TW201804998A - 組蛋白甲基轉移酶抑制劑 - Google Patents

組蛋白甲基轉移酶抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201804998A
TW201804998A TW106105152A TW106105152A TW201804998A TW 201804998 A TW201804998 A TW 201804998A TW 106105152 A TW106105152 A TW 106105152A TW 106105152 A TW106105152 A TW 106105152A TW 201804998 A TW201804998 A TW 201804998A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methoxy
propoxy
pyrrolidin
amine
group
Prior art date
Application number
TW106105152A
Other languages
English (en)
Inventor
余明
喆 李
琳那 Q 賽提
Original Assignee
全球血液治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 全球血液治療公司 filed Critical 全球血液治療公司
Publication of TW201804998A publication Critical patent/TW201804998A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本揭露提供了某些化合物，該等化合物為組蛋白甲基轉移酶G9a和/或GLP抑制劑並且因此可用於治療可藉由抑制G9a和/或GLP治療之疾病，例如癌症和血紅蛋白病（如β地中海貧血和鐮形血球貧血症）。還提供了包含此類化合物的醫藥組成物以及用於製備此類化合物之方法和中間體。

Description

組蛋白甲基轉移酶抑制劑
本揭露提供了某些化合物，該等化合物為組蛋白甲基轉移酶G9a和/或GLP抑制劑並且因此可用於治療可藉由抑制G9a和/或GLP治療之疾病，例如癌症和血紅蛋白病（例如β地中海貧血和鐮形血球貧血症）。還提供了包含此類化合物的醫藥組成物以及用於製備此類化合物之方法和中間體。
染色質修飾在轉錄調控中發揮著至關重要的作用。該等修飾，包括DNA甲基化、組蛋白乙醯化和組蛋白甲基化，在包括蛋白質產生和細胞分化的各種生物過程中是重要的，並且正作為在各種人類疾病中的有吸引力的藥物靶標出現。兩種與組蛋白甲基化相關聯的具體酶係G9a和GLP，還稱為EHMT2和EHMT1（真染色質組蛋白-賴胺酸N-甲基轉移酶2和1）。G9a和GLP係用於在組蛋白H3的Lys 9處單-和二甲基化（H3K9me1和H3K9me2）的主要酶，並且主導地作為在體內顯現為功能性H3K9甲基轉移酶的G9a-GLP雜聚複合物存在。在結構上，G9a或GLP係由催化性SET結構域（包含錨蛋白重複（涉及蛋白質-蛋白質相互作用）的結構域）和在N-端區上的核定位信號構成。SET結構域係促成甲基基團在H3上的添加，而錨蛋白重複已經被觀察為呈現單-和二甲基賴胺酸結合區域。因此G9a-GLP複合物不僅能夠甲基化組蛋白尾而且能夠識別這種修飾，充當作為募集染色質上的其他靶標分子的支架[參見基因發育（Genes Dev.）2011年4月15日;25(8):781-8. doi: 10.1101/gad.2027411. H3K9甲基轉移酶G9a和相關分子GLP；表觀遺傳學（Epigenetics）. 2013年1月;8(1):16-22. doi: 10.4161/epi.23331. G9a，基因表現的多能調節物]。 許多重要的研究已經報導G9a和GLP在各種生物過程中發揮著關鍵作用。一些報導已經強調其與各種癌症的關聯[參見免疫學前沿（Front Immunol.）2015年9月25日；6:487. doi: 10.3389/fimmu.2015.00487. G9a組蛋白甲基轉移酶在癌症中的功能性作用（Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancer）]。它在肝細胞癌、B細胞急性成淋巴細胞性白血病和肺癌中上調。此外，G9a在侵襲性肺癌中的升高的表現與不良預後相關，而在體內小鼠模型中它在高度侵入性肺癌細胞中的敲低抑制轉移。在前列腺癌細胞（PC3）中，G9a敲低引起顯著的形態學變化和細胞生長的抑制[參見藥物化學雜誌（J. Med Chem.）2013年11月14日;56(21):8931-42. doi: 10.1021/jm401480r.電子版2013年10月31日.賴胺酸甲基轉移酶G9a和GLP的體內化學探針的發現（Discovery of an in vivo chemical probe of the lysine methyltransferases G9a and GLP）；ACS藥物化學快報（ACS Med Chem Lett.）2014年1月2日;5(2):205-9. doi: 10.1021/ml400496h. eCollection 2014.