ES2883450T3

ES2883450T3 - Inhibidores de histona metiltransferasa

Info

Publication number: ES2883450T3
Application number: ES17708068T
Authority: ES
Inventors: Ming Yu; Zhe Li; Lina Q Setti
Original assignee: Global Blood Therapeutics Inc
Current assignee: Global Blood Therapeutics Inc
Priority date: 2016-02-17
Filing date: 2017-02-15
Publication date: 2021-12-07
Anticipated expiration: 2037-02-15
Also published as: EP3416963B1; EP3416963A1; JP6894914B2; TW201804998A; WO2017142947A1; US20190047981A1; US11254651B2; JP2019511472A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: **(Ver fórmula)** es un anillo de fórmula **(Ver fórmula)** en la que: Z1 y Z2 son independientemente C (cuando R2 está unido a estos), CH o N; alqu es -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, o -O-(CH2)3- en el que -alqu-R1 está unido al carbono (a) o (b); R1 es -NR6R7 (donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo o haloalcoxialquilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con Ra, Rb, o Rc seleccionado independientemente de alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, alquilcarbonilo y haloalquilcarbonilo) o espiroheterocicloamino en el que un átomo de nitrógeno del espiroheterocicloamino está unido a alqu; R2 es alquilo, cicloalquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi o ciano; R4 es hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres deuterios), -ORd (donde Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilo en puente, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, o heterociclilalquilsulfonilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo en Rd están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, y en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, o heterociclilalquilsulfonilo en Rf están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, haloalquilo, y haloalcoxi y además en el que alquileno en aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, y cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres deuterios; el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cicloalquilo de 5- o 6- o 7-miembros, o heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con Ri, Rk, o Rl independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de histona metiltransferasa

Campo de la divulgación

La presente divulgación proporciona ciertos compuestos que son histonas metiltransferasas G9a y/o inhibidores de GLP y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante inhibición de G9a y/o GLP tales como cánceres y hemoglobinopatías (por ejemplo, enfermedad de beta-talasemia y de célula falciforme). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos así como procedimientos y productos intermedios de preparación de tales compuestos.

Antecedentes

La modificación de la cromatina juega un papel esencial en la regulación transcripcional. Estas modificaciones, incluida la metilación del ADN, la acetilación de histonas y la metilación de histonas, son importantes en una variedad de procedimientos biológicos que incluyen la producción de proteínas y la diferenciación celular, y están emergiendo como dianas farmacológicas atractivas en diversas enfermedades humanas. Dos enzimas particulares asociadas con la metilación de histonas son G9a y GLP, también conocidas como EHMT2 y EHMT1 (histona eucromática-lisina N-metiltransferasa 2 y 1). G9a y GLP son las enzimas principales para la mono y dimetilación en Lys 9 de la histona H3 (H3K9me1 y H3K9me2), y existen predominantemente como un complejo heteromérico G9a-GLP que parece ser una metiltransferasa H3K9 funcional in vivo. Estructuralmente, ya sea G9a o GLP se componen de un dominio SET catalítico, un dominio que contiene repeticiones de anquirina (implicadas en interacciones proteína-proteína) y señales de localización nuclear en la región N-terminal. El dominio SET es responsable de la adición de grupos metilo en H3, mientras que se ha observado que las repeticiones de anquirina representan regiones de unión de mono y dimetil lisina. De este modo, el complejo G9a-GLP no solo es capaz de metilar las colas de histonas, sino que también es capaz de reconocer esta modificación, funcionando como un andamio para el reclutamiento de otras moléculas diana en la cromatina [véase Genes Dev. 2011 Apr 15;25(8):781-8. doi: 10.1101/gad.2027411. H3K9 methyltransferase G9a and the related molecule GLP; Epigenetics. 2013 Jan;8(1):16-22. doi:10.4161/epi.23331. G9a, a multipotent regulator of gene expression].

Muchos estudios importantes han informado que G9a y GLP desempeñan papeles críticos en diversos procedimientos biológicos. Varios informes han destacado su vínculo con una variedad de cánceres [véase Front Immunol. 2015 Sep 25;6:487. doi: 10.3389/fimmu. 2015.00487. Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancer]. Está regulado positivamente en el carcinoma hepatocelular, la leucemia linfoblástica aguda de células B y los cánceres de pulmón. Además, la expresión elevada de G9a en el cáncer de pulmón agresivo se correlaciona con un mal pronóstico, mientras que su eliminación en células de cáncer de pulmón altamente invasivas suprimió la metástasis en un modelo de ratón in vivo. En las células de cáncer de próstata (PC3), la eliminación de G9a provocó cambios morfológicos significativos e inhibición del crecimiento celular. [véase J. Med Chem. 2013 Nov 14;56(21):8931-42. doi: 10.1021/jm401480r. Epub 2013 Oct 31. Discovery of an in vivo chemical probe of the lysine methyltransferases G9a and GLP; ACS Med Chem Lett. 2014 Jan 2;5(2):205-9. doi: 10.1021/ml400496h. eCollection 2014. Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a.]

Curiosamente, estudios recientes también han demostrado que la inhibición de G9a y GLP por ya sea agotamiento genético o por intervención farmacológica aumentó la expresión del gen de hemoglobina fetal (HbF) en células eritroides [véase Blood. 2015 Jul 30;126(5):665-72. Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/y-globin looping; Blood. 2015 Oct 15;126(16): 1930-9. EHMT1 and EHMT2 inhibition induces fetal hemoglobin expression]. La inducción del gen de la globina fetal sería potencialmente terapéuticamente beneficiosa para la enfermedad de las hemoglobinopatías, incluida la enfermedad de beta-talasemia y de células falciformes, en las que se altera la producción de p-globina normal, un componente de la hemoglobina adulta. [véase Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Jan; 3(1): a011643. doi:10.1101/cshperspect.a011643 Switch from Fetal to Adult Hemoglobin]. Además, las inhibiciones de G9a o GLP pueden potenciar otras terapias usadas clínicamente, tales como la hidroxiurea o los inhibidores de HDAC. Estos agentes pueden actuar, al menos en parte, aumentando la expresión del gen de la y-globina a través de diferentes mecanismos [véase Blood. 1992 May 15;79(10):2555-65. Hydroxyurea: effects on hemoglobin F production in patients with sickle cell anemia]. De este modo, existe la necesidad de desarrollar moléculas pequeñas que sean capaces de inhibir la actividad de G9a y/o GLP. Los compuestos de la presente divulgación satisfacen esta y las necesidades relacionadas.

Sumario

En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

en la que:

es un anillo de fórmula

en la que:

Z1 y Z2 son independientemente C (cuando R2 está unido a estos), CH o N;

alqu es -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, o -O-(CH2)3; en el que -alqu-R1 está unido al carbono (a) o (b);

R1 es -NR6R7 (donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, o haloalcoxialquilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, alquilcarbonilo, y haloalquilcarbonilo), y espiroheterocicloamino en el que un átomo de nitrógeno de espiroheterocicloamino está unido a alqu;

R2 es alquilo, cicloalquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, o ciano;

R4 es hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres deuterios), -ORd (donde Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o NReRf (donde Rees hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilo en puente, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, o heterociclilalquilsulfonilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo en Rd están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, y en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, o heterociclilalquilsulfonilo en Rf están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, haloalquilo, y haloalcoxi y además en el que alquileno en aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, y cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres deuterios;

el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cicloalquilo de 5- o 6- o 7-miembros, o heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre 3-[3-(pirroMdin-1-il)propoxi]acridin-9-ol y N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un tercer aspecto, esta divulgación está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer o segundo aspectos (o cualquiera de las realizaciones del mismo descritas en este documento) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un cuarto aspecto, esta divulgación está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer o segundo aspectos (o cualquiera de las realizaciones del mismo descritas en este documento) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad tratable mediante la inhibición de G9a y/o GLP en un paciente con una necesidad reconocida de tal tratamiento, método que comprende administrar al paciente que lo necesita, una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer o segundo aspectos (o cualquiera de sus realizaciones descritas en este documento) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la enfermedad son hemoglobinopatías tales como enfermedad de beta-talasemia y de células falciformes (véase Blood. 2015 Jul 30;126(5):665-72. Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/yglobin looping; and Blood. 2015 Oct 15;126(16): 1930-9. EHMT1 and EHMT2 inhibition induces fetal hemoglobin expression), cáncer o tumor (véase Front Immunol. 2015 Sep 25;6:487. doi: 10.3389/fimmu. 2015.00487. Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancer); síndromes genéticos de predisposición al cáncer tales como la enfermedad de Cowden (véase Cancer Cell. 2012 Jul 10:22(1):9-20. doi: 10.1016/j.ccr.2012.06.008. Cancer genetics and epigenetics: two sides of the same coin?), inflamación y enfermedades autoinmunes, tales como el tratamiento de la inflamación intestinal (véase J Clin Invest. 2014 May;124(5):1945-55. doi: 10.1172/JCI69592. Methyltransferase G9A regulates T cell differentiation during murine intestinal inflammation), enfermedades metabólicas tales como diabetes y obesidad (véase EMBO J. 2013 Jan 9;32(1):45-59. doi: 10.1038/emboj.2012.306. Epub 2012 Nov 23. Histone H3K9 methyltransferase G9a represses PPARy expression and adipogenesis), enfermedades relacionados con el desarrollo y la regeneración del músculo esquelético (véase Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 17;109(3):841-6. doi: 10.1073/pnas.1111628109. Epub 2012 Jan 3. Lysine methyltransferase G9a methylates the transcription factor MyoD and regulates skeletal muscle differentiation) y enfermedades virales tales como el VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana 1) y VHB (virus de la hepatitis B) (véase J Biol Chem. 2010 May 28;285(22):16538-45. doi: 10.1074/jbc.M110.103531. Involvement of histone H3 lysine 9 (H3K9) methyltransferase G9a in the maintenance of HIV-1 latency and its reactivation by BIX01294; and PLoS Pathog. 2015 Apr 16;11(4):e1004692. doi: 10.1371/journal.ppat.1004692. The epigenetic regulator G9a mediates tolerance to RNA virus infection in Drosophila).

En un quinto aspecto, se proporciona un intermedio de la fórmula (II), o una sal del mismo,

en la que:

en la que:

Z1 y Z2 son independientemente C (cuando R2 o R3 están unidos a estos), CH, o N;

R1 es -NR6R7 (donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, o haloalcoxialquilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, alquilcarbonilo, y haloalquilcarbonilo), o espiroheterocicloamino en el que un átomo de nitrógeno del espiroheterocicloamino está unido a alqu;

R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, o ciano;

R3 es hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, o ciano;

X es halo, tosilato, mesilato, o triflato; y

el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cicloalquilo de 5- o 6- o 7-miembros, o heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi;

o una sal del mismo.

Descripción detallada

Definiciones:

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la especificación y las reivindicaciones se definen para los fines de esta solicitud y tienen el siguiente significado:

“Alquilo” significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo y similares.

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares.

"Aminoalquilo" significa alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos amino (-NH2), por ejemplo, aminometilo, aminoetilo, 1,3-diaminopropilo y similares.

"Aminocarbonilo" significa un radical -CONH2.

"Alquilaminocarbonilo" significa un radical -CONHR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo o 2-propilaminocarbonilo y similares.

"Dialquilaminocarbonilo" significa un radical -CONRR' donde R y R' son alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metilpropilaminocarbonilo, o diisopropilaminocarbonilo, y similares.

"Alcoxi" significa un radical -OR en el que R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, n-iso-, o íerf-butoxi, y similares.

"Alcoxialquilo" significa alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos alcoxi como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo, y similares.

"Alquilcarbonilo" significa un radical -COR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, y similares.

"Alcoxicarbonilo" significa un radical -COOR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares.

“Alcoxicarbonilalquilo” significa un radical -(alquileno)-COOR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, y similares.

“Arilo” significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos en el anillo, por ejemplo, fenilo o naftilo.

"Aralquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, bencilo, fenetilo, y similares.

"Alquilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.

"Arilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilo y similares.

"Aralquilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es aralquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, bencilsulfonilo y similares.

"Carboxialquilo" significa alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos carboxi (-COOH), por ejemplo, carboximetilo, carboxietilo, 1,3-dicarboxipropilo, y similares.

"Cianoalquilo" significa alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos ciano (-C=N), por ejemplo, cianometilo, cianoetilo, 1,3-dicianopropilo y similares.

Cicloalquilo significa un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a diez átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y similares.

"Cicloalquilalquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y similares.

"Dicicloalquilalquilo" significa cicloalquilalquilo como se definió anteriormente en el que el alquileno está sustituido con otro grupo cicloalquilo como se define anteriormente.

"Cicloalquilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo y similares.

"Cicloalquilalquilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es cicloalquilalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilsulfonilo, ciclobutiletilsulfonilo y similares.

"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.

"Haloalquilo" significa un radical alquilo como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, tales como de uno a cinco átomos de halógeno, como flúor o cloro, incluidos los sustituidos con diferentes halógenos, por ejemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 y similares. Cuando el alquilo está sustituido únicamente con flúor, en esta solicitud se puede denominar fluoroalquilo.

"Haloalcoxi" significa un radical -OR donde R es haloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2 y similares. Cuando R es haloalquilo en el que el alquilo está sustituido solo con flúor, el haloalcoxi se puede denominar en esta solicitud fluoroalcoxi.

