JP6894914B2 - ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、2016年2月17日に出願された米国仮出願第62/296,484号及び2016年6月16日に出願された米国仮出願第62/351,208号の利益を主張するものである。
本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼG9aおよび/またはGLP阻害剤であって、従ってG9aおよび/またはGLPの阻害により治療可能な疾患(例えば、癌やβ−サラセミア、鎌状赤血球病等のヘモグロビン症など)の治療に有用である、特定の化合物を提供する。さらに、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物の製造のための方法および中間体も提供する。
[式中、
ここで
Z1およびZ2は、独立してC(R2またはR3がそれに結合している場合)、CH、またはNであり;
Z3は、NH、N−アルキル、OまたはSであり;
Z4は、N(−alk−R1がそれに結合している場合)、NH、N−アルキル、OまたはSであり;
alkはアルキレンであって、該アルキレン鎖の1個または2個の炭素原子は、場合によりNR(ここでRは水素またはアルキル)、O、SまたはSO2に置き換わっていてもよく、該アルキレン鎖は、場合によりハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
−alk−R1は、環(i)の炭素(a)または(b)、環(ii)または(iii)の炭素(c)または(d)、または環(iv)のZ4または炭素(c)に結合しており;
R1は、−NR6R7(ここでR6およびR7は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである)、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立に選択されるRa、RbまたはRcで置換されていてもよいヘテロサイクリル、またはスピロヘテロシクロアミノであって、該スピロヘテロシクロアミノの窒素原子はalkに結合しており;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノであり;
R3は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシまたはシアノであるか、またはR3は、式(ii)、(iii)および(iv)で示される環に存在せず;
R4は、水素、場合により1、2または3個の重水素で置換されていてもよいアルキル、−ORd(ここでRdは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである)、またはNReRf(ここで、Reは水素またはアルキルであり、Rfは水素、アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、架橋されたヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルまたはヘテロサイクリルアルキルスルホニルである)であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRd中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよく、およびシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRf中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、またはヘテロサイクリルアルキルスルホニルにおいて、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよく、およびさらに、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、およびシクロアルキルアルキルにおけるアルキレンは、場合により1、2または3個の重水素で置換されていてもよく;
環Bは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5−または6−員のヘテロアリール、5−または6−または7−員のシクロアルキルまたは5−または6−または7−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるRj、RkまたはRlで置換されていてもよい]
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
定義
本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、特に明記しない限り、本願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩;または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン)で置き替わっているか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に見ることができる。
(1)疾患を予防すること、すなわち、その疾患にさらされるか、またはその疾患にかかりやすいけれどもその疾患の症状をまだ経験または呈していない哺乳動物において、その疾患の臨床的症状を引き起こさせないこと;
(2)疾患を阻害すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の進行を停止または遅らせること;または
(3)疾患を緩和すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状を軽減すること
が含まれる。
以下のさらなる実施形態1〜13において、本開示は以下を包含する:
1.発明の概要で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。実施形態1において、化合物の1つの群において
[式中、
Z1およびZ2は、独立してC(R2またはR3がそれに結合している場合)、CH、またはNであり;
Z3は、NH、N−アルキル、OまたはSであり;
Z4は、N(−alk−R1がそれに結合している場合)、NH、N−アルキル、OまたはSであり;
alkはアルキレンであって、該アルキレン鎖の1個または2個の炭素原子は、場合によりNR(ここでRは水素またはアルキル)、O、SまたはSO2に置き換わっていてもよく、該アルキレン鎖は、場合によりハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
−alk−R1は、環(i)の炭素(a)または(b)、環(ii)または(iii)の炭素(c)または(d)、または環(iv)のZ4または炭素(c)に結合しており;
R1は、−NR6R7(ここでR6およびR7は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである)、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立に選択されるRa、RbまたはRcで置換されていてもよいヘテロサイクリル、またはスピロヘテロシクロアミノであって、該スピロヘテロシクロアミノの窒素原子はalkに結合しており;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノであり;
R3は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシまたはシアノであるか、またはR3は、式(ii)、(iii)および(iv)で示される環に存在せず;
R4は、水素、場合により1、2または3個の重水素で置換されていてもよいアルキル、−ORd(ここでRdは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである)、またはNReRf(ここで、Reは水素またはアルキルであり、Rfは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルまたはヘテロサイクリルアルキルスルホニルである)であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRd中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよく、およびシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRf中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、またはヘテロサイクリルアルキルスルホニルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよく、およびさらに、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、およびシクロアルキルアルキルにおけるアルキレンは、場合により1、2または3個の重水素で置換されていてもよく;
環Bは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5−または6−員のヘテロアリール、5−または6−員のシクロアルキルまたは5−または6−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるRj、RkまたはRlで置換されていてもよい]。
また、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは、単独であるいはRf中のアラルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよい、
実施形態1の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその中に含まれる群。
実施形態2において、化合物の1つの群において、R4は、水素、アルキル、−ORd(ここで、Rdは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキルである)、またはNReRf(ここで、Reは水素またはアルキルであり、Rfは、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである)であって、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRdおよびRf中のアラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよい。
実施形態6において、化合物の1つの群において、Z1およびZ2がNである。
実施形態6において、化合物の他の群において、Z1またはZ2がNである。
実施形態6において、化合物のさらなる他の群において、Z1およびZ2はCまたはCHである。実施形態6において、化合物のさらなる他の群において、−alk−R1は環(i’)の炭素(a)に結合している。実施形態6において、化合物のさらなる他の群において、−alk−R1は炭素(a)に結合しており、R2が環(i’)の炭素(b)に結合している。実施形態6において、化合物のさらなる他の群において、−alk−R1は炭素(a)に結合しており、R2が環(i’)の炭素(b)に結合しており、Z1およびZ2はCHである。
環Aが式(ii)で示される化合物群における、化合物の1つの群において、Z3はOである。環Aが式(ii)で示される化合物群における、化合物の他の群において、Z3はSである。環Aが式(ii)で示される化合物群における、化合物のさらなる他の群において、Z3はNHまたはN−アルキルである。環Aが式(ii)で示される化合物群およびその中に含まれる群における、化合物の1つの群において、、−alk−R1はその環の炭素(c)に結合している。