有力的且選擇性的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑的發現和開發（Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a）。] 有趣的是，當前研究還已經示出藉由基因耗減或藥理學介入來抑制G9a和GLP增加了胎兒血紅蛋白（HbF）基因在類紅血球中的表現[參見血液（Blood）. 2015年7月30日;126(5):665-72. G9a甲基轉移酶的抑制藉由促進LCR/γ-球蛋白環化而刺激胎兒血紅蛋白產生；血液（Blood）. 2015年10月15日;126(16):1930-9. EHMT1和EHMT2抑制誘導胎兒血紅蛋白表現（EHMT1 and EHMT2 inhibition induces fetal hemoglobin expression）]。誘導胎兒球蛋白基因將潛在地在治療上有益於其中正常 -球蛋白（成人血紅蛋白的組分）的產生受損的血紅蛋白病疾病（包括β地中海貧血和鐮形血球貧血症）。[參見冷泉港醫學觀點（Cold Spring Harb Perspect Med.）2013年1月；3(1): a011643. doi:10.1101/cshperspect.a011643從胎兒血紅蛋白到成人血紅蛋白的轉變（Switch from Fetal to Adult Hemoglobin）]。並且，G9a或GLP抑制可以加強其他臨床上使用的療法，例如羥基脲或HDAC抑制劑。該等藥劑可以至少部分地藉由經由不同機制增加γ-球蛋白基因表現來作用[參見血液（Blood）.1992年5月15日;79(10):2555-65.羥基脲：對在患有鐮狀細胞貧血的患者中血紅蛋白F產生的作用（Hydroxyurea: effects on hemoglobin F production in patients with sickle cell anemia）]。因此，存在開發能夠抑制G9a和/或GLP的活性的小分子的需求。本揭露的化合物滿足此需求和相關需求。
在一方面，提供了一種具有化學式 (I) 之化合物：
Figure TW201804998AD00001
(I) 其中：
Figure TW201804998AD00002
係具有化學式 (i)、(ii)、(iii)、或 (iv) 之環：
Figure TW201804998AD00003
其中： Z1 和Z2 獨立地是C（當R2 或R3 附接到其上時）、CH、或N； Z3 係NH、N-烷基、O、或S； Z4 係N（當-alk-R1 附接到其上時）、NH、N-烷基、O、或S； alk係烯烴，其中烯烴鏈的一個或兩個碳原子視情況被NR、O、S、或SO2 （其中R係氫或烷基）替代，並且該烯烴鏈視情況被獨立地選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、和烷氧基的一個或兩個取代基取代；並且其中-alk-R1 附接至環 (i) 之碳 (a) 或 (b)、環 (ii) 或 (ii) 之碳 (c) 或 (d)、或環 (iv) 之Z4 或碳 (c) 上； R1 係-NR6 R7 （其中R6 和R7 獨立地是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基烷基）、雜環基（視情況被Ra 、Rb 、或Rc 取代，該Ra 、Rb 、或Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基羰基、和鹵代烷基羰基）、和其中螺雜環胺基的氮原子附接至alk上的螺雜環胺基； R2 係氫、烷基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、或氰基； R3 係氫、烷基、鹵素、烷氧基、或氰基，或R3 不存在於具有化學式 (ii)、(iii) 和 (iv) 之環中； R4 係氫、烷基（視情況被一個、兩個、或三個氘取代）、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、二環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、橋聯雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳烷基磺醯基、雜環基磺醯基、或雜環基烷基磺醯基），其中在Rd 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代，並且其中在Rf 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、環烷基磺醯基、雜芳烷基磺醯基、或雜環基烷基磺醯基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、環烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代，並且另外其中在芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、和環烷基烷基中的烯烴視情況被一個、兩個、或三個氘取代； 環B係苯基、包含獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個雜原子的5-或6-員雜芳基、5-或6-或7-員環烷基、或5-或6-或7-員飽和雜環基，它們各自視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rj 、Rk 、或Rl 取代；或者 其藥學上可接受的鹽。 