p,J＝6.5Hz,1H),1.66(s,9H),1.15–1.08(m,4H)。

步骤2

将装有7-(苄基氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(9.02g；20.29mmol；1.00当量)在乙醇(902.00mL)中的混合物的烧瓶用N₂吹扫10分钟。将氢氧化钯(0.57g；4.06mmol；0.20当量)添加到反应混合物中，并将系统用氮气并然后用氢气吹扫。使混合物在经由气球的氢气下持续搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液浓缩至干，得到1-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(5.72g；79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.28(d,J＝5.7Hz,1H),7.85–7.78(m,2H),7.76(s,1H),3.89(s,3H),2.81–2.68(m,1H),1.67(s,9H),1.13–1.06(m,4H)。

参考9

1-氯-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(401mg，0.91mmol)和Pd(OH)₂(101mg)在THF(25mL)中的混合物用N₂吹扫10分钟，随后在经由气球的氢气下处理10分钟。使所得混合物在室温在氢气气氛下搅拌8分钟。将反应混合物通过一小块硅藻土垫过滤并用MeOH冲洗。将所得滤液合并，并在减压下移除有机溶剂，提供1-氯-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯的粗产物(260mg，80％)。

参考10

4-氯-1-氟-7,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚

步骤1

将1-溴-4,5-二甲氧基-2-硝基苯(3.4g；12.97mmol；1.00当量)、(5-氯-2-氟吡啶-3-基)硼酸(4.6g；25.95mmol；2.00当量)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(529.76mg；0.65mmol；0.05当量)和碳酸钾(4.5g；32.44mmol；2.50当量)在1,4-二噁烷(90mL)中的混合物加热至100℃持续4小时。使反应冷却至室温。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到5-氯-3-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-氟吡啶(3.3g；81％)。MS(ESI，正离子)m/z:313.0(M+1)。

步骤2

将5-氯-3-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-氟吡啶(3.3g；10.5mmol；1.00当量)在亚磷酸三乙酯(35mL；0.30mol/L；10.55mmol；1.00当量)中的混合物加热至120℃持续16小时。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得残余物用33％DCM/庚烷研磨，过滤，并在高真空下干燥，得到标题化合物(1.7g；57％)MS(ESI，正离子)m/z:313.0(M+1)。

参考11

3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺

向[3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基]二甲胺(22.38g；77.66mmol；1.00当量)在冰乙酸(194.15mL)中的溶液添加15.8N硝酸(22.38mL)。将反应在室温搅拌18小时。在反应混合物中形成黄色析出物。使用40℃水浴，在减压下移除大部分乙酸。用水稀释。缓慢添加2MNaOH直到pH为约4。由于存在大量水，添加固体NaOH并搅拌直到pH为约9。将不均匀混合物搅拌30分钟并过滤。过滤期间用水洗涤固体。在高真空下干燥后，获得呈浅黄色固体的标题化合物(22.60g；87.34％)。¹H NMR(400MHz，乙腈-d₃)δ7.59(s,1H),7.27(s,1H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),3.91(s,3H),2.38(t,J＝7.0Hz,2H),2.18(s,6H),1.94–1.87(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:332.9(M+1)。

实施例1

1-[3-({6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷的合成

步骤1

在20mL微波小瓶中，将4-溴-2-甲氧基苯酚(1.50g，7.39mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.44g，9.6mmol)、乙酸钾(2.18g，22.2mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(150.83mg，0.2mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)中的混合物在微波反应器中加热至130℃持续1小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到呈粗油状物的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.84g，100％)。

步骤2

在20mL微波小瓶中，将2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.84g，8.1mmol)、2-溴-3-硝基吡啶(1 65g，8.1mmol)、乙酸钾(2.18g，22.2mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(181.00mg，0.2mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物在微波反应器中加热至130℃持续30分钟。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到呈白色固体的2-甲氧基-4-(3-硝基吡啶-2-基)苯酚(0.40g，22％)。

步骤3

将2-甲氧基-4-(3-硝基吡啶-2-基)苯酚(0.40g，1.6mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(0.30g，1.6mmol)和碳酸钾(0.68g，4.9mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到2-{3-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-3-硝基吡啶(0.31g，53％)。

步骤4

将2-{3-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-3-硝基吡啶(0.10g，0.3mmol)和亚磷酸三乙酯(2.0mL)的混合物搅拌并加热至120℃持续24小时。将所得残余物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，PhenomenexLuna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)。较具极性的化合物为1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷(7.0mg，7％)，MS(ESI，正离子)m/z:326.5(M+1)。较不具极性的化合物为1-[3-({6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷(18.0mg，17％)，MS(ESI，正离子)m/z:326.5(M+1)。

实施例2

1-[3-({6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷的合成

步骤1

在5mL微波小瓶中，将1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(0.40g，1.2mmol)、4-吡啶基硼酸(0.22g；1.8mmol)、2M碳酸钾(1.77mL，3.6mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(24.2mg，0.03mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物在微波反应器中加热至130℃持续30分钟。将反应混合物通过硅藻土塞过滤。将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到4-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]吡啶(0.30g；75％)。

步骤2

将4-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]吡啶(0.3g，0.9mmol)和亚磷酸三乙酯(2.0mL)的混合物加热至130℃持续24小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至75％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(110.00mg，41％)。

步骤3

将一缩二碳酸二叔丁酯(95mg，0.43mmol)添加到7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(110mg，0.36mmol)和DMAP(9mg；0.07mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至45％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(70.00mg；48％)。

步骤4

将7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)和10％碳载钯(18mg，0.02mmol)在甲醇(2.0mL)中的混合物在室温在经由气球的1atm H₂中搅拌。将反应混合物搅拌1小时并通过硅藻土塞过滤。将滤液在减压下浓缩，得到7-羟基-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(54mg，99％)。

步骤5

将7-羟基-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(54mg，0.2mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(47mg，0.3mmol)和碳酸钾(71mg，0.5mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得粗制物用1M HCl(1.0mL)处理并搅拌1小时。将水性混合物通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物1-[3-({6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷(10mg，18％)。MS(ESI，正离子)m/z:326.0(M+1)。

实施例3

1-[3-({8-甲氧基-1-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷的合成

通过用(2-甲基吡啶-3-基)硼酸代替4-吡啶基硼酸，如实施例2所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:340.0(M+1)。

实施例4

1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷和1-[3-({6-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷的合成

步骤1

在5mL微波小瓶中，将1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(0.62g，1.83mmol)、3-吡啶基硼酸(0.34g；2.75mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(37mg；0.05mmol)和2M碳酸钾(2.8mL，5.50mmol)在DMF(2.00mL)中的混合物在微波反应器中加热至130℃持续30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土塞过滤。将水添加到滤液中，并且将层分离。用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到呈深色油状物的3-(4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)吡啶(0.31g；50％)。

步骤2

将三氟乙酸(2mL)添加到3-(4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)吡啶(0.31g，0.91mmol)中并在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至80％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到2-甲氧基-5-硝基-4-(吡啶-3-基)苯酚(0.1g，45％)。

步骤3

将2-甲氧基-5-硝基-4-(吡啶-3-基)苯酚(0.1g，0.41mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(92mg，0.61mmol)和碳酸钾(0.17g，1.22mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物加热至100℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到3-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶(0.1g，69％)。

步骤4

将3-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶(0.1g，0.28mmol)和亚磷酸三乙酯(2.0mL)的混合物加热至120℃持续24小时。将反应混合物冷却至室温。将所得残余物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到较具极性的区域异构体1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]-吡咯烷(8.0mg，3％)，MS(ESI，正离子)m/z:326.2(M+1)，和较不具极性的区域异构体1-[3-({6-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷(18.0mg；10％)，MS(ESI，正离子)m/z:326.0(M+1)。

实施例5

8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺的合成

步骤1

在5mL微波小瓶中，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基胺(0.3g，1.36mmol)、1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(0.5g，1.36mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(33mg，0.04mmol)和2M碳酸钾(1.4mL，2.73mmol)在DMF(2.7mL)中的混合物在微波反应器中加热至120℃持续1小时。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到呈棕色油状物的5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶-2-胺(0.33g，65％)。

步骤2

将一缩二碳酸二叔丁酯(316.45mg；1.45mmol)添加到5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶-2-胺(180.00mg；0.48mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(11.81mg；0.10mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中。将反应混合物加热至50℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g，57％)。

步骤3

将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.28mmol)和亚磷酸三乙酯(3.0mL)的混合物加热至120℃持续24小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将1M HCl(3mL)添加到所得残余物中并加热至50℃持续1小时。将溶液通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到较具极性的区域异构体8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺(20.0mg，21％)。MS(ESI，正离子)m/z:341.4(M+1)。

实施例6

1-[3-({1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷的合成

通过用(2-氟吡啶-3-基)硼酸代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基胺，如实施例5所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:344.0(M+1)。

实施例7

8-甲氧基-1-甲基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺的合成

步骤1

将一缩二碳酸二叔丁酯(2.6g，11.76mmol)添加到5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(1.1g，5.88mmol)和DMAP(0.14g，1.18mmol)在THF(20.0mL)中的混合物中。将反应混合物加热至50℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶使用0％至30％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(2.1g，92％)。

步骤2

在20mL微波小瓶中，将N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.62mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.4g，5.42mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(74mg，0.09mmol)和碳酸钾(2.0g，14.46mmol)在1,4-二噁烷(12.0mL)中的混合物加热至130℃持续7小时。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[6-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，95％)。

步骤3

在5mL微波小瓶中，将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[6-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.40g，0.92mmol)、1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(0.33g，0.92mmol)、Pd(dppf)2Cl2.DCM(23mg，0.03mmol)和2M碳酸钾(0.90mL，1.84mmol)在NMP(2.5mL)中的混合物在微波反应器中加热至130℃持续30分钟。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，65％)。

步骤4

将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.60mmol)和亚磷酸三乙酯(6mL)的混合物加热至120℃持续24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将1M盐酸(3.00mL)溶液添加到所得残余物中并搅拌3小时。将水溶液通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物8-甲氧基-1-甲基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺(8mg，4％)。MS(ESI，正离子)m/z:355.0(M+1)。

实施例8

(3S)-1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷-3-醇的合成

步骤1

在20mL微波小瓶中，将Brettphos G1(25mg，0.03mmol)、7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(270mg，0.62mmol)、(3S)-3-吡咯烷醇(161mg，1.85mmol)和叔丁醇钾(207mg，1.85mmol)在NMP(6.0mL)中的混合物在微波反应器中加热至140℃持续1.5小时。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至80％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到(3S)-1-[7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷-3-醇(239mg，99％)。

步骤2

将一缩二碳酸二叔丁酯(269mg，1.23mmol)添加到(3S)-1-[7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷-3-醇(239mg，0.62mmol)、DMAP(15mg，0.12mmol)和许尼希碱(0.21mL，1.23mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至30％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-1-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(363mg，99％)。

步骤3

将7-(苄基氧基)-1-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(363.00mg，0.62mmol)和10％wt碳载钯(33mg，0.03mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在经由气球的氢气压力下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到1-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基]-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(300mg，97％)。

步骤4

将1-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基]-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(300mg，0.60mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(240mg，1.20mol)和碳酸钾(331mg，2.40mol)在DMF(6mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，并在减压下浓缩。将1M HCl(5mL)添加到所得残余物中并加热至50℃持续1小时。将水溶液通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物(3S)-1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷-3-醇(110mg，38％)。

实施例9

(3R)-1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷-3-醇的合成

通过用(3R)-3-吡咯烷醇代替(3S)-3-吡咯烷醇，如实施例8所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:411.0(M+1)。

实施例10

8-甲氧基-N-[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺的合成

通过用(2S)-1-甲氧基丙烷-2-胺代替(3S)-3-吡咯烷醇，如实施例8所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:413.0(M+1)。

实施例11

1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷的合成

通过用吡咯烷代替(3S)-3-吡咯烷醇，如实施例8所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:395.0(M+1)。

实施例12

1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}哌啶-4-醇的合成

通过用4-羟基哌啶代替(3S)-3-吡咯烷醇，如实施例8所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:425.0(M+1)。

实施例13

4-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吗啉的合成

通过用吗啉代替(3S)-3-吡咯烷醇，如实施例8所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:411.0(M+1)。

实施例14

1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}氮杂环丁烷-3-醇的合成

通过用3-羟基氮杂环丁烷代替(3S)-3-吡咯烷醇，如实施例8所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:397.0.0(M+1)。

实施例15

3-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成

通过用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替(3S)-3-吡咯烷醇，如实施例8所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:437.1(M+1)。

实施例16

N-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺的合成

步骤1

在20mL微波小瓶中，将7-(苄基氧基)-4-氯-1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(600mg，1.68mmol)、2-乙氧基乙胺(450mg，5.05mmol)和许尼希碱(0.29mL，1.68mmol)在NMP(6mL)中的混合物在微波反应器中加热至120℃持续5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-4-氯-N-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺(320mg；44％)。

步骤2

将一缩二碳酸二叔丁酯(522mg，2.39mmol)添加到7-(苄基氧基)-4-氯-N-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺(340mg，0.80mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)在乙腈(4mL)中的混合物中。将反应混合物加热至45℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至30％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-1-{[(叔丁氧基)羰基](2-乙氧基乙基)氨基}-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(150mg，30％)。

步骤3

将7-(苄基氧基)-1-{[(叔丁氧基)羰基](2-乙氧基乙基)氨基}-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)和10％wt碳载钯(25mg，0.02mmol)在甲醇(2.40mL)中的混合物在经由气球的氢气下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到1-{[(叔丁氧基)羰基](2-乙氧基乙基)氨基}-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(120mg，99％)。

步骤4

将1-{[(叔丁氧基)羰基](2-乙氧基乙基)氨基}-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(88mg，0.48mmol)和碳酸钾(132mg，0.96mmol)在DMF(2.4mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到N-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺(65mg，56％)。MS(ESI，正离子)m/z:413.4(M+1)。

实施例17

1-[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷的合成

如实施例7所述制备标题化合物，但修改步骤1如下。MS(ESI，正离子)m/z:366.0.0(M+1)。

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)、环丙基硼酸(69mg，0.80mmol)、三环己基磷烷(6mg，0.02mmol)和磷酸三钾(97mg，0.46mmol)在甲苯(1.1mL)和水(0.06mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加乙酸钯(5.1mg；0.02mmol)，并将密封小瓶加热至100℃持续5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱用0％至60％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，获得呈灰白色固体的7-(苄基氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(90mg，88％)。

实施例18

1-[3-({8-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷的合成

步骤1

将1-{3-[2-甲氧基-5-硝基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基}吡咯烷(500mg，1.23mmol)、4,5-二氯嘧啶(220mg，1.48mmol)、Pd(amphos)Cl₂(59mg，0.08mmol)和2M碳酸钠(1.23mL，2.46mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物用N₂吹扫6分钟。将所得混合物密封并在90℃搅拌45分钟。将所得混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤。在减压下移除有机溶剂后，将残余物通过快速色谱在硅胶柱上用0-100％溶剂A/CH₂Cl₂(溶剂A：0.2％NH₄OH/10％MeOH/88.9％CH₂Cl₂)洗脱纯化，提供呈棕色固体的5-氯-4-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-嘧啶(422mg，87％)。

步骤2

将5-氯-4-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-嘧啶(420mg，1.07mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物添加到装有无水SnCl₂(439mg，2.3mmol)的小瓶中。使该混合物在95℃搅拌2小时。向混合物添加额外的无水SnCl₂(200mg，1.04mmol)和乙酸乙酯(2.5mL)。将所得混合物密封，并使其在65℃搅拌24小时。将粗溶液冷却至室温、用水处理并然后用20％NaOH水溶液处理。将混合物用25％ⁱPrOH/75％氯仿的溶剂混合物萃取三次。在减压下移除有机溶剂后，将残余物通过快速色谱在硅胶柱上用0-100％溶剂A/溶剂B(溶剂A：0.2％NH₄OH/10％MeOH/88.9％CH₂Cl₂；溶剂B：1％NH₄OH/99％MeOH)洗脱纯化，提供呈棕色糖浆的2-(5-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(150mg，39％)。

步骤3

将2-(5-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(120mg，0.33mmol)、叔丁醇钾(371mg，3.31mmol)和Brettphos G1(34mg，0.04mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用N₂吹扫5分钟。将所得混合物密封，并使其在90℃搅拌45分钟。将粗混合物冷却至室温并用水处理。在减压下移除挥发物后，将残余物溶于DMSO(6mL)中，通过一小块硅藻土垫过滤，并通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，提供标题化合物(1-[3-({8-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷(34mg，32％)。MS(ESI，正离子)m/z:327.0.0(M+1)。

实施例19

3-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷

通过用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替(3S)-3-吡咯烷醇，如实施例36，步骤1-4所述制备标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:437.1(M+1)。

实施例20

N-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺

步骤1

在微波小瓶中将7-(苄基氧基)-4-氯-1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(600mg，1.68mmol)、2-乙氧基乙胺(450mg，5.05mmol)和许尼希碱(0.29mL，1.68mmol)在NMP(6mL)中合并。在微波中将反应加热至120℃持续5小时。在减压下浓缩并将所得残余物通过硅胶柱使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-4-氯-N-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺(320mg；44％)。

步骤2

将一缩二碳酸二叔丁酯(522mg，2.39mmol)添加到在乙腈(4mL)中含有7-(苄基氧基)-4-氯-N-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺(340mg，0.80mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)的溶液中。将反应加热至45℃持续1小时。浓缩并通过硅胶柱使用0％至30％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-1-{[(叔丁氧基)羰基](2-乙氧基乙基)氨基}-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(150mg，30％)。

步骤3

将7-(苄基氧基)-1-{[(叔丁氧基)羰基](2-乙氧基乙基)氨基}-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)和10％wt碳载钯(25mg，0.02mmol)在甲醇(2.40mL)中合并。在经由气球的氢气下搅拌1小时。通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到1-{[(叔丁氧基)羰基](2-乙氧基乙基)氨基}-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(120mg，99％)。

步骤4

将1-{[(叔丁氧基)羰基](2-乙氧基乙基)氨基}-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(88mg，0.48mmol)和碳酸钾(132mg，0.96mmol)在DMF(2.4mL)中合并。将反应加热至100℃持续16小时。用水稀释反应。用乙酸乙酯洗涤水层。将有机物合并，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物(65mg，56％)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.91(s,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),4.03(s,3H),3.92–3.76(m,4H),3.58(q,J＝7.0Hz,2H),3.50(t,J＝7.0Hz,2H),3.16(dt,J＝10.0,7.5Hz,2H),2.34(dq,J＝12.6,6.5,6.0Hz,2H),2.26–2.14(m,2H),2.13–1.98(m,2H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI，正离子)m/z:413.4(M+1)。

实施例21

1-[3-({8-甲氧基-1-丙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

步骤1

将装有参考8，步骤1的7-(苄基氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(1.77g；3.98mmol；1.00当量)和碳载钯(0.88g；0.83mmol；0.21当量)在MeOH(60mL)中的混合物的烧瓶用N₂吹扫10分钟，随后用经由气球的氢气吹扫22小时。将反应混合物通过一小块硅藻土垫过滤并用MeOH冲洗。将有机溶液合并。在减压下移除有机溶剂后，将所得残余物通过快速色谱在硅胶柱上用0-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，提供呈白色固体的7-羟基-8-甲氧基-1-丙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(0.52g)和呈白色固体的1-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(0.78)。

