BR112019025770A2 - Compostos de azaindol como inibidores de histona metiltransferase - Google Patents

Abstract

A presente invenção fornece certos compostos tricíclicos angulares que são inibidores de histona metiltransferases G9a e/ou GLP e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de G9a e/ou GLP tais como cânceres e hemoglobinopatias (por exemplo, beta-talassemia e doença falciforme). São também fornecidos composições farmacêuticas contendo tais compostos e processos para a preparação de tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM- POSTOS DE AZAINDOL COMO INIBIDORES DE HISTONA METIL- TRANSFERASE”. Incorporação por Referência a Quaisquer Pedidos de Prioridade

[1] Quaisquer e todos os pedidos para os quais uma reivindi- cação de prioridade doméstica ou estrangeira é identificada, por ex- emplo, na Folha de Dados do Pedido ou Solicitação como depositado com o presente pedido, são incorporados por referência sob 37 CFR

1.57, e Regras 4.18 e 20.6, incluindo Pedido Provisório dos Estados Unidos nº 62/517.410, depositado em 9 de junho de 2017. Campo da Invenção

[2] A presente invenção fornece certos compostos de azaindol que são inibidores da histona metiltransferases G9a e/ou GLP, e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças tratáveis pela inibição de G9a e/ou GLP, tais como cânceres e hemoglobinopatias (por exemplo, beta-talassemia e anemia falciforme). Também são fornecidas com- posições farmacêuticas contendo estes compostos e processos para a preparação de tais compostos. Antecedentes

[3] A modificação da cromatina desempenha um papel essen- cial na regulação da transcrição. Estas modificações, incluindo a metilação do DNA, acetilação da histona e metilação da histona, são importantes em uma variedade de processos biológicos, incluindo produção de proteínas e diferenciação celular, e estão surgindo como fármacos alvo atraentes em várias doenças humanas. Duas enzimas específicas associadas com metilação da histona são G9a e GLP, também conhecidas como EHMT2 e EHMT1 (histona-lisina N- metiltransferase 2 e 1). G9a e GLP são as principais enzimas para a monodimetilação na Lys 9 da histona H3 (H3K9me1 e H3K9me2), e existem predominantemente como um complexo heteromérico de G9a-

GLP que parece ser uma metiltransferase funcional de H3K9 in vivo. Estruturalmente, G9a ou GLP é composta por um domínio SET catalítico, um domínio que contém repetições de anquirina (envolvidas em interações proteína-proteína) e sinais de localização nuclear na região N-terminal. O domínio SET é responsável pela adição de grupos metil no H3, enquanto as repetições de anquirina representam regiões de ligação à mono e dimetil lisina. O complexo G9a-GLP é, portanto, não apenas capaz de metilar as caudas de histonas, porém também de reconhecer esta modificação, e pode funcionar como um andaime para o recrutamento de outras moléculas alvo na cromatina. Veja, Shinkai et al., Genes Dev., 2011;25(8):781-8; e Shankar et al., Epigenetics, 2013;8(1):16-22.

[4] Muitos estudos relataram que G9a e GLP desempenham papéis críticos em vários processos biológicos. Diversos relatórios destacaram sua ligação a uma variedade de cânceres. Veja, Cascielle et al., Front Immunol., 2015 25;6:487. Ela é supra-regulada em carci- noma hepatocelular, leucemia linfoblástica aguda de células B e câncer de pulmão. Além disso, a expressão elevada de G9a no câncer de pulmão agressivo se correlaciona com o mau prognóstico, enquan- to sua redução nas células altamente invasivas do câncer de pulmão suprimiu as metástases em um modelo de camundongo in vivo. Nas células do câncer de próstata (PC3), a redução do G9a causou al- terações morfológicas significativas e inibição do crescimento celular. Veja, Liu et al., J. Med Chem., 2013;56(21):8931-42.; e Sweis et al., ACS Med Chem Lett., 2014;5(2):205-9. Demonstrou-se que a perda de G9a prejudica o reparo de danos ao DNA e aumenta a sensibilidade das células cancerígenas à radiação e quimioterápicos. Veja, Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2017, doi: 10.1073/pnas.1700694114.

[5] Interessamente, estudos recentes também mostraram que a inibição da G9a e GLP por depleção genética ou intervenção farma-

cológica aumentou a expressão do gene da hemoglobina fetal (HbF) nas células eritroides. Veja, Krivega et al., Blood, 2015;126(5):665-72; e Renneville et al., Blood, 2015;126(16):1930-9. A indução do gene da globina fetal seria potencialmente benéfica terapeuticamente para a doença de hemoglobinopatias, incluindo beta-talassemia, onde a produção de β-globina normal, um componente da hemoglobina adul- ta, é prejudicada. Do mesmo modo, a indução de HbF seria potencial- mente benéfica diluindo a concentração de moléculas de hemoglobina S (HbS), reduzindo assim a polimerização de HbS. Veja, Sankaran et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2013; 3(1): a011643. Além disso, as inibições de G9a ou GLP podem potencializar outras terapias clini- camente usadas, tal como os inibidores de hidroxiureia ou HDAC. Es- tes agentes podem agir, pelo menos em parte, aumentando a ex- pressão de gene γ-globina através de diferentes mecanismos. Veja, Charache et al., Blood, 1992;79(10):2555-65. Desse modo, existe uma necessidade do desenvolvimento de moléculas pequenas que são ca- pazes de inibir a atividade de G9a e/ou GLP. Os compostos da presente invenção atendem a estas necessidades e relacionadas. Sumário

[6] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I): (I) em que: X pode ser N (nitrogênio) ou CR1; Y pode ser N (nitrogênio) ou CR2; P, Q, T, e U podem ser independentemente CH, C (carbo- no) (quando R4 ou R5 é ligado), ou N (nitrogênio); contanto que pelo menos um e não mais do que dois de P, Q, T e U sejam N (nitrogênio);

Z pode ser O (oxigênio), S (enxofre), ou NR6, em que R6 pode ser hidrogênio, alquila ou cicloalquila; R1 pode ser hidrogênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi ou cicloalquila; R2 pode ser hidrogênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi ou cicloalquila; R3 pode ser –W-alquileno-R7, em que: W pode ser ligação, NH, O (oxigênio), ou S (enxofre); alquileno pode ser opcionalmente substituído com R8, em que R8 pode ser halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi ou alcóxi, e um CH2 no alquile- no pode ser opcionalmente substituído com NH ou O (oxigênio); e R7 pode ser -NRaRb, em que Ra e Rb podem ser inde- pendentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila; ou Ra e Rb podem, juntamente, com o nitrogênio ao qual eles são ligados formar hetero- cicloamino, heterocicloamino ligado em ponte, ou espiro- heterocicloamino, em que o heterocicloamino, o heterocicloamino liga- do em ponte e o espiro-heterocicloamino são opcionalmente sub- stituídos com um ou dois substituintes independentemente seleciona- dos de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, e haloalcóxi; ou R7 pode ser heterociclila que é ligada ao alquileno em um átomo de carbono e pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi; R4 e R5 podem ser independentemente alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, halo, hidróxi, haloalcóxi, alcóxi, ciano, NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino, amino- alquilamino, hidroxialquila, alcoxialquila, alquiltio, alcoxialquilóxi, fenila, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicloamino ligado em ponte de 5 a 8 membros ou espiro- heterocicloamino, em que a fenila, a cicloalquila, a heteroarila, e a het-

erociclila sozinhas ou como parte de outro grupo são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, hidroxi- alquila, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila, e em que a alquila de R4 e R5 é opcionalmente sub- stituída com cicloalquila, e a alquenila e a alquinila de R4 e R5 são in- dependentemente substituídas opcionalmente com hidróxi ou cicloal- quila; Rc é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou heterociclila; Rd é alquila, cicloalquila ou heterociclila; ou Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga- dos formam um heterocicloamino de 4 a 7 membros; e v e w são independentemente 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[7] Em um segundo aspecto, esta invenção está direcionada para uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.

[8] Em um terceiro aspecto, esta invenção está direcionada para um método de tratamento de uma doença tratável por inibição de G9a e/ou GLP em um indivíduo em necessidade do mesmo, com- preendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modal- idades do mesmo descritas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreen- dendo um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.Em uma modalidade, a doença pode ser uma hemoglobinopatia, tal como beta-talassemia e anemia falciforme. Veja, Krivega et al., Blood, 2015;126(5):665-72; e Renneville et al., Blood. 15 de Outubro de 2015;126(16):1930-9. Em uma segunda modalidade, a doença pode ser um câncer ou tumor, por exemplo, um câncer ou tumor onde G9a ou GLP pode ser superexpressa. Veja, Cascielle et al., Front Immunol, 2015;6:487. Em uma terceira modali- dade, tratamento de um câncer e/ou tumor compreende aumentar a sobrevivência livre de tumor eqou reduzir a massa tumoral e/ou diminuir o crescimento tumoral. Em uma quarta modalidade, a doença pode ser uma síndrome de predisposição ao câncer, tal como sín- drome Cowden. Veja, You et al., Cancer Cell, 2012;22(1):9-20. Em uma quinta modalidade, a doença pode ser uma doença inflamatória e/ou autoimune, tal como tratamento de inflamação intestinal. Veja, Antignano et al., J Clin Invest, 2014;124(5):1945-55. Emu ma sexta modalidade, a doença pode ser uma doença metabólica, tal como dia- betes e/ou obesidade, tal como diabetes e obesidade, Veja, Wang et al., EMBO J., 2013;32(1):45-59. Em uma sétima modalidade, a doença pode estar relacionada ao desenvolvimento e regeneração do músculo esqueletal. Veja, Ling et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2012;109(3):841-6. Em uma oitava modalidade, a doença pode ser uma doença viral, tal como HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana 1) e HBV (vírus da Hepatite B). Veja, Imai et al., J Biol Chem., 2010;285(22):16538-45; e Merkling et al., PLoS Pathog., 2015;11(4):e1004692. Os compostos e composições descritos aqui podem ser administrados com um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais incluindo, porém não limitados a, agentes anticancer e agentes antivirais. Veja, por exemplo, Front Immunol., 2015; 6:487; Agarwal et al., Cancer Lett. 2016:467 e Zhang et al., Oncotarget 2015, 6(5):2917.

[9] Em um quarto aspecto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, no trata- mento das doenças fornecidas no terceiro aspecto aqui.

[10] Em um quinto aspecto, esta invenção está direcionada para um métodos de inibição de G9a e/ou GLP, compreendendo contatar uma célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades do mesmo descritas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a célula sofre de uma ou mais das doenças for- necidas no terceiro aspecto aqui. Descrição Detalhada Definições:

[11] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados no relatório descritivo e reivindicações são definidos para os propósitos deste Pedido e têm os seguintes significados:

[12] “Alquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro- carboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de cabono, por exemplo, metila, etila, n-propila, 2-propila (isopropil), n- butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila (cadeia linear ou ramifi- cada), hexila (cadeia linear ou ramificada), e similares.

[13] “Alquileno” significa um radical idrocarboneto divalente sat- urado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocar- boneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbo- no, a menos que outro modo estabelecido, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentile- no, e similares.

[14] “Alquenila” significa um radical hidrocarboneto linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramifica- do de 3 a 6 átomos de carbono que incluem uma ou duas ligações du- plas, etenila, propenila (de cadeia linear ou ramificada), alenla, butenila

(de cadeia linear ou ramificada), pentenila (de cadeia linear ou ramifi- cada) e hexenila (de cadeia linear ou ramificada).

[15] “Alquinila” significa um radical hidrocarboneto linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado de 3 a 6 átomos de carbono que incluem uma ou duas ligações triplas, etinila, propinila (de cadeia linear ou ramificada), butinila (de cadeia linear ou ramificada), pentinila (de cadeia linear ou ramificada) e hexinila (de cadeia linear ou ramificada).

[16] “Alcóxi” significa um radical -OR onde R é alquila como acima definido, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, ou 2-propóxi, n-, iso-, ou terc-butóxi, e similares.

[17] “Alcoxialquila” significa alquila, como acima definido, que é substituída com um ou dois grupos alcóxi como acima definido, por exemplo, metoxietila, etoxietila, metoxipropila, e similares.

[18] “Alcoxialquilamino” significa radical –NHR, onde R é alcoxi- alquila como acima definido, por exemplo, metoxietilamino, 1-, 2- ou 3- metoxipropilamino, e similares.

[19] “Alcoxialquilóxi” significa radical –OR, onde R é alcoxialqui- la como acima definido, por exemplo, metoxietilóxi, etoxietilóxi, e simi- lares. “Hidroxialquilamino” significa radical –NHR, onde R é hidroxi- alquila, como definido aqui, por exemplo, hidroxietilamino, 1-, 2- ou 3- hidroxipropilamino, e similares.

[20] “Alquilcarbonila” ou “Acila” significa um radical –COR, onde R é alquila como acima definido, por exemplo, metilcarbonila, etil- carbonila, e similares.

[21] “Aminoalquila” significa um radical -(alquileno)-NR’R”, onde R’ e R” são independentemente hidrogênio ou alquila, como acima definido.

[22] “Aminoalquilamino” significa radical –NHR, onde R é ami- noalquila como acima definido, por exemplo, aminoetilamino, metila-

minoetilamino, dimetilaminoetilamino, dietilaminoetilamino, e similares.

[23] “Alquilamino” significa um radical -NHR’, onde R’ é alquila como acima definido.

[24] “Alquiltio” significa um radical -SR’, onde R’ é alquila como acima definido.

[25] “Heterocicloamino ligado em ponte” significa um radical heterocicloamino saturado, como definido aqui, de 5 a 8 átomos de anel em que dois átomos de carbono não adjacentes ou átomo de car- bono e nitrogênio não adjacente são ligados com cadeia alquileno, como definido aqui.

[26] “Cicloalquila” significa um radical hidrocarboneto monova- lente saturado cíclico de três a dez átomos de carbono, a menos que estabelecido de outo modo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, e similares.

[27] “Cicloalquenila” significa um radical hidrocarboneto de três a dez átomo de carbon contendo uma ou duas ligações duplas, a menos que estabelecido de outro modo, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, e similares.

[28] “Carbóxi” significa um grupo –C(=O)OH.

[29] “Carboxialquila” significa uma radical alquila como acima definido que é substituído com grupo carbóxi.

[30] “Dialquilamino” significa um radical -NRR’ onde R e R’ são alquila como acima definido.

[31] “Halo” ou ‘halogênio” significa flúor, cloro, bromo, ou iodo, preferivelmente, flúor ou cloro.

[32] “Haloalquila” significa um radical alquila como acima defi- nido, que é substituída com um ou mais átomo de halogênio, ou mais átomos de halogênio, tal como um a cinco átomos de halogênio, tal como flúor, ou cloro, incluindo aqueles substituídos com halogênios diferentes, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, e -CF2CF3, -

CF(CH3)2, e similares. Quando a alquila é substituída com apenas flúor, ela pode ser referida neste Pedido como fluoroalquila.

[33] “Haloalcóxi” significa um radical –OR onde R é haloalquila como definido aqui, por exemplo, -OCF3, -OCH2Cl, -OCHF2, - OCH2CF3, e -OCF2CF3, -OCHF2, e similares.

[34] Quando a haloalquila de um haloalcóxi é uma alquila é sub- stituída com apenas flúor, ele é referida como um fluoroalcóxi.

[35] “Hidroxialquila” significa alquila como acima definido que é substituída com um ou dois grupos hidróxi como acima definido, por exemplo, hidroxietila, hidroxietila, 1,3-di-hidroxipropila, e similares.

[36] “Heterociclila” significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado não aromático de 3 a 8 átomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomo independentemente se- lecionados de N, O, e S(O)n, onde n é um número inteiro de 0 a 2, e os átomos de anel restantes são C, a menos que estabelecido de outro modo. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono de anel no anel heterociclila podem opcionalmente ser substituídos por um grupo – C(=O). Mais especificamente, o termo heterociclila inclui, porém não está limitado a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2- oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morfolino, piperazino, di-hidropiranila, tiomorfolino, e similares. Quando o anel heterociclila é insaturado, el epode conter uma ou duas ligações duplas de anel contanto que o anel não seja aromático. Quando o grupo heterociclila contém pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, e similares), o anel heterociclila pode também ser referido aqui como “heterocicloamino” e é um subgrupo do grupo heterociclila.

[37] “Heterociclilóxi” significa radical -OR onde R é heterociclila como acima definido, por exemplo, pirrolidinilóxi, tetra-hidrofuranilóxi, e similares.

[38] “Heterociclilamino” significa radical -NHR onde R é hetero- ciclila como acima definido, por exemplo, pirrolidinilamino, tetra- hidrofuranilamino, piperidinilamino, e similares.

[39] “Heteroarila” significa um radical aromático monovalente monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 átomos de anel, a menos que outro modo estabelecido, onde um ou mais, (em uma modalidade, um, dois ou três), átomos de anel são heteroátomos independentemente se- lecionados de N, O, e S, e os átomos de anel restantes são carbono. Exemplos representativos incluem porém não estão limitados a, pirrol- ila, tienila, tiazolila, imidazolila, furanila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, pi- ridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, e simi- lares. Quando o anel heteroarila contém 5 ou 6 átomos de anel, ele é também referido aqui como heteroarila de 5 ou 6 membros.

[40] “Heteroarilóxi” significa radical -OR onde R é heteroarila como acima definido, por exemplo, piridinilóxi, furanilóxi, e similares.

[41] “Oxo” significa grupo =(O). Como será facilmente evidente para alguém versado na técnica, “carbonila” refere-se a um radical oxo ligado a um átomo de carbono, isto é, −C(=O)−.

[42] “Espiro-heterocicloamino" significa um anel bicíclico satu- rado tendo de 7 a 10 átomos de anel em que um, dois ou três átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, N-óxido, O, e S(O)n, onde n é um número inteiro de 0 a 2, os átomos de anel restantes sendo C, contanto que pelo menos um átomo de anel é N, e os anéis são conectados através de apenas um átomo. O átomo de conexão é também chamado o espiroátomo, e é mais frequentemente um carbo- no quaternário ("carbon espiro").

[43] A presente invenção também inclui derivados protegidos de compostos da presente invenção. Por exemplo, quando os compostos da presente invenção contêm grupos tais como hidróxi, carbóxi, tiol ou qualquer grupo contendo um(s) átomo(s) de nitrogênio(s), estes grupos podem ser protegidos com um grupo de proteção adequado. Uma lista compreensiva de grupos protetores adequados pode ser en- contrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), a descrição do qual é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Os derivados protegidos de compos- tos da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.

[44] Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto sig- nifica um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a ativid- ade farmacológica desejada do presente composto. Tais sais incluem: sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânios tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido malico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido glico-heptônico, ácido 4,4’-metilenobis-(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurl sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou sais formados quando um próton acídico presente no composto origem é substituído por um meal de íon, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalinoterroso, ou um íon de alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietano- lamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares. Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informação adi- cional sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª edição, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[45] Os compostos da presente invenção podem ter centros as- simétricos. Os compostos da presente invenção que contêm um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas racêmi- cas ou oticamente ativas. É bem sabido na técnica como preparar as formas oticamente ativas, tal como por resolução de materiais. Todas as formas quirais, diastereoméricas, todas as misturas de formas quirais ou diastereoméricas, e formas racêmicas estão no escopo des- ta invenção, a menos que a estereoquímica específica ou forma iso- mérica é especificamente indicada. Será também entendido por uma pessoa versada na técnica que quando um composto é denotado co- mo estereoisômero (R), ele pode conter o estereoisômero (S) como uma impureza, isto é, o estereoisômero (S) em menos do que cerca de 5%, preferivelmente 2% por peso e em seguida é denotado como uma mistura de isômeros R e S, as quantidades de isômero R ou S na mistura é maior do que cerca de 5%, preferivelmente 2% p/p.

[46] Certos compostos da presente invenção podem existir co- mo tautômeros e/ou isômeros geométricos. Todos os possíveis tatô- meros e isômeros e cis e trans, como formas individuais e misturas dos mesmos estão no escopo desta invenção. Adicionalmente, como usado aqui, o termo alquila inclui todas as possíveis formas tautoméri- cas do referido grupo alquila, embora apenas alguns exemplos sejam mencionados. Além disso, quando os grupos cíclicos tais como arila, heteroarila, heterociclila são substituídos, eles incluem todos os isômeros posicionais, embora apenas alguns exemplos sejam men- cionados. Além disso, todos os hidratos de um composto da presente invenção são no escopo desta invenção.

[47] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou cir- cunstância subsequentemente descrito pode, porém não necessari- amente, ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou cir- custância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “grupo het- erociclila opcionalmente substituído com um grupo alquila” significa que a alquila pode, porém não necessita estar, presente, e a invenção inclui situações onde o grupo heterociclila é substituído com um grupo alquila e situações onde o grupo heterociclila é não substituído com alquila.

[48] Deve-se entender que onde os compostos descritos aqui têm valências não preenchidas, as valências são preenchidas com hi- drogênio.

[49] Também são aqui fornecidos isotopólogos (análogos iso- topicamente) dos compostos aqui descritos. A substituição por isótopos tal como deutério pode fornecer certas vantagens terapêuti- cas resultantes de maior estabilidade metabólica, tal como, por exem- plo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Em algumas situações, em qualquer posição de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que possui um hidrogênio, o átomo de hidrogênio pode ser substituído por hidrogênio-2 (deutério) ou hidrogênio-3 (trítio). Por exemplo, um ou mais de R1, R2, Ra, Rb e/ou R4 pode incluir um ou mais deutérios (tal como 1, 2 ou 3 deutérios).

[50] Um "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um veículo ou excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica geralmente segura, não tóxica e nem bio- lógica nem outro modo indesejável, e inclui um veículo ou excipiente que é aceitável para uso veterinário e farmacêutico humano. "Um veículo/excipiente farmaceuticamente aceitável", como usado no relatório descritivo e reivindicações, inclui um e mais de tais excip- ientes.

[51] Um "indivíduo" refere-se a um animal que é objeto de tratamento, observação ou experimento. “Animal” inclui vertebrados de sangue quente e invertebrados de sangue frio, tais como peixes, mariscos, répteis e, em particular, mamíferos. “Mamífero” inclui, sem limitação, camundongos, ratos, coelhos, cobaias, cães, gatos, ovelhas, cabras, vacas, cavalos, primatas, macacos tal como, chimpanzés e símios e, em particular, humanos. Em algumas situações, o indivíduo pode ser humano. Em algumas situações, o indivíduo pode ser uma criança e/ou um bebê, por exemplo, uma criança ou bebê com febre. Em outras modalidades, o sujeito pode ser um adulto.

[52] "Tratando" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um indivíduo que possa ser exposto a uma doença ou predisposta à doença, porém ainda não experimenta ou apresenta sintomas da doença; (2) inibir a doença, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou (3) aliviar a doença, isto é, causar regressão da doença ou seus sintomas clínicos.

[53] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quan- tidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, que, quando administrado a um indi- víduo para o tratamento de uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença.

[54] A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado. Modalidades:

[55] Em outras modalidades 1 a 61 abaixo, a presente invenção inclui:

1. Na modalidade 1, os compostos de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são como definidos no sumário. Com a modalidade 1, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z é NR6. Com a modali- dade 1, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R6 é H quando Z é NR6. Com a modalidade 1, ainda em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R6 é alquila, tal como metila ou etila quando Z é NR6. Com a modalidade 1, ainda em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R6 é cicloalquila quando Z é NR6. Com a modalidade 1, ainda em outro grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R6 é ciclopropila quando Z é NR6.

2. Na modalidade 2, os compostos de modalidade 1 e o grupo de compostos contido nela, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que X é CR1 e Y CR2 onde R1 é hi- drogênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ou cicloalquila e R2 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ou cicloal- quil. Dentro da modalidade 2, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1 e Y é CR2, onde R1 é hidrogênio. Dentro da modalidade 2, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1 e Y é CR2, onde R2 é hidrogênio. Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1 e Y é CR2, onde R1 e R2 são cada qual hidrogêno. Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuti-

camente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é alquila (por ex- emplo, metila, etila, n-propila ou iso-propila), e Y é CR2. Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é alcóxi (tal como metóxi, etóxi, n-propóxi e iso-propóxi), e Y é CR2. Dentro da modali- dade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é halo (tal como flúor ou clo- ro), e Y é CR2. Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é haloalquila (por exemplo, CF3), e Y é CR2. Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é haloalcóxi (por exemplo, OCF3), e Y é CR2. Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é cicloalquila (tal como ciclopropila), e Y é CR2. Dentro dos grupos na modalidade 2, em um grupo de compostos, X é CR1 e Y é CH.

Dentro dos grupos na modalidade 2, em um grupo de compostos, R1 é metóxi.

Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é alcóxi (tal como metóxi, etóxi, n-propóxi e iso-propóxi), e Y é CR2, onde R2 é hidrogênio.

Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é metóxi, e Y é CR2, onde R2 é hidrogênio.

Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1 e Y é CR2, onde R2 é alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou iso-propóxi). Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1 e Y é CR2, onde R1 é hidrogênio e R2 é alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou iso-propóxi). Dentro da modali- dade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é alquila e Y é CR2. Dentro da modalidade 2, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é alquila (por ex- emplo, metila, etila, n-propila ou iso-propil), e Y é CR2, onde R2 é hi- drogênio.

3. Na modalidade 3, os compostos de modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que X é CR1 e Y é N. Dentro da modalidade 3, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é hidrogênio, e Y é N. Dentro da modalidade 3, em outro grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila ou iso-propil), e Y é N. Dentro da modalidade 3, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou iso-propóxi), e Y é N. Dentro da modalidade 3, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é halo (tal como flúor ou cloro), e Y é N. Dentro da modalidade 3, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é haloalquila (por exemplo, CF3), e Y é N. Dentro da modalidade 3, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é haloalcóxi (por exemplo, OCF3), e Y é N. Dentro da modalidade 3, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X é CR1, onde R1 é cicloalquila (tal como ciclopropila), e Y é N.

4. Na modalidade 4, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que Q é N, e P, T, e U são CH ou C (quando R4 ou R5 é ligado). Den- tro da modalidade 4, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável dos mesmos, P é CR4. Dentro dos grupos na modalidade 4, em outro grupo de compostos, P é CR4 e T é CR5. Den- tro dos grupos na modalidade 4, em outro grupo de compostos, P é CR4 e T é CH. Dentro dos grupos na modalidade 4, em outro grupo de compostos, P é CR4 e U é CR5. Dentro dos grupos na modalidade 4, em outro grupo de compostos, P é CR4 e U é CH.

5. Na modalidade 5, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que Q e U são cada qual N, e P e T são cada qual CH ou C (quando R4 ou R5 é ligado). Dentro dos grupos na modalidade 5, em outro grupo de compostos, P é CR4 e T é CR5. Dentro dos grupos na modal- idade 5, em outro grupo de compostos, P é CR4 e T é CH.

6. Na modalidade 6, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P é N (nitrogênio); e Q, T, e U são cada qual CH.

7. Na modalidade 7, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P, Q e U são cada qual CH; e T é N (nitrogênio).

8. Na modalidade 8, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P e T são cada qual N (nitrogênio); e Q e U são cada qual CH.

9. Na modalidade 9, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P é C (em que R4 é ligado); Q é N (nitrogênio); e T e U são cada qual CH.

10. Na modalidade 10, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P, T e U são cada qual CH; e Q é N (nitrogênio).

11. Na modalidade 11, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P, Q e T são cada qual CH; e U é N (nitrogênio).

12. Na modalidade 12, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P e U são cada qual CH; T é C (em que R5 é ligado) e Q é N (ni- trogênio).

13. Na modalidade 13, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P é C (em que R4 é ligado); Q é N (nitrogênio); T é C (em que R5 é ligado); e U é CH.

14. Na modalidade 14, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P e T são cada qual CH; Q e U é N (nitrogênio).

15. Na modalidade 15, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P e Q são cada qual CH; T é C (em que R5 é ligado); e U é N (ni- trogênio).

16. Na modalidade 16, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P é C (em que R4 é ligado); Q é N (nitrogênio); T é CH; e U é C (em que R5 é ligado).

17. Na modalidade 17, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P é C (em que R4 é ligado); Q é N (nitrogênio); T é CH; e U é N (nitrogênio).

18. Na modalidade 18, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que P é C (em que R4 é ligado); Q é N (nitrogênio); T é CR5 (em que R5 é ligado); e U é N (nitrogênio).

19. Na modalidade 19, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que Q é N (nitrogênio); e P, T, e U são independentemente CH ou C

(quando R4 ou R5 é ligado).

20. Na modalidade 20, os compostos de modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que Q é N (nitrogênio); e P, T, e U são independentemente CH ou C (quando R4 ou R5 é ligado). Dentro da modalidade 20, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, P é CR4. Dentro da modalidade 20, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, T é CH. Dentro da modali- dade 20, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, T é CR5. Dentro da modalidade 20, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, U é CH. Dentro da modalidade 20, em outro grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, U é CR5. Dentro da modalidade 20, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, T e U são cada qual CH.

21. Na modalidade 21, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 20 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R3 é –W- alquileno-R7, onde W é ligado.

22. Na modalidade 22, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 20 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R3 é –W- alquileno-R7, onde W é NH.

23. Na modalidade 23, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 20 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R3 é –W- alquileno-R7, onde W é O (oxigênio).

24. Na modalidade 24, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 20 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R3 é –W-

alquileno-R7, onde W é S (enxofre).

25. Na modalidade 25, os compostos de qualquer uma das modalidades 21 a 24 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que o alquileno é um alquileno não substituído (tal como um C1-4 alquileno não substituído).

26. Na modalidade 26, os compostos de qualquer uma das modalidades 21 a 24 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que o alquileno é um alquileno substituído com R8, em que R8 é halo (tal como flúor ou clo- ro), haloalquila (por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, e -CF2CF3), haloalcóxi (tal como -OCF3, - OCH2Cl, -OCHF2, -OCH2CF3, e -OCF2CF3), hidróxi, ou alcóxi (por ex- emplo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou iso-propóxi), e/ou um CH2 no alqui- leno é opcionalmente substituído com NH ou O (oxigênio). Dentro da modalidade 26, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, em que o um CH2 no alquileno sendo substituído é o CH2 após o primeiro CH2 no alquileno após W. Por ex- emplo, a substituição do CH2 após o primeiro CH2 no alquileno após W com um oxigênio, em que o alquileno inicialmente tem 3 carbonos em comprimento antes da substituição (isto é, o segundo CH2 no alquileno inicial após W) resultaria em um radical tendo a fórmula -CH2O-CH2-*, em que o * indica o ponto de ligação ao R7. Dentro da modalidade 26, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o um CH2 no alquileno sendo substituído é o CH2 após o segundo CH2 no alquileno após W. Um exemplo da substi- tuição do CH2 após o segundo CH2 no alquileno após W é -CH2CH2O- CH2-*, em que a substituição é com um oxigênio, o alquileno inicial tem 4 carbonos no comprimento antes da substituição e o * indica o ponto de ligação ao R7.

27. Na modalidade 27, os compostos de modalidade 21, 23, 25 ou 26 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que -W-alquileno- em R3 é –(CH2)2-*, – (CH2)3-*, -(CH2)4-*, -CH2CH(CH3)CH2-*, *-CH2CH(CH3)CH2-, -O-(CH2)- *, -O-(CH2)2-*, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-*, -O-(CH2)3-*, -OCH2CH(F)CH2-*, - OCH2CH(OH)CH2-*, -OCH2CH(OCH3)CH2-*, ou -OCH2CH(OCF3)CH2- *, em que o * indica o ponto de ligação ao R7. Dentro da modalidade 27, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que -W-alquileno- é –(CH2)2-*, –(CH2)3-*, - (CH2)4-*, -CH2CH(CH3)CH2-*, -O-(CH2)2-*, ou -O-(CH2)3-*, em que o * indica o ponto de ligação ao R7. Dentro da modalidade 27, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que -W-alquileno- é -O-(CH2)3-*, em que o * indica o ponto de ligação ao R7.

28. Na modalidade 28, os compostos de qualquer uma das modalidades 21 a 27 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R7 é -NRaRb, onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alquila ou haloalqui- la. Dentro da modalidade 28, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde -NRaRb é NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, di- isopropilamino ou (etil)(metil)amino.

29. Na modalidade 29, os compostos de qualquer uma das modalidades 21 a 27 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R7 é -NRaRb, onde Ra e Rb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterocicloamino, heterocicloamino ligado em ponte, ou espi- ro-heterocicloamino, em que o heterocicloamino, o heterocicloamino ligado em ponte e o espiro-heterocicloamino são opcionalmente sub- stituídos com um ou dois substituintes independentemente seleciona- dos de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, e haloalcóxi. Dentro da modalidade 29, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, o heterocicloamino pode ser não sub- stituído. Dentro da modalidade 29, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, o heterocicloamino pode ser substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila (tal como metila, etila, n-propila ou iso-propil) , halo (por exemplo, como flúor ou cloro), haloalquila (por exemplo, - CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, e -CF2CF3), hidróxi, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou iso-propóxi) e haloalcóxi (tal como -OCF3, - OCH2Cl, -OCHF2, -OCH2CF3, e -OCF2CF3).. Dentro da modalidade 29, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, o heterocicloamino pode ser azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila ou 3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ila, cada heterocicloamino opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecio- nados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, e haloalcóxi, tal co- mo metila, hidróxi, metóxi, e fluoro. Dentro da modalidade 29, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde Ra e Rb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila, 3(S)-fluoropirrolidin-1-ila, 3(R)-fluoropirrolidin-1-ila, 2-metilpirrolidin-1-ila, 3,5-dimetilpirrolidin-1- ila, ou 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila. Dentro da modalidade 29, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde Ra e Rb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila.

30. Na modalidade 30, os compostos de qualquer uma das modalidades 21 a 27 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R7 é heterociclila que é ligada ao alquileno em um átomo de carbono no anel e é op- cionalmente substituído com um ou dois substituintes independente-

mente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi. Dentro da modalidade 30, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R7 é uma heterociclila contendo nitrogênio. Por exemplo, a heterociclila para R7 pode ser pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2- oxopiperidinila, morfolino, piperazino, di-hidropiranila, ou tiomorfolino. Dentro da modalidade 30, em um grupo de compostos, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, em que R7 é an não sub- stituído heterociclila, tal como uma heterociclila contendo nitrogênio não substituída. Dentro da modalidade 30, em outro grupo de compos- tos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R7 é uma heterociclila substituída, tal como uma heterociclila contendo ni- trogênio substituída, onde a heterociclila é um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila (tal como metila, etila, n- propila ou iso-propila), halo (por exemplo, como flúor ou cloro), haloalquila (por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, e -CF2CF3), hidróxi, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou iso-propóxi) e haloalcóxi (tal como -OCF3, -OCH2Cl, -OCHF2, -OCH2CF3, e - OCF2CF3). Dentro da modalidade 30, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R7 é piperi- din-3-ila opcionalmente substituída com alquila.

31. Na modalidade 31, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 20 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R3 é -O-(CH2)3- pirrolidin-1-ila, -O-(CH2)3-piperidin-1-ila, -O-(CH2)-piperidin-3-ila, ou -O- (CH2)3-morfolin-4-ila, em que pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperidin-3- ila e morfolin-4-ila são cada qual opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de metila, hidróxi, metóxi, e flúor.

32. Na modalidade 32, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 24 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que -W-alquileno- em R3 é -(CH2)-O-(CH2)2-*, ou -(CH2)2-O-(CH2)2-*, em que o * indica o ponto de ligação ao -NRaRb.

Dentro da modalidade 32, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde -NRaRb é NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, ou dietilamino.

Dentro da modalidade 32, em outro grupo de compos- tos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde -NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterocicloamino, em que o heterocicloamino é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecio- nados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi.

Dentro da modalidade 32, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde -NRaRb juntamen- te com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um hetero- cicloamino saturado (tal como azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, morfolin-4-ila, ou tiomorfolin-4-il), opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de metila, hidróxi, metóxi, e fluoro.

Dentro da modalidade 32, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R3 é -(CH2)-O-(CH2)2-pirrolidin-1-ila, -(CH2)-O-(CH2)2-piperidin-1-ila, ou - (CH2)-O-(CH2)2-morfolin-4-ila, em que a pirrolidin-1-ila, a piperidin-1-ila, e a morfolin-4-ila são cada qual opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de metila, hidróxi, metóxi, e flúor.