在第二方面，本揭露針對包含具有化學式 (I) 之化合物（或在此描述的其實施方式中的任一個）和/或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物；以及藥學上可接受的賦形劑。 在第三方面，本揭露針對治療可藉由在對這種治療存在認可的需要的患者中抑制G9a和/或GLP來治療的疾病之方法，該方法包括向對這種治療存在認可的需要的該患者給予醫藥組成物，該醫藥組成物包含治療有效量的具有化學式 (I) 之化合物（或本文描述的其實施方式中的任一個）和/或藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方式中，該疾病係血紅蛋白病例如β地中海貧血和鐮形血球貧血症（參見血液（Blood）.2015年7月30日;126(5):665-72.G9a甲基轉移酶的抑制藉由促進LCR/γ-球蛋白環化而刺激胎兒血紅蛋白產生（Inhibition of G9a methyltransferase stimulates fetal hemoglobin production by facilitating LCR/γ-globin looping）；以及血液（Blood）.2015年10月15日;126(16):1930-9. EHMT1和EHMT2抑制誘導胎兒血紅蛋白表現（EHMT1 and EHMT2 inhibition induces fetal hemoglobin expression），癌症或腫瘤（參見免疫學前沿（Front Immunol.）2015年9月25日;6:487. doi: 10.3389/fimmu. 2015.00487.在癌症中G9a組蛋白甲基轉移酶的功能性作用（Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancer））；癌症易感性遺傳綜合症例如考登病（Cowden disease）（參見癌症細胞（Cancer Cell）.2012年7月10日;22(1):9-20. doi: 10.1016/j.ccr.2012.06.008.癌症遺傳學和表觀遺傳學：同一硬幣的兩面？（Cancer genetics and epigenetics: two sides of the same coin?）），炎症和自身免疫疾病例如治療腸道炎症（參見臨床研究雜誌（J Clin Invest）.2014年5月;124(5):1945-55. doi: 10.1172/JCI69592.在鼠類腸道炎症期間甲基轉移酶G9A調節T細胞分化（Methyltransferase G9A regulates T cell differentiation during murine intestinal inflammation）），代謝疾病例如糖尿病和肥胖症（參見EMBO雜誌（EMBO J.）2013年1月9日;32(1):45-59. doi:10.1038/emboj.2012.306.電子出版於2012年11月23日.組蛋白H3K9甲基轉移酶G9a抑制PPARγ表現和脂肪生成（Histone H3K9 methyltransferase G9a represses PPARγ expression and adipogenesis）），與骨骼肌發育和再生相關的疾病（參見美國國家科學院院刊（Proc Natl Acad Sci U S A.）2012年1月17日;109(3):841-6. doi: 10.1073/pnas.1111628109.電子出版於2012年1月3日.賴胺酸甲基轉移酶G9a甲基化轉錄因子MyoD並調節骨骼肌分化（Lysine methyltransferase G9a methylates the transcription factor MyoD and regulates skeletal muscle differentiation））以及病毒疾病例如HIV-1（人類免疫缺陷病毒1）和HBV（乙型肝炎病毒）（參見生物化學雜誌（J Biol Chem.）2010年5月28日;285(22):16538-45. doi: 10.1074/ jbc.M110.103531.組蛋白H3賴胺酸9（H3K9）甲基轉移酶G9a涉及HIV-1潛伏性的維持和其藉由BIX01294的再活化（Involvement of histone H3 lysine 9 (H3K9) methyltransferase G9a in the maintenance of HIV-1 latency and its reactivation by BIX01294）；以及PLoS Pathog. 2015年4月16日;11(4):e1004692. doi: 10.1371/journal.ppat.1004692.在果蠅中表觀遺傳調節物G9a介導對RNA病毒感染的耐受性（The epigenetic regulator G9a mediates tolerance to RNA virus infection in Drosophila））。 在第四方面提供了一種具有化學式 (I) 之化合物和/或其藥學上可接受的鹽，用於治療在上述第三方面中提供的疾病。 在第五方面，提供了一種具有化學式 (II) 之中間體或其鹽，