步骤2

向装有7-羟基-8-甲氧基-1-丙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(44.00mg；0.14mmol；1.00当量)的小瓶添加(三丁基亚正膦基)乙腈(130.76mg；0.54mmol)在CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液。使混合物在60℃搅拌，用N₂管线完全吹掉溶剂。向所得残余物添加在CH₂Cl₂(0.3mL)中的3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇(58.18mg；0.45mmol；1.50当量)。在N₂管线下移除溶剂后，将小瓶密封并使残余物在60℃加热1小时。将混合物通过快速色谱在硅胶柱上用0-100％溶剂A/CH₂Cl₂(溶剂A：0.3％NH₄OH/10％MeOH/89.7％CH₂Cl₂)洗脱纯化，提供呈无色固体的8-甲氧基-1-丙基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(38mg，63％)。MS(ESI，正离子)m/z:468.2(M+1)。

步骤3

使8-甲氧基-1-丙基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(38mg，0.08mmol)在TFA(2.0mL)中的混合物在90℃搅拌20分钟。使所得混合物冷却至室温，并将残余物通过制备型HPLC纯化(Waters XSelect CSH C18柱，19×150mm；0-40％CH₃CN/水0.1％甲酸的梯度洗脱，经20分钟时间段，流速28ml/min)，提供标题化合物(11mg，28％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.09(s,1H),10.76(s,1H),8.35(d,J＝6.7Hz,1H),7.78(d,J＝6.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.32(s,1H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.58–3.44(m,4H),3.27(s,2H),3.00(s,2H),2.23(dq,J＝12.7,6.4Hz,2H),1.98(d,J＝7.7Hz,2H),1.87(h,J＝7.2Hz,4H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI，正离子)m/z:368.1(M+1)。

实施例22

1-[3-({6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

步骤1

向1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(参考1)(2.0g；5.91mmol；1.00当量)、5-嘧啶基硼酸(1.1mg；8.87mmol；1.50当量)、Pd(dppf)₂Cl₂-CH₂Cl₂(483.00mg；0.59mmol；0.10当量)和碳酸铯(3.85mg；11.83mmol；2.00当量)在DMF(12mL)的混合物添加饱和NaHCO₃水溶液(5mL)。将混合物用N₂吹扫5分钟、密封并使其在N₂下在120℃搅拌30分钟。使所得反应混合物冷却至室温，用水稀释并用25％ⁱPrOH/氯仿萃取三次。将有机溶液合并。在减压下移除挥发物后，将残余物通过快速色谱在硅胶柱上用0-100％溶剂A/CH₂Cl₂(溶剂A：0.3％NH₄OH/10％MeOH/89.7％CH₂Cl₂)洗脱纯化，提供呈无色糖浆的5-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]嘧啶(2.05g)。MS(ESI，正离子)m/z:338.2(M+1)。

步骤2

向装有5-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]嘧啶(1.20g，3.56mmol，1.00当量)的小瓶添加亚磷酸三乙酯(5mL)。将所述混合物密封并在120℃搅拌30小时。在减压下移除挥发物后，使残余物在25g硅胶柱上使用0-100％溶剂A/CH₂Cl₂(溶剂A：0.3％NH₄OH/10％MeOH/89.7％CH₂Cl₂)进行纯化，提供呈棕色糖浆的7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚(387mg，35％)。MS(ESI，正离子)m/z:306.1(M+1)。

步骤3

使7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚(0.370g，1.21mmol，1.00当量)、碳酸二叔丁酯(310mg，1.82mmol，1.5当量)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(145mg，1.21mmol，1.0当量)在CH₂Cl₂(4mL)和Et₃N(1mL)中的混合物在室温搅拌12小时。在减压下移除挥发物后，使残余物在10g硅胶柱上使用0-50％溶剂A/CH₂Cl₂(溶剂A：0.3％NH₄OH/10％MeOH/89.7％CH₂Cl₂)进行纯化，提供呈无色固体的7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(284mg，58％)。MS(ESI，正离子)m/z:306.0(M-100+1)。

步骤4

将7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(283.00mg；0.70mmol)和Pd/C(80mg)在MeOH(10mL)中的悬浮液分别用N₂、随后用H₂吹扫5分钟。使混合物在室温搅拌3.0小时。将固体通过一小块硅藻土垫滤出并用MeOH洗涤三次。将有机溶液合并。在减压下移除挥发物，提供呈粗固体的7-羟基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(185mg，85％)。MS(ESI，正离子)m/z:215.8(M-100+1)。

步骤5

依照类似实施例21所述的合成顺序，从7-羟基-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯制备标题化合物。将粗产物用制备型HPLC纯化(Prep-C18，WatersSunFire柱，19×150mm；0-40％CH₃CN/水的梯度洗脱，经20分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.1％HCl)，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.53(br,1H),10.85(br,1H),9.60(s,1H),9.18(s,1H),8.01(s,1H),7.21(s,1H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.55(m,2H),3.28(m,2H),2.99(dq,J＝10.3,7.3Hz,2H),2.23(dq,J＝12.7,6.3Hz,2H),2.04–1.77(m,4H)；MS(ESI，正离子)m/z:326.8(M+1)。

实施例23

4-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡啶双盐酸盐

如实施例24，步骤1-4所述制备标题化合物，但用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),11.06(s,1H),9.10–9.04(m,2H),8.58(d,J＝6.6Hz,1H),8.16–8.10(m,2H),8.01(d,J＝6.6Hz,1H),7.34(s,1H),6.88(s,1H),4.21–4.19(m,2H),3.60(s,3H),3.56–3.48(m,2H),3.29–3.21(m,2H),3.01–2.91(m,2H),2.26–2.18(m,2H),1.99–1.81(m,4H)。MS(ESI，正离子)m/z:403.3(M+1)。

实施例24

3-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡啶双盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5)(0.10g；0.23mmol；1.00当量)和3-吡啶基硼酸(33.61mg；0.27mmol；1.20当量)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(3.5mL)中。用氩气吹扫混合物。下一步添加水(0.6mL)和碳酸钠溶液(0.46mL；2.50mol/L；1.14mmol；5.00当量)。然后添加四(三苯基磷烷)钯(13.16mg；0.01mmol；0.05当量)并将反应容器密封并在100℃的加热块中搅拌。在6小时后，使反应冷却，并发现其为约4:1的des Boc:N-Boc产物混合物。将反应混合物分配到乙酸乙酯、水和碳酸氢钠溶液中。将相分离，将水相用乙酸乙酯萃取2次以上，并将合并的有机相经硫酸镁干燥。在蒸发后，将混合物通过硅胶色谱纯化(10至80％乙酸乙酯/二氯甲烷，然后0至10％甲醇/二氯甲烷)，给出残余物7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(40mg，14％)，MS(ESI，正离子)m/z:482.3(M+1)，和固体3-[7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡啶(210mg，85％)。MS(ESI，正离子)m/z:482.3(M+1)。

步骤2

将3-[7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡啶(0.21g；0.56mmol；1.00当量)悬浮于1,4-二噁烷(6mL)中。添加许尼希碱(0.20mL；1.13mmol；2.00当量)、在1,4-二噁烷(1mL)中的一缩二碳酸二叔丁酯(0.18g；0.85mmol；1.50当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(6.89mg；0.06mmol；0.10当量)，并将反应在30℃搅拌16小时。然后将溶液分配到乙酸乙酯、水和碳酸氢钠溶液中。将相分离。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。在蒸发后，将残余物通过硅胶色谱纯化(10％至80％乙酸乙酯/二氯甲烷)，给出7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(266mg，98％)的膜。MS(ESI，正离子)m/z:482.3(M+1)。

步骤3

将7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(308.00mg；0.64mmol；1.00当量)溶于乙醇(7mL)中。小心添加10％碳载钯(10.21mg；0.01mmol；0.01当量)(Aldrich 10％)，然后用H₂气球充填反应容器。在1.5小时后，添加更多碳载钯(10.21mg；0.01mmol；0.01当量)并将反应搅拌14小时。在接下来的9小时中，再添加两份碳载钯(总共85mg)并使反应再搅拌14小时。然后将混合物用氮气吹扫，通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗并蒸发成泡沫残余物7-羟基-8-甲氧基-1-(吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(226mg，95％)。MS(ESI，正离子)m/z:392.2(M+1)。

步骤4

将7-羟基-8-甲氧基-1-(吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(226.00mg；0.58mmol；1.00当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中。添加1-(3-氯丙基)吡咯烷-1-鎓氯化物(159.45mg；0.87mmol；1.50当量)和碳酸钾(278.88mg；2.02mmol；3.50当量)，然后将反应在98℃的加热块中搅拌。在13小时后，将混合物分配到乙酸乙酯、水和碳酸氢钠溶液中。将相分离，将水相用乙酸乙酯萃取3次以上，将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。在蒸发后，将残余物溶于二氯甲烷(6mL)中，并缓慢添加三氟乙酸(2.90mL；0.20mol/L；0.58mmol；1.00当量)。反应在1.5小时后蒸发至干，然后添加甲苯(20mL)。将残余物研磨，并且蒸发溶剂。将残余物通过反相色谱纯化(Phenomenex LunaC18，21×250mm，0-50％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经10分钟，流速28ml/min)，给出黄色固体的3-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡啶双盐酸盐(102mg，37％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.46(s,1H),13.56(s,1H),11.07(s,1H),9.19(d,J＝2.2Hz,1H),9.02(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.60(d,J＝6.7Hz,1H),8.53(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.02(d,J＝6.6Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.83(s,1H),4.23(t,J＝6.2Hz,2H),3.62–3.52(m,5H),3.32–3.24(m,2H),3.05–2.96(m,2H),2.29–2.21(m,2H),2.04–1.84(m,4H)。MS(ESI，正离子)m/z:403.3(M+1)。

实施例25

2-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡啶双盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(0.25g；0.57mmol；1.00当量)(中间体-)悬浮于1,4-二噁烷(7mL)中。将混合物用氩气吹扫。添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.20mL；0.63mmol；1.10当量)，然后添加四(三苯基磷烷)钯(65.82mg；0.06mmol；0.10当量)，并将反应密封且在105℃的加热块中搅拌。在3.5小时后，将反应冷却并发现具有5:1N-Boc产物与des-Boc产物的混合物。然后将反应通过硅藻土过滤、用乙酸乙酯冲洗并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(10-67％乙酸乙酯/二氯甲烷，然后0-10％甲醇/二氯甲烷)，给出固体的7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(约0.25g)。MS(ESI，正离子)m/z:482.2(M+1)。

步骤2

将7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(308.00mg；0.64mmol；1.00当量)悬浮于乙醇(7mL)中。小心添加10％碳载钯(10.21mg；0.01mmol；0.01当量)(Aldrich 10％)，并用H₂气球充填反应容器。在30m后，添加更多碳载钯(10.21mg；0.01mmol；0.01当量)并将反应搅拌14小时。在接下来的6天中，再添加七份碳载钯(总共485mg)并将反应继续搅拌21小时。然后将反应用氮气吹扫，通过硅藻土过滤，用甲醇和乙醇冲洗，并蒸发。将粗制物通过硅胶色谱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以分离过度还原的产物。将7-羟基-8-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(146mg，58％)分离为玻璃状残余物。

步骤3

将7-羟基-8-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(146.00mg；0.37mmol；1.00当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。添加1-(3-氯丙基)吡咯烷-1-鎓氯化物(103.01mg；0.56mmol；1.50当量)和碳酸钾(180.16mg；1.31mmol；3.50当量)，并将混合物在98℃的加热块中搅拌。在5.5小时后，将反应冷却并分配到乙酸乙酯、水和碳酸氢钠溶液中。将相分离，将水相用乙酸乙酯萃取3次以上，将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(4mL)中。缓慢添加三氟乙酸(1.85mL；0.20mol/L；0.37mmol；0.99当量)并将溶液搅拌3小时。将反应蒸发至干，然后添加甲苯(20mL)。将残余物研磨，蒸发溶剂，然后通过反相色谱纯化(Waters XSelect CSHC18柱，19×250mm，0-65％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经10分钟，流速28ml/min)，给出橙色固体的2-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡啶双盐酸盐(77mg，43％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),10.86(s,1H),9.08–9.03(m,1H),8.57(d,J＝6.7Hz,1H),8.32–8.23(m,2H),8.03(d,J＝6.6Hz,1H),7.83(ddd,J＝6.8,4.8,1.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),3.60–3.55(m,2H),3.33–3.26(m,2H),3.06–2.96(m,2H),2.30–2.21(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.95–1.84(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:403.3(M+1)。

实施例26

1-[3-({6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

实施例27

1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

步骤1

将在1,4-二噁烷(8.0mL)中的4-溴-2-甲氧基苯酚(1.50g，7.39mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.44g，9.6mmol)、乙酸钾(2.18g，22.2mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(150.83mg，0.2mmol)在微波小瓶中合并。将混合物在微波反应器中加热至130℃持续1小时。然后将混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到呈粗油状物的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.84g，100％)。

步骤2

将2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.84g，8.1mmol)、2-溴-3-硝基吡啶(1 65g，8.1mmol)、乙酸钾(2.18g，22.2mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(181.00mg，0.2mmol)在微波小瓶中的DMF(8.0mL)中合并。将混合物在微波反应器中加热至130℃持续30分钟。将混合物通过硅藻土塞过滤，然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到呈白色固体的2-甲氧基-4-(3-硝基吡啶-2-基)苯酚(0.40g，22％)。

步骤3

将在DMF(10.0mL)中的2-甲氧基-4-(3-硝基吡啶-2-基)苯酚(0.40g，1.6mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(0.30g，1.6mmol)和碳酸钾(0.68g，4.9mmol)合并，然后加热至100℃过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机物，用MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到2-{3-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-3-硝基吡啶(0.31g，53％)。

步骤4

将2-{3-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-3-硝基吡啶(0.10g，0.3mmol)和亚磷酸三乙酯(2.0mL)合并。将混合物加热至120℃持续24小时。将混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)。较具极性的化合物为1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷(实施例26，7.0mg，7％)MS(ESI，正离子)m/z:326.5(M+1)。较不具极性的化合物为1-[3-({6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷(实施例27，18.0mg，17％)MS(ESI，正离子)m/z:326.5(M+1)。

实施例28

1-[3-({6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

步骤1

将1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(0.40g，1.2mmol)、4-吡啶基硼酸(0.22g；1.8mmol)、2M碳酸钾(1.77mL，3.6mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(24.2mg，0.03mmol)在微波小瓶中的DMF(2.0mL)中合并。将混合物在微波中在130℃加热30分钟。将混合物通过硅藻土塞过滤。然后将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶柱使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，获得4-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]吡啶(0.30g；75％)。MS(ESI，正离子)m/z:337.2(M+1)。

步骤2

将4-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]吡啶(0.3g，0.9mmol)和亚磷酸三乙酯(2.0mL)合并，并将所得混合物加热至130℃持续24小时。将反应冷却至室温，然后在减压下浓缩并通过硅胶柱使用0％至75％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(110.00mg，41％)。MS(ESI，正离子)m/z:305.2(M+1)。

步骤3

将7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(110mg，0.36mmol)、DMAP(9mg；0.07mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(95mg，0.43mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中合并。将反应在室温搅拌1小时，然后在减压下浓缩并通过硅胶柱使用0％至45％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(70.00mg；48％)。MS(ESI，正离子)m/z:348.9(M-56)。

步骤4

将7-(苄基氧基)-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)和10％碳载钯(18mg，0.02mmol)在甲醇(2.0mL)中合并。将混合物在室温在经由气球的1atm H₂中搅拌1小时。将混合物通过硅藻土塞过滤，然后浓缩得到7-羟基-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(54mg，99％)。MS(ESI，正离子)m/z:258.9(M-56)。

步骤5

将7-羟基-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(54mg，0.2mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(47mg，0.3mmol)和碳酸钾(71mg，0.5mmol)在DMF(3.0mL)中合并。将混合物加热至100℃持续16小时。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将所得粗制物用1M HCl(1.0mL)处理，搅拌1小时，然后通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物(10mg，18％)。MS(ESI，正离子)m/z:326.0(M+1)。

实施例29

1-[3-({8-甲氧基-1-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

如以上实施例28，步骤1-5所述制备标题化合物，但用(2-甲基吡啶-3-基)硼酸代替4-吡啶基硼酸。MS(ESI，正离子)m/z:340.0(M+1)。

实施例30

1-[3-({6-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

步骤1

将1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(0.62g，1.83mmol)、3-吡啶基硼酸(0.34g；2.75mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(37mg；0.05mmol)和2M碳酸钾(2.8mL，5.50mmol)在微波小瓶中的DMF(2.00mL)中合并。将反应在微波中加热至130℃持续30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土塞过滤。然后添加水，并将层分离。用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到呈深色油状物的3-(4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)吡啶(0.31g；50％)。MS(ESI，正离子)m/z:337.0(M+1)。

步骤2

将3-(4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)吡啶(0.31g，0.91mmol)在TFA中合并持续16小时。将混合物在减压下浓缩并通过硅胶柱使用0％至80％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到2-甲氧基-5-硝基-4-(吡啶-3-基)苯酚(0.1g，45％)。

步骤3

将2-甲氧基-5-硝基-4-(吡啶-3-基)苯酚(0.1g，0.41mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(92mg，0.61mmol)和碳酸钾(0.17g，1.22mmol)在DMF(2.0mL)中合并。将混合物加热至100℃持续18小时，然后冷却至室温。将水添加到混合物中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到3-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶(0.1g，69％)。MS(ESI，正离子)m/z:358.1(M+1)。

步骤4

将3-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶(0.1g，0.28mmol)和亚磷酸三乙酯(2.0mL)合并。将混合物加热至120℃持续24小时。然后将混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物(18.0mg；10％)MS(ESI，正离子)m/z:326.0(M+1)。

实施例31

1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

将7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考7)(300mg；0.95mmol；1.00当量)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(262mg；1.43mmol；1.50当量)和碳酸钾(395mg；2.86mmol；3.00当量)在DMF(5mL)中合并。将反应加热至100℃持续16小时，然后冷却至室温。将混合物通过硅藻土塞过滤并浓缩。添加1M HCl(5mL)，并将混合物加热至50℃持续1小时。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物(90mg；24％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ9.43(d,J＝0.8Hz,1H),8.42(dd,J＝6.8,0.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(dd,J＝6.8,0.7Hz,1H),7.33(s,1H),4.32(t,J＝5.5Hz,2H),4.00(s,3H),3.89–3.77(m,2H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),3.16(ddt,J＝10.9,8.3,4.6Hz,2H),2.35(ddd,J＝12.7,6.9,5.3Hz,2H),2.27–2.15(m,2H),2.14–1.98(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:326.2(M+1)。

实施例32

8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺盐酸盐

实施例33

6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-胺盐酸盐

步骤1

将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基胺(0.3g，1.36mmol)、1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(0.5g，1.36mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(33mg，0.04mmol)和2M碳酸钾(1.4mL，2.73mmol)在微波小瓶中的DMF(2.7mL)中合并。将反应在微波中加热至120℃持续1小时。将混合物用水稀释。用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到呈棕色油状物的5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶-2-胺(0.33g，65％)。MS(ESI，正离子)m/z:373.2(M+1)。

步骤2

将5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶-2-胺(180.00mg；0.48mmol；1.00当量)、一缩二碳酸二叔丁酯(316.45mg；1.45mmol；3.00当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(11.81mg；0.10mmol；0.20当量)在乙腈(4.83mL)中合并。将反应加热至50℃持续1小时，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩，然后通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g，57％)。