Dentro da modalidade 32, ainda em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R3 é -(CH2)-O-(CH2)2-NRaRb, onde NRaRb é pirrolidin-1-ila, 3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-ila, 3-hidróxi-3-metilazetidin-1-ila, 3-fluoroazetidinila, 3- fluoropirrolidinila, 3(R)-fluoropirrolidinila, 3(S)-fluoropirrolidinila, 3,5- dimetilpirrodin-1-ila, ou 3,3-dimetilpirrodin-1-ila, preferivelmente pirroli-

din-1-ila.

33. Na modalidade 33, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 32 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que w é 0.

34. Na modalidade 34, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 32 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que w é 1. Com a modalidade 34, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R5 é NH2, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, cicloalquila, ou hidroxialquila. Dentro da modali- dade 34, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é hidróxi, NH2, fluoro, chloro, metila, etila, hidróxi, metóxi, ciclopropila, ciclopentila, ou hidroximetila. Dentro da modalidade 34, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, R5 é NH2. Dentro da modalidade 34, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é alquila (tal como a C1-6 alquil). Dentro da modali- dade 34, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é metila. Dentro da modalidade 34, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é cicloalquila (por exemplo uma C3-6 alquila). Dentro da modalidade 34, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, R5 é ciclopropila. Dentro da modali- dade 34, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é halo (por exemplo, um flúor ou cloro). Dentro da modalidade 34, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é hidróxi ou hidroxialqui- la (hidróxi(C1-4 alquila)). Dentro da modalidade 34, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é hidroximetila. Dentro da modalidade 34, em outro grupo de compostos,

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é alcóxi (tal como um C1-6 alcóxi). Dentro da modalidade 34, em um grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 é metóxi.

35. Na modalidade 35, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 34 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que v é 0. Dentro da modalidade 35, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, w é 0. Dentro da modalidade 35, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, w é 1. Quando w é 1, em um grupo ou compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 pode ser selecionado de qualquer um dos grupos de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, fornecidos na modalidade 34.

36. Na modalidade 36, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 34 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são aqueles em que v é 1. Dentro da modalidade 36, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, w é 0. Dentro da modalidade 36, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, w é 1. Quando w é 1, em um grupo ou compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 pode ser selecionado de qualquer um dos grupos de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, fornecidos na modalidade 34.

37. Na modalidade 37, os compostos de modalidade 36 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles, em que R4 é hidróxi.

38. Na modalidade 38, os compostos de modalidade 36 e grupos contidos neles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que R4 é alquila, cicloalquila, cicloalquenila,

halo, haloalcóxi, alcóxi, ciano, NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxi- alquilamino, aminoalquilamino, hidroxialquila, alcoxialquila, alquiltio, alcoxialquilóxi, fenila, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclila, hetero- ciclilóxi, heterocicloamino ligado em ponte de 5 a 8 membros ou espi- ro-heterocicloamino, em que a fenila, a heteroarila, e a heterociclila sozinhas ou uma parte de outro grupo são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila, e em que a alquila de R4 é cicloalquila opcionalmente substituída com não substituída; Rc é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou heterociclila; e Rd é alquila, cicloalquila ou heterociclila; ou Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 a 7 membros.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compos- tos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é alquila ou cicloalquil.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compos- tos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino ou aminoalquilamino.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é heteroarila, hetero- ciclila, heterocicloamino ligado em ponte de 5 a 8 membros ou espiro- heterocicloamino, em que a heteroarila e a heterociclila sozinhas ou como parte de outro grupo são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, di- alquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, R4 é metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, etinila, flúor, cloro, ciclopropila, 1-metilciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila, ciclopent-1-en-1-ila, 2-ciclopropiletinila, 2-

ciclopropiletenila, 2-ciclopropiletila, pirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1- ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ila, 2- isopropilpirrolidin-1-ila, 2-(carboximetil)pirrolidin-1-ila, 2- carboxipirrolidin-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piperidin-1- ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, oxetan-3-ila, oxetan-2-ila, oxan-2-ila, oxan-3-ila oxan-4- ila, tetra-hidropiran-4-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 3,6-di-hidro-2H- piran-4-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, azetidina-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, pirrolidin-3-ilóxi, 1-metilpirrolidin-3-ilóxi, oxan-4-ilóxi, pirrolidin-3-ilóxi, 2- etoxiet-1-ila, 3-metoxiprop-1-ila, metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, isopropilamino, isobutilamino, terc-butilamino, ciclo- propilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclo- heptilamino, (ciclopropilmetil)amino, (ciclobutilmetil)amino, (ciclopen- tilmetil)amino, (ciclo-hexilmetil)amino, dimetilamino, dietilamino, dimetilamino, di-(n-propil)amino, di-(isopropil)amino, di-(n-butil)amino, di-(isobutil)amino, di-(terc-butil)amino, (metil)(etil)amino, 2- etoxietilamino, 3-metoxiprop-2-ilamino, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5- ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, imidazol-5-ila, oxazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, hidroximetila, 4- difluorometoxifenila, 3-difluorometoxifenila, 2-difluorometoxipiridin-4-ila, 6-difluorometoxipiridin-3-ila, 4-metilaminopiridin-2-ila, 2- metilaminopiridin-4-ila, 6-metilamino-piridin-2-ila, 4-difluorometilfenila, 2-hidroxiprop-2-ila, 4-(2-hidroxipropil)fenila, 4-(2-hidroxipropan-2- il)fenila, 2-(carboximetil)fenila, 2-carboxifenila, 2-metoxietóxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi e terc-butóxi, hidróxi, metilsulfenila, 3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1-ila, 3-hidróxi-3-metilbut-1-en- 1-ila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 2-hidroxipropan-2-ila, 1- azaspiro[3,4]octan-1-ila, 4-azaspiro[2,4]heptan-4-ila, 5- azaspiro[3,4]octan-5-ila, 1-azaspiro[3,3]heptan-1-ila, 2-oxa-5-

azaspiro[3,4]octan-5-ila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptan-1-ila, 6-oxa-1- azaspiro[3,4]octan-1-ila, 7-oxa-1-azaspiro[4,4]nonan-1-ila, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, ou 7,7-dióxido-7-tia-1-azaspiro[4.4]nonan- 1-ila.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é metila, etila, n- propila, isopropila, ou terc-butila.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é metila, etila, n-propila, ou isopropila.

Dentro da modali- dade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é ciclopropila, 1-metilciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compos- tos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é ciclo- propila.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é pirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1- ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2-(carboximetil)pirrolidin-1-ila, 2- carboxipirrolidin-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piperidin-1- ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, oxetan-3-ila, oxetan-2-ila, oxan-2-ila, oxan-3-ila oxan-4- ila, tetra-hidropiran-4-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 3,6-di-hidro-2H- piran-4-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, azetidina-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4- ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, imidazol-5-ila, oxazol-5- ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4- triazol-1-ila, hidroximetila, 4-difluorometoxifenila, 3-difluorometoxifenila, 2-difluorometoxipiridin-4-ila, 6-difluorometoxipiridin-3-ila, 4- metilaminopiridin-2-ila, 2-metilaminopiridin-4-ila, ou 6-metilamino- piridin-2-ila.

Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é pirrolidin-1- ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2,2-

dimetilpirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2- (carboximetil)pirrolidin-1-ila, ou 2-carboxipirrolidin-1-ila. Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, R4 é pirrolidin-1-ila. Dentro da modali- dade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é 1-azaspiro[3,4]octan-1-ila, 4- azaspiro[2,4]heptan-4-ila, 5-azaspiro[3,4]octan-5-ila, 1- azaspiro[3,3]heptan-1-ila, 2-oxa-5-azaspiro[3,4]octan-5-ila, 6-oxa-1- azaspiro[3,3]heptan-1-ila, 6-oxa-1-azaspiro[3,4]octan-1-ila, 7-oxa-1- azaspiro[4,4]nonan-1-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, ou 7,7- dióxido-7-tia-1-azaspiro[4.4]nonan-1-ila. Dentro da modalidade 38, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, iso- propilamino, isobutilamino, terc-butilamino, ciclopropilamino, ciclobu- tilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-heptilamino, (ciclo- propilmetil)amino, (ciclobutilmetil)amino, (ciclopentilmetil)amino, (ciclo- hexilmetil)amino, dimetilamino, dietilamino, dimetilamino, di-(n- propil)amino, di-(isopropil)amino, di-(n-butil)amino, di-(isobutil)amino, di-(terc-butil)amino, ou (metil)(etil)amino.

39. Na modalidade 39, os compostos de modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que Z é R6, em que R6 é hidrogênio; X é CR1; Y é CR2, P é CH ou CR4; Q é N; T é CH ou CR5; U é CH ou N; R1 e R2 são independentemente hi- drogênio ou metóxi; R3 é -O-(CH2)2-R7, -O-(CH2)3-R7 ou -O-(CH2)4-R7; R7 é -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente metila, etila, n- propila ou isopropila, ou -NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 membros ou um heterocicloamino de 5 membros em que cada heterocicloamino é op- cionalmente substituído com um ou dois substituintes independente- mente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi; R4 é metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila, heterociclila, NH2, ou NRcRd, em que a ciclopropila, a ciclobutila, e a ciclopentila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, di- alquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila; R5 é NH2; Rc é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou heterociclila; e Rd é alquila, cicloal- quila ou heterociclila; ou Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 a 7 membros. Den- tro da modalidade 39, quando X é CR1; Y é CR2, P é CH ou CR4; Q é N; T é CH ou CR5; e U é CH ou N, o composto de Fórmula (I) tem a seguinte estrutura (aqui a seguir referido como um “composto de Fór- mula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos”): (Ia).

[56] Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é metóxi e R2 é hidrogênio. Dentro da modalidade 39, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é hidrogênio e R2 é metóxi. Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R3 é -O-(CH2)2-R7. Dentro da modalidade 39, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R3 é -O-(CH2)3-R7. Dentro da modalidade 39, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável dos mesmos, R3 é -O-(CH2)4-R7. Dentro da modal- idade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde Ra e Rb são independente- mente metila, etila, n-propila ou isopropila. Dentro da modalidade 39,

em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde Ra e Rb são independentemente metila, etila, n-propila ou isopropila.

Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Ra e Rb são cada qual metila.Dentro da modalidade 39, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, em que -NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 membros ou um heterocicloamino de 5 membros em que cada heterocicloamino é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independen- temente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi.

Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila.

Den- tro da modalidade 39, em outro grupo de compostos, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos, NRaRb juntamente com o ni- trogênio ao qual eles são ligados formam azetidin-1-ila.

Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, v é 0 e w é 0. Dentro da modalidade 39, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, v é 1 e w é 0. Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, v é 0 e w é 1. Dentro da modalidade 39, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, v é 1 e w é 1. Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, P é CH.

Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, P é CR4, em que R4 é metila, etila, n- propila, ou isopropila.

Dentro da modalidade 39, em um grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, P é CR4,

em que R4 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, em que a ciclo- propila, a ciclobutila, ou a ciclopentila são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila (tal como C1-4 alquila), halo (tal como F), haloalquila (tal co- mo CF3), haloalcóxi (tal como OCF3), hidróxi, alcóxi (tal como C1-4 alcóxi), NH2, alquilamino (tal como C1-4 alquilamino), dialquilamino (por exemplo, a dialquilamino em que cada alquila é independentemente uma C1-4 alquila), carbóxi, carboxialquila (tal como C2-5 carboxialquil), e alcoxicarbonila (tal como C2-5 alcoxicarbonila). Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, P é CR4, em que R4 é uma heterociclila de 4 a 6 membros (tal como oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetra- hidropiranila). Dentro da modalidade 39, em outro grupo de compos- tos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, P é CR4, em que R4 é NH2 ou NRcRd, em que Rc é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou heterociclila; e Rd é alquila, cicloalquila ou heterociclila.

Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, P é CR4, em que R4 é NRcRd, em que Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 a 6 membros (por exemplo, azetidinila, pir- rolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila). Dentro da modali- dade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, T é CH.

Dentro da modalidade 39, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, T é CR5, em que R5 é NH2. Dentro da modalidade 39, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, U é CH.

Dentro da modalidade 39, em um grupo de compos- tos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, U é N.

Qualquer combinação de X, Y, R1, R2, R3, R4 (incluindo Rc e Rd), R5, R7 (incluindo Ra e Rb), T, e U como definido na modalidade 39 é abran-

gida por esta invenção.

40. Na modalidade 40, os compostos de modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que o composto de Fórmula (I) tem a estrutura de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: (Ib) em que R1, R2, R3, R4 (incluindo Rc e Rd), R5, R7 (incluindo Ra e Rb), T, e U são como definido no Sumário. Dentro da modalidade 40, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é metóxi e R2 é hidrogênio. Dentro da modalidade 40, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é hidrogênio e R2 é metóxi. Dentro da modalidade 40, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R3 é -O-(CH2)2-R7. Dentro da modalidade 40, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R3 é -O-(CH2)3-R7. Dentro da modalidade 40, em outro grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R3 é -O- (CH2)4-R7. Dentro da modalidade 40, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, onde Ra e Rb são independentemente metila, etila, n-propila ou isopropil. Dentro da modalidade 40, em um grupo de compostos, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, Ra e Rb são cada qual metila. Dentro da modalidade 40, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R7 é -NRaRb, em que - NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 membros ou um heterocicloamino de 5 membros em que cada heterocicloamino é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi.

Dentro da modali- dade 40, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila.

Dentro da modalidade 40, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam azetidin-1-ila.

Dentro da modalidade 37, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é metila, etila, n-propila, ou isopropila.

Dentro da modalidade 40, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, em que a ciclo- propila, a ciclobutila, ou a ciclopentila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila (tal como C1-4 alquil), halo (tal como F), haloalquila (tal como CF3), haloalcóxi (tal como OCF3), hidróxi, alcóxi (tal como C1-4 alcóxi), NH2, alquilamino (tal como C1-4 alquilamino), dialquilamino (por exem- plo, a dialquilamino em que cada alquila é independentemente a C1-4 alquil), carbóxi, carboxialquila (tal como C2-5 carboxialquila), e alcoxi- carbonila (tal como C2-5 alcoxicarbonil). Dentro da modalidade 40, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é uma heterociclila de 4 a 6 membros (tal como oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranyl). Dentro da modalidade 40, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é NH2 ou NRcRd, em que Rc é hidrogênio, alquila, cicloal- quila ou heterociclila, e Rd é alquila, cicloalquila ou heterociclil.

Dentro da modalidade 40, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, R4 é NRcRd, em que Rc e Rd junta- mente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um hetero- cicloamino de 4 a 6 membros (por exemplo, azetidinila, pirrolidinila,

piperidinila, piperazinila, ou morfolinila). Dentro da modalidade 40, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, T é CH. Dentro da modalidade 40, em outro grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, T é CR5, em que R5 é NH2. Dentro da modalidade 40, em um grupo de compos- tos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, U é CH. Dentro da modalidade 40, em outro grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, U é N. Qualquer com- binação de R1, R2, R3, R4 (incluindo Rc e Rd), R5, R7 (incluindo Ra e Rb), T, e U como definido na modalidade 40 é abrangida por esta invenção.

41. Na modalidade 41, os compostos de modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que o composto de Fórmula (I) tem a estrutura de Fórmula (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: (Ic) em que Ra, Rb, e R4 (incluindo Rc e Rd) são como definido no Sumário. Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, Ra e Rb são independente- mente metila, etila, n-propila ou isopropila. Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Ra e Rb são cada qual metila. Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, -NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 membros ou um hetero- cicloamino de 5 membros em que cada heterocicloamino é opcional- mente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi.

Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, NRaRb juntamente com o ni- trogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila.

Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, R4 é metila, etila, n-propila, ou iso- propila.

Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é ciclopropila, ciclo- butila, ou ciclopentila em que a ciclopropila, a ciclobutila, ou a ciclopen- tila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila (tal como C1-4 alquil), halo (tal como F), haloalquila (tal como CF3), haloalcóxi (tal como OCF3), hidróxi, alcóxi (tal como C1-4 alcóxi), NH2, alquilamino (tal como C1-4 alquilamino), dialquilamino (por exemplo, a dialquilamino em que cada alquila é independentemente a C1-4 alquil), carbóxi, carboxialquila (tal como C2-5 carboxialquil), e alcoxicarbonila (tal como C2-5 alcoxicarbon- il). Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é metila, etila, n-propila, isopropila, ou ciclopropila.

Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Ra e Rb são cada qual metila; e R4 é metila, etila, n-propila, isopropila, ou ciclopropila.

Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é uma hetero- ciclila de 4 a 6 membros (tal como oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tet- ra-hidropiranila). Dentro da modalidade 41, em outro grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é NH2 ou NRcRd, em que Rc é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou heterociclila, e Rd é alquila, cicloalquila ou heterociclila.

Dentro da modalidade 41, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R4 é NRcRd, em que Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 a 6 mem-

bros (por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila). Qualquer combinação de R4 (incluindo Rc e Rd), Ra, e Rb como definido na modalidade 41 é abrangida por esta invenção.

42. Na modalidade 42, os compostos de modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é se- lecionado dos números de composto: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24a, 25a, 26a, 27a, 28a, 29a, 30a, 31a, 32a, 33a, 34a, 35a, 36a, 37a, 38a, 39a, 40a, 41a, 42a, 43a, 44a, 45a, 46a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, 52a, 53a, 54a, 55a, 56a, 57a, 58a, 59a, 60a, 61a, 62a, 63a, 64a, 65a, 66a e 67a como mostrado na Tabela 1 ou Tabela 2, ou um composto origem do sal como mostrado na Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto origem.

43. Na modalidade 43, os compostos de modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é se- lecionado dos números de composto: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 e 102, como mostrado na Tabela 1, ou um composto origem de um sal como mostrado na Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto origem.

44. Na modalidade 44, os compostos de modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é se- lecionado dos números de composto: 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24a, 25a, 26a, 27a, 28a, 29a, 30a, 31a, 32a, 33a, 34a, 35a, 36a, 37a, 38a, 39a, 40a, 41a, 42a, 43a, 44a, 45a, 46a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, 52a, 53a, 54a, 55a, 56a, 57a, 58a, 59a, 60a, 61a, 62a, 63a, 64a, 65a, 66a e 67a.

45. A modalidade 45 fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

46. A modalidade 46 fornece um método de inibição da ativida- de de G9a compreendendo contatar uma célula que contém G9a com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modali- dades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e desse modo inibindo a atividade da G9a. Dentro da modalidade 46, em um grupo de métodos, o método pode ser conduzido in vitro. Dentro da modalidade 46, em outro grupo de métodos, a célula pode estar em um indivíduo, e o indivíduo está sofrendo de uma doença tratável pela inibição de G9a.

47. A modalidade 47 fornece um método de inibição da ativida- de de GLP compreendendo contatar uma célula que contém GLP com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modali- dades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e desse modo inibindo a atividade de GLP. Dentro da modalidade 47, em um grupo de métodos, o método pode ser conduzido in vitro. Den- tro da modalidade 47, em outro grupo de métodos, a célula pode estar em um indivíduo, e o indivíduo está sofrendo de uma doença tratável pela inibição de GLP.

48. A modalidade 48 fornece um método de aumento dos níveis de proteína de hemoglobina fetal (HbF) compreendendo conta- tar uma célula caracterizada como tendo produção prejudicada de β- globina com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e desse modo aumentando os níveis de proteína de hemoglo- bina fetal (HbF).

49. A modalidade 49 fornece um método de redução da con- centração de moléculas de hemoglobina S compreendendo contatar uma célula caracterizada como tendo uma mutação de hemoglobina S com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e desse modo reduzindo a concentração de moléculas de hemo- globina S. A modalidade 49 também fornece um método de inibição da polimerização de moléculas de hemoglobina S compreendendo conta- tar uma célula caracterizada como tendo uma mutação de hemoglobi- na S com uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e desse modo inibindo a polimerização de moléculas de he- moglobina S. Aqueles versados na técnica entendem que a hemoglo- bina S pode polimerizar-se sob condições hipóxicas para formar polí- meros de hemoglobina que resultam nas células vermelas do sangue (RBC), que perdem suas propriedades de deformabilidade e assumem uma forma semelhante à foice. Veja, por exemplo, Rees et al., Lancet 2010, 376, 2018−2031. Como usado aqui, “inibição da polimerização de moléculas de hemoglobina S” refere-se à inibição da formação de tais polímeros de hemoglobina.

50. A modalidade 50 fornece um método de inibição da ativida-

de de G9a em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo que sofre de uma doença que é tratável pela hemoglobina fetal uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

51. A modalidade 51 fornece um método de inibição da ativida- de de GLP em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo que sofre de uma doença que é tratável pela hemoglobina fetal uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

52. A modalidade 52 fornece um método para o tratamento de uma doença compreendendo administrar a um indivíduo que sofre da doença tratável por hemoglobina fetal uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

53. A modalidade 53 fornece método para o tratamento de uma doença caracterizada pela produção prejudicada de β-globina com- preendendo administrar a um indivíduo que sofre da doença caracter- izada pela produção prejudicada de β-globina uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Dentro da modalidade 53, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a doença é beta-talassemia.

54. A modalidade 54 fornece um método para o tratamento de uma doença caracterizada pela concentração aumentada de molécu- las de hemoglobina S polimerizada compreendendo administrar a um indivíduo que sofre da doença caracterizada pela concentração au- mentada de moléculas de hemoglobina S polimerizada uma quan- tidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Dentro da modalidade 54, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuti-

camente aceitável dos mesmos, a doença é doença falciforme.

55. A modalidade 55 fornece um método de melhora ou trata- mento de uma hemoglobinopatia, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a com- posição farrmacêutica da modalidade 45 a um indivíduo em neces- sidade da mesma. Dentro da modalidade 55, em um grupo de com- postos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a hemo- globinopatia é doença falciforme. Dentro da modalidade 55, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a hemoglobinopatia é beta-talassemia.

56. A modalidade 56 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de a medica- ment for inibição da atividade de G9a em uma célula que contém G9a.

57. A modalidade 57 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para a inibição da atividade de GLP em uma célula que contém GLP.

58. A modalidade 58 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para a aumento dos níveis de proteína de hemoglobina fetal (HbF) em uma célula caracterizada como tendo produção prejudi- cada de β-globina.

59. A modalidade 59 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para a redução da concentração de moléculas de hemo-

globina S em uma célula caracterizada como tendo uma mutação de hemoglobina S. A modalidade 59 também fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para a inibição da polimerização de moléculas de hemoglobina S em uma célula caracterizada como tendo uma mutação de hemoglobina S.

60. A modalidade 60 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença tratável pela hemo- globina fetal.

61. A modalidade 61 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença tratável pela hemo- globina fetal.

62. A modalidade 62 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença caracterizada pela produção prejudicada de β-globina. Dentro da modalidade 62, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a doença é beta-talassemia.

63. A modalidade 63 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença caracterizada pela concentração aumentada de moléculas de hemoglobina S polimeriza- da. Dentro da modalidade 63, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a doença é doença falci- forme.

64. A modalidade 64 fornece um uso de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para a melhora ou tratamento de uma hemoglobinopatia. Dentro da modalidade 64, em um grupo de compostos, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, a hemoglobinopatia é doença falciforme. Dentro da modalidade 64, em um grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a hemoglobinopatia é beta-talassemia.

[57] Compostos representativos de Fórmula (I), ou sais dos mesmos, são descritos nas tabelas 1 e 2 abaixo. Embora as tabelas 1 e 2 possam mostrar um sal específico de um composto de Fórmula (I), aqueles versados na técnica serão capazes de reconhecer o composto origem (em que o “composto origem” é um composto sem uma porção salina presente), e outros sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis, daqueles compostos nas Tabelas 1 e 2. Tabela 1 Composto # Estrutura de composto origem Nome EM encontrada 1-[3-({6-metóxi-5H- 1 pirido[3,2-b]indol-7- 326,5 il}óxi)propil]pirrolidina 1-[3-({8-metóxi-5H- 2 pirido[3,2-b]indol-7- 326,5 il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({6-metóxi-9H- 3 pirido[3,4-b]indol-7- 326 il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({8-metóxi-5H- 4 pirimido[5,4-b]indol-7- 327 il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({8-metóxi-1-metil- 5 5H-pirido[4,3-b]indol-7- 340 il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({8-metóxi-5H- 6 pirido[4,3-b]indol-7- 326,2 il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({6-metóxi-9H- 7 pirido[2,3-b]indol-7- 326 il}óxi)propil]pirrolidina

8-metóxi-7-[3-(pirrolidin- 8 1-il)propóxi]-5H- 341,4 pirido[4,3-b]indol-3-amina

1-[3-({1-fluoro-8-metóxi- 9 5H-pirido[4,3-b]indol-7- 344 il}óxi)propil]pirrolidina

8-metóxi-1-metil-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 10 355 5H-pirido[4,3-b]indol-3- amina

(3S)-1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 11 411,5 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidin-3-ol

1-[3-({1-ciclopropil-8- metóxi-5H-pirido[4,3- 12 366 b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

(3R)-1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 13 411 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidin-3-ol

8-metóxi-N-[(2S)-1- metoxipropan-2-il]-7-[3- 14 (pirrolidin-1-il)propóxi]- 413 5H-pirido[4,3-b]indol-1- amina

1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 15 395 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidina

1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 16 425 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}piperidin-4-ol

4-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 17 411 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}morfolina

1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 18 397 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}azetidin-3-ol

3-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 19 5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}- 437,1 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano

N-(2-etoxietil)-8-metóxi-7- [3-(pirrolidin-1-il)propóxi]- 20 413,4 5H-pirido[4,3-b]indol-1- amina

1-[3-({8-metóxi-1-propil- 21 5H-pirido[4,3-b]indol-7- 368,1 il}óxi)-propil]pirrolidina

1-[3-({6-metóxi-9H- 22 pirimido-[4,5-b]indol-7- 326,8 il}óxi)propil]-pirrolidina

8-metóxi-1-(piridin-4-il)-7- 23 (3-(pirrolidin-1-il)propóxi)- 403,3 5H-pirido[4,3-b]indol

8-metóxi-1-(piridin-3-il)-7- 24 (3-(pirrolidin-1-il)propóxi)- 403,3 5H-pirido[4,3-b]indol

8-metóxi-1-(piridin-2-il)-7- 25 (3-(pirrolidin-1-il)propóxi)- 403,3 5H-pirido[4,3-b]indol

Cloridrato de 1-[3-({6- metóxi-5H-pirido[3,2- 26 326,5 b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Cloridrato de 1-[3-({8- metóxi-5H-pirido[3,2- 27 326,5 b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Cloridrato de 1-[3-({6- metóxi-9H-pirido[3,4- 28 326,0 b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Cloridrato de 1-[3-({8- metóxi-1-metil-5H- 29 340,0 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Cloridrato de 1-[3-({6- metóxi-9H-pirido[2,3- 30 326,0 b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Cloridrato de 1-[3-({8- metóxi-5H-pirido[4,3- 31 326,2 b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Cloridrato de 8-metóxi-7- [3-(pirrolidin-1-il)propóxi]- 32 341,4 5H-pirido[4,3-b]indol-3- amina

Cloridrato de 6-metóxi-7- [3-(pirrolidin-1-il)propóxi]- 33 340,9 9H-pirido[2,3-b]indol-2- amina

Cloridrato de 1-[3-({1- fluoro-8-metóxi-5H- 34 344,0 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Cloridrato de 8-metóxi-1- metil-7-[3-(pirrolidin-1- 35 355,0 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-3-amina

Cloridrato de (3S)-1-{8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 36 411,5 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol

(3R)-1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 37 411,0 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidin-3-ol

8-metóxi-N-[(2S)-1- metoxipropan-2-il]-7-[3- 38 (pirrolidin-1-il)propóxi]- 413,1 5H-pirido[4,3-b]indol-1- amina

1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 39 395,0 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidina

1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 40 425,0 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}piperidin-4-ol

4-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 41 411,0 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}morfolina

1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]- 42 397,0 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}azetidin-3-ol

1-[3-({1-ciclopropil-8- metóxi-5H-pirido[4,3- 43 366,0 b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({8-metóxi-5H- 44 pirimido[5,4-b]indol-7- 327,0 il}óxi)propil]pirrolidina

Cloridrato de etil[3-({8- metóxi-5H-pirido[4,3- 45 314,3 b]indol-7- il}óxi)propil]metilamina

Cloridrato de [3-({1- ciclopropil-8-metóxi-5H- 46 pirido[4,3-b]indol-7- 353,8 il}óxi)propil](etil)metilamin a

Cloridrato de [3-({1- ciclopropil-8-metóxi-5H- 47 340,2 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

Cloridrato de 4-{7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8- 48 metóxi-5H-pirido[4,3- 382,1 b]indol-1-il}-2-metilbut-3- in-2-ol

Cloridrato de 4-{7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8- 49 metóxi-5H-pirido[4,3- 386,0 b]indol-1-il}-2-metilbutan- 2-ol

Cloridrato de 4-{7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8- 50 368,0 metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}but-3-in-2-ol

Cloridrato de (3-{[1-(2- ciclopropiletinil)-8-metóxi- 51 364,2 5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

Cloridrato de 3-((1-(2- ciclopropiletil)-8-metóxi- 52 5H-pirido[4,3-b]indol-7- 368,2 il)óxi)-N,N-dimetilpropan- 1-amina

Cloridrato de {2-[2-({1- ciclopropil-8-metóxi-5H- 53 pirido[4,3-b]indol-7- 370,4 il}óxi)etóxi]etil}dimetilami na

Cloridrato de [3-({8- metóxi-1-propil-5H- 55 342,2 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

Cloridrato de [3-({1- ciclopentil-8-metóxi-5H- 56 368,1 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

Cloridrato de (3-{[1-(2- etoxietil)-8-metóxi-5H- 57 372,2 pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

Cloridrato de (3-{[8- metóxi-1-(3- 58 metoxipropil)-5H- 372,2 pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

Cloridrato de [3-({1-etinil- 8-metóxi-5H-pirido[4,3- 59 324,0 b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

Cloridrato de 1-[3-({1- ciclopropil-8-metóxi-5H- 60 pirido[4,3-b]indol-7- 380,4 il}óxi)propil]-2- metilpirrolidina

Cloridrato de [3-({1- ciclopropil-8-metóxi-5H- 61 pirido[4,3-b]indol-7- 396,4 il}óxi)propil]bis(propan-2- il)amina

Cloridrato de (3R)-1-[3- ({1-ciclopropil-8-metóxi- 62 5H-pirido[4,3-b]indol-7- 384,4 il}óxi)propil]-3- fluoropirrolidina

Cloridrato de (3S)-1-[3- ({1-ciclopropil-8-metóxi- 63 5H-pirido[4,3-b]indol-7- 384,4 il}óxi)propil]-3- fluoropirrolidina

Cloridrato de 1-(3-{[1- (3,6-di-hidro-2H-piran-4- 64 il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3- 408,4 b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

Cloridrato de 1-(3-{[8- metóxi-1-(oxan-4-il)-5H- 65 410,5 pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

Biscloridrato de 4-{8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 66 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- 407,3 b]indol-1-il}-1,2,3,6-tetra- hidropiridina

Cloridrato de (3-{[8- metóxi-1-(propan-2-il)- 67 342,4 5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

Cloridrato de (3-{[8- metóxi-1-(oxan-4-il)-5H- 68 384,4 pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

Cloridrato de [3-({1- ciclobutil-8-metóxi-5H- 69 354,4 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

Cloridrato de [2-({8- metóxi-5H-pirido[4,3- 70 286,4 b]indol-7- il}óxi)etil]dimetilamina

Cloridrato de 1-[2-({8- metóxi-5H-pirido[4,3- 71 312,3 b]indol-7- il}óxi)etil]pirrolidina

Cloridrato de 1-[3-({8- metóxi-5H-pirido[4,3- 72 312,3 b]indol-7- il}óxi)propil]azetidina trifluoroacetato de 1-(3- {[8-metóxi-1-(oxan-4- 73 ilóxi)-5H-pirido[4,3- 426,2 b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-({8-metóxi-7-[3- 74 (pirrolidin-1-il)propóxi]- 411,2 5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}óxi)pirrolidina

Trifluoroacetato de 1-(3- {[8-metóxi-1-(propan-2- 75 ilóxi)-5H-pirido[4,3- 384,2 b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina trifluoroacetato de 1-{8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 76 392,2 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}-1H-imidazol trifluoroacetato de 1-[8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 77 384,2 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il]-1H-pirazol trifluoroacetato de 5-{8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 78 409,1 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}-1,3-tiazol trifluoroacetato de {8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 79 356,2 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-3-il}metanol formiato de 8-metóxi-7- 80 (3-(pirrolidin-1-il)propóxi)- 342,2 5H-pirido[4,3-b]indol-3-ol cloridrato de 4-[8-metóxi- 7-[3-(pirrolidin-1- 81 392,2 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il]-1H-pirazol trifluoroacetato de 8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 82 356,2 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il]metanol formiato de 3-[8-metóxi- 7-[3-(pirrolidin-1- 83 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- 393,2 b]indol-1-il]-4H-1,2,4- triazol trifluoroacetato de 1-(1H- imidazol-5-il)-8-metóxi-7- 84 392,2 (3-(pirrolidin-1-il)propóxi)- 5H-pirido[4,3-b]indol bis formiato de N,N-dietil- 8-metóxi-7-[3-(pirrolidin- 85 392,2 1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-amina cloridrato de 1-{4-cloro-8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 86 429,2 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}pirrolidina cloridrato de 3-[({8- metóxi-5H-pirido[4,3- 87 429,2 b]indol-7- il}óxi)metil]piperidina cloridrato de [3-({8- metóxi-5H-pirido[4,3- 88 300,1 b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina cloridrato de 1-{8-metóxi- 4-metil-7-[3-(pirrolidin-1- 89 408,9 il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}pirrolidina cloridrato de [3-({8- metóxi-1-metil-5H- 90 314,5 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina cloridrato [3-({1-etil-8- metóxi-5H-pirido[4,3- 91 328,1 b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina cloridrato de (3-{[8- metóxi-1-(pirrolidin-1-il)- 92 369,0 5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

Cloridrato de 7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8- 93 343,3 metóxi-N,N-dimetil-5H- pirido[4,3-b]indol-1-amina cloridrato de 1-[3-({8- metóxi-5-metil-5H- 94 340,1 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina cloridrato de (3-{[8- metóxi-1-(metilsulfanil)- 95 346,2 5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina trifluoroacetato de 1-(3- {[8-metóxi-1-(2- 96 metoxietóxi)-5H- 400,2 pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina trifluoroacetato de 8- metóxi-7-(3-(pirrolidin-1- 97 342,2 il)propóxi)-5H-pirido[4,3- b]indol-1-ol cloridrato de 3-[3-({8- metóxi-5H-pirido[4,3- 98 352,3 b]indol-7-il}óxi)propil]-3- azabiciclo[3,1,1]heptano cloridrato de 1-[3-({8- metóxi-3-metil-5H- 99 340,3 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina cloridrato de 1-[3-({1,8- dimetóxi-5H-pirido[4,3- 100 356,4 b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina cloridrato de 1-[3-({3- ciclopropil-8-metóxi-5H- 101 366,4 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina cloridrato de [3-({1- ciclopropil-8-metóxi-5H- 102 368,4 pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dietilamina

[58] Compostos adicionais de Fórmula (I) são aqueles descritos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 Composto # Estrutura de Composto origem Nome 1-{4,8-dimetóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 1a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidina 1-{4-ciclopropil-8-metóxi-7-[3- 2a (pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidina

12-metóxi-11-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]-3-(pirrolidin-3-ilóxi)-8- 3a oxa-4-azatriciclo[7.4.0.0²,⁷]trideca- 1(13),2(7),3,5,9,11-hexaeno

1-(3-{[8-metóxi-5-metil-1-(pirrolidin- 4a 3-ilóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

3-({8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 5a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}óxi)-1-metilpirrolidina

3-[({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol- 6a 7-il}óxi)metil]-1-metilpiperidina

1-[3-({8-etil-5H-pirido[4,3-b]indol-7- 7a il}óxi)propil]-pirrolidina

6-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H- 8a pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]-2- oxa-6-azaspiro[3.3]heptano

[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-7- 9a il}óxi)propil](metil)(2,2,2- trifluoroetil)amina

1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H- 10a pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]- 2,5-dimetilpirrolidina

1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H- 11a pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]piperidina

1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H- 12a pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]-3- fluoroazetidina

1-(3-{[8-metóxi-1-(propan-2-il)-5H- 13a pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

1-(3-{[8-metóxi-1-(oxetan-3-il)-5H- 14a pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

1-(3-{[8-metóxi-1-(oxetan-2-il)-5H- 15a pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

1-(3-{[8-metóxi-1-(1- 16a metilciclopropil)-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina

1-[3-({1-terc-butil-8-metóxi-5H- 17a pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

1-(3-{[8-metóxi-1-(oxolan-3-il)-5H- 18a pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

5-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 19a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-1,3-oxazol

2-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 20a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-1,3-tiazol

2-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 21a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-1,3-oxazol

4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 22a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-4H-1,2,4-triazol

1-[3-({6-metóxi-4-metil-9H- 23a pirimido[4,5-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({4-ciclopropil-6-metóxi-9H- 24a pirimido[4,5-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

1-{6-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 25a il)propóxi]-9H-pirimido[4,5-b]indol- 4-il}pirrolidina

1-(3-{[1-(ciclopent-1-en-1-il)-8- 26a metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

1-({1-ciclopentil-8-metóxi-5H- 27a pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)-3- (pirrolidin-1-il)propan-2-ol

1-({8-metóxi-1-metil-5H-pirido[4,3- 28a b]indol-7-il}óxi)-3-(pirrolidin-1- il)propan-2-ol

1-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H- 29a pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)-3- (pirrolidin-1-il)propan-2-ol

1-[3-({1-ciclopentil-8-metóxi-5H- 30a pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)-2- metoxipropil]pirrolidina

1-[2-metóxi-3-({8-metóxi-1-metil- 31a 5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H- 32a pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)-2- metoxipropil]pirrolidina

1-[3-({1-[4-(difluorometóxi)fenil]-8- 33a metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

1-[3-({1-[3-(difluorometóxi)fenil]-8- 34a metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

2-(difluorometóxi)-4-{8-metóxi-7-[3- 35a (pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}piridina

2-(difluorometóxi)-5-{8-metóxi-7-[3- 36a (pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}piridina

1-[3-({1-[4-(difluorometil)fenil]-8- 37a metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

2-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 38a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}propan-2-ol

4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 39a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-4-azaspiro[2.4]heptano

5-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 40a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-5-azaspiro[3.4]octano

5-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 41a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-2-oxa-5-azaspiro[3.4]octano

1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 42a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-2,2-dimetilpirrolidina

1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 43a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-2-(propan-2-il)pirrolidina

1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 44a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptano

1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 45a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-1-azaspiro[3.3]heptano

1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 46a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-6-oxa-1-azaspiro[3.4]octano

1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 47a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-1-azaspiro[3.4]octano

1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 48a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-7-oxa-1-azaspiro[4.4]nonano

1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- 49a il}-7λ⁶-tia-1-azaspiro[4.4]nonano- 7,7-diona

1-[3-({4-ciclopentil-6-metóxi-9H- 50a pirimido[4,5-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

{2-[2-({6-metóxi-9H-pirimido[4,5- 51a b]indol-7- il}óxi)etóxi]etil}dimetilamina

1-(3-{[4-(azetidin-1-il)-6-metóxi-9H- 52a pirimido[4,5-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina

{2-[2-({8-metóxi-1-metil-5H- 53a pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)etóxi]etil}dimetilamina

[2-(2-{[8-metóxi-1-(pirrolidin-1-il)- 54a 5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}etóxi)etil]dimetilamina

{2-[2-({1-ciclopentil-8-metóxi-5H- 55a pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)etóxi]etil}dimetilamina

6-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 56a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-N-metilpiridin-2-amina

4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 57a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}-N-metilpiridin-2-amina

1-{[8-metóxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H- 58a pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}-3- (pirrolidin-1-il)propan-2-ol

1-{8-metóxi-7-[2-metóxi-3- 59a (pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidina

Ácido 1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 60a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidina-2-carboxílico

Ácido 2-(1-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- 61a pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidin-2- il)acético

Ácido 2-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 62a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}benzoico

Ácido 2-(2-{8-metóxi-7-[3- 63a (pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}fenil)acético 2-(4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1- 64a il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}fenil)propan-2-ol 8-metóxi-7-((2-(pirrolidin-1- 65a il)etóxi)metil-5H-pirido[4,3-b]indol 8-metóxi-1-metil-7-((2-(pirrolidin-1- 66a il)etóxi)metil-5H-pirido[4,3-b]indol 8-metóxi-3-metil-7-((2-(pirrolidin-1- 67a il)etóxi)metil)-5H-pirido[4,3-b]indol Esquema Sintético Geral

[59] Os compostos desta invenção podem ser preparados pelos métodos descritos nos esquemas de reação mostrados abaixo.