、別の群の化合物において、R4は、−NH−(ヒドロキシアルキル)または−NH−(アルコキシアルキル)であり、好ましくは、R4は、−NH−(2−ヒドロキシエチル)、−NH−(3−ヒドロキシブチル)、−NH−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、−NH−(2−ヒドロキシプロピル)、−NH−(3−ヒドロキシプロピル)、−NH−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、−NH−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)、−NH−(2−メトキシエチル)、−NH−(2−メトキシプロピル)、−NH−(3−メトキシプロピル)、−NH−(3−メトキシ−3−メチルブチル)または−NH−(3−メトキシプロピル)である。実施態様13において、別の化合物群において、R4は、NH−(ヒドロキシアルキル)または−NH−(アルコキシアルキル)であり、好ましくは、R4は、−NH−(2−ヒドロキシエチル)、−NH−(2−ヒドロキシブチル)、NH−(2−ヒドロキシ−2−メチルブチル)、−NH−(2−メトキシエチル)、−NH−(2−メトキシ−2−メチルブチル)または−NH−(2−メトキシブチル)である。実施態様13において、別の化合物群において、R4は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択されるRg、Rh、またはRiで置換されていてもよい、−NH−ヘテロサイクリルアルキルであり、好ましくは、R4は、−NH−CH2−オキセタン−3−イル、−NH−CH2−ピペリジン−4−イル、−NH−CH2−テトラヒドロピラン−4−イル、−NH−CH2−(テトラヒドロピラン−2−イル)、−NH−CH2−(テトラヒドロフラン−3−イル)、−NH−CH2−(1−アルキルピペリジン−4−イル)、−NH−CH2−(1−(メトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)、−NH−(CH2)2−オキセタン−3−イル、−NH−(CH2)2−ピペリジン−4−イルエチル、−NH−(CH2)2−テトラヒドロピラン−4−イル、−NH−(CH2)2−テトラヒドロフラン−3−イル、−NH−(CH2)2−(1−アルキルピペリジン−4−イル)または−NH−(CH2)2−モルホリン−4−イルである。実施態様13において、別の化合物群において、R4は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択されるRg、Rh、またはRiで置換されていてもよい、−NH−ヘテロサイクリルアルキルであり、好ましくは、R4は、−NH−CH2−オキセタン−3−イル、−NH−CH2−ピペリジン−4−イル、−NH−CH2−テトラヒドロピラン−4−イル、−NH−CH2−(テトラヒドロフラン−3−イル)、−NH−CH2−(1−アルキルピペリジン−4−イル)、−NH−(CH2)2−オキセタン−3−イル、−NH−(CH2)2−ピペリジン−4−イルエチル、−NH−(CH2)2−テトラヒドロピラン−4−イル、−NH−(CH2)2−テトラヒドロフラン−3−イル、または−NH−(CH2)2−(1−アルキルピペリジン−4−イル)である。実施態様13において、別の化合物群において、R4は−NH−ハロアルキル、好ましくは、R4は、−NH−2−フルオロエチル、−NH−2,2−ジフルオロエチル、−NH−(3,3,3−トリフルオロエチル)、−NH−(3−フルオロプロピル)、−NH−(3,3−ジフルオロプロピル)または−NH−(3,3,3−トリフルオロプロピル)である。実施態様13において、別の化合物群において、R4は、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択されるRgまたはRhで置換されていてもよい−NH−ヘテロアラルキルであり、好ましくは、R4は、−NH−CH2−ピリジン−2−イル、−NH−CH2−ピリジン−3−イルまたは−NH−CH2−ピリジン−4−イルである。
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示される方法によって製造することができる。
スキーム1
式(I)の化合物の調製に有用な中間体またはその塩も提供される。さらなる実施形態では、式(II)で示される中間体またはその塩が提供される。
[式中、Xはハロ(例えばクロロ)、トシラート、メシラートまたはトリフラートであり;その他の置換基は、式(I)について本明細書で定義した通りである(上記の実施形態1および3〜9のいずれかおよびその中に含まれる群など)。式(II)で示される中間体の実施形態において、中間体の1つの群において、Xはハロ、好ましくはクロロである。代表的な中間体を実施例に示す。
本開示の化合物のG9a阻害活性は、以下の生物学的実施例1に記載のインビトロアッセイを用いて試験することができる。刺激された胎児ヘモグロビンに対する本開示の化合物の能力は、以下の生物学的実施例2に記載のインビトロアッセイを用いて試験することができる。
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性をもたらす薬剤について許容された投与様式のいずれかによって、治療上有効な量で投与される。本開示の化合物の治療上有効な量は、患者の体重1kgあたり1日あたり約0.01〜約500mgの範囲であり、単回または複数回投与することができる。適切な投与量レベルは、約0.1〜約250mg/kg/日、約0.5〜約100mg/kg/日である。適切な投与量レベルは、約0.01〜約250mg/kg/日、約0.05〜約100mg/kg/日、または約0.1〜約50mg/kg/日であり得る。この範囲内で、用量は、約0.05〜約0.5mg/kg/日、約0.5〜約5mg/kg/日または約5〜約50mg/kg/日であり得る。経口投与用として、組成物を、約1.0〜約1000mgの活性成分、具体的には、約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000mgの活性成分、を含有する錠剤の形態で提供することができる。本開示の化合物、すなわち活性成分、の実際の量は、治療すべき疾患の重篤度、患者の年齢および相対的な健康状態、利用される化合物の効力、投与の経路および形態、その他の様々な因子に依存する。
エルブロゾル(R-55104としても知られる)、ドラスタチン10(DLS-10およびNSC-376128としても知られる)、ミボブリンイセチオネート(CI-980としても知られる)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモライド(NVP-XX-A-296としても知られる)、ABT-751(Abbott、E-7010としても知られる)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンAおよびアルトリルチンC)、スポンギスタチン(スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、およびスポンギスタチン9など)、塩酸セマドチン(LU-103793およびNSC−D−669356としても知られる)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デオキシエポチロンAまたはdEpoAとしても知られる)、エポチロンD(KOS-862、dEpoBおよびデオキシエポチロンBとしても知られる)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(BMS-310705としても知られている)、および21−ヒドロキシエポチロンD(デスオキシエポチロンFおよびdEpoFとしても知られている)、26−フルオロエポチロンなど)、アウリスタチンPE(NSC-654663としても知られている)、ソブリドチン(TZT-1027としても知られる)、LS-4559-P(Pharmacia、LS-4577としても知られる)、LS-4578(Pharmacia、 LS−477−Pとしても知られる)、LS-4777(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa、WS−9885Bとしても知られる)、GS−164(Takeda)、GS−198(Takeda)、KAR−2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF、ILX-651およびLU-223651としても知られている)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/協和発酵)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/協和発酵)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(LY-355703としても知られている)、AC-7739(Ajinomoto、AVE-8063AおよびCS−39.HClとしても知られている)、AC−7700(Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、RPR-258062Aとしても知られている)、ビトリルバアミド、ツブリシンA、カナデセン、センタウレジイン(NSC−106969としても知られる)、T−138067(Tularik、T-67、TL-138067およびTI-138067としても知られている)、COBRA-1(Parker Hughes Institute、DDE−261およびWHI−261としても知られる)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(BTO-956およびDIMEとしても知られる)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアナライドB.ラウリマライド、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても知られる)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、MF−569としても知られる)、ナルコシン(NSC−5366としても知られる)、ナスカピン、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、M-191としても知られる)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T−138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(NSC−698666としても知られる)、3−1AABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tuiarik、T−900607としても知られる)、RPR−115781(Aventis)、エリュテロビン(デスメチルエリュテロビン、デスエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンA、Z−エリュテロビンなど)、カリバエオシド、カリバエオリン、ハロコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、タカロノリドA、TUB−245(Aventis)、A−259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(−)−フェニルアヒスチン(NSCL−96F037としても知られる)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、マイオセベリンB、D−43411(Zentaris、D−81862としても知られる)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(SPA−110、 トリフルオロ酢酸塩としても知られる)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、レバベスタチンリン酸ナトリウム、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、およびSSR−250411(Sanofi)。
以下の式(I)の化合物および中間体(参考例)の調製は、当業者が本開示をより明確に理解し実施することを可能にするために記載するものである。それらは、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にその例示的かつ代表的なものとしてみなされるべきである。
参考例1
9−クロロ−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I)の合成