Figure TW201804998AD00004
(II) 其中X係在親核取代反應下的離去基團；並且其餘變數係如本文針對化學式 (I) 所定義的。在此方面的一個實施方式中，X係鹵素（例如氯）、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。詳細說明 定義 除非另外指明，在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請的目的被定義，並且具有以下含義： “烷基”係指具有一至六個碳原子的直鏈飽和單價烴基或具有三至六個碳原子的支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。 除非另作說明，“伸烷基”係指具有一個至六個碳原子的直鏈的飽和的二價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈的飽和的二價烴基，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。 “胺基烷基”係指被一個或兩個胺基（-NH2 ）基團取代的如上定義的烷基，例如胺基甲基、胺基乙基、1,3-二胺基丙基等。 “胺基羰基”係指-CONH2 基團。 “烷基胺基羰基”係指其中R係如上定義的烷基的-CONHR基團，例如甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、丙基胺基羰基、或2-丙基胺基羰基等。 “二烷基胺基羰基”係指其中R和R’係如上定義的烷基的-CONRR’基團，例如二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、甲基丙基胺基羰基、或二異丙基胺基羰基等。 “烷氧基”係指其中R係如上定義的烷基的-OR基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2-丙氧基、正-、異-、或三級-丁氧基等。 “烷氧基烷基”係指被一個或兩個如上定義的烷氧基基團取代的如上定義的烷基，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基等。 “烷基羰基”係指其中R係如上定義的烷基的-COR基團，例如甲基羰基、乙基羰基等。 “烷氧基羰基”係指其中R係如上定義的烷基的-COOR基團，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。 “烷氧基羰基烷基”係指其中R係如上定義的烷基的-(烯烴)-COOR基團，例如甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基等。 “芳基”係指具有6至10個環原子的單價單環的或二環的芳族烴基團，例如苯基或萘基。 “芳烷基”係指其中R係如上定義的芳基的-(烯烴)-R基團，例如苄基、苯乙基等。 “烷基磺醯基”係指其中R係如上定義的烷基的-SO2 R基團，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基等。 “芳基磺醯基”係指其中R係如上定義的芳基的-SO2 R基團，例如苯基磺醯基等。 “芳烷基磺醯基”係指其中R係如上定義的芳烷基的-SO2 R基團，例如苄基磺醯基等。 “羧基烷基”係指被一個或兩個羧基（-COOH）基團取代的如上定義的烷基，例如羧基甲基、羧基乙基、1,3-二羧基丙基等。 “氰基烷基”係指被一個或兩個氰基（-C≡N）基團取代的如上定義的烷基，例如氰基甲基、氰基乙基、1,3-二氰基丙基等。 “環烷基”係指具有三個至十個碳原子的環狀飽和的單價烴基，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。 “環烷基烷基”係指其中R係如上定義的環烷基的-(烯烴)-R基團，例如環丙基甲基、環己基甲基等。 “二環烷基烷基”係指其中烯烴被如上定義的另一個環烷基基團取代的如上定義的環烷基烷基。 “環烷基磺醯基”係指其中R係如上定義的環烷基的-SO2 R基團，例如環丙基磺醯基、環丁基磺醯基等。 “環烷基烷基磺醯基”係指其中R係如上定義的環烷基烷基的-SO2 R基團，例如環丙基甲基磺醯基、環丁基乙基磺醯基等。 “鹵素”係指氟、氯、溴或碘，較佳的是氟或氯。 “鹵代烷基”係指被一個或多個鹵素原子（例如一至五個鹵素原子）（例如氟或氯）取代的如上定義的烷基基團，包括被不同鹵素取代的那些，例如-CH2 Cl、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CF(CH3 )2 、等。