[60] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos são disponíveis de fornecedores comerciais tal co-

mo Sigma-Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Tor- rance, Calif.), ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos mencionados nas referências tal como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthe- sis, Volumes 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); ouganic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª Edição) e Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustra- tivos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção po- dem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas por alguém versado na técnica que lê esta descrição. Os materiais de partida, os intermediários, e os produtos finais da reação(s) podem ser isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais, incluindo, porém não limitadas à filtra- gem, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais mate- riais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

[61] A menos que especificado ao contrário, as reações descri- tas aqui ocorrem em pressão atmosférica sobre uma faixa de tempera- tura de cerca de –78°C a cerca de 150°C, tal como de cerca de 0°C a cerca de 125°C e também tal como em cerca de temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C. As rotinas mostradas e descri- tas aqui são ilustrativas apenas e não são pretendidas, nem são para serem interpretadas, limitar o escopo das reivindicações de qualquer maneira que seja. Aqueles versados na técnica serão capazes de reconhecer as modificações das sínteses descritas e conceber rotinas alternativas com base nas descrições aqui; todas as tais modificações e rotinas alternativas estão no escopo das reivindicações.

[62] Compostos de Fórmula (I) onde Z é NR6 e X, Y, P, Q, T, U, R1, R2, R3, R4, R5, v e w são como definidos no Sumário, podem ser preparados pelo seguinte procedimento descrito no Esquema 1, abaixo. Esquema 1

[63] Tratamento de um composto de Fórmula 1 onde X1 é halo (tal como cloro, bromo, ou iodo, preferivelmente, bromo), e R1, R2, e R3 são como definidos no Sumário ou um grupo precursor dos mesmos, com ácido nítrico em ácido sulfúrico ou acético fornece um composto de Fórmula 2. Compostos de Fórmula 1 são comercialmente dis- poníveis ou eles podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de Fórmula 1 onde R3 é –W- alquileno-R7, em que W é NH, O, ou S; alquileno é opcionalmente sub- stituído com R8 (em que R8 é halo, haloalquila, aloalcóxi, hidróxi ou alcóxi) e um CH2 na cadeia alquileno é opcionalmente substituído com NH ou O, e R7 é -NRaRb em que Ra e Rb são como definidos no Sumário pode ser preparados reagindo materiais de partida comer- cialmente disponíveis tal como 4-bromo-2-metoxifenol, 4-bromo-2- metilfenol, 4-bromo-2-etilfenol, 4-bromo-2-metoxianilina, 4-bromo-2-

metoxibenzenotiol, 3-bromo-6-hidróxi-2-metilpiridine, 5-bromo-2- fluoroanisol, 4-bromo-1-iodo-2-metoxibenzeno, 1-benzilóxi-4-bromo-2- metoxibenzeno, 5-(benzilóxi)-2-bromo-4-metoxifenol, 4-iodo-2- metoxifenol, ou 4-cloro-2-metilbenzamina com uma amina de fórmula LG-(alquileno)-NRaRb, em que Ra e Rb são como definidos no Sumário ou um grupo de proteção amino adequado e LG é um grupo de saída adequada, tal como halo sob condições de reação de alquilação ade- quadas, por exemplo, reagindo um composto de Fórmula 1 com a amina acima na presença de uma base, tal como carbonato de potás- sio, carbonato de césio, dietilamina, e similares, e em um solvente or- gânico adequado, tal como dimetilformamida, tetra-hidrofurano, e simi- lares. Aminas de fórmula LG-(alquileno)-NRaRb tal como 1-(3- cloropropropil)pirrolidina, 1-(3-cloropropil)dimetilamina, e 2-(2- cloroetóxi)etil]dimetilamina são comercialmente disponíveis.

[64] Tratamento de um composto de Fórmula 2 com um com- posto de Fórmula 3 onde P, Q, T, U são como definidos no Sumário, e R4 e R5 são como definidos no Sumário, ou um grupo precursor dos mesmos, D é H ou halo, e Y’ é um ácido borônico ou éster borônico sob condições de reação de complamento de Suziki fornece um com- posto de Fórmula 4. Compostos de Fórmula 3 são comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados de haletos correspondentes de fórmula 3 onde Y’ é halo por métodos bem conhecidos na técnica. Compostos de Fórmula 3 onde Y’ é éster ou ácido borônico, ou Y’ é halo, tal como ácido piridina-3-borônico, pinacol éster de ácido piridina- 3-borônico, ácido 2-fluoropiridina-3-borônico, ácido 2-metoxipiridina-3- borônico, ácido 2-cloropiridina-3-borônico, ácido 2-fluoropiridina-3- borônico, pinacol éster, ácido 2-bromopiridina-3-borônico, ácido 2- metilpiridina-3-borônico, 2-(t-butoxicarbonilamino)piridina-3-borônico, pinacol éster de ácido 2-cianopiridina-3-borônico, ácido 2-etil-3- piridinilborônico, ácido 2-morfolinopiridina-3-borônico, pinacol éster de ácido 2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazinil)piridina-3-borônico, 2-fenil-3- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, ácido 2- (dimetilamino)piridin-3-ilborônico, N,N-dimetil-2-((3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)óxi)ethanamina, 2-(4-metil-1H- pirazol-1-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, ácido 4-fluoropiridina-3-borônico, 4-fluoro-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-2-carbaldeído, ácido 2-cloro-6-metilpiridina-3-borônico, ácido (2-cloro-6-aminopiridin-3-il)borônico, ácido 5-cloro-2-fluoropiridina-3- borônico, 3-bromo-2-metilpiridina, 3-bromopiridina, 3-bromo-2- hidroximetilpiridina, 3-bromo-2-ciclopropilpiridina, 2-(3-bromo-piridin-2- il)-propan-2-ol, 3-bromo-2-propilpiridina, e 3-bromo-2-(terc-butil)piridina são comercialmente disponíveis.

[65] Será também facilmente reconhecido por uma pessoa ver- sada na técnica que os compostos de Fórmula 2 onde X’ é halo podem ser convertidos em éster ou ácido borônico correspondente e reação com um composto de Fórmula 3 onde Y’ é halo fornece um composto de Fórmula 4. Composto de fórmula 4 onde D é hidrogênio pode ser convertidos em um composto de Fórmula (I) sob condição de reação Cadogan. Veja, por exemplo, Majgier-Baranowska et al., Tetrahedron Letters 53 (2012) 4785–4788; e Karimi et al., Tetrahedron Letters 58 (2017) 2223–2227 (particularmente, Esquema 3b). Alternativamente, o grupo nitro em um composto de Fórmula 4 pode ser primeiro reduzido no grupo amino para fornecer um composto de Fórmula 5 que tem um amino que pode ser convertido em um composto de Fórmula (I) sob condições de reação de ciclização de arila.

[66] Um composto de Fórmula (I) pode ser convertido em outros compostos de Fórmula (I). Por exemplo, compostos de Fórmula (I) onde R6 é alquila ou cicloalquila podem ser preparados reagindo com- postos correspondentes de Fórmula (I) onde R6 é hidrogênio com um alquila ou um haleto de cicloalquila, respectivamente, sob condição de reação de alquilação. Haletos de alquila e haletos de cicloalquila, tal como iodometano, iodoetano, 2-iodo-propano, 1-bromobutano, e brometo de ciclopropila, são comercialmente disponíveis.

[67] Compostos de Fórmula (I), onde R4 e/ou R5 é halo, podem ser substituídos com NRcRd, alcoxialquilamino, heterociclilamino, espi- ro-heterocicloamino, heteroarila contendo NH de 5 membros, fenila, ácido heteroarilbôrnico, éster heteroaril borônico ou um álcool, por ex- emplo, metilamina, etilamina, n-propilamina, isopropilamina, dimetilamina, dietilamina, terc-butilamina, azetidina, pirrolidina, 3- amino-azetidina, 3-hidroxipirrolidina, imidazol, pirazol, morfolina, N- metil-morfolina, 4-hidróxi-piperidina, piperidina, 2-etoxietilamina, 4- azaspiro[2.4]heptano, 2-oxa-5-azaspiro[3.4]octano, 2- isopropilpirrolidina, e 7-oxa-1-azaspiro[4.4]nonano, na presença de uma base para fornecer um composto de Fórmula (I) onde R4 e/ou R5 é alcóxi, NH2, NRcRd, alcoxialquilóxi, fenila, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicloamino ligado em ponte de 5 a 8 membros, ou espiro-heterocicloamino, em que a fenila, a het- eroarila, e a heterociclila sozinhas ou uma parte de outro grupo op- cionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes inde- pendentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila, em que a alquila, a alquenila e a alquinila são opcionalmente substituídas com hidróxi e cicloalquila.

[68] Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) onde Z é NR6 e X, Y, P, Q, T, U, R1, R2, R3, R4, R5, v e w são como definidos no Sumário, podem ser preparados pelo seguinte procedimento descrito no Esquema 2, abaixo. Esquema 2

[69] Alternativamente, um composto de Fórmula 1 como definido no Esquema 1 acima pode ser reagido com um composto de Fórmula 6 que inclui um nitro onde P, Q, T e U são como definidos no Sumário e R4 e R5 são como definidos no Sumário ou um grupo pre- cursor dos mesmos, e Y’ é um ácido borônico ou éster borônico sob condições de reação de complamento de Suziki fornece um composto de Fórmula 7. O composto 7 é em seguida reduzido em um composto de Fórmula (I) como descrito no Esquema 1, acima. Teste

[70] A atividade inibitória de G9a dos compostos da presente invenção pode ser testada usando o ensaio in vitro descrito nos Ex- emplos Biológicos 1, abaixo. A capacidade dos compostos da in- venção para hemoglobina fetal estimulada pode ser testada usando o ensaio in vitro descrito no Exemplo Biológico 2, abaixo. Administração e Composição Framacêutica

[71] No geral, os compostos desta invenção serão administra- dos em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. Quantidades terapeuticamente aceitáveis de compostos desta invenção podem variar de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por kg de peso corporal do indivíduo por dia, que podem ser administrados em única ou múltiplas doses. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia ou cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg por dia. Den-

tro desta faixa, a faixa da dosagem pode ser cerca de 0,05 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 5 ou cerca de 5 a cerca de 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo de cerca de 1,0 a cerca de 1000 mili- gramas do ingrediente ativo, particularmente cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, ou 1000 miligramas do ingredient ativo. A quantidade real do composto desta invenção, isto é, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto sendo utilizado, a rotina e forma de administração e outros fatores.

[72] Em geral, os compostos desta invenção serão administra- dos como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes rotinas: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, in- tranasal ou por supositório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A maneira preferida de administração é oral usando um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição. As composições podem adotar a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólido, pós, formulações de liberação prolongada soluções, suspensões, elixirs, aerossóis ou quaisquer outras composições apropriadas.

[73] A escolha da formulação depende de vários fatores, tal co- mo o modo de administração do fármaco (por exemplo, para admin- istração oral, formulações na forma de comprimidos, pílulas ou cápsu- las, incluindo comprimidos com revestimento entérico ou de liberação retardada, pílulas ou cápsulas são preferidos) e a biodisponibilidade da substância farmacológica. Recentemente, formulações farmacêuticas foram desenvolvidas especialmente para fármacos que apresentam baixa biodisponibilidade com base no princípio de que a biodisponi- bilidade pode ser aumentada aumentando a área da superfície, isto é,

diminuindo o tamanho das partículas.

[74] Por exemplo, a Patente dos Estados Unidos nº 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas no tamanho variando de 10 a 1.000 nm, nas quais o material ativo é suportado em uma matriz reticulada de macromoléculas. A Patente dos Estados Unidos nº 5.145.684 descreve a produção de uma substância far- macêutica na qual a substância é pulverizada em nanopartículas (ta- manho médio de partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e depois dispersa em meio líquido para fornecer uma farmacêutica que exibe biodisponibilidade notavelmente alta.

[75] As composições são compreendidas, em geral, de um composto desta invenção em combinação com pelo menos um excipi- ente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliares de administração e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto desta invenção. Tal excipiente pode ser qualquer excipiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição em aerossol, excipiente gasoso que é geralmente dis- ponível por alguém versado na técnica.

[76] Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celu- lose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestea- rato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado e similares. Excip- ientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados a partir de glic- erol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.

[77] Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção na forma de aerossol. Gases inertes ade-

quados para este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.

[78] Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formu- lações são descritos em Pharmaceutical Sciences de Remington, edit- ado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20ª ed., 2000).O nível de composto em uma formulação pode variar dentro de toda a faixa empregada por aqueles versados na técnica. Tipicamente, a for- mulação conterá, em uma base percentual em peso (% em peso), cer- ca de 0,01 a 99,99% em peso % de um composto desta invenção com base na formulação total, com o balanço sendo um ou mais excip- ientes farmacêuticos adequados. Por exemplo, o composto está presente em um nível de cerca de 1 a 80% em peso. % dos compos- tos desta invenção pode ser usada em combinação com um ou mais fármacos no tratamento de doenças ou condições para as quais os compostos desta invenção ou os outros fármacos podem ter utilidade. Tais outros fármacos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada, portanto, contemporânea ou sequen- cialmente com um composto da presente invenção. Quando um com- posto desta invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária contendo tais outros fármacos e o composto da presente in- venção é preferida. No entanto, a terapia combinada também pode incluir terapias nas quais o composto desta invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes esquemas posológi- cos sobrepostos. Contempla-se também que, quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usa- dos em doses mais baixas do que quando cada um é usado isolada- mente.

[79] Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção também incluem aquelas que contêm um ou mais outros fármacos, além de um composto da presente invenção.

[80] As combinações acima incluem combinações de um com- posto desta invenção não apenas com um outro fármaco, porém tam- bém com dois ou mais outros fármacos ativos. Da mesma forma, um composto desta invenção pode ser usado em combinação com outros fármacos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco de doenças ou condições para as quais um com- posto desta invenção é útil. Tais outros fármacos podem ser admin- istrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada, portan- to, contemporânea ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto desta invenção é usado simultane- amente com um ou mais fármacos, uma composição farmacêutica que contém tais outros medicamentos além do composto desta invenção pode ser usada. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção também incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto desta invenção. A relação de peso do composto desta invenção para o se- gundo ingrediente ativo pode variar e dependerá da dose eficaz de ca- da ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada será usada.

[81] Onde o indivíduo em necessidade sofre risco de sofrer câncer, o indivíduo pode ser tratado com base nesta invenção em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticâncer e/ou terapias anticâncer. Em algumas modalidades, as terapias anticâncer podem ser terapia por cirurgia e/ou radiação.

[82] Em algumas modalidades, um ou mais dos agentes an- ticâncer são proapoptóticos. Exemplos de agentes anticâncer incluem, porém não estão limitados a, qualquer um dos seguintes: gossifol, genasense, polifenol E, Clorofusina, ácido totalmente trans-retinóico (ATRA), briostatina, ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido totalmente trans-retinóico, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, gencitabina, imatinibe (GleevecTM), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17- Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, borte- zomibe, trastuzumabe, BAY 11-7082, PKC412, ou PD184352, TaxolTM, também referido como “paclitaxel”, que é um fármaco anticâncer bem conhecido que age realçando e estabilizando a formulação de mi- crotúbulo e análogos de docetaxel (TaxolTM), tal como TaxotereTM. Os compostos que têm o esqueleto básico de taxano como uma carac- terística de estrutura comum também demonstraram ter a capacidade de interromper as células nas fases G2-M devido aos microtúbulos estabilizados e podem ser úteis no tratamento de câncer em com- binação com os compostos aqui descritos.

[83] Outros exemplos de agentes anticâncer para uso em com- binação com um composto desta invenção incluem inibidores da sina- lização de proteína cinase ativada por mitogêni, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002; inibidores de Syk; anticorpos (por exemplo, rituxan); inibidor de MET tal como fore- tinibe, carbozantinibe, ou crizotinibe; inibidor de VEGFR tal como sunitinibe, sorafenibe, regorafinibe, lenvatinibe, vandetanibe, car- bozantinibe, ou axitinibe; inibidor de EGFR tal como afatinibe, brivanibe, carbozatinibe, erlotinibe, gefitinibe, neratinibe, ou lapatinibe; inibidor de PI3K tal como XL147, XL765, BKM120 (buparlisib), GDC- 0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946. BEX235 (dactolisib), CAL101 (idelalisib), GSK2636771, ou TG100-115; inibidor de MTOR tal como rapamicina (sirolimo), tensirolimo, everolimo, XL388, XL765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235, ou GDC0349; inibidor de MEK tal co- mo AZD6244, trametinibe, PD184352, pimasertinibe, GDC-0973, ou AZD8330; e inibidor de proteassoma tal como carfilzomibe, MLN9708, delanzomibe, ou bortezomibe.

[84] Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto desta invenção incluem: Adriamicina; Dactinomicina; Bleomicina; Vinblastina; Cisplatina; acivicina; aclarubi- cina; acodazol cloridrato de; acronina; adozelesina; aldesleucina; al- tretamina; ambomicina; ametantrona acetato; aminoglutetimida; ansa- crina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastate; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesina; sulfato de bleomici- na; brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; caluste- rona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolmicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubi- cina; droloxifeno; droloxifeno citrato; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enlo- platina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódi- co; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina recom- binante II, ou Ril2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa- n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1 b; iproplati- na; cloridrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridra- to de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; mel- falan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico;

metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mito- gillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mito- xantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; oumaplatina; oxisuran; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; peplomicina sul- fato; perfosfamida; pipobroman; pipossulfano; cloridrato de piroxantro- na; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; predni- mustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; sintrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estrepto- nigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxiro- na; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazami- na; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; cloridrato de tubu- lozol; uracil mostarda; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sul- fato de vinapidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tar- tarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vo- rozol; zeniplatina; zinostatina; e cloridrato de zorrubicina.

[85] Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto da invenção tais como 20-epi-análogos de 1,25 di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido ami- nolevulínico; anrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; erografolí- deo; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; an- tarelix; proteína morfogenética antidorsalizante 1; antiandrogênio, car- cinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antissentido; glicinato de afidicolina; moduladores de gene de apop-

tose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastate; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lac- tam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de Bfgf; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; cal- cipotriol; calfostina C; derivado de camptotecina; canaripox IL-2; cape- citabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor de derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína cinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaproste; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; com- bretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambes- cidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; cu- racina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidro- didenina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didenina B; didox; dietilnorspermina; di- hidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; eb- selen; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflomitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemusti- na; texafirina gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibi- dores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam;

heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastate; imid- azoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento 1 similar à insulina; agonistas de in- terferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina; isobengazol; iso-homo- halicondrina B; itasetron; jasplacinolida; ca-halalida F; triacetato de la- mellarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fator de inibição de leucemia; alfa interferon de leucócitos; leuprolida + estrogênio + progesterona; leuprorelina; le- vamisol; liarozol; análogo linear de poliamina; peptídeo dissacárido lipofílico; compostos lipofílicos de platina; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxori- bina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastate; masoprocol; maspina; inibi- dores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; Inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla incompatível; mitoguazona; mitolactol; anogos mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblastos da mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; parede celular de monofosforil lipido dietilstilbe sk; mopidamol; inibidor de genes de resistência a múltiplos fármacos; ter- apia com base em supressor de tumor múltiplo 1; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; Benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; naftalina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotida; ocicenona; oligonu-

cleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; ouacina; indutor de citocina oual; oumaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomif- eno; parabactina; pazelliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubro; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador do plasminogênio; complexo de plati- na; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune com base em proteína A; inibidores da proteína cinase C, microalgal; inibidores de proteina tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase de nucleosido de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietilerie da hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras farnesil-proteína transferase; inibidores de ras; inibi- dor de ras-GAP; retelliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; Retinamida R11; Rogletimida; rohitucina; romur- tida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; Saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Miméticos Sdi 1; semustina; derivado de senescência 1; oligonucleótidos de sentidos; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação ao antígeno de cadeia simples; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatome- dina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células tronco; inibidores da divisão de células tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista peptídico intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; suainsonina; glicosaminoglicanos sin- téticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazarote-

no; tecogalano de sódio; tegafur; telurapirio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodecaóxido; tetrazo- mina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hor- mônio estimulador da tiroide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazami- na; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula tron- co totipotente; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciri- bina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores de tirosina cinase; tirfostinas; Inibidores de UBC; ubenimex; fator de in- ibição de crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do re- ceptor de urocinase; vapreotida; variolina B; sistema de vetores; tera- pia gênica de eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zi- lascorbe; e zinoestatina de estimalâmero.

[86] Ainda outros agentes anticâncer que podem ser emprega- dos em combinação com um composto desta invenção incluem agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais, ou hormônios, por exemplo, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroethamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano, etc.), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, porém não estão limitados aos, análogos de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por exemplo, cita- rabina, etc.), ou análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, etc.).

[87] Exemplos de produtos naturais úteis na combinação com um composto desta invenção incluem, porém não estão limitados a, vinca alcaloides (por exemplo, vincristina, etc.), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo, etc.), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, etc.), enzimas (por exemplo, L-

asparaginase, etc.), ou modificadores de resposta biológica (por ex- emplo, interferon alfa, etc.).

[88] Exemplos de agentes de alquilação que podem ser em- pregados em combinação com um composto desta invenção incluem, porém não estão limitados a, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, etc.), etilenimi- na e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa, etc.), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano, etc.), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitina, semustina, estreptozocina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, porém não estão limitados a, análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato, etc.), análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracil, floxuridina, citarabina, etc.), ou análogos de purina (por exemplo, mer- captopurina, tioguanina, pentostatina, etc.).

[89] Exemplos de hormônios e antagonistas úteis em com- binação com um composto desta invenção incluem, porém não estão limitados a, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona, etc.), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, e acetato de medroxiprogesterona, etc.), estrogênios (por exemplo, dietilstilbestrol, e etinil estradiol, etc.), antiestrogênio (por ex- emplo, tamoxifeno, etc.), androgênios (por exemplo, propionato de tes- tosterona, fluoximesterona, etc.), antiandrogênio (por exemplo, flutam- ida, etc.), e análogo de hormônio de liberação de gonadotropina (por exemplo, leuprolida, etc.). Outros agentes que podem ser usados nos métodos e composições descritos aqui para o tratamento ou pre- venção de câncer incluem complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina, carboblatina, etc.), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona, etc.), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia, etc.), derivado de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina, etc.) e su- pressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida, etc.).

[90] Exemplos de agentes anticâncer que agem interropendo as células nas fases de G2-M devido aos microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto inibidor de irreversível incluem, sem limitação, os seguintes fármacos comercial- izados e fármacos em desenvolvimento: Erbulozol (também conhecido como R-55104), Dolastatina 10 (também conhecida como DLS-10 e NSC-376128), isetionato de mivobulina (também conhecido como CI- 980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (também conhecida como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, também conhecido como E- 7010), Altorirtinas (tais como Altorirtina A e Altorirtina C), Espongistat- inas (tais como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 e Espongistatina 9), Cloridrato de cemadotina (tam- bém conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (tais como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conhecidas como desoxiepotilona A ou dEpoA)), Epotilona D (também referida como KOS-862, dEpoB e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N- óxido de B Epotilona, N-óxido de A Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecida como BMS-310705), 21- hidroxiepotilona D (também conhecida como Desoxiepotilona F e dEpoF), 26-fluoroepotilona, Auristatina PE (também conhecida como NSC-654663), Soblidotina (também conhecida como TZT-1027), LS- 4559-P (Pharmacia, também conhecido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS-477-P), LS-4477 (Pharma- cia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de Vincristi- na, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-

138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (tam- bém conhecida como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063A e CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, tam- bém conhecido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centau- reidina (também conhecida como NSC-106969), T-138067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como DDE-261 e WHI- 261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidina A1 (também conhecida como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B.

Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt.

Sinai School of Medi- cine, também conhecido como MF-569), Narcosine (também conhe- cido como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt.

Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-191), TMPN (Arizona State University), acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (também conhecida como NSC-698666), 3- 1AABE (Cytoskeleton/Mt.

Sinai School of Medicine), A-204197 (Ab- bott), T-607 (Tuiarik, também conhecido como T-900607), RPR- 115781 (Aventis), Eleuterobinas (tais como Desmetileleuterobina, De- saetileleuterobina, Isoeleuterobina A e Z-Eleuterobina), Caribaeosida, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tac- calonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)- Fenil-histina (também conhecida como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, também conhecido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido como SPA-110, sal de trifluoro-

acetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato de resverastatina sódica, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) e SSR-250411 (Sanofi). Exemplos

[91] As seguintes preparações de compostos de Fórmula (I) (Exemplos) e intermediários (Referências) são fornecidas para permitir que aqueles versados na técnica entendam mais claramente e pra- tiquem a presente invenção. Elas não devem ser consideradas como limitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilus- trativas e representativas da mesma. Referência 1 Síntese de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno Etapa 1

[92] 4-Bromo-2-metoxifenol (5,0 g, 24,6 mmol), brometo de ben- zila (3,2 mL, 27,1 mmol), e carbonato de potássio (6,8 g, 49,3 mmol) foram adicionados à acetonitrila (123 mL), e a mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 6 h. A reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e diluída com água, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concen- trados sob pressão reduzida para fornecer 1-(benzilóxi)-4-bromo-2- metoxibenzeno (7,2 g, 100%) como um óleo bruto. Etapa 2

[93] Ácido nítrico (5,0 mL) foi adicionado a uma solução de 1- (benzilóxi)-4-bromo-2-metoxibenzeno (7,2 g, 24,6 mmol) em ácido acético (40,0 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o ácido acético volumoso. Água foi adicionada, e a mistura de reação foi resfriada para 0°C que resultou em precipitação.

[94] Os precipitados foram filtrados, lavados sólidos com água, e secados sob pressão reduzida para fornecer 1-(benzilóxi)-4-bromo- 2-metóxi-5-nitrobenzeno (8,30 g; 99%) como um sólido amarelo. Referência 2 Síntese de 1-[3-(4-bromo-2-metoxifenóxi)propil]pirrolidina

[95] Uma mistura de 4-bromo-2-metoxifenol (1,6 g, 7,88 mmol), cloridrato de 1-(3-cloro-propil)pirrolidina (1,9 g, 9,46 mmol), e carbona- to de potássio (3,3 g, 23,64 mmol) em DMF (39,4 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água, e a camada aquosa com lavada com acetato de etila. Os orgânicos com- binados foram secados com MgSO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida, e purificados por sílica-gel usando 10% de MeOH em DCM para fornecer 1-[3-(4-bromo-2-metoxifenóxi)-propil]pirrolidina (1,3 g, 53 %) como um óleo marrom. Referência 3 Síntese de 1-(3-(4-bromo-2-metóxi-5-nitrofenóxi)propil)pirrolidina

[96] 1-[3-(4-Bromo-2-metoxifenóxi)propil]pirrolidina (17,0 g, 54,10 mmol) em ácido acético (150,0 mL) foi agitada, e em seguida HNO3 (65%/% em peso, 30,00 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Água gelada (500 mL) foi adicionada, e a mistura agitada durante 1 h em temperatura ambiente, que resultou na formação de um precipitado. Os sólidos foram coletados por filtragem. A massa fil-

trada resultante foi lavada com água (2 x 30 mL) e secada sob pressão reduzida para fornecer 1-(3-(4-bromo-2-metóxi-5- nitrofenóxi)propil)pirrolidina como um sólido amarelo (10,6 g, 55%) . Referência 4 Síntese de 1-{3-[4-(4,4-dimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-metóxi-5- nitrofenóxi]-propil}pirrolidina

[97] Uma mistura de 1-[3-(4-bromo-2-metóxi-5- nitrofenóxi)propil]pirrolidina (8,0 g, 22,27 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,51 g, 33,51 mmol), acetato de potássio (4,4 g, 44,63 mmol), e Pd(dppf)2Cl2 DCM (1,63 g, 2,23 mmol) em 1,4-dioxanos (200mL) foi agitada e aquecida durante 3 h a 110°C sob N2. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 10% de MeOH em DCM para fornecer 1- {3-[4-(4,4-dimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-metóxi-5- nitrofenóxi]propil}pirrolidina (6.1 g, 67%) como um sólido cinza. Referência 5 Síntese de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila Etapa 1

[98] Em um frasconete de micro-ondas de 30 mL, Pd(dppf)2Cl2.DCM (63 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno (870 mg, 2,57 mmol), ácido 2-cloro-3-piridinilborônico (526 mg, 3,34 mmol), e acetato de potássio a 2M (3,3 mL, 6,69 mmol) em DMF (9 mL). No micro- ondas, a reação foi aquecida para 130°C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. Água foi adicionada ao filtrado. Acetato de etila foi usado para lavar a camada aquosa. Os orgânicos combinados foram seca- dos com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 3-[4-(benzilóxi)-5- metóxi-2-nitrofenil]-2-cloropiridina (560 mg, 59%) como um óleo ama- relo. Etapa 2

[99] 3-[4-(Benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]-2-cloropiridina (1.50 g,

4.05 mmol) em fosfito de trietila (8,0 mL) foi agitada e aquecida duran- te 24 h a 130°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol (1,37 g, 99%) como um sólido laranja bruto. Etapa 3

[100] Dicarbonato de di-terc-butila (1,32 g, 6,07 mmol) foi adicio- nado a uma mistura contendo 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol (1,37 g, 4,04 mmol), base de Hunig (1,0 mL, 6,07 mmol), e DMAP (0,10 g, 0,80 mmol) em 1,4-dioxano (11 mL). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos, e em seguida con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com 10% de DCM em hexanos para fornecer o composto do título, 7- (benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc- butila (0,62 g; 34,93%), como um sólido branco. MS (ESI, íon positivo) m/z: 439,0 (M+1). Referência 6 Síntese de 7-(benzilóxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol

[101] O composto do título foi preparado como descrito na Referência 5, substituindo o ácido 2-cloro-3-piridinilborônico com o ácido (5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)borônico. EM (ESI, íon positivo) m/z: 357,0 (M+1). Referência 7 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila

[102] 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila combinado (290,00 mg; 0,66 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono a 10% (70,32 mg; 0,07 mmol; 0,10 eq.) em metanol (20 mL) e DCM (10 mL). Agitados na presença de gás de hi- drogênio (1atm) por meio de balão. A reação foi aquecida para 40°C durante 1 hora. Depois disso, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado foi concentrado para fornecer 7- hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (207,69 mg; 100,00%) como um sólido branco. EM (ESI, íon positivo) m/z: 357,0 (M-56). Referência 8 1-ciclopropil-7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila

Etapa 1

[103] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (10,00 g; 22,78 mmol; 1,00 eq.), ácido ciclopropilborônico (6,85 g; 79,74 mmol; 3,50 eq.), triciclo-hexilfosfano (638,93 mg; 2,28 mmol; 0,10 eq.) e fosfato de po- tássio, tribásico (9,67 g; 45,57 mmol; 2,00 eq.) em tolueno (113,92 mL) e água (5,70 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. Ace- tato de paládio (511,52 mg; 2,28 mmol; 0,10 eq.) foi em seguida adi- cionada e a mistura foi aquecida para 100 C em um frasco selado du- rante 4 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e con- centrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para obter 7- (benzilóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (8,85 g; 87%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 – 7,45 (m, 2H), 7,42 – 7,36 (m, 2H), 7,36 – 7,29 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,79 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 1,66 (s, 9H), 1,15 – 1,08 (m, 4H). Etapa 2

[104] Um frasco carregado com mistura de 7-(benzilóxi)-1- ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (9,02 g; 20,29 mmol; 1,00 eq.) em etanol (902,00 mL) e o frasco foi purgado com N2 durante 10 min. Hidróxido de paládio (0,57 g; 4,06 mmol; 0,20 eq.) foi adicionado à mistura de reação e o sistema purgado com nitrogênio e em seguida hidrogênio. A mistura foi deixada agitar sob gás de hidrogênio por meio de balão durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre celite e o filtrado concen- trado até a secura para fornecer 1-ciclopropil-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (5,72g; 79%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,85 – 7,78 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,81 – 2,68 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,13 – 1,06 (m, 4H). Referência 9 1-cloro-7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc- butila

[105] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (401 mg, 0,91 mmol) e Pd(OH)2 (101 mg) em THF (25 mL) foi purgada com N2 durante 10 min, seguido por tratamento sob gás de hidrogênio por meio de balão durante 10 minutos. A mistura resultante foi deixada agitar em temper- atura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 8 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada pequena de celite e enxaguada com MeOH. Os filtrados resultantes foram com- binados e os solventes orgânicos foram removidos sob pressão re- duzida para fornecer o produto bruto de 1-cloro-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (260 mg, 80%). Referência 10 4-cloro-1-fluoro-7,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol

Etapa 1

[106] Uma mistura de 1-bromo-4,5-dimetóxi-2-nitrobenzeno (3,4g; 12,97 mmol; 1,00 eq.), ácido (5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)borônico (4,6 g; 25,95 mmol; 2,00 eq.), Pd(dppf)2Cl2.DCM (529,76 mg; 0,65 mmol; 0,05 eq.), e carbonato de potássio (4,5 g; 32,44 mmol; 2,50 eq.) em 1,4-dioxano (90 mL) foi aquecida para 100°C durante 4 horas. Deixar a reação resfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e con- centrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para for- necer 5-cloro-3-(4,5-dimetóxi-2-nitrofenil)-2-fluoropiridina (3,3 g; 81 %) . EM (ESI, íon positivo) m/z: 313.0 (M+1). Etapa 2

[107] Uma mistura de 5-cloro-3-(4,5-dimetóxi-2-nitrofenil)-2- fluoropiridina (3,3 g; 10,5 mmol; 1,00 eq.) em fosfito de trietila (35 mL; 0,30 mol/L; 10,55 mmol; 1,00 eq.) foi aquecida para 120°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com 33% de DCM em heptanos, filtrado, e secada sob vácuo para fornecer o composto do título (1,7 g; 57%) EM (ESI, íon positivo) m/z: 313,0 (M+1). Referência 11 3-(4-bromo-2-metóxi-5-nitrofenóxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina

[108] A uma solução de [3-(4-bromo-2- metoxifenóxi)propil]dimetilamina (22,38 g; 77,66 mmol; 1,00 eq.) em ácido acético glacial (194,15 mL) foi adicionado ácido nítrico 15,8N (22,38 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Precipitação amarela formada na mistura reacional. Ácido acético volumoso removido sob pressão reduzida usando um banho de água a 40°C. Diluído com água. Lentamente adicionado NaOH a 2M até pH ~4. Devido a um grande volume de água, NaOH foi adicio- nado e agitado até pH ~9. Deixar a mistura heterogênea agitar durante 30 minutos e filtrada. O sólido foi lavado com água durante a filtragem. O composto do título (22,60 g; 87,34%) foi obtido como um sólido am- arelo claro após secagem sob vácuo elevado. 1H RMN (400 MHz, Ace- tonitrila-d3) δ 7,59 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1,94 – 1.87 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 332,9 (M+1). Exemplo 1 Síntese de 1-[3-({6-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina Etapa 1

[109] Em um frasconete de micro-ondas de 30 mL, uma mistura de 4-bromo-2-metoxifenol (1,50 g, 7,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,44 g, 9,6 mmol), acetato de potássio (2,18 g, 22,2 mmol ), e Pd(dppf)2Cl2.DCM (150,83 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) foi aquecida para 130°C durante 1 h em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e con- centrada sob pressão reduzida para fornecer 2-metóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,84 g, 100%) como um óleo bruto. Etapa 2

[110] Em um frasconete de micro-ondas de 30 mL, uma mistura de 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,84 g, 8,1 mmol), 2-bromo-3-nitropiridina (165 g, 8,1 mmol), acetato de po- tássio (2,18 g, 22,2 mmol), e Pd(dppf)2Cl2.DCM (181,00 mg, 0,2 mmol) em DMF (8,0 mL) foi aquecida para 130 °C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer 2-metóxi-4-(3-nitropiridin-2- il)fenol (0,40 g, 22%) como um sólido branco. Etapa 3

[111] Uma mistura de cloridrato de 2-metóxi-4-(3-nitropiridin-2- il)fenol (0,40 g, 1,6 mmol), 1-(3-cloropropil)pirrolidina (0,30 g, 1,6 mmol), e carbonato de potássio (0,68 g, 4,9 mmol) em DMF (10,0 mL) foi aquecida para 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi resfri- ada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com ace- tato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer 2-{3-metóxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-3- nitropiridina (0,31 g, 53%). Etapa 4

[112] Uma mistura de 2-{3-metóxi-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}-3-nitropiridina (0,10 g, 0,3 mmol) e fosfito de trietila (2,0mL) foi agitada e aquecida para 120°C durante 24 h. O resíduo re- sultante foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradi- ente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min). O com- posto mais polar é 1-[3-({8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina (7,0 mg, 7%) EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,5 (M+1). O composto menos polar é 1-[3-({6-metóxi-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}óxi)propil]pirrolidina (18,0 mg, 17%) EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,5 (M+1). Exemplo 2 Síntese de 1-[3-({6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina Etapa 1

[113] Em um frasconete de micro-ondas de 5 mL, uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno (0,40 g, 1,2 mmol), ácido 4-piridinilborônico (0,22 g; 1,8 mmol), carbonato de potássio a 2 M (1,77 mL, 3,6 mmol), e Pd(dppf)2Cl2.DCM (24.2 mg, 0,03 mmol) em DMF (2,0 mL) foi aquecida para 130°C durante 30 minutos em um rea- tor de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraída com ace- tato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 4-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2- nitrofenil]piridina (0,30 g; 75%). Etapa 2

[114] Uma mistura de 4-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]piridina

(0,3 g, 0,9 mmol) e fosfito de trietila (2,0 mL) foi aquecida para 130°C durante 24 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 75% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol (110,00 mg, 41%). Etapa 3

[115] Dicarbonato de di-terc-butila (95 mg, 0,43 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol (110 mg, 0,36 mmol) e DMAP (9 mg; 0,07 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi pu- rificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 45% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol- 9-carboxilato de terc-butila (70,00 mg; 48%). Etapa 4

[116] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol- 9-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,17 mmol) e paládio sobre carbo- no a 10% (18 mg, 0,02 mmol) em metanol (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente em 1 atm de H2 por meio de balão. A mistura de reação foi agitada durante 1 h e filtrada através de tampão de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 7-hidróxi-6- metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de terc-butila (54 mg, 99%). Etapa 5

[117] Uma mistura de 7-hidróxi-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9- carboxilato de terc-butila (54 mg, 0,2 mmol), cloridrato de 1-(3- cloropropil)pirrolidina (47 mg, 0,3 mmol), e carbonato de potássio (71 mg, 0,5 mmol) em DMF (3,0 mL) foi aquecida para 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O bruto resultante foi tratado com HCl a 1M (1,0 mL) e agitado durante 1 h. A mistura aquosa foi purifi- cada por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título, 1-[3-({6-metóxi-9H- pirido[3,4-b]indol-7-il}óxi)propil]pirrolidina (10 mg, 18%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,0 (M+1). Exemplo 3 Síntese de 1-[3-({8-metóxi-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[118] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 2, substituindo o ácido 4-piridinilborônico com o ácido (2- metilpiridin-3-il)borônico. EM (ESI, íon positivo) m/z: 340,0 (M+1). Exemplo 4 Síntese de 1-[3-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina e 1-[3-({6-metóxi-9H-pirido[2,3-b]indol-7-il}óxi)propil]pirrolidina Etapa 1

[119] Em um frasconete de micro-ondas de 5 mL, uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno (0,62 g, 1,83 mmol), ácido 3-piridinilborônico (0,34 g; 2,75 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (37 mg; 0,05 mmol), e carbonato de potássio a 2 M (2,8 mL, 5,50 mmol)

em DMF (2,00 mL) foi aquecida para 130°C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. Água foi adicionada ao fil- trado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado por sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 3-(4-(benzilóxi)-5-metóxi-2- nitrofenil)piridina (0,31 g; 50%) como um óleo marrom. Etapa 2

[120] Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado à 3-(4- (benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil)piridina (0,31 g, 0,91 mmol) e agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna se sílica usando 0% a 80% de acetato de etila em hexanos pa- ra fornecer 2-metóxi-5-nitro-4-(piridin-3-il)fenol (0,1g, 45%). Etapa 3

[121] Uma mistura de 2-metóxi-5-nitro-4-(piridin-3-il)fenol (0,1 g, 0,41 mmol), 1-(3-cloropropil)pirrolidina cloridrato de (92 mg, 0,61 mmol) e carbonato de potássio (0,17 g, 1,22 mmol) em DMF (2,0 mL) foi aquecida para 100°C durante 18 h. A mistura de reação foi resfri- ada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. Os or- gânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concen- trados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para for- necer 3-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}piridina (0,1 g, 69%). Etapa 4

[122] Uma mistura de 3-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-

il)propóxi]fenil}piridina (0,1 g, 0,28 mmol) e fosfito de trietila (2,0 mL) foi aquecida para 120°C durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. O resíduo resultante foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fe- nomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o regioisômero mais polar, 1-[3-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]- pirrolidina (8,0 mg, 3%), EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,2 (M+1) e o regioisômero menos polar, 1-[3-({6-metóxi-9H-pirido[2,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina (18,0 mg; 10%), EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,0 (M+1). Exemplo 5 Síntese de 8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3- amina Etapa 1

[123] Em um frasconete de micro-ondas de 5 mL, uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinilamina (0,3 g, 1,36 mmol), 1-[3-(4-bromo-2-metóxi-5-nitrofenóxi)propil]pirrolidina (0,5 g, 1,36 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (33 mg, 0,04 mmol), e carbonato de potássio a 2 M (1.4 mL, 2,73 mmol) em DMF (2,7 mL) foi aquecida pa- ra 120°C durante 1 h em um reator de micro-ondas. A mistura de rea- ção foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtra- dos e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi pu- rificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer 5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}piridin-2-amina (0,33 g, 65%) como um óleo marrom.

Etapa 2

[124] Dicarbonato de di-terc-butila (316.45 mg; 1.45 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}piridin-2-amina (180,00 mg; 0,48 mmol) e N,N- dimetilaminopiridina (11,81 mg; 0,10 mmol) em acetonitrila (5 mL). A mistura de reação foi aquecida para 50°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi- cado por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}piridin-2-il)carbamato de terc-butila (0,16 g, 57%). Etapa 3

[125] Uma mistura de N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(5-{5-metóxi-2- nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}piridin-2-il)carbamato de terc- butila (0,16 g, 0,28 mmol) e fosfito de trietila (3,0 mL) foi aquecida para 120°C durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. HCl a 1M (3mL) foi adicionado ao resíduo resultante e aquecida para 50°C durante 1 h. A solução foi purificada por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o regioisômero mais polar 8- metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina (20,0 mg, 21%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 341,4 (M+1). Exemplo 6 Síntese de 1-[3-({1-fluoro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[126] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 5, substituindo a 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridinilamina com o ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico. EM (ESI, íon positivo) m/z: 344,0 (M+1). Exemplo 7 Síntese de 8-metóxi-1-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-3-amina Etapa 1

[127] Dicarbonato de di-terc-butila (2,6 g, 11,76 mmol) foi adicio- nado a uma mistura de 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina (1,1 g, 5,88 mmol) e DMAP (0,14 g, 1,18 mmol) em THF (20,0 mL). A mistura de reação foi aquecida para 50°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por síl- ica-gel usando 0% a 30% de acetato de etila em hexanos para for- necer N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-[(terc-butóxi)carbonil]carbamato de terc-butila (2,1 g, 92%). Etapa 2

[128] Em um frasconete de micro-ondas de 30 mL, uma mistura de N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-[(terc-butóxi)carbonil]carbamato de terc-butila (1,4 g, 3,62 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,4 g, 5,22 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (74 mg, 0,09 mmol), e carbonato de potássio (2,0 g, 14,46 mmol) em 1,4-dioxanos (12,0 mL) foi aquecida para 130°C du-

rante 7 h. A mistura de reação foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer N-[(terc- butóxi)carbonil]-N-[6-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-il]carbamato de terc-butila (1,5 g, 95%). Etapa 3

[129] Em um frasconete de micro-ondas de 5 mL, uma mistura de N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-[6-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il]carbamato de terc-butila (0,40 g, 0,92 mmol), 1-[3-(4- bromo-2-metóxi-5-nitrofenóxi)propil]pirrolidina (0,33 g, 0,92 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (23 mg, 0,03 mmol), e carbonato de potássio a 2 M (0,90 mL, 1,84 mmol) em NMP (2,5 mL) foi aquecida para 130°C du- rante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin- 1-il)propóxi]fenil}-6-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (0,35 g, 65%). Etapa 4

[130] Uma mistura de N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(5-{5-metóxi-2- nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-6-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (0,35 g, 0,60 mmol) e fosfito de trietila (6 mL) foi aquecida para 120°C durante 24 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Solução de ácido clorídrico a 1M (3,00 mL) foi adi- cionada ao resíduo resultante e agitada durante 3 h. A solução aquosa foi purificada por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna,

21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título, 8-metóxi-1- metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina (8 mg, 4%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 355,0 (M+1). Exemplo 8 Síntese de (3S)-1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol Etapa 1

[131] Em um frasconete de micro-ondas de 30 mL, uma mistura de Brettphos G1 (25 mg, 0,03 mmol), 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (270 mg, 0,62 mmol), (3S)-3-pirrolidinol (161 mg, 1,85 mmol), e terc-butóxido de potássio (207 mg, 1,85 mmol) em NMP (6,0 mL) foi aquecida para 140°C duran- te 1,5 h em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os or- gânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concen- trados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 80% de acetato de etila em hexanos para fornecer (3S)-1-[7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il]pirrolidin-3-ol (239 mg, 99%). Etapa 2

[132] Dicarbonato de di-terc-butila (269 mg, 1,23 mmol) foi adi- cionado a uma mistura de (3S)-1-[7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il]pirrolidin-3-ol (239 mg, 0,62 mmol), DMAP (15 mg, 0,12 mmol), e base de Hunig (0,21 mL, 1,23 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 30% de acetato de etila em hex- anos para fornecer 7-(benzilóxi)-1-[(3S)-3-{[(terc- butóxi)carbonil]óxi}pirrolidin-1-il]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (363 mg, 99%). Etapa 3

[133] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-[(3S)-3-{[(terc- butóxi)carbonil]óxi}pirrolidin-1-il]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (363,00 mg, 0,62 mmol) e 10% em peso de paládio sobre carbono (33 mg, 0,03 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada sob gás de pressão de hidrogênio por meio de balão durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-[(3S)-3-{[(terc- butóxi)carbonil]óxi}pirrolidin-1-il]-7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (300 mg, 97 %). Etapa 4

[134] Uma mistura de 1-[(3S)-3-{[(terc- butóxi)carbonil]óxi}pirrolidin-1-il]-7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,60 mmol), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (240 mg, 1,20 mol), e carbonato de potássio (331 mg, 2,40 mol) em DMF (6 mL) foi aquecida para 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. HCl a 1M (5mL) foi adicio- nado ao resíduo resultante e aquecido para 50°C durante 1 h. A solução aquosa foi purificada por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fe- nomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título, (3S)-1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-

b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol (110 mg, 38 %). Exemplo 9 Síntese de (3R)-1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol

[135] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 8, substituindo o (3S)-3-pirrolidinol com o (3R)-3-pirrolidinol. EM (ESI, íon positivo) m/z: 411,0 (M+1). Exemplo 10 Síntese de 8-metóxi-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-7-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina

[136] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 8, substituindo o (3S)-3-pirrolidinol com a (2S)-1-metoxipropan-2- amina. EM (ESI, íon positivo) m/z: 413,0 (M+1). Exemplo 11 Síntese de 1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}pirrolidina

[137] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 8, substituindo o (3S)-3-pirrolidinol com a pirrolidina. EM (ESI, íon positivo) m/z: 395,0 (M+1). Exemplo 12 Síntese de 1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}piperidin-4-ol

[138] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 8, porém substituído o (3S)-3-pirrolidinol com 4-hidroxipiperidina. EM (ESI, íon positivo) m/z: 425,0 (M+1). Exemplo 13 Síntese de 4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}morfolina

[139] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 8, substituindo o (3S)-3-pirrolidinol com morfolina. EM (ESI, íon positivo) m/z: 411,0 (M+1). Exemplo 14 Síntese de 1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}azetidin-3-ol

[140] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 8, substituindo (3S)-3-pirrolidinol com 3-hidroxiazetidina. EM (ESI, íon positivo) m/z: 397,0,0 (M+1). Exemplo 15 Síntese de 3-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano

[141] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 8, substituindo (3S)-3-pirrolidinol com 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano. EM (ESI, íon positivo) m/z: 437,1 (M+1). Exemplo 16 Síntese de N-(2-etoxietil)-8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-amina Etapa 1

[142] Em um frasconete de micro-ondas de 30 mL, uma mistura de 7-(benzilóxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol (600 mg, 1,68 mmol), 2-etoxietilamina (450 mg, 5,05 mmol), e base de Hu-

nig (0,29 mL, 1,68 mmol) em NMP (6 mL) foi aquecida para 120°C du- rante 5 h em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-4-cloro-N-(2-etoxietil)-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-1-amina (320 mg; 44%) . Etapa 2

[143] Dicarbonato de di-terc-butila (522 mg, 2,39 mmol) foi adi- cionado a uma mistura de 7-(benzilóxi)-4-cloro-N-(2-etoxietil)-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (340 mg, 0,80 mmol) e DMAP (20 mg, 0,16 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura de reação foi aquecida para 45°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 30% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-1-{[(terc- butóxi)carbonil](2-etoxietil)amino}-4-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (150 mg, 30%). Etapa 3

[144] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-{[(terc-butóxi)carbonil](2- etoxietil)amino}-4-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,24 mmol) e 10% em peso de paládio sobre car- bono (25 mg, 0,02 mmol) em metanol (2,40 mL) foi agitada sob gás de hidrogênio por meio de balão durante 1 h. A mistura de reação foi fil- trada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão re- duzida para fornecer 1-{[(terc-butóxi)carbonil](2-etoxietil)amino}-7- hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (120 mg, 99%). Etapa 4

[145] Uma mistura de 1-{[(terc-butóxi)carbonil](2-etoxietil)amino}- 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila

(120 mg, 0,24 mmol), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (88 mg, 0,48 mmol), e carbonato de potássio (132 mg, 0,96 mmol) em DMF (2,4 mL) foi aquecida para 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e con- centrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; elu- ição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer N-(2-etoxietil)-8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-amina (65 mg, 56%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 413,4 (M+1). Exemplo 17 Síntese de 1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[146] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 7, modificando a Etapa 1 como segue. EM (ESI, íon positivo) m/z: 366,0,0 (M+1). Etapa 1

[147] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol), ácido ciclopropilborônico (69 mg, 0,80 mmol), triciclo-hexilfosfano (6 mg, 0,02 mmol), e fosfato de potássio tribásico (97 mg, 0,46 mmol) em tolueno (1,1 mL) e água (0,06 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. Acetato de paládio (5,1 mg; 0,02 mmol) foi em seguida adicionado, e o frasconete selado foi aquecido para 100°C durante 5 h.

A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e sal- moura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em hexa- nos para obter 7-(benzilóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (90 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 18 Síntese de 1-[3-({8-metóxi-5H-pirimido[5,4-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina Etapa 1

[148] Uma mistura de 1-{3-[2-metóxi-5-nitro-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]propil}pirrolidina (500 mg, 1,23 mmol), 4,5- dicloropirimidina (220 mg, 1,48 mmol), Pd(amphos)Cl2 (59 mg, 0,08 mmol), e carbonato de sódio a 2M (1,23 mL, 2,46 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) foi purgada com N2 durante 6 min. A mistura resultante foi selada e deixada agitar a 90°C durante 45 minutos. A mistura re- sultante foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. Após remoção dos solventes orgânicos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel eluída com 0 a 100% de solvente A em CH2Cl2 (solvente A: 0,2% de NH4OH/10% de MeOH/88,9% de CH2Cl2) para fornecer 5-cloro-4-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}- pirimidina como um sólido marrom (422 mg, 87%). Etapa 2

[149] Uma mistura de 5-cloro-4-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-

il)propóxi]fenil}-pirimidina (420 mg, 1,07 mmol) em acetato de etila (5 mL) foi adicionada em um frasconete carregado com SnCl2 anidroso (439 mg, 2,3 mmol). Esta mistura foi deixada agitar a 95°C durante 2 h. À mistura foi adicionado mais SnCl2 anidroso (200 mg, 1,04 mmol) e acetato de etila (2,5 mL). A mistura resultante foi selada e deixada agi- tar a 65°C durante 24 h. A solução bruta foi resfriada para temperatura ambiente, tratada com água e em seguida NaOH aquoso a 20%. A mistura foi extraída com uma mistura de solvente de 25% de i PrOH/75% de clorofórmio duas vezes. Após remoção dos solventes orgânicos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em coluna de sílica-gel eluída com 0 a 100% de solvente A em solvente B (solvente A: 0,2% de NH4OH/10% de MeOH/88,9% de CH2Cl2; solvente B: 1% de NH4OH/99% de MeOH) para fornecer 2- (5-cloropirimidin-4-il)-4-metóxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]anilina (150 mg, 39%) como um xarope marrom. Etapa 3

[150] Uma mistura de 2-(5-cloropirimidin-4-il)-4-metóxi-5-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]anilina (120 mg, 0,33 mmol), terc-butóxido de potássio (371 mg, 3,31 mmol), e Brettphos G1 (34 mg, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com N2 durante 5 minutos. A mistura resultante foi selada e deixada agitar a 90°C durante 45 minutos. A mistura bruta foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com água. Após remoção dos voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMSO (6 mL) filtrado através de uma almofada pequena de celite, e purificado por prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (1-[3-({8- metóxi-5H-pirimido[5,4-b]indol-7-il}óxi)propil]pirrolidina (34 mg, 32%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 327,0,0 (M+1).

Exemplo 19 3-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-8- oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano

[151] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 36, Etapas 1 a 4, porém substituindo (3S)-3-pirrolidinol com 8-oxa- 3-azabiciclo[3,2,1]octano. EM (ESI, íon positivo) m/z: 437,1 (M+1). Exemplo 20 N-(2-etoxietil)-8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-amina Etapa 1

[152] 7-(benzilóxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol combinado (600 mg, 1,68 mmol), 2-etoxietilamina (450 mg, 5,05 mmol), e base de Hunig (0,29 mL, 1,68 mmol) em NMP (6 mL) em um frasconete de micro-ondas. A reação aquecida para 120°C durante 5 horas no micro-ondas. Concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 50% de ace- tato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-4-cloro-N-(2- etoxietil)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (320 mg; 44 %) . Etapa 2

[153] Dicarbonato de di-terc-butila (522 mg, 2,39 mmol) foi adi- cionado a uma solução contendo 7-(benzilóxi)-4-cloro-N-(2-etoxietil)-8-

metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (340 mg, 0,80 mmol) e DMAP (20 mg, 0,16 mmol) em acetonitrila (4 mL). A reação aquecida para 45°C durante 1 hora. Concentrada e purificada por coluna de sílica-gel usando 0% a 30% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7- (benzilóxi)-1-{[(terc-butóxi)carbonil](2-etoxietil)amino}-4-cloro-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (150 mg, 30 %). Etapa 3

[154] 7-(benzilóxi)-1-{[(terc-butóxi)carbonil](2-etoxietil)amino}-4- cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila com- binado (150 mg, 0,24 mmol) e 10% em peso de paládio sobre carbono (25 mg, 0,02 mmol) em metanol (2,40 mL). Agitado sob gás de hi- drogênio por meio de balão durante 1 hora. Filtrado através de um tampão de Celite e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1- {[(terc-butóxi)carbonil](2-etoxietil)amino}-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (120 mg, 99%). Etapa 4

[155] 1-{[(terc-butóxi)carbonil](2-etoxietil)amino}-7-hidróxi-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila combinado (120 mg, 0,24 mmol), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (88 mg, 0,48 mmol), e carbonato de potássio (132 mg, 0,96 mmol) em DMF (2,4 mL). A reação aquecida para 100°C durante 16 horas. A reação diluída com água. A camada aquosa lavada com acetato de etila. Os orgânicos combinados, secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificados por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (65 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,92 – 3,76 (m, 4H), 3,58 (q, J = 7,0 Hz,

2H), 3,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3.16 (dt, J = 10,0, 7,5 Hz, 2H), 2,34 (dq, J = 12,6, 6,5, 6,0 Hz, 2H), 2,26 – 2,14 (m, 2H), 2,13 – 1,98 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 413,4 (M+1). Exemplo 21 cloridrato de 1-[3-({8-metóxi-1-propil-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina Etapa 1

[156] Um frasco carregado com uma mistura de 7-(benzilóxi)-1- ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila , Referência 8, etapa 1 (1,77 g; 3,98 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (0,88 g; 0,83 mmol; 0,21 eq.) em MeOH (60 mL) foi purgada com N2 durante 10 minutos, seguido por gás de hidrogênio por meio de balão durante 22 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada pequena de celite e enxaguada com MeOH. As soluções orgânicas foram combinados. Após remoção dos solventes orgânicos sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel eluída com 0 a 100% de EtOAc em Hexanos para fornecer 7-hidróxi-8-metóxi-1-propil-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,52 g) e 1-ciclopropil-7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido branco (0,78). Etapa 2

[157] A um frasco carregado com 7-hidróxi-8-metóxi-1-propil-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (44,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) foi adicionada uma solução de (tributilfosforan- ilideno)acetonitrila (130,76 mg; 0,54 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL). A mistura foi deixada agitar a 60°C com linha de N2 para soprar com-

pletamente os solventes. Ao resíduo resultante foi adicionado 3- (pirrolidin-1-il)propan-1-ol (58,18 mg; 0,45 mmol; 1,50 eq.) em CH2Cl2 (0,3 mL). Após remoção do solvente sob linha de N2, o frasconete foi selado e o resíduo foi deixado ser aquecido a 60°C durante 1 hora. A mistura foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel eluída com 0 a 100% solvente A (solvente A: 0,3%NH4OH/10% de MeOH/89,7% de CH2Cl2) em CH2Cl2 para fornecer 8-metóxi-1-propil-7- [3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc- butila como um sólido incolor (38 mg, 63%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 468,2 (M+1). Etapa 3

[158] Uma mistura de 8-metóxi-1-propil-7-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (38 mg, 0,08 mmol) em TFA (2,0 mL) foi deixada agitar a 90°C durante 20 min. A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e o resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna Waters XSelect CSH C18, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 0 a 40% CH3CN em água 0,1% de ácido fórmico durante um período de 20 min, taxa de fluxo 28 ml/min) para fornecer o composto do título (11 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,58 – 3,44 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,23 (dq, J = 12,7, 6,4 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,87 (h, J = 7,2 Hz, 4H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 368,1 (M+1). Exemplo 22 Cloridrato de 1-[3-({6-metóxi-9H-pirimido[4,5-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Etapa 1

[159] A uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5- nitrobenzeno, Referência 1 (2,0 g; 5,91 mmol; 1,00 eq.), ácido 5- pirimidinilborônico (1,1 mg; 8,87 mmol; 1,50 eq.), Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2 (483,00 mg; 0,59 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de césio (3,85 mg; 11,83 mmol; 2,00 eq.) em DMF (12 mL) foi adicionado NaHCO3 aquoso saturado (5 mL). A mistura foi purgada com N2 durante 5 min, selada e deixada agitar a 120°C sob N2 durante 30 min. A mistura de reação resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com 25% de iPrOH/clorofórmio duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas. Após remoção dos voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel eluída 0 a 100% de solvente A (solvente A: 0,3% de NH4OH/10% de MeOH/89,7% CH2Cl2) em CH2Cl2 para fornecer 5- [4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]pirimidina (2,05 g) como xarope in- color. EM (ESI, íon positivo) m/z: 338,2 (M+1). Etapa 2

[160] A um frasco carregado com 5-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2- nitrofenil]pirimidina (1,20 g, 3,56 mmol, 1,00 eq.) foi adicionado fosfito de trietila (5 mL). Esta mistura foi selada e deixada agitar a 120°C du- rante 30 h. Após remoção dos voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi submetida à coluna de sílica-gel de 25 g para purificação usando 0 a 100% de solvente A (solvente A: 0,3% de NH4OH/10% de MeOH/89,7% CH2Cl2) em CH2Cl2 para fornecer 7-(benzilóxi)-6-metóxi- 9H-pirimido[4,5-b]indol como xarope marrom (387 mg, 35%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 306,1 (M+1). Etapa 3

[161] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirimido[4,5- b]indol (0,370 g, 1,21 mmol, 1,00 eq.), carbonato de di-terc-butila (310 mg, 1,82 mmol, 1,5 eq.), N,N-dimetilpiridin-4-amina (145 mg, 1,21 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (4 mL) e Et3N (1 mL) foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 12 hr. Após remoção dos voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido à coluna de sílica-gel de 10 g para purificação usando 0 a 50% de solvente A (solvente A: 0,3% de NH4OH/10% de MeOH/89,7%de CH2Cl2) em CH2Cl2 para fornecer 7- (benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirimido[4,5-b]indol-9-carboxilato de terc-butila como sólido incolor (284 mg,58%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 306,0 (M-100+1). Etapa 4

[162] Uma suspensão de 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirimido[4,5- b]indol-9-carboxilato de terc-butila (283,00 mg; 0,70 mmol) e Pd/C (80 mg) em MeOH (10 mL) foi purgada com N2 seguido com H2 durante 5 minutos, respectivamente. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3,0 h. O sólido foi filtrado através de uma almofada pequena de celite e lavado com MeOH três vezes. As soluções or- gânicas foram combinadas. A remoção dos voláteis sob pressão re- duzida fornece 7-hidróxi-6-metóxi-9H-pirimido[4,5-b]indol-9-carboxilato de terc-butila como um sólido bruto (185 mg, 85%). EM (ESI, íon posi- tivo) m/z: 215,8 (M-100+1). Etapa 5

[163] O composto do título foi feito de 7-hidróxi-6-metóxi-9H- pirimido[4,5-b]indol-9-carboxilato de terc-butila seguindo uma sequên- cia sintética similar como descrita para o exemplo 21. O produto bruto foi purificado com HPLC preparativa (Coluna Prep-C18, Waters Sun- Fire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 0 a 40% CH3CN em água durante a 20 min period, onde both solvents contain 0,1% de HCl) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,53

(br, 1H), 10,85 (br, 1H), 9,60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,99 (dq, J = 10,3, 7,3 Hz, 2H), 2,23 (dq, J = 12,7, 6,3 Hz, 2H), 2,04 – 1,77 (m, 4H); EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,8 (M+1). Exemplo 23 Biscloridrato de 4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}piridina

[164] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 24, Etapas 1-4, porém substituindo ácido 4-piridinilborônico com ácido 3-piridinilborônico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,58 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 9,10 – 9,04 (m, 2H), 8,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,16 – 8,10 (m, 2H), 8,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,21 – 4,19 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,56 – 3,48 (m, 2H), 3,29 – 3,21 (m, 2H), 3,01 – 2,91 (m, 2H), 2,26 – 2,18 (m, 2H), 1,99 – 1,81 (m, 4H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 403,3 (M+1). Exemplo 24 Biscloridrato de 3-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}piridina Etapa 1

[165] 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila, Referência 5 (0,10 g; 0,23 mmol; 1,00 eq.) e ácido 3-piridinilborônico (33,61 mg; 0,27 mmol; 1,20 eq.) foram sus-

pensos em 1,2-dimetoxietano (3,5 mL). A mistura foi purgada com gás de argônio. Água (0,6 mL) e solução de carbonato de sódio (0,46 mL; 2,50 mol/L; 1,14 mmol; 5,00 eq.) foram adicionadas em seguida. Te- tracis(trifenilfosfano) paládio (13,16 mg; 0,01 mmol; 0,05 eq.) foi em seguida adicionado e o vaso de reação foi selado e agitado em um bloco de calor a 100°C. Após 6 h, a reação foi resfriada e contatada ser uma ~ 4:1 mistura de produto des-Boc:N-Boc. A mistura de reação foi dividida em acetato de etila, água e solução de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída 2x mais com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. Após evaporação, a mistura foi purificada por cromatografia de sílica-gel (10 a 80% de acetato de etila/diclorometano, em seguida 0 a 10% de Metanol/diclorometano) para fornecer um resíduo de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-(piridin-3-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (40 mg, 14%) EM (ESI, íon positivo) m/z: 482,3 (M+1) e um sólido de 3-[7-(benzilóxi)-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]piridina (210 mg, 85%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 482,3 (M+1). Etapa 2

[166] 3-[7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]piridina (0,21 g; 0,56 mmol; 1,00 eq.) foi suspensa em 1,4-dioxano (6 mL). base de Hunig (0,20 mL; 1,13 mmol; 2,00 eq.), dicarbonato de di-terc- butila (0,18 g; 0,85 mmol; 1,50 eq.) em 1,4-dioxano (1 mL) e N,N- dimetilaminopiridina (6,89 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.) foram adicionados e a reação foi agitada a 30ºC durante 16 h. A solução foi em seguida dividida em acetato de etila, água e solução de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio e secadas sobre sulfato de magnésio. Após evapo- ração o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10% a

80% de acetato de etila/diclorometano) para fornecer uma película de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-(piridin-3-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (266 mg, 98%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 482,3 (M+1). Etapa 3

[167] 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-(piridin-3-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (308,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.) foi dis- solvido em etanol (7 mL). Paládio sobre carbono a 10% (10,21 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) (Aldrich 10%) foi cuidadosamente adicionado e o vaso de reação foi em seguida carregado com um balão de H2. Após 1,5 h, mais paládio sobre carbono (10,21 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) foi adicionado e a reação agitada durante 14 h. Durante as próximas 9 horas, mais duas porções de paládio sobre carbono foram adicionadas (85 mg, total) e a reação foi deixada agitar durante 14 h mais. A mistura foi em seguida purgada com gás de nitrogênio, filtrada através de Celite, enxaguada e com metanol e evaporada para um resíduo es- pumoso de 7-hidróxi-8-metóxi-1-(piridin-3-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (226 mg, 95%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 392,2 (M+1). Etapa 4

[168] 7-hidróxi-8-metóxi-1-(piridin-3-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (226,00 mg; 0,58 mmol; 1,00 eq.) foi dis- solvido em N,N-dimetilformamida (6 mL). Cloreto de 1-(3- Cloropropil)pirrolidin-1-io (159,45 mg; 0,87 mmol; 1,50 eq.) e carbonato de potássio (278,88 mg; 2,02 mmol; 3,50 eq.) foram adicionados e a reação foi em seguida agitada em um bloco de calor a 98°C. Após 13 h, A mistura foi dividida em acetato de etila, água e solução de bicar- bonato de sódio. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída 3x mais com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas lavadas com solução de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de magnésio. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e ácido trifluoroacético (2,90 mL; 0,20 mol/L; 0,58 mmol; 1,00 eq.) foi adicionado lentamente. A reação foi evaporada até a secura após 1,5 h e em seguida tolueno (20 mL) foi adicionado. O resíduo foi triturado, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 50% de ace- tonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 10 minutos, taxa de fluxo 28ml/min) para fornecer um sólido amarelo de biscloridrato de 3- {8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}piridina (102 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 15,26 (s, 1H), 13,56 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 9,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,53 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,62 – 3,52 (m, 5H), 3,32 – 3,24 (m, 2H), 3,05 – 2,96 (m, 2H), 2,29 – 2,21 (m, 2H), 2,04 – 1,84 (m, 4H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 403,3 (M+1). Exemplo 25 Biscloridrato de 2-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}piridina Etapa 1

[169] 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (0,25 g; 0,57 mmol; 1,00 eq.) (intermediário-) foi suspensa em 1,4-dioxano (7 mL) A mistura foi purgada com gás de argônio. 2-(Tributilestanila)piridina (0,20 mL; 0,63 mmol; 1,10 eq.) e em seguida tetracis(trifenilfosfano) paládio (65,82 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.) foram adicionados e a reação foi selada e agitada em um bloco de calor a 105°C. Após 3,5 h, a reação foi resfriada e constatada ter uma mistura de 5:1 produto N-Boc e produto des-Boc. A reação foi em se- guida filtrada através de Celite, enxaguada através de com acetato de etila e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica- gel (10-67% de acetato de etila/diclorometano, em seguida 0 a 10% de Metanol/diclorometano) para fornecer um sólido de 7-(benzilóxi)-8- metóxi-1-(piridin-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (~0,25 g). EM (ESI, íon positivo) m/z: 482,2 (M+1). Etapa 2

[170] 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-(piridin-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (308,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.) foi suspen- so em etanol (7 mL). Paládio sobre carbono a 10% (10,21 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) (Aldrich 10%) foi adicionado cuidadosamente e o vaso de reação foi carregado com uma balão de H2. Após 30 m, mais palá- dio sobre carbono (10,21 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) foi adicionado e a reação agitada durante 14 h. Durante os próximos 6 d, mais sete por- ções de paládio sobre carbono foram adicionadas (total de 485 mg) e a reação foi agitada também durante 21 h. A reação foi em seguida purgada com gás de nitrogênio, filtrada através de Celite, enxaguada através de com metanol e etanol, e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0 a 10% de metanol/diclorometano) para separar os produtos super reduzidos. 7-hidróxi-8-metóxi-1- (piridin-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (146 mg, 58%) foi isolado como um resíduo vítreo. Etapa 3

[171] 7-hidróxi-8-metóxi-1-(piridin-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (146,00 mg; 0,37 mmol; 1,00 eq.) foi dis- solvido em N,N-dimetilformamida (4 mL). Cloreto de 1-(3- cloropropil)pirrolidin-1-io (103,01 mg; 0,56 mmol; 1,50 eq.) e carbonato de potássio (180,16 mg; 1,31 mmol; 3,50 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada em um bloco de calor a 98°C. Após 5,5 h, a reação foi resfriada e dividida em acetato de etila, água e solução de bicar- bonato de sódio.