2Lの丸底フラスコに、4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸メチル(100g、548.93mmol、1.00当量)、1−クロロ−3−ヨードプロパン(224g、1.10mol、2.0当量)、K2CO3(22.7g、3.00当量)を加え、続いてCH3CN(1L)を添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物4−(3−クロロプロポキシ)−3−メトキシ安息香酸メチルを白色固体(128g、90%)として得た。
氷塩浴中の1L容三首丸底フラスコ中、無水酢酸(500mL)中の4−(3−クロロプロポキシ)−3−メトキシ安息香酸メチル(50.0g、193.28mmol、1.00当量)の0℃の溶液に、濃硝酸(20mL)をよく撹拌しながら滴下した。得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで(約30分間)、氷塩浴中で攪拌した。反応混合物を1Lの氷水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去して、所望の粗生成物4−(3−クロロプロポキシ)−5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸メチルを褐色の油状物(60g)として得た。
CH3CN(1L)中のメチル4−(3−クロロプロポキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾエート(粗製物60.0g、193.28mmol、1.00当量)の室温の溶液に、ピロリジン(41.3g、580.70mmol、3.00当量)、NaI(58.2g、2.00当量)、炭酸カリウム(66.9g、484.05mmol、2.50当量)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(3.57g、9.67mmol、0.05当量)を順次加えた。得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物5−メトキシ−2−ニトロ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]安息香酸メチルを褐色の油状物として得た(43.2g、2工程での収率66%)。
酢酸エチル(300mL)および水(150mL)中の5−メトキシ−2−ニトロ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]安息香酸メチル(30.0g、88.66mmol、1.00当量)の室温の溶液に、鉄粉(19.9g、4.00当量)および酢酸アンモニウム(41.0g、531.91mmol、6.00当量)を添加した。得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで油浴中100℃にて3時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。水相を10%MeOH/CH2Cl2の混合溶媒で逆抽出した。有機溶媒を減圧下で除去し、所望の粗生成物2−アミノ−5−メトキシ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]安息香酸メチルを褐色の粗油状物として得た(21.3g、78%)。
N2雰囲気下でパージし、N2雰囲気下に維持した50mL容丸底フラスコに、メチル2−アミノ−5−メトキシ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾエート(1.00g、3.24mmol、1.00当量)、ヨードベンゼン(662mg、3.24mmol、1.20当量)、Pd2(dba)3(149mg、0.16mmol、0.05当量)、キサントホス(188mg、0.32mmol、0.10当量)、Cs2CO3(3.18g、9.76mmol、3.00当量)およびトルエン(20mL)を加えた。得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10%MeOH/CH2Cl2で希釈し、セライトパッドで濾過した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、10%MeOH/CH2Cl2の混合溶媒を溶出液として用いる、10gシリカゲルカラム(Biotage(登録商標)RSNAP Cartridge)のフラッシュクロマトグラフィーに付し、5−メトキシ−2−(フェニルアミノ)−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]安息香酸メチルを黄色の固体として得た(432mg、35%)。
50mL容の丸底フラスコに、5−メトキシ−2−(フェニルアミノ)−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]安息香酸メチル(432mg、1.12mmol、1.00当量)、NaOH(100mg、2.50mmol、2.22当量)、H2O(2mL)およびMeOH(10mL)を加えた。得られた混合物を80℃で60分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、2N HCl水溶液でpH=7.0に中和し、10%MeOH/CH2Cl2の混合溶媒で3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、所望の粗製物5−メトキシ−2−(フェニルアミノ)−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]安息香酸が黄色固体として得た(403mg、97%)。
50mL容の丸底フラスコに5−メトキシ−2−(フェニルアミノ)−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]安息香酸の粗製物(403mg、1.09mmol、1.00当量)、次いでPOCl3(5.00g、32.61mmol、30.0当量)を加えた。得られた混合物をN2下、100℃にて16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣にH2Oを加え、混合物を1N NaOH水溶液で中和した。得られた溶液を10%MeOH/CH2Cl2の混合溶媒で3回抽出し、有機層を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去し、9−クロロ−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジンの粗生成物を黄色固体として得た(326mg、81%)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 371.
9−クロロ−7−メトキシ−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノロン(中間体II)の合成
工程1
MeOH/THF/水(1:1:1,25mL)の混合溶媒中の(2−アミノ−5−メトキシ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾエート(5.00g;16.21mmol;1.00当量、参考例1の工程4で調製)の室温の溶液に、LiOH(0.58g;24.32mmol;1.50当量)を加えた。この得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで60℃で7時間撹拌し、室温に冷却し、HOAc(1.46g、24.4mmol、1.50当量)で処理した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を一晩加圧下に置き、30%iPrOH/クロロホルムに再溶解した。固体を濾別し、MeOHで洗浄した。有機溶液を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去し、所望の粗生成物2−アミノ−5−メトキシ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)安息香酸を茶色のシロップ(5.5g)として得た。
2−アミノ−5−メトキシ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]安息香酸(5.50g;18.69mmol;1.00当量)およびシクロペンタノン(1.89g;22.42mmol;1.20当量)に、POCl3(15mL)を添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水にゆっくり注ぎ、20%NaOH水溶液でpH約12まで中和した。得られた混合物を25%iPrOH/クロロホルムの混合溶媒で3回抽出し、有機層を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、溶媒B(溶媒B:0.1%NH4OH/10%MeOH/CH2Cl2)中の0−100%溶媒A(溶媒A:3%NH4OH/MeOH)を溶出液として用いる40gのシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の9−クロロ−7−メトキシ−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリンを茶色の固体(1.55g、23%)として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 361.
9−クロロ−7−メトキシ−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン(中間体III)の合成
9−クロロ−3−[3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]−2−メトキシアクリジン(中間体I−1)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1.
{3−[(9−クロロ−2−メトキシアクリジン−3−イル)オキシ]プロピル}ジエチルアミン トリフルオロ酢酸塩(中間体I−2)
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 373.2.
9−クロロ−2−メトキシ−3−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−3)の合成
9−クロロ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−4)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 341.1.
9−クロロ−2−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−5)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 355.1.
2,9−ジクロロ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−6)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375.1.
{3−[(9−クロロ−2−メトキシアクリジン−3−イル)オキシ]プロピル}ジメチルアミン トリフルオロ酢酸塩(中間体I−7)
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 345.2.
9−クロロ−2−メトキシ−7−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−8)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2.
9−クロロ−2,7−ジメトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−9)の合成
工程5でヨードベンゼンの代わりに4−ヨードアニソールを用いること以外は、中間体Iの合成について記載した合成手順(参考例1)に従って、標題化合物を4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸メチルから製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてCH2Cl2中の0−100%溶媒A(溶媒A:3%NH4OH/MeOH)を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 401.1.