步骤3

将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.28mmol)和亚磷酸三乙酯(3.0mL)合并。将混合物加热至120℃持续24小时，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩，并将1M HCl(3mL)添加到所得残余物。将水层加热至50℃持续1小时，然后通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到较具极性的产物8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺盐酸盐(实施例32，20.0mg，21％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.54(s,1H),7.68(s,1H),7.07(s,1H),6.67(s,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.81(s,2H),3.48(d,J＝7.0Hz,2H),3.14(s,2H),2.36–2.25(m,2H),2.20(s,2H),2.06(s,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:341.4(M+1)，和较不具极性的产物6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-胺盐酸盐(实施例33，9.0mgs，9％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.15(s,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(t,J＝5.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.88–3.75(m,2H),3.48(t,J＝7.0Hz,2H),3.21–3.07(m,2H),2.34–2.24(m,2H),2.19(dq,J＝11.0,6.2,4.5Hz,2H),2.08(ddt,J＝13.9,10.9,4.7Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:340.9(M+1)。

实施例34

1-[3-({1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

如以上实施例7，步骤1-3所述制备标题化合物，但用(2-氟吡啶-3-基)硼酸代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基胺。MS(ESI，正离子)m/z:344.0(M+1)。

实施例35

8-甲氧基-1-甲基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺盐酸盐

步骤1

将5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(1.1g，5.88mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(2.6g，11.76mmol)和DMAP(0.14g，1.18mmol)在THF(20.0mL)中合并，并将反应加热至50℃持续1小时。将混合物在减压下浓缩，然后将所得残余物通过硅胶使用0％至30％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(2.1g，92％)。¹H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),2.57(s,3H),1.44(s,18H)。

步骤2

将N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.62mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.4g，5.42mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(74mg，0.09mmol)和碳酸钾(2.0g，14.46mmol)在微波小瓶中的1,4-二噁烷(12.0mL)中合并。将反应在微波中在130℃加热7小时。将混合物用水稀释。用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶柱使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[6-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，95％)。¹H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),2.62(s,3H),1.45(s,18H),1.35(s,12H)。

步骤3

将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[6-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.40g，0.92mmol)、1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(0.33g，0.92mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(23mg，0.03mmol)和2M碳酸钾(0.90mL，1.84mmol)在微波小瓶中的NMP(2.5mL)中合并。将反应在微波中加热至130℃持续30分钟。将反应用水稀释。用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶柱使用0％至10％MeOH/DCM进行纯化，得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，65％)。MS(ESI，正离子)m/z:587.6(M+1)。

步骤4

将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.60mmol)和亚磷酸三乙酯(6mL)合并，然后将反应加热至120℃持续24小时。将混合物在减压下浓缩。添加1M HCl(3.00mL)溶液。将混合物搅拌3小时，然后通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物(8mg，4％)。MS(ESI，正离子)m/z:355.0(M+1)。

实施例36

(3S)-1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷-3-醇盐酸盐

步骤1

将Brettphos G1(25mg，0.03mmol)添加到微波小瓶中在NMP(6.0mL)中含有7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(270mg，0.62mmol)、(3S)-3-吡咯烷醇(161mg，1.85mmol)和叔丁醇钾(207mg，1.85mmol)的溶液中。将反应在微波中加热至140℃持续1.5小时。将反应用水稀释。用乙酸乙酯洗涤水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至80％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到(3S)-1-[7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷-3-醇(239mg，99％)。MS(ESI，正离子)m/z:390.3(M+1)。

步骤2

将(3S)-1-[7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷-3-醇(239mg，0.62mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(269mg，1.23mmol)、DMAP(15mg，0.12mmol)和许尼希碱(0.21mL，1.23mmol)在乙腈(3mL)中合并。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物在减压下浓缩并通过硅胶柱使用0％至30％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-1-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(363mg，99％)。MS(ESI，正离子)m/z:590.4(M+1)。

步骤3

将7-(苄基氧基)-1-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(363.00mg，0.62mmol)和10％wt碳载钯(33mg，0.03mmol)在甲醇(10mL)中合并。将反应在经由气球的氢气压力下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土塞过滤，然后在减压下浓缩得到1-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基]-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(300mg，97％)。MS(ESI，正离子)m/z:500.4(M+1)。

步骤4

将1-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基]-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(300mg，0.60mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(240mg，1.20mol)和碳酸钾(331mg，2.40mol)在DMF(6mL)中合并。将反应加热至100℃持续16小时，然后冷却至室温。过滤混合物，然后在减压下浓缩。添加1M HCl(5mL)，然后将混合物加热至50℃持续1小时。将混合物通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物(110mg，38％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J＝6.9Hz,1H),4.68(dq,J＝5.3,3.1,2.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),4.22–4.08(m,2H),3.97(s,3H),3.94–3.75(m,4H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),3.22–3.08(m,2H),2.33(tt,J＝12.0,5.1Hz,3H),2.20(qt,J＝11.0,4.5Hz,3H),2.07(td,J＝7.3,3.8Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:411.5(M+1)。

实施例37

(3R)-1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷-3-醇

如以上实施例36，步骤1-4所述制备标题化合物，但用(3R)-3-吡咯烷醇代替(3S)-3-吡咯烷醇。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.24(s,1H),7.15(d,J＝6.9Hz,1H),4.68(m,1H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),4.22–4.08(m,2H),3.97(s,3H),3.95–3.76(m,4H),3.49(t,J＝7.0Hz,2H),3.22–3.09(m,2H),2.33(h,J＝5.3,4.5Hz,3H),2.21(q,J＝7.5,6.9Hz,3H),2.07(dt,J＝12.9,9.1Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:411.0(M+1)。

实施例38

8-甲氧基-N-[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺

如以上实施例36，步骤1-4所述制备标题化合物，但用(2S)-1-甲氧基丙烷-2-胺代替(3S)-3-吡咯烷醇。MS(ESI，正离子)m/z:413.1(M+1)。

实施例39

1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷

如以上实施例36，步骤1-4所述制备标题化合物，但修改步骤1如下。MS(ESI，正离子)m/z:395.0(M+1)。(步骤1-不使用Brettphos G1。将原始的胺、碱和溶剂用吡咯烷、三乙胺和无溶剂代替。将反应加热至120℃持续3小时。)

实施例40

1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}哌啶-4-醇

如以上实施例36，步骤1-4所述制备标题化合物，但修改步骤1如下。MS(ESI，正离子)m/z:425.0(M+1)。(步骤1-不使用Brettphos G1。将原始的胺、碱和溶剂用4-羟基哌啶、碳酸钾和DMSO代替。将应加热至160℃持续48小时。)

实施例41

4-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吗啉

如以上实施例36，步骤1-4所述制备标题化合物，但修改步骤1如下。MS(ESI，正离子)m/z:411.0(M+1)。(步骤1-不使用Brettphos G1。将原始的胺、碱和溶剂用吗啉、碳酸钾和DMSO代替。将反应加热至120℃持续3小时。)

实施例42

1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}氮杂环丁烷-3-醇

如以上实施例36，步骤1-4所述制备标题化合物，但用3-羟基氮杂环丁烷代替(3S)-3-吡咯烷醇。MS(ESI，正离子)m/z:397.0.0(M+1)。

实施例43

1-[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷

如以上实施例35，步骤1-4所述制备标题化合物，但修改步骤1如下。MS(ESI，正离子)m/z:366.0.0(M+1)。

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)、环丙基硼酸(69mg，0.80mmol)、三环己基磷烷(6mg，0.02mmol)和磷酸三钾(97mg，0.46mmol)在甲苯(1.1mL)和水(0.06mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加乙酸钯(5.1mg；0.02mmol)，并将密封小瓶加热至100℃持续5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，获得呈灰白色固体的7-(苄基氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(90mg，88％)。

实施例44

1-[3-({8-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷

步骤1

将1-{3-[2-甲氧基-5-硝基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基}吡咯烷(500mg，1.23mmol)、4,5-二氯嘧啶(220mg，1.48mmol)、Pd(amphos)Cl₂(59mg，0.08mmol)和2M碳酸钠(1.23mL，2.46mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中合并。将混合物用N₂吹扫6分钟，密封并在90℃搅拌45分钟。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤。在减压下移除有机溶剂后，将残余物通过快速色谱在硅胶柱上用0-100％溶剂A/CH₂Cl₂(溶剂A：0.2％NH₄OH/10％MeOH/88.9％CH₂Cl₂)洗脱纯化，提供呈棕色固体的标题化合物(422mg，87％)。MS(ESI，正离子)m/z:393.0(M+1)。

步骤2

将5-氯-4-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-嘧啶(420mg，1.07mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物添加到装有无水SnCl₂(439mg，2.3mmol)的小瓶中。使该混合物在95℃搅拌2小时。添加额外的无水SnCl₂(200mg，1.04mmol)和乙酸乙酯(2.5mL)。将混合物密封，并使其在65°搅拌24小时。将粗溶液冷却至室温，用水处理并然后用20％NaOH水溶液处理。将混合物用25％ⁱPrOH/75％氯仿的溶剂混合物萃取(3x)。在减压下移除有机溶剂后，将残余物通过快速色谱在硅胶柱上用0-100％溶剂A/溶剂B(溶剂A：0.2％NH₄OH/10％MeOH/88.9％CH₂Cl₂；溶剂B：1％NH₄OH/99％MeOH)洗脱纯化，提供呈棕色糖浆的2-(5-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(150mg，39％)。MS(ESI，正离子)m/z:363.0.0(M+1)。

步骤3

将2-(5-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(120mg，0.33mmol)、叔丁醇钾(371mg，3.31mmol)和Brettphos G1(34mg，0.04mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用N₂吹扫5分钟。将混合物密封，并使其在90℃搅拌45分钟。将粗混合物冷却至室温并用水处理。在减压下移除挥发物后，将残余物溶于DMSO(6mL)中，并通过一小块硅藻土垫过滤，并通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-60％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，提供标题化合物(34mg，32％)。MS(ESI，正离子)m/z:327.0.0(M+1)。

实施例45

乙基[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]甲基胺盐酸盐

步骤1

将7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(200.00mg；0.64mmol；1.00当量)、(3-氯丙基)(乙基)甲基胺盐酸盐(164.25mg；0.95mmol；1.50当量)和碳酸钾(439.02mg；3.18mmol；5.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中的混合物加热至100℃持续90分钟。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土塞过滤。将滤液在减压下浓缩，给出粗制7-(3-(乙基(甲基)氨基)丙氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:415.0(M+1)，其还含有一些产生自Boc保护基团丧失的副产物，MS(ESI，正离子)m/z:315.0(M+1)。将粗混合物不纯化即用于下一步骤。

步骤2

将3M氯化氢溶液(4.84mL)添加到含有粗制7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(150.00mg；0.36mmol；1.00当量)的烧瓶中并使反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在真空下移除并将残余物溶于1mL水中，且用NaHCO₃的饱和溶液处理直到中性pH。将溶剂在真空下移除并将产物溶于DMSO中，并通过制备型HPLC制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-30％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物N-乙基-3-((8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)氧基)-N-甲基丙烷-1-胺盐酸盐(42mg，30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.79(s,1H),12.96(s,1H),10.08(s,1H),9.57(s,1H),8.51(d,J＝6.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝6.7Hz,1H),7.29(s,1H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.13(dddd,J＝33.3,13.0,8.0,6.5Hz,4H),2.75(d,J＝4.9Hz,3H),2.21(t,J＝7.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI,正离子)m/z:314.3(M+1)。

实施例46

[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基](乙基)甲基胺盐酸盐

步骤1

将1-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(105.00mg；0.30mmol；1.00当量)、(3-氯丙基)(乙基)甲胺盐酸盐(76.48mg；0.44mmol；1.50当量)和碳酸钾(204.43mg；1.48mmol；5.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2.10mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩。粗制物为1-环丙基-7-(3-(乙基(甲基)氨基)丙氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯的混合物，MS(ESI，正离子)m/z:454.4(M+1)，其还含有一些产生自Boc保护基团丧失的副产物，MS(ESI，正离子)m/z:353.8(M+1)。将粗混合物不纯化即用于下一步骤。

步骤2

将3M氯化氢溶液(4.84mL)添加到含有粗制1-环丙基-7-(3-(乙基(甲基)氨基)丙氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(150.00mg；0.36mmol；1.00当量)的烧瓶中并使反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在真空下移除并将残余物溶于1mL水中，且用NaHCO₃的饱和溶液处理直到中性pH。将溶剂在真空下移除并将产物溶于DMSO中，并通过制备型HPLC纯化(Prep-C18，Phenomenex Luna柱，21.2×250mm；0-30％MeCN/水的梯度洗脱，经16分钟时间段，其中水含有0.1％HCl，流速：20mL/min)，得到标题化合物(12mg，10％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.03(s,1H),13.03(s,1H),10.37–10.14(m,1H),8.21(dd,J＝6.7,4.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝6.7Hz,1H),7.33(s,1H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.22–2.97(m,5H),2.74(d,J＝4.9Hz,3H),2.23(p,J＝6.7Hz,2H),1.43(dt,J＝8.3,3.2Hz,2H),1.37–1.31(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI，正离子)m/z:353.8(M+1)。

实施例47

[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲基胺盐酸盐

步骤1

使1-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(288.00mg；0.81mmol；1.00当量)、N-(3-氯丙基)-N,N-二甲胺盐酸盐(138.35mg；1.14mmol；1.40当量)和K₂CO₃((280.36mg；2.03mmol；2.50当量)在DMF(22mL)中的混合物在100℃搅拌6小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用iPrOH/CHCl₃(1/3)萃取两次。然后将合并的有机相用水(30mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥。在减压下移除有机挥发物后，将剩余粗产物1-环丙基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯用于进行下一步骤。

步骤2.

使上述粗产物1-环丙基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯在TFA(2.5mL)中的溶液在90℃搅拌20分钟。使所得混合物冷却至室温并使残余物进行制备型HPLC纯化(Waters XSelect CSH C18柱，19×150mm，0-40％CH₃CN/水的梯度洗脱，经20分钟时间段，流速28ml/min)，提供作为TFA盐固体的标题化合物(107mg，31％，两个步骤)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(s,1H),4.33(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.01(s,6H),3.02–2.91(m,1H),2.41–2.30(m,2H),1.61–1.49(m,2H),1.35–1.23(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:340.2(M+1)。

实施例48

4-{7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-2-甲基丁-3-炔-2-醇盐酸盐

步骤1

依照所述的合成顺序(实施例47，步骤1)，将1-氯-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯转化成1-氯-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。

步骤2

将2-甲基-3-丁炔-2-醇(146mg；1.75mmol；6.00当量)、碘化铜(12mg；0.05mmol；0.22当量)、四(三苯基膦)钯(99mg；0.10mmol；0.30当量)和1-氯-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(125mg；0.06mmol；1.00当量)在DMF/Et₃N(1.2mL/0.5mL)中的混合物用N₂吹扫5分钟。将反应小瓶密封并使其在95℃搅拌90分钟。使所得混合物冷却至室温，用水稀释，并用20％ⁱPrOH/氯仿萃取三次。将合并的有机层在减压下浓缩，并将剩余的残余物通过快速色谱在10g硅胶柱上用0-100％溶剂A/CH₂Cl₂(溶剂A：0.3％NH₄OH/10％MeOH/89.7％CH₂Cl₂)洗脱纯化，提供呈棕色糖浆的7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(55mg，42％)。

步骤3

依照所述的合成顺序(实施例47，步骤2)，从7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯合成呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.35(d,J＝6.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.82(dd,J＝15.2,6.6Hz,1H),7.36(s,1H),4.33(td,J＝5.6,2.8Hz,2H),4.03(d,J＝3.2Hz,3H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),3.00(s,6H),2.36(p,J＝6.4Hz,2H),1.75(s,6H)。MS(ESI，正离子)m/z:382.1(M+1)。

实施例49

4-{7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-2-甲基丁-2-醇盐酸盐

将装有4-{7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-2-甲基丁-3-炔-2-醇(实施例48，35mg，0.09mmol，1.00当量)和碳载钯(20mg)在MeOH(1.5mL)中的混合物的烧瓶用N₂吹扫3分钟，随后用经由气球的氢气吹扫并搅拌26小时。将反应混合物通过一小块硅藻土垫过滤并用MeOH冲洗三次。将有机溶液合并。在真空下移除有机溶剂后，将所得残余物通过制备型HPLC纯化(Waters XSelect CSH C18柱，19×150mm；0-25％CH₃CN/水0.1％HCl的梯度洗脱，经20分钟时间段，流速28ml/min)，提供标题化合物(15mg，35％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.25(d,J＝6.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.71(d,J＝6.6Hz,1H),7.30(s,1H),4.32(t,J＝5.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.57–3.42(m,4H),3.01(s,6H),2.37(dd,J＝8.8,4.1Hz,2H),1.99–1.90(m,2H),1.36(s,6H)。MS(ESI，正离子)m/z:386.0(M+1)。

实施例50

4-{7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}丁-3-炔-2-醇盐酸盐

依照实施例48所述的合成顺序，从1-氯-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯合成标题化合物，不同的是使用丁-3-炔-2-醇代替2-甲基-3-丁炔-2-醇。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.35(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.89–7.80(m,1H),7.36(d,J＝9.7Hz,1H),5.01(q,J＝6.7Hz,1H),4.34(t,J＝5.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.45(t,J＝7.1Hz,2H),3.01(s,6H),2.36(p,J＝6.2Hz,2H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI，正离子)m/z:368.0(M+1)。

实施例51

(3-{[1-(2-环丙基乙炔基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲基胺盐酸盐

依照实施例48所述的合成顺序，从1-氯-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯合成标题化合物，不同的是使用乙炔基环丙烷代替2-甲基-3-丁炔-2-醇。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.29(d,J＝6.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(s,1H),4.33(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.01(s,6H),2.36(s,1H),2.41–2.30(m,1H),1.94(tt,J＝8.2,5.0Hz,1H),1.34–1.20(m,2H),1.24–1.09(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:364.2(M+1)。

实施例52

3-((1-(2-环丙基乙基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐

将来自实施例48的(3-{[1-(2-环丙基乙炔基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲胺的混合物(5.60mg；0.02mmol；1.00当量)溶于甲醇(1.68mL)中。将系统用氮气吹扫，并将碳载钯(0.16mg；0.00mmol；0.10当量)添加到反应烧瓶中。使用来自气球的H₂在大气压力下将反应混合物氢化90分钟。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤饼用甲醇洗涤。将合并的有机物浓缩至干，给出所期望的3-((1-(2-环丙基乙基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(3.9mg，69％)。MS(ESI，正离子)m/z:368.2(M+1)。

实施例53

{2-[2-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)乙氧基]乙基}二甲基胺盐酸盐

步骤1

向装有1-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(48.00mg；0.15mmol；1.00当量)的小瓶添加(三丁基亚正膦基)乙腈(150.76mg；0.59mmol)在CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液。使混合物在60℃搅拌，用N₂管线完全吹掉溶剂。向所得残余物添加在CH₂Cl₂(0.8mL)的2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙-1-醇(60.13mg；0.45mmol；2.50当量)。在N₂管线下移除溶剂后，将小瓶密封并使残余物在85℃加热90分钟。将反应混合物通过快速色谱在硅胶柱上用0-100％溶剂A(溶剂A：0.3％NH₄OH/10％MeOH/89.7％CH₂Cl₂)/CH₂Cl₂洗脱纯化，提供呈黄色油状物的1-环丙基-7-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(26mg，41％)。