As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída 3x mais com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de magnésio.

Solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em di- clorometano (4 mL). Ácido trifluoroacético (1,85 mL; 0,20 mol/L; 0,37 mmol; 0,99 eq.) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada du- rante 3 h.

A reação foi evaporada até a secura e em seguida tolueno (20 mL) foi adicionado.

O resíduo foi triturado, solvente foi evaporado e em seguida purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna Wa- ters XSelect CSH C18, 19 x 250 mm, 0 a 65% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 10 minutos, taxa de fluxo 28ml/min) para fornecer um sólido laranja de biscloridrato de 2-{8-metóxi-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}piridina (77 mg, 43%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,08 – 9,03 (m, 1H), 8,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,32 – 8,23 (m, 2H), 8,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 6,8, 4.8, 1,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,25 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,60 – 3,55 (m, 2H), 3,33 – 3,26 (m, 2H), 3,06 – 2,96 (m, 2H), 2,30 – 2,21 (m, 2H), 2,06 – 1,95 (m, 2H), 1,95 – 1,84 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 403,3 (M+1). Exemplo 26 Cloridrato de 1-[3-({6-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Exemplo 27Cloridrato de 1-[3-({8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

Etapa 1

[172] 4-bromo-2-metoxifenol (1,50 g, 7,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,44 g, 9,6 mmol), acetato de potássio (2,18 g, 22,2 mmol), e Pd(dppf)2Cl2.DCM (150,83 mg, 0,2 mmol) em 1,4- dioxano (8,0 mL) foram combinados em um frasconete de micro- ondas. A mistura foi aquecida para 130°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas. A mistura foi em seguida filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2- metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,84 g, 100%) como um óleo bruto. Etapa 2

[173] 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,84 g, 8,1 mmol), 2-bromo-3-nitropiridina (1 65 g, 8,1 mmol), acetato de potássio (2,18 g, 22,2 mmol), e Pd(dppf)2Cl2.DCM (181,00 mg, 0,2 mmol) foram combinados em DMF (8,0 mL) em um frasconete de mi- cro-ondas. A mistura foi aquecida para 130°C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; elu- ição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer 2-metóxi-4-(3-nitropiridin-2-il)fenol (0,40 g, 22%) como um sólido branco. Etapa 3

[174] 2-metóxi-4-(3-nitropiridin-2-il)fenol (0,40 g, 1,6 mmol), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (0,30 g, 1,6 mmol) e carbonato de potássio (0,68 g, 4,9 mmol) em DMF (10,0 mL) foram combinados,

e em seguida aquecidos para 100°C durante a noite. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etila, os orgânicos com- binados, secados com MgSO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer 2-{3-metóxi-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}-3-nitropiridina (0,31 g, 53%) . Etapa 4

[175] 2-{3-metóxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-3-nitropiridina (0,10 g, 0,3 mmol) e fosfito de trietila (2,0mL) foram combinados. A mistura foi aquecida para 120°C durante 24 horas. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min). O composto mais po- lar é 1-[3-({8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}óxi)propil]pirrolidina (Ex- emplo 26, 7,0 mg, 7%) EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,5 (M+1). O composto menos polar é 1-[3-({6-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina (Exemplo 27, 18,0 mg, 17%) EM (ESI, íon posi- tivo) m/z: 326,5 (M+1). Exemplo 28 1-[3-({6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol-7-il}óxi)propil]pirrolidina cloridrato de Etapa 1

[176] 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno (0,40 g, 1,2 mmol), ácido 4-piridinilborônico (0,22 g; 1,8 mmol), carbonato de po- tássio a 2 M (1,77 mL, 3,6 mmol) e Pd(dppf)2Cl2.DCM (24,2 mg, 0,03 mmol) foram combinados em DMF (2,0 mL) em um frasconete de mi-

cro-ondas. A mistura foi aquecida no micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite. A mistura foi em seguida diluída com água, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por coluna de sílica- gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para obter 4-[4- (benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]piridina (0,30 g; 75%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 337,2 (M+1). Etapa 2

[177] 4-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]piridina (0,3 g, 0,9 mmol) e fosfito de trietila (2,0 mL) foram combinados, e a mistura re- sultante foi aquecida para 130°C durante 24 horas. A reação foi resfri- ada para temperatura ambiente, em seguida concentrada sob pressão reduzida e purificada por coluna de sílica-gel usando 0% a 75% de ac- etato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H- pirido[3,4-b]indol (110,00 mg, 41%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 305,2 (M+1). Etapa 3

[178] 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol (110 mg, 0,36 mmol), DMAP (9 mg; 0,07 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (95 mg, 0,43 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (4,0 mL). A reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concen- trada sob pressão reduzida e purificada por coluna de sílica-gel usando 0% a 45% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7- (benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de terc-butila (70,00 mg; 48%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 348,9 (M-56). Etapa 4

[179] 7-(benzilóxi)-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,17 mmol) e paládio sobre carbono a 10% (18 mg, 0,02 mmol) foram combinados em metanol (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente em 1 atm de H2 por meio de balão durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite e em seguida concentrada para fornecer 7-hidróxi-6-metóxi-9H- pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de terc-butila (54 mg, 99 %). EM (ESI, íon positivo) m/z: 258,9 (M-56). Etapa 5

[180] 7-hidróxi-6-metóxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-carboxilato de terc-butila (54 mg, 0,2 mmol), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (47 mg, 0,3 mmol), e carbonato de potássio (71 mg, 0,5 mmol) foram combinados em DMF (3,0 mL). A mistura foi aquecida para 100°C du- rante 16 horas. A mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtra- dos e concentrados para fornecer o produto bruto. O bruto resultante foi tratado com HCl a 1M (1,0 mL), agitado durante 1 hora e em se- guida purificado por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (10 mg, 18 %). EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,0 (M+1). Exemplo 29 Cloridrato de 1-[3-({8-metóxi-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[181] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 28, Etapas 1 a 5 acima, porém substituindo ácido 4- piridinilborônico com ácido (2-metilpiridin-3-il)borônico. EM (ESI, íon positivo) m/z: 340,0 (M+1). Exemplo 30

Cloridrato de 1-[3-({6-metóxi-9H-pirido[2,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina Etapa 1

[182] 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno (0,62 g, 1,83 mmol), ácido 3-piridinilborônico (0,34 g; 2,75 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (37 mg; 0,05 mmol) e carbonato de potássio a 2 M (2,8 mL, 5,50 mmol) foram combinados em DMF (2,00 mL) em um frasconete de mi- cro-ondas. A reação foi aquecida para 130°C durante 30 minutos no micro-ondas. A mistura foi a reação diluída com acetato de etila e fil- trada através de um tampão de Celite. Água foi em seguida adiciona- da, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, concentrados e purificados por sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 3-(4-(benzilóxi)-5- metóxi-2-nitrofenil)piridina (0,31 g; 50%) como um óleo marrom. EM (ESI, íon positivo) m/z: 337,0 (M+1). Etapa 2

[183] 3-(4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil)piridina (0,31 g, 0,91 mmol) foram combinados em TFA durante 16 horas. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida e purificada por coluna se sílica usando 0% a 80% de acetato de etila em hexanos para fornecer 2-metóxi-5- nitro-4-(piridin-3-il)fenol (0,1g, 45%). Etapa 3

[184] 2-metóxi-5-nitro-4-(piridin-3-il)fenol (0,1 g, 0,41 mmol), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (92 mg, 0,61 mmol), e carbona- to de potássio (0,17 g, 1,22 mmol) foram combinados em DMF (2,0 mL). A mistura foi aquecida para 100°C durante 18 horas, e em se-

guida resfriada para temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura, e a mistura foi em seguida extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, concen- trados, e purificados por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer 3-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}piridina (0,1 g, 69%) . EM (ESI, íon positivo) m/z: 358,1 (M+1). Etapa 4

[185] 3-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}piridina (0,1 g, 0,28 mmol) e fosfito de trietila (2,0 mL) foram combinados. A mistura foi aquecida para 120°C durante 24 horas. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradi- ente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para for- necer o composto do título (18,0 mg; 10 %) EM (ESI, íon positivo) m/z: 326,0 (M+1). Exemplo 31 Cloridrato de 1-[3-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[186] 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, Referência 7 (300 mg; 0,95 mmol; 1,00 eq.), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (262 mg; 1,43 mmol; 1,50 eq.) e carbonato de potássio (395 mg; 2,86 mmol; 3,00 eq.) foram combinados em DMF (5 mL). A reação foi aquecida para 100°C durante 16 horas, em se- guida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi filtrada atra- vés de um tampão de celite e concentrada. HCl a 1M (5 mL) foi adi-

cionada, e a mistura foi aquecida para 50°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi- cado por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (90 mg; 24%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 6,8, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 6,8, 0,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,89 – 3,77 (m, 2H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3.16 (ddt, J = 10,9, 8,3, 4,6 Hz, 2H), 2,35 (ddd, J = 12,7, 6.9, 5.3 Hz, 2H), 2,27 – 2,15 (m, 2H), 2,14 – 1,98 (m, 2H). EM (ESI, íon posi- tivo) m/z: 326,2 (M+1). Exemplo 32 Cloridrato de 8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol- 3-amina Exemplo 33 Cloridrato de 6-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-9H-pirido[2,3-b]indol- 2-amina Etapa 1

[187] 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinilamina (0,3 g, 1,36 mmol), 1-[3-(4-bromo-2-metóxi-5- nitrofenóxi)propil]pirrolidina (0,5 g, 1,36 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (33 mg, 0,04 mmol), e carbonato de potássio a 2 M (1,4 mL, 2,73 mmol) foram combinados em DMF (2,7 mL) em um frasconete de micro-

ondas. A reação foi aquecida em um micro-ondas para 120°C durante 1 hora. A mistura foi diluída com água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, concentrados e purificados por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer 5-{5-metóxi-2- nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}piridin-2-amina (0,33 g, 65%) co- mo um óleo marrom. EM (ESI, íon positivo) m/z: 373,2 (M+1). Etapa 2

[188] 5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}piridin-2- amina (180,00 mg; 0,48 mmol; 1,00 eq.), dicarbonato de di-terc-butila (316,45 mg; 1,45 mmol; 3,00 eq.), e N,N-dimetilaminopiridina (11,81 mg; 0,10 mmol; 0,20 eq.) foram combinados em acetonitrila (4.83 mL). A reação foi aquecida para 50°C durante 1 hora, e em seguida resfri- ada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida purificada por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer N-[(terc- butóxi)carbonil]-N-(5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}piridin-2-il)carbamato de terc-butila (0,16 g, 57%). Etapa 3

[189] N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}piridin-2-il)carbamato de terc-butila (0,16 g, 0,28 mmol) e fosfito de trietila (3,0 mL) foram combinados. A mistura foi aquecida para 120°C durante 24 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão re- duzida, e HCl a 1M (3mL) foi adicionado ao resíduo resultante. A camada aquosa foi aquecida para 50°C durante 1 hora e em seguida purificada por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o produto mais polar cloridrato de 8-metóxi-

7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-3-amina (Exemplo 32, 20,0 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,25 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2,36 – 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,06 (s, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 341,4 (M+1) e produto menos polar cloridrato de 6-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]- 9H-pirido[2,3-b]indol-2-amina (Exemplo 33, 9,0 mgs, 9%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 – 3,75 (m, 2H), 3,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,21 – 3,07 (m, 2H), 2,34 – 2,24 (m, 2H), 2,19 (dq, J = 11,0, 6,2, 4,5 Hz, 2H), 2,08 (ddt, J = 13,9, 10,9, 4.7 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 340,9 (M+1). Exemplo 34 Cloridrato de 1-[3-({1-fluoro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[190] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 7, Etapas 1 a 3 acima, porém substituindo 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinilamina com ácido (2-fluoropiridin-3- il)borônico. EM (ESI, íon positivo) m/z: 344,0 (M+1). Exemplo 35 Cloridrato de 8-metóxi-1-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-3-amina Etapa 1

[191] 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina (1,1 g, 5.88 mmol), dicar- bonato de di-terc-butila (2,6 g, 11,76 mmol), e DMAP (0,14 g, 1,18 mmol) foram combinados em THF (20,0 mL), e a reação foi aquecida para 50°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão re- duzida e em seguida o resíduo resultante purificado por sílica-gel usando 0% a 30% de acetato de etila em hexanos para fornecer N-(5- bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-[(terc-butóxi)carbonil]carbamato de terc- butila (2,1 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,44 (s, 18H). Etapa 2

[192] N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-[(terc- butóxi)carbonil]carbamato de terc-butila (1,4 g, 3,62 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,4 g, 5,22 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (74 mg, 0,09 mmol), e carbonato de potássio (2,0 g, 14,46 mmol) foram com- binados em 1,4-dioxanos (12,0 mL) em um frasconete de micro-ondas. A reação foi aquecida no micro-ondas a 130oC durante 7 horas. A mistura foi diluída com água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtra- dos, concentrados sob pressão reduzida e purificados por coluna de sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para for- necer N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-[6-metil-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato de terc-butila (1,5 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=

8.4, 0,7 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,35 (s, 12H). Etapa 3

[193] N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-[6-metil-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato de terc-butila (0,40 g, 0,92 mmol), 1-[3-(4-bromo-2-metóxi-5-nitrofenóxi)propil]pirrolidina (0,33 g, 0,92 mmol), Pd(dppf)2Cl2.DCM (23 mg, 0,03 mmol) e carbonato de po- tássio a 2 M (0,90 mL, 1,84 mmol) foram combinados em NMP (2,5 mL) em um frasconete de micro-ondas. A reação foi aquecida para 130°C durante 30 minutos em um micro-ondas. A reação foi diluída com água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila Os or- gânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, concentra- dos sob pressão reduzida e o resíduo resultante purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 10% de MeOH em DCM para fornecer N- [(terc-butóxi)carbonil]-N-(5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}-6-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (0,35 g, 65 %). EM (ESI, íon positivo) m/z: 587,6 (M+1). Etapa 4

[194] N-[(terc-butóxi)carbonil]-N-(5-{5-metóxi-2-nitro-4-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-6-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (0,35 g, 0,60 mmol) e fosfito de trietila (6 mL) foram combinados, e em seguida a reação foi aquecida para 120°C durante 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Solução de HCl a 1M (3,00 mL) foi adicionada. A mistura agitada durante 3 horas e em seguida purifi- cados por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (8 mg, 4%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 355,0 (M+1). Exemplo 36 Cloridrato de (3S)-1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidin-3-ol Etapa 1

[195] Brettphos G1 (25 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a uma solução contendo 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol- 5-carboxilato de terc-butila (270 mg, 0,62 mmol), (3S)-3-pirrolidinol (161 mg, 1,85 mmol), e terc-butóxido de potássio (207 mg, 1,85 mmol) em NMP (6,0 mL) em um frasconete de micro-ondas. A reação foi aquecida para 140°C durante 1,5 horas em um micro-ondas. A reação foi diluída com água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 80% de acetato de etila em hex- anos para fornecer (3S)-1-[7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol- 1-il]pirrolidin-3-ol (239 mg, 99%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 390,3 (M+1). Etapa 2

[196] (3S)-1-[7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il]pirrolidin-3-ol (239 mg, 0,62 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (269 mg, 1,23 mmol), DMAP (15 mg, 0,12 mmol), e base de Hunig (0,21 mL, 1,23 mmol) foram combinados em acetonitrila (3 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e purificada por coluna de sílica-gel usando 0% a 30% de acetato de etila em hexanos para for- necer 7-(benzilóxi)-1-[(3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]óxi}pirrolidin-1-il]-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (363 mg, 99%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 590,4 (M+1). Etapa 3

[197] 7-(benzilóxi)-1-[(3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]óxi}pirrolidin-1- il]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (363,00 mg, 0,62 mmol), e 10% em peso de paládio sobre carbono (33 mg, 0,03 mmol) foram combinados em metanol (10 mL). A reação foi agitada sob gás de pressão de hidrogênio por meio de balão durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite e em se-

guida concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-[(3S)-3- {[(terc-butóxi)carbonil]óxi}pirrolidin-1-il]-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (300 mg, 97 %). EM (ESI, íon positivo) m/z: 500,4 (M+1). Etapa 4

[198] 1-[(3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]óxi}pirrolidin-1-il]-7-hidróxi- 8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,60 mmol), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (240 mg, 1,20 mol) e carbonato de potássio (331 mg, 2,40 mol) foram combinados em DMF (6 mL). A reação foi aquecida para 100°C durante 16 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e em seguida concentrada sob pressão reduzida. HCl a 1M (5mL) foi adicionada, e em seguida a mistura foi em seguida aquecida para 50°C durante 1 hora. A mistura foi purificada por HPLC prep (Prep- C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o com- posto do título (110 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4,68 (dq, J = 5.3, 3.1, 2,4 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22 – 4,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,94 – 3,75 (m, 4H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 – 3,08 (m, 2H), 2,33 (tt, J = 12,0, 5,1 Hz, 3H), 2,20 (qt, J = 11,0, 4,5 Hz, 3H), 2,07 (td, J = 7,3, 3,8 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 411,5 (M+1). Exemplo 37 (3R)-1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidin-3-ol

[199] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 36, Etapas 1-4 acima, porém substituindo (3S)-3-pirrolidinol com (3R)-3-pirrolidinol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,28 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,22 – 4,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,95 – 3,76 (m, 4H), 3,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 – 3,09 (m, 2H), 2,33 (h, J = 5,3, 4,5 Hz, 3H), 2,21 (q, J = 7,5, 6,9 Hz, 3H), 2,07 (dt, J = 12,9, 9,1 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 411,0 (M+1). Exemplo 38 8-metóxi-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-amina

[200] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 36, Etapas 1 a 4 acima, porém substituindo (3S)-3-pirrolidinol com (2S)-1-metoxipropan-2-amina. EM (ESI, íon positivo) m/z: 413.1 (M+1). Exemplo 39 1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}pirrolidina

[201] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 36, Etapas 1 a 4 acima, porém modificando a Etapa 1 como segue. EM (ESI, íon positivo) m/z: 395,0 (M+1). (Etapa 1- Nenum Brettphos G1 foi usado. Amina, base, e solvente originais substituídos com pirrol- idina, trietilamina e sem solvente. A reação foi aquecida para 120oC durante 3 horas.) Exemplo 40 1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}piperidin-4-ol

[202] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 36, Etapas 1 a 4 acima, porém modificando a Etapa 1 como segue. EM (ESI, íon positivo) m/z: 425,0 (M+1). (Etapa 1 - Nenhum Brettphos G1 foi usado. Amina, base e solvente originais substituídos com 4- hidroxipiperidina, carbonato de potássio e DMSO. A reação foi aque- cida para 160ºC durante 48 horas.) Exemplo 41 4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}morfolina

[203] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 36, Etapas 1 a 4 acima, porém modificando a Etapa 1 como segue.

EM (ESI, íon positivo) m/z: 411,0 (M+1). (Etapa 1 - Nenhum Brettphos G1 foi usado. Amina, base e solvente originais substituídos com mor- folina, carbonato de potássio e DMSO. A reação foi aquecida para 120 o C durante 3 horas.) Exemplo 42 1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- il}azetidin-3-ol

[204] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 36, Etapas 1 a 4 acima, porém substituindo (3S)-3-pirrolidinol com 3-hidroxiazetidina. EM (ESI, íon positivo) m/z: 397,0,0 (M+1). Exemplo 43 1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[205] O composto do título foi preparado como descrito na Exem- plo 35, Etapas 1 a 4 acima, modificando a Etapa 1 como segue. EM (ESI, íon positivo) m/z: 366,0,0 (M+1). Etapa 1

[206] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol), ácido ciclopropilborônico (69 mg, 0,80 mmol), triciclo-hexilfosfano (6 mg, 0,02 mmol) e fosfato de potássio tribásico (97 mg, 0,46 mmol) em tolueno (1,1 mL) e água (0,06 mL) foi pulverizada com nitrogênio du- rante 10 minutos. Acetato de paládio (5,1 mg; 0,02 mmol) foi em se- guida adicionada, e o frasconete selado foi aquecida para 100ºC du- rante 5 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica- do por coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em hexanos para obter 7-(benzilóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (90 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 44 1-[3-({8-metóxi-5H-pirimido[5,4-b]indol-7-il}óxi)propil]pirrolidina Etapa 1

[207] 1-{3-[2-metóxi-5-nitro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]propil}pirrolidina (500 mg, 1,23 mmol), 4,5-dicloropirimidina (220 mg, 1,48 mmol), Pd(amphos)Cl2 (59 mg, 0,08 mmol) e carbonato de sódio a 2M (1,23 mL, 2,46 mmol) foram combinados em 1,4- dioxano (5 mL). A mistura foi purgada com N2 durante 6 min, selada e deixada agitar a 90°C durante 45 minutos. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. Após remoção dos solventes orgânicos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel eluída com 0 a 100% de solvente A em CH2Cl2 (solvente A: 0,2% de NH4OH/10% de MeOH/88,9% de CH2Cl2) para fornecer o composto do título como um sólido marrom (422 mg, 87%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 393,0 (M+1).

Etapa 2

[208] Uma mistura de 5-cloro-4-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}pirimidina (420 mg, 1,07 mmol) em acetato de etila (5 mL) foi adicionado em um frasconete carregado com SnCl2 anidroso (439 mg, 2,3 mmol). Esta mistura foi deixada agitar a 95°C durante 2 horas. SnCl2 anidroso adicional (200 mg, 1,04 mmol) e acetato de etila (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi selada e deixada agitar a 65° durante 24 horas. A solução bruta foi resfriada para temperatura ambi- ente, tratada com água e em seguida NaOH aquoso a 20%. A mistura foi extraída com uma mistura de solvente de 25% iPrOH/75% cloroform (3x). Após remoção dos solventes orgânicos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel eluída com 0 a 100% de solvente A em solvente B (solvente A: 0,2% de NH4OH/10% de MeOH/88,9% de CH2Cl2; solvente B: 1% de NH4OH/99% de MeOH) para fornecer 2-(5-cloropirimidin-4-il)-4-metóxi- 5-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]anilina (150 mg, 39%) como um xarope mar- rom. EM (ESI, íon positivo) m/z: 363,0,0 (M+1). Etapa 3

[209] Uma mistura de 2-(5-cloropirimidin-4-il)-4-metóxi-5-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]anilina (120 mg, 0,33 mmol), terc-butóxido de potássio (371 mg, 3,31 mmol) e Brettphos G1 (34 mg, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com N2 durante 5 minutos. A mistura foi selada e deixada agitar a 90°C durante 45 minutos. A mistura bruta foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com água. Após remoção dos voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMSO (6 mL) e filtrado através de uma almofada pequena de celite e purificado por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 60% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (34 mg, 32%).

EM (ESI, íon positivo) m/z: 327,0,0 (M+1). Exemplo 45 Cloridrato de etil[3-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]metilamina Etapa 1

[210] Uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (200,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.), cloridrato de (3-cloropropil)(etil)metilamina (164,25 mg; 0,95 mmol; 1,50 eq.), e carbonato de potássio (439,02 mg; 3,18 mmol; 5,00 eq.) em N,N- dimetilformamida (4,00 mL) foi aquecida para 100°C durante 90 minu- tos. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e fil- trada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o 7-(3-(etil(metil)amino)propóxi)-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila bruto. EM (ESI, íon positivo) m/z: 415,0 (M+1) que continha também algum produto secundário resultante do grupo de proteção Boc EM (ESI, íon positivo) m/z: 315,0 (M+1). A mistura bruta foi usada na etapa seguinte sem ou- tra purificação. Etapa 2

[211] Uma solução a 3M de cloreto de hidrogênio (4.84 mL), foi adicionada a um frasco contendo 7-{3-[etil(metil)amino]propóxi}-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila bruto (150,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.) e a mistura de reação foi deixada agitar du- rante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 1 mL de água e tratado com solução saturada de NaHCO3 até o pH neutro. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi apreendido em DMSO, e purificado por

HPLC prep prep-HPLC (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 30% de MeCN em água durante um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título, cloridrato de N-etil-3- ((8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il)óxi)-N-metilpropan-1-amina (42 mg, 30 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.79 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3.13 (dddd, J = 33,3, 13,0, 8,0, 6,5 Hz, 4H), 2,75 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI, íon posi- tivo) m/z: 314.3 (M+1). Exemplo 46 Cloridrato de [3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil](etil)metilamina Etapa 1

[212] Uma mistura de 1-ciclopropil-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (105,00 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq.), cloridrato de (3-cloropropil)(etil)metilamina (76,48 mg; 0,44 mmol; 1,50 eq.), e carbonato de potássio (204,43 mg; 1,48 mmol; 5,00 eq.) em N,N-dimetilformamida (2,10 mL) foi aquecida para 100°C du- rante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O bruto era uma mistura de 1-ciclopropil-7-(3- (etil(metil)amino)propóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila EM (ESI, íon positivo) m/z: 454,4 (M+1) que também continha algum produto secundário resultante da perda do grupo de proteção Boc EM (ESI, íon positivo) m/z: 353,8 (M+1). A mistura bruta foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2

[213] Uma solução a 3M de cloreto de hidrogênio (4,84 mL), foi adicionada a um frasco contendo 1-ciclopropil-7-(3- (etil(metil)amino)propóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila bruto (150,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.) e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 1 mL de água e tratado com solução saturada de NaHCO3 até o pH neutro. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi apreendido em DMSO, e purificado por HPLC prep (Prep-C18, coluna Fenomenex Luna, 21,2 × 250 mm; eluição de gradiente de 0 a 30% de MeCN em água duran- te um período de 16 min, onde água contém 0,1% de HCl, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (12 mg, 10 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,03 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 10,37 – 10,14 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,22 – 2,97 (m, 5H), 2,74 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,23 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,43 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H), 1,37 – 1,31 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 353,8 (M+1). Exemplo 47 Cloridrato de [3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina Etapa 1

[214] Uma mistura de 1-ciclopropil-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (288,00 mg; 0,81 mmol;

1,00 eq.), cloridrato de N-(3-cloropropil)-N,N-dimetilamina (138,35 mg; 1,14 mmol; 1,40 eq.) e K2CO3 ((280,36 mg; 2,03 mmol; 2,50 eq.) em DMF (22 mL) foi deixada agitar a 100°C durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e ex- traída com iPrOH/CHCl3 (1/3) duas vezes. As fases orgânicas com- binadas foram em seguida lavadas com água (30 mL), salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4. Após remoção dos voláteis orgânicos sob pressão reduzida, o produto bruto restante de 1-ciclopropil-7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila foi transferido para a atepa seguinte. Etapa 2.

[215] Uma solução do produto bruto acima de 1-ciclopropil-7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila em TFA (2,5 mL) foi deixada agitar a 90°C durante 20 min. A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e o resíduo foi submetido à (Coluna Waters XSelect CSH C18, 19 × 150 mm, eluição de gradiente de 0 a 40% de CH3CN em água durante um período de 20 min, taxa de fluxo 28ml/min) para fornecer o composto do título como um sólido de sal de TFA (107 mg, 31%, duas etapas). 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H), 3,02 – 2,91 (m, 1H), 2,41 – 2,30 (m, 2H), 1,61 – 1,49 (m, 2H), 1,35 – 1,23 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 340,2 (M+1). Exemplo 48 Cloridrato de 4-{7-[3-(dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}-2-metilbut-3-in-2-ol

Etapa 1

[216] 1-cloro-7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila foi convertido em 1-cloro-7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila seguindo uma sequência sintética como descrito (Exemplo 47, Etapa 1). Etapa 2

[217] Uma mistura de 2-metil-3-butin-2-ol (146 mg; 1,75 mmol; 6,00 eq.), iodeto de cobre (12 mg; 0,05 mmol; 0,22 eq.), tetrac- is(trifenilfosfina) paládio (99 mg; 0,10 mmol; 0,30 eq.) e 1-cloro-7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (125 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) em DMF/Et3N (1,2 mL/0,5 mL) foi purgada com N2 durante 5 min. O frasconete de reação foi selado e deixado agitar a 95°C durante 90 minutos. A mistura re- sultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com 20% de iPrOH/clorofórmio duas vezes. As cama- das orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo restante foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel de 10g eluída com 0 a 100% de solvente A (sol- vente A: 0,3% de NH4OH/10% de MeOH/89,7% de CH2Cl2) em CH2Cl2 para fornecer 7-[3-(dimetilamino)propóxi]-1-(3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1- il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como um xarope marrom (55 mg, 42%). Etapa 3

[218] O composto do título foi sintetizado de 7-[3- (dimetilamino)propóxi]-1-(3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1-il)-8-metóxi-5H-

pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, seguindo uma sequência sintética como descrito (Exemplo 47, Etapa 2), como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 15,2, 6,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4.33 (td, J = 5.6, 2,8 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 3,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,36 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 382,1 (M+1). Exemplo 49 Cloridrato de 4-{7-[3-(dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}-2-metilbutan-2-ol

[219] Um frasco carregado com uma mistura de 4-{7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-2-metilbut-3- in-2-ol (Exemplo 48, 35 mg, 0,09 mmol 1,00 eq.) e paládio sobre car- bono (20 mg) em MeOH (1,5 mL) foi purgada com N2 durante 3 min, seguido por gás de hidrogênio por meio de balão e agitada durante 26 horas min. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada pequena de celite e enxaguada com MeOH duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas. Após remoção dos solventes orgânicos sob vácuo, o resíduo resultante foi purificado por HPLC prep (Coluna Waters XSelect CSH C18, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 0 a 25% CH3CN em água 0,1% de HCl durante um período de 20 min, taxa de fluxo 28ml/min) para fornecer o composto do título (15 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,57 – 3,42 (m, 4H), 3,01 (s, 6H), 2,37 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 2H), 1,99 – 1,90 (m, 2H), 1,36 (s, 6H). EM (ESI, íon positivo) m/z:

386,0 (M+1). Exemplo 50 Cloridrato de 4-{7-[3-(dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}but-3-in-2-ol

[220] O composto do título foi sintetizado de 1-cloro-7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, seguindo uma sequência sintética como descrito para o ex- emplo 48, exceto que but-3-in-2-ol foi usado no lugar de 2-metil-3- butin-2-ol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (dd, J = 6,5, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 – 7,80 (m, 1H), 7,36 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,01 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,36 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 368,0 (M+1). Exemplo 51 Cloridrato de (3-{[1-(2-ciclopropiletinil)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

[221] O composto do título foi sintetizado de 1-cloro-7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, seguindo uma sequência sintética como descrito para o ex- emplo 48, exceto que etinilciclopropano foi usado no lugar de 2-metil- 3-butin-2-ol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 6,7 Hz, 1H),

7,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,36 (s, 1H), 2,41 – 2,30 (m, 1H), 1,94 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,34 – 1,20 (m, 2H), 1,24 – 1,09 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 364,2 (M+1). Exemplo 52 Cloridrato de 3-((1-(2-ciclopropiletil)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il)óxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina

[222] Uma mistura de (3-{[1-(2-ciclopropiletinil)-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)dimetilamina de Exemplo 48 (5.60 mg; 0,02 mmol; 1,00 eq.) foi dissolvido em metanol (1,68 mL). O sistema foi purgado com nitrogênio e paládio sobre carbono (0,16 mg; 0,00 mmol; 0,10 eq.) foi adicionado a um frasco de reação. A mistura reacional foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 90 minutos usando H2 de um balão. A mistura reacional foi filtrada sobre celite e a massa lavada com metanol. Os orgânicos combinados foram concen- trados até a secura para fornecer o cloridrato de 3-((1-(2- ciclopropiletil)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il)óxi)-N,N- dimetilpropan-1-amina desejado (3,9 mg, 69%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 368,2 (M+1). Exemplo 53 Cloridrato de {2-[2-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)etóxi]etil}dimetilamina

Etapa 1

[223] A um frasco carregado com 1-ciclopropil-7-hidróxi-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (48,00 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.) foi adicionado uma solução de tributilfosforan- ilideno)acetonitrila (150,76 mg; 0,59 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL). A mistura foi deixada agitar a 60°C com linha de N2 para soprar com- pletamente os solventes. Ao resíduo resultante foi adicionado 2-[2- (dimetilamino)etóxi]etan-1-ol (60,13 mg; 0,45 mmol; 2,50 eq.) em CH2Cl2 (0,8 mL). Após remoção dos solventes sob linha de N2, o frasconete foi selado e o resíduo foi deixado ser aquecido a 85°C du- rante 90 min. A mistura de reação foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel eluída com 0 a 100% de solvente A (solvente A: 0,3% de NH4OH/10% de MeOH/89,7% de CH2Cl2) em CH2Cl2 para fornecer 1-ciclopropil-7-{2-[2-(dimetilamino)etóxi]etoxi}-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como óleo am- arelo (26 mg, 41%). Etapa 2

[224] O composto do título foi sintetizado de 1-ciclopropil-7-{2-[2- (dimetilamino)etóxi]etoxi}-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, seguindo uma sequência sintética como descrito para o exemplo 21, etapa 3. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 132,51 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4.38 – 4.31 (m, 2H), 4,05 – 3,80 (m, 4H), 3,46 – 3,36 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,65 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H), 1,65 – 1,49 (m, 2H), 1,35 – 1,24 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 370,4 (M+1). Exemplo 54 Cloridrato de 7-(3-cloropropóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol

[225] composto do título foi isolado como um produto secundário da purificação descrito na etapa 4 para o exemplo 102 (7,9 mg; 26%); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,82 (s, 1H), 12,76 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00 (td, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 2,24 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,42 (dt, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 1,33 – 1,27 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 331,3 (M+1). Exemplo 55 Cloridrato de [3-({8-metóxi-1-propil-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

[226] O composto do título foi sintetizado de 7-hidróxi-8-metóxi-1- propil-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, seguindo uma sequência sintética similar como descrita para o exemplo 21, exceto que 3-(dimetilamino)propan-1-ol foi usado no lugar de 3-(pirrolidin-1- il)propan-1-ol na etapa 2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,41 – 2,29 (m, 2H), 2,00 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 342,2 (M+1). Exemplo 56 Cloridrato de [3-({1-ciclopentil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

Etapa 1

[227] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (650,00 mg; 1,48 mmol; 1,00 eq.), ácido 1-ciclopenten-1-ilborônico (580,20 mg; 5,18 mmol; 3,50 eq.), triciclo-hexilfosfano (41,53 mg; 0,15 mmol; 0,10 eq.) e fosfato de potássio, tribásico (628.72 mg; 2,96 mmol; 2,00 eq.) em tol- ueno (10 mL) e água (0,8 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. À mistura foi adicionado acetato de paládio (33,25 mg; 0,15 mmol; 0,10 eq.). A mistura foi deixada agitar sob refluxo sob atmosfera de N2 durante 2 h. A mistura de reação foi deixada aquecer para tem- peratura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. A solução orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica- gel de 25 g eluída com 0 a 60% de EtOAc em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-1-(ciclopent-1-en-1-il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (540 mg, 78%). Etapa 2

[228] Um frasco carregado com uma mistura de 7-(benzilóxi)-1- (ciclopent-1-en-1-il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (540 mg, 1,45 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (0,32 g; 0,31 mmol; 0,21 eq.) em MeOH (24 mL) foi purgada com N2 durante 10 minutos, seguido com balão de H2 durante 8 min. A mistura resultante foi deixada agitar a temperatura ambiente sob balão de H2 durante 12 hr. O sólido foi filtrado através de uma almofada pequena de celite e enxaguada com MeOH. As soluções orgânicas foram com- binadas. A remoção dos solventes orgânicos sob pressão reduzida fornece o produto bruto de 1-ciclopentil-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (398 mg, 91%). Etapa 3

[229] O composto do título foi sintetizado do produto bruto acima de 1-ciclopentil-7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, seguindo uma sequência sintética como descrito para o exemplo 47, etapa 2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79 – 7,70 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,44 (s, 2H), 2,40 – 2,29 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,05 -1,95 (m, 7H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 368,1 (M+1). Exemplo 57 Cloridrato de (3-{[1-(2-etoxietil)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina Etapa 1

[230] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (450,00 mg; 1,03 mmol; 1,00 eq.), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (365,53 mg; 1,85 mmol; 1,80 eq.), Pd(dppf)2Cl2.DCM (83,73 mg; 0,10 mmol; 0,10 eq.) e Carbonato de césio (1 336,23 mg; 4,10 mmol; 4,00 eq.) em tolueno (12 mL) e água (1 mL) foi purgada com nitrogênio du- rante 10 minutos. A mistura resultante foi deixada refluxar sob at- mosfera de N2 durante 4 h. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. A solução orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel de 25 g eluída com 0 a 60% de EtOAc em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-1-[(E)-2-etoxietenil]-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (393 mg, 81%). Etapa 2

[231] Um frasco carregado com uma mistura de 7-(benzilóxi)-1- (ciclopent-1-en-1-il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (321 mg, 0,68 mmol; 1,00 eq.) e pa- ládio sobre carbono (139 mg; 0,13 mmol; 0,21 eq.) em MeOH (11 mL) foi purgado com N2 durante 10 minutos, seguido com balão de H2 du- rante 8 min. A mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente sob balão de H2 durante 12 hr. O sólido foi filtrado através de uma almofada pequena de celite e enxaguadi com MeOH. As soluções orgânicas foram combinadas. A remoção dos solventes orgânicos sob pressão reduzida forneceu o produto bruto de 1-(2-etoxietil)-7-hidróxi- 8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (209 mg, 81%). Etapa 3

[232] O composto do título foi sintetizado do produto bruto acima de 1-(2-etoxietil)-7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, seguindo uma sequência sintética como descrito para o exemplo 47, etapa 2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,81 – 7,69 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 7,5 Hz, 5H), 3,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,01 (s, 6H), 2,36 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 6,9 Hz, 3H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 372,2 (M+1). Exemplo 58 Cloridrato de (3-{[8-metóxi-1-(3-metoxipropil)-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

Etapa 1

[233] Uma mistura de terc-butila 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de (150,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 eq.), hidreto de potássio de trifluoro[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-¿4- borano (122,36 mg; 0,68 mmol; 2,00 eq.), acetato de paládio (15.35 mg; 0,07 mmol; 0,20 eq.), triciclo-hexilfosfina (14,38 mg; 0,05 mmol; 0,15 eq.) e fosfato de potássio, tribásico (290,18 mg; 1,37 mmol; 4,00 eq.) em tolueno e água (5 mL/1,2 mL) foi purgada com N2 durante 10 minutos. A mistura foi deixada agitar a 110°C sob refluxo de atmosfera de N2 durante 70 min. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. As soluções orgânicas foram combinadas. Após remoção dos voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em coluna de sílica-gel eluída com 0 a 50% de solvente A (solvente A: 0,3% de NH4OH/10% de MeOH/89,7% CH2Cl2) em CH2Cl2 para fornecer 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido branco (112 mg, 69%). Etapa 2

[234] produto título foi feito do produto acima de 7-(benzilóxi)-8- metóxi-1-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila, seguindo uma sequência sintética como descrito para o exemplo 57, etapas 2 e 3. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 8,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,75 – 7,64 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,59 – 3,42 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14 – 2,05 (m, 2H). EM (ESI, íon posi- tivo) m/z: 372,2 (M+1).