當該烷基僅被氟取代時，在本申請中其可以被稱作氟烷基。 “鹵代烷氧基”係指其中R係如上定義的鹵代烷基的-OR基團，例如-OCF3 、-OCHF2 等。當R係鹵代烷基時，其中烷基僅被氟取代，該鹵代烷氧基在本申請中可以稱為氟烷氧基。 “鹵代烷氧基烷基”係指被一個或兩個如上定義的鹵代烷氧基基團取代的如上定義的烷基，例如三氟甲氧基乙基、3,3,3-三氟乙氧基乙基等。 “鹵代烷基羰基”係指其中R係如上定義的鹵代烷基的-COR基團，例如三氟甲基羰基、五氟乙基羰基等。 “羥基烷基”係指被一個或兩個羥基（-OH）基團取代的如上定義的烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、1,3-二羥基丙基等。 “鹵代環烷基”係指被一個、兩個或三個如上定義的鹵素取代的如上定義的環烷基基團，例如2,2-二氟環丙基等。 “雜環基”係指具有4至8個環原子的飽和或不飽和的單價單環基團，其中一個或兩個環原子係選自N、O、和S(O)n 的雜原子，其中n係從0至2的整數，其餘環原子係C，除非另外指明。另外地，在該雜環基環中的一個或兩個環碳原子視情況被-CO-基團替換。更確切地，術語雜環基包括但不限於吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基（homopiperidino）、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、四氫-哌喃基、硫代𠰌啉基等。當雜環基環係不飽和時，它可以包含一個或兩個環雙鍵，其條件係該環不是芳香族的。當雜環基基團包含至少一個氮原子（例如吡咯啶、哌啶、哌𠯤、㗁唑啶）時，它還在本文中被稱為雜環胺基並且係雜環基基團的子集。當雜環基環沒有雙鍵時，它在本文中被稱為飽和雜環基。“橋接雜環基”係指具有橋（例如烯烴橋）的如上定義的雜環基。 “雜環基烷基”或“雜環烷基”係指其中R係如上定義的雜環基環的-(烯烴)-R基團，例如四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、𠰌啉基乙基等。 “雜環基磺醯基”係指其中R係如上定義的雜環基的-SO2 R基團，例如哌啶基磺醯基等。 “雜環基烷基磺醯基”係指其中R係如上定義的雜環基烷基的-SO2 R基團，例如哌啶基甲基磺醯基等。 “雜芳基”係指具有5至10個環原子的單價單環或二環芳香基，除非另外指明，其中一個或多個（在一個實施方式中，一個、兩個、或三個）環原子係選自N、 O、和S的雜原子，其餘環原子係碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯並噻唑基、苯並㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基等。當雜芳基環包含5或6個環原子時，它在本文中還被稱為5-或6-員雜芳基。 “雜芳烷基”係指其中R係如上定義的雜芳基的-(烯烴)-R基團，例如吡啶基甲基等。當在雜芳烷基中的雜芳基環包含5或6個環原子時，它在本文中還被稱為5-或6-元雜芳烷基。 “雜芳基磺醯基”係指其中R係如上定義的雜芳基的-SO2 R基團，例如吡啶基磺醯基等。 “雜芳烷基磺醯基”係指其中R係如上定義的雜芳烷基的-SO2 R基團，例如吡啶基甲基磺醯基等。 “側氧基”係指=O基團。如對於熟習該項技術者易於清楚的是，“羰基”指代附接至碳原子上的側氧基基團， 即-C(O)-。 “螺雜環胺基”係指具有6個至10個環原子的飽和的二環的環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、N氧化物、O以及S(O)n 的雜原子，其中n係從0至2的整數，剩下的環原子係C，其條件係至少一個環原子係N，並且這兩個環僅藉由一個原子連接。該連接的原子也稱作螺原子，並且最經常係季碳(“螺碳”)。代表性實例包括但不限於、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷等。 本揭露還包括本揭露的化合物的受保護的衍生物。例如，當本揭露的化合物包含基團如羥基、羧基、硫醇基或任何包含一個或多個氮原子的基團，該等基團可以用適合的保護基團進行保護。適合的保護基團的綜合列表可以發現於格林（T.W.Greene），有機合成中的保護基，（Protective Groups in Organic Synthesis），約翰威利父子出版公司（John Wiley & Sons，Inc.）（1999）中，將其揭露藉由引用以其全文結合在此。本揭露的化合物的受保護的衍生物可以藉由本領域熟知的方法進行製備。 本揭露還包括本揭露的化合物的和/或其藥學上可接受的鹽的多晶形和氘化形式。 化合物的“藥學上可接受的鹽”係指藥學上可接受的並且具有希望的母體化合物的藥理學活性的鹽。