1−[3−({10−クロロ−8−メトキシベンゾ[b]1,5−ナフチリジン−7−イル}オキシ)プロピル]ピロリジン(中間体I−10)の合成
250mL容の丸底フラスコに、2−メトキシ−5−ニトロフェノール(5.00g、29.56mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)、炭酸カリウム(8.10g、58.61mmol、2.00当量)および1−(3−クロロプロピル)ピロリジン(5.99g、40.57mmol、1.10当量)を加えた。得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、10%MeOH/CH2Cl2を溶出液とするシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−[3−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)プロピル]ピロリジンを黄色の油状物(4.80g、58%)として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 281.1.
250mL容の丸底フラスコに、1−[3−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)−プロピル]ピロリジン(4.80g、17.12mmol、1.00当量)、メタノール(100mL)および10%Pd/C(500mg)を加えた。フラスコを脱気し、H2で5回パージした。混合物を室温で4時間、H2雰囲気下で撹拌し、固体を濾別した。減圧下で有機溶媒を除去し、4−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アニリンの粗生成物を黄褐色の油として得た(4.10g、96%)。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 251.2.
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気下に維持した100mL容の丸底フラスコに、4−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アニリン(1.80g、7.2mmol、1.00当量)、ジオキサン(60mL)、3−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(1.51g、7.2mmol、1.00当量)、キサントホス(208mg、0.36mmol、0.05当量)、Cs2CO3(4.7g、14.4mmol、2.00当量)およびPd(OAc)2(80mg、0.36mmol、0.05当量)を加えた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した後、室温に冷却した。固体をセライトの小さなパッドで濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、13%MeOH/CH2Cl2を溶出液として用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3−([4−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ)ピリジン−2−カルボン酸メチルを黄色の固体(1.21g、44%)として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.2.
25mL容の丸底フラスコに、3−([4−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ)ピリジン−2−カルボン酸エチル(1.2g、3.11mmol、1.00当量)、メタノール(12mL)、水(3mL)および水酸化ナトリウム(249mg、6.3mmol、2.00当量)を加えた。得られた溶液を60℃で16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水(5mL)で希釈し、HCl(1.0N)水溶液でpH6〜7に酸性化した。混合物を10%MeOH/CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3−([4−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ)ピリジン−2−カルボン酸を黄色の固体(0.98g、85%)として得た。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.2.
中間体Iの合成について記載した合成手順(参考例1、工程7)に従って、標題化合物を3−([4−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ)ピリジン−2−カルボン酸から製造した。最終生成物の粗製物を、溶出液としてCH2Cl2中の0−100%溶媒A(溶媒A:3%NH4OH/MeOH)を用いる、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.49g、50%)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.
9−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−11)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1.
1−[3−({5−クロロ−7−メトキシベンゾ[b]1,8−ナフチリジン−8−イル}オキシ)プロピル]ピロリジン(中間体I−12)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.
1−[3−({10−クロロ−8−メトキシベンゾ[b]1,6−ナフチリジン−7−イル}オキシ)プロピル]ピロリジン(中間体I−13)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1.
9−クロロ−1−フルオロ−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−14)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1.
9−クロロ−2−メトキシ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]アクリジン(中間体I−15)の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 387.1
実施例1
2−メトキシ−N−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミンの合成
100mL容の圧力タンク反応器に、9−クロロ−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジンの粗製物(320mg、0.86mmol、1.00当量、中間体I)およびCH3NH2(15mL、EtOH中30%)を加えた。反応容器を密閉し、混合物を130℃で4時間撹拌した後、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残留物を3mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、濾過した後、逆相分取HPLCカラムクロマトグラフィー(Prep-C18、5μMOBDカラム、19×250mm、SunFire;水中40%から48%MeCN(いずれも0.05%TFAを含有)のグラジエント(7分間)溶出、流速:20mL/分、検出器UV波長:254nm)で精製した。所望のHPLC画分を減圧下で濃縮した。残留物を20%炭酸ナトリウム水溶液10mLで処理し、10%MeOH/CH2Cl2の混合溶媒で5回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、標題の化合物を橙色の固体として得た(95.6mg、30%)。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 366.5.
2−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
2−メトキシ−N−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H,2H,3H−シクロペンタン[b]キノリン−9−アミン ギ酸塩の合成
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.2.
2−メトキシ−N−メチル−3−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
500mL容の丸底フラスコに、4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸メチル(15.00g、47.27mmol、1.00当量)、MeOH(150mL)および10%Pd/c(3.00g)の混合物を加えた。この混合物を脱気し、水素で3回パージした。得られた混合物を25℃で16時間攪拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸メチルを灰色の固体として得た(8.5g、91%)。
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 198.1.
250mL容の丸底フラスコに、2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸メチル(5.00g、25.36mmol、1.00当量)、トルエン(100mL)、ヨードベンゼン(6.20g、30.39mmol、1.20当量)、Pd2(dba)3(1.31g、1.27mmol、0.05当量)、キサントホス(1.47g、2.54mmol、0.10当量)およびCs2CO3(24.80g、76.12mmol、3.00当量)の混合物を加えた。得られた混合物をN2下、100℃で16時間撹拌した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取用MPLC(Prep-C18、20〜45μM、120g、Tianjin Bonna-Agela Technologies;水中40%から50%MeCN(両溶媒は0.05%のTFAを含有)のグラジエント溶出(10分間))で精製し、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(フェニルアミノ)安息香酸メチルを灰色の固体(2.1g、32%)として得た。
LCMS(ES) [M+1]+ m/z 274.1.
50mL容の丸底フラスコに、水(10mL)中の、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(フェニルアミノ)安息香酸メチル(2.00g、7.32mmol、1.00当量)、メタノール(10mL)および水酸化リチウム一水和物(0.60g、14.65mmol、2.00当量)の混合物を加えた。得られた溶液を50℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈し、1M HCl水溶液(約pH6)で酸性化した。固体を濾過により回収して、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(フェニルアミノ)安息香酸を灰色の固体(1.60g、84%)として得た(1.60g、84%)。
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(フェニルアミノ)安息香酸(1.5g、5.79mmol、1.00当量)およびPOCl3(20mL)を50mL容の丸底フラスコに入れた。得られた溶液を80℃にて4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、水(100mL)を加えることによりクエンチした。混合物を2.0M炭酸ナトリウム水溶液(約pH6)で塩基性化した。混合物を10%MeOH/CH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、9−クロロ−2−メトキシアクリジン−3−オールを灰色の固体として得た(1.20g、80%)。
50mL容の丸底フラスコに、tert−ブチル3−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(230mg、0.87mmol、1.00当量)、DMF(10mL)、9−クロロ−2−メトキシアクリジン−3−オール(226mg、0.87mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(240mg、1.74mmol、2.00当量)およびKI(290mg、1.74mmol、2.00当量)の混合物を加えた。得られた混合物を100℃にて16時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル3−[[(9−クロロ−2−メトキシアクリジン−3−イル)オキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
LCMS(ES) [M+1]+ m/z 443.2.
50mL容の密封管に、tert−ブチル3−[[(9−クロロ−2−メトキシアクリジン−3−イル)オキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(340mg、0.77mmol、1.00当量)およびメタンアミン(20mL、EtOH中1.0M)の混合物を入れた。得られた溶液を密閉し、80℃で4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、tert−ブチル3−((2−メトキシ−9−(メチルアミノ)アクリジン−3−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを黄色の固体として得た(360mg、粗製物)。
LCMS(ES) [M+1]+ m/z 438.3.