Exemplo 59 Cloridrato de [3-({1-etinil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina Etapa 1

[235] 1-cloro-7-[3-(dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila foi convertido em 7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-1-[2-(trimetilsilil)etinil]-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila seguindo uma sequência sintética como descrito no Exemplo 48, etapa 3, exceto que etiniltrimetilsilano foi usado no lugar de 2-metil-3-butin-2-ol, como um sólido branco. Etapa 2

[236] Uma solução combinada contendo 7-[3- (dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-1-[2-(trimetilsilil)etinil]-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (25 mg, 0,05 mml, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (0,8 mL) e TFA (0,3 mL). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi tratada com TBAF (1,0 mL, 1,0 mmol, 1,0 M in THF) e a mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Após remoção dos solventes orgânicos sob pressão reduzida, o resíduo re- sultante foi purificado na HPLC prep (Coluna Waters XSelect CSH C18, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 0 a 45% de CH3CN em água 0,1% de HCl durante um período de 20 min, taxa de fluxo 28ml/min) para fornecer o composto do título (4 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,39 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,36 (q, J = 6,2 Hz, 2H).

EM (ESI, íon positivo) m/z: 324,0 (M+1). Exemplo 60 Cloridrato de 1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]-2-metilpirrolidina Etapa 1

[237] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (referência 5; 1 000,00 mg; 2,28 mmol; 1,00 eq.), ácido ciclopropilborônico (684,98 mg; 7,97 mmol; 3,50 eq.), triciclo-hexilfosfano (63,89 mg; 0,23 mmol; 0,10 eq.) e fosfato de potássio, tribásico (967,26 mg; 4,56 mmol; 2,00 eq.) em tol- ueno (11,39 mL) e água (0,57 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. Acetato de paládio (51,15 mg; 0,23 mmol; 0,10 eq.) foi em seguida adicionada, e a mistura foi aquecida para 100°C. Após 3,5 h a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (40 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para obter o produto dese- jado como um sólido esbranquiçado (900 mg; 89% de produção). Etapa 2

[238] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (700,00 mg; 1,57 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (5,03 mg; 0,05 mmol; 0,03 eq.) em metanol (15,75 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 de um balão (após evacuar e carregar novamente com H2 três vezes). Após 17 h, a mistura foi filtrada com mais MeOH e concentrada para fornecer um sólido esbranquiçado bruto que foi foi usado em outras etapas sem outra purificação. Etapa 3

[239] Uma mistura de 1-ciclopropil-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (50,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.), 1-cloro-3-iodopropano (0,03 mL; 0,28 mmol; 2,00 eq.) e car- bonato de potássio (21,42 mg; 0,16 mmol; 1,10 eq.) em acetonitrila (0,71 mL) foi aquecida para 80°C. Após 3,5 h, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concen- trada para fornecer um óleo amarelo. O bruto material foi purificado por cromatografia de coluna (12 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 40% de EtOAc/hexanos para obter um óleo incolor semipuro. Este material (40 mg) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 4

[240] Uma mistura de 7-(3-cloropropóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (40,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), iodeto de potássio (1,54 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) e 2- metilpirrolidina (0,07 mL; 0,60 mmol; 6,50 eq.) em N,N- dimetilformamida (0,46 mL) foi aquecida para 70°C. Após 2 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 1:1 PhMe/EtOAc, lavada com uma quantidade igual de H2O, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O sólido laranja bruto foi dissolvido em DCM (1 mL) e tratado com TFA (0,5 mL) em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo oleoso foi apreendido em HCl a 1N (~ 1,0 mL) e purificados por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer o composto do título. (6 mg; 17%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,79 (s, 1H), 12,84 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3.15-307 (m,

2H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,31-1,26 (s, 2H); EM (ESI, íon positivo) m/z: 380,4 (M+1). Exemplo 61 Cloridrato de [3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]bis(propan-2-il)amina

[241] O composto do título foi preparado usando a sequência sin- tética descrita para o exemplo 60, mudando a etapa 4 como segue. Uma mistura de 7-(3-cloropropóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol (45,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.), iodeto de potássio (2,26 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) e N,N-di-isopropilamina (89,47 mg; 0,88 mmol; 6,50 eq.) em N,N-dimetilformamida (0,68 mL) foi aquecida para 80°C. Após durante a noite, a mistura (ainda mostrando conversão incom- pleta) foi resfriada para temperatura ambiente, diluída H2O, acidificada com HCl a 1N e purificada por meio de HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 70% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer [3- ({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]bis(propan- 2-il)amina como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 13,08 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 6,8, 3,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (ddd, J = 13.1, 8,8, 5.6 Hz, 2H), 3,24 (ddd, J = 11,4, 6.9, 4,1 Hz, 2H), 3,06 – 2,97 (m, 1H), 2,30 – 2,22 (m, 2H), 1,46 – 1,40 (m, 2H), 1,37 (dt, J = 5,5, 2,9 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 396,4 (M+1). Exemplo 62

Cloridrato de (3R)-1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]-3-fluoropirrolidina

[242] O composto do título foi preparado usando a sequência sin- tética descrita para o exemplo 60, mudando etapa 4 como segue: Uma mistura de 7-(3-cloropropóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (50,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), iodeto de potássio (1,93 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) e cloreto de (3R)-3- fluoropirrolidin-1-io (94,71 mg; 0,75 mmol; 6,50 eq.) em N,N- dimetilformamida (0,58 mL) foi aquecida para 80°C. Após 3,5 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 1:1 PhMe/EtOAc, lavada com H2O, secada sobre MgSO4, filtrada e con- centrada.

[243] O óleo laranja bruto foi dissolvido em DCM (1,2 mL) e tratada com TFA (0,6 mL) em temperatura ambiente. Após 4,5 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo oleoso foi apreendido em HCl a 1N (~ 1,2 mL) e purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 70% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer (3R)-1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]-3- fluoropirrolidina como um pó fofo branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,97 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,26 (d, J = 53,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (br s, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,21-2,05 (m, 2H), 1,42 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H), 1,34 (dq, J = 7,7, 4,8, 4,2 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 384,4 (M+1).

Exemplo 63 Cloridrato de (3S)-1-[3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]-3-fluoropirrolidina

[244] O composto do título foi preparado usando a sequência sin- tética descrita para o exemplo 60, mudando etapa 4 como segue: Uma mistura de 7-(3-cloropropóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (38,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), iodeto de potássio (1,46 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), base de Hunig (0,10 mL; 0,57 mmol; 6,50 eq.) e cloreto de (3S)-3-fluoropirrolidin-1-io (71,98 mg; 0,57 mmol; 6,50 eq.) em N,N-dimetilformamida (0,44 mL) foi aquecida para 80°C. Após 2 h, a mistura foi resfriada para tempera- tura ambiente, diluída com 1:1 PhMe/EtOAc, lavada com H2O, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada.

[245] O óleo laranja bruto foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e trata- do com TFA (0,5 mL) em temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo oleoso foi apreendido em HCl a 1N (~ 1 mL) e purificados por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250mm, 0 a 70% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso du- rante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,25 (d, J = 53,4 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,01 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 2,35-2,12 (m, 4H), 1,47 – 1,39 (m, 2H), 1,36 (tt, J = 5,3, 2,9 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 384,4 (M+1). Exemplo 64

Cloridrato de 1-(3-{[1-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina e cloridrato de 1-(3-{[8- metóxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina (mistura 2:1) Etapa 1

[246] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (Referência 5; 150,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidro-2H-pirano (107,69 mg; 0,51 mmol; 1,50 eq.), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) (25,01 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de sódio (108,67 mg; 1,03 mmol; 3,00 eq.) em 1,4-dioxano (1,14 mL) e água (0,34 mL) foi aquecida para 100°C. Após 2 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (12 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 80% de EtOAc em hexanos para for- necer 7-(benzilóxi)-1-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (76 mg; 46% de produção). Etapa 2

[247] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (76,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (0,50 mg; 0,00 mmol; 0,03 eq.) em metanol (1,56 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 de um balão. Após a noite (conversão ainda incompleta), mais catali- sador foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 7 h. A mistura foi em seguida filtrada com mais MeOH e concentrada. O sólido esbranquiçado bruto (1H RMN mostrou que di-hidropirano com traços de tetra-hidropirano; ambas as massas foram detectadas por LC/MS) foi apreendido sem outra purificação assumindo 100% de produção (62 mg, 100% de produção). Etapa 3

[248] Uma mistura de 1-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-hidróxi-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (62,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.) (contendo também o tetra-hidropirano reduzido), cloreto de 1-(3-cloropropil)pirrolidín-1-io (57,59 mg; 0,31 mmol; 2,00 eq.) e carbonato de potássio (86,33 mg; 0,63 mmol; 4,00 eq.) em N,N- dimetilformamida (1,56 mL) foi agitada a 100°C. Após 7 h, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 1:1 PhMe/EtOAc, lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo laranja.

[249] O óleo foi dissolvido em 2,0 mL de DCM e tratado com 1,0 mL de TFA em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em HCl a 1N (~ 1,5 mL) e purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 70% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso du- rante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer cloridrato de 1-(3-{[1-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)pirrolidina e cloridrato de 1-(3-{[8-metóxi-1-(oxan-4-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina (mistura de 2:1) como um pó amarelo. 1H RMN (apenas o maior componente) (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 408,4 (M+1).

Exemplo 65

[250] Cloridrato de 1-(3-{[8-metóxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina e cloridrato de 1-(3-{[1-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina (mistura de 4:1)

[251] O composto do título foi preparado usando os procedimen- tos sintéticos descritos para o exemplo 64 mudando a etapa 2, como segue: Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (50,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.) e ródio (5% em peso de alumina) (1,06 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) em metanol (1,03 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 de um balão. Após 48 horas, a mistura foi filtrada com mais MeOH e concentrada. O bruto esbranquiçado foi levado sem outra pu- rificação assumindo 100% de produção (40 mg)

[252] Após etapa 3 (como descrito para o exemplo 64, cloridrato de 1-(3-{[8-metóxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina e cloridrato de 1-(3-{[1-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina e (mistura 4:1) foram obtidos como um pó branco. 1H RMN (apenas o maior componente) (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,08 – 4,04 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (td, J = 11,7, 1,9 Hz, 2H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,11 (td, J = 12,3, 4,2 Hz, 2H), 2,02 – 1,84 (m, 6H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 410,5 (M+1).

Exemplo 66 Biscloridrato de 4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il}-1,2,3,6-tetra-hidropiridina Etapa 1

[253] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (referência 5; 200,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6- di-hidro-1(2H)-piridinacarboxilato de terc-butila (211,35 mg; 0,68 mmol; 1,50 eq.),1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (33,34 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de sódio (144,89 mg; 1,37 mmol; 3,00 eq.) em 1,4-dioxano (1,52 mL) e água (0,46 mL) foi aquecida para 100°C. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (24 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer 4-[7-(benzilóxi)-5-[(terc-butóxi)carbonil]-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1- carboxilato de terc-butila como uma espuma branca. 166 mg; 62% de produção. Etapa 2

[254] Uma mistura de 4-[7-(benzilóxi)-5-[(terc-butóxi)carbonil]-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1- carboxilato de terc-butila (50,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (0,91 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) em metanol (0,85 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 de um balão. Após agitação du- rante a noite, a mistura foi filtrada com mais MeOH e concentrada. Es-

te material foi levado sem outra purificação assumindo 100% de produção (40 mg). Etapa 3

[255] Uma mistura de 4-{5-[(terc-butóxi)carbonil]-7-hidróxi-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1- carboxilato de terc-butila (40,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.), cloreto de 1- (3-cloropropil)pirrolidín-1-io (29,72 mg; 0,16 mmol; 2,00 eq.) e carbona- to de potássio (44,55 mg; 0,32 mmol; 4,00 eq.) em N,N- dimetilformamida (0,81 mL) foi agitada a 100°C. A mistura foi em se- guida resfriada para temperatura ambiente, diluída com 1:1 PhMe/EtOAc, lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada e con- centrada para fornecer um óleo laranja.

[256] O óleo foi apreendido em DCM (1 mL) e tratado com TFA (0,5 mL) em temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura foi concentra- da em vácuo. O resíduo foi apreendido em 1,5 mL HCl a 1N, filtrado através de um filtro de seringa e purificado por HPLC prep ((Fe- nomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 70% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer biscloridrato de 4-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]- 5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}-1,2,3,6-tetra-hidropiridina como um sólido amarelo, 20,2 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 9,76 (br s, 2H), 8.41 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96-3- 91 (m, 4H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 4H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H); EM (ESI, íon positivo) m/z: 407,3 (M+1). Exemplo 67 Cloridrato de (3-{[8-metóxi-1-(propan-2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

Etapa 1

[257] A uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (Referência 5; 300 mg; 0,68 mmol; 1,00 eq.), e ferro de tris((3Z)-4-hidroxipent-3-en-2-ona) (12 mg; 0,03 mmol; 0,05 eq.) em tetra-hidrofurano (5 mL) e NMP (0,5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado brometo de (iso- propil)magnésio (0,8 mL; 1,00 mol/L; 0,82 mmol; 1,20 eq.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 0,5 h, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada e concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (24 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para obter NENHUMA SEPARAÇÃO do produto do material de partida não rea- gido. O material semipurificado foi apreendido em DMF e purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 5-95% de ace- tonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-(propan-2-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como um pó branco (60 mg.19%) Etapa 2

[258] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-(propan-2-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (60 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (2 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) em metanol (3 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 de um balão. Após 4 horas, a mistura foi filtrada com mais MeOH e concentrada. O bruto sólido branco foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação assumindo 100% de produção.

Etapa 3

[259] Uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-1-(propan-2-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (47 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), (3-cloropropil)dimetilamina (32 mg; 0,26 mmol; 2,00 eq.) e car- bonato de potássio (73 mg; 0,53 mmol; 4,00 eq.) em DMF (2mL) foi agitada a 100°C. Após 2 h, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 1:1 PhMe/EtOAc, lavada com água, secada so- bre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo incolor. O óleo foi apreendido em DCM (1 mL) e tratado com TFA (0,5 mL) em temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em 1,5 mL HCl a 1N e purificado por HPLC de fase R (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de ac- etonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer cloridrato de (3-{[8-metóxi-1-(propan- 2-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)dimetilamina como um pó bran- co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,21 (dt, J = 11,9, 6,4 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,25 – 3.18 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,22 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 342,4 (M+1). Exemplo 68 Cloridrato de (3-{[8-metóxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina

[260] O composto do título foi preparado usando os procedimen- tos sintéticos descritos para o exemplo 64 mudando as etapas 2 e 3, como segue:

Etapa 2

[261] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (100,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (2,19 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) em acetato de etila (2,06 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 de um balão. Após agitar durante a noite, a mistura foi aquecida para 50°C durante 6 h. A mistura foi em seguida filtrada com mais EtOAc e concentrada. O bruto material foi levado para a etapa se- guinte sem outra purificação assumindo 100% de produção. Etapa 3

[262] Uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-1-(oxan-4-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (80,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), (3-cloropropil)dimetilamina (48,83 mg; 0,40 mmol; 2,00 eq.) e carbonato de potássio (110,83 mg; 0,80 mmol; 4,00 eq.) em N,N- dimetilformamida (2,01 mL) foi agitada a 100°C. Após 1,5, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 1:1 PhMe/EtOAc, lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer uma cera amarela. A cera foi apreendida em DCM (1,5 mL) e tratada com TFA (0,7 mL) em temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em 1,5 mL HCl a 1N e purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer cloridrato de (3-{[8- metóxi-1-(oxan-4-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi}propil)dimetilamina como um pó branco.(39mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,28 (s, 1H), 13,17 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 11,4, 4,1 Hz, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (td, J = 11,6, 1,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,26 – 2,19 (m, 2H), 2,14 (td, J = 12,4, 4,3 Hz, 1H), 1,97 – 1,90 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z:

384,4 (M+1). Exemplo 69 Cloridrato de [3-({1-ciclobutil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

[263] O composto do título foi preparado usando os procedimen- tos sintéticos descritos para o exemplo 67 mudando a etapa 1, como segue: A uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol- 5-carboxilato de terc-butila (Referência 5; 300,00 mg; 0,68 mmol; 1,00 eq.) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) (50,01 mg; 0,07 mmol; 0,10 eq.) em 1,4-dioxano (6,84 mL) em temperatura ambiente sob argônio foi adicionado bromo(ciclobutil)zinco (2,73 mL; 0,50 mol/L; 1,37 mmol; 2,00 eq.) gota a gota. Após adição completa, a mistura foi aquecida para 80°C sob argônio. Após 2h, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada e a suspensão foi agitada vigorosamente agitada durante 10 minutos. A mistura foi em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada uma vez com sal- moura e a fase aquosa combinada extraída novamente com EtOAc. A fase orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, filtrada e concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (24 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para obter a sepa- ração quase completa de 7-(benzilóxi)-1-ciclobutil-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila do material de partida não reagido. Este material foi levado para a etapa seguinte sem outra pu- rificação (95 mg; 30% de produção).

[264] Após etapa 3, cloridrato de [3-({1-ciclobutil-8-metóxi-5H-

pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]dimetilamina foi obtido como um pó branco (54 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,25 (s, 1H), 13,09 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4.73 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3, 5,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,60 (td, J = 8,8, 8,3, 5,7 Hz, 4H), 2,31 – 2,23 (m, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 1H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 354,4 (M+1). Exemplo 70 Cloridrato de [2-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)etil]dimetilamina Etapa 1

[265] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (Referência 5; 610,00 mg; 1,39 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (29,58 mg; 0,28 mmol; 0,20 eq.) em tetra-hidrofuran (13,90 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 de um balão. Após 24 h, a mistura foi filtrada com mais MeOH e concentrada. O óleo laranja bruto foi levado para a eta- pa seguinte sem outra purificação assumindo 100% de produção. Etapa 2

[266] Uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (100,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.), 2- (dimetilamino)etanol (0,04 mL; 0,35 mmol; 1,10 eq.) e (tributilfosforan- ilideno)acetonitrila (153,56 mg; 0,64 mmol; 2,00 eq.) em tolueno (1,06 mL) foi aquecida para 110°C. Após 30 minutos, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em DMF e HCl a 1N (total de 1,5 mL) e purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de acetoni- trila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer cloridrato de [2-({8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il}óxi)etil]dimetilamina como um sólido estanho. 12,9 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6; contendo 2 gotas de D2O) δ 9,53 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 6,7, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,46 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 286,4 (M+1). Exemplo 71 Cloridrato de 1-[2-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)etil]pirrolidina

[267] O composto do título foi preparado usando os procedimen- tos sintéticos descritos para o exemplo 70, mudando a etapa 2, como segue: Uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (100,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.), 2-(1-pirrolidinil)etanol (146,56 mg; 1,27 mmol; 4,00 eq.) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (153,56 mg; 0,64 mmol; 2,00 eq.) em tolueno (1,06 mL) foi aquecida para 115°C. Após 1 h, a mistura foi resfriada para temperatura ambi- ente e concentrada em vácuo. O óleo escuro bruto foi apreendido em DCM (1 mL) e tratado com TFA (0,5 mL) em temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendi- do em HCl a 1N (total de 1,5 mL) e purificado por HPLC prep (Fe- nomenex Luna C18, 21 x 250mm, 0 a 40% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer cloridrato de 1-[2-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)etil]pirrolidina como um sólido esbranquiçado 28,9 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,50 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,13 (br s, 2H), 1,99 (br s, 2H), 1,88 (br s, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 312,3

(M+1). Exemplo 72 Cloridrato de 1-[3-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]azetidina

[268] O composto do título foi preparado usando os procedimen- tos sintéticos descritos para o exemplo 70, mudando a etapa 2, como segue: Uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (140,00 mg; 0,45 mmol; 1,00 eq.), 3-(azetidin-1-il)propan- 1-ol (205,19 mg; 1,78 mmol; 4,00 eq.) e (tributilfosforan- ilideno)acetonitrila (214,99 mg; 0,89 mmol; 2,00 eq.) em tolueno (1,48 mL) foi aquecida para 115°C. Após 0,5 h de LC/MS, a mistura foi res- friada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O óleo es- curo bruto foi apreendido em DCM (1,5 mL) e tratada com TFA (1,3 mL) em temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em HCl a 1N (1,5 mL) e DMF (0,5 mL) e purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 40% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer cloridrato de 1-[3-({8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]azetidina, 12,5 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,10 (dt, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 4,03 – 3,94 (m, 2H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 2,42 – 2,33 (m, 1H), 2,26 (ddd, J = 10,7, 7,9, 4,4 Hz, 1H), 2,02 (p, J = 6,5 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 312,3 (M+1). Exemplo 73

Trifluoroacetato de 1-(3-{[8-metóxi-1-(oxan-4-ilóxi)-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina Etapa 1

[269] Em um frasco de base redonda de 100 mL, foram coloca- dos 3-bromopiridin-2-ol (4 g, 22,99 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (40 mL), tetra-hidro-2H-piran-4-ol (2,34 g, 22,91 mmol, 1,00 eq.), PPh3 (7,23 g, 27,56 mmol, 1,20 eq.), em seguida adicionado DEAD (4,8 g, 27,56 mmol, 1,20 eq.) gota a gota. A solução resultante foi agitada du- rante 1 h a 25ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado na coluna de sílica-gel com acetato de etila/eter de petróleo (1:5). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 2,58 g (43%) de 3-bromo-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)óxi)piridina como óleo incolor. EM (ESI, íon positivo) m/z: 258,1 (M+1). Etapa 2

[270] Em um frasco de base redonda de 100 mL, foram coloca- dos 2-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (850 mg, 2,21 mmol, 1,00 eq.), dioxano (30 mL), água (10 mL), 3-bromo-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)piridina (570 mg, 2,21 mmol, 1,00 eq.), Cs2CO3 (2158 mg, 6,62 mmol, 3,00 eq.), Pd(PPh3)4 (255 mg, 0,22 mmol, 0,10 eq.). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 100oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de EA e lavada com 2x30 mL de água. O resíduo foi aplicado na coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 285 mg (30%) de 3-(4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)piridina como sólido amarelo. EM (ESI, íon positivo) m/z: 437,2 (M+1). Etapa 3

[271] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 3-(4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)piridina (285 mg, 0,65 mmol, 1,00 eq.), P(OEt)3 (8 mL). A solução resultante foi agitada durante 24 h a 130oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado na coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 120 mg (45%) de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5H- pirido[4,3-b]indol como sólido amarelo claro. EM (ESI, íon positivo) m/z: 405.2 (M+1). Etapa 4

[272] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5H-pirido[4,3- b]indol (120 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (10 mL), 4- dimetilaminopiridina (36 mg, 0,29 mmol, 1,00 eq.), Boc2O (65 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado na coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:4). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 130 mg (87%) de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)óxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo. EM (ESI, íon positivo) m/z: 405,2 (M+1). Etapa 5

[273] A uma solução de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)óxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila 120 mg,

0,24 mmol, 1,00 eq.) em MeOH (12 mL) foi adicionado 12 mg of 10% Pd/C (50% umidecido com água). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada durante 4h em temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 80 mg (81%) de 7-hidróxi-8-metóxi-1-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)óxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro. EM (ESI, íon positivo) m/z: 405,2 (M+1). Etapa 6

[274] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 7-hidróxi-8-metóxi-1-(oxan-4-ilóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,19 mmol, 1,00 eq.), MeCN (6 mL), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (36 mg, 0,20 mmol, 1,00 eq.), carbonato de potássio (80 mg, 0,58 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 60°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concen- trada sob vácuo. Isto resultou em 98 mg (97%) de 8-metóxi-7-(3- (pirrolidin-1-il)propóxi)-1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo. EM (ESI, íon positivo) m/z: 526,3 (M+1). Etapa 7

[275] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (88 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (5 mL), cloreto de hidrogênio(g)/dioxano (1 mL, 2M). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 10% de MeCN em água a 20% de MeCN em água durante um período de 10 minutos,

onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título como sólido amarelo claro (18,4 mg, 20%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,60 (br, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,21 – 7,07 (m, 2H), 5,54 (dq, J = 8,2, 4.3, 3,8 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02 – 3,89 (m, 2H), 3,65 (qd, J = 9.8, 7,9, 5.2 Hz, 4H), 3,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (dq, J = 13,9, 7,5 Hz, 2H), 2,27-1,87 (m, 10H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 426,2 (M+1). Exemplo 74 Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-({8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]- 5H-pirido[4,3-b]indol-1-il}óxi)pirrolidina

[276] O composto do título foi preparado como descrito no Exem- plo 73, Etapas 1 a 7 acima, porém substituindo tetra-hidro-2H-piran-4- ol com 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 9,70 (br, 1H), 9,30 (br, 1H), 9,14 (br, 1H), 7,91(d, J=5,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 5.87 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,15 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,66-3,49 (m, 6H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3.13-3,05 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 411,2 (M+1). Exemplo 75 Trifluoroacetato de 1-(3-{[8-metóxi-1-(propan-2-ilóxi)-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina

[277] O composto do título foi preparado como descrito no Exem- plo 73, Etapas 1 a 7 acima, porém substituindo tetra-hidro-2H-piran-4- ol com isopropanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 9,48 (br, 1H), 7,90 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,54-5,26 (m, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3.11-3,05 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,0 Hz, 3H) EM (ESI, íon positivo) m/z: 384,2 (M+1). Exemplo 76 Trifluoroacetato de 1-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}-1H-imidazol Etapa 1

[278] Em um frasconete de 40 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma mistura de 7- (benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc- butila, Referência 5 (1,0 g, 2,28 mmol, 1,00 eq.), DMSO (20 mL), im- idazol (1,55 g, 22,77 mmol, 10,00 eq.), Cu2O (33 mg, 0,23 mmol, 0,10 eq.), Ninhidrin (81 mg, 0,456 mmol, 0,20 eq.) e hidróxido de potássio (255 mg, 4,54 mmol, 2,00 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 24 horas a 150°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. A solução resultante foi vertida em H2O (200 mL), extraída com acetato de etila (3x150 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), se- cadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna rápida eluída com EtOAc/DCM (3/1). Isto resultou em 500 mg (59%) do composto do título como um sólido marrom. EM (ESI, íon positivo) m/z: 371,1 (M+1). Etapa 2

[279] Em um frasconete de 40 mL, foi colocada uma mistura de 1-[7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-imidazol (500 mg, 1,35 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (10 mL), Boc2O (443 mg, 2,03 mmol, 1,50 eq.) e 4-dimetilaminopiridina (41 mg, 0,34 mmol, 0,25 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com MeOH (50 mL). Os sólidos foram coletados por filtragem. Isto resultou em 365 mg (57%) de 7-(benzilóxi)-1-(1H-imidazol-1-il)-8- metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila. EM (ESI, íon positivo) m/z: 471,2 (M+1). Etapa 3

[280] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foi colocada uma solução de 7-(benzilóxi)-1-(1H-imidazol-1-il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,74 mmol, 1,00 eq.) em metanol (20 mL). À qual foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (105 mg, úmido). O frasco foi evacuado e estimulado três vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada 16 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. A massa filtrada foi lavada com metanol (3 x 50 mL) e DCM/MeOH (V/V=10/1, 20 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 215 mg (76%) do 7-hidróxi-1-(1H-imidazol-1-il)-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila. EM (ESI, íon positivo) m/z: 381,1 (M+1).

Etapa 4

[281] Em um frasconete de 40 mL, foi colocada uma mistura de 7-hidróxi-1-(1H-imidazol-1-il)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,26 mmol, 1,00 eq.), CH3CN (15 mL), 1-(3-cloropropil) cloridrato de pirrolidina (73 mg, 0,39 mmol, 1,50 eq.), Cs2CO3 (257 mg, 3,00 eq.) e KI (66 mg, 0,39 mmol, 1,50 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 80°C. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase re- versa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 2% de MeCN em água a 15% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA). Isto resultou em 10,9 mg (11%) de o composto do título como óleo mar- rom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 12,17 (s, 1H), 9,97 (s, 1H),

8.46 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,33-8,29 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,67 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,44 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 4H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 392,2 (M+1). Exemplo 77 Trifluoroacetato de 1-[8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-pirazol

[282] O composto do título foi preparado como descrito no Exem- plo 76, Etapas 1 a 4 acima, porém substituindo imidazol com pirazol. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 9,48 (br, 1H), 7,90 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,54- 5,26 (m, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3.11-3,05 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 2,07-1,93 (m,

2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,0 Hz, 3H) EM (ESI, íon positivo) m/z: 384,2 (M+1). Exemplo 78 Trifluoroacetato de 5-{8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}-1,3-tiazol Etapa 1

[283] Em um frasco de base redonda de 25 mL, purgado e man- tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,28 mmol, 1,00 eq.), tolueno (10 mL), 5- (tributilestanil)-1,3-tiazol (1278 mg, 3,42 mmol, 1,50 eq.), Pd(PPh4)3 (132 mg, 0,11 mmol, 0,05 eq.). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 110°C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por a coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para fornecer 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-(1,3- tiazol-5-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (610 mg, 55%) como um sólido branco. EM (ESI, íon positivo) m/z: 488,2 (M+1). Etapa 2

[284] Em um frasco de base redonda de 10 mL, foi colocada uma solução de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-(1,3-tiazol-5-il)-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,62 mmol, 1,00 eq.) em ácido trifluoroacético (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 50°C. A solução foi concentrada sob vácuo para fornecer 8- metóxi-1-(1,3-tiazol-5-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol (400 mg, bruto) co- mo um sólido amarelo. EM (ESI, íon positivo) m/z: 298,1 (M+1). Etapa 3

[285] Em um frasco de base redonda de 10 mL, purgado e man- tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma mistura de 8-metóxi-1-(1,3-tiazol-5-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol (300 mg, 1,01 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (5 mL), 1-(3- cloropropil)pirrolidina cloridrato de (94 mg, 0,50 mmol, 0,50 eq.), Cs2CO3 (659 mg, 2,02 mmol, 2,00 eq.) e KI (17 mg, 0,10 mmol, 0,10 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 80°C. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase re- versa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 15% de MeCN em água a 29% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título (36,9 mg, 9%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,83 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (d, J=5,7 Hz, H), 7,18 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,20-

3.12 (m, 4H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 4H). EM (ESI, íon posi- tivo) m/z: 409,1 (M+1). Exemplo 79 Trifluoroacetato de {8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-3-il}metanol Etapa 1

[286] Em um frasco de base redonda de 100 mL, foi colocada uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno (2,0 g, 5,91 mmol, 1,00 eq.), dioxano (50 mL), água (10 mL), [6- (metoxicarbonil)piridin-3-il]borônico acid (1,61 g, 8,90 mmol, 1,50 eq.), Cs2CO3 (5,78 g, 17,74 mmol, 3,00 eq.) e Pd(PPh3)4 (0,34 g, 0,30 mmol, 0,05 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 80oC sob N2 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por a coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para for- necer 5-(4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil)picolinato de metila (1,47 g, 63%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 395,1 (M+1). Etapa 2

[287] Uma solução de 5-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2- nitrofenil]piridina-2-carboxilato de metila (1,45 g, 3,68 mmol, 1,00 eq.) em P(OEt)3 (20 mL) foi agitada durante 16 h a 130°C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (10 mL), filtrado e submetido à HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 20% de MeCN em água a 30% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA) para fornecer 7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3-carboxilato de metila (0,32 g, 24%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 363,1 (M+1). Etapa 3

[288] Em um frasco de base redonda de 25 mL, foi colocada uma solução de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3-carboxilato de metila (500 mg, 1,38 mmol, 1,00 eq.), THF (10 mL), 4- dimetilaminopiridina (17 mg, 0,14 mmol, 0,10 eq.) e Boc2O (602 mg, 2,76 mmol, 2,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifica- do por a coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila/éter de petró- leo (1/1) para fornecer 7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5- dicarboxilato de 5-(terc-butil) 3-metila (140 mg, 22%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 463,2 (M+1). Etapa 4

[289] A uma mistura de 3-metila 7-(benzilóxi)-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butila (130 mg, 0,28 mmol, 1,00 eq.) em metanol (26 mL) foi adicionado 130 mg de 10% de Pd/C

(60% umidecidos com água). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Os sólidos foram filtra- dos e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 100 mg (96%) de 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-(terc-butil) 3-metila. EM (ESI, íon positivo) m/z: 373,1 (M+1). Etapa 5

[290] Em um frasco de base redonda de 25 mL, foi colocada uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 3-metila (100 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.), MeCN (10 mL), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (49 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.) e carbonato de potássio (111 mg, 0,80 mmol, 3,00 eq.). A mistura re- sultante foi agitada durante 6 h a 60°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1- il)propóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-(terc-butil) 3- metila (98 mg, 75%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 484,2 (M+1). Etapa 6

[291] A uma mistura de 8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 3-metila (98 mg, 0,20 mmol, 1,00 eq.) em THF (10 mL) a 0oC foi adicionado LiAlH4 (15 mg, 0,40 mmol, 2,00 eq.) em porções. A mistura resultante foi agitada du- rante 1 h a 25°C sob N2. A mistura de reação foi diluída com THF (10 mL), extinta por água (0,1 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 mL), filtrado e submetido à HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradi- ente de 15% de MeCN em água a 25% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título como um sólido cinza (19,1 mg, 16%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,46 (br, 1H), 12,76 (s,