“Haloalcoxialquilo” significa alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos haloalcoxi como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluormetoxietilo, 3,3,3-trifluoroetoxietilo y similares.

"Haloalquilcarbonilo" significa un radical -COR donde R es haloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilcarbonilo, pentafluoroetilcarbonilo y similares.

"Hidroxialquilo" significa alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con uno o dos grupos hidroxi (-OH), por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,3-dihidroxipropilo, y similares.

“Halocicloalquilo” significa un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente que está sustituido con uno, dos o tres halógenos como se definió anteriormente, por ejemplo, 2 ,2-difluorociclopropilo, y similares.

"Heterociclilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado de 4 a 8 átomos del anillo en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O, y S(O)n, donde n es un número entero desde 0 a 2, los átomos restantes del anillo son C, a menos que se indique lo contrario. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo se pueden reemplazar opcionalmente por un grupo -CO-. Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino y similares. Cuando el anillo heterociclilo está insaturado, puede contener uno o dos dobles enlaces del anillo siempre que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxazolidina), también se denomina en este documento heterocicloamino y es un subconjunto del grupo heterociclilo. Cuando el anillo heterociclilo no tiene doble enlace, se denomina en este documento heterociclilo saturado. "Heterociclilo con puente" significa un heterociclilo como se definió anteriormente que incluye además un puente de alquileno que conecta dos átomos del anillo del heterociclilo, por ejemplo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il, y similares. "Heterociclilalquilo" o "heterocicloalquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es un anillo heterociclilo como se definió anteriormente, por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo y similares.

"Heterociclilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es heterociclilo como se definió anteriormente, por ejemplo, piperidinilsulfonilo y similares.

“Heterociclilalquilsulfonilo” significa un radical -SO2R donde R es heterociclilalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, piperidinilmetilsulfonilo y similares.

"Heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos en el anillo, a menos que se indique lo contrario, donde uno o más, (en una realización, uno, dos o tres), átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, los átomos restantes del anillo son carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piridazinilo, y similares. Cuando el anillo heteroarilo contiene 5 o 6 átomos en el anillo, también se denomina en este documento heteroarilo de 5 o 6 miembros.

"Heteroaralquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es heteroarilo como se definió anteriormente, por ejemplo, piridinilmetilo y similares. Cuando el anillo heteroarilo en heteroaralquilo contiene 5 o 6 átomos en el anillo, también se denomina en este documento heteroaralquilo de 5 o 6 miembros.

"Heteroarilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es heteroarilo como se definió anteriormente, por ejemplo, piridinilsulfonilo y similares.

"Heteroaralquilsulfonilo" significa un radical -SO2R en el que R es heteroaralquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, piridinilmetilsulfonilo y similares.

"Oxo" significa un radical =O. Como resultará fácilmente evidente para un experto en la técnica, "carbonilo" se refiere a un radical oxo unido a un átomo de carbono, es decir, -C(O)-.

"Espiroheterocicloamino" significa un anillo bicíclico saturado que tiene de 6 a 10 átomos del anillo en el que uno, dos o tres átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, N-óxido, O y S(O)n, donde n es un número entero desde 0 a 2, los átomos restantes del anillo son C, siempre que al menos un átomo del anillo sea N y los anillos estén conectados a través de un solo átomo. El átomo de conexión también se llama espiroátomo y, con mayor frecuencia, es un carbono cuaternario ("espiro carbono"). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2,6-diazaespiro[3.3]heptano, 2,6-diazaespiro[3.4]octano, 2-azaespiro[3.4]octano, 2-azaespiro[3.5]nonano, 2,7-diazaespiro [4.4]nonano y similares.

La presente divulgación también incluye derivados protegidos de compuestos de la presente divulgación. Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga un átomo (s) de nitrógeno, estos grupos se pueden proteger con grupos protectores apropiados. Se puede encontrar una lista completa de grupos protectores apropiados en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999). Los derivados protegidos de los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica.

La presente divulgación también incluye formas polimórficas y formas deuteradas del compuesto de la presente divulgación y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:

sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenbis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o

sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Se puede encontrar información adicional sobre las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.

Los compuestos de la presente divulgación pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente divulgación que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas, todas las mezclas de formas quirales o diastereoméricas y racémicas están dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. Un experto en la técnica también entenderá que cuando un compuesto se indica como estereoisómero (R), puede contener el estereoisómero (S) correspondiente como una impureza, es decir, el estereoisómero (S) en menos de aproximadamente 5 %, preferiblemente 2 % en peso y luego se indica como una mezcla de isómeros R y S, las cantidades de isómero R o S en la mezcla son mayores de aproximadamente 5 %, preferiblemente 2 % p/p.

Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los posibles tautómeros e isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de esta divulgación. Adicionalmente, como se usa en este documento, el término alquilo incluye todas las formas isoméricas posibles de dicho grupo alquilo, aunque solo se exponen algunos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales aunque sólo se exponen unos pocos ejemplos. Además, todos los hidratos de un compuesto de la presente divulgación están dentro del alcance de esta divulgación.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no es necesario, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no es necesario, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclilo no está sustituido con alquilo.

Un "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador o un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológica ni de otro modo indeseable, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable. tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico humano. "Un portador /excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la especificación y las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:

(1 ) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad;

(2 ) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto de la presente divulgación y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.

Realizaciones:

En las realizaciones 1-13 adicionales a continuación, la presente divulgación incluye:

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el sumario. En la realización 1 en un grupo de compuestos

es un anillo de fórmula:

en la que:

Z1 y Z2 son independientemente C (cuando R2 está unido a estos), CH, o N;

R2 es alquilo, cicloalquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, o ciano;

R4 es hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres deuterios), -ORd (donde Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o NReRf (donde Rees hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, o heterociclilalquilsulfonilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo en Rd están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, y en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, o heterociclilalquilsulfonilo en Rf están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi y además en el que alquileno en aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, y cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres deuterios;

el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cicloalquilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi.

2. El compuesto de la realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el grupo contenido en este en el que R4 es hidrógeno, alquilo, -ORd (donde Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilo en puente, o heterociclilalquilo) en el que arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rd están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, y en el que arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rf están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 2 en un grupo de los compuestos R4 es hidrógeno, alquilo, -ORd (donde Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo) en el que arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rd y Rf están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi.

3. El compuesto de la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el grupo contenido en este en el que el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 3, en un grupo de los compuestos fenilo está opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi. En la realización 3, en otro grupo de compuestos, el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con metilo, metoxi o flúor. En la realización 3, en otro grupo de compuestos el anillo B es fenilo.

4. El compuesto de la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el grupo contenido en este en el que el anillo B es cicloalquilo de 5 o 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 4, en un grupo de los compuestos, el anillo B es cicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 4, en otro grupo de compuestos, el anillo B es ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con flúor, cloro, o metilo. En la realización 4, en otro grupo de compuestos, el anillo B es ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo. En la realización 4, en otro grupo de compuestos, el anillo B es ciclopentilo o ciclohexilo.

5. El compuesto de la realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el grupo contenido en este en el que el anillo B es heterociclilo de 5 o 6 o 7 miembros o piridilo, cada anillo opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 5, en un grupo de los compuestos, el anillo B es heterociclilo de 5 o 6 miembros o piridilo, cada anillo opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 5, en otro grupo de compuestos, el anillo B es piperidinilo o tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo. En la realización 5, en otro grupo de compuestos el anillo B es piridilo.

6. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5 y los grupos contenidos en este o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que Z1 y Z2 con N. En la realización 6, en otro grupo de compuestos, Z1 o Z2 es N. En la realización 6, en otro grupo más de los compuestos, Z1 y Z2 son C o CH. En la realización 6, en otro grupo más de los compuestos, -alqu-R1 está unido al carbono (a). En la realización 6, en otro grupo más de los compuestos -alqu-R1 está unido al carbono (a) y R2 está unido a carbono (b). En la realización 6, en otro grupo más de los compuestos -alqu-R1 está unido al carbono (a) y R2 está unido a carbono (b) y Z1 y Z2 son CH.

7. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6 y los grupos contenidos en este o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que alqu en -(alqu)-R1 es -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, o -O-(CH2)3-, preferiblemente es -O-(CH2)2-, o -O-(CH2)3-. En la realización 7, en un grupo de los compuestos R1 es -NR6R7 donde -NR6R7 es amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, o dietilamino. En la realización 7, en otro grupo de compuestos R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, y halo, preferiblemente R1 es azetidin-1-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, o tetrahidrofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido con Ra o Rb independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo, metoxi, y flúor. En la realización 7, en otro grupo de compuestos -alqu-R1 es -O-(CH2)3-pirrolidin-1-il o -O-(CH2)3-piperidin-1 -il, o -O-(CH2)3-morfolin-4-il, cada uno opcionalmente sustituido con Ra o Rb independientemente seleccionado entre metilo, hidroxilo, metoxi, y flúor. En la realización 7, en otro grupo más de los compuestos -alqu-R1 es -O-(CH2)3-R1 donde R1 es pirrolidin-1-il, 3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il, 3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il, 3-fluoroazetidinilo, 3-fluoropirrolidinilo, 3(R)-fluoropirrolidinilo, o 3(S)-fluoropirrolidinilo. En la realización 7, en otro grupo más de los compuestos -alqu-R1 es -O-(CH2)3-R1 donde R1 es pirrolidin-1-il. En la realización 7, en otro grupo más de los compuestos -alqu-R1 es -O-(CH2)-R1 donde R1 es 1 -metilpirrolidin-3-il o 1 -metilpiperididn-3-il.

8. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 7 y los grupos contenidos en este o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R2 es alquilo, halo, hidroxilo, o alcoxi. En la realización 8, en otro grupo de compuestos R2 es alquilo, halo o alcoxi. En la realización 8, en un grupo de los compuestos R2 es alcoxi, preferiblemente metoxi o etoxi. En la realización 8, en un grupo de los compuestos R2 es halo, preferiblemente cloro 0 flúor. En la realización 8, en un grupo de los compuestos R2 es alquilo, preferiblemente metilo o etilo.

9. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 8 y los grupos contenidos en este o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es hidrógeno.

10. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 8 y los grupos contenidos en este o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es alquilo, preferiblemente metilo.

11. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 8 y los grupos contenidos en este o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es -ORd (donde Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rd está opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En esta realización 11, en un grupo de los compuestos R4 es -O-alquilo, preferiblemente R4 es metoxi, etoxi, o n-, o isopropoxi. En esta realización 11, en un grupo de los compuestos R4 es -O-cicloalquilo, preferiblemente R4 es ciclopropoxi, ciclopentoxi, o ciclohexiloxi. En esta realización 11, en un grupo de los compuestos R4 es -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es piperidin-4-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, o 1 -alquilpiperidin-4-iloxi.

12. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 8 y los grupos contenidos en este o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilo en puente, heterociclilalquilo, o alquilsulfonilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rf está opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o alquilsulfonilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rf está opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rf está opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi. En la realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es NReRf (donde Re es hidrógeno y Rf es como se define en la realización 12 anterior). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-alquilo, preferiblemente R4 es -NH-metilo, -NH-etilo, -NH-n-propilo, -NH-isopropilo, -NH-nbutilo, -NH-isobutilo, -NH-sec-butilo, -NH-tert-butilo, -NH-(2-etilbutil), o NH-pentilo (todos los isómeros). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-alquilo, preferiblemente R4 es -NH-metilo, -NH-etilo, -NH-npropilo, -NH-isopropilo, -NH-n-butilo, -NH-isobutilo, -NH-tert-butilo, o NH-pentilo (todos los isómeros), más preferiblemente -NH-metilo, -NH-etilo, -NH-n-propilo, o -NH-isopropilo. En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-cicloalquilo opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-ciclopropilo, -NH-ciclobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH-(3-hidroxiciclobutil), -NH-(3-metoxiciclobutil), -NH-(3-fluorociclobutil), -NH-(3,3-difluorociclobutil), -NH-(3,3-dimetilciclobutil), -NH-(3-hidroxiciclopentil), o -NH-(4-hidroxi-4-metilciclohexil), más preferiblemente -NH-ciclopropilo, NH-ciclopentilo, o NH-ciclohexilo. En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-cicloalquilo opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-ciclopropilo, -NH-ciclobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH-(3-fluorociclobutil), -NH-(3,3-difluorociclobutil), o -NH-(3,3-dimetilciclobutil), más preferiblemente -NH-ciclopropilo, NH-ciclopentilo, o NH-ciclohexilo. En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es-NH-heterociclilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-piperidin-4-il,-NH-tetrahidropiran-4-il, -NH-tetrahidrofuran-3-il, -NH-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il), -NH-(1 -alquilpiperidin-4-il), -NH-(oxetan-3-il), -NH-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il), -NH-(1-isopropil-2-oxopirrolidin- 3-il), -NH-(5-oxopirrolidin-3-il), -NH-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il), -NH-(1-etil-5-oxopirrolidin-3-il), -NH-(1-ciclobutil-5-oxopirrolidin-3-il), -NH-(6-oxopiperidin-3-il), -NH-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il), -NH-(2-oxopiperidin-4-il), -NH-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il), -NH-(1 -etil-2-oxopiperidin-4-il), o -NH-(1-isopropil-2-oxopiperidin-4-il). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-heterociclilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-piperidin-4-il, -NH-tetrahidropiran-4-il, -NH-tetrahidrofuran-3-il, -NH-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il), o -NH-(1-alquilpiperidin-4-il). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-(heterociclilo en puente), preferiblemente R4 es -NH-(8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es - NH-cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-CH2-cicloalquilo opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, más preferiblemente R4 es -NHCH2-ciclopropilo, -NH-CH2-ciclobutilo, -NH-CH2-ciclopentilo, -NH-CH2-ciclohexilo, -NH-CH2-(3-fluorociclobutil), -NH-CH2-(3,3-difluorociclobutil), -NH-CH2-(3,3-dimetilciclobutil), -NH-CH2-(1-metilciclopropil), -NH-CH2-(1-metilciclobutil), -NH-(CH2)2-ciclopropilo, -NH-(^cH2)2-ciclobutilo, NH-(CH2)2-ciclopentilo, o NH-(CH2)2-ciclohexil, incluso más preferiblemente -NH-CH2-ciclopropilo o NH-CH2-ciclobutilo. En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-CH2-cicloalquilo opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, más preferiblemente R4 es -NH-CH2-ciclopropilo, -NH-CH2-ciclobutilo, -NH-CH2-ciclopentilo, -NH-CH2-ciclohexilo, -NH-CH2-(3-fluorociclobutil), -NH-CH2-(3,3-difluorociclobutil), -NH-CH2-(3,3-dimetilciclobutil), -NH-CH2-(1-metilciclopropil), -NH-CH2-(1-metilciclobutil), -NH-(CH2)2-ciclopropilo, NH-(CH2)2-ciclopentilo, o NH-(CH2)2-ciclohexilo, incluso más preferiblemente -NH-CH2-ciclopropilo o NH-CH2-ciclobutilo. En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-dicicloalquilalquilo, preferiblemente R4 es -NH-(diciclopropilmetil). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-(aminoalquil), preferiblemente R4 es -NH-(6-aminohexil). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-(cianoalquil), preferiblemente R4 es -NH-(2-cianoetil) o -NH-(3-cianopropil). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-(carboxialquil) o -NH-(alcoxicarbonilalquil), preferiblemente R4 es -NH-(carboximetil) o -NH-(2-metoxi-2-oxoetil). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-(hidroxialquil) o -NH-(alcoxialquil), preferiblemente R4es -NH-(2-hidroxietil), -NH-(3-hidroxibutil), NH-(3-hidroxi-3-metilbutil), -NH-(2-hidroxipropil), -NH-(3-hidroxipropil), -NH-(2-hidroxi-2-metilpropil), - NH-(1,3-dihidroxipropan-2-il), -NH-(2-metoxietil), -NH-(2-metoxipropil), -NH-(3-metoxipropil), -NH-(3-metoxi-3-metilbutil), o -NH-(3-metoxibutil). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-(hidroxialquil) o -NH-(alcoxialquil), preferiblemente R4 es -NH-(2-hidroxietil), -NH-(2-hidroxibutil), NH-(2-hidroxi-2-metilbutil), -NH-(2-metoxietil), -NH-(2-metoxi-2-metilbutil), o -NH-(2-metoxibutil). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-CH2-oxetan-3-il, -NH-CH2-piperidin-4-il, -NH-CH2-tetrahidropiran-4-il, -NH-CH2-(tetrahidropiran-2-il), -NH-CH2-tetrahidrofuran-3-il, -NH-CH2-(1-alquilpiperidin-4-il), -NH-CH2-(1-(metoxicarbonil)azetidin-3-il), -NH-(CH2)2-oxetan-3-il, -NH-(CH2)2-piperidin-4-iletilo, -NH-(CH2)2-tetrahidropiran-4-il, -NH-(CH2)2-tetrahidrofuran-3-il, -NH-(CH2)2-(1-alquilpiperidin-4-il), o -NH-(CH2)2-morfolin-4-il. En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-CH2-oxetan-3-il, -NH-CH2-piperidin-4-il, -NH-CH2-tetrahidropiran-4-il, -NH-CH2-tetrahidrofuran-3-il, -NH-CH2-(1-alquilpiperidin-4-il), -NH-(CH2)2-oxetan-3-il, -NH-(CH2)2-piperidin-4-iletilo, -NH-(CH2)2-tetrahidropiran-4-il, -NH-(CH2)2-tetrahidrofuran-3-il, o -NH-(CH2)2-(1-alquilpiperidin-4-il). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es-NH-haloalquilo, preferiblemente R4 es -NH-2-fluoroetilo, -NH-2,2-difluoroetilo, -NH-(3,3,3-trifluoroetil), -NH-(3-fluoropropil), -NH-(3,3-difluoropropil), o -NH-(3,3,3-trifluoropropil). En esta realización 12, en otro grupo de compuestos R4 es -NH-heteroaralquilo opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, preferiblemente R4 es -NH-CH2-piridin-2-il, -NH-CH2-piridin-3-il, o -NH-CH2-piridin-4-il.

Los compuestos representativos o una sal de los mismos de la invención se describen en las tablas 1 y 2 a continuación:

Tabla 1

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores. Si una entrada en la tabla 1 se refiere a una sal, el compuesto original respectivo y otras sales farmacéuticamente aceptables del mismo también se incluyen en esta divulgación.

Tabla 2

macéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Esquema de síntesis general

Los compuestos de esta divulgación se pueden preparar mediante los métodos representados en los esquemas de reacción que se muestran a continuación.

Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta divulgación, y se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas y se las sugerirá a un experto en la técnica que lea esta divulgación. Los materiales de partida y los productos intermedios, y los productos finales de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este documento tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, tal como desde aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C y además tal como a aproximadamente la temperatura ambiente (o ambiente), por ejemplo, aproximadamente a 20 °C.

Los compuestos de la presente divulgación tales como el compuesto de fórmula (I) donde B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y otros grupos son como se definen en el sumario se pueden preparar como se ilustra y describe en el esquema 1 a continuación.

Hacer reaccionar un compuesto carboxilato de fórmula 1 donde R es hidrógeno, alquilo, preferiblemente metilo, -alqu-R1, R2 y R3 son como se definen en el sumario o un grupo precursor del mismo y Y es amino o halo con un compuesto de fórmula 2 donde el anillo B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros como se define en el sumario y Z es halo cuando Y es amino o Z es amino cuando Y es halo en las condiciones de reacción de aminación de Buchwald proporciona un compuesto de fórmula 2. Los compuestos de fórmula 1 donde Y es el grupo amino se puede preparar a partir de 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzoato de metilo o 1H-pirrol-3-carboxilato de metilo mediante métodos bien conocidos en la técnica (véanse las referencias en el ejemplo de síntesis a continuación).

El grupo carboxilato del compuesto 2 puede sufrir acilación intramolecular de Friedel-Crafts con un átomo de carbono en posición orto al carbono sustituido con un grupo amino en el anillo B en presencia de un catalizador ácido o ácido de Lewis para dar el compuesto hidroxílico cíclico 3. Tratamiento del compuesto 3 con un reactivo de cloración tal como PCl3 o POCl3 en condiciones de reacción bien conocidas en la técnica proporciona el compuesto de fórmula 4. El compuesto 4 se convierte luego en un compuesto de fórmula (I) por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde R4 es NReRf se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto 4 con aminas de fórmula HNReRf opcionalmente en presencia de una base no nucleófica tal como diisopropiletilamina y similares, o bajo las condiciones de reacción de acoplamiento arilhaluro-amina de Buchwald. Los compuestos de fórmula (I) donde R4 es ORd se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto 4 con un alcóxido (RdOM, M=Na, Li o K) o un alcohol de fórmula RdOH opcionalmente en presencia de una base no nucleófica tal como diisopropiletilamina, piridina y similares.

Los compuestos de fórmula (I) donde R4 es alquilo se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto 4 con alquilboronatos en condiciones de Suzuki. Además, en diversas condiciones de reducción (por ejemplo, hidrogenación), el átomo de cloruro del compuesto 3 también se puede reemplazar por un hidrógeno para producir los compuestos de fórmula (I) donde R4 es hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (I) donde B es cicloalquilo o heterociclilo y otros grupos como se definen en el sumario se pueden preparar como se ilustra y describe en el esquema 2 a continuación.

La reacción de un compuesto de fórmula 8 donde -alqu-R1, R2 y R3 son como se definen en el sumario o un grupo precursor del mismo con una cetona cíclica de fórmula 9 donde B es anillo cicloalquilo o heterociclilo en presencia de POCl3 proporciona un compuesto de fórmula 10. El compuesto 10 se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) donde el anillo B es cicloalquilo o heterociclilo como se define en el sumario, ya sea mediante la reacción de acoplamiento de amina-arilhaluro de Buchwald o en las condiciones descritas en el esquema 1 anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula 8 se pueden preparar a partir de 2-amino-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoato de metilo mediante métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula 9 tales como ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, oxepan-4-ona, tiepan-4-ona y 1-metilazepan-4-ona están disponibles comercialmente.

Productos intermedios

También se proporcionan ciertos productos intermedios, o sales de los mismos, útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I). En realizaciones adicionales, se proporciona un producto intermedio de fórmula (II), o una sal del mismo,

en la que X es halo (por ejemplo, cloro), tosilato, mesilato o triflato; y las variables restantes son como se definen en este documento para la fórmula (I) (tal como una cualquiera de las realizaciones 1 y 3 a 9 anteriores y el (los) grupo (s) contenido (s) en las mismas). En las realizaciones del producto intermedio de fórmula (II), en un grupo de productos intermedios X es halo, preferiblemente cloro. Los productos intermedios representativos se muestran en los ejemplos.

Pruebas

La actividad inhibidora de G9a de los compuestos de la presente divulgación se puede probar usando el ensayo in vitro descrito en los ejemplos biológicos 1 a continuación. La capacidad de los compuestos de la divulgación para estimular la hemoglobina fetal se puede ensayar usando el ensayo in vitro descrito en el ejemplo biológico 2 a continuación.

Administración y composición farmacéutica

En general, los compuestos de esta divulgación se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que tienen utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de esta divulgación pueden oscilar desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. Un nivel de dosificación apropiado puede ser desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación apropiado puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 250 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 o aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos del ingrediente activo. La cantidad real del compuesto de esta divulgación, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto que se usa, la vía y forma de administración, y otros factores.

En general, los compuestos de esta divulgación se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante una cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). La forma de administración preferida es la oral usando un régimen de dosificación diario conveniente, que se puede ajustar según el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición adecuada.

La elección de la formulación depende de diversos factores, tales como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para la administración oral, se prefieren las formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas, incluyendo comprimidos, píldoras o cápsulas con recubrimiento entérico o de liberación retardada). y la biodisponibilidad de la sustancia activa. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran poca biodisponibilidad basándose en el principio de que la biodisponibilidad se puede aumentar aumentando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1,000 nm en las que el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La Patente de los Estados Unidos No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia activa se pulveriza en nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe una notable alta biodisponibilidad.

Las composiciones comprenden, en general, un compuesto de esta divulgación en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan negativamente al beneficio terapéutico del compuesto de esta divulgación. Tal excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la técnica.

Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.

Se pueden usar gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta divulgación en forma de aerosol. Los gases inertes apropiados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.

Otros excipientes farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000).

El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la técnica. Por lo general, la formulación contendrá, sobre una base de porcentaje en peso (% en peso), desde aproximadamente 0.01-99.99 % en peso de un compuesto de esta divulgación en base a la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos apropiados. Por ejemplo, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80 % en peso.

Los compuestos de esta divulgación se pueden usar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de esta divulgación o los otros fármacos pueden tener utilidad. Tal (es) otro (s) fármaco (s) se puede (n) administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada por lo tanto, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente divulgación. Cuando un compuesto de esta divulgación se usa simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga tales otros fármacos y el compuesto de la presente divulgación. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto de esta divulgación y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes programas superpuestos. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos de la presente divulgación y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando se usan cada uno por separado.

De acuerdo con lo anterior, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación también incluyen aquellas que contienen uno o más de otros fármacos, además de un compuesto de la presente divulgación.

Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de esta divulgación no solo con otro fármaco, sino también con dos o más de otros fármacos activos. Asimismo, un compuesto de esta divulgación puede usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que es útil un compuesto de esta divulgación. Tales otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada por lo tanto, de forma contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente divulgación. Cuando un compuesto de esta divulgación se usa simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se puede usar una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de esta divulgación. De acuerdo con lo anterior, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación también incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de esta divulgación. La relación en peso del compuesto de esta divulgación al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno.

Cuando el sujeto que lo necesita padece o corre el riesgo de padecer cáncer, el sujeto puede tratarse con un compuesto de esta divulgación en cualquier combinación con uno o más de otros agentes contra el cáncer. En algunas realizaciones, uno o más de los agentes contra el cáncer son agentes proapoptóticos. Los ejemplos de agentes contra el cáncer incluyen, pero no se limita a, cualquiera de los siguientes: gosipol, genasense, polifenol E, clorofusina, todo ácido transretinoico (ATRA), briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, todo ácido transretinoico, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec™), geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 o PD184352, Taxol™, también denominado "paclitaxel", que es un fármaco contra el cáncer bien conocido que actúa mejorando y estabilizando la formación de microtúbulos, y análogos de Taxol ™., tales como Taxotere™. También se ha demostrado que los compuestos que tienen el esqueleto de taxano básico como característica de estructura común tienen la capacidad de detener células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados y pueden ser útiles para tratar el cáncer en combinación con los compuestos descritos en este documento.