CH2Cl2(10mL)中のtert−ブチル3−([[2−メトキシ−9−(メチルアミノ)アクリジン−3−イル]オキシ]メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.69mmol、1.00当量)の溶液にHCl(ガス)で飽和させたジオキサンの溶液(10mL)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、2−メトキシ−N−メチル−3−(ピロリジン−3−イルメトキシ)アクリジン−9−アミン塩酸塩(240mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ES) [M+1]+ m/z 338.2.
25mL容の丸底フラスコに、2−メトキシ−N−メチル−3−(ピロリジン−3−イルメトキシ)アクリジン−9−アミン塩酸塩(100mg、0.30mmol、1.00当量)、メタノール(5mL)、ホルムアルデヒド(1mL、H2O中30%/W)、TEA(150mg、1.50mmol、5.00当量)およびNaBH3CN(56mg、0.90mmol、3.00当量)の混合物を加えた。得られた溶液を室温にて4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDMF(5mL)に溶解し、濾過し、逆相分取HPLC(Prep-C18、5μM SunFireカラム、19×250mm、waters;水中30%から40%MeCN(両溶媒は0.1%TFAを含有)のグラジエント(10分間)溶出)で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(6.6mg、4%)。
LCMS(ES) [M+1]+ m/z 352.3.
2−メトキシ−N−メチル−3−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
2−メトキシ−3−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ]−N−(オキサン−4−イル)アクリジン−9−アミン ギ酸塩の合成
2−エトキシ−N−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン ギ酸塩および3−エトキシ−N−メチル−2−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン ギ酸塩(1:1)の合成
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した100mL容の丸底フラスコに、CH2Cl2(40mL)中の9−クロロ−2−メトキシアクリジン−3−オール(1.89g、7.30mmol、1.00当量、実施例5の工程4で製造)の溶液を加えた。続いてBBr3(21.9mL、CH2Cl2中1.0M、21.90mmol、3.00当量)を−78℃で5分間かけて加えた。得られた溶液を室温に温め、室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50mL)でクエンチし、10%MeOH/CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(2/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、9−クロロアクリジン−2,3−ジオールを黄色の固体として得た(1.30g、37%)。LCMS(ES) [M+1]+ m/z 246.1.1
水(30mL)中の9−クロロアクリジン−2,3−ジオール(1.30g、5.29mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(212mg、5.29mmol、1.00当量)の溶液に、Et2SO4(0.80g、5.29mmol、1.00当量)を滴加した。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9−クロロ−2−エトキシアクリジン−3−オールおよび9−クロロ−3−エトキシアクリジン−2−オールを黄色の固体(520mg、36%)として得た。
LCMS(ES) [M+1]+ m/z 274.1
50mL容の丸底フラスコに、9−クロロ−2−エトキシアクリジン−3−オールおよび9−クロロ−3−エトキシアクリジン−2−オール(520mg、1.90mmol、1.00当量)、CH3CN(30mL)、1−(3−クロロプロピル)ピロリジン塩酸塩(350mg、1.90mol、1.00当量)およびCs2CO3(1.24g、3.80mmol、2.00当量)の混合物を加えた。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。固形物を濾別し、濾過ケーキをCH3CNで2回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、MeOH/DCM(1/10)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、9−クロロ−2−エトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジンおよび9−クロロ−3−エトキシ−2−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジンを黄色の固体として得た(200mg、27%)。
LCMS(ES) [M+1]+ m/z 385.2.
40mL容の密封管に、9−クロロ−2−エトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジンと9−クロロ−3−エトキシ−2−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン(200mg、0.52mmol、1.00当量)、DMSO(5mL)、塩酸メタンアミン(176mg、2.60mmol、5.00当量)およびKtOBu(116mg、1.04mmol、2.00当量)の混合物を加えた。得られた混合物を100℃にて16時間攪拌した。粗製の反応混合物をろ過し、逆相HPLC(Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19×150mm、Waters;水中23%から35%MeCN(両溶媒は0.1%ギ酸を含有)のグラジエント溶出(7分間))で精製し、標題の化合物を1:1混合物の黄色の固体として得た(20.9mg、11%)。
LCMS(ES) [M+1]+ m/z 380.4.
2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−オール ギ酸塩の合成
9−エトキシ−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン ギ酸塩の合成
7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン ギ酸塩の合成
マイクロウェーブ用反応バイアル(10mL容)に、9−クロロ−7−メトキシ−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノロン(中間体II)(50.00mg;0.14mmol;1.00当量)、ナトリウム2−メチル−2−プロパノレート(40mg、0.42mmol;3.00当量)、次いで1,4−ジオキサン(3.0mL)を添加した。得られた混合物をN2で5分間パージした。この溶液に、第3世代BrettPhos触媒前駆体(17mg、0.01mmol、0.10当量)、次いで(4−メトキシフェニル)メタンアミン(95mg、0.7mmol、5.0当量)を添加した。バイアルを密封し、マイクロウェーブ反応器で反応させた(120℃、2時間)。得られた反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を25%iPrOH/CHCl3に再溶解し、水で洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去し、7−メトキシ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミンの粗製物(58mg)を得た。LCMS(ES) [M+1]+ m/z 462.3.
30%TFA/CH2Cl2(2mL)中の7−メトキシ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H,2H,3H−シクロペンタン[b]キノリン−9−アミン(58mg、0.13mmol、1.0当量)の溶液を密閉し、55℃で1時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物をDMSO(1.5mL)に溶解した。この溶液を濾過し、逆相分取HPLC(Prep-C18、5μM OBDカラム、19×250mm、SunFire;水中25%から48%MeCN(両溶媒は0.05%TFAを含有)のグラジエント溶出(6.5分間);流速:20mL/分、検出器UV波長:254nm)で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(6mg、13%)。LCMS(ES) [M+1]+ m/z 342.2.