步骤2

依照实施例21，步骤3所述的合成顺序，从1-环丙基-7-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ132.51(s,1H),8.18(d,J＝6.7Hz,1H),7.91(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),4.38–4.31(m,2H),4.05–3.80(m,4H),3.46–3.36(m,2H),2.94(s,6H),2.65(dd,J＝2.2,1.3Hz,1H),1.65–1.49(m,2H),1.35–1.24(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:370.4(M+1)。

实施例54

7-(3-氯丙氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐

将标题化合物从实施例102步骤4所述的纯化分离为次级产物(7.9mg；26％)；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.82(s,1H),12.76(s,1H),8.21(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.72(d,J＝6.7Hz,1H),7.34(s,1H),4.22(t,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.82(t,J＝6.4Hz,2H),3.00(td,J＝8.6,4.3Hz,1H),2.24(p,J＝6.2Hz,2H),1.42(dt,J＝6.9,3.3Hz,2H),1.33–1.27(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:331.3(M+1)。

实施例55

[3-({8-甲氧基-1-丙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲基胺盐酸盐

依照类似实施例21所述的合成顺序，从7-羟基-8-甲氧基-1-丙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯合成标题化合物，不同的是在步骤2中使用3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇代替3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.37(s,1H),4.33(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.51(dd,J＝8.5,6.9Hz,2H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(s,6H),2.41–2.29(m,2H),2.00(h,J＝7.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI，正离子)m/z:342.2(M+1)。

实施例56

[3-({1-环戊基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲基胺盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(650.00mg；1.48mmol；1.00当量)、1-环戊烯-1-基硼酸(580.20mg；5.18mmol；3.50当量)、三环己基磷烷(41.53mg；0.15mmol；0.10当量)和磷酸三钾(628.72mg；2.96mmol；2.00当量)在甲苯(10mL)和水(0.8mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。向混合物添加乙酸钯(33.25mg；0.15mmol；0.10当量)。混合物在N₂气氛下在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机溶液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱在25g硅胶柱上用0-60％EtOAc/己烷洗脱纯化，提供7-(苄基氧基)-1-(环戊-1-烯-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(540mg，78％)。

步骤2

将装有7-(苄基氧基)-1-(环戊-1-烯-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(540mg，1.45mmol；1.00当量)和碳载钯(0.32g；0.31mmol；0.21当量)在MeOH(24mL)中的混合物的烧瓶用N₂吹扫10分钟，随后用H₂气球吹扫8分钟。使所得混合物在室温在H₂气球下搅拌12小时。将固体通过一小块硅藻土垫滤出并用MeOH冲洗。将有机溶液合并。在减压下移除有机溶剂，提供1-环戊基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯的粗产物(398mg，91％)。

步骤3

依照实施例47，步骤2所述的合成顺序，从上述粗产物1-环戊基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.34(s,1H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(s,6H),2.44(s,2H),2.40–2.29(m,1H),2.35(s,1H),2.05-1.95(m,7H)。MS(ESI，正离子)m/z:368.1(M+1)。

实施例57

(3-{[1-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲基胺盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(450.00mg；1.03mmol；1.00当量)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(365.53mg；1.85mmol；1.80当量)、Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(83.73mg；0.10mmol；0.10当量)和碳酸铯(1 336.23mg；4.10mmol；4.00当量)在甲苯(12mL)和水(1mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。使所得混合物在N₂气氛下回流4小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机溶液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱在25g硅胶柱上用0-60％EtOAc/己烷洗脱纯化，提供呈白色固体的7-(苄基氧基)-1-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(393mg，81％)。

步骤2

将装有呈白色固体的7-(苄基氧基)-1-(环戊-1-烯-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(321mg，0.68mmol；1.00当量)和碳载钯(139mg；0.13mmol；0.21当量)在MeOH(11mL)中的混合物的烧瓶用N₂吹扫10分钟，随后用H₂气球吹扫8分钟。使所得混合物在室温在H₂气球下搅拌12小时。将固体通过一小块硅藻土垫滤出并用MeOH冲洗。将有机溶液合并。在减压下移除有机溶剂，提供1-(2-乙氧基乙基)-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯的粗产物(209mg，81％)。

步骤3

依照实施例47，步骤2所述的合成顺序，从上述粗产物1-(2-乙氧基乙基)-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯合成标题化合物。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.30(d,J＝6.6Hz,1H),7.81–7.69(m,2H),7.36(s,1H),4.33(t,J＝5.3Hz,2H),4.01(d,J＝7.5Hz,5H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.46(q,J＝7.0Hz,4H),3.01(s,6H),2.36(t,J＝6.1Hz,2H),1.04(t,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI，正离子)m/z:372.2(M+1)。

实施例58

(3-{[8-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲基胺盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(150.00mg；0.34mmol；1.00当量)、三氟[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-

4-硼烷氢化钾(122.36mg；0.68mmol；2.00当量)、乙酸钯(15.35mg；0.07mmol；0.20当量)、三环己基膦(14.38mg；0.05mmol；0.15当量)和磷酸三钾(290.18mg；1.37mmol；4.00当量)在甲苯和水(5mL/1.2mL)中的混合物用N₂吹扫10分钟。使混合物在110℃在回流N₂气氛下吹扫70分钟。使反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取三次。将有机溶液合并。在减压下移除挥发物后，将残余物通过快速色谱在硅胶柱上用0-50％溶剂A(溶剂A：0.3％NH₄OH/10％MeOH/89.7％CH₂Cl₂)/CH₂Cl₂洗脱纯化，提供呈白色固体的7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(112mgs，69％)。

步骤2

依照实施例57，步骤2和3所述的合成顺序，从上述产物7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯制备标题产物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.25(d,J＝6.6Hz,1H),7.75–7.64(m,2H),7.27(s,1H),4.30(t,J＝5.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.59–3.42(m,6H),3.36(s,3H),3.02(s,6H),2.37(t,J＝6.2Hz,2H),2.14–2.05(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:372.2(M+1)。

实施例59

[3-({1-乙炔基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲基胺盐酸盐

步骤1

依照实施例48，步骤3所述的合成顺序，将1-氯-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯转化成呈白色固体的7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯，不同的是使用乙炔基三甲基硅烷代替2-甲基-3-丁炔-2-醇。

步骤2

将在CH₂Cl₂(0.8mL)中含有7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(25mg，0.05mml，1.0当量)的溶液和TFA(0.3mL)合并。使反应混合物在室温搅拌30分钟。将所得溶液在减压下浓缩。将剩余残余物用TBAF(1.0mL，1.0mmol，1.0M在THF中)处理并使所得混合物在室温搅拌16小时。在减压下移除有机溶剂后，将所得残余物在制备型HPLC上纯化(Waters XSelect CSH C18柱，19×150mm；0-45％CH₃CN/水0.1％HCl的梯度洗脱，经20分钟时间段，流速28ml/min)，提供标题化合物(4mg，20％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.39(d,J＝6.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝6.6Hz,1H),7.37(s,1H),5.27(s,1H),4.34(t,J＝5.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),3.00(s,6H),2.36(q,J＝6.2Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:324.0(M+1)。

实施例60

1-[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5；1000.00mg；2.28mmol；1.00当量)、环丙基硼酸(684.98mg；7.97mmol；3.50当量)、三环己基磷烷(63.89mg；0.23mmol；0.10当量)和磷酸三钾(967.26mg；4.56mmol；2.00当量)在甲苯(11.39mL)和水(0.57mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加乙酸钯(51.15mg；0.23mmol；0.10当量)，并将混合物加热至100℃。在3.5小时后，将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(40G ISCO Gold)用0-60％EtOAc/庚烷洗脱纯化，获得呈灰白色固体的期望产物(900mg；89％产率)。

步骤2

将7-(苄基氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(700.00mg；1.57mmol；1.00当量)和碳载钯(5.03mg；0.05mmol；0.03当量)在甲醇(15.75mL)中的混合物在来自气球的H₂气氛下搅拌(排空后用H₂回填三次)。在17小时后，将混合物与额外的MeOH一起过滤并浓缩，提供粗制灰白色固体，其不经进一步纯化用于进一步步骤。

步骤3

将1-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(50.00mg；0.14mmol；1.00当量)、1-氯-3-碘丙烷(0.03mL；0.28mmol；2.00当量)和碳酸钾(21.42mg；0.16mmol；1.10当量)在乙腈(0.71mL)中的混合物加热至80℃。在3.5小时后，将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物。将粗物质通过柱色谱(12G ISCO Gold)用0-40％EtOAc/己烷洗脱纯化，获得半纯的无色油状物。将此物质(40mg)不经进一步纯化用于下列步骤。

步骤4

将7-(3-氯丙氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(40.00mg；0.09mmol；1.00当量)、碘化钾(1.54mg；0.01mmol；0.10当量)和2-甲基吡咯烷(0.07mL；0.60mmol；6.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.46mL)中的混合物加热至70℃。在2小时后，将混合物冷却至环境温度，用1:1PhMe/EtOAc稀释，用等量的H₂O洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗制橙色固体溶于DCM(1mL)中并在环境温度下用TFA(0.5mL)处理。在2小时后，将混合物在真空中浓缩。将油状残余物溶于1N HCl(约1.0mL)中并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供标题化合物(6mg；17％)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.79(s,1H),12.84(s,1H),9.65(s,1H),8.21(d,J＝6.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.32(s,1H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.67-3.63(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.15-307(m,2H),3.03-2.97(m,1H),2.23-2.16(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.47-1.39(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.31-1.26(s,2H)；MS(ESI，正离子)m/z:380.4(M+1)。

实施例61

[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]双(丙烷-2-基)胺盐酸盐

使用实施例60所述的合成顺序制备标题化合物，但改变步骤4如下。将7-(3-氯丙氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(45.00mg；0.14mmol；1.00当量)、碘化钾(2.26mg；0.01mmol；0.10当量)和N,N-二异丙胺(89.47mg；0.88mmol；6.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.68mL)中的混合物加热至80℃。在过夜后，将混合物(仍显示不完全转化)冷却至环境温度，用H₂O稀释，用1N HCl酸化并经由制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-70％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈灰白色固体的[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]双(丙烷-2-基)胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.08(s,1H),9.75(s,1H),8.21(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝6.7Hz,1H),7.31(s,1H),4.22(t,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.63(ddd,J＝13.1,8.8,5.6Hz,2H),3.24(ddd,J＝11.4,6.9,4.1Hz,2H),3.06–2.97(m,1H),2.30–2.22(m,2H),1.46–1.40(m,2H),1.37(dt,J＝5.5,2.9Hz,2H),1.33(d,J＝6.5Hz,6H),1.29(d,J＝6.5Hz,6H)。MS(ESI，正离子)m/z:396.4(M+1)。

实施例62

(3R)-1-[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]-3-氟吡咯烷盐酸盐

使用实施例60所述的合成顺序制备标题化合物，但改变步骤4如下：

将7-(3-氯丙氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(50.00mg；0.12mmol；1.00当量)、碘化钾(1.93mg；0.01mmol；0.10当量)和(3R)-3-氟吡咯烷-1-鎓氯化物(94.71mg；0.75mmol；6.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.58mL)中的混合物加热至80℃。在3.5小时后，将混合物冷却至环境温度，用1:1PhMe/EtOAc稀释，用HH₂O洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。

将粗制橙色油状物溶于DCM(1.2mL)中并在环境温度下用TFA(0.6mL)处理。在4.5小时后，将混合物在真空中浓缩。将油状残余物溶于1N HCl(约1.2mL)中并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-70％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈白色松散粉末的(3R)-1-[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]-3-氟吡咯烷。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.97(s,1H),11.27(s,1H),10.72(s,1H),8.21(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝6.7Hz,1H),7.32(s,1H),5.46(d,J＝53.4Hz,1H),4.20(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.72(br s,1H),3.40-3.35(m,2H),3.28-3.20(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),2.21-2.05(m,2H),1.42(dt,J＝8.3,3.2Hz,2H),1.34(dq,J＝7.7,4.8,4.2Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:384.4(M+1)。

实施例63

(3S)-1-[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]-3-氟吡咯烷盐酸盐

使用实施例60所述的合成顺序制备标题化合物，但改变步骤4如下：

将7-(3-氯丙氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(38.00mg；0.09mmol；1.00当量)、碘化钾(1.46mg；0.01mmol；0.10当量)、许尼希碱(0.10mL；0.57mmol；6.50当量)和(3S)-3-氟吡咯烷-1-鎓氯化物(71.98mg；0.57mmol；6.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.44mL)中的混合物加热至80℃。在2小时后，将混合物冷却至环境温度，用1:1PhMe/EtOAc稀释，用H₂O洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。

将粗制橙色油状物溶于DCM(1.0mL)中并在环境温度下用TFA(0.5mL)处理。在2小时后，将混合物在真空中浓缩。将油状残余物溶于1N HCl(约1mL)中并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-70％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.03(s,1H),11.46(s,1H),10.89(s,1H),8.20(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝6.7Hz,1H),7.32(s,1H),5.45(d,J＝53.4Hz,1H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.72(s,1H),3.40-3.32(m,2H),3.28-3.21(m,2H),3.01(tt,J＝8.5,5.4Hz,1H),2.35-2.12(m,4H),1.47–1.39(m,2H),1.36(tt,J＝5.3,2.9Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:384.4(M+1)。

实施例64

1-(3-{[1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷盐酸盐和1-(3-{[8-甲氧基-1-(噁烷-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷盐酸盐(2:1混合物)

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5；150.00mg；0.34mmol；1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(107.69mg；0.51mmol；1.50当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(25.01mg；0.03mmol；0.10当量)和碳酸钠(108.67mg；1.03mmol；3.00当量)在1,4-二噁烷(1.14mL)和水(0.34mL)中的混合物加热至100℃。在2小时后，将混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(12G ISCOGold)用0-80％EtOAc/己烷洗脱纯化，提供7-(苄基氧基)-1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(76mg；46％产率)。

步骤2

将7-(苄基氧基)-1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(76.00mg；0.16mmol；1.00当量)和碳载钯(0.50mg；0.00mmol；0.03当量)在甲醇(1.56mL)中的混合物在来自气球的H₂气氛下搅拌。在过夜后(仍不完全转化)，添加更多催化剂并将混合物再搅拌7小时。然后将混合物与额外的MeOH一起过滤并浓缩。粗制灰白色固体(¹H NMR显示具有痕量四氢吡喃的二氢吡喃；两种质量均由LC/MS检测)不经进一步纯化继续使用，假定100％产率(62mg，100％产率)。

步骤3

将1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(62.00mg；0.16mmol；1.00当量)(还含有还原的四氢吡喃)、1-(3-氯丙基)吡咯烷-1-鎓氯化物(57.59mg；0.31mmol；2.00当量)和碳酸钾(86.33mg；0.63mmol；4.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1.56mL)中的混合物在100℃搅拌。在7小时后，将混合物冷却至环境温度，用1:1PhMe/EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供橙色油状物。

将油状物溶于2.0mL的DCM中并在环境温度下用1.0mL TFA处理。在2小时后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于1N HCl(约1.5mL)中并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-70％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈黄色粉末的1-(3-{[1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷盐酸盐和1-(3-{[8-甲氧基-1-(噁烷-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷盐酸盐(2:1混合物)。¹H NMR(仅主要组分)(400MHz,DMSO-d₆)δ13.13(s,1H),10.71(s,1H),8.39(d,J＝6.7Hz,1H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),6.58(d,J＝2.9Hz,1H),4.41(q,J＝2.8Hz,2H),4.20(d,J＝6.1Hz,2H),4.00(t,J＝5.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.60-3.50(m,2H),3.29-3.24(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.26-2.18(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.92-1.84(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:408.4(M+1)。

实施例65

1-(3-{[8-甲氧基-1-(噁烷-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷盐酸盐和1-(3-{[1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷盐酸盐(4:1混合物)

使用实施例64所述的合成操作制备标题化合物，但改变步骤2如下：

将7-(苄基氧基)-1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(50.00mg；0.10mmol；1.00当量)和铑(5％wt在氧化铝上)(1.06mg；0.01mmol；0.10当量)在甲醇(1.03mL)中的混合物在来自气球的H₂气氛下搅拌。在48后，将混合物与额外的MeOH一起并浓缩。粗制灰白色物不经进一步纯化继续使用，假定100％产率(40mg)。

在步骤3(如实施例64所述)后，获得作为白色粉末的1-(3-{[8-甲氧基-1-(噁烷-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷盐酸盐和1-(3-{[1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷盐酸盐(4:1混合物)。¹H NMR(仅主要组分)(400MHz,DMSO-d₆)δ13.07(s,1H),10.47(s,1H),8.34(d,J＝6.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(s,1H),4.22(t,J＝6.1Hz,2H),4.08–4.04(m,2H),3.93(s,3H),3.73(td,J＝11.7,1.9Hz,2H),3.61-3.52(m,2H),3.28-3.25(m,2H),3.05-2.97(m,2H),2.65-2.62(m,1H),2.26-2.18(m,2H),2.11(td,J＝12.3,4.2Hz,2H),2.02–1.84(m,6H)。MS(ESI，正离子)m/z:410.5(M+1)。

实施例66

4-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-1,2,3,6-四氢吡啶双盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5；200.00mg；0.46mmol；1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(211.35mg；0.68mmol；1.50当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(33.34mg；0.05mmol；0.10当量)和碳酸钠(144.89mg；1.37mmol；3.00当量)在1,4-二噁烷(1.52mL)和水(0.46mL)中的混合物加热至100℃。然后将混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(24GISCO Gold)用0-100％EtOAc/庚烷洗脱纯化，提供呈白色泡沫的4-[7-(苄基氧基)-5-[(叔丁氧基)羰基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(166mg；62％产率)。

步骤2

将4-[7-(苄基氧基)-5-[(叔丁氧基)羰基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(50.00mg；0.09mmol；1.00当量)和碳载钯(0.91mg；0.01mmol；0.10当量)在甲醇(0.85mL)中的混合物在来自气球的H₂气氛下搅拌。在过夜搅拌后，将混合物与额外的MeOH一起过滤并浓缩。此物质不经进一步纯化继续使用，假定100％产率(40mg)。

步骤3

将4-{5-[(叔丁氧基)羰基]-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(40.00mg；0.08mmol；1.00当量)、1-(3-氯丙基)吡咯烷-1-鎓氯化物(29.72mg；0.16mmol；2.00当量)和碳酸钾(44.55mg；0.32mmol；4.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.81mL)中的混合物在100℃搅拌。然后将混合物冷却至环境温度，用1:1PhMe/EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供橙色油状物。

将油状物溶于DCM(1mL)中并在环境温度下用TFA(0.5mL)处理。在2小时后，将混合物在真空中浓缩。将残余物溶于1.5mL 1N HCl中，通过注射器式过滤器过滤并通过制备型HPLC纯化((Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-70％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈黄色固体的4-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-1,2,3,6-四氢吡啶双盐酸盐(20.2mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.11(s,1H),10.49(s,1H),9.76(br s,2H),8.41(d,J＝6.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.62(s,1H),7.29(s,1H),6.54(s,1H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.96-3-91(m,4H),3.61-3.52(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.28-3.24(m,2H),3.04-2.93(m,4H),2.25-2.17(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.92-1.82(m,2H)；MS(ESI，正离子)m/z:407.3(M+1)。

实施例67

(3-{[8-甲氧基-1-(丙烷-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲基胺盐酸盐

步骤1

向在环境温度下的7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5；300mg；0.68mmol；1.00当量)和三((3Z)-4-羟基戊-3-烯-2-酮)铁(12mg；0.03mmol；0.05当量)在四氢呋喃(5mL)和NMP(0.5mL)中的混合物添加(异丙基)溴化镁(0.8mL；1.00mol/L；0.82mmol；1.20当量)并将混合物在环境温度下搅拌。在0.5小时后，将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(24G ISCOGold)用0-60％EtOAc/庚烷洗脱纯化，获得产物和未反应起始物质的未分离。将半纯化物质溶于DMF中并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，5-95％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈白色粉末的7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(丙烷-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(60mg.19％)。