Otros ejemplos de agentes contra el cáncer para su uso en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen inhibidores de la señalización de proteína quinasa activada por mitógenos, por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, o LY294002; inhibidores de Syk; anticuerpos (por ejemplo, rituxan); inhibidor de MET tales como foretinib, carbozantinib o crizotinib; inhibidor de VEGFR tales como sunitinib, sorafenib, regorafinib, lenvatinib, vandetanib, carbozantinib o axitinib; inhibidor de EGFR tal como afatinib, brivanib, carbozatinib, erlotinib, gefitinib, neratinib o lapatinib; inhibidor de PI3K tal como XL147, XL765, BKM120 (buparlisib), GDC-0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946. BEX235 (dactolisib), CAL101 (idelalisib), GSK2636771, o TG100-115; inhibidor de MTOR tales como rapamicina (sirolimus), temsirolimus, everolimus, XL388, XL765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235, o GDC0349; inhibidor de MEK tal como AZD6244, trametinib, PD184352, pimasertinib, GDC-0973 o AZD8330; e inhibidor del proteasoma tal como carfilzomib, MLN9708, delanzomib o bortezomib.

Otros agentes contra el cáncer que se pueden emplear en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen Adriamicina; Dactinomicina; Bleomicina; Vinblastina; Cisplatino; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucin; enloplatino; enpromate; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluida la interleucina II recombinante o Ril2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-1a; interferón gamma-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfán; clorhidrato de pirox antrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorrubicina.

Otros agentes contra el cáncer que se pueden emplear en combinación con un compuesto de la divulgación, tales como 8-(3-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona usada para determinar la actividad antitumoral en modelos de tumores HGS y RT4 (Ejemplo 4 a continuación: En el modelo HGS, grupo dosificado vehículo alcanzó un tamaño de tumor 645 con la dosis el día 42 después de la inoculación, mientras que para los animales tratados con 20/kg del compuesto, el tamaño del tumor fue de 55 mm3 mostrando una actividad antitumoral significativa y regresión tumoral inducida), incluyen: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; todos los antagonistas de TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lacttama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de Bfgf; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistratene A; bizelesina; breflate; bropirimina; budotitane; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canarypox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; herregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalide F; triacetato de lamellarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida estrógeno progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogaril; merbarone; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario desparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina del factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A - 37 -ietilestilbe de la pared celular sk; mopidamol; inhibidor de genes de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de tumores múltiples 1 ; agente contra el cáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; inmunomodulador basado en la proteína A; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgas; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada polioxietilinada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; R. sub. 11 retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; derivado de la senescencia 1 ; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de la transducción de la señal; moduladores de transducción de la señal; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamer.

Otros agentes contra el cáncer que se pueden emplear en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales u hormonas, por ejemplo, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), alquilsulfonatos. (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusita, etc.) o fríasenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, citarabina) o análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

Los ejemplos de productos naturales útiles en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) o modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón alfa).

Los ejemplos de agentes alquilantes que se pueden emplear en combinación con un compuesto de esta divulgación) incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalán, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametlimelamina, tiotepa), alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusita, semustina, estreptozocina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina, citarabina) o análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina.

Los ejemplos de hormonas y antagonistas útiles en combinación con un compuesto de esta divulgación incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, - 39-ietilestilbestrol y etinilestradiol), antiestrógenos (por ejemplo, Tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógeno (por ejemplo, Flutamida) y análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (por ejemplo, Leuprolida). Otros agentes que se pueden usar en los métodos y composiciones descritos en este documento para el tratamiento o la prevención del cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboblatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina) y supresor de la corteza suprarrenal (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida).

Los ejemplos de agentes contra el cáncer que actúan deteniendo las células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados y que se pueden usar en combinación con un compuesto inhibidor de Btk irreversible incluyen, sin limitación, los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozole (también conocido como R-55104), Dolastatin 10 (también conocido como DLS-10 y NSC-376128), Isetionato de mivobulina (también conocido como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (también conocido como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, también conocido como E-7010), Altorhyrtins (tales como Altorhyrtin A y Altorhyrtin C), Spongistatins (tales como Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8, y Spongistatin 9), Cemadotin clorhidrato (también conocido como LU-103793 y NSC-D-669356), Epotilonas (tales como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (también conocido como desoxiepotilona A o dEpoA), Epotilona D (también denominada KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, Epotilona B N-óxido, Epotilona A N-óxido, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (también conocido como BMS-310705), y 21-hidroxiepotilona D (también conocido como Desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona), Auristatin PE (también conocido como NSC-654663), Soblidotina (también conocido como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, también conocido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, también conocido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR- 2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/ Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), iDn -5005 (Indena), Criptoficina 52 (también conocido como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, y RPR-258062A), Vitilevuamide, Tubulysin A, Canadensol, Centaureidin (también conocido como NSC-106969), T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como DDE-261 y WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidin A1 (también conocido como bTO-956 y DIME), Dd E-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B. Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocido como MF-569), Narcosine (también conocido como NSC-5366), Nascapine, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocido como MF-191), TMPN (Arizona State University), Vanadocene acetylacetonate, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocine (también conocido como NSC-698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, también conocido como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleutherobins (tales como Desmethyleleutherobin, Desaetyleleutherobin, Isoeleutherobin A, y Z-Eleutherobin), Caribaeoside, Caribaeolin, Halichondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolide A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-Phenylahistin (también conocido como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, también conocido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (también conocido como SPA-110, sal trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato de sodio Resverastatin, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), y SSR-250411 (Sanofi).

Ejemplos de síntesis

Las siguientes preparaciones de los compuestos de fórmula (I) y productos intermedios (referencias) se proporcionan para permitir que los expertos en la técnica comprendan y practiquen más claramente la presente divulgación. No deben considerarse como limitantes del alcance de la divulgación, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma.

Síntesis de productos intermedios de ejemplo

Referencia 1

Síntesis de 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I)

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo de 2 L se le agregó 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo (100 g, 548.93 mmol, 1.00 eq.), 1-cloro-3-yodopropano (224 g, 1.10 mol, 2.0 eq.), K2CO3 (22.7 g, 3.00 eq.) seguido de CH3CN (1 L). Se dejó agitar la mezcla resultante a 80 °C, durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto deseado de 4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato de metilo como un sólido de color blanco (128 g, 90 %).

Etapa 2

En una solución a 0 °C de 4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (50.0 g, 193.28 mmol, 1.00 eq.) en anhídrido acético (500 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1L en un baño de hielo/sal se le agregó HNO3 concentrado (20 mL) gota a gota con agitación vigorosa. Se dejó agitar la mezcla resultante en el baño de hielo/sal hasta el consumo completo del material de partida (aproximadamente 30 min). La mezcla de reacción se diluyó con 1 L de H2O/hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó el producto en bruto deseado de 4- (3-cloropropoxi) -5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo como un aceite de color marrón (60 g).

Etapa 3

A una solución a ta de 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo (60.0 g en bruto, 193.28 mmol, 1.00 eq.) en CH3CN (1 L) se le agregó pirrolidina (41.3 g, 580.70 mmol, 3.00 eq.), Nal (58.2 g, 2.00 eq.), carbonato de potasio (66.9 g, 484.05 mmol, 2.50 eq.) y yoduro de tetrabutilamonio (3.57 g, 9.67 mmol, 0.05 eq.) posteriormente. Se dejó agitar la mezcla resultante a 90 °C, durante 16 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto deseado de 5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoato de metilo como un aceite de color marrón (43.2 g, 66 % durante 2 etapas).

Etapa 4

A una solución a ta de 5-metoxi-2-nitro-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoato de metilo (30.0 g, 88.66 mmol, 1.00 eq.) en acetato de etilo (300 mL) y agua (150 mL) se le agregó polvo de hierro (19.9 g, 4.00 eq.) y acetato de amonio (41.0 g, 531.91 mmol, 6.00 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar en un baño de aceite a 100 °C, durante 3 h hasta que el material de partida se consumió por completo, y luego se enfrió a ta, se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos. La fase acuosa se extrajo de nuevo con un disolvente mixto de MeOH al 10 %/CH2Ch. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó el producto en bruto deseado de 2-amino-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoato de metilo como un aceite en bruto de color marrón (21.3 g, 78 %).

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido en atmósfera de N2 se agregaron 2-amino-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoato de metilo (1.00 g, 3.24 mmol, 1.00 eq.), yodobenceno (662 mg, 3.24 mmol, 1.20 eq.), Pd2(dba)3 (149 mg, 0.16 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (188 mg, 0.32 mmol, 0.10 eq.), Cs2CO3 (3.18 g, 9.76 mmol, 3.00 eq.) y tolueno (20 mL). Se dejó agitar la mezcla resultante a 100 °C, durante 16 h en atmosfera de N2 hasta el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con MeOH al 10 %/CH2Ch y se filtró a través de un lecho de Celite. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice de 10 g (cartucho Biotage® RSNAP) usando una mezcla de disolventes de MeOH al 10 %/CH2Ch como eluyente para proporcionar el producto deseado de 5-metoxi-2-(fenilamino)-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoato de metilo como un sólido de color amarillo (432 mg, 35 %).

Etapa 6

En un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregaron 5-metoxi-2-(fenilamino)-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] benzoato de metilo (432 mg, 1.12 mmol, 1.00 eq.), NaOH (100 mg, 2.50 mmol, 2.22 eq.), H2O (2 mL) y MeOH (10 mL). Se dejó agitar la mezcla resultante a 80 °C, durante 60 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con H2O, se neutralizó con HCl acuoso 2N a pH = 7.0, y se extrajo con una mezcla de disolvente de MeOH al 10%/CH2Ch tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida dio como resultado el producto en bruto deseado de ácido 5-metoxi-2-(fenilamino)-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoico como un sólido de color amarillo (403 mg, 97 %).

Etapa 7

En un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregaron ácido 5-metoxi-2-(fenilamino)-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] benzoico en bruto (403 mg, 1.09 mmol, 1.00 eq.) seguido de POCh (5.00 g, 32.61 mmol, 30.0 eq.). Se dejó agitar la mezcla resultante a 100 °C, durante 16 h bajo N2. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. Al residuo se le agregó H2O y la mezcla se neutralizó con una solución acuosa 1 N de NaOH. La solución resultante se extrajo con una mezcla de disolventes de MeOH al 10 %/CH2Cl2 tres veces y se combinaron las capas orgánicas. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida dio como resultado el producto en bruto de 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]acridina como un sólido de color amarillo (326 mg, 81 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 371.

Referencia 2

Síntesis de 9-cloro-7-metoxi-6-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]quinolona (Producto intermedio II)

Etapa 1

A una solución a ta de 2-amino-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoato de metilo (5.00 g; 16.21 mmol; 1.00 eq., preparado en la etapa 4, referencia 1) en una mezcla de disolvente de MeOH/THF/agua (1:1:1, 25 mL) se le agregó LiOH (0.58 g; 24.32 mmol; 1.50 eq.). Esta mezcla resultante se dejó agitar a 60 °C, durante 7 h hasta que el material de partida se consumió por completo, se enfrió a ta y se trató con HOAc (.46 g, 24.4 mmol, 1.50 eq.). Después de eliminar los disolventes a presión reducida, el residuo se dejó bajo presión durante la noche y se volvió a disolver en iPrOH al 30 %/cloroformo. El sólido se filtró y se lavó con MeOH. Se combinaron las soluciones orgánicas. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó el producto en bruto deseado del ácido 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico como un jarabe de color marrón (5.5 g).

Etapa 2

A una mezcla del ácido 2-amino-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoico (5.50 g; 18.69 mmol; 1.00 eq.) y ciclopentanona (1.89 g; 22.42 mmol; 1.20 eq.) se le agregó POCh (15 mL). Se dejó agitar la mezcla resultante a 100 °C, durante la noche a atmosfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y luego se vertió lentamente en hielo/agua y se neutralizó con una solución acuosa de NaOH al 20 % a pH ~ 12. La mezcla resultante se extrajo con una mezcla de disolventes de iPrOH al 25 %/cloroformo tres veces y se combinaron las capas orgánicas. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice de 40 g usando disolvente A al 0-100 % (Disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en disolvente B (Disolvente B: NH4OH al 0.1 %/MeOH al 10 %/CH2Ch) como eluyente para proporcionar la 9-cloro-7-metoxi-6-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]quinolina deseada como un sólido de color marrón (1.55 g, 23 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 361.

Referencia 3

Síntesis de 9-cloro-7-metoxi-6-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,2,3,4-tetrahidroacridina (Producto intermedio III)

A una mezcla de ácido 2-amino-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzoico (1 500.00 mg; 5.10 mmol; 1.00 eq., preparado en la etapa 1, referencia 2) y ciclohexanona (600.17 mg; 6.12 mmol; 1.20 eq.) se le agregó POCh (5 mL). Se dejó agitar la mezcla resultante a 100 °C, durante la noche a atmosfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y luego se vertió lentamente en hielo/agua y se neutralizó con una solución acuosa de NaOH al 20 % a pH ~ 12. La mezcla resultante se extrajo con una mezcla de disolventes de iPrOH al 25 %/cloroformo tres veces y se combinaron las capas orgánicas. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice de 10 g usando disolvente A al 0-100 % (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en disolvente B (disolvente B: NH4OH al 0.1 %/10 % Me-OH/CH2Ch) como eluyente para proporcionar el producto deseado de 9-cloro-7-metoxi-6-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,2,3,4-tetrahidroacridina (570 mg, 29.8 %).