7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン ギ酸塩の合成
N−エチル−2−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン ギ酸塩の合成
7−メトキシ−N−メチル−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
N−{7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H,2H,3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}メタンスルホンアミド ギ酸塩の合成
2−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−9−イル}アミノ)エタン−1−オール ギ酸塩の合成
2−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)酢酸 ギ酸塩の合成
メチル2−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)アセテート ギ酸塩の合成
さらなる例示的な式(I)の化合物の合成は、実施例9の合成について記載した手順と同様の手順に従って、中間体I−4から、3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−オール トリフルオロ酢酸塩を調製した。
(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩;1−シクロブチル−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ピロリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩;1−エチル−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ピペリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩;4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−2−オン ギ酸塩;5−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ピペリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩;N−[(2S)−ブタン−2−イル]−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩;N−[(2R)−ブタン−2−イル]−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩;2−メトキシ−N−(2−メトキシプロピル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩;2−メトキシ−N−[(オキソラン−3−イル)メチル]−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩;2−メトキシ−N−[(オキサン−2−イル)メチル]−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩;3−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)プロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩;(1R,4R)−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−メチルシクロヘキサン−1−オール トリフルオロ酢酸塩;(1S,4S)−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−メチルシクロヘキサン−1−オール トリフルオロ酢酸塩;N−(シクロプロピルメチル)−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン ギ酸塩;4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−2−メチルブタン−2−オール ギ酸塩;1−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール ギ酸塩;4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ブタンニトリル ギ酸塩;N−(2,6−ジメチルオキサン−4−イル)−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン ギ酸塩;3−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−メチルピロリジン−2−オン ギ酸塩;1−フルオロ−7−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン ギ酸塩;(1S,3R)−3−({2−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)シクロペンタン−1−オール トリフルオロ酢酸塩;2−メトキシ−7−メチル−N−(オキサン−4−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン ギ酸塩;2,7−ジメトキシ−N−(オキサン−4−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩;5−フルオロ−2−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン ギ酸塩;8−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−7−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾ[b]1,6−ナフチリジン−10−アミン ギ酸塩;1−({7−メトキシ−8−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾ[b]1,8−ナフチリジン−5−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール ギ酸塩;7−メトキシ−N−(オキサン−4−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩;N−シクロプロピル−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン トリフルオロ酢酸塩;および3−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−9−イル}アミノ)シクロブタン−1−オール ギ酸塩は、実施例4または実施例15の合成について記載したのと同様の手順に従って、それぞれ対応する中間体I、I−1〜I−14、IIまたはIIIを適当なアミンまたは適当なアミン塩酸塩と反応させることにより調製した。
例1
G9a酵素活性の測定
G9a AlphaLISAアッセイを用いて、化合物によるビオチン化ヒストンH3ペプチドのメチル修飾を検出した。これらの修飾は、G9a酵素のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性によって行われる。このアッセイでは615nmで化学発光シグナルを読み取る;このシグナルは、ドナービーズとアクセプタービーズとの間で反応性一重項酸素を移動させる680nmでのレーザー励起によって生成される。ドナービーズは、ストレプトアビジン結合体であり、ペプチド上のビオチンに結合している。アクセプタービーズは、ペプチド上の特異的G9aメチルマークを認識する抗体と結合している。ペプチドにメチルマークがあると、アクセプタービーズはペプチドと結合する。結合すると、アクセプタービーズはドナービーズと近接し(<200nm)、ドナービーズが励起されると、酸素の移動が起こり、強いシグナルが生じる。メチルマークがない場合、ビーズ間の相互作用は起こらず、シグナルはバックグラウンドレベルである。
50mM トリス−HCl(pH9)、50mM NaCl、0.01% Tween−20および1mM DTT(反応を開始する前に新鮮なものを加えた)。アッセイは、最終濃度が0.15nMのG9a、15μMのS−アデノシルメチオニンおよび100nMのビオチン化ヒストン3ペプチド(1−21)を添加することによって開始する。反応物を室温で1時間インキュベートした後、アクセプタービーズ(抗H3k9me2 AlphaLISAアクセプタービーズ、PerkinElmer#AL117)を最終濃度20μg/mLで添加することによりクエンチする。アクセプタービーズを1時間インキュベーションする。1時間後、ドナービーズ(Alpha Streptavidinドナービーズ、PerkinElmer#6760002)を最終濃度20μg/mLで添加する。ドナービーズを0.5時間インキュベーションする。ドナービーズ、アクセプタービーズのいずれも、反応物に添加する前に、AlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1キット(PerkinElmer # AL008)に再懸濁する。ドナービーズおよびアクセプタービーズを用いる操作およびインキュベーションは、明る過ぎない照明の下で行なう。AlphaモードのEnVisionプレートリーダーでシグナルを検出する(ACS Med Chem Lett. 2014 Jan 2;5(2):205-9. doi: 10.1021/ml400496h. eCollection 2014. Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a.参照)。
胎児ヘモグロビン誘導アッセイ
実験はすべて、健常成人ヒトドナーから得た凍結保存骨髄CD34+造血細胞を使用した。2つの相からなる21日間の生体外無血清培養系を用いた。培養フェーズ1(培養第1〜7日目)では、50ng/mL SCF(HumanZyme, Chicago, IL)、50ng/mL FLT3−Ligand(HumanZyme)および10ng/mL IL−3(HumanZyme)を添加した、StemPro-34完全培地(l−グルタミン、pen−strepおよびStemPro−34栄養サプリメント)(Invitrogen, Carlsbad, CA)を含む培地にCD34+細胞を入れた。
培養の第1フェーズ(第0〜7日目)では、CD34+細胞は、赤芽球を含む前駆細胞集団に分化する。7日後に、以下の成分:StemPro−34完全培地、4U/mL EPO、3μM ミフェプリストン(Sigma Aldrich, St. Louis, MO)、10μg/mLインスリン(Sigma Aldrich)、3U/mLヘパリン(Sigma Aldrich)および0.8mg/mLホロトランスフェリン(Sigma Aldrich)からなる、エリスロポイエチン(EPO; Stemcell)添加培地に細胞を移した(フェーズ2; 培養第7〜21日目)。フェーズ2(第7〜21日目)で化合物を加えて胎児ヘモグロビン産生を試験する(Blood. 2015 Jul 30;126(5):665−72. Inhibition of G9a methyl transferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/ganma−globin looping参照)。
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
錠剤
以下の成分をよく混合し、圧縮して割線が一本の錠剤とする。
成分 一錠あたりの量
mg
本開示の化合物 400
コーンスターチ 50
クロスカルメロースナトリウム 25
ラクトース 120
ステアリン酸マグネシウム 5
以下の成分をよく混合し、ハードシェルゼラチンカプセル内に充填する。
成分 1カプセルあたりの量
mg
本開示の化合物 200
ラクトース(スプレー乾燥) 148
ステアリン酸マグネシウム 2
MSAを含有する純水中の2%HPMC、1%Tween 80中に、本開示の化合物(例えば化合物1)(pH2.2)を適量(少なくとも20mg/mL)
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示した化合物20mgを50mgの無水クエン酸および100mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合する。この混合物を、ネブライザーなどの吸入投与に適した吸入送達ユニットに入れる。
医療用局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示した化合物100mgを、ヒドロキシプロピルセルロース1.75g、プロピレングリコール10mL、イソプロピルミリステート10mLおよび精製アルコール(USP)100mLと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、チューブなどの局所投与に適した容器に入れる。
医療用眼科溶液組成物を調製するために、本明細書に開示した化合物100mgを、精製水100mL中で0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンフィルターを用いて濾過する。次いで、得られた等張溶液を、点眼容器などの眼科投与に適した眼科用送達ユニットに入れる。
医療用鼻スプレー溶液を調製するために、本明細書に開示した化合物10gを、0.05Mリン酸緩衝液(pH4.4)30mLと混合する。この溶液を、1回あたり100μLをスプレーするように設計された鼻投与器に入れる。
Claims (35)
- 式(I):
[式中、
ここで
Z1およびZ2は、独立してC(R2またはR3がそれに結合している場合)またはCHであり;
−alk−は、 * −O−(CH 2 )−、 * −O−(CH 2 ) 2 −、または * −O−(CH 2 ) 3 −であって、 * は環Aとの結合点であり;
−alk−R1は、炭素(a)または(b)に結合しており;
R1は、−NR6R7(ここでR6およびR7は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである)、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立に選択されるRa、RbまたはRcで置換されていてもよいヘテロサイクリル、またはスピロヘテロシクロアミノであって、該スピロヘテロシクロアミノの窒素原子はalkに結合しており;
R2は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、場合により1、2または3個の重水素で置換されていてもよいアルキル、−ORd(ここでRdは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである)、またはNReRf(ここで、Reは水素またはアルキルであり、Rfは水素、アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、架橋されたヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルまたはヘテロサイクリルアルキルスルホニルである)であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRd中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよく、およびシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRf中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、またはヘテロサイクリルアルキルスルホニルにおいて、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよく、およびさらに、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、およびシクロアルキルアルキルにおけるアルキレンは、場合により1、2または3個の重水素で置換されていてもよく;
環Bは、フェニル、窒素または硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む6−員のヘテロアリール、5−または6−または7−員のシクロアルキルまたは5−または6−または7−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるRj、RkまたはRlで置換されていてもよい]
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。 - R4が水素、アルキル、−ORd(ここで、Rdは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキルである)、またはNReRf(ここで、Reは水素またはアルキルであり、Rfは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルキルである)であって、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは、単独であるいはRd およびR f 中のアラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよく;
環Bは、フェニル、窒素または硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む6−員のヘテロアリール、5−または6−員のシクロアルキル、または5−または6−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるRj、RkまたはRlで置換されていてもよい]
である、請求項1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 環Bが、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRj、RkまたはRlで置換されていてもよいフェニルである、請求項1または2に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- 環Bが、場合によりメチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立に選択されるRj、RkまたはRlで置換されていてもよいフェニルである、請求項3に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- 環Bがフェニルである請求項3に記載の化合物。
- 環Bが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRj、RkまたはRlで置換されていてもよい5−または6−員のシクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- 環Bが、それぞれがメチルで置換されていてもよいシクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項6に記載の化合物。
- 環Bがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項6に記載の化合物。