步骤2

将7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(丙烷-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(60mg；0.13mmol；1.00当量)和碳载钯(2mg；0.01mmol；0.10当量)在甲醇(3mL)中的混合物在来自气球的H₂气氛下搅拌。在4后，将混合物与额外的MeOH一起并浓缩。粗制白色固体不经进一步纯化用于下一步骤，假定100％产率。

步骤3

将7-羟基-8-甲氧基-1-(丙烷-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(47mg；0.13mmol；1.00当量)、(3-氯丙基)二甲胺(32mg；0.26mmol；2.00当量)和碳酸钾(73mg；0.53mmol；4.00当量)在DMF(2mL)中的混合物在100℃搅拌。在2小时后，将混合物冷却至环境温度，用1:1PhMe/EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，提供无色油状物。将油状物溶于DCM(1mL)中并在环境温度下用TFA(0.5mL)处理。在1.5小时后，将混合物在真空中浓缩。将残余物溶于1.5mL 1N HCl中并通过反相HPLC纯化(Phenomenex LunaC18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈白色粉末的(3-{[8-甲氧基-1-(丙烷-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲胺盐酸盐。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.11(s,1H),10.40(s,1H),8.34(d,J＝6.7Hz,1H),7.79(d,J＝6.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.33(s,1H),4.21(dt,J＝11.9,6.4Hz,3H),3.92(s,3H),3.25–3.18(m,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.22(p,J＝6.2Hz,2H),1.54(s,3H),1.52(s,3H)。MS(ESI，正离子)m/z:342.4(M+1)。

实施例68

(3-{[8-甲氧基-1-(噁烷-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲基胺盐酸盐

使用实施例64所述的合成操作制备标题化合物，但改变步骤2和3如下：

步骤2

将7-(苄基氧基)-1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(100.00mg；0.21mmol；1.00当量)和碳载钯(2.19mg；0.02mmol；0.10当量)在乙酸乙酯(2.06mL)中的混合物在来自气球的H₂气氛下搅拌。在过夜后，将混合物加热至50℃持续6小时。然后将混合物与额外的EtOAc一起过滤并浓缩。粗物质不经进一步纯化用于下一步骤，假定100％产率。

步骤3

将7-羟基-8-甲氧基-1-(噁烷-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(80.00mg；0.20mmol；1.00当量)、(3-氯丙基)二甲胺(48.83mg；0.40mmol；2.00当量)和碳酸钾(110.83mg；0.80mmol；4.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2.01mL)中的混合物在100℃搅拌。在1.5后，将混合物冷却至环境温度，用1:1PhMe/EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供黄色蜡状物。将蜡状物溶于DCM(1.5mL)中并在环境温度下用TFA(0.7mL)处理。在1.5小时后，将混合物在真空中浓缩。将残余物溶于1.5mL 1N HCl中并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈白色粉末的(3-{[8-甲氧基-1-(噁烷-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲胺盐酸盐(39mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.28(s,1H),13.17(s,1H),10.46(s,1H),8.35(d,J＝6.7Hz,1H),7.81(d,J＝6.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),4.20(t,J＝6.2Hz,2H),4.06(dd,J＝11.4,4.1Hz,3H),3.93(s,3H),3.73(td,J＝11.6,1.8Hz,2H),3.22(s,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.26–2.19(m,2H),2.14(td,J＝12.4,4.3Hz,1H),1.97–1.90(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:384.4(M+1)。

实施例69

[3-({1-环丁基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲基胺盐酸盐

使用实施例67所述的合成操作制备标题化合物，但改变步骤1如下：

向在环境温度在氩气下的7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5；300.00mg；0.68mmol；1.00当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(50.01mg；0.07mmol；0.10当量)在1,4-二噁烷(6.84mL)中的混合物中滴加溴(环丁基)锌(2.73mL；0.50mol/L；1.37mmol；2.00当量)。添加完成后，将混合物在氩气下加热至80℃。在2小时后，将混合物冷却至环境温度，添加水并将悬浮液剧烈搅拌10分钟。然后用EtOAc萃取混合物。将有机相用盐水洗涤一次并将合并的水相用EtOAc反萃。将合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(24G ISCO Gold)用0-50％EtOAc/庚烷洗脱纯化，获得7-(苄基氧基)-1-环丁基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯与未反应起始物质的几乎完全分离。此物质不经进一步纯化用于下一步骤(95mg；30％产率)。

在步骤3后，获得呈白色粉末的[3-({1-环丁基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲胺盐酸盐(54mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.25(s,1H),13.09(s,1H),10.45(s,1H),8.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.79(d,J＝6.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.31(s,1H),4.73(p,J＝8.7Hz,1H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),3.94(s,3H),3.22(q,J＝7.3,5.7Hz,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.60(td,J＝8.8,8.3,5.7Hz,4H),2.31–2.23(m,1H),2.24-2.16(m,2H),2.01-1.92(m,1H)。MS(ESI，正离子)m/z:354.4(M+1)。

实施例70

[2-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)乙基]二甲基胺盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5；610.00mg；1.39mmol；1.00当量)和碳载钯(29.58mg；0.28mmol；0.20当量)在四氢呋喃(13.90mL)中的混合物在来自气球的H₂气氛下搅拌。在24小时后，将混合物与额外的MeOH一起过滤并浓缩。粗制橙色油状物不经进一步纯化用于下一步骤，假定100％产率。

步骤2

将7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(100.00mg；0.32mmol；1.00当量)、2-(二甲基氨基)乙醇(0.04mL；0.35mmol；1.10当量)和(三丁基亚正膦基)乙腈(153.56mg；0.64mmol；2.00当量)在甲苯(1.06mL)中的混合物加热至110℃。在30分钟后，将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物溶于DMF和1N HCl中(总共1.5mL)并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈棕褐色固体的[2-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)乙基]二甲胺盐酸盐，12.9mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆；含有2滴D₂O)δ9.53(s,1H),8.47(dd,J＝6.7,0.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.90(d,J＝6.7Hz,1H),7.38(s,1H),4.46(t,J＝5.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.57(t,J＝5.0Hz,2H),2.88(s,6H)。MS(ESI，正离子)m/z:286.4(M+1)。

实施例71

1-[2-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)乙基]吡咯烷盐酸盐

使用实施例70所述的合成操作制备标题化合物，但改变步骤2如下：

将7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(100.00mg；0.32mmol；1.00当量)、2-(1-吡咯烷基)乙醇(146.56mg；1.27mmol；4.00当量)和(三丁基亚正膦基)乙腈(153.56mg；0.64mmol；2.00当量)在甲苯(1.06mL)中的混合物加热至115℃。在1小时后，将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将粗制深色油状物溶于DCM(1mL)中并在环境温度下用TFA(0.5mL)处理。在3小时后，将混合物在真空中浓缩。将残余物溶于1NHCl中(总共1.5mL)并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-40％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供呈灰白色固体的1-[2-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)乙基]吡咯烷盐酸盐(28.9mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.09(s,1H),11.19(s,1H),9.60(s,1H),8.51(d,J＝6.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.91(d,J＝6.7Hz,1H),7.36(s,1H),4.50(t,J＝5.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.68-3.57(m,4H),3.13(br s,2H),1.99(br s,2H),1.88(br s,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:312.3(M+1)。

实施例72

1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]氮杂环丁烷盐酸盐

使用实施例70所述的合成操作制备标题化合物，但改变步骤2如下：

将7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(140.00mg；0.45mmol；1.00当量)、3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-醇(205.19mg；1.78mmol；4.00当量)和(三丁基亚正膦基)乙腈(214.99mg；0.89mmol；2.00当量)在甲苯(1.48mL)中的混合物加热至115℃。在0.5小时LC/MS后，将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将粗制深色油状物溶于DCM(1.5mL)中并在环境温度下用TFA(1.3mL)处理。在2小时后，将混合物在真空中浓缩。将残余物溶于1N HCl(1.5mL)和DMF(0.5mL)中并通过制备型HPLC纯化(PhenomenexLuna C18，21×250mm，0-40％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]氮杂环丁烷盐酸盐，12.5mg。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.00(s,1H),10.56(s,1H),9.57(s,1H),8.51(d,J＝6.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝6.7Hz,1H),7.28(s,1H),4.17(t,J＝6.1Hz,2H),4.10(dt,J＝8.8,5.5Hz,2H),4.03–3.94(m,2H),3.18-3.28(m,2H),2.42–2.33(m,1H),2.26(ddd,J＝10.7,7.9,4.4Hz,1H),2.02(p,J＝6.5Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:312.3(M+1)。

实施例73

1-(3-{[8-甲氧基-1-(噁烷-4-基氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷三氟乙酸盐

步骤1

在100-mL圆底烧瓶中，放入3-溴吡啶-2-醇(4g，22.99mmol，1.00当量)、四氢呋喃(40mL)、四氢-2H-吡喃-4-醇(2.34g，22.91mmol，1.00当量)、PPh₃(7.23g，27.56mmol，1.20当量)，然后逐滴添加DEAD(4.8g，27.56mmol，1.20当量)。将所得溶液在25℃搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)施加至硅胶柱上。合并收集的级分并在真空下浓缩。这产生2.58g(43％)的呈无色油状物的3-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶。MS(ESI，正离子)m/z:258.1(M+1)。

步骤2

在100-mL圆底烧瓶中，放入2-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(850mg，2.21mmol，1.00当量)、二噁烷(30mL)、水(10mL)、3-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(570mg，2.21mmol，1.00当量)、Cs₂CO₃(2158mg，6.62mmol，3.00当量)、Pd(PPh₃)₄(255mg，0.22mmol，0.10当量)。将所得溶液在100℃搅拌6小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用50mL的EA稀释并用2×30mL的水洗涤。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加至硅胶柱上。合并收集的级分并在真空下浓缩。这产生285mg(30％)的呈黄色固体的3-(4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶。MS(ESI，正离子)m/z:437.2(M+1)。

步骤3

在50-mL圆底烧瓶中，放入3-(4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(285mg，0.65mmol，1.00当量)、P(OEt)₃(8mL)。将所得溶液在130℃搅拌24小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)施加至硅胶柱上。合并收集的级分并在真空下浓缩。这产生120mg(45％)的呈浅黄色固体的7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚。MS(ESI，正离子)m/z:405.2(M+1)。

步骤4

在50-mL圆底烧瓶中，放入7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(120mg，0.30mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(36mg，0.29mmol，1.00当量)、Boc₂O(65mg，0.30mmol，1.00当量)。将所得溶液在25℃搅拌6小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:4)施加至硅胶柱上。合并收集的级分并在真空下浓缩。这产生130mg(87％)的呈黄色固体的7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:405.2(M+1)。

步骤5

向7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol，1.00当量)在MeOH(12mL)中的溶液添加12mg的10％Pd/C(50％水分)。将混合物脱气并用氢气吹扫三次。将所得混合物在室温在H₂气氛下搅拌4小时。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这产生80mg(81％)的呈浅黄色固体的7-羟基-8-甲氧基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:405.2(M+1)。

步骤6

在50-mL圆底烧瓶中，放入7-羟基-8-甲氧基-1-(噁烷-4-基氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol，1.00当量)、MeCN(6mL)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(36mg，0.20mmol，1.00当量)、碳酸钾(80mg，0.58mmol，3.00当量)。将所得溶液在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这产生98mg(97％)的呈黄色固体的8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:526.3(M+1)。

步骤7

在50-mL圆底烧瓶中，放入8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(88mg，0.17mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、氯化氢(g)/二噁烷(1mL，2M)。将所得溶液在25℃搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗反应混合物过滤并经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；10％MeCN/水至20％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供呈浅黄色固体的标题化合物(18.4mg，20％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ11.60(br,1H),9.50(s,1H),7.90(d,J＝5.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.21–7.07(m,2H),5.54(dq,J＝8.2,4.3,3.8Hz,1H),4.17(t,J＝5.9Hz,2H),4.02–3.89(m,2H),3.65(qd,J＝9.8,7.9,5.2Hz,4H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),3.08(dq,J＝13.9,7.5Hz,2H),2.27-1.87(m,10H)。MS(ESI，正离子)m/z:426.2(M+1)。

实施例74

3-({8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}氧基)吡咯烷双(2,2,2-三氟乙酸盐)

如以上实施例73，步骤1-7所述制备标题化合物，但用3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替四氢-2H-吡喃-4-醇。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.63(s,1H),9.70(br,1H),9.30(br,1H),9.14(br,1H),7.91(d,J＝5.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.16-7.13(m,2H),5.87(d,J＝3.6Hz,1H),4.15(t,J＝5.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.66-3.49(m,6H),3.47-3.40(m,2H),3.47-3.33(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.28-2.17(m,2H),2.13-2.06(m,2H),1.95-1.87(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:411.2(M+1)。

实施例75

1-(3-{[8-甲氧基-1-(丙烷-2-基氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷三氟乙酸盐

如以上实施例73，步骤1-7所述制备标题化合物，但用异丙醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.60(s,1H),9.48(br,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝6.0Hz,1H),5.54-5.46(m,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.67-3.65(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.11-3.05(m,2H),2.22-2.17(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.46(d,J＝6.0Hz,3H)MS(ESI，正离子)m/z:384.2(M+1)。

实施例76

1-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-1H-咪唑三氟乙酸盐

步骤1

在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的40-mL小瓶中，放入7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5)(1.0g，2.28mmol，1.00当量)、DMSO(20mL)、咪唑(1.55g，22.77mmol，10.00当量)、Cu₂O(33mg，0.23mmol，0.10当量)、茚三酮(81mg，0.456mmol，0.20当量)和氢氧化钾(255mg，4.54mmol，2.00当量)的混合物。将所得混合物在氮气气氛下在150℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。将所得溶液倒入H₂O(200mL)中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱用EtOAc/DCM(3/1)洗脱纯化。这产生呈棕色固体的500mg(59％)的标题化合物。MS(ESI，正离子)m/z:371.1(M+1)。

步骤2

在40-mL小瓶中，放入1-[7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]-1H-咪唑(500mg，1.35mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)、Boc₂O(443mg，2.03mmol，1.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(41mg，0.34mmol，0.25当量)的混合物。将所得溶液在室温搅拌1小时。将溶液在真空下浓缩。将残余物用MeOH(50mL)研磨。通过过滤收集固体。这产生365mg(57％)的7-(苄基氧基)-1-(1H-咪唑-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:471.2(M+1)。

步骤3

在50-mL圆底烧瓶中，放入7-(苄基氧基)-1-(1H-咪唑-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(350mg，0.74mmol，1.00当量)在甲醇(20mL)中的溶液。向其中添加10％碳载钯(105mg，湿)。将烧瓶排空并用氢气吹洗三次。将混合物在室温在氢气(气球)气氛下搅拌16小时。滤出固体。将滤饼用甲醇(3×50mL)和DCM/MeOH(V/V＝10/1，20mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩。这产生215mg(76％)的7-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:381.1(M+1)。

步骤4

在40-mL小瓶中，放入7-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol，1.00当量)、CH₃CN(15mL)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(73mg，0.39mmol，1.50当量)、Cs₂CO₃(257mg，3.00当量)和KI(66mg，0.39mmol，1.50当量)的混合物。将所得混合物在80℃搅拌16小时。将粗反应混合物过滤并经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；2％MeCN/水至15％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)。这产生10.9mg(11％)的呈棕色油状物的标题化合物。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆,ppm):12.17(s,1H),9.97(s,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.33-8.29(m,2H),8.18(s,1H),7.67(d,J＝5.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.91(s,1H),4.44(d,J＝6.9Hz,2H),3.75(s,3H),2.53-2.50(m,2H),2.48-2.44(m,4H),2.18-2.09(m,2H),1.70-1.63(m,4H)。MS(ESI，正离子)m/z:392.2(M+1)。

实施例77

1-[8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]-1H-吡唑三氟乙酸盐

如以上实施例76，步骤1-4所述制备标题化合物，但用吡唑代替咪唑。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.60(s,1H),9.48(br,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝6.0Hz,1H),5.54-5.46(m,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.67-3.65(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.11-3.05(m,2H),2.22-2.17(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.46(d,J＝6.0Hz,3H)MS(ESI，正离子)m/z:384.2(M+1)。

实施例78

5-{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}-1,3-噻唑三氟乙酸盐

步骤1

在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中，放入7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(1.0g，2.28mmol，1.00当量)、甲苯(10mL)、5-(三丁基甲锡烷基)-1,3-噻唑(1278mg，3.42mmol，1.50当量)、Pd(PPh₄)₃(132mg，0.11mmol，0.05当量)的混合物。将所得溶液在110℃搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化，提供呈白色固体的7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(1,3-噻唑-5-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(610mg，55％)。MS(ESI，正离子)m/z:488.2(M+1)。

步骤2

在10-mL圆底烧瓶中，放入7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-(1,3-噻唑-5-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(300mg，0.62mmol，1.00当量)在三氟乙酸(5mL)中的溶液。将所得溶液在50℃搅拌16小时。将溶液在真空下浓缩，提供呈黄色固体的8-甲氧基-1-(1,3-噻唑-5-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-醇(400mg，粗制)。MS(ESI，正离子)m/z:298.1(M+1)。

步骤3

在用氮气的惰性气氛吹扫并维持的10-mL圆底烧瓶中，放入8-甲氧基-1-(1,3-噻唑-5-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-醇(300mg，1.01mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(94mg，0.50mmol，0.50当量)、Cs₂CO₃(659mg，2.02mmol，2.00当量)和KI(17mg，0.10mmol，0.10当量)的混合物。将所得混合物在80℃搅拌16小时。将粗反应混合物过滤并经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；15％MeCN/水至29％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供呈浅黄色固体的标题化合物(36.9mg，9％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ11.83(s,1H),9.31(s,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(d,J＝5.7Hz,H),7.18(s,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.39-3.30(m,2H),3.20-3.12(m,4H),2.21-2.14(m,2H),1.94-1.85(m,4H)。MS(ESI，正离子)m/z:409.1(M+1)。

实施例79

{8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基}甲醇三氟乙酸盐

步骤1

在100-mL圆底烧瓶中，放入1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(2.0g，5.91mmol，1.00当量)、二噁烷(50mL)、水(10mL)、[6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸(1.61g，8.90mmol，1.50当量)、Cs₂CO₃(5.78g，17.74mmol，3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(0.34g，0.30mmol，0.05当量)的混合物。将所得混合物在N₂下在80℃搅拌3小时，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化，提供5-(4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.47g，63％)。MS(ESI，正离子)m/z:395.1(M+1)。

步骤2

将5-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.45g，3.68mmol，1.00当量)在P(OEt)₃(20mL)中的溶液在130℃搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶于DMF(10mL)中，过滤并经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；20％MeCN/水至30％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-甲酸甲酯(0.32g，24％)。MS(ESI，正离子)m/z:363.1(M+1)。

步骤3

在25-mL圆底烧瓶中，放入7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-甲酸甲酯(500mg，1.38mmol，1.00当量)、THF(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(17mg，0.14mmol，0.10当量)和Boc₂O(602mg，2.76mmol，2.00当量)的溶液。将所得溶液在室温搅拌6小时并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化，提供7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3,5-二甲酸5-(叔丁基)酯3-甲酯(140mg，22％)。MS(ESI，正离子)m/z:463.2(M+1)。