Referencia 4

Síntesis de 9-cloro-3-[3-(3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi]-2-metoxiacridina (Producto intermedio 1-1)

El compuesto base se preparó a partir de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para el producto intermedio I (referencia 1), excepto que se usó 3-fluoropirrolidina en lugar de pirrolidina en la etapa 3 (100 °C, 20 h). El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en disolvente B (disolvente B: NH4OH al 0.1 %/MeOH al 10 %/CH2Ch) como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1.

Referencia 5

Síntesis de trifluoroacetato de {3-[(9-cloro-2-metoxiacridin-3-il)oxi]propil}dietilamina (Producto intermedio 1-2)

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una mezcla de 9-cloro-2-metoxiacridin-3-ol (180 mg, 0.71 mmol, 1.00 eq., preparado en el ejemplo 5, etapa 4), clorhidrato de (3-doropropN)dietNamina (120 mg, 0.80 mmol, 1.20 eq.), K2CO3 (195 mg, 1.41 mmol, 2.00 eq.) y KI (0.23 g, 1.41 mmol, 2.00 eq.) en DMF (10 mL). La mezcla se dejó agitar a 100 °C, durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se dejó enfriar a ta. El sólido se separó por filtración a través de una pequeña almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, 20-45 |iM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; gradiente de elución de MeCN al 10-20 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen TFA al 0.05 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color blanco (0.16 g, 61 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 373.2.

Referencia 6

Síntesis de 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(piperidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-3)

El compuesto base se preparó a partir de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I (referencia 1), excepto que se usó piperidina en lugar de pirrolidina en la etapa 3 (90 °C, 20 h). El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en disolvente B (disolvente B: NH4OH al 0.1 %/MeOH al 10 %/CH2Ch) como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2.

Referencia 7

Síntesis de 9-cloro-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-4)

El compuesto base se preparó a partir de 4-hidroxi-benzoato de metilo siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I (referencia 1). El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 341.1.

Referencia 8

Síntesis de 9-cloro-2-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-5)

El compuesto base se preparó a partir de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I (referencia 1). El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 355.1.

Referencia 9

Síntesis de 2,9-dicloro-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-6)

El compuesto base se preparó a partir de metil 3-cloro-4-hidroxibenzoato siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I (referencia 1). El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375.1.

Referencia 10

Síntesis de {3-[(9-cloro-2-mthoxiacridin-3-il)oxi]propil}dimetilamina trifluoroacetato (Producto intermedio I-7)

El compuesto base se preparó a partir de 9-cloro-2-metoxiacridin-3-ol (preparado en el ejemplo 5, etapa 4), siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I-2 (referencia 5), excepto que se usó clorhidrato de (3-cloropropil) dimetilamina en lugar de clorhidrato (3-cloropropil)dietilamina. El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el compuesto base como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 345.2.

Referencia 11

Síntesis de 9-cloro-2-metoxi-7-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-8)

El compuesto base se preparó a partir de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I (referencia 1), excepto que se usó 4-yodo-tolueno en lugar de yodobenceno en la etapa 5. El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2CI2 como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2.

Referencia 12

Síntesis de 9-cloro-2,7-dimetoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-9)

El compuesto base se preparó a partir de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I (referencia 1), excepto que se usó 4-yodoanisol en lugar de yodobenceno en la etapa 5. El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 401.1.

Referencia 13

Síntesis de 1-[3-({10-cloro-8-metoxibenzo[b]1,5-naftiridin-7-il} oxi)propil]pirrolidina (Producto intermedio I-10)

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (5.00 g, 29.56 mmol, 1.00 eq.), N,N-dimetilformamida (60 mL), carbonato de potasio (8.10 g, 58.61 mmol, 2.00 eq.) y 1-(3-cloropropil)pirrolidina (5.99 g, 40.57 mmol, 1.10 eq.). Se dejó agitar la mezcla resultante a 80 °C, durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con H2O y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice con MeOH al 10 %/CH2Ch como eluyente para proporcionar 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina como un aceite de color amarillo (4.80 g, 58 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 281.1.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una mezcla de 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-propil]pirrolidina (4.80 g, 17.12 mmol, 1.00 eq.), metanol (100 mL) y Pd al 10 %/C (500 mg). El matraz se desgasificó y se purgó con H2 durante 5 veces. La mezcla se dejó agitar a ta, durante 4 h en atmósfera de H2 y se filtró el sólido. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó el producto en bruto de 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina como un aceite de color tostado (4.10 g, 96 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 251.2.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (1.80 g, 7.2 mmol, 1.00 eq.), dioxano (60 mL), 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (1.51 g, 7.2 mmol, 1.00 eq.), Xantphos (208 mg, 0.36 mmol, 0.05 eq.), Cs2CO3 (4.7 g, 14.4 mmol, 2.00 eq.) y Pd(OAc)2 (80 mg, 0.36 mmol, 0.05 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100 °C, durante 16 h y luego se enfrió a ta. El sólido se separó por filtración a través de una pequeña almohadilla de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando Me-OH/CH2Cl al 13 % como eluyente para proporcionar el 3-([4-metoxi-3-[3- (pirrolidin-1-il)propoxi]fenilo]amino)piridina-2-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo (1.21 g, 44 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.2.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una mezcla de 3-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] fenilo]amino)piridina-2-carboxilato de metilo (1.2 g, 3.11 mmol, 1.00 eq.), metanol (12 mL), agua (3 mL) e hidróxido de sodio (249 mg, 6.3 mmol, 2.00 eq.). La solución resultante se agitó a 60 °C, durante 16 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y se acidificó con HCL acuoso (1.0 N) a pH 6~7. La mezcla se extrajo con MeOH al 10 %/CH2Ch tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el ácido 3-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenilo] amino)piridina-2-carboxílico como un sólido de color amarillo (0.98 g, 85 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.2.

Etapa 5

El compuesto base se preparó a partir del ácido 3-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenilo]amino)piridina-2-carboxílico siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis del producto intermedio I (etapa 7, referencia 1). El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el compuesto base como un sólido de color amarillo (0.49 g, 50 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.

Referencia 14

Síntesis de 9-cloro-5-fluoro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-11)

El compuesto base se preparó a partir de 2-metoxi-5-nitrofenol siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I-10 (referencia 13), excepto que se usó 2-bromo-3-fluorobenzoato de etilo en lugar de 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo en la etapa 3. El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el producto del compuesto base como un sólido de color blanco crema. LCMS (ES) [M+1]+m/z 389.1.

Referencia 15

Síntesis de 1-[3-({5-cloro-7-metoxibenzo[b] 1,8-naftiridin-8-il} oxi)propil]pirrolidina (Producto intermedio 1-12)

El compuesto base se preparó a partir de 2-metoxi-5-nitrofenol siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I-10 (referencia 13), excepto que se usó 2-cloronicotinato de etilo en lugar de 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo en la etapa 3. El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Cl2 como eluyente para proporcionar el producto base como un jarabe oscuro. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.

Referencia 16

Síntesis de 1-[3-({10-cloro-8-metoxibenzo[b] 1 ,6-naftiridin-7-il} oxi)propil]pirrolidina (Producto intermedio I-13)

El compuesto base se preparó a partir de 2-metoxi-5-nitrofenol siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I-10 (referencia 13), excepto que se usó 4-cloronicotinato de etilo en lugar de 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo en la etapa 3. El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2CI2 como eluyente para proporcionar el producto base como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.

Referencia 17

Síntesis de 9-cloro-1-fluoro-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-14)

El compuesto base se preparó a partir de 2-metoxi-5-nitrofenol siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I-10 (referencia 13), excepto que se usó 2-bromo-6-fluorobenzoato de metilo en lugar de 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo en la etapa 3. El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el producto del compuesto base como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1.

Referencia 18

Síntesis de 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(morfolin-4-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-15)

El compuesto base se preparó a partir de 9-cloro-2-metoxiacridin-3-ol (preparado en el ejemplo 5, etapa 4), siguiendo una secuencia de síntesis similar a la descrita para la síntesis del producto intermedio I-2 (referencia 5), excepto que se usó el clorhidrato de 4-(3-cloropropil) morfolina en lugar de clorhidrato de (3-cloropropil)dietilamina. El producto final en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando 0-100 % de disolvente A (disolvente A: NH4OH al 3 %/MeOH) en CH2Ch como eluyente para proporcionar el compuesto base como un sólido de color marrón LCMS (ES) [M+1]+ m/z 387.1

Síntesis de ejemplos de los compuestos de fórmula (I)

Ejemplo 1

Síntesis de 2-metoxi-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina

En un reactor de tanque a presión de 100 mL se agregaron 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina en bruto (320 mg, 0.86 mmol, 1.00 eq., Producto intermedio I) y CH3NH2 (15 mL, 30 % en EtOH). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se dejó agitar a 130 °C, durante 4 h y luego se enfrió a ta. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se disolvió en 3 mL de N, N-dimetilformamida, se filtró y luego se sometió a purificación en HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 |iM, 19 x 250 mm, SunFire; gradiente de elución de MeCN al 40 % en agua a MeCN al 48 % en agua durante 7 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0.05 %, velocidad de flujo: 20 mL/min, longitud de onda del detector UV: 254 nm). Las fracciones de HPLC deseadas se concentraron a presión reducida. El residuo se trató con 10 mL de una solución de carbonato de sodio acuoso al 20 %, se extrajo con una mezcla de disolvente de MeOH al 10%/CH2Ch cinco veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se liofilizaron para proporcionar el compuesto base como sólido de color naranja (95.6 mg, 30 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 366.5.

Ejemplo 2

Síntesis de trifluoroacetato de 2-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina

A un vial de 8 mL se le agregó 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (300 mg, 0.81 mmol, 1.00 eq., Producto intermedio I), n-BuOH (3 mL), 1-metilpiperidin-4-amina (924 mg, 8.09 mmol, 10.00 eq.) y diisopropiletilamina (523 mg, 4.05 mmol, 5.00 eq.). Se dejó agitar la mezcla resultante a 120 °C, durante 48 h. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se disolvió en 3 mL de N, N-dimetilformamida, se filtró y luego se sometió a purificación en HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 |iM, 19 X 250 mm, SunFire; gradiente de elución de MeCN al 3-28 % en agua durante 7 min, donde ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0.05 %, velocidad de flujo: 20 ml/min, longitud de onda del detector UV: 254 nm) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color marrón (188.2 mg, 29 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 449.3.

Ejemplo 3

Síntesis de 2-metoxi-N-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il] -3 -[3 -(pirrolidin-1 -il)propoxi]acridin-9-

A un vial de 8 mL se le agregó 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (300 mg, 0.81 mmol, 1.00 eq., Producto intermedio I), n-BuOH (3 mL), 1-(propan-2-il)piperidin-4-amina (1.15 g, 8.08 mmol, 10.00 eq.) y diisopropiletilamina (523 mg, 4.05 mmol, 5.00 eq.) posteriormente. Se selló el vial y se dejó agitar la mezcla resultante a 120 °C, durante 48 h. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se disolvió en 3 mL de DMF, se filtró y luego se sometió a purificación en HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 |iM, 19 x 250 mm, SunFire; gradiente de elución de MeCN al 3-28 % en agua durante 7 min, donde ambos disolventes contienen ácido trifluoroacético al 0.05 %, velocidad de flujo: 20 ml/min, longitud de onda del detector UV: 254 nm) para proporcionar los compuestos base como un sólido de color amarillo (223.7 mg, 34 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 477.4.

Ejemplo 4

Síntesis de formiato de 7-metoxi-N-(propan-2-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina

En un vial de reacción de microondas (10 mL) se agregaron 9-cloro-7-metoxi-6-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]quinolona (Producto intermedio II) (50.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.), 2-metil-2-propanolato de sodio (40 mg, 0.42 mmol; 3.00 eq.) seguido de 1,4-dioxano (3.0 mL). La mezcla resultante se purgó con N2 durante 5 min.

A la solución se le agregó precatalizador BrettPhos de 3a generación (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 eq.) seguido de propan-2-amina (45 mg, 0.7 mmol, 5.0 eq.). El vial se selló y se sometió a un reactor de microondas (120 °C, 2 h). La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar a ta y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en iPrOH al 25 %/CHCl3 y se lavó con agua. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO (4 mL), se filtró y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna OBD 5 uM, 19 x 250 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 0-40 % en agua durante un período de 20 minutos, donde el agua contiene ácido fórmico al 0.1 %, velocidad de flujo: 20 mL/min, longitud de onda del detector UV: 254 nm) para proporcionar el compuesto base como un jarabe de color marrón (29 mg, 50 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.2.