- −alk−R1 が炭素(a)に結合している請求項1記載の化合物。
- −alk−R1が炭素(a)に結合しており、R2 が炭素(b)に結合している、請求項1記載の化合物。
- R1が−NR6R7(ここで、−NR6R7はアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである)である、請求項1記載の化合物。
- R1が、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびハロから独立に選択されるRa、Rb、またはRcで置換されていてもよいヘテロサイクリルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イルまたはテトラヒドロフラニルであり、それぞれ、場合によりメチル、ヒドロキシル、メトキシ、およびフルオロから独立に選択されるRaまたはRbで置換されていてもよい、請求項12記載の化合物。
- −alk−R1が、−O−(CH2)3−ピロリジン−1−イルまたは−O−(CH2)3−ピペリジン−1−イル、または−O−(CH2)3−モルホリン−4−イルであって、それぞれ、場合によりメチル、ヒドロキシル、メトキシまたはフルオロから独立に選択されるRaまたはRbで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- −alk−R1が−O−(CH2)3−R1であって、R1が、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル、3−フルオロアゼチジニル、3−フルオロピロリジニル、3(R)−フルオロピロリジニルまたは3(S)−フルオロピロリジニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がアルキル、ハロ、またはアルコキシである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R4がアルキルである、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R4が、−ORd(ここで、Rdはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである)であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRd中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R4が−O−アルキルである、請求項19に記載の化合物。
- R4が−O−シクロアルキルである、請求項19に記載の化合物。
- R4はNReRf(ここで、Reは水素またはアルキルであり、Rfは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはアルキルスルホニルである)であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRf中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R4はNReRf(ここで、Reは水素またはアルキルであり、Rfは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルである)であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、単独であるいはRf中のシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロサイクリルアルキルにおいて、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、Rh、またはRiで置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R4が−NH−アルキルである、請求項23に記載の化合物。
- R4が、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRgまたはRhで置換されていてもよい−NH−シクロアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R4が、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよい−NH−ヘテロサイクリルである、請求項23に記載の化合物。
- R4が、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRgまたはRhで置換されていてもよい−NH−シクロアルキルアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R4が、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立に選択されるRg、RhまたはRiで置換されていてもよい−NH−ヘテロサイクリルアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- 以下から選択される化合物:
2−メトキシ−N−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−(オキサン−4−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−オール;
9−エトキシ−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン;
2−クロロ−N−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
N、2−ジメチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
N−エチル−2−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メチル−N−(プロパン−2−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
3−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−2−メトキシ−N−メチルアクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−メチル−3−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
7−メトキシ−N−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン;
7−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(オキサン−4−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−{7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−メチルピペリジン−4−アミン;
7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(オキサン−4−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
N−{7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−アミン;
7−メトキシ−N−メチル−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
7−メトキシ−N−メチル−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−エチル−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−エチル−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
6−[3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]−7−メトキシ−N−メチル−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
2−メトキシ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−N−(プロパン−2−イル)アクリジン−9−アミン;
N−シクロプロピル−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
2−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)エタン−1−オール;
N−シクロブチル−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−シクロペンチル−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−プロピル−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−[(オキセタン−3−イル)メチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−{7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}ピリジン−2−アミン;
N−(シクロブチルメチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(2−メチルプロピル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2、2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−tert−ブチル−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−ベンジル−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−{7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}メタンスルホンアミド;
N−[(3、3−ジフルオロシクロブチル)メチル]−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(3、3−ジフルオロシクロブチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−N−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−N−(3、3、3−トリフルオロプロピル)−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−6−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2、6−ジメチルオキサン−4−イル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−[(ピリジン−2−イル)メチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−[(ピリジン−3−イル)メチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(3−メトキシシクロブチル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
(1s、3s)−3−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)シクロブタン−1−オール;
5−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)−1−メチルピペリジン−2−オン;
2−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)プロパン−1、3−ジオール;
4−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
4−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)−1−メチルピロリジン−2−オン;
5−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)ピペリジン−2−オン;
4−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)−1−メチルピペリジン−2−オン;
4−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)ピペリジン−2−オン;
N−(ジシクロプロピルメチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N1−{7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}ヘキサン−1、6−ジアミン;
7−メトキシ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(オキセタン−3−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
1−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
N−{7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン;
メチル 3−[({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート;
1−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)プロパン−2−オール;
7−メトキシ−N−(3−メトキシプロピル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
3−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)プロパン−1−オール;
3−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)−1−メチルピロリジン−2−オン;
N−シクロプロピル−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−[(3S)−オキソラン−3−イル]−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−[(3R)−オキソラン−3−イル]−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−(オキセタン−3−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−{8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル}−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
5−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−メチルピペリジン−2−オン;
(1S、3R)−3−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)シクロペンタン−1−オール;
(1R、3R)−3−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)シクロペンタン−1−オール;
4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ピペリジン−2−オン;
1−エチル−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
3−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−2−オン;
1−シクロブチル−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
1−エチル−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ピペリジン−2−オン;
4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−2−オン;
5−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ピペリジン−2−オン;
N−[(2S)−ブタン−2−イル]−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
N−[(2R)−ブタン−2−イル]−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)エタン−1−オール;
3−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)プロパン−1−オール;
2−メトキシ−N−(2−メトキシプロピル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−[(オキソラン−3−イル)メチル]−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−[(オキサン−2−イル)メチル]−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
3−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)プロパンニトリル;
(1R、4R)−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−メチルシクロヘキサン−1−オール;
(1S、4S)−4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−メチルシクロヘキサン−1−オール;
N−(シクロプロピルメチル)−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−2−メチルブタン−2−オール;
1−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
2−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)酢酸;
メチル 2−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)アセテート;
4−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)ブタンニトリル;
N−(2、6−ジメチルオキサン−4−イル)−2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
3−({2−メトキシ−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)−1−メチルピロリジン−2−オン;