1H), 9,62 (br, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,20 (br, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75- 3,65 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 356,2 (M+1). Exemplo 80 Formiato de 8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol- 3-ol Etapa 1 Em um frasco de base redonda de 250 mL, foi colocada uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno, Referência 1 (2,0 g, 5,91 mmol, 1,00 eq.), dioxano (100 mL), água (20 mL), 2-metóxi-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,1 g, 8,93 mmol, 1,50 eq.), Cs2CO3 (5,78 g, 17,74 mmol, 3,00 eq.) e Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,29 mmol, 0,05 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 8 h a 80oC sob N2. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por a coluna de sílica- gel eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 5- (4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil)-2-metoxipiridina (1,25 g, 58%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 367,1 (M+1). Etapa 2

[292] Uma solução de 5-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]-2- metoxipiridina (1,15 g, 3,14 mmol, 1,00 eq.) em P(OEt)3 (20 mL) foi agitada durante 24 h a 130oC. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifica- do pela coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila/éter de petró- leo (1/1) para fornecer 7-(benzilóxi)-3,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol

(210 mg, 20%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 335,1 (M+1) Etapa 3

[293] Em um frasco de base redonda de 25 mL, foi colocada uma solução de 7-(benzilóxi)-3,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol (210 mg, 0,63 mmol, 1,00 eq.), THF (10 mL), 4-dimetilaminopiridina (7 mg, 0,06 mmol, 0,10 eq.) e Boc2O (270 mg, 1,24 mmol, 2,00 eq.). A solução re- sultante foi agitada durante 3 h a 25oC e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por a coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para fornecer 7-(benzilóxi)-3,8-dimetóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (230 mg, 84%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 435.2 (M+1). Etapa 4

[294] A uma mistura de 7-(benzilóxi)-3,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,51 mmol, 1,00 eq.) em MeOH (22 mL) foi adicionado 220 mg de 10% de Pd/C (60% umede- cidos com água). A mistura foi desgaseificada e purgada com hi- drogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 156 mg (89%) de 7-hidróxi-3,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc- butila. EM (ESI, íon positivo) m/z: 345,1 (M+1). Etapa 5

[295] Em um frasco de base redonda de 25 mL, foi colocada uma mistura de 7-hidróxi-3,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,44 mmol, 1,00 eq.), MeCN (10 mL), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (80 mg, 0,43 mmol, 1,00 eq.) e carbonato de potássio (181 mg, 1,31 mmol, 3,00 eq.). A mistura resultante foi agita- da durante 6 h a 60°C. A mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 135 mg (68%) de 3,8-dimetóxi-7-(3-

(pirrolidin-1-il)propóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila. EM (ESI, íon positivo) m/z: 456,2 (M+1). Etapa 6

[296] Em um frasco de base redonda de 25 mL, foi colocada uma solução de 3,8-dimetóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (125 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.), eta- nol (5 mL) e HCl concentrado (aq., 5 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 80oC. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dis- solvido em DMF (5 mL), filtrado e submetido à HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradi- ente de 15% de MeCN em água a 25% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título como um sólido am- arelo claro (42,6 mg, 40%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,0 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,11 (t, J=6,0 Hz,, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,14-3,03 (m, 6H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 4H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 342,2 (M+1). Exemplo 81 Cloridrato de 4-[8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il]-1H-pirazol Etapa 1

[297] A uma solução de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol (Referência 5, etapa 2) (3,2 g, 9,45 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (50 mL) a 0oC foi adicionado TEA (1,9 g, 18,90 mmol, 2,00 eq.) seguido por TsCl (2,2 g, 11,34 mmol, 1,20 eq.) e 4-

dimetilaminopiridina (116 mg, 0,95 mmol, 0,10 eq.). A solução re- sultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e concentra- da sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para for- necer 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-5H- pirido[4,3-b]indol (3,8 g, 82%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 493,2 (M+1). Etapa 2

[298] Uma solução de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5-[(4- metilbenzeno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol (3,8 g, 7,71 mmol, 1,00 eq.) em ácido trifluoroacético (30 mL) foi agitada durante 16 h em tempera- tura ambiente. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com diclorometano/metanol (10/1) para fornecer metil 1-cloro-8- metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol (4,03 g). EM (ESI, íon positivo) m/z: 403.1 (M+1). Etapa 3

[299] Em um frasco de base redonda de 250 mL, foi colocada uma mistura de 1-cloro-8-metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-5H- pirido[4,3-b]indol-7-ol (4,3 g, 10,67 mmol, 1,00 eq.), CH3CN (150 mL), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (2,15 g, 11,74 mmol, 1,10 eq.), Cs2CO3 (10,4 g, 32,01 mmol, 3,00 eq.) e KI (178 mg, 1,07 mmol, 0,10 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 85°C sob N2. A mistura foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com CH3CN (2 x 50 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com di- clorometano/metanol (10/1) para fornecer 1-[3-([1-cloro-8-metóxi-5-[(4- metilbenzeno)sulfonil]-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il]óxi)propil]pirrolidina (1,6 g, 29%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 514,1 (M+1). Etapa 4

[300] Em um frasconete de 40 mL, foi colocada uma mistura de

1-[3-([1-cloro-8-metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il]óxi)propil]pirrolidina (300 mg, 0,58 mmol, 1,00 eq.), dioxano (20 mL), água (2 mL), ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil]-1H-pirazol-4- ilborônico (250 mg, 1,16 mmol, 2,00 eq.), Cs2CO3 (567 mg, 1,74 mmol, 3,00 eq.) e Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq.). A mistura re- sultante foi agitada durante 8 h a 80oC sob N2 e em seguida concen- trada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com diclorometano/metanol (5/1) para fornecer 4- [8-metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-pirazol (310 mg, 97%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 546,3 (M+1). Etapa 5

[301] Em um frasconete de 40 mL, foi colocada uma mistura de 4-[8-metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il]-1H-pirazol (350 mg, 0,64 mmol, 1,00 eq.), dioxa- no (10 mL), água (2 mL) e hidróxido de sódio (76,8 mg, 1,92 mmol, 3,00 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 80oC e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel eluída com diclorometano/metanol (6/1) para fornecer o composto do título livre. Ao composto obtido em DCM (5 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M/dioxano, 1 mL) e agitada du- rante 0,5 h. O sólido foi coletado por filtragem para fornecer o com- posto do título como um sólido amarelo (125,7 mg, 46%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,96 (br, 1H), 13,46 (s, 1H), 11,20 (br, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (d, J=6,0 Hz, 1H ), 7,84 (d, J=6,6 Hz, 1H ), 7,43 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,24 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,39-3,27 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,05-1,81 (m, 4H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 392,2 (M+1). Exemplo 82 Trifluoroacetato de 8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-

b]indol-1-il]metanol Etapa 1

[302] Em um tubo selado de 50 mL, foi colocada uma mistura de 1-[3-([1-cloro-8-metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il]óxi)propil]pirrolidina (Exemplo 81, etapa 3) (320 mg, 0,62 mmol, 1,00 eq.), metanol (10 mL), TEA (182 mg, 1,80 mmol, 3,00 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq.). A mistura foi desgaseifica- da e purgada com CO durante 3 vezes e em seguida agitada durante 16 h a 80°C sob CO (20 atm). A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel eluída com diclorometano/metanol (10/1) para fornecer 8-metóxi-5- [(4-metilbenzeno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-carboxilato de metila (135 mg, 40%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 538,1 (M+1). Etapa 2

[303] A uma mistura de [8-metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-7- [3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1-il]metanol (135 mg, 0,25 mmol, 1,00 eq.) em tetra-hidrofurano (10 mL) resfriada a 0°C foi adicionado LAH (19 mg, 0,5 mmol, 2,0 eq.) com agitação. A mistura resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com tetra-hidrofurano (10 mL), extinta com água (0,02 mL), 15% de solução aquosa de hidróxido de sódio (0,02 mL) e água (0,06 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com DMF (5 mL) e submetido à HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 2% de MeCN em água a 17% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título como sólido amarelo claro (30,4 mg, 17%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,18 (br, 1H), 13,06 (s, 1H), 9,76 (br, 1H), 8,39 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,23 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,27-2,25 (m, 2H), 2,10-2,06 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 356,2 (M+1). Exemplo 83 Formiato de 3-[8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il]-4H-1,2,4-triazol Etapa 1

[304] Em um frasconete de 40 mL, foi colocada uma solução de 8-metóxi-5-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-carboxilato de metila (Exemplo 82, etapa 1) (350 mg, 0,65 mmol, 1,00 eq.), etanol (10 mL) e N2H4.H2O (98%, 5 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 80°C. A solução da rea- ção foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título co- mo óleo marrom (320 mg, bruto). EM (ESI, íon positivo) m/z: 384,2 (M+1). Etapa 2

[305] Em um frasconete de 40 mL, foi colocada uma solução de 8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H-pirido[4,3-b]indol-1- carbohidrazide (320 mg, 0,83 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (10 mL) e DMFDMA (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 50°C e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluída com diclorome- tano/metanol (10/1) para fornecer N'-(8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1- il)propóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-1-carbonil)-N,N-dimetilformo- hidrazonamida (135 mg, 37%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 439,3 (M+1). Etapa 3

[306] Em um frasconete de 5 mL, foi colocada uma solução de N'-(8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-1- carbonil)-N,N-dimetilformo-hidrazonamida (135 mg, 0,31 mmol, 1,00 eq.), amina de ácido acético (71,6 mg, 0,93 mmol, 3,00 eq.) e ácido acético (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 100oC e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com MeOH (5 mL), filtrado e submetido à HPLC preparativa de fase reversa (colu- na Waters Xbridge, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 2% de MeCN em água a 18% de MeCN em água durante um período de 6 min, onde ambos os solventes contêm 0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (22,5 mg, 17%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (br, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,57 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 4H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 4H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 393,2 (M+1). Exemplo 84 Trifluoroacetato de 1-(1H-imidazol-5-il)-8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1- il)propóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol

Etapa 1

[307] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 1-(3-[[1-cloro-8-metóxi-5-(4-metilbenzenossulfonil)-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il]óxi]propil)pirrolidina (200 mg, 0,39 mmol, 1 eq.), dioxano (5 mL), água (1 mL), 1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol (130 mg, 0,47 mmol, 1,20 eq.), K2CO3 (161 mg, 1,17 mmol, 3,00 eq.), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.). A solução resultante foi agitada durante 16 hr a 100oC sob N2. As misturas de reação foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 20% de MeCN em água a 30% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA) para fornecer 8- metóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- imidazol-5-il)-5-tosyl-5H-pirido[4,3-b]indol (150 mg, 61%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 630,3 (M+1). Etapa 2

[308] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- imidazol-5-il)-5-tosil-5H-pirido[4,3-b]indol (105 mg, 0,17 mmol, 1 eq.), água (5 mL), cloreto de hidrogênio (12M, 1 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hr a 25oC. A mistura resultante foi concentrada. Isto resultou em 100 mg (bruto) de 1-(1H-imidazol-5-il)-8-metóxi-7-(3- (pirrolidin-1-il)propóxi)-5-tosil-5H-pirido[4,3-b]indol como sólido amarelo claro. EM (ESI, íon positivo) m/z: 546,2 (M+1). Etapa 3

[309] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 1-(1H-imidazol-5-il)-8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-5-tosil-5H- pirido[4,3-b]indol (100 mg, 0,18 mmol, 1 eq.), água (2 mL), dioxano (2 mL), NaOH (15 mg, 0,37 mmol, 2 eq.). A solução resultante foi agitada durante 8 hr a 80°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradi- ente de 20% de MeCN em água a 30% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título como sólido marrom (20,1 mg, 22%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ13,09 (s, 1H), 9,80 (br, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H) , 8,34 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,23-4,17 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (2, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,23-1,90 (m, 6H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 392,2 (M+1). Exemplo 85 Bis formiato de N,N-dietil-8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-amina Etapa 1

[310] Em um frasconete de micro-ondas, uma mistura de 7- (benzilóxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol , Referência 6 (210 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.) e dietilamina (215 mg; 2,94 mmol; 5,00 eq.) em NMP (2 mL) foi aquecida para 100°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-4-cloro-N,N-dietil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol- 1-amina (200 mg; 82 %). EM (ESI, íon positivo) m/z: 410,0 (M+1). Etapa 2

[311] Em um fraso de base redonda de 50 mL, dicarbonato de di- terc-butila (160 mg; 0,73 mmol; 1,50 eq.) foi adicionado a uma mistura de 7-(benzilóxi)-4-cloro-N,N-dietil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-1- amina (200 mg; 0,49 mmol; 1,00 eq.) e DMAP (12 mg; 0,10 mmol; 0,20 eq.) em acetonitrila (5 mL). A reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por coluna de sílica-gel usando 0% a 30% de acetato de etila em hex- anos para fornecer 7-(benzilóxi)-4-cloro-1-(dietilamino)-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (240 mg; 96%). Etapa 3

[312] Em um fraso de base redonda de 50 mL, uma mistura de 7- (benzilóxi)-4-cloro-1-(dietilamino)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (240 mg; 0,47 mmol; 1,00 eq.) e paládio so- bre carbono (50 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.) em metanol (5 mL) foi agita- da durante 2 horas sob gás de hidrogênio por meio de balão. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-(dietilamino)-7-hidróxi-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (180 mg; 99%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 329,9 (M-56). Etapa 4

[313] Uma mistura de 1-(dietilamino)-7-hidróxi-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (200 mg; 0,52 mmol; 1,00 eq.) , 1-(3-cloropropil)pirrolidina (143 mg; 0,78 mmol; 1,50 eq.), e car- bonato de potássio (215 mg; 1,56 mmol; 3,00 eq.) em 10 mL de DMF foi aquecida para 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os or- gânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concen- trados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com HCl a 1M (4 mL) e aquecida para 50°C durante 1 hora. A camada aquosa foi purificada por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de gradiente de acetonitrila/0,1% de ácido fórmico aquoso duran-

te 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer o composto do título, (42 mg; 20%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.45 (s, 2H), 7,93 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,28 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,63 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,40 – 2,23 (m, 2H), 2,21 – 2,05 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 6H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 392,2 (M+1). Exemplo 86 Cloridrato de 1-{4-cloro-8-metóxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidina Etapa 1

[314] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol, Referência 6 (810 mg; 2,27 mmol; 1,00 eq.) e pirrol- idina (807 mg; 11,35 mmol; 5,00 eq.) em NMP (8 mL) foi aquecida no micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão re- duzida para fornecer 1-[7-(benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il]pirrolidina bruta (926 mg; 99%). Etapa 2

[315] Uma mistura de 1-[7-(benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidina (310 mg; 0,76 mmol; 1,00 eq.) e ródio (5% em peso de alumina) (78 mg; 0,04 mmol; 0,05 eq.) em metanol (8 mL) foi agitada sob pressão de hidrogênio por meio de balão durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-8- metóxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-ol bruto (241 mg; 99%).

EM (ESI, íon positivo) m/z: 317,7 (M+1). Etapa 3

[316] Uma mistura de 4-cloro-8-metóxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-7-ol (241 mg; 0,76 mmol; 1,00 eq.) , 1-(3- cloropropil)pirrolidina (208 mg; 1,14 mmol; 1,50 eq.), e carbonato de potássio (314 mg; 2,28 mmol; 3,00 eq.) em DMF (5 mL) foi aquecida para 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC prep (Fe- nomenex Luna C18, 21 x 250mm, 0 a 60% de gradiente de acetoni- trila/0,1% de ácido fórmico aquoso sobre 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer o composto do título, (12 mg; 4%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,78 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3,97 (s, 7H), 3,89 – 3,76 (m, 2H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (ddt, J = 11,3, 8,2, 4,4 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,20 (h, J = 3,4, 2,7 Hz, 6H), 2,07 (dq, J = 10,8, 5,8, 4,7 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 429,2 (M+1). Exemplo 87 Cloridrato de 3-[({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)metil]piperidina

[317] Uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila, Referência 7 (200,00 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.), 3-(bromometil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (265,50 mg; 0,95 mmol; 1,50 eq.), e carbonato de potássio (175,61 mg; 1,27 mmol; 2,00 eq.) em acetonitrila (7 mL) foi aquecida para 85°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de Celite. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida e diluída com 5mL de HCl a 1M. A solução acídica foi aquecida para 50°C durante 1 hora e purificada por

HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de gradi- ente de acetonitrila/0,1% de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer o composto do título, (146,00 mg; 60%). 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,40 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 6,7, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 6,8, 0,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,6, 6,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 12,6, 3,9 Hz, 1H), 3,44 – 3,33 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 2H), 2,41 (dq, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H), 2,13 – 1,97 (m, 2H), 1,93 – 1,73 (m, 1H), 1,67 – 1,50 (m, 1H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 42,92 (M+1). Exemplo 88 Cloridrato de [3-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

[318] O composto do título foi sintetizado de 7-hidróxi-8-metóxi- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, Referência 7, se- guindo uma sequência sintética como descrito para o exemplo 87, ex- ceto que (3-cloropropil)dimetilamina foi usada no lugar de 3- (bromometil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,40 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 6,7, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 6,8, 0,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 9,6, 4.8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,6, 6.9 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 12,6, 3,9 Hz, 1H), 3,44 – 3,33 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 13,3, 10,7 Hz, 2H), 2,41 (dq, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H), 2,13 – 1,97 (m, 2H), 1,93 – 1,73 (m, 1H), 1,67 – 1,50 (m, 1H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 300,1 (M+1). Exemplo 89 Cloridrato de 1-{8-metóxi-4-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il}pirrolidina

Etapa 1

[319] Uma mistura de 1-[7-(benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidina, Exemplo 86, etapa 1 (1,50 g; 3,68 mmol; 1,00 eq.), dicarbonato de di-terc-butila (1,2 g; 5,52 mmol; 1,50 eq.), e N,N-dimetilaminopiridina (90 mg; 0,74 mmol; 0,20 eq.) em di- clorometano (20 mL) foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por coluna de sílica- gel usando 0% a 40% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7- (benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (1,45 g; 78%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 508,2 (M+1). Etapa 2

[320] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-1-(pirrolidin- 1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (300 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), triciclo-hexilfosfina (17 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.), ácido metilborônico (106 mg; 1,77 mmol; 3,00 eq.), diacetoxipaládio (13 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.), e carbonato de potássio (245 mg; 1,77 mmol; 3,00 eq.) em DMF( 3 mL) foi aquecida no micro-ondas a 140°C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, concentrados e purificados por coluna de sílica-gel usando 0% a 45% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-8-metóxi-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (200 mg; 69%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 488,0 (M+1). Etapa 3

[321] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-8-metóxi-4-metil-1-(pirrolidin- 1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (200 mg; 0,41 mmol; 1,00 eq.) e paládio sobre carbono (44 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.) em metanol (5 mL) foi agitada sob pressão de hidrogênio por meio de balão. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 7-hidróxi-8-metóxi-4-metil-1-(pirrolidin- 1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila bruto (163,00 mg; 99 %). Etapa 4

[322] Uma mistura de 7-hidróxi-8-metóxi-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (163 mg; 0,41 mmol; 1,00 eq.), 1-(3-cloropropil)pirrolidina (113 mg; 0,62 mmol; 1,50 eq.), e carbonato de potássio (141 mg; 1,03 mmol; 2,50 eq.) em DMF (3 mL) foi aquecida para 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de Celite, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com HCl a 1M (5 mL) e aquecido para 50°C durante 1 hora. A camada aquosa foi purificada por HPLC prep HPLC (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de gradiente de acetonitrila/0,1% de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer o composto do título, (47 mg; 28%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,96 – 3,90 (m, 4H), 3,83 – 3,81 (m, 2H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (q, J = 8.7, 7,9 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 2,18 (p, J = 3,2 Hz, 6H), 2,07 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 408,9 (M+1). Exemplo 90 Cloridrato de [3-({8-metóxi-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

Etapa 1

[323] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (250 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq.), ácido metilborônico (68 mg; 1,14 mmol; 2,00 eq.), carbonato de potássio (314 mg; 2,28 mmol; 4,00 eq.), e Pd(dppf)2Cl2.DCM (46 mg; 0,06 mmol; 0,10 eq.) em NMP (3 mL) foram colocados em um frasconete de micro-ondas. A reação aquecida para 120°C durante 1 hora no micro-ondas. A reação diluída com água. Extraída a camada aquosa com acetato de etila, os orgânicos combinados, secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado por coluna de sílica-gel usando 0% a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1- metil-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (180 mg; 75 %). EM (ESI, íon positivo) m/z: 363,0 (M-56). Etapa 2

[324] 7-(benzilóxi)-8-metóxi-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila combinado (180 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.), paládio sobre carbono a 10% (45 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.), e metanol (5 mL). Agitados sob pressão de hidrogênio durante 3 horas por meio de balão. Filtrados através de tampão de celite e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 7-hidróxi-8-metóxi-1-metil-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (140 mg; 99%) como bru- to. EM (ESI, íon positivo) m/z: 273,0 (M-56). Etapa 3

[325] 7-hidróxi-8-metóxi-1-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila combinado (140 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.), (3- cloropropil)dimetilamina (104 mg; 0,85 mmol; 2,00 eq.), e carbonato de potássio (118 mg; 0,85 mmol; 2,00 eq.) em DMF (5 mL). A reação foi aquecida para 100°C durante 5 horas. Deixar a reação resfriar para temperatura ambiente. Filtrados através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida. Adicionado HCl a 1M ao resíduo resultante e aquecido para 50°C durante 1 hora. O resíduo purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de ace- tonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer o composto do título, (90,00 mg; 67 %). 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,43 – 2,28 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 314,5 (M+1). Exemplo 91 Cloridrato de [3-({1-etil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dimetilamina

[326] O composto do título foi sintetizado de 7-(benzilóxi)-1-cloro- 8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, Referência 5, seguindo uma sequência sintética análoga àquela descrita para o exemplo 90, usando ácido etilborônico no lugar de ácido metilborônico. 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,33 (t, J = 56 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,40 – 2,28 (m, 2H), 1,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 328,1 (M+1). Exemplo 92 Cloridrato de (3-{[8-metóxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-7-

il]óxi}propil)dimetilamina Etapa 1

[327] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-4-cloro-1-fluoro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol, Referência 6 (810 mg; 2,27 mmol; 1,00 eq.) e pirrol- idina (807 mg; 11,35 mmol; 5,00 eq.) em NMP (7,5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão re- duzida para fornecer 1-[7-(benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-1-il]pirrolidina (926 mg; 99%). Etapa 2

[328] Uma mistura de 1-[7-(benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-1-il]pirrolidina (1,5 g; 3,68 mmol; 1,00 eq.), dicarbona- to de di-terc-butila (1,2g; 5,52 mmol; 1,50 eq.), e DMAP (90 mg; 0,74 mmol; 0,20 eq.) em diclorometano (18 mL) foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por coluna de sílica-gel usando 0% a 40% de acetato de etila em hex- anos para fornecer 7-(benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (1,45 g; 78 %). EM (ESI, íon positivo) m/z: 508,2 (M+1). Etapa 3

[329] Em um fraso de base redonda de 50 mL, 7-(benzilóxi)-4- cloro-8-metóxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (750 mg; 1,48 mmol; 1,00 eq.), paládio sobre carbono a 10% (157 mg; 0,15 mmol; 0,10 eq.), e metanol (15 mL) foram agitados sob pressão de hidrogênio por meio de balão. A reação foi agitada du-

rante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e concentrada para obter 7-hidróxi-8-metóxi-1-(pirrolidin-1-il)- 5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (566 mg; 99 %) como bruto. EM (ESI, íon positivo) m/z: 327,8 (M-56). Etapa 4

[330] Em um frasconete de contilação de 10 mL, 7-hidróxi-8- metóxi-1-(pirrolidin-1-il)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc- butila (170 mg; 0,44 mmol; 1,00 eq.), (3-cloropropil)dimetilamina (70 mg; 0,58 mmol; 1,30 eq.), e carbonato de potássio (183 mg; 1,33 mmol; 3,00 eq.) em DMF (3 mL) formam aquecidos para 100°C duran- te 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para rt. A reação filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida. Adicionado HCl a 1M ao resíduo resultante e agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e pu- rificada por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de gradiente de acetonitrila/0,1% de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer o composto do título (100 mg; 51%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 7,1 Hz, 7H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,33 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 2,25 – 2,09 (m, 4H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 369,0 (M+1). Exemplo 93 Cloridrato de 7-[3-(dimetilamino)propóxi]-8-metóxi-N,N-dimetil-5H- pirido[4,3-b]indol-1-amina

[331] O composto do título foi preparado usando a sequência sin- tética descrita para o exemplo 92, mudando a etapa 1 como segue: Em um frasconete de micro-ondas selado, 7-(benzilóxi)-4-cloro-1-

fluoro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol, Referência 6 (220 mg; 0,62 mmol; 1,00 eq.) e hidróxido de sódio a 2M (0,40 mL; 0,80 mmol; 1,30 eq.) em DMF (4 mL) foram colocados em um reator de micro-ondas. A reação aquecida no micro-ondas durante 1 hora a 160°C. Deixar a reação resfriar para temperatura ambiente. A reação diluída com água e extraída a camada aquosa com acetato de etila. Os orgânicos com- binados, secados com MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 7-(benzilóxi)-4-cloro-8-metóxi-N,N-dimetil-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina (235 mg; 99%) como uma mistura bruta.

[332] O composto do título foi feito de 7-(benzilóxi)-4-cloro-8- metóxi-N,N-dimetil-5H-pirido[4,3-b]indol-1-amina seguindo os procedi- mentos usados para preparar o Exemplo 92, etapas 2 a 4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,01 (s, 6H), 2,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 343,3 (M+1). Exemplo 94 Cloridrato de 1-[3-({8-metóxi-5-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[333] Uma mistura de 1-[3-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina, Exemplo 88 (70 mg; 0,22 mmol; 1,00 eq.), car- bonato de dimetila (39 mg; 0,43 mmol; 2,00 eq.), e carbonato de po- tássio (59 mg; 0,43 mmol; 2,00 eq.) em DMF (2 mL) foi colocada em um frasconete de micro-ondas. A reação aquecida para 100°C durante 30 minutos no micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada e purifica- da por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250mm, 0 a 60% de gradiente de acetonitrila/0,1% de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22 ml/min) para fornecer o composto do título (10 mg; 11%).

H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,42 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 6.9, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,43 – 4,36 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,91 – 3,75 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,4, 5,8 Hz, 2H), 3,17 (dt, J = 13,3, 7,1 Hz, 2H), 2,36 (h, J = 7,5, 7,0 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,13 – 2,00 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 340,1 (M+1). Exemplo 95 Cloridrato de (3-{[8-metóxi-1-(metilsulfanil)-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il]óxi}propil)dimetilamina Etapa 1

[334] A uma mistura de [3-(4-bromo-2-metóxi-5- nitrofenóxi)propil]dimetilamina (300 mg; 0,90 mmol; 1,00 eq.) e ácido 2-cloro-3-piridinilborônico (240 mg; 1,53 mmol; 1,70 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,90 mL; 2,00 mol/L; 1,80 mmol; 2,00 eq.) seguido por Pd(dppf)2Cl2.DCM (37 mg; 0,05 mmol; 0,05 eq.) em um frasconete de micro-ondas. A reação foi aquecida pa- ra 120°C durante 30 minutos. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, e concentrados para fornecer {3-[4-(2-cloropiridin-3- il)-2-metóxi-5-nitrofenóxi]propil}dimetilamina (250 mg; 76%) como bru- to. EM (ESI, íon positivo) m/z: 366,2 (M+1). Etapa 2

[335] Metanotiolato de sódio (144 mg; 2,05 mmol; 3,00 eq.) foi adicionado a uma solução contendo {3-[4-(2-cloropiridin-3-il)-2-metóxi- 5-nitrofenóxi]propil}dimetilamina (250 mg; 0,68 mmol; 1,00 eq.) em DMSO (3 mL) em um frasconete de micro-ondas. A reação aquecida para 100°C durante 40 minutos no micro-ondas. A reação diluída com

HCl a 1M (10 mL) e lavada com acetato de etila. A camada acídica aquosa coletada e o produto purificado HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de gradiente de acetonitrila/0,1% de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer (3- {2-metóxi-4-[2-(metilsulfanil)piridin-3-il]-5- nitrofenóxi}propil)dimetilamina (50 mg; 19%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 378,1 (M+1). Etapa 3

[336] Em um frasconete de cintilação de 20 mL selado, uma solução de (3-{2-metóxi-4-[2-(metilsulfanil)piridin-3-il]-5- nitrofenóxi}propil)dimetilamina (50 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) em fosfito de trietila (2 mL) foi aquecida para 120°C durante 18 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com HCl a 1M e purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250 mm, 0 a 60% de gra- diente de acetonitrila/0,1% de HCl aquoso durante 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer o composto do título (4 mg; 7%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,35 (ddd, J = 12,7, 7,0, 5,5 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 346,2 (M+1). Exemplo 96 Trifluoroacetato de 1-(3-{[8-metóxi-1-(2-metoxietóxi)-5H-pirido[4,3- b]indol-7-il]óxi}propil)pirrolidina Etapa 1

[337] 1-[3-(4-bromo-2-metóxi-5-nitrofenóxi)propil]pirrolidina, Referência 3 (800 mg; 2,23 mmol; 1,00 eq.), ácido 2-fluoro-3-

piridinilborônico (627 mg; 4,45 mmol; 2,00 eq.), carbonato de potássio (3,3 mL; 2,00 mol/L; 6,68 mmol; 3,00 eq.) e Pd(dppf)2Cl2.DCM (182 mg; 0,22 mmol; 0,10 eq.) em DMF (8 mL) combinados em um frasconete de micro-ondas. A reação aquecida para 130°C durante 1 hora no micro-ondas reactor. A reação foi filtrada através de um tampão de Celite, o filtrado diluído com água e a camada aquosa lava- da com acetato de etila. Os orgânicos combinados, secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado com sílica-gel usando 0% a 20% de Metanol em DCM para fornecer 2-fluoro-3-{5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1- il)propóxi]fenil}piridina (316,00 mg; 38%). Etapa 2

[338] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 2-fluoro-3-[5-metóxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propóxi]fenil]piridina (300 mg, 0,80 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (10 mL), 2- metoxietan-1-ol (91,2 mg, 1,20 mmol, 1,50 eq.), Cs2CO3 (782 mg, 2,40 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 100°C. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 10% de MeCN em água a 20% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,1% de ácido fómico) para fornecer 3-(5-metóxi-2-nitro-4-(3- (pirrolidin-1-il)propóxi)fenil)-2-(2-metoxietóxi)piridina como sólido ama- relo (0,18 g, 52%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 432,2 (M+1). Etapa 3

[339] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 3-(5-metóxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)fenil)-2-(2- metoxietóxi)piridina (150 mg, 0,35 mmol, 1,00 eq.), P(OEt)3 (8 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 120°C. A mistura foi con- centrada sob vácuo. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à

HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Prep-C18, Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 20% de MeCN em água a 30% de MeCN em água durante um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05%TFA) para fornecer o composto do título como um semissólido amarelo claro (15,9 mg, 8,9%) 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) δ11,58 (s, 1H), 9,59 (br, 1H), 7,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,16-7,07 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 5.8, 3,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,66 (dt, J = 11,1, 6,0 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 3,07 (dq, J = 14,3, 7,5 Hz, 2H), 2,19 (dq, J = 12,4, 6,4 Hz, 2H), 2,04 (q, J= 6,9, 5,9 Hz, 2H), 1,89 (p, J = 5,3 Hz, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 400,2 (M+1). Exemplo 97 Trifluoroacetato de 8-metóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-5H-pirido[4,3- b]indol-1-ol Etapa 1

[340] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 7-(benzilóxi)-1-cloro-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol, Referência 5 (400 mg, 1,18 mmol, 1,00 eq.), metilato de sódio-MeOH (30%, 10 mL). A solução resultante foi agitada durante 48 h a 120°C. A mistura re- sultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado na coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 285 mg (72%) de 7-(benzilóxi)-1,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol como sólido amarelo. EM (ESI, íon positivo) m/z: 335,1 (M+1). Etapa 2

[341] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 7-(benzilóxi)-1,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol (275 mg, 0,82 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (10 mL), 4-dimetilaminopiridina (100 mg,

0,82 mmol, 1,00 eq.), Boc2O (180 mg, 0,82 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 25oC. A mistura resultante foi concen- trada sob vácuo. O resíduo foi aplicado na coluna de sílica-gel com ace- tato de etila/éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 260 mg (73%) de 7- (benzilóxi)-1,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo. EM (ESI, íon positivo) m/z: 435.2 (M+1). Etapa 3

[342] A uma solução de 7-(benzilóxi)-1,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,58 mmol, 1,00 eq.) em MeOH (25 mL) foi adicionado 25 mg de Pd/C a 10% (50% umedecidos com água). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada durante 6h em temperatura ambiente sob atmosfera de H2. O sólido foi filtrado. A filtragem foi con- centrada sob vácuo. Isto resultou em 200 mg (bruto) de 1,7-di-hidróxi- 8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro. EM (ESI, íon positivo) m/z: 331,1 (M+1). Etapa 4

[343] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 1,7-di-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,55 mmol, 1,00 eq.), MeCN (8 mL), carbonato de potássio (229 mg, 1,66 mmol, 3,00 eq.), cloridrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (101,5 mg, 0,55 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada du- rante 3 h a 60°C. O sólido foi filtrado. A filtragem foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 120 mg (48%) de 1,8-dimetóxi-7-(3-(pirrolidin- 1-il)propóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro. EM (ESI, íon positivo) m/z: 456,2 (M+1). Etapa 5

[344] Em um frasco de base redonda de 50 mL, foram colocados 1,8-dimetóxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.), etanol (3 mL),

cloreto de hidrogênio (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 24 h a 100°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistu- ra reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Prep-C18, Waters SunFire, 19 × 150 mm; eluição de gradiente de 20% de MeCN em água a 30% de MeCN em água duran- te um período de 10 minutos, onde ambos os solventes contêm 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título como sólido esbranquiçado (39,1 mg,28%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 11,01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9,53 (br, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,20 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03-3.12 (m, 2H), 2,15-2,20 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 342,2 (M+1). Exemplo 98 Cloridrato de 3-[3-({8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7-il}óxi)propil]-3- azabiciclo[3.1,1]heptano Etapa 1

[345] 7-hidróxi-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila, Referência 7 (65,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.) foi suspensa em acetonitrila (3 mL). 1-Cloro-3-iodopropano (44 µL; 0,41 mmol; 2,00 eq.) e em seguida carbonato de potássio (37 mg; 0,268 mmol; 1,28 eq.) foram adicionados. A reação foi agitada em um bloco de calor a 80°C. Após 6 h, a reação foi resfriada, filtrada, enxaguada com ace- tonitrila quente e evaporada. A mistura foi purificada por cromatografia de sílica-gel (gradiente de metanol/diclorometano) para fornecer algum 7-(3-cloropropóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc- butila (9 mg, 11%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 391,2 (M+1).

Etapa 2

[346] 7-(3-cloropropóxi)-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5- carboxilato de terc-butila (38,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.) foi dissolvido em DMF (1 mL). Cloridrato de 3-azabiciclo[3.1,1]heptano (19,49 mg; 0,15 mmol; 1,50 eq.) dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,5 mL), iodeto de potássio (16,14 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.) e carbonato de po- tássio (33,54 mg; 0,24 mmol; 2,50 eq.) foram adicionados. A reação foi agitada em um bloco de calor a 80°C. Após 14 h, a reação foi evapo- rada. O resíduo foi apreendido em heptanos, evaporado novamente e colocado sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (Coluna Waters XSelect CSH C18. 19 x 250 mm, 0 a 60% de gradiente de acetonitrila/0,1 % de HCl aquoso) forneceu o composto do título (5,6 mg, 13 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,58 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,89 – 7,81 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 – 3,86 (m, 2H), 3,42 – 3,36 (m, 4H), 2,64 – 2,59 (m, 2H), 2,55 – 2,52 (m, 2H), 2,42 – 2,37 (m, 1H), 2,33 – 2,27 (m, 1H), 2,02 – 1,98 (m, 1H), 1,58 – 1,51 (m, 1H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 352,3 (M+1). Exemplo 99 Cloridrato de 1-[3-({8-metóxi-3-metil-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[347] O composto do título foi preparado usando os procedimen- tos sintéticos descritos para o exemplo 29, mudando a etapa 1, como segue: Uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5-nitrobenzeno (Referência 1; 500,00 mg; 1,48 mmol; 1,00 eq.), ácido 6-metil-3- piridinilborônico (222,74 mg; 1,63 mmol; 1,10 eq.), carbonato de sódio

(235,07 mg; 2,22 mmol; 1,50 eq.) e 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (54,10 mg; 0,07 mmol; 0,05 eq.) em 1,4-dioxano (14,79 mL) e água (1,10 mL) foi submetida a três ciclos de evacuação/novo enchimento com argônio, em seguida ela foi aquecida sob uma atmosfera de argônio a 85°C. Após 36 h, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, lavado com água e salmoura, seca- do sobre MgSO4, filtrado e concentrado para obter um óleo escuro. Este material foi absorvido em um tampão de sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna (24 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 70% de EtOAc em heptano para fornecer 5-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]- 2-metilpiridina (219 mg; 42%).