步骤4

向7-(苄基氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3,5-二甲酸5-叔丁基酯3-甲酯(130mg，0.28mmol，1.00当量)在甲醇(26mL)中的混合物添加130mg的10％Pd/C(60％水分)。将混合物脱气并用氢气吹扫三次。将所得混合物在室温在H₂气氛下搅拌6小时。滤出固体，并将滤液在真空下浓缩。这产生100mg(96％)的7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3,5-二甲酸5-(叔丁基)酯3-甲酯。MS(ESI，正离子)m/z:373.1(M+1)。

步骤5

在25-mL圆底烧瓶中，放入7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3,5-二甲酸5-叔丁基酯3-甲酯(100mg，0.27mmol，1.00当量)、MeCN(10mL)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(49mg，0.27mmol，1.00当量)和碳酸钾(111mg，0.80mmol，3.00当量)的混合物。将所得混合物在60℃搅拌6小时并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化，提供8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3,5-二甲酸5-(叔丁基)酯3-甲酯(98mg，75％)。MS(ESI，正离子)m/z:484.2(M+1)。

步骤6

向在0℃的8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3,5-二甲酸5-叔丁基酯3-甲酯(98mg，0.20mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的混合物中分批添加LiAlH₄(15mg，0.40mmol，2.00当量)。将所得混合物在N₂下在25℃搅拌1小时。将反应混合物用THF(10mL)稀释，用水(0.1mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物溶于DMF(5mL)中，过滤并经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；15％MeCN/水至25％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供呈灰色固体的标题化合物(19.1mg，16％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ14.46(br,1H),12.76(s,1H),9.62(br,1H),9.54(s,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.28(s,1H),6.20(br,1H),4.91(s,2H),4.21(t,J＝5.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.75-3.65(m,2H),3.37-3.31(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.94-1.88(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:356.2(M+1)。

实施例80

8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-醇甲酸盐

步骤1

在250-mL圆底烧瓶中，放入1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(参考1)(2.0g，5.91mmol，1.00当量)、二噁烷(100mL)、水(20mL)、2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.1g，8.93mmol，1.50当量)、Cs₂CO₃(5.78g，17.74mmol，3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(340mg，0.29mmol，0.05当量)的混合物。将所得混合物在N₂下在80℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱纯化，提供5-(4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶(1.25g，58％)。MS(ESI，正离子)m/z:367.1(M+1)。

步骤2

将5-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-甲氧基吡啶(1.15g，3.14mmol，1.00当量)在P(OEt)₃(20mL)中的溶液在130℃搅拌24小时。将反应溶液冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化，提供7-(苄基氧基)-3,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(210mg，20％)。MS(ESI，正离子)m/z:335.1(M+1)。

步骤3

在25-mL圆底烧瓶中，放入7-(苄基氧基)-3,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(210mg，0.63mmol，1.00当量)、THF(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol，0.10当量)和Boc₂O(270mg，1.24mmol，2.00当量)的溶液。将所得溶液在25℃搅拌3小时并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱纯化，提供7-(苄基氧基)-3,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(230mg，84％)。MS(ESI，正离子)m/z:435.2(M+1)。

步骤4

向7-(苄基氧基)-3,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(220mg，0.51mmol，1.00当量)在MeOH(22mL)中的混合物添加220mg的10％Pd/C(60％水分)。将混合物脱气并用氢气吹扫三次。将所得混合物在室温在H₂气氛下搅拌6小时。滤出固体，并将滤液在真空下浓缩。这产生156mg(89％)的7-羟基-3,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:345.1(M+1)。

步骤5

在25-mL圆底烧瓶中，放入7-羟基-3,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、MeCN(10mL)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(80mg，0.43mmol，1.00当量)和碳酸钾(181mg，1.31mmol，3.00当量)的混合物。将所得混合物在60℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温。滤出固体，并将滤液在真空下浓缩。这产生135mg(68％)的3,8-二甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:456.2(M+1)。

步骤6

在25-mL圆底烧瓶中，放入3,8-二甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(125mg，0.27mmol，1.00当量)、乙醇(5mL)和浓HCl(水性，5mL)的溶液。将所得溶液在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶于DMF(5mL)中，过滤并经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；15％MeCN/水至25％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.1％甲酸)，提供呈浅黄色固体的标题化合物(42.6mg，40％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.0(s,1H),8.69(s,1H),8.15(s,1H),7.45(s,1H),6.98(s,1H),6.62(s,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,,2H),3.88(s,3H),3.14-3.03(m,6H),2.11-2.06(m,2H),1.90-1.85(m,4H)。MS(ESI，正离子)m/z:342.2(M+1)。

实施例81

4-[8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]-1H-吡唑盐酸盐

步骤1

向在0℃的7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(参考5，步骤2)(3.2g，9.45mmol，1.00当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液添加TEA(1.9g，18.90mmol，2.00当量)，随后添加TsCl(2.2g，11.34mmol，1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(116mg，0.95mmol，0.10当量)。将所得溶液在室温搅拌1小时并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化，提供7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(3.8g，82％)。MS(ESI，正离子)m/z:493.2(M+1)。

步骤2

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5-[(4-甲苯)磺酰基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(3.8g，7.71mmol，1.00当量)在三氟乙酸(30mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将所得溶液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱纯化，提供甲基1-氯-8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-醇(4.03g)。MS(ESI，正离子)m/z:403.1(M+1)。

步骤3

在250-mL圆底烧瓶中，放入1-氯-8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-醇(4.3g，10.67mmol，1.00当量)、CH₃CN(150mL)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(2.15g，11.74mmol，1.10当量)、Cs₂CO₃(10.4g，32.01mmol，3.00当量)和KI(178mg，1.07mmol，0.10当量)的混合物。将所得混合物在N₂下在85℃搅拌2小时。将混合物过滤并将滤饼用CH₃CN(2×50mL)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱纯化，提供1-[3-([1-氯-8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基)丙基]吡咯烷(1.6g，29％)。MS(ESI，正离子)m/z:514.1(M+1)。

步骤4

在40-mL小瓶中，放入1-[3-([1-氯-8-甲氧基-5-[(4-甲苯)磺酰基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基)丙基]吡咯烷(300mg，0.58mmol，1.00当量)、二噁烷(20mL)、水(2mL)、1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-吡唑-4-基硼酸(250mg，1.16mmol，2.00当量)、Cs₂CO₃(567mg，1.74mmol，3.00当量)和Pd(PPh₃)₄(35mg，0.03mmol，0.05当量)的混合物。将所得混合物在N₂下在80℃搅拌8小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱纯化，提供4-[8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]-1H-吡唑(310mg，97％)。MS(ESI，正离子)m/z:546.3(M+1)。

步骤5

在40-mL小瓶中，放入4-[8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]-1H-吡唑(350mg，0.64mmol，1.00当量)、二噁烷(10mL)、水(2mL)和氢氧化钠(76.8mg，1.92mmol，3.00当量)的混合物。将所得混合物在80℃搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(6/1)洗脱纯化，得到游离标题化合物。向在DCM(5mL)中的所获得化合物添加HCl/二噁烷(4M/二噁烷，1mL)并搅拌0.5小时。通过过滤收集固体，提供呈黄色固体的标题化合物(125.7mg，46％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ14.96(br,1H),13.46(s,1H),11.20(br,1H),8.50(s,1H),8.48(s,1H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝6.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(s,1H),4.24(t,J＝5.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.59-3.54(m,2H),3.39-3.27(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.32-2.23(m,2H),2.05-1.81(m,4H)。MS(ESI，正离子)m/z:392.2(M+1)。

实施例82

8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]甲醇三氟乙酸盐

步骤1

在50-mL密封管中，放入1-[3-([1-氯-8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基)丙基]吡咯烷(实施例81，步骤3)(320mg，0.62mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、TEA(182mg，1.80mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(22mg，0.03mmol，0.05当量)的混合物。将混合物脱气并用CO吹扫3次，然后在80℃在CO(20atm)下搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱纯化，提供8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酸甲酯(135mg，40％)。MS(ESI，正离子)m/z:538.1(M+1)。

步骤2

向在0℃冷却的[8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]甲醇(135mg，0.25mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的混合物边搅拌边添加LAH(19mg，0.5mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用四氢呋喃(10mL)稀释，用水(0.02mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.02mL)和水(0.06mL)淬灭。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物用DMF(5mL)稀释并经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；2％MeCN/水至17％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供呈浅黄色固体的标题化合物(30.4mg，17％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ14.18(br,1H),13.06(s,1H),9.76(br,1H),8.39(d,J＝6.6Hz,1H),7.88(d,J＝6.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.36(s,1H),5.47(s,2H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.69-3.65(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.10-3.03(m,2H),2.27-2.25(m,2H),2.10-2.06(m,2H),1.96-1.90(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:356.2(M+1)。

实施例83

3-[8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]-4H-1,2,4-三唑甲酸盐

步骤1

在40-mL小瓶中，放入8-甲氧基-5-[(4-甲基苯)磺酰基]-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酸甲酯(实施例82，步骤1)(350mg，0.65mmol，1.00当量)、乙醇(10mL)和N₂H₄.H₂O(98％，5mL)的溶液。将所得溶液在80℃搅拌16小时。将反应溶液在真空下浓缩，提供呈棕色油状物的标题化合物(320mg粗制物)。MS(ESI，正离子)m/z:384.2(M+1)。

步骤2

在40-mL小瓶中，放入8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-碳酰肼(320mg，0.83mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和DMFDMA(1mL)的溶液。将所得溶液在50℃搅拌3小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱纯化，提供N'-(8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-羰基)-N,N-二甲基甲腙(dimethylformohydrazonamide)(135mg，37％)。MS(ESI，正离子)m/z:439.3(M+1)。

步骤3

在5-mL小瓶中，放入N'-(8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-羰基)-N,N-二甲基甲腙(135mg，0.31mmol，1.00当量)、乙酸胺(71.6mg，0.93mmol，3.00当量)和乙酸(5mL)的溶液。将所得溶液在100℃搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物用MeOH(5mL)稀释，过滤并经受反相制备型HPLC(Waters Xbridge柱，19×150mm；2％MeCN/水至18％MeCN/水的梯度洗脱，经6分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.1％甲酸)，提供呈浅棕色固体的标题化合物(22.5mg，17％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.74(br,1H),9.26(s,1H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.24(s,2H),7.57(d,J＝5.4Hz,1H),7.13(s,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.87-2.82(m,2H),2.80-2.77(m,4H),2.12-2.04(m,2H),1.82-1.75(m,4H)。MS(ESI，正离子)m/z:393.2(M+1)。

实施例84

1-(1H-咪唑-5-基)-8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚三氟乙酸盐

步骤1

在50-mL圆底烧瓶中，放入1-(3-[[1-氯-8-甲氧基-5-(4-甲基苯磺酰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基]丙基)吡咯烷(200mg，0.39mmol，1当量)、二噁烷(5mL)、水(1mL)、1-(噁烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-咪唑(130mg，0.47mmol，1.20当量)、K₂CO₃(161mg，1.17mmol，3.00当量)、Pd(PPh₃)₄(23mg，0.02mmol，0.05当量)。将所得溶液在N₂下在100℃搅拌16小时。合并反应混合物并在真空下浓缩。使产物经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；20％MeCN/水至30％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(150mg，61％)。MS(ESI，正离子)m/z:630.3(M+1)。

步骤2

在50-mL圆底烧瓶中，放入8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(105mg，0.17mmol，1当量)、水(5mL)、氯化氢(12M，1mL)。将所得溶液在25℃搅拌1小时。将所得混合物浓缩。这产生100mg(粗制)的呈浅黄色固体的1-(1H-咪唑-5-基)-8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚。MS(ESI，正离子)m/z:546.2(M+1)。

步骤3

在50-mL圆底烧瓶中，放入1-(1H-咪唑-5-基)-8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.18mmol，1当量)、水(2mL)、二噁烷(2mL)、NaOH(15mg，0.37mmol，2当量)。将所得溶液在80℃搅拌8小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗反应混合物过滤并经受反相制备型HPLC(Waters SunFire柱，19×150mm；20％MeCN/水至30％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供呈棕色固体的标题化合物(20.1mg，22％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ13.09(s,1H),9.80(br,1H),8.84(s,1H),8.42-8.40(m,1H),8.34(s,1H),8.27(s,1H),7.82(d,J＝6.7Hz,1H),7.31(s,1H),4.23-4.17(m,2H),3.88(s,3H),3.65(2,3H),3.35(m,2H),3.08(m,2H),2.23-1.90(m,6H)。MS(ESI，正离子)m/z:392.2(M+1)。

实施例85

N,N-二乙基-8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺双甲酸盐

步骤1

在微波小瓶中，将7-(苄基氧基)-4-氯-1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(参考6)(210mg；0.59mmol；1.00当量)和二乙胺(215mg；2.94mmol；5.00当量)在NMP(2mL)中的混合物加热至100℃持续6小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-4-氯-N,N-二乙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺(200mg；82％)。MS(ESI，正离子)m/z:410.0(M+1)。

步骤2

在50mL圆底烧瓶中，将一缩二碳酸二叔丁酯(160mg；0.73mmol；1.50当量)添加到7-(苄基氧基)-4-氯-N,N-二乙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺(200mg；0.49mmol；1.00当量)和DMAP(12mg；0.10mmol；0.20当量)在乙腈(5mL)中的混合物。将反应搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱使用0％至30％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-4-氯-1-(二乙基氨基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(240mg；96％)。

步骤3

在50mL圆底烧瓶中，将7-(苄基氧基)-4-氯-1-(二乙基氨基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(240mg；0.47mmol；1.00当量)和碳载钯(50mg；0.05mmol；0.10当量)在甲醇(5mL)中的混合物在经由气球的氢气下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到1-(二乙基氨基)-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(180mg；99％)。MS(ESI，正离子)m/z:329.9(M-56)。

步骤4

将1-(二乙基氨基)-7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(200mg；0.52mmol；1.00当量)、1-(3-氯丙基)吡咯烷(143mg；0.78mmol；1.50当量)和碳酸钾(215mg；1.56mmol；3.00当量)在10mL的DMF中的混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物用1M HCl(4mL)稀释并加热至50℃持续1小时。将水层通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％甲酸水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到标题化合物(42mg；20％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.45(s,2H),7.93(d,J＝6.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.22(d,J＝6.3Hz,1H),7.20(s,1H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.63(q,J＝7.1Hz,4H),3.47(t,J＝7.0Hz,6H),2.40–2.23(m,2H),2.21–2.05(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,6H)。MS(ESI，正离子)m/z:392.2(M+1)。

实施例86

1-{4-氯-8-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-4-氯-1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(参考6)(810mg；2.27mmol；1.00当量)和吡咯烷(807mg；11.35mmol；5.00当量)在NMP(8mL)中的混合物在微波中在100℃加热2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制1-[7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷(926mg；99％)。

步骤2

将1-[7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷(310mg；0.76mmol；1.00当量)和铑(5％wt在氧化铝上)(78mg；0.04mmol；0.05当量)在甲醇(8mL)中的混合物在经由气球的氢气压力下搅拌30分钟。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到粗制4-氯-8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-醇(241mg；99％)。MS(ESI，正离子)m/z:317.7(M+1)。

步骤3

将4-氯-8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-醇(241mg；0.76mmol；1.00当量)、1-(3-氯丙基)吡咯烷(208mg；1.14mmol；1.50当量)和碳酸钾(314mg；2.28mmol；3.00当量)在DMF(5mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温。过滤并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％甲酸水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到标题化合物(12mg；4％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.78(s,1H),7.63(s,1H),7.26(s,1H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),3.97(s,7H),3.89–3.76(m,2H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),3.16(ddt,J＝11.3,8.2,4.4Hz,2H),2.34(t,J＝6.2Hz,2H),2.20(h,J＝3.4,2.7Hz,6H),2.07(dq,J＝10.8,5.8,4.7Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:429.2(M+1)。

实施例87

3-[({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)甲基]哌啶盐酸盐

将7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考7)(200.00mg；0.64mmol；1.00当量)、3-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(265.50mg；0.95mmol；1.50当量)和碳酸钾(175.61mg；1.27mmol；2.00当量)在乙腈(7mL)中的混合物加热至85℃持续4小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土塞过滤。将反应混合物在减压下浓缩，并用5mL的1MHCl稀释。将酸性溶液加热至50℃持续1小时并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex LunaC18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到标题化合物(146.00mg；60％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ9.40(s,1H),8.41(dd,J＝6.7,0.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.87(dd,J＝6.8,0.7Hz,1H),7.30(s,1H),4.18(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.06(dd,J＝9.6,6.9Hz,1H),3.97(s,3H),3.62(dd,J＝12.6,3.9Hz,1H),3.44–3.33(m,1H),3.00(dd,J＝13.3,10.7Hz,2H),2.41(dq,J＝7.9,3.9Hz,1H),2.13–1.97(m,2H),1.93–1.73(m,1H),1.67–1.50(m,1H)。MS(ESI，正离子)m/z:429.2(M+1)。

实施例88

[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲基胺盐酸盐

依照实施例87所述的合成顺序，从7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考7)合成标题化合物，不同的是使用(3-氯丙基)二甲胺代替3-(溴甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ9.40(s,1H),8.41(dd,J＝6.7,0.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.87(dd,J＝6.8,0.7Hz,1H),7.30(s,1H),4.18(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.06(dd,J＝9.6,6.9Hz,1H),3.62(dd,J＝12.6,3.9Hz,1H),3.44–3.33(m,1H),3.00(dd,J＝13.3,10.7Hz,2H),2.41(dq,J＝7.9,3.9Hz,1H),2.13–1.97(m,2H),1.93–1.73(m,1H),1.67–1.50(m,1H)。MS(ESI，正离子)m/z:300.1(M+1)。

实施例89

1-{8-甲氧基-4-甲基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基}吡咯烷盐酸盐

步骤1

将1-[7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷(实施例86，步骤1)(1.50g；3.68mmol；1.00当量)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.2g；5.52mmol；1.50当量)和N,N-二甲基氨基吡啶(90mg；0.74mmol；0.20当量)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱使用0％至40％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(1.45g；78％)。MS(ESI，正离子)m/z:508.2(M+1)。

步骤2

将7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(300mg；0.59mmol；1.00当量)、三环己基膦(17mg；0.06mmol；0.10当量)、甲基硼酸(106mg；1.77mmol；3.00当量)、二乙酰氧基钯(13mg；0.06mmol；0.10当量)和碳酸钾(245mg；1.77mmol；3.00当量)在DMF(3mL)中的混合物在微波中在140℃加热1小时。将反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱使用0％至45％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-8-甲氧基-4-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(200mg；69％)。MS(ESI，正离子)m/z:488.0(M+1)。

步骤3

将7-(苄基氧基)-8-甲氧基-4-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(200mg；0.41mmol；1.00当量)和碳载钯(44mg；0.04mmol；0.10当量)在甲醇(5mL)中的混合物在经由气球的氢气压力下搅拌。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到粗制7-羟基-8-甲氧基-4-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(163.00mg；99％)。

步骤4

将7-羟基-8-甲氧基-4-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(163mg；0.41mmol；1.00当量)、1-(3-氯丙基)吡咯烷(113mg；0.62mmol；1.50当量)和碳酸钾(141mg；1.03mmol；2.50当量)在DMF(3mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物用1M HCl(5mL)稀释并加热至50℃持续1小时。将水层通过制备型HPLC HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到标题化合物(47mg；28％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.65(s,1H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(s,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.96–3.90(m,4H),3.83–3.81(m,2H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),3.16(q,J＝8.7,7.9Hz,2H),2.46(d,J＝1.1Hz,3H),2.33(p,J＝6.5Hz,2H),2.18(p,J＝3.2Hz,6H),2.07(dd,J＝7.8,4.9Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:408.9(M+1)。