2−メトキシ−N−メチル−3−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−N−メチル−3−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ]アクリジン−9−アミン;
1−フルオロ−7−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
(1S、3R)−3−({2−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−イル}アミノ)シクロペンタン−1−オール;
2−クロロ−N−(プロパン−2−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−7−メチル−N−(オキサン−4−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2、7−ジメトキシ−N−(オキサン−4−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
2−メトキシ−3−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ]−N−(オキサン−4−イル)アクリジン−9−アミン;
3−[3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]−2−メトキシ−N−メチルアクリジン−9−アミン;
2−エトキシ−N−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
3−エトキシ−N−メチル−2−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
3−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2−メトキシ−N−メチルアクリジン−9−アミン;
5−フルオロ−2−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
8−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−7−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾ[b]1、6−ナフチリジン−10−アミン;
8−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−7−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾ[b]1、5−ナフチリジン−10−アミン;
1−({7−メトキシ−8−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]ベンゾ[b]1、8−ナフチリジン−5−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
N−シクロプロピル−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
2−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−イル}アミノ)エタン−1−オール;
3−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−イル}アミノ)シクロブタン−1−オール;
7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−オール;
7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−オール;
1−[3−({7−メトキシ−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル}オキシ)プロピル]ピロリジン;
1−(3−{[2−メトキシ−9−(メチルアミノ)アクリジン−3−イル]オキシ}プロピル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−(3−{[2−メトキシ−9−(メチルアミノ)−5、6、7、8−テトラヒドロアクリジン−3−イル]オキシ}プロピル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−(3−{[7−メトキシ−9−(メチルアミノ)−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル]オキシ}プロピル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−(3−{[2−メトキシ−9−(メチルアミノ)アクリジン−3−イル]オキシ}プロピル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
1−(3−{[2−メトキシ−9−(メチルアミノ)−5、6、7、8−テトラヒドロアクリジン−3−イル]オキシ}プロピル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
1−(3−{[7−メトキシ−9−(メチルアミノ)−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル]オキシ}プロピル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
6−[3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]−7−メトキシ−N−メチル−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
3−[3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)プロポキシ]−2−メトキシ−N−メチルアクリジン−9−アミン;
6−[3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)プロポキシ]−7−メトキシ−N−メチル−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
6−[3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)プロポキシ]−7−メトキシ−N−メチル−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
3−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−メトキシ−N−メチルアクリジン−9−アミン;
6−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−N−メチル−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
6−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−N−メチル−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
3−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−メトキシ−N−メチルアクリジン−9−アミン;
6−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−N−メチル−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
6−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−N−メチル−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
1−[3−({7−メトキシ−9−[(プロパン−2−イル)アミノ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル}オキシ)プロピル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[3−({7−メトキシ−9−[(プロパン−2−イル)アミノ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−6−イル}オキシ)プロピル]−3−メチルアゼチジン−3−オール;
N−エチル−3−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−メトキシアクリジン−9−アミン;
N−エチル−6−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
N−エチル−6−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−エチル−3−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−メトキシアクリジン−9−アミン;
N−エチル−6−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
N−エチル−6−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
3−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)アクリジン−9−アミン;
6−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
6−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
3−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)アクリジン−9−アミン;
6−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
6−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−シクロプロピル−3−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−メトキシアクリジン−9−アミン;
N−シクロプロピル−6−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
N−シクロプロピル−6−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−シクロプロピル−3−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−メトキシアクリジン−9−アミン;
N−シクロプロピル−6−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
N−シクロプロピル−6−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
2−メトキシ−N−メチル−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
7−メトキシ−N−メチル−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
7−メトキシ−N−メチル−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−エチル−2−メトキシ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
N−エチル−7−メトキシ−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
N−エチル−7−メトキシ−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−N−(プロパン−2−イル)−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
7−メトキシ−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−N−(プロパン−2−イル)−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−シクロプロピル−2−メトキシ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン;
N−シクロプロピル−7−メトキシ−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−1、2、3、4−テトラヒドロアクリジン−9−アミン;
N−シクロプロピル−7−メトキシ−6−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−[(1−メチルシクロブチル)メチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−[(3、3−ジメチルシクロブチル)メチル]−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−[(3−フルオロシクロブチル)メチル]−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(3−フルオロシクロブチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2−フルオロエチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2、2−ジフルオロエチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(3−フルオロプロピル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(3、3−ジフルオロプロピル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(ペンタン−3−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(ブタン−2−イル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(ペンタン−2−イル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−(2−メチルブチル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2−エチルブチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2−シクロブチルエチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2−シクロプロピルエチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2−シクロペンチルエチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(2−シクロヘキシルエチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
7−メトキシ−N−[(ピリジン−4−イル)メチル]−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
4−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)−2−メチルブタン−2−オール;
7−メトキシ−N−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
4−({7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−イル}アミノ)ブタン−2−オール;
7−メトキシ−N−(3−メトキシブチル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
N−ブチル−7−メトキシ−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H、2H、3H−シクロペンタ[b]キノリン−9−アミン;
またはそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−オール、N−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]アクリジン−9−アミン、またはそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される化合物。
- 請求項1〜30のいずれか記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る添加剤を含む医薬組成物。
- 患者におけるG9aの阻害方法において使用するための、請求項31記載の医薬組成物であって、該方法が、請求項31記載の医薬組成物の治療上有効な量を、それが必要とされる患者に投与することを含んでなる、医薬組成物。
- 疾患が、鎌状赤血球症、β−サラセミア、癌、炎症または自己免疫疾患から選択される、請求項32記載の医薬組成物。
- 式(II):
[式中、
ここで
Z1およびZ2は、独立してC(R2またはR3がそれに結合している場合)またはCHであり;
−alk−は、 * −O−(CH 2 )−、 * −O−(CH 2 ) 2 −、または * −O−(CH 2 ) 3 −であって、 * は環Aとの結合点であり;
−alk−R1は、炭素(a)または(b)に結合しており;
R1は、−NR6R7(ここでR6およびR7は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシアルキルである)、場合によりアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルカルボニルから独立に選択されるRa、RbまたはRcで置換されていてもよいヘテロサイクリル、またはスピロヘテロシクロアミノであって、該スピロヘテロシクロアミノの窒素原子はalkに結合しており;
R2は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノであり;
R3は、水素であり;
Xはハロ、トシラート、メシラートまたはトリフラートであり;
環Bは、フェニル、窒素または硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む6−員のヘテロアリール、5−または6−または7−員のシクロアルキルまたは5−または6−または7−員の飽和ヘテロサイクリルであって、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるRj、RkまたはRlで置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩。 - 請求項1〜30のいずれかに記載の化合物の製造における使用のための、請求項34に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
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