[348] Após a etapa 5, o composto do título foi obtido como um pó de fluxo livre incolor (8,2 mg; 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (br. s, 2H), 3,36 - 3,30 (m, 2H), 3,02 (br. s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,19 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 (br. s, 2H), 1,86 (br. s, 2H). EM (ESI, íon positivo) m/z: 340,3 (M+1). Exemplo 100 Cloridrato de 1-[3-({1,8-dimetóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[349] O composto do título foi preparado usando os procedimen- tos sintéticos descritos para o exemplo 29, mudando a etapa 1, como segue:

[350] Uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5- nitrobenzeno (Referência 1; 488,00 mg; 1,44 mmol; 1,00 eq.),(RSM de reações anteriores) ácido 2-metóxi-3-piridinilborônico (242,79 mg; 1,59 mmol; 1,10 eq.), carbonato de sódio (229,43 mg; 2,16 mmol; 1,50 eq.) e 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (52,80 mg; 0,07 mmol; 0,05 eq.) em 1,4-dioxano (14,43 mL) e água (1,07 mL) foi sub- metida a três ciclos de evacuação/novo enchimento com argônio, em seguida ela foi aquecida sob uma atmosfera de argônio para 85°C. Após 17 h, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e con- centrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado para obter um óleo escuro. Este material foi absorvido em um tampão de sílica-gel e purificados por cromatografia de coluna (24 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 40% de EtOAc em heptano para fornecer 3-[4-(benzilóxi)-5-metóxi- 2-nitrofenil]-2-metoxipiridina (200 mg; 38%).

[351] Após etapa 5, o composto do título foi obtido como um pó de fluxo livre incolor (75.2 mg; 71%). EM (ESI, íon positivo) m/z: 356,4 (M+1). Exemplo 101 Cloridrato de 1-[3-({3-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]pirrolidina

[352] O composto do título foi preparado usando os procedimen- tos sintéticos descritos para o exemplo 29, mudando a etapa 1, e adi- cionando etapa 4A (entre as etapas 4 e 5) como descrito abaixo: Etapa 1

[353] Uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-metóxi-5- nitrobenzeno (Referência 1; 600,00 mg; 1,77 mmol; 1,00 eq.), ácido 6- cloro-3-piridinilborônico (307,14 mg; 1,95 mmol; 1,10 eq.), carbonato de sódio (282,09 mg; 2,66 mmol; 1,50 eq.) e 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropalladium(II) (64,91 mg; 0,09 mmol; 0,05 eq.) em 1,4-dioxano (17,74 mL) e água (1,31 mL) foi submetida à três ciclos de evacuação/novo enchimento com argônio, em seguida ela foi aquecida sob uma atmosfera de argônio para 85°C. Após 17 h, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, lavado com água e salmoura, seca- do sobre MgSO4, filtrado e concentrado para obter um óleo escuro. Este material foi absorvido em um tampão de sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna (40 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexanos para fornecer 5-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-nitrofenil]- 2-cloropiridina (462 mg; 70%) Etapa 4A

[354] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-3-cloro-8-metóxi-5H- pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila (71,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), ácido ciclopropilborônico (48,63 mg; 0,57 mmol; 3,50 eq.), triciclo-hexilfosfano (4,54 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) e fosfato de potás- sio, tribásico (68,68 mg; 0,32 mmol; 2,00 eq.) em tolueno (0,81 mL) e água (0,04 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. Ace- tato de paládio (3,63 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) foi em seguida adicion- ada e o frasconete selado foi aquecida para 100°C durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi se- cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada.

[355] O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (4 G ISCO Gold) eluindo com 0 a 40% de EtOAc em heptano para obter 7- (benzilóxi)-3-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-5-carboxilato de terc-butila como um sólido branco.

[356] Após etapa 5, o composto do título foi obtido como um pó de fluxo livre incolor (75.2 mg; 71%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,06 - 2,95 (m, 2H), 2,40 (dq, J = 8,7, 5,2, 4,4 Hz,

1H), 2,20 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,92 – 1,81 (m, 2H), 1,26 - 1,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,14 – 1,08 (m, 2H). EM (ESI, íon posi- tivo) m/z: 366,4 (M+1). Exemplo 102 Cloridrato de [3-({1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3-b]indol-7- il}óxi)propil]dietilamina

[357] O composto do título foi preparado usando a sequência sin- tética descrita para o exemplo 29, mudando a etapa 4 como segue: Uma mistura de 7-(3-cloropropóxi)-1-ciclopropil-8-metóxi-5H-pirido[4,3- b]indol-5-carboxilato de terc-butila (40,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), iodeto de potássio (1,54 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) e N-etiletanamina (0,06 mL; 0,60 mmol; 6,50 eq.) em N,N-dimetilformamida (0,46 mL) foi aquecida para 70°C. Após 3 h, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 1:1 de PhMe/EtOAc, lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada.

[358] O óleo bruto foi dissolvido em DCM (1,5 mL) e tratado com TFA (0,7 mL) em temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura foi con- centrada em vácuo. O resíduo oleoso foi apreendido em HCl a 1N (~ 1,5 mL) e purificado por HPLC prep (Fenomenex Luna C18, 21 x 250mm, 0 a 70% de acetonitrila/0,1% de gradiente de HCl aquoso du- rante 13 minutos, taxa de fluxo 22ml/min) para fornecer o composto do título (18 mg; 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,95 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,22 (p, J = 5,0 Hz, 2H), 3,14 (td, J = 7,3, 4,8 Hz, 4H), 3,02 (ddd, J = 13,8, 8,6, 5,3 Hz, 1H), 2,20 (q, J = 7,4, 6,7 Hz, 2H), 1,46 – 1,39 (m, 2H), 1,35 – 1,30 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 6H). EM (ESI, íon posi-

tivo) m/z: 368,4 (M+1). Exemplos Biológicos Exemplo 1 Determinação de ensaio de atividade enzimática de G9a

[359] O ensaio AlphaLISA de G9a foi usado para detector as modificações de metila de um peptídeo de histona H3 biotinilado pelos compostos. Estas modificações são feitas pela atividade de histona metil transferase da enzima G9a. O ensaio consiste na leitura de um sinal quimioluminescente a 615nm; este sianl é gerado por uma ex- citação de laser a 680nm que transfere um oxigênio reativo singlete entre as contas doadoras e contas receptoras. As contas doadoras são conjugadas com estreptavidina e se ligam à biotina no peptídeo. As contas receptoras são conjugadas com um anticorpo que reconhece a marca específica de metila G9a no peptídeo. Se houver uma marca de metila no peptídeo, as contas receptoras se ligam ao peptídeo. Na ligação, as contas receptoras estarão próximas (<200nm) das contas doadoras e quando as contas doadoras estiverem excita- das, a transferência do oxigênio pode ocorrer e um sinal forte será gerado. Se não houver marca de metila, a interação entre as contas não ocorrerá e o sinal será um nível de base.Para o ensaio, foi usado o seguinte tampão para estabelecer as reações: Tris-HCl a 50 mM pH9, NaCl a 50 mM, Tween-20 0,01% e DTT a 1 mM (adicionado fres- co antes do início das reações). O ensaio é estabelecido adicionando uma concentração final de 0,15 nM de G9a, 10 uM de S-adenosil- metionina e 100 nM de peptídeo biotinilado de histona 3 (1-21).

[360] A reação é incubada em temperatura ambiente durante 1 h, e subsequentemente extinta pela adição das contas receptoras (con- tas receptoras anti-H3k9me2 AlphaLISA, PerkinElmer # AL117) até uma concentração final de 20 µg/mL. As contas receptoras são incu- badas durante 1 h. Após 1 h, as contas doadoras são adicionadas a uma concentração final de 20 ug/mL (contas doadoras Alpha Streptav- idin, PerkinElmer # 6760002). As contas doadoras são incubadas du- rante 0,5 h. As contas doadora e receptora são ressuspensas no kit AlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1 (PerkinElmer # AL008) antes da adição à reação.

[361] Todas as manipulações e incubações com as contas do- adoras e receptoras são feitas com luz moderada. O sinal é detectado em um leitor de placas EnVision no modo Alpha (Veja, ACS Med Chem Lett. 2 de Janeiro de 2014; 5 (2): 205-9).

[362] O percentual de inibição foi calculado para cada diluição de composto e a concentração que produziu 50% de inibição foi calculada. Este valor é apresentado como o IC50. Os valores IC50 (nM) para um número representativo de compostos da invenção são fornecidos abaixo. Tabela B Tabela 1 Composto # IC50 de G9a (nM) 1 250 2 150 3 60 4 170 5 1,2 6 3,2 7 280 8 5.3 9 590 10 4,5 11 8,2 12 1-3 13 34 14 6,5 15 3,3 16 61 17 370 18 12 19 300 20 7 21 3,3 22 570

Tabela 1 Composto # IC50 de G9a (nM) 23 100 24 93 25 140 26 250 27 150 28 60 29 1,2 30 280 31 3,6 32 5,3 33 320 34 590 35 4,5 36 8,2 37 34 38 6,5 39 5,7 40 61 41 370 42 12 43 1,3 44 170 45 56 46 24 47 9,4 48 1300 49 45 50 690 51 470 52 100 53 62 55 18 56 15 57 61 58 86 59 160 60 51 61 480 62 53 63 130 64 12

Tabela 1 Composto # IC50 de G9a (nM) 65 8,2 66 5,6 67 9.5 68 26 69 30 70 400 71 52 72 9,1 73 960 74 6,7 75 1000 76 960 77 2500 78 260 79 140 80 >10000 81 22 82 4,5 83 N/A 84 17 85 17 86 180 87 240 88 12 89 12 90 7,1 91 6,7 92 51 93 61 94 54 95 560 96 3300 97 68 98 2800 99 16 100 380 101 120 102 140

Exemplo 2 Ensaio de Indução de Hemoglobina Fetal

[363] Células hematopoeticas CD34+ de medula óssea criocon- servadas obtidas de doadores humanos adultos saudáveis foram usa- das para todos os estudos. Um cistema de cultura sem soro ex vivo de 21 dias foi utilizado que consiste em duas fases. Na fase I de cultura (cultura dias 1–7), células CD34+ foram colocadas em meios contendo meios completos StemPro-34 (suplemento de nutriente de l-glutamina, pen-estrep e StemPro-34) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementados com 50 ng/mL de SCF (HumanZyme, Chicago, IL), 50 ng/mL de ligante FLT3 (HumanZyme) e 10 ng/mL de IL-3 (HumanZyme). Duran- te a primeira fase de cultura (dias 0 a 7), as células CD34+ diferen- ciam-se em populações de células progenitoras que incluem eritroblas- tos. Após 7 dias, as células foram transferidas para o meio suplemen- tado com eritropoietina (EPO; Stemcell) (fase 2; dias de cultura 7 a 21), eu é compreendido no seguinte: meio completo StemPro-34, 4 U/mL de EPO, 3 µM de mifepristona ( Sigma Aldrich, St. Louis, MO), 10 µg/mL de insulina (Sigma Aldrich), 3 U/mL de heparina (Sigma Al- drich) e 0,8 mg/mL de holo transferrina (Sigma Aldrich). Os compostos são adicionados durante a fase 2; dias 7–21, um teste de produção de hemoglobina fetal (Veja, Blood. 30 de Julho de 2015; 126 (5): 665-72).

[364] Os níveis de expressão de genes de α-, β- e γ-globina são avaliados por análises de PCR quantitativa. Os níveis de proteína HbF são avaliados pelo kit de quantificação de ensaio de imunoabsorção ligado à enzima de hemoglobina F humana (ELISA) (Betila Laboratory, Montgomery, TX, EUA). As porcentagens de células que expressam HbF são avaliadas por análise por citometria de fluxo. Em resumo, as amostras de RNA foram preparadas e o DNA complementar foi sin- tetizado, de acordo com as instruções do fabricante (Qiagen, Aleman- ha). A análise qRT-PCR dos genes da globina humana foi realizada usando o TaqMan Gene Expression Master. Tabela C Tabela 1 Composto # Concentração do composto Indução de dobra 29 (n=1) 0,3 3,8 31 (n=1) 0,3 4,8 35 (n=2) 0,3 4,3 36 (n=2) 0,3 3,0 38 (n=1) 0,3 3,3 39 (n=1) 0,3 2,8 43 (n=1) 0,3 2,0 46 (n=1) 0,3 2,6 47 (n=4) 0,4 4,7 55 (n=1) 0,3 2,6 56 (n=1) 0,3 3,8 65 (n=1) 0,3 6,3 66 (n=1) 0,3 1,3 67 (n=5) 0,3 3,9 69 (n=1) 0,3 2,9 88 (n=2) 0,3 3,5 89 (n=2) 0,3 3,2 90 (n=1) 0,3 2,4 91 (n=5) 0,3 4. 92 (n=1) 0,3 2,3 99 (n=1) 0,3 3,6 Exemplos de formulação

[365] Os seguintes são formulações farmacêuticas representa- tivas contendo um composto da presente invenção. formulação de comprimido

[366] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e prensados em comprimidos marcados simples. Ingrediente Quantidade por comprimido mg composto desta invenção 400 amido de milho 50 croscarmelose sódica 25 lactose 120 estearato de magnésio 5

Formulação de cápsula

[367] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina de casca dura. Ingrediente Quantidade por cápsula mg composto desta invenção 200 spray de lactose seco 148 estearato de magnésio 2 Formulação Injetável

[368] Composto desta invenção (por exemplo, composto 1) em 2% de HPMC, 1% de Tween 80 em água DI, pH 2,2 com MSA, q.s. a pelo menos 20 mg/mL Composição de Inalação

[369] Para preparar uma composição farmacêutica para liberação por inalação, 20 mg de um composto descrito aqui são misturados com 50 mg de ácido anidrosocítrico e 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A mistura é incorporada em uma unidade de liberação por inalação, tal como um nebulizador, que é adequada para admin- istração por inalação. Composição tópica em gel

[370] Para preparar uma composição farmacêutica tópica em gel, 100 mg de um composto descrito aqui são misturados com 1,75 g de hidroxipropil celulose, 10 mL de propileno glicol, 10 mL de miristato de isopropila e 100 mL de álcool purificado USP. A mistura em gel re- sultante é em seguida incorporada em recipientes, tal como tubos, que são adequados para administração tópica. Composição de solução oftálmica

[371] Para preparar uma composição farmacêutica de solução oftálmica, 100 mg de um composto descrito aqui são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 mL de água purificada e filtrados usando um filtro de 0,2 mícron. A solução isotônica resultante é incorporada nas unidades de liberação oftálmica, tal como colírios, que são adequados para administração oftálmica. Solução de spray nasal

[372] Para preparar uma solução farmacêutica de spray nasal, 10 g de um composto descrito aqui são misturados com 30 mL de uma solução de tampão de fosfato a 0,05M (pH 4,4). A solução é colocada em um administrador nasal projetado para liberar 100 µL de spray para cada aplicação.

Claims (124)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que possui a Fór- mula (I): (I) em que: X é N ou CR1; Y é N ou CR2; P, Q, T, e U são independentemente CH, C (quando R4 ou R5 é liga- do), ou N; contanto que pelo menos um e não mais do que dois de P, Q, T e U sejam N; Z é O, S, ou NR6, em que R6 é hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; R1 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ou cicloal- quila; R2 é hidrogênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ou cicloal- quila; R3 é –W-alquileno-R7, em que: W é ligação, NH, O, ou S; alquileno é opcionalmente substituído com R8, em que R8 é halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi ou alcóxi, e um CH2 no alquileno é op- cionalmente substituído com NH ou O; e R7 é -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila; ou Ra e Rb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterocicloamino, heterocicloamino ligado em ponte, ou espiro-heterocicloamino, em que o heterocicloamino, o het- erocicloamino ligado em ponte e o espiro-heterocicloamino são op- cionalmente substituídos com um ou dois substituintes independente- mente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, e haloalcóxi; ou R7 é heterociclila que é ligada ao alquileno em um átomo de carbono no anel e é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi; R4 e R5 são independentemente alquila, alquenila, alquinila, cicloalqui- la, cicloalquenila, halo, hidróxi, haloalcóxi, alcóxi, ciano, NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino, aminoalquilamino, hidroxialquila, alcoxialquila, alquiltio, alcoxialquilóxi, fenila, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicloamino ligado em ponte de 5 a 8 membros ou espiro-heterocicloamino, em que a fenila, a cicloalquila, a heteroarila, e a heterociclila sozinhas ou como parte de outro grupo são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila, e em que a alquila de R4 e R5 é opcionalmente substituída com cicloalquila, e a alquenila e a alquinila de R4 e R5 são independentemente substituídas opcionalmente com hidróxi ou cicloalquila; Rc é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou heterociclila; Rd é alquila, cicloalquila ou heterociclila; ou Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 a 7 membros; e v e w são independentemente 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é NR6.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é H.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CR1; e Y é CR2.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R2 é alcóxi.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CR1; e Y é N.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R1 é alcóxi.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metóxi.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R1 é alquila.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P é N; e Q, T, e U são cada qual CH.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca-

racterizado pelo fato de que P, Q e U são cada qual CH; e T é N.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P e T são cada qual N; e Q e U são cada qual CH.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P é C (em que R4 é ligado); Q é N; e T e U são cada qual CH.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P, T e U são cada qual CH; e Q é N.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P, Q e T são cada qual CH; e U é N.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P e U são cada qual CH; T é C (em que R5 é ligado) e Q é N.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P é C (em que R4 é ligado); Q é N; T é C (em que R5 é ligado); e U é CH.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P e T são cada qual CH; Q e U são N.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P e Q são cada qual CH; T é C (em que R5 é ligado); e U é N.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P é C (em que R4 é ligado); Q é N; T é CH; e U é C (em que R5 é ligado).

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P é C (em que R4 é ligado); Q é N; T é CH; e U é N.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que P é C (em que R4 é ligado); Q é N; T é CR5 (em que R5 é ligado); e U é N.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Q é N; e P, T, e U são independente- mente CH ou C (quando R4 ou R5 é ligado).

26. Composto de acordo com a reivindicação 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que P é CR4.

27. Composto de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que T é CH.

28. Composto de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que T é CR5.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 25 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que U é CH.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 25 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

caracterizado pelo fato de que U é CR5.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que W é O.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que o alquileno em -W-alquileno-R7 é não substituído.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que -W-alquileno- em R3 é –(CH2)2-*, –(CH2)3- *, -(CH2)4-*, -CH2CH(CH3)CH2-*, *-CH2CH(CH3)CH2-, -O-(CH2)-*, -O- (CH2)2-*, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-*, -O-(CH2)3-*, -OCH2CH(F)CH2-*, - OCH2CH(OH)CH2-*, -OCH2CH(OCH3)CH2-*, ou -OCH2CH(OCF3)CH2- *, em que o * indica o ponto de ligação ao R7.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que -W-alquileno- é –(CH2)2-*, –(CH2)3-*, - (CH2)4-*, -CH2CH(CH3)CH2-*, -O-(CH2)2-*, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-*, ou -O- (CH2)3-*, em que o * indica o ponto de ligação ao R7.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -W-alquileno- é -O-(CH2)3-*, em que o * indica o ponto de ligação ao R7.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R7 é -NRaRb, em que Ra e Rb são inde- pendentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila.

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra e Rb são independentemente metila, etila, n-propila ou iso- propila.

38. Composto de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -NRaRb é NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, di- isopropilamino ou (etil)(metil)amino.

39. Composto de acordo com a reivindicação 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -NRaRb é dimetilamino.

40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R7 é -NRaRb, em que -NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloam- ino, em que o heterocicloamino é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi.

41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracter- izado pelo fato de que o heterocicloamino é um heterocicloamino de 4 membros ou um heterocicloamino de 5 membros opcionalmente sub- stituído com um ou dois substituintes independentemente seleciona- dos de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi.

42. Composto de acordo com a reivindicação 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o heterocicloamino é azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila ou 3- azabiciclo[3.1,1]heptan-3-ila, cada heterocicloamino opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecio- nados de metila, hidróxi, metóxi, e fluoro.

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 40 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

caracterizado pelo fato de que R7 é -NRaRb, em que Ra e Rb juntamen- te com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila, 3(S)-fluoropirrolidin-1-ila, 3(R)-fluoropirrolidin-1-ila, 2-metilpirrolidin-1- ila, 3,5-dimetilpirrolidin-1-ila, ou 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila.

44. Composto de acordo com a reivindicação 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é -NRaRb, em que Ra e Rb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila.

45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R7 é heterociclila que é ligada ao alquileno em um átomo de carbono no anel e é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi.

46. Composto de acordo com a reivindicação 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é piperidin-3-ila.

47. Composto de acordo com a reivindicação 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é piperidin-3-ila opcionalmente substituída com alquila.

48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R3 é -O-(CH2)3-pirrolidin-1-ila, -O-(CH2)3- piperidin-1-ila, -O-(CH2)-piperidin-3-ila, ou -O-(CH2)3-morfolin-4-ila, em que pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperidin-3-ila e morfolin-4-ila são cada qual opcionalmente substituída com um ou dois substituintes in- dependentemente selecionados de metila, hidróxi, metóxi, e fluoro.

49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, 18, 19, 21, 22 ou 24 a 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que w é 0.

50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que w é 1.

51. Composto de acordo com a reivindicação 50, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é NH2, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, cicloalquila, ou hidroxialqui- la.

52. Composto de acordo com a reivindicação 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é NH2, flúor, cloro, metila, etila, hidróxi, metóxi, ciclopropila, ciclopentila, ou hidroximetila.

53. Composto de acordo com a reivindicação 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila.

54. Composto de acordo com a reivindicação 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é cicloalquila.

55. Composto de acordo com a reivindicação 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é halo.

56. Composto de acordo com a reivindicação 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é hidróxi ou hidroxialquila.

57. Composto de acordo com a reivindicação 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é NH2.

58. Composto de acordo com a reivindicação 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é alcóxi.

59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi-

cações 1 a 11, 15, 19 ou 22 a 58, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que v é 0.

60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 58, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que v é 1.

61. Composto de acordo com a reivindicação 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é hidróxi.

62. Composto de acordo com a reivindicação 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, halo, haloalcóxi, alcóxi, ciano, NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxi- alquilamino, aminoalquilamino, hidroxialquila, alcoxialquila, alquiltio, alcoxialquilóxi, fenila, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclila, hetero- ciclilóxi, heterocicloamino ligado em ponte de 5 a 8 membros ou espi- ro-heterocicloamino, em que a fenila, a heteroarila, e a heterociclila sozinhas ou como parte de outro grupo são opcionalmente sub- stituídas com um, dois ou três substituintes independentemente se- lecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila, e em que a alquila de R4 é opcionalmente substituída com cicloalquila, e a alquenila e a alquinila de R4 são opcionalmente substituídas com hidróxi ou cicloalquila; Rc é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou hetero- ciclila; e Rd é alquila, cicloalquila ou heterociclila; ou Rc e Rd juntamen- te com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um hetero- cicloamino de 4 a 6 membros.

63. Composto de acordo com a reivindicação 62, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila ou cicloalquila.

64. Composto de acordo com a reivindicação 63, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é cicloalquila selecionada do grupo que consiste em ciclo- propila, ciclobutila, ou ciclopentila, em que a ciclopropila, a ciclobutila, e a ciclopentila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila.

65. Composto de acordo com a reivindicação 62, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é NH2, NRcRd, alcoxialquilamino, hidroxialquilamino ou amino- alquilamino.

66. Composto de acordo com a reivindicação 62, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é heteroarila, heterociclila, heterocicloamino ligado em ponte de 5 a 8 membros ou espiro-heterocicloamino, em que a heteroarila e a heterociclila sozinhas ou como parte de outro grupo são opcionalmen- te substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicar- bonila.

67. Composto de acordo com a reivindicação 62 ou 66, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é heterociclila.

68. Composto de acordo com a reivindicação 62, 66 ou 67, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a heterociclila é um heterocicloamino opcionalmente sub- stituído com um, dois ou três substituintes independentemente se- lecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila, e em que a alquila, alquenila e alquinila são opcionalmente substituídas com hidróxi e uma cicloalquila não substituída.

69. Composto de acordo com a reivindicação 68, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o heterocicloamino é oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetra- hidropiranila.

70. Composto de acordo com a reivindicação 62 ou 65, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é NRcRd.

71. Composto de acordo com a reivindicação 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 a 6 membros.

72. Composto de acordo com a reivindicação 62, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, etinila, flúor, clo- ro, ciclopropila, 1-metilciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopent-1- en-1-ila, 2-ciclopropiletinila, 2-ciclopropiletenila, 2-ciclopropiletila, pirrol- idin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2,2- dimetilpirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2- (carboximetil)pirrolidin-1-ila, 2-carboxipirrolidin-1-ila, piridin-2-ila, pi- ridin-3-ila, piridin-4-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, pi- peridin-4-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, oxetan-3-ila, ox- etan-2-ila, oxan-2-ila, oxan-3-ila oxan-4-ila, tetra-hidropiran-4-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, tetra- hidrofuran-3-ila, azetidina-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, pirrolidin-3-ilóxi, 1-metilpirrolidin-3-ilóxi, oxan-4-ilóxi, pirrolidin-3-ilóxi, 2-etoxiet-1-ila, 3- metoxiprop-1-ila, metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, isopropilamino, isobutilamino, terc-butilamino, ciclopropilamino, ciclo- butilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-heptilamino, (ciclo- propilmetil)amino, (ciclobutilmetil)amino, (ciclopentilmetil)amino, (ciclo-

hexilmetil)amino, dimetilamino, dietilamino, dimetilamino, di-(n- propil)amino, di-(isopropil)amino, di-(n-butil)amino, di-(isobutil)amino, di-(terc-butil)amino, (metil)(etil)amino, 2-etoxietilamino, 3-metoxiprop-2- ilamino, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, imidazol-5-ila, oxazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3- ila, 1,2,4-triazol-1-ila, hidroximetila, 4-difluorometoxifenila, 3- difluorometoxifenila, 2-difluorometoxipiridin-4-ila, 6- difluorometoxipiridin-3-ila, 4-metilaminopiridin-2-ila, 2-metilaminopiridin- 4-ila, 6-metilamino-piridin-2-ila, 4-difluorometilfenila, 2-hidroxiprop-2-ila, 4-(2-hidroxipropil)fenila, 4-(2-hidroxipropan-2-il)fenila, 2- (carboximetil)fenila, 2-carboxifenila, 2-metoxietóxi, metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi e terc-butóxi, hidróxi, metilsulfenila, 3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1-ila, 3-hidróxi-3-metilbut-1-en- 1-ila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 2-hidroxipropan-2-ila, 1- azaspiro[3,4]octan-1-ila, 4-azaspiro[2,4]heptan-4-ila, 5- azaspiro[3,4]octan-5-ila, 1-azaspiro[3,3]heptan-1-ila, 2-oxa-5- azaspiro[3,4]octan-5-ila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptan-1-ila, 6-oxa-1- azaspiro[3,4]octan-1-ila, 7-oxa-1-azaspiro[4,4]nonan-1-ila, 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila, ou 7,7-dióxido-7-tia-1-azaspiro[4,4]nonan- 1-ila.

73. Composto de acordo com a reivindicação 72, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, ou terc- butila.

74. Composto de acordo com a reivindicação 73, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é metila, etila, n-propila, ou isopropila.

75. Composto de acordo com a reivindicação 72, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é ciclopropila, 1-metilciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila.

76. Composto de acordo com a reivindicação 75, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é ciclopropila.

77. Composto de acordo com a reivindicação 72, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é pirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1- ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2- (carboximetil)pirrolidin-1-ila, 2-carboxipirrolidin-1-ila, piridin-2-ila, pi- ridin-3-ila, piridin-4-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, pi- peridin-4-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, oxetan-3-ila, ox- etan-2-ila, oxan-2-ila, oxan-3-ila oxan-4-ila, tetra-hidropiran-4-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, tetra- hidrofuran-3-ila, azetidina-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, tiazol-2-ila, ti- azol-4-ila, tiazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, imidazol- 1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, imidazol-5-ila, oxazol-5-ila, oxazol-2- ila, oxazol-4-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, hidroximetila, 4-difluorometoxifenila, 3-difluorometoxifenila, 2- difluorometoxipiridin-4-ila, 6-difluorometoxipiridin-3-ila, 4- metilaminopiridin-2-ila, 2-metilaminopiridin-4-ila, ou 6-metilamino- piridin-2-ila.

78. Composto de acordo com a reivindicação 77, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é pirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1- ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ila, 2-isopropilpirrolidin-1-ila, 2- (carboximetil)pirrolidin-1-ila, ou 2-carboxipirrolidin-1-ila.

79. Composto de acordo com a reivindicação 72, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é 1-azaspiro[3,4]octan-1-ila, 4-azaspiro[2,4]heptan-4-ila, 5- azaspiro[3,4]octan-5-ila, 1-azaspiro[3,3]heptan-1-ila, 2-oxa-5-

azaspiro[3,4]octan-5-ila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptan-1-ila, 6-oxa-1- azaspiro[3,4]octan-1-ila, 7-oxa-1-azaspiro[4,4]nonan-1-ila, 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila, ou 7,7-dióxido-7-tia-1-azaspiro[4,4]nonan- 1-ila.

80. Composto de acordo com a reivindicação 72, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, iso- propilamino, isobutilamino, terc-butilamino, ciclopropilamino, ciclobu- tilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-heptilamino, (ciclo- propilmetil)amino, (ciclobutilmetil)amino, (ciclopentilmetil)amino, (ciclo- hexilmetil)amino, dimetilamino, dietilamino, dimetilamino, di-(n- propil)amino, di-(isopropil)amino, di-(n-butil)amino, di-(isobutil)amino, di-(terc-butil)amino, ou (metil)(etil)amino.

81. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CR1; Y é CR2, P é CH ou CR4; Q é N; T é CH ou CR5; U é CH ou N; R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou metóxi; R3 é -O- (CH2)2-R7, -O-(CH2)3-R7 ou -O-(CH2)4-R7; R7 é -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente metila, etila, n-propila ou isopropila, ou - NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterocicloamino de 4 membros ou um heterocicloamino de 5 membros em que cada heterocicloamino é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi; R4 é metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, heterociclila, NH2, ou NRcRd, em que a ciclopropila, a ciclobutila, e a ciclopentila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes inde- pendentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila; R5 é NH2; Rc é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou heterociclila; e Rd é alquila, cicloalquila ou heterociclila; ou Rc e Rd jun- tamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um hetero- cicloamino de 4 a 7 membros.

82. Composto de acordo com a reivindicação 81, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metóxi; e R2 é hidrogênio.

83. Composto de acordo com a reivindicação 81 ou 82, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é -O-(CH2)3-R7.

84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 81 a 83, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é -NRaRb, em que Ra e Rb são inde- pendentemente metila, etila, n-propila ou isopropila.

85. Composto de acordo com a reivindicação 84, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra e Rb são cada qual metila.

86. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 81 a 85, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é -NRaRb, em que -NRaRb juntamen- te com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um hetero- cicloamino de 4 membros ou um heterocicloamino de 5 membros em que cada heterocicloamino é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi e haloalcóxi.

87. Composto de acordo com a reivindicação 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que NRaRb juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila.

88. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 81 a 87, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

caracterizado pelo fato de que P é CH.

89. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 81 a 87, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que P é CR4.

90. Composto de acordo com a reivindicação 89, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é metila, etila, n-propila, isopropila, ou ciclopropila.

91. Composto de acordo com a reivindicação 89, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, em que ciclopropila, ciclobutila, e ciclopentila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, carboxialquila, e alcoxicarbonila.

92. Composto de acordo com a reivindicação 89, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é NH2, NRcRd, ou heterociclila de 4 a 6 membros.

93. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 81 a 92, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que T é CH.

94. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 81 a 93, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que U é CH.

95. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78,

79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 e 102 como mostrado na Tabela 1, ou um composto origem de um sal como mostrado na Tabela 1, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do composto origem.

96. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em: 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24a, 25a, 26a, 27a, 28a, 29a, 30a, 31a, 32a, 33a, 34a, 35a, 36a, 37a, 38a, 39a, 40a, 41a, 42a, 43a, 44a, 45a, 46a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, 52a, 53a, 54a, 55a, 56a, 57a, 58a, 59a, 60a, 61a, 62a, 63a, 64a, 65a, 66a e 67a como mostrado na Tabela 2.

97. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável

98. Método de inibição da atividade de G9a, caracterizado pelo fato de compreender contatar uma célula que contém G9a com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e desse modo inibir a atividade da G9a.

99. Método de inibição da atividade de GLP caracterizado pelo fato de compreender contatar uma célula que contém GLP com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e desse modo inibir a atividade de GLP.

100. Método de aumento dos níveis de proteína de hemo- globina fetal (HbF), caracterizado pelo fato de compreender contatar uma célula apresentando uma produção prejudicada de β-globina com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e desse modo aumentar os níveis de proteína de hemo- globina fetal (HbF).

101. Método de inibição da polimerização de moléculas de hemoglobina S, caracterizado pelo fato de compreender contatar uma célula apresentando uma mutação de hemoglobina S com uma quan- tidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e desse modo inibir a polimerização de moléculas de hemo- globina S.

102. Método de inibição da atividade de G9a em um indi- víduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo que sofre de uma doença que é tratável pela hemoglobina fetal uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

103. Método de inibição da atividade de GLP em um indi- víduo caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo que sofre de uma doença que é tratável pela hemoglobina fetal uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

104. Método para o tratamento de uma doença, caracter- izado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo sofrendo de uma doença tratável pela hemoglobina fetal uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

105. Método para o tratamento de uma doença, caracter- izado pela produção prejudicada de β-globina compreendendo admin-

istrar a um indivíduo que sofre da doença apresentando uma produção prejudicada de β-globina uma quantidade eficaz de um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

106. Método de acordo com a reivindicação 105, caracter- izado pelo fato de que a doença é beta-talassemia.

107. Método para o tratamento de uma doença, caracter- izado pela concentração aumentada de moléculas de hemoglobina S polimerizada compreendendo administrar a um indivíduo que sofre da doença apresentando uma concentração aumentada de moléculas de hemoglobina S polimerizada uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

108. Método de acordo com a reivindicação 107, caracter- izado pelo fato de que a doença é doença falciforme.

109. Método de melhora ou tratamento de uma hemoglobi- nopatia, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica como definida na reivindicação 97 a um indivíduo em necessidade da mesma.

110. Método de acordo com a reivindicação 109, caracter- izado pelo fato de que a hemoglobinopatia é doença falciforme.

111. Método de acordo com a reivindicação 109, caracter- izado pelo fato de que a hemoglobinopatia é beta-talassemia.

112. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para a inibição da atividade de G9a em uma célula que contém G9a.

113. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para a inibição da atividade de GLP em uma célula que contém GLP.

114. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para a aumento dos níveis de proteína de hemoglobina fetal (HbF) em uma célula apresentando uma produção prejudicada de β-globina.

115. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para a inibição da polimerização de moléculas de hemoglobina S em uma célula apresentando uma uma mutação de hemoglobina S.

116. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença tratável pela hemoglobina fetal.

117. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença tratável pela hemoglobina fetal.

118. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença apresentando uma produção prejudicada de β-globina.

119. Uso de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que a doença é beta-talassemia.

120. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença apresentando uma concentração aumentada de moléculas de hemo- globina S polimerizada.

121. Uso de acordo com a reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que a doença é doença falciforme.

122. Uso de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 96, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para a melhora ou tratamento de uma hemoglobinopatia.

123. Uso de acordo com a reivindicação 122, caracterizado pelo fato de que a hemoglobinopatia é doença falciforme.

124. Uso de acordo com a reivindicação 122, caracterizado pelo fato de que a hemoglobinopatia é beta-talassemia.