此類鹽包括： 與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等所形成的酸加成鹽；或與有機酸例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、穀胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等所形成的酸加成鹽；或者 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）所代替而形成的鹽；或與有機鹼（例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡糖胺等）配位所形成的鹽。應理解，該藥學上可接受的鹽係無毒的。關於適合的藥學上可接受的鹽的另外的資訊可以發現於雷明頓氏藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences），第17版，馬克出版公司（Mack Publishing Company），賓夕法尼亞州，伊斯頓，1985，將其藉由引用以其全文結合在此。 本揭露的化合物可以具有不對稱中心。本揭露的包含不對稱取代的原子的化合物能以旋光活性形式或外消旋形式被分離。在本領域熟知如何製備旋光活性形式，例如藉由材料的拆分。除非確切地指出特定的立體化學形式或異構物形式，所有的手性形式、非鏡像異構物形式、外消旋形式都在本發明的範圍之內。熟習該項技術者還應理解的是當化合物被指示為 (R) 離體異構物時，它可以包含作為雜質的相應的 (S) 離體異構物，即 (S) 離體異構物按重量計少於約5%，較佳的是2%，並且然後它被指示為R和S異構物的混合物，在混合物中R或S異構物的量大於約5%，較佳的是2% w/w。 本揭露的某些化合物可以作為互變異構物和/或幾何異構物存在。所有可能的互變異構物以及順式和反式異構物，作為單一的形式及其混合物都在本揭露範圍之內。另外地，如在此使用，雖然僅列出了幾個實例，但是術語烷基包括所述烷基基團的所有可能的異構物形式。此外，當該等環基團（例如芳基、雜芳基、雜環基）被取代時，雖然僅列出了幾個實例，但是它們包括所有可能的異構物。另外，本揭露的化合物的所有水合物係在本揭露的範圍內。 “視情況的”或“視情況”指的是隨後描述的事件或情況可以發生但不必要發生，並且該描述包括其中該事件或情況發生的例子以及其中不發生該事件或情況的例子。例如，“雜環基基團由烷基基團視情況取代”指的是該烷基可以存在但不必要存在，並且該描述包括其中該雜環基基團由烷基取代的情形以及其中該雜環基未由烷基取代的情形。 “藥學上可接受的載體或賦形劑”指的是在製備醫藥組成物中有用的載體或賦形劑，該組成物通常是安全、無毒的並且不是生物學上或其他方面不希望的，並且包括對於獸用連同人類藥用係可接受的載體或賦形劑。如在本說明書和申請專利範圍中使用的“藥學上可接受的載體/賦形劑”包括一種和超過一種此類賦形劑兩者的情況。 疾病的“治療”（“Treating”或“treatment”）包括： （1）預防疾病，即，使得疾病的臨床症狀在可暴露於或易患該疾病但尚未經歷或顯示該疾病症狀的哺乳動物中不發展； （2）抑制該疾病，即阻止或減少該疾病或其臨床症狀的發展；或者 （3）減輕該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀退化。 “治療有效量”係指當將本揭露的化合物和/或其藥學上可接受的鹽給予患者用於治療疾病時足以實現該疾病的這種治療的量。“治療有效量”將根據化合物、疾病和它的嚴重性以及所要治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。
相關申請的交叉引用 本申請要求2016年2月17日提交的美國臨時申請案號62/296,484和2016年6月16日提交的美國臨時申請案號62/351,208的權益，這兩項申請藉由引用以其全文出於所有目的結合在此。 在下文另外的實施方式1-13中，本揭露包括： 1. 如在概述中所定義的具有化學式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在實施方式1中，在一組化合物中
Figure TW201804998AD00005
係具有化學式 (i)、(ii)、(iii)、或 (iv) 之環：
Figure TW201804998AD00006
其中： Z1 和Z2 獨立地是C（當R2 或R3 附接到其上時）、CH、或N； Z3 係NH、N-烷基、O、或S； Z4 係N（當-alk-R1 附接到其上時）、NH、N-烷基、O、或S； alk係烯烴，其中烯烴鏈的一個或兩個碳原子視情況被NR、O、S、或SO2 （其中R係氫或烷基）替代，並且該烯烴鏈視情況被獨立地選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、和烷氧基的一個或兩個取代基取代；並且其中-alk-R1 附接至環 (i) 之碳 (a) 或 (b)、環 (ii) 或 (ii) 之碳 (c) 或 (d)、或環 (iv) 之Z4 或碳 (c) 上； R1 係-NR6 R7 （其中R6 和R7 獨立地是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基烷基）、雜環基（視情況被Ra 、Rb 、或Rc 取代，該Ra 、Rb 