实施例90

[3-({8-甲氧基-1-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲基胺盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(250mg；0.57mmol；1.00当量)、甲基硼酸(68mg；1.14mmol；2.00当量)、碳酸钾(314mg；2.28mmol；4.00当量)和Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(46mg；0.06mmol；0.10当量)在NMP(3mL)中的混合物放入微波小瓶中。在微波中将反应加热至120℃持续1小时。用水稀释反应。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机物，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱使用0％至50％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(180mg；75％)。MS(ESI，正离子)m/z:363.0(M-56)。

步骤2

将7-(苄基氧基)-8-甲氧基-1-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(180mg；0.43mmol；1.00当量)、10％碳载钯(45mg；0.04mmol；0.10当量)和甲醇(5mL)合并。在经由气球的氢气压力下搅拌3小时。通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩，得到作为粗制物的7-羟基-8-甲氧基-1-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(140mg；99％)。MS(ESI，正离子)m/z:273.0(M-56)。

步骤3

将7-羟基-8-甲氧基-1-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(140mg；0.43mmol；1.00当量)、(3-氯丙基)二甲胺(104mg；0.85mmol；2.00当量)和碳酸钾(118mg；0.85mmol；2.00当量)在DMF(5mL)中合并。将反应加热至100℃持续5小时。使反应冷却至室温。通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩。将1M HCl添加到所得残余物中，并加热至50℃持续1小时。将残余物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18,21x 250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到标题化合物(90.00mg；67％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.35(s,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,2H),4.04(s,3H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.20(s,3H),3.01(s,6H),2.43–2.28(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:314.5(M+1)。

实施例91

[3-({1-乙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二甲基胺盐酸盐

依照类似于实施例90所述的合成顺序，使用乙基硼酸代替甲基硼酸，从7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考5)合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.36(s,1H),4.33(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.57(q,J＝7.6Hz,2H),3.44(q,J＝7.5Hz,2H),3.00(s,6H),2.40–2.28(m,2H),1.56(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI，正离子)m/z:328.1(M+1)。

实施例92

(3-{[8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲基胺盐酸盐

步骤1

将7-(苄基氧基)-4-氯-1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(参考6)(810mg；2.27mmol；1.00当量)和吡咯烷(807mg；11.35mmol；5.00当量)在NMP(7.5mL)中的混合物在微波中在100℃加热2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥、过滤并在减压下浓缩，得到1-[7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷(926mg；99％)。

步骤2

将1-[7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-基]吡咯烷(1.5g；3.68mmol；1.00当量)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.2g；5.52mmol；1.50当量)和DMAP(90mg；0.74mmol；0.20当量)在二氯甲烷(18mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱使用0％至40％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(1.45g；78％)。MS(ESI，正离子)m/z:508.2(M+1)。

步骤3

在50mL圆底烧瓶中，将7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(750mg；1.48mmol；1.00当量)、10％碳载钯(157mg；0.15mmol；0.10当量)和甲醇(15mL)在经由气球的氢气压力下搅拌。将反应搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并浓缩，获得作为粗制物的7-羟基-8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(566mg；99％)。MS(ESI，正离子)m/z:327.8(M-56)。

步骤4

在10mL闪烁小瓶中，将在DMF(3mL)中的7-羟基-8-甲氧基-1-(吡咯烷-1-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(170mg；0.44mmol；1.00当量)、(3-氯丙基)二甲胺(70mg；0.58mmol；1.30当量)和碳酸钾(183mg；1.33mmol；3.00当量)加热至100℃持续3小时。将反应混合物冷却至室温。将反应通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩。将1M HCl添加到所得残余物中，并在50℃搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％水性HCl梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到标题化合物(100mg；51％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.65(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝6.9Hz,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.96(d,J＝7.1Hz,7H),3.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(s,6H),2.33(p,J＝6.5Hz,2H),2.25–2.09(m,4H)。MS(ESI，正离子)m/z:369.0(M+1)。

实施例93

7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-8-甲氧基-N,N-二甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺盐酸盐

使用实施例92所述的合成顺序制备标题化合物，但改变步骤1如下：

在加盖微波小瓶中，将在DMF(4mL)中的7-(苄基氧基)-4-氯-1-氟-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(参考6)(220mg；0.62mmol；1.00当量)和2M氢氧化钠(0.40mL；0.80mmol；1.30当量)放入微波反应器中。在微波中将反应在160℃加热1小时。使反应冷却至室温。用水稀释反应，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机物合并，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到作为粗混合物的7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-N,N-二甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺(235mg；99％)。

依照用于制备实施例92，步骤2-4的操作，从7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基-N,N-二甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-胺制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.24(s,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(s,3H),3.46(t,J＝7.2Hz,2H),3.36(s,6H),3.01(s,6H),2.35(t,J＝6.5Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:343.3(M+1)。

实施例94

1-[3-({8-甲氧基-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

将1-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷、实施例88(70mg；0.22mmol；1.00当量)、碳酸二甲酯(39mg；0.43mmol；2.00当量)和碳酸钾(59mg；0.43mmol；2.00当量)在DMF(2mL)中的混合物放入微波小瓶中。在微波中将反应加热至100℃持续30分钟。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到标题化合物(10mg；11％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ9.42(s,1H),8.47(dd,J＝6.9,0.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(s,1H),4.43–4.36(m,2H),4.08(s,3H),4.00(s,3H),3.91–3.75(m,2H),3.50(q,J＝6.4,5.8Hz,2H),3.17(dt,J＝13.3,7.1Hz,2H),2.36(h,J＝7.5,7.0Hz,2H),2.20(d,J＝7.6Hz,2H),2.13–2.00(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:340.1(M+1)。

实施例95

(3-{[8-甲氧基-1-(甲基硫基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)二甲基胺盐酸盐

步骤1

在微波小瓶中向[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]二甲胺(300mg；0.90mmol；1.00当量)和2-氯-3-吡啶基硼酸(240mg；1.53mmol；1.70当量)在DMF(5mL)中的混合物添加碳酸钾(0.90mL；2.00mol/L；1.80mmol；2.00当量)，随后添加Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(37mg；0.05mmol；0.05当量)。将反应加热至120℃持续30分钟。将反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到作为粗制物的{3-[4-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丙基}二甲胺(250mg；76％)。MS(ESI，正离子)m/z:366.2(M+1)。

步骤2

将甲硫醇钠(144mg；2.05mmol；3.00当量)添加到微波小瓶中在DMSO(3mL)中含有{3-[4-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丙基}二甲胺(250mg；0.68mmol；1.00当量)的溶液中。在微波中将反应加热至100℃持续40分钟。将反应用1M HCl(10mL)稀释并用乙酸乙酯洗涤。收集酸性水层并通过制备型HPLC纯化产物(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到(3-{2-甲氧基-4-[2-(甲基硫基)吡啶-3-基]-5-硝基苯氧基}丙基)二甲胺(50mg；19％)。MS(ESI，正离子)m/z:378.1(M+1)。

步骤3

在加盖的20mL闪烁小瓶中，将(3-{2-甲氧基-4-[2-(甲基硫基)吡啶-3-基]-5-硝基苯氧基}丙基)二甲胺(50mg；0.13mmol；1.00当量)在亚磷酸三乙酯(2mL)中的溶液加热至120℃持续18小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将所得残余物用1M HCl稀释并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-60％乙腈/0.1％水性HCl梯度经13分钟，流速22ml/min)，得到标题化合物(4mg；7％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(s,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,2H),4.02(s,3H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),3.01(s,3H),3.00(s,6H),2.35(ddd,J＝12.7,7.0,5.5Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:346.2(M+1)。

实施例96

1-(3-{[8-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基]氧基}丙基)吡咯烷三氟乙酸盐

步骤1

将1-[3-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(参考3)(800mg；2.23mmol；1.00当量)、2-氟-3-吡啶基硼酸(627mg；4.45mmol；2.00当量)、碳酸钾(3.3mL；2.00mol/L；6.68mmol；3.00当量)和Pd(dppf)₂Cl₂.DCM(182mg；0.22mmol；0.10当量)在微波小瓶中的DMF(8mL)中合并。在微波反应器中将反应加热至130℃持续1小时。将反应通过硅藻土塞过滤，用水稀释滤液并用乙酸乙酯洗涤水层。将有机物合并，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物用硅胶使用0％至20％甲醇/DCM进行纯化，得到2-氟-3-{5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡啶(316.00mg；38％)。

步骤2

在50-mL圆底烧瓶中，放入2-氟-3-[5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]吡啶(300mg，0.80mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、2-甲氧基乙-1-醇(91.2mg，1.20mmol，1.50当量)、Cs₂CO₃(782mg，2.40mmol，3.00当量)。将所得溶液在100℃搅拌3小时。将粗反应混合物过滤并经受反相制备型MPLC(Prep-C18，120g，Tianjin Bonna-Agela Technologies；10％MeCN/水至20％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.1％甲酸)，提供呈黄色固体的3-(5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(0.18g，52％)。MS(ESI，正离子)m/z:432.2(M+1)。

步骤3

在50-mL圆底烧瓶中，放入3-(5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(150mg，0.35mmol，1.00当量)、P(OEt)₃(8mL)。将所得溶液在120℃搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩。将粗反应混合物过滤并经受反相制备型HPLC(Prep-C18，Waters SunFire柱，19×150mm；20％MeCN/水至30％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供呈浅黄色半固体的标题化合物(15.9mg，8.9％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),9.59(br,1H),7.89(d,J＝5.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.16-7.07(m,2H),4.62(dd,J＝5.8,3.7Hz,2H),4.15(t,J＝5.8Hz,2H),3.83(d,J＝4.4Hz,1H),3.66(dt,J＝11.1,6.0Hz,2H),3.39(d,J＝10.5Hz,6H),3.07(dq,J＝14.3,7.5Hz,2H),2.19(dq,J＝12.4,6.4Hz,2H),2.04(q,J＝6.9,5.9Hz,2H),1.89(p,J＝5.3Hz,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:400.2(M+1)。

实施例97

8-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-醇三氟乙酸盐

步骤1

在50-mL圆底烧瓶中，放入7-(苄基氧基)-1-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(参考5)(400mg，1.18mmol，1.00当量)、甲醇钠-MeOH(30％，10mL)。将所得溶液在120℃搅拌48小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)施加至硅胶柱上。这产生285mg(72％)的呈黄色固体的7-(苄基氧基)-1,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚。MS(ESI，正离子)m/z:335.1(M+1)。

步骤2

在50-mL圆底烧瓶中，放入7-(苄基氧基)-1,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(275mg，0.82mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol，1.00当量)、Boc₂O(180mg，0.82mmol，1.00当量)。将所得溶液在25℃搅拌4小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加至硅胶柱上。这产生260mg(73％)的呈黄色固体的7-(苄基氧基)-1,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:435.2(M+1)。

步骤3

向7-(苄基氧基)-1,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(250mg，0.58mmol，1.00当量)在MeOH(25mL)中的溶液添加25mg的10％Pd/C(50％水分)。将混合物脱气并用氢气吹扫三次。将所得混合物在室温在H₂气氛下搅拌6小时。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。这产生200mg(粗制)的呈浅黄色固体的1,7-二羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:331.1(M+1)。

步骤4

在50-mL圆底烧瓶中，放入1,7-二羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(190mg，0.55mmol，1.00当量)、MeCN(8mL)、碳酸钾(229mg，1.66mmol，3.00当量)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(101.5mg，0.55mmol，1.00当量)。将所得溶液在60℃搅拌3小时。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。这产生120mg(48％)的呈浅黄色固体的1,8-二甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z:456.2(M+1)。

步骤5

在50-mL圆底烧瓶中，放入1,8-二甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(110mg，0.24mmol，1.00当量)、乙醇(3mL)、氯化氢(3mL)。将所得溶液在100℃搅拌24小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗反应混合物过滤并经受反相制备型HPLC(Prep-C18，Waters SunFire柱，19×150mm；20％MeCN/水至30％MeCN/水的梯度洗脱，经10分钟时间段，其中两种溶剂均含有0.05％TFA)，提供呈灰白色固体的标题化合物(39.1mg，28％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),11.01(d,J＝5.8Hz,1H),9.53(br,1H),7.62(s,1H),7.20(t,J＝6.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.48(d,J＝7.1Hz,1H),4.12(t,J＝5.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.65(s,2H),3.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.03-3.12(m,2H),2.15-2.20(m,2H),2.06-2.10(m,2H),1.87-1.96(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:342.2(M+1)。

实施例98

3-[3-({8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐

步骤1

将7-羟基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(参考7)(65.00mg；0.21mmol；1.00当量)悬浮于乙腈(3mL)中。添加1-氯-3-碘丙烷(44μL；0.41mmol；2.00当量)，然后添加碳酸钾(37mg；0.268mmol；1.28当量)。将反应在80℃的加热块中搅拌。在6小时后，将反应冷却，过滤，用热乙腈冲洗并蒸发。将混合物通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，给出一些7-(3-氯丙氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(9mg，11％)。MS(ESI，正离子)m/z:391.2(M+1)。

步骤2

将7-(3-氯丙氧基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(38.00mg；0.10mmol；1.00当量)溶于DMF(1mL)中。将3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐(19.49mg；0.15mmol；1.50当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，添加碘化钾(16.14mg；0.10mmol；1.00当量)和碳酸钾(33.54mg；0.24mmol；2.50当量)。将反应在80℃的加热块中搅拌。在14小时后，将反应蒸发。将残余物溶于庚烷中，再次蒸发并置于真空下。通过反相色谱纯化(Waters XSelect CSH C18柱，19×250mm，0-60％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度)给出标题化合物(5.6mg，13％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝6.9Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.13(s,1H),4.75(t,J＝7.3Hz,2H),4.03(s,3H),3.91–3.86(m,2H),3.42–3.36(m,4H),2.64–2.59(m,2H),2.55–2.52(m,2H),2.42–2.37(m,1H),2.33–2.27(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.58–1.51(m,1H)。MS(ESI，正离子)m/z:352.3(M+1)。

实施例99

1-[3-({8-甲氧基-3-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

使用实施例29所述的合成操作制备标题化合物，但改变步骤1如下：

将1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(参考1；500.00mg；1.48mmol；1.00当量)、6-甲基-3-吡啶基硼酸(222.74mg；1.63mmol；1.10当量)、碳酸钠(235.07mg；2.22mmol；1.50当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(54.10mg；0.07mmol；0.05当量)在1,4-二噁烷(14.79mL)和水(1.10mL)中的混合物进行三个排空/重新填充氩气循环，然后将其在氩气气氛下加热至85℃。在36小时后，将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以获得深色油状物。将该物质吸收到硅胶塞上并通过柱色谱(24G ISCO Gold)用0-70％EtOAc/庚烷洗脱纯化，提供5-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-甲基吡啶(219mg；42％)。

在步骤5后，获得呈无色自由流动粉末的标题化合物(8.2mg；50％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.65(s,1H),9.99(s,1H),9.40(s,1H),7.97(s,1H),7.69(s,1H),7.22(s,1H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.59(br.s,2H),3.36-3.30(m,2H),3.02(br.s,2H),2.71(s,3H),2.19(p,J＝7.4Hz,2H),2.02(br.s,2H),1.86(br.s,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:340.3(M+1)。

实施例100

1-[3-({1,8-二甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

使用实施例29所述的合成操作制备标题化合物，但改变步骤1如下：

将1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(参考1；488.00mg；1.44mmol；1.00当量)、(来自先前反应的RSM)2-甲氧基-3-吡啶基硼酸(242.79mg；1.59mmol；1.10当量)、碳酸钠(229.43mg；2.16mmol；1.50当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(52.80mg；0.07mmol；0.05当量)在1,4-二噁烷(14.43mL)和水(1.07mL)中的混合物进行三个排空/重新填充氩气循环，然后将其在氩气气氛下加热至85℃。在17小时后，将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以获得深色油状物。将该物质吸收到硅胶塞上并通过柱色谱(24G ISCO Gold)用0-40％EtOAc/庚烷洗脱纯化，提供3-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-甲氧基吡啶(200mg；38％)。

在步骤5后，获得呈无色自由流动粉末的标题化合物(75.2mg；71％)。MS(ESI，正离子)m/z:356.4(M+1)。

实施例101

1-[3-({3-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]吡咯烷盐酸盐

如下使用实施例29所述的合成操作制备标题化合物，但如下所述改变步骤1并且新增步骤4A(介于步骤4与5之间)：

步骤1

将1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(参考1；600.00mg；1.77mmol；1.00当量)、6-氯-3-吡啶基硼酸(307.14mg；1.95mmol；1.10当量)、碳酸钠(282.09mg；2.66mmol；1.50当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(64.91mg；0.09mmol；0.05当量)在1,4-二噁烷(17.74mL)和水(1.31mL)中的混合物进行三个排空/重新填充氩气循环，然后将其在氩气气氛下加热至85℃。在17小时后，将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以获得深色油状物。将该物质吸收到硅胶塞上并通过柱色谱(40G ISCO Gold)用0-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，提供5-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-氯吡啶(462mg；70％)。

步骤4A

将7-(苄基氧基)-3-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(71.00mg；0.16mmol；1.00当量)、环丙基硼酸(48.63mg；0.57mmol；3.50当量)、三环己基磷烷(4.54mg；0.02mmol；0.10当量)和磷酸三钾(68.68mg；0.32mmol；2.00当量)在甲苯(0.81mL)和水(0.04mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加乙酸钯(3.63mg；0.02mmol；0.10当量)并将密封小瓶加热至100℃过夜。然后将混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。

将残余物通过柱色谱(4G ISCO Gold)用0-40％EtOAc/庚烷洗脱纯化，获得呈白色固体的7-(苄基氧基)-3-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯。

在步骤5后，获得呈无色自由流动粉末的标题化合物(75.2mg；71％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.58(s,1H),10.33(s,1H),9.34(s,1H),8.00(s,1H),7.45(s,1H),7.21(s,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.62-3.52(m,2H),3.32-3.29(m,2H),3.06-2.95(m,2H),2.40(dq,J＝8.7,5.2,4.4Hz,1H),2.20(p,J＝6.2Hz,2H),2.05-1.95(m,2H),1.92–1.81(m,2H),1.26-1.19(d,J＝8.1Hz,2H),1.14–1.08(m,2H)。MS(ESI，正离子)m/z:366.4(M+1)。

实施例102

[3-({1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基}氧基)丙基]二乙胺盐酸盐

使用实施例29所述的合成顺序制备标题化合物，但改变步骤4如下：

将7-(3-氯丙氧基)-1-环丙基-8-甲氧基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁酯(40.00mg；0.09mmol；1.00当量)、碘化钾(1.54mg；0.01mmol；0.10当量)和N-乙基乙胺(0.06mL；0.60mmol；6.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.46mL)中的混合物加热至70℃。在3小时后，将混合物冷却至环境温度，用1:1PhMe/EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。