Ejemplo 5

Síntesis de trifluoroacetato de 2-metoxi-N-metil-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]acridin-9-amina

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una mezcla de 4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo (15.00 g, 47.27 mmol, 1.00 eq.), MeOH (150 mL) y Pd al 10 %/C (3.00 g). La mezcla se desgasificó y se purgó con hidrógeno 3 veces. Se dejó agitar la mezcla resultante a 25 °C, durante 16 h. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto de 2-amino-4-hidroxi-5-metoxibenzoato de metilo como un sólido de color gris (8.5 g, 91 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 198.1.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una mezcla de 2-amino-4-hidroxi-5-metoxibenzoato de metilo (5.00 g, 25.36 mmol, 1.00 eq.), tolueno (100 mL), yodobenceno (6.20 g, 30.39 mmol, 1.20 eq.), Pd2(dba)3 (1.31 g, 1.27 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (1.47 g, 2.54 mmol, 0.10 eq.) y CS2CO3 (24.80 g, 76.12 mmol, 3.00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 100 °C bajo N2. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 100 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, 20-45 |iM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; gradiente de elución de MeCN al 40 % en agua a MeCN al 50 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen TFA al 0.05 %) para proporcionar 4-hidroxi-5-metoxi-2-(fenilamino)benzoato de metilo como un sólido de color gris (2.1 g, 32 %). LCMS (ES) [M+1]+m/z 274.1.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una mezcla de 4-hidroxi-5-metoxi-2-(fenilamino)benzoato de metilo (2.00 g, 7.32 mmol, 1.00 eq.), metanol (10 mL) e hidróxido de litio monohidrato (0.60 g, 14.65 mmol, 2.00 eq.) en agua (10 mL). La solución resultante se agitó durante 6 h a 50 °C. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (10 mL) y se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 M (pH ~ 6). Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar un producto en bruto de ácido 4-hidroxi-5-metoxi-2-(fenilamino)benzoico como un sólido de color gris (1.60 g, 84 %).

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó ácido 4-hidroxi-5-metoxi-2-(fenilamino)benzoico (1.5 g, 5.79 mmol, 1.00 eq.) y POCh (20 mL). La solución resultante se agitó a 80 °C, durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida y luego se inactivó mediante la adición de agua (100 mL). La mezcla se basificó con una solución acuosa de carbonato de sodio 2.0 M (pH ~ 6). La mezcla se extrajo tres veces con MeOH al 10 %/CH2Ch, y las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo para proporcionar 9-cloro-2-metoxiacridin-3-ol como un sólido de color gris (1.20 g, 80 %).

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una mezcla de 3-(bromometil)pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo (230 mg, 0.87 mmol, 1.00 eq.), DMF (10 mL), 9-cloro-2-metoxiacridin-3-ol (226 mg, 0.87 mmol, 1.00 eq.), carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmol, 2.00 eq.) y KI (290 mg, 1.74 mmol, 2.00 eq.). La mezcla resultante se agitó a 100 °C, durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) para proporcionar 3-[[(9-cloro-2-metoxiacridin-3-il)oxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo como un sólido de color amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 443.2.

Etapa 6

En un tubo sellado de 50 ml, se colocó una mezcla de 3-[[(9-cloro-2-metoxiacridin-3-il)oxi]metil]pirrolidina-1-carboxilatode tert-butilo (340 mg, 0.77 mmol, 1.00 eq.) y metanamina (20 mL, 1.0 M en EtOH). La solución resultante se selló y se dejó agitar a 80 °C, durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 3-((2-metoxi-9-(metilamino)acridin-3-iloxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo como un sólido de color amarillo (360 mg, en bruto). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 438.3.

Etapa 7

A una solución de 3-([[2-metoxi-9-(metilamino)acridin-3-il]oxi]metil)pirrolidina-1-carboxilatode tert-butilo (300 mg, 0.69 mmol, 1.00 eq.) en cH2Ch(10 mL) se le agregó una solución de dioxano (10 mL) saturada con HCl (gas). La solución resultante se agitó a ta, durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato 2-metoxi-N-metil-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)acridin-9-amina (240 mg) como un sólido de color amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 338.2.

Etapa 8

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una mezcla de clorhidrato de 2-metoxi-N-metil-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)acridin-9-amina (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.), metanol (5 mL), formaldehído (1 mL, 30 %/W en H2O), TEA (150 mg, 1.50 mmol, 5.00 eq.) y NaBHaCN (56 mg, 0.90 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se dejó agitar a ta, durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (5 mL), se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna SunFire 5 |iM, 19 X 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 30-40 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen TFA al 0.1 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color amarillo (6.6 mg, 4 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 352.3.

Ejemplo 6

Síntesis de trifluoroacetato de2-metoxi-N-metil-3-[(1-metilpiperidin-3-il)metoxi]acridin-9-amina

El compuesto base se preparó a partir de 4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, excepto que se usó 3-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en lugar de 3-(bromometil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (etapa 5). El producto final en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna SunFire 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 30-40 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen TFA al 0.1 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 366.2.

Ejemplo 7

Síntesis de formiato de 2-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-N-(oxan-4-il)acridin-9-amina

El compuesto base se preparó a partir de 4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, excepto que se usó tetrahidro-2H-piran-4-amina en lugar de metanamina (etapa 6). El producto final en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna SunFire 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 30-40 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0.05 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z. 422.2.

Ejemplo 8

Síntesis de formiato de 2-etoxi-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina y formiato de 3-etoxi-N-metil-2-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]acridin-9-amina (1:1)

En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 9-cloro-2-metoxiacridin-3-ol (1.89 g, 7.30 mmol, 1.00 eq., preparado en el ejemplo 5, etapa 4) en CH2Cl2 (40 mL). A esto le siguió la adición de BBr3 (21.9 mL, 1.0 M en CH2Ch, 21.90 mmol, 3.00 eq.) a -78 °C, durante 5 min. La solución resultante se dejó calentar a ta y agitar a ta, durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con MeOH al 10%/CH2Ch tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo/éter de petróleo (2/1) para proporcionar 9-cloroacridina-2, 3-diol como un sólido de color amarillo (1.30 g, 37 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 246.1.1

Etapa 2

A una solución de 9-cloroacridina-2, 3-diol (1.30 g, 5.29 mmol, 1.00 eq.) e hidróxido de sodio (212 mg, 5.29 mmol, 1.00 eq.) en agua (30 mL) se le agregó Et2SO4 (0.80 g, 5.29 mmol, 1.00 eq.) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 50 °C, durante 16 h. La mezcla se diluyó con H2O (20 mL) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) para proporcionar una mezcla de 9-cloro-2-etoxiacridin-3-ol y 9-cloro-3-etoxiacridin-2-ol como un sólido de color amarillo (520 mg, 36 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 274.1

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una mezcla de 9-cloro-2-etoxiacridin-3-ol y 9-cloro-3-etoxiacridin-2-ol (520 mg, 1.90 mmol, 1.00 eq.), CH3CN (30 mL), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (350 mg, 1.90 mol, 1.00 eq.) y CS2CO3 (1.24 g, 3.80 mmol, 2.00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. Los sólidos se separaron por filtración, y la torta de filtración se lavó con CH3CN dos veces. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con MeOH/DCM (1/10) para proporcionar una mezcla de 9-cloro-2-etoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina y 9-cloro-3-etoxi-2-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina como un sólido de color amarillo (200 mg, 27 %). Lc MS (ES) [M+1]+ m/z 385.2.

Etapa 4

En un tubo sellado de 40 mL, se colocó una mezcla de 9-cloro-2-etoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina y 9-cloro-3-etoxi-2-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (200 mg, 0.52 mmol, 1.00 eq.), DMSO (5 mL), clorhidrato de metanamina (176 mg, 2.60 mmol, 5.00 eq.) y KtOBu (116 mg, 1.04 mmol, 2.00 eq.). La mezcla resultante se dejó agitar durante 16 h a 100 °C. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna XBridge 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 23-35 % en agua durante un período de 7 minutos, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0.1 %) para proporcionar los compuestos base como una mezcla 1:1 y como un sólido de color amarillo (20.9 mg, 11 %). LCMS (Es ) [M+1]+ m/z 380.4.

Ejemplo 9

Síntesis de formiato de 2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-ol

En un vial de 40 mL, se colocó una mezcla de 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I, 200 mg, 0.54 mmol, 1.00 eq), agua (1.0 mL), etanol (5.0 mL) e hidróxido de sodio (108 mg, 2.70 mmol, 5.00 eq). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 3 ml de DMF y el valor de pH de la solución se ajustó a 7 con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2N. La mezcla se sometió a HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna XBridge 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 30-55 % en agua durante un período de 7 minutos, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0.1 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color amarillo (23.9 mg, 13 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 353.3.

Ejemplo 10

Síntesis del formiato de 9-etoxi-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina

En un vial de 40 mL, se colocó una mezcla de 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I, 200 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv), hidróxido de sodio (108 mg, 2.70 mmol, 5.00 equiv), agua (1.0 mL) y etanol (5.0 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en DMF (5 mL) y se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna XBridge 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 32-60 % en agua durante un período de 6.5 minutos, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0.1 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color blanco (21.4 mg, 9 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 381.3.

Ejemplo 11

Síntesis del formiato de 7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina

Etapa 1

En un vial de reacción de microondas (10 ml) se agregaron 9-cloro-7-metoxi-6-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]quinolona (Producto intermedio II) (50.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.), 2-metil-2-propanolato de sodio (40 mg, 0.42 mmol; 3.00 eq.) seguido de 1,4-dioxano (3.0 mL). La mezcla resultante se purgó con N2 durante 5 min. A la solución se le agregó precatalizador BrettPhos de 3a generación (17 mg, 0.01 mmol, 0.10 eq.) seguido de (4 metoxifenil) metanamina (95 mg, 0.7 mmol, 5.0 eq.). El vial se selló y se sometió a un reactor de microondas (120 °C, 2 h). La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar a ta, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en iPrOH al 25 %//CHCh y se lavaron con agua. La eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida proporcionó el producto en bruto de 7-metoxi-N-[(4-metoxifenil)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina (58 mg). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 462.3.

Etapa 2

Una solución de 7-metoxi-N-[(4-metoxifenil)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina (58 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) en TFA al 30 %/CH2Cl2 (2 mL) se selló y se dejó agitar a 55 °C, durante 1 h. La mezcla resultante se dejó enfriar a ta. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO (1.5 mL). La solución se filtró y se sometió a purificación por HPLC preparativa reversa (Prep-C18, columna OBD 5 |iM, 19 x 250 mm, SunFire; gradiente de elución de MeCN al 25-48 % en agua durante 7 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0.05 %, velocidad de flujo: 20 mL/min, longitud de onda del detector UV: 254 nm) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color amarillo (6 mg, 13 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 342.2.

Ejemplo 12

Síntesis del formiato de 7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridina

A una solución de 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I) (35.00 mg; 0.09 mol) en MeOH (3 mL) se le agregó Pd/C (10 mg). El matraz de reacción se purgó con H2 durante 12 min. Después de agitar en atmósfera de H2 a ta, durante 1.0 h, el sólido se separó por filtración a través de una pequeña almohadilla de celite. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO (0.4 mL), se filtró y se sometió a purificación por HPLC preparativa reversa (Prep-C18, columna OBD 5 |iM, 19 x 250 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 0-40 % en agua durante un período de 20 min, donde el agua contiene ácido fórmico al 0.1 %, velocidad de flujo: 20 mL/min, longitud de onda del detector UV: 254 nm) para proporcionar el compuesto base como un jarabe de color marrón (4.2 mg, 14 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 341.2

Ejemplo 13

Síntesis del formiato de N-etil-2-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina

En un matraz de fondo redondo de 10 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 9-cloro-2-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I-5) (200 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv), DMSO (5 mL), clorhidrato de etanamina (46 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv) y t-BuOK (125 mg, 1.11 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C. Una vez completada la reacción, se filtraron los sólidos. El filtrado se sometió a HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna XBridge 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 26 % en agua a MeCN al 31 % en agua durante un período de 7 minutos, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0.1 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color naranja (44.9 mg, 22 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 364.3.

Ejemplo 14

Síntesis de trifluoroacetato de 7-metoxi-N-metil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina

En un tubo sellado de 20 mL, se colocó una mezcla de 9-cloro-7-metoxi-6-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,2,3,4-tetrahidroacridina (Producto intermedio III) (500 mg, 1.33 mmol, 1.00 equiv), n-pentanol (5 mL), clorhidrato de metanamina (453 mg, 6.65 mmol, 5.00 equiv) y DIEA (860 mg, 6.65 mmol, 5.00 equiv). La mezcla se calentó con un reactor de microondas durante 30 min a 180 °C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción en bruto se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna SunFire 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 11-23 % en agua durante un período de 7 minutos, donde ambos disolventes contienen TFA al 0.1 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color gris oscuro (54.0 mg, 7 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.4.

Ejemplo 15

Síntesis del formiato N- {7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}metanosulfonamida

A una mezcla a ta de formiato de 7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina (Ejemplo 11) (25.40 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.) en D^cM (1.5 mL) se le agregó Et3N (0.3 mL) seguido de cloruro de metanosulfonilo (17.04 mg; 0.15 mmol; 2.00 eq.). La mezcla se dejó agitar a ta, durante 5 días. Se agregaron dos gotas de agua. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO (0.5 mL), se filtró y se sometió a purificación por HPLC preparativa reversa (Prep-C18, columna XBridge 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 35-65 % en agua durante un período de 7 minutos, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0.1 %) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color blanco (1.9 mg, 6 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 420.2.