将粗制油状物溶于DCM(1.5mL)中并在环境温度下用TFA(0.7mL)处理。在3小时后，将混合物在真空中浓缩。将油状残余物溶于1N HCl(约1.5mL)中并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18，21×250mm，0-70％乙腈/0.1％HCl水溶液梯度经13分钟，流速22ml/min)，提供标题化合物(18mg；53％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.95(s,1H),12.96(s,1H),10.05(s,1H),8.21(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝6.7Hz,1H),7.32(s,1H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.22(p,J＝5.0Hz,2H),3.14(td,J＝7.3,4.8Hz,4H),3.02(ddd,J＝13.8,8.6,5.3Hz,1H),2.20(q,J＝7.4,6.7Hz,2H),1.46–1.39(m,2H),1.35–1.30(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,6H)。MS(ESI，正离子)m/z:368.4(M+1)。

生物实施例

实施例1

G9a酶活性测定的确定

使用G9a AlphaLISA测定检测化合物对生物素化组蛋白H3肽的甲基修饰。这些修饰是通过G9a酶的组蛋白甲基转移酶活性完成的。所述测定由在615nm处读取化学发光信号组成；该信号通过在680nm处的激光激发产生，所述激光激发在供体珠与受体珠之间转移反应性单态氧。供体珠与链霉亲和素缀合且结合至肽上的生物素。受体珠与识别肽上特异性G9a甲基标记的抗体缀合。如果肽上有甲基标记，则受体珠将结合至所述肽。在结合时，受体珠将处于供体珠的近邻(＜200nm)，且当供体珠被激发时，氧的转移可发生且将产生强信号。如果没有甲基标记，则珠之间的相互作用将不会发生，且信号将维持在背景水平。

对于所述测定，使用以下缓冲剂来设置反应：50mM Tris-HCl pH9、50mM NaCl、0.01％Tween-20和1mM DTT(开始反应之前新鲜添加)。通过添加最终浓度0.15nM G9a、10uMS-腺苷-甲硫氨酸和100nM生物素化组蛋白3肽来设置所述测定(1-21)。将反应在室温温育1小时，且后续通过添加最终浓度20ug/mL的受体珠(抗H3k9me2 AlphaLISA受体珠，PerkinElmer#AL117)淬灭。将受体珠温育1小时。在1小时后，添加最终浓度20ug/mL的供体珠(α链霉亲和素供体珠，PerkinElmer#6760002)。将供体珠温育0.5小时。在添加到反应中之前，供体珠和受体珠两者都再悬浮于AlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1试剂盒(PerkinElmer#AL008)中。对供体珠和受体珠的所有操作和温育都是在柔和光下完成。在α模式下的EnVision板读取仪中检测信号(参见ACS Med Chem Lett.2014Jan 2；5(2):205-9)。

计算每种化合物稀释的抑制百分比，并计算产生50％抑制的浓度。该值呈现为IC₅₀。在以下提供本申请的代表性数量的化合物的IC₅₀值(nM)。

表B

实施例2

胎儿血红蛋白诱导测定

所有研究均使用获自健康成人人类供体的冷冻保存骨髓CD34⁺造血细胞。利用由两期组成的21天离体无血清培养系统。在培养期I(培养第1-7天)中，将CD34⁺细胞置于含有StemPro-34完全培养基(l-谷氨酰胺、pen-strep和StemPro-34营养补充剂)(Invitrogen，Carlsbad，CA)的培养基中，其补充有50ng/mL SCF(HumanZyme，Chicago，IL)、50ng/mLFLT3-配体(HumanZyme)和10ng/mL IL-3(HumanZyme)。在培养的第一期(第0-7天)期间，CD34⁺细胞分化成包括成红血细胞的祖细胞群。在7天后，将细胞转移至红细胞生成素(EPO；Stemcell)补充培养基(第2期；培养第7-21天)中，其包含下列：StemPro-34完全培养基、4U/mL EPO、3μM米非司酮(mifepristone)(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)、10μg/mL胰岛素(Sigma Aldrich)、3U/mL肝素(Sigma Aldrich)和0.8mg/mL全转铁蛋白(Sigma Aldrich)。在第2期第7-21天期间添加化合物以测试胎儿血红蛋白产生(参见Blood.2015Jul 30；126(5):665-72)。

α、β和γ球蛋白基因的表达水平通过定量PCR分析进行评估。HbF蛋白质水平通过人类血红蛋白F酶联免疫吸附测定(ELISA)定量试剂盒(Bethyl Laboratory，Montgomery，TX，USA)进行评估。通过流式细胞术分析评估表达HbF的细胞百分比。简言之，根据制造商说明书(Qiagen，Germany)制备RNA样本并合成互补DNA。使用TaqMan Gene ExpressionMaster执行人类球蛋白基因的qRT-PCR分析。

表C

制剂实施例

以下是含有本申请的化合物的代表性药物制剂。

片剂制剂

将以下成分密切混合，并压制成有单一刻痕的片剂。

胶囊制剂

将以下成分密切混合，并装入硬壳明胶胶囊中。

注射用制剂

在2％HPMC中本申请的化合物(例如化合物1)、在DI水中1％Tween80，用MSA使pH为2.2，加适量至至少20mg/mL

吸入组合物

为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg的本申请披露的化合物与50mg的无水枸橼酸和100mL的0.9％氯化钠溶液混合。将混合物并入适于吸入给药的吸入递送单位中，例如喷雾器。

局部凝胶组合物

为了制备药物局部凝胶组合物，将100mg本申请披露的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物并入适于局部给药的容器中，例如管。

眼用溶液组合物

为了制备药物眼用溶液组合物，将100mg本申请披露的化合物与0.9g NaCl在100mL纯化水中混合，并使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得的等渗溶液并入适于眼用给药的眼用递送单位中，诸如滴眼剂容器。

鼻腔喷雾溶液

为了制备药物鼻腔喷雾溶液，将10g本申请披露的化合物与30mL的0.05M磷酸盐缓冲液(pH 4.4)混合。将溶液放入鼻腔给药器中，所述给药器被设计为每次施用递送100μL的喷雾。

Claims (124)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X为N或CR¹；

Y为N或CR²；

P、Q、T和U独立地为CH、C(当R⁴或R⁵附接时)或N；前提是P、Q、T和U中的至少一个且不多于两个为N；

Z为O、S或NR⁶，其中R⁶为氢、烷基或环烷基；

R¹为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；

R²为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；

R³为-W-亚烷基-R⁷，其中：

W为键、NH、O或S；

亚烷基任选地经R⁸取代，其中R⁸为卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基或烷氧基，且所述亚烷基中的一个CH₂任选地被NH或O代替；且

R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为氢、烷基或卤代烷基；或R^a和R^b与和它们所附接的氮一起形成杂环氨基、桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述杂环氨基、桥联的杂环氨基和螺杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或者

R⁷为杂环基，其在环碳原子处附接至所述亚烷基且任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；

R⁴和R⁵独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、NH₂、NR^cR^d、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基硫基、烷氧基烷基氧基、苯基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代，且其中R⁴和R⁵的烷基任选地经环烷基取代，且R⁴和R⁵的烯基和炔基独立地任选地经羟基或环烷基取代；

R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基；

R^d为烷基、环烷基或杂环基；或者

R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至7元杂环氨基；且

v和w独立地为0或1。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为NR⁶。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为H。

4.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR¹；且Y为CR²。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氢。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为烷氧基。

7.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR¹；且Y为N。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为烷氧基。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为甲氧基。

11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为烷基。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为N；且Q、T和U各自为CH。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P、Q和U各自为CH；且T为N。

14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P和T各自为N；且Q和U各自为CH。

15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N；且T和U各自为CH。

16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P、T和U各自为CH；且Q为N。

17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P、Q和T各自为CH；且U为N。

18.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P和U各自为CH；T为C(其中R⁵附接)且Q为N。

19.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N；T为C(其中R⁵附接)；且U为CH。

20.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P和T各自为CH；Q和U为N。

21.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P和Q各自为CH；T为C(其中R⁵附接)；且U为N。

22.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N；T为CH；且U为C(其中R⁵附接)。

23.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N；T为CH；且U为N。

24.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R⁴附接)；Q为N；T为CR⁵(其中R⁵附接)；且U为N。

25.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为N；且P、T和U独立地为CH或C(当R⁴或R⁵附接时)。

26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为CR⁴。

27.根据权利要求25或26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CH。

28.根据权利要求25或26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CR⁵。

29.根据权利要求25-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为CH。

30.根据权利要求25-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为CR⁵。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为O。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在-W-亚烷基-R⁷中的所述亚烷基未经取代。

33.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R³中的-W-亚烷基-为-(CH₂)₂-*、-(CH₂)₃-*、-(CH₂)₄-*、-CH₂CH(CH₃)CH₂-*、*-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-O-(CH₂)-*、-O-(CH₂)₂-*、-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-*、-O-(CH₂)₃-*、-OCH₂CH(F)CH₂-*、-OCH₂CH(OH)CH₂-*、-OCH₂CH(OCH₃)CH₂-*或-OCH₂CH(OCF₃)CH₂-*，其中*指示附接至R⁷的点。

34.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-W-亚烷基-为-(CH₂)₂-*、-(CH₂)₃-*、-(CH₂)₄-*、-CH₂CH(CH₃)CH₂-*、-O-(CH₂)₂-*、-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-*或-O-(CH₂)₃-*，其中*指示附接至R⁷的点。

35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-W-亚烷基-为-O-(CH₂)₃-*，其中*指示附接至R⁷的点。

36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为氢、烷基或卤代烷基。

37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^a和R^b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

38.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-NR^aR^b为NH₂、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基或(乙基)(甲基)氨基。

39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-NR^aR^b为二甲基氨基。

40.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为-NR^aR^b，其中-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成杂环氨基，其中所述杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述杂环氨基为4元杂环氨基或5元杂环氨基，其任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

42.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环氨基为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基，每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自甲基、羟基、甲氧基和氟的取代基取代。

43.根据权利要求40-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基、3(S)-氟吡咯烷-1-基、3(R)-氟吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、3,5-二甲基吡咯烷-1-基或3,3-二甲基吡咯烷-1-基。

44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基。

45.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为杂环基，其在环碳原子处附接至所述亚烷基且任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为哌啶-3-基。

47.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为任选地经烷基取代的哌啶-3基。

48.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为-O-(CH₂)₃-吡咯烷-1-基、-O-(CH₂)₃-哌啶-1-基、-O-(CH₂)-哌啶-3-基或-O-(CH₂)₃-吗啉-4-基，其中吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基和吗啉-4-基各自任选地经一个或两个独立地选自甲基、羟基、甲氧基和氟的取代基取代。

49.根据权利要求1-11、18、19、21、22或24-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为0。

50.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为1。

51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为NH₂、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基或羟基烷基。

52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为NH₂、氟、氯、甲基、乙基、羟基、甲氧基、环丙基、环戊基或羟基甲基。

53.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为烷基。

54.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为环烷基。

55.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为卤素。

56.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为羟基或羟基烷基。

57.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为NH₂。

58.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为烷氧基。

59.根据权利要求1-11、15、19或22-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为0。

60.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为1。

61.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为羟基。

62.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、NH₂、NR^cR^d、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基硫基、烷氧基烷基氧基、苯基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述苯基、杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基的取代基取代，且其中R⁴的烷基任选地经环烷基取代，且R⁴的烯基和炔基任选地经羟基或环烷基取代；R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基；且R^d为烷基、环烷基或杂环基；或者R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至6元杂环氨基。

63.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为烷基或环烷基。

64.根据权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为选自环丙基、环丁基或环戊基的环烷基，其中所述环丙基、环丁基和环戊基任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代。

65.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为NH₂、NR^cR^d、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基或氨基烷基氨基。

66.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为杂芳基、杂环基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基的取代基取代。

67.根据权利要求62或66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为杂环基。

68.根据权利要求62、66或67所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环基为杂环氨基，其任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代，且其中所述烷基、烯基和炔基任选地经羟基和未取代的环烷基取代。

69.根据权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环氨基为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。

70.根据权利要求62或65所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为NR^cR^d。

71.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至6元杂环氨基。

72.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、氟、氯、环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯-1-基、2-环丙基乙炔基、2-环丙基乙烯基、2-环丙基乙基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-(羧甲基)吡咯烷-1-基、2-羧基吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-羟基哌啶-1-基、吗啉-4-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、噁烷-2-基、噁烷-3-基、噁烷-4-基、四氢吡喃-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、噁烷-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、2-乙氧基乙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、(环丙基甲基)氨基、(环丁基甲基)氨基、(环戊基甲基)氨基、(环己基甲基)氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基、二-(正丙基)氨基、二-(异丙基)氨基、二-(正丁基)氨基、二-(异丁基)氨基、二-(叔丁基)氨基、(甲基)(乙基)氨基、2-乙氧基乙基氨基、3-甲氧基丙-2-基氨基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-1-基、羟基甲基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基吡啶-4-基、6-二氟甲氧基吡啶-3-基、4-甲基氨基吡啶-2-基、2-甲基氨基吡啶-4-基、6-甲基氨基-吡啶-2-基、4-二氟甲基苯基、2-羟基丙-2-基、4-(2-羟基丙基)苯基、4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基、2-(羧基甲基)苯基、2-羧基苯基、2-甲氧基乙氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、羟基、甲基亚磺酰基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基丙烷-2-基、1-氮杂螺[3,4]辛烷-1-基、4-氮杂螺[2,4]庚烷-4-基、5-氮杂螺[3,4]辛烷-5-基、1-氮杂螺[3,3]庚烷-1-基、2-氧杂-5-氮杂螺[3,4]辛烷-5-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3,3]庚烷-1-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3,4]辛烷-1-基、7-氧杂-1-氮杂螺[4,4]壬烷-1-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基或7,7-二氧化-7-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-基。

73.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

74.根据权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

75.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为环丙基、1-甲基环丙基、环丁基或环戊基。

76.根据权利要求75所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为环丙基。

77.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-(羧基甲基)吡咯烷-1-基、2-羧基吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-羟基哌啶-1-基、吗啉-4-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、噁烷-2-基、噁烷-3-基、噁烷-4-基、四氢吡喃-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-1-基、羟基甲基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基吡啶-4-基、6-二氟甲氧基吡啶-3-基、4-甲基氨基吡啶-2-基、2-甲基氨基吡啶-4-基或6-甲基氨基-吡啶-2-基。

78.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-(羧基甲基)吡咯烷-1-基或2-羧基吡咯烷-1-基。

79.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为1-氮杂螺[3,4]辛烷-1-基、4-氮杂螺[2,4]庚烷-4-基、5-氮杂螺[3,4]辛烷-5-基、1-氮杂螺[3,3]庚烷-1-基、2-氧杂-5-氮杂螺[3,4]辛烷-5-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3,3]庚烷-1-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3,4]辛烷-1-基、7-氧杂-1-氮杂螺[4,4]壬烷-1-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基或7,7-二氧化-7-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-基。

80.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、(环丙基甲基)氨基、(环丁基甲基)氨基、(环戊基甲基)氨基、(环己基甲基)氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基、二-(正丙基)氨基、二-(异丙基)氨基、二-(正丁基)氨基、二-(异丁基)氨基、二-(叔丁基)氨基或(甲基)(乙基)氨基。

81.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR¹；Y为CR²，P为CH或CR⁴；Q为N；T为CH或CR⁵；U为CH或N；R¹和R²独立地为氢或甲氧基；R³为-O-(CH₂)₂-R⁷、-O-(CH₂)₃-R⁷或-O-(CH₂)₄-R⁷；R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，或者-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成4元杂环氨基或5元杂环氨基，其中每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、杂环基、NH₂或NR^cR^d，其中所述环丙基、环丁基和环戊基任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代；R⁵为NH₂；R^c为氢、烷基、环烷基或杂环基；且R^d为烷基、环烷基或杂环基；或者R^c和R^d与和它们所附接的氮一起形成4至7元杂环氨基。

82.根据权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为甲氧基；且R²为氢。

83.根据权利要求81或82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为-O-(CH₂)₃-R⁷。

84.根据权利要求81-83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为-NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

85.根据权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^a和R^b各自为甲基。

86.根据权利要求81-85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为-NR^aR^b，其中-NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成4元杂环氨基或5元杂环氨基，其中每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

87.根据权利要求86所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR^aR^b与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基。

88.根据权利要求81-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为CH。

89.根据权利要求81-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为CR⁴。

90.根据权利要求89所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。

91.根据权利要求89所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为环丙基、环丁基或环戊基，其中环丙基、环丁基和环戊基任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代。

92.根据权利要求89所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为NH₂、NR^cR^d或4至6元杂环基。

93.根据权利要求81-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CH。

94.根据权利要求81-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为CH。

95.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自如表1所示的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101和102或如表1所示的盐的母体化合物或所述母体化合物的药学上可接受的盐。

96.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自如表2所示的1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、18a、19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、26a、27a、28a、29a、30a、31a、32a、33a、34a、35a、36a、37a、38a、39a、40a、41a、42a、43a、44a、45a、46a、47a、48a、49a、50a、51a、52a、53a、54a、55a、56a、57a、58a、59a、60a、61a、62a、63a、64a、65a、66a和67a。

97.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。

98.一种抑制G9a的活性的方法，所述方法包括使含有G9a的细胞与有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而抑制所述G9a的活性。

99.一种抑制GLP的活性的方法，所述方法包括使含有GLP的细胞与有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而抑制GLP的活性。

100.一种增加胎儿血红蛋白(HbF)蛋白水平的方法，所述方法包括使表征为具有β球蛋白产生受损的细胞与有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而增加胎儿血红蛋白(HbF)蛋白水平。

101.一种抑制血红蛋白S分子的聚合的方法，所述方法包括使表征为具有血红蛋白S突变的细胞与有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而抑制血红蛋白S分子的聚合。

102.一种抑制受试者中G9a活性的方法，所述方法包括向患有可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的受试者给予有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

103.一种抑制受试者中GLP活性的方法，所述方法包括向患有可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的受试者给予有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

104.一种用于治疗疾病的方法，所述方法包括向患有可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的受试者给予有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

105.一种用于治疗由β球蛋白产生受损表征的疾病的方法，所述方法包括向患有由β球蛋白产生受损表征的疾病的受试者给予有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

106.根据权利要求105所述的方法，其中所述疾病为β-地中海贫血。

107.一种用于治疗由聚合的血红蛋白S分子浓度增加表征的疾病的方法，所述方法包括向患有由聚合的血红蛋白S分子浓度增加表征的疾病的受试者给予有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

108.根据权利要求107所述的方法，其中所述疾病为镰状细胞疾病。

109.一种改善或治疗血红蛋白病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求97所述的药物组合物。

110.根据权利要求109所述的方法，其中所述血红蛋白病为镰状细胞疾病。

111.根据权利要求109所述的方法，其中所述血红蛋白病为β-地中海贫血。

112.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制含有G9a的细胞中的G9a活性的药物中的用途。

113.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制含有GLP的细胞中的GLP活性的药物中的用途。

114.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增加表征为具有β球蛋白产生受损的细胞中的胎儿血红蛋白(HbF)蛋白水平的药物中的用途。

115.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制表征为具有血红蛋白S突变的细胞中的血红蛋白S分子的聚合的药物中的用途。

116.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的药物中的用途。

117.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗可由胎儿血红蛋白治疗的疾病的药物中的用途。

118.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由β球蛋白产生受损表征的疾病的药物中的用途。

119.根据权利要求118所述的用途，其中所述疾病为β-地中海贫血。

120.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由聚合的血红蛋白S分子浓度增加表征的疾病的药物中的用途。

121.根据权利要求120所述的用途，其中所述疾病为镰状细胞疾病。

122.有效量的根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善或治疗血红蛋白病的药物中的用途。

123.根据权利要求122所述的用途，其中所述血红蛋白病为镰状细胞疾病。

124.根据权利要求122所述的用途，其中所述血红蛋白病为β-地中海贫血。