Ejemplo 16

Síntesis del formiato de 2-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-il}amino)etan-1-ol

En un tubo de sellado de 40 mL se colocó una mezcla de 9-cloro-7-metoxi-6-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1,2,3,4-tetrahidroacridina (Producto intermedio III) (250 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv), 1,4-dioxano (5 mL), 2-aminoetan-1-ol (204.4mg, 3.35 mmol, 5.00 equiv), Cs2CO3 (436.8 mg, 1.34 mmol, 2.00 equiv), BINAP (52 mg, 0.067 mmol, 0.10 equiv) y Pd2(dba)3 (69.3 mg, 0.067mmol, 0.10 equiv). La mezcla resultante se purgó con N2 durante 5 min, se selló y se dejó agitar a 90 °C, durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. Después de eliminar los disolventes orgánicos a presión reducida, el residuo se volvió a disolver en DMSO. La solución se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, columna XBridge 5 |iM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 8- 23 % en agua durante un período de 7 minutos, donde ambos disolventes contienen 0.1 % FA) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color amarillo (112.1 mg, 38 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400.2.

Ejemplo 17

Síntesis del formiato del ácido 2-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)acético

Una mezcla a ta de 9-cloro-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina (Producto intermedio I) (329.00 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 2-aminopropanoato de etilo (272.42 mg; 1.77 mmol; 2.00 eq.), 2-metil-2-propanolato de sodio (486.00 mg; 5.06 mmol; 5.70 eq.) en 1,4-dioxano (3.20 mL) se purgó con N2 durante 5 min. A la mezcla resultante se le agregó Brettphos (49.58 mg; 0.06 mmol; 0.07 eq.), y la mezcla se purgó con N2 durante 2 min adicionales. El vial se selló y se sometió a un reactor de microondas (130 °C, 2 h). La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se trató con agua (2 mL). Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO (6 mL), se filtró, y se sometió a purificación por HPLC preparativa reversa (Prep-C18, columna OBD 5 uM, 19 x 250 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 0-25 % en agua durante un período de 20 min, donde el agua contiene ácido fórmico al 0.1 %, velocidad de flujo: 20 mL/min, longitud de onda del detector UV: 254 nm) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color marrón (90 mg, 25 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410.2.

Ejemplo 18

Síntesis del formiato de 2-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)acetato de metilo

A una mezcla del formiato del ácido 2-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)acético (ejemplo 17, 59.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) en MeOH (3 mL) se le agregó una solución acuosa de HCl al 37 % (0.4 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a 70 °C, durante la noche. La mezcla resultante se dejó enfriar a ta. Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO (0.5 mL), se filtró, y se sometió a purificación por HPLC preparativa reversa (Prep-C18, columna OBD 5 uM, 19 x 250 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 0-40 % en agua durante un período de 20 min, donde el agua contiene ácido fórmico al 0.1 %, velocidad de flujo: 20 mL/min, longitud de onda del detector UV: 254 nm) para proporcionar el compuesto base como un sólido de color marrón (15.2 mg, 22 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424.2.

Ejemplo 19

Síntesis de otros ejemplos de compuestos de la invención.

Se preparó trifluoroacetato 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-ol a partir del producto intermedio 1-4 siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis del ejemplo 9.

El formiato de 2-cloro-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; el formiato de N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] acridin-9-amina; y el formiato de N,2-dimetil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina se prepararon haciendo reaccionar clorhidrato de metilamina con los correspondientes productos intermedios I-4, 1-5 o 1-6 respectivamente, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis del ejemplo 13.

Se preparó 7-metoxi-N-etil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina haciendo reaccionar clorhidrato de etilamina con el intermedio III siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis del ejemplo 13.

El formiato de 2-metil-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; y el formiato 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[b]1,5-naftiridin-10-amina se prepararon haciendo reaccionar la propan-2-amina con los correspondientes productos intermedios 1-5 o I-10 respectivamente, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis del ejemplo 2.

6- [3 -(3 -fluoropirrolidin-1-il)propoxi]-7-metoxi-N-metil-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; trifluoroacetato de 2-metoxi-3-[3-(morfolin-4-il)propoxi]-N-(propan-2-il)acridin-9-amina; trifluoroacetato de 2-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)etan-1-ol; trifluoroacetato 3-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il} amino) propan-1-ol; y trifluoroacetato 2-cloro-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina se prepararon haciendo reaccionar los correspondientes productos intermedios I, 1-1, 1-6 o I-15 respectivamente, con las aminas adecuadas, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis del ejemplo 14.

El trifluoroacetato de 3-[3-(dietilamino)propoxi]-2-metoxi-N-metilacridin-9-amina; formiato de 2-metoxi-N-metil-3-[3-(piperldin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; formiato de 3-[3-(3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi]-2-metoxi-N-metilacridin-9-amina; y trifluoroacetato de 3-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-metoxi-N-metilacridin-9-amina se prepararon haciendo reaccionar los correspondientes productos intermedios I-1, 1-2, 1-3 o 1-7 respectivamente, con metilamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis del ejemplo 1.

2- metoxi-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-acridin-9-amina; trifluoroacetato de 2-metoxi-N-(oxan-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-acridin-9-amina; trifluoroacetato de 7-metoxi-N-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina; trifluoroacetato de 7-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina; 7-metoxi-N-(oxan-4-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; trifluoroacetato de N-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}-1-metilpiperidin-4-amina; trifluoroacetato de 7-metoxi-N-(propan-2-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina; trifluoroacetato de 7-metoxi-N-(oxan-4-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina; trifluoroacetato de N-{7-metoxi-6-[3 -(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-il}-1 -(propan-2-il)piperidin-4-amina; formiato de 7-metoxi-N-metil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-etil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]qumolin-9-amina; trifluoroacetato de N-ciclopropil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]qumolin-9-amina; formiato de N-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato del 2-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-lH,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)etan-1-ol; formiato de N-ciclobutil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de N-ciclopentil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-propil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-(2-metoxietil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-[(oxetan-3-il)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de N-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}piridin-2-amina; formiato de N-(ciclobutilmetil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-(2-metilpropil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de N-(2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-6-[3 -(pirrolidin-1 -il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-[(1-metilciclopropil)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[bjqumolin-9-amina; formiato de N-tert-butil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de N-bencil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-amina; formiato de N-(3,3-difluorociclobutil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-amina; trifluoroacetato de 7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; trifluoroacetato de 7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-N-(3,3,3-trifluoropropil)-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de N-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3- il)metoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de N-(2,6-dimetiloxan-4-il)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-[(piridin-2-il)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-[(piridin-3-il)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-(3-metoxiciclobutil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato del (1s,3s)-3-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-lH,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)ciclobutan-1-ol; trifluoroacetato de 5-({[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-lH,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)-1-metilpiperidin-2-ona; formiato del 2-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)propano-1,3-diol; trifluoroacetato de 4-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)pirrolidin-2-ona; trifluoroacetato de 4-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-il} amino)-1 -metilpirrolidin-2-ona; trifluoroacetato de 5-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-il}amino)piperidin-2-ona; formiato de 4-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il} amino)-1-metilpiperidin-2-ona; formiato de 4-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-il} amino)piperidin-2-ona; formiato de N-(diciclopropilmetil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de N1-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-il}hexano-1,6-diamina; formiato de 7-metoxi-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-amina; formiato de 7-metoxi-N-(oxetan-3-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-lH,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-amina; formiato de 1-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)-2-metilpropan-2-ol; formiato de N-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-il}-1-metil-1H-pirazol-3-amina; formiato de 3-[({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)metil]azetidina-1-carboxilato de metilo; formiato de 1-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)propan-2-ol; formiato de 7-metoxi-N-(3-metoxipropil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-amina; formiato de 3-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-lH,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)propan-1-ol; 3-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b] quinolin-9-il} amino)-1 -metilpirrolidin-2-ona; formiato de N-ciclopropil-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; formiato de 2-metoxi-N-[(3S)-oxolan-3-il]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; formiato de 2-metoxi-N-[(3R)-oxolan-3-il]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-aminaformate; 2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; formiato de 2-metoxi-N- {8 -oxabiciclo [3.2.1] octan-3 -il} -3 -[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; trifluoroacetato de 5-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-metilpiperidin-2-ona; formiato del (1S,3R)-3-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] acridin-9-il}amino)ciclopentan-1-ol; formiato del (1R,3R)-3-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)ciclopentan-1-ol; trifluoroacetato de 4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)piperidin-2-ona; trifluoroacetato de 1-etil-4-({2-metoxi-3 -[3 -(pirrolidin-1 -il)propoxi] acridin-9-il} amino)pirrolidin-2-ona; trifluoroacetato de 3-({2-metoxi-3 -[3 -(pirrolidin-1 -il)propoxi] acridin-9-il}amino)-1-(propan-2-il)pirrolidin-2-ona; trifluoroacetato de 1-ciclobutil-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)pirrolidin-2-ona; trifluoroacetato de 1-etil-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)piperidin-2-ona; formiato de 4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-(propan-2-il)piperidin-2-ona; trifluoroacetato de 5-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] acridin-9-il} amino)piperidin-2 ona; trifluoroacetato de N-[(2S)-butan-2-il] -2-metoxi-3 -[3 -(pirrolidin-1 - il)propoxi] acridin-9-amina; trifluoroacetato de N-[(2R)-butan-2-il]-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; trifluoroacetato de 2-metoxi-N-(2-metoxipropil)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; trifluoroacetato de 2-metoxi-N-[(oxolan-3-il)metil]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; trifluoroacetato de 2-metoxi-N-[(oxan-2-il)metil]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; trifluoroacetato del 3-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il} amino)propanonitrilo; trifluoroacetato de (1R,4R)-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-metilciclohexan-1-ol; trifluoroacetato de (1S,4S)-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-metilciclohexan-1-ol; formiato de N-(ciclopropilmetil)-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; formiato de 4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-2-metilbutan-2-ol; formiato de 1-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-2-metilpropan-2-ol; formiato de 4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)butanonitrilo; formiato de N-(2,6-dimetiloxan-4-il)-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; formiato de 3-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-metilpirrolidin-2-ona; formiato de 1-fluoro-7-metoxi-N-(2-metoxietil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; trifluoroacetato de (1S,3R)-3-({2-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)ciclopentan-1-ol; formiato de 2-metoxi-7-metil-N-(oxan-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; trifluoroacetato de la2,7-dimetoxi-N-(oxan-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; formiato de 5-fluoro-2-metoxi-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina; formiato de 8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[b]1,6-naftiridin-10-amina; formiato de 1-({7-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[b]1,8-naftiridin-5-il}amino)-2-metilpropan-2-ol; trifluoroacetato de 7-metoxi-N-(oxan-4-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina; trifluoroacetato de N-ciclopropil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina; y formiato de 3-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-il}amino)ciclobutan-1-ol se prepararon haciendo reaccionar los productos intermedios correspondientes I, I-1 a 1-14, II o III respectivamente, y las aminas adecuadas o sales de clorhidrato de amina apropiadas, siguiendo un procedimiento similar al descrito ya sea en el ejemplo 4 o en el ejemplo 15.

Ejemplos biológicos

Ejemplo 1

Determinación del ensayo de actividad enzimática G9a

Se usó el ensayo G9a AlphaLISA para detectar las modificaciones de metilo de un péptido de histona H3 biotinilado por los compuestos. Estas modificaciones se realizan mediante la actividad de la histona metil transferasa de la enzima G9a. El ensayo consiste en leer una señal quimioluminiscente a 615 nm; esta señal es generada por una excitación láser a 680 nm que transfiere un oxígeno singlete reactivo entre las microesferas donantes y las microesferas aceptoras. Las microesferas de los donantes se conjugan con estreptavidina y se unen a la biotina del péptido. Las microesferas aceptoras se conjugan con un anticuerpo que reconoce la marca de metilo G9a específica en el péptido. Si hay una marca de metilo en el péptido, las microesferas aceptoras se unirán al péptido. Tras la unión, las microesferas aceptoras estarán muy cerca (<200 nm) de las microesferas donantes y cuando las microesferas donantes se exciten, puede producirse la transferencia de oxígeno y se generará una señal fuerte. Si no hay una marca de metilo, la interacción entre las microesferas no se producirá y la señal estará en los niveles de fondo.

Para el ensayo, se usó la siguiente solución reguladora para preparar las reacciones: Tris-HCl 50 mM pH 9, NaCl 50 mM, Tween-20 al 0.01 % y DTT 1 mM (agregado fresco antes de iniciar las reacciones). El ensayo se establece agregando una concentración final de G9a 0.15 nM, S-adenosil-metionina 15 uM y péptido histona 3 biotinilado 100 nM (1-21). La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se inactiva mediante la adición de microesferas aceptoras (microesferas aceptoras de AlphaLISA anti-H3k9me2, PerkinElmer # AL117) a una concentración final de 20 ug/mL. Las microesferas aceptoras se incuban durante 1 hora. Después de 1 hora, las microesferas del donante se agregan a una concentración final de 20ug/mL (Alfa

Tabla 3

Ejemplo 2

Ensayo de inducción de hemoglobina fetal

Para todos los estudios se usaron células hematopoyéticas CD34+ de médula ósea criopreservadas obtenidas de donantes humanos adultos sanos. Se usó un sistema de cultivo libre de suero ex vivo de 21 días que consta de dos fases. En la fase de cultivo I (días de cultivo 1-7), las células CD34+ se colocaron en un medio que contenía medio completo StemPro-34 (1-glutamina, pen-strep y suplemento nutritivo StemPro-34) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con 50 ng/ml de SCF (HumanZyme, Chicago, IL), 50 ng/ml de ligando FLT3 (HumanZyme) y 10 ng/ml de IL-3 (HumanZyme). Durante la primera fase de cultivo (días 0-7), las células CD34+ se diferencian en poblaciones de células progenitoras que incluyen eritroblastos. Después de 7 días, las células se transfirieron a medio suplementado con eritropoyetina (EPO; Stemcell) (fase 2; días de cultivo 7-21) que se compone de lo siguiente: medio completo StemPro-34, 4 U/ml de EPO, mifepristona 3 |iM (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), 10 |ig/ml de insulina (Sigma Aldrich), 3 U/ml de heparina (Sigma Aldrich) y 0.8 mg/ml de holo transferrina (Sigma Aldrich). Los compuestos se agregan durante la fase 2; días 7-21 para evaluar la producción de hemoglobina fetal (véase Blood. 2015 Jul 30;126(5):665-72. Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/yglobin looping)

Los niveles de expresión de los genes de la a-, p- y y-globina se evalúan mediante análisis de PCR cuantitativos. Los niveles de proteína HbF se evalúan mediante el kit de cuantificación del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) de hemoglobina F humana (Betil Laboratory, Montgomery, TX, EE. UU.). Los porcentajes de células que expresan HbF se evalúan mediante análisis de citometría de flujo.

Ejemplos de formulación

Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente divulgación.

Formulación de comprimidos

Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se prensan en forma de comprimidos de una sola ranura.

Ingrediente Cantidad por tableta mg

compuesto de esta divulgación 400

maicena 50

croscarmelosa sódica 25

lactosa 120

estearato de magnesio 5

Formulación de cápsulas

Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura.

Ingrediente Cantidad por cápsula mg

compuesto de esta divulgación 200

lactosa secada por aspersión 148

estearato de magnesio 2

Formulación inyectable

Compuesto de la divulgación (por ejemplo, compuesto 1) en HPMC al 2 %, Tween 80 al 1 % en agua DI, pH 2.2 con MSA, c.s. hasta al menos 20 mg/mL

Composición de inhalación

Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, se mezclan 20 mg de un compuesto descrito en este documento con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mL de solución de cloruro de sodio al 0.9 %. La mezcla se incorpora a una unidad de administración por inhalación, tal como un nebulizador, que es apropiado para la administración por inhalación.

Composición de gel tópico

Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en este documento con 1.75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 mL de propilenglicol, 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL de alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora luego a recipientes, como tubos, que son apropiados para la administración tópica.

Composición de la solución oftálmica

Para preparar una composición de solución oftálmica farmacéutica, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en este documento con 0.9 g de NaCl en 100 mL de agua purificada y se filtra usando un filtro de 0.2 micrómetros. La solución isotónica resultante se incorpora luego en unidades de administración oftálmica, tales como recipientes de gotas para los ojos, que son apropiados para la administración oftálmica.

Solución de aerosol nasal

Para preparar una solución de pulverización nasal farmacéutica, se mezclan 10 g de un compuesto descrito en este documento con 30 mL de una solución reguladora de fosfato 0.05 M (pH 4.4). La solución se coloca en un administrador nasal diseñado para administrar 100 |iL del pulverizador para cada aplicación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

es un anillo de fórmula

en la que:

Z1 y Z2 son independientemente C (cuando R2 está unido a estos), CH o N; alqu es -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, o -O-(CH2)3-en el que -alqu-R1 está unido al carbono (a) o (b);

R1 es -NR6R7 (donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo o haloalcoxialquilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con Ra, Rb, o Rc seleccionado independientemente de alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, alquilcarbonilo y haloalquilcarbonilo) o espiroheterocicloamino en el que un átomo de nitrógeno del espiroheterocicloamino está unido a alqu;

R2 es alquilo, cicloalquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi o ciano;

R4 es hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres deuterios), -ORd (donde Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, dicicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilo en puente, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, o heterociclilalquilsulfonilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo en Rd están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi, y en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, o heterociclilalquilsulfonilo en Rf están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, haloalquilo, y haloalcoxi y además en el que alquileno en aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, y cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres deuterios;

el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cicloalquilo de 5- o 6- o 7-miembros, o heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con Ri, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que

R4 es hidrógeno, alquilo, -ORd (donde Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo) en el que arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rd y Rf están opcionalmente sustituidos con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; y

el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente selecfcfionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cicloalquilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; opcionalmente en el que el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionado entre metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y además opcionalmente

en el que el anillo B es fenilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en el que el anillo B es cicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; opcionalmente

en el que el anillo B es ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo; opcionalmente

en el que el anillo B es ciclopentilo o ciclohexilo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que Z1 y Z2 son C o CH.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que -alqu-R1 está unido al carbono (a).

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que -alqu-R1 está unido al carbono (a) y R2 está unido al carbono (b).

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R1 es -NR6R7 donde -Nr 6R7 es amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, o dietilamino.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, y halo; opcionalmente en el que R1 es azetidin-1-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, o tetrahidrofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido con Ra o Rb independientemente seleccionados entre metilo, hidroxilo, metoxi, y flúor.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que -alqu-R1 es -O-(CH2)3-pirrolidin-1-il o -O-(CH2)3-piperidin-1-il, o - O-(CH2)3-morfolin-4-il, cada uno opcionalmente sustituido con Ra o Rb independientemente seleccionados entre metilo, hidroxilo, metoxi, y flúor.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que -alqu-R1 es -O-(CH2)3-R1 donde R1 es pirrolidin-1-il, 3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il, 3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il, 3-fluoroazetidinilo, 3-fluoropirrolidinilo, 3(R)-fluoropirrolidinilo, o 3(S)-fluoropirrolidinilo.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R2 es alquilo, halo, o alcoxi.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es hidrógeno.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es alquilo.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es -ORd (donde Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rd está opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; opcionalmente en el que R4 es -O-alquilo; u opcionalmente

en el que R4 es -O-cicloalquilo.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o alquilsulfonilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rf está opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; opcionalmente

en el que R4 es NReRf (donde Re es hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo) en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ya sea solo o en cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo en Rf está opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; además opcionalmente

en el que R4 es -NH-alquilo; o además opcionalmente

en el que R4 es -NH-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; o además opcionalmente

en el que R4 es -NH-heterociclilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; o además opcionalmente

en el que R4 es -NH-cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con Rg o Rh independientemente seleccionado entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi; o además opcionalmente

en el que R4 es -NH-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh, o Ri independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi.

17. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:

2-metoxi-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2-metoxi-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-acridin-9-amina;

2-metoxi-N-(oxan-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-acridin-9-amina;

2-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2-metoxi-N-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-ol;

9-etoxi-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridina;

2-cloro-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

N,2-dimetil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

N-etil-2-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2- metil-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

3- [3-(dietilamino)propoxi]-2-metoxi-N-metilacridin-9-amina;

2-metoxi-N-metil-3-[3-(piperidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

7-metoxi-N-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina;

7-m etoxi-6-[3-(p irro lid in-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridina;

7-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina;

7-metoxi-N-(propan-2-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-(oxan-4-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}-1-metilpiperidin-4-amina;

7-metoxi-N-(propan-2-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina;

7-metoxi-N-(oxan-4-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina;

N-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}-1-(propan-2-il)piperidin-4-amina; 7-metoxi-N-metil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina;

7-metoxi-N-metil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-etil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-etil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina;

6- [3-(3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi]-7-metoxi-N-metil-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

2-metoxi-3-[3-(morfolin-4-il)propoxi]-N-(propan-2-il)acridin-9-amina;

N-cidopropil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N-(cidopropilmetil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7- metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

2-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)etan-1-ol;

N-cidobutil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N-cidopentil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-propil-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-(2-metoxietil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-[(oxetan-3-il)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}piridin-2-amina;

N-(cidobutilmetil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-(2-metilpropil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N-(2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-[(1-metilcidopropil)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina; N-tert-butil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N-bencil-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}metanosulfonamida;

N-[(3,3-difluorocidobutil)metil]-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina; N-(3,3-difluorocidobutil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina; 7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-N-(3,3,3-trifluoropropil)-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N-(cidopropilmetil)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina; N -(2,6-d im etiloxan-4-il)-7-m etoxi-6-[3-(p irro lid in-1-il)propoxi]-1H ,2H ,3H -cidopenta[b]qu ino lin-9-am ina;

7-metoxi-N-[(piridin-2-il)metil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-[(piridin-3-il)metil]-6-[3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-(3-metoxicidobutil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

(1s,3s)-3-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)cidobutan-1-ol;

5-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)-1-metilpiperidin-2-ona;

2- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)propano-1,3-diol;

4-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il} amino)pirrolidin-2-ona;

4- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)-1-metilpirrolidin-2-ona;

5- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)piperidin-2-ona;

4-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)-1-metilpiperidin-2-ona;

4- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)piperidin-2-ona;

N-(dicidopropilmetil)-7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

N1-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}hexano-1,6-diamina;

7-metoxi-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

7-metoxi-N-(oxetan-3-il)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

1-({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)-2-metilpropan-2-ol;

N-{7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}-1-metil-1H-pirazol-3-amina;

Metil 3-[({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)metil]azetidina-1-carboxilato; 1- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)propan-2-ol;

7-metoxi-N-(3-metoxipropil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-amina;

3- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-cidopenta[b]quinolin-9-il}amino)propan-1-ol;

3- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H,2H,3H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)-1-metilpirrolidin-2-ona;

N-ciclopropil-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2- metoxi-N-[(3S)-oxolan-3-il]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2-metoxi-N-[(3R)-oxolan-3-il]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2- metoxi-N-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

5- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-l-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-metilpiperidin-2-ona;

(1S,3R)-3-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)ciclopentan-1-ol;

(1R,3R)-3-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)ciclopentan-1-ol;

4- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)piperidin-2-ona;

1-etil-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)pirrolidin-2-ona;

3- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-(propan-2-il)pirrolidin-2-ona;

1-ciclobutil-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)pirrolidin-2-ona;

1-etil-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)piperidin-2-ona;

4- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-(propan-2-il)piperidin-2-ona; 5- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)piperidin-2-ona;

N-[(2S)-butan-2-il]-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

N-[(2R)-butan-2-il]-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)etan-1-ol;

3- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)propan-1-ol;

2-metoxi-N-(2-metoxipropil)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2-metoxi-N-[(oxolan-3-il)metil]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2- metoxi-N-[(oxan-2-il)metil]-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

3- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)propanonitrilo;

(1R,4R)-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-metilcidohexan-1-ol; (1S,4S)-4-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-metilcidohexan-1-ol; N-(cidopropilmetil)-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

4- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-2-metilbutan-2-ol;

1- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-2-metilpropan-2-ol;

Ácido 2-({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)acético;

2- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)acetato de metilo;

4- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)butanonitrilo;

N-(2,6-dimetiloxan-4-il)-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

3- ({2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)-1-metilpirrolidin-2-ona;

2-metoxi-N-metil-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]acridin-9-amina;

2-metoxi-N-metil-3-[(1-metilpiperidin-3-il)metoxi]acridin-9-amina;

1- fluoro-7-metoxi-N-(2-metoxietil)-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

(1S,3R)-3-({2-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-il}amino)ciclopentan-1-ol;

2- cloro-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2-metoxi-7-metil-N-(oxan-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2,7-dimetoxi-N-(oxan-4-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

2- metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]-N-(oxan-4-il)acridin-9-amina;

3- [3-(3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi]-2-metoxi-N-metilacridin-9-amina;

2- etoxi-N-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

3- etoxi-N-metil-2-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

3-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-metoxi-N-metilacridin-9-amina;

5- fluoro-2-metoxi-N-(propan-2-il)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-amina;

8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[b]1,6-naftiridin-10-amina;

8-metoxi-N-(propan-2-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[b]1,5-naftiridin-10-amina;

1-({7-metoxi-8-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzo[b]1,8-naftiridin-5-il}amino)-2-metilpropan-2-ol; N-cidopropil-7-m etoxi-6-[3-(p irro lid in-1-il)propoxi]-1 ,2 ,3,4-te trah idroacrid in-9-am ina;

2- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-l-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-il}amino)etan-1-ol; y

3- ({7-metoxi-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-il}amino)cidobutan-1-ol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto seleccionado entre 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]acridin-9-ol y N-metM-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]acridin-9-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica de la reivindicación 19 para su uso en un método de inhibición de G9a en un paciente, comprendiendo el método administrar al paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 19.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad de células falciformes, beta-talasemia, cáncer, inflamación y enfermedades autoinmunes.

22. Un compuesto de fórmula (II):

en la que:

en las que:

R3 es hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, o ciano;

X es halo, tosilato, mesilato, o triflato; y

el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cicloalquilo de 5- o 6- o 7-miembros, o heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con Rj, Rk, o R1 independientemente seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, y haloalcoxi;

o una sal del mismo.