、或Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基羰基、和鹵代烷基羰基）、和其中螺雜環胺基的氮原子附接至alk上的螺雜環胺基； R2 係氫、烷基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、或氰基； R3 係氫、烷基、鹵素、烷氧基、或氰基，或R3 不存在於具有化學式 (ii)、(iii) 和 (iv) 之環中； R4 係氫、烷基（視情況被一個、兩個、或三個氘取代）、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳烷基磺醯基、雜環基磺醯基、或雜環基烷基磺醯基），其中在Rd 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代，並且其中在Rf 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、環烷基磺醯基、雜芳烷基磺醯基、或雜環基烷基磺醯基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代，並且另外其中在芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、和環烷基烷基中的烯烴視情況被一個、兩個、或三個氘取代； 環B係苯基、包含獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個雜原子的5-或6-員雜芳基、5-或6-員環烷基、或5-或6-員飽和雜環基，它們各自視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rj 、Rk 、或Rl 取代。 2. 如實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及其中包含的基團，其中R4 係氫、烷基、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、二環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、橋接雜環基、或雜環基烷基），其中在Rd 中單獨的或在芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代，並且其中在Rf 中單獨的或在芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、環烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。在實施方式2中在一組化合物中，R4 係氫、烷基、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中在Rd 和Rf 中單獨的或在芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。 3. 如實施方式1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及其中包含的基團，其中環B係苯基，該苯基視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。在實施方式3中，在一組化合物中，苯基視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基。在實施方式3中，在另一組化合物中，環B係視情況被甲基、甲氧基或氟取代的苯基。在實施方式3中，在另一組化合物中，環B係苯基。 4. 如實施方式1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及其中包含的基團，其中環B係5-或6-或7-員環烷基，該環烷基視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。在實施方式4中，在一組化合物中，環B係5-或6-員環烷基，該環烷基視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。在實施方式4中，在另一組化合物中，環B係各自視情況被氟、氯、或甲基取代的環戊基或環己基。在實施方式4中，在另一組化合物中，環B係各自視情況被甲基取代的環戊基或環己基。在實施方式4中，在另一組化合物中，環B係環戊基或環己基。 5. 如實施方式1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及其中包含的基團，其中環B係5-或6-或7-員雜環基或吡啶基，每個環視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。在實施方式5中，在一組化合物中，環B係5-或6-員雜環基或吡啶基，每個環視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。在實施方式5中，在另一組化合物中，環B係各自視情況被甲基取代的哌啶基或四氫哌喃基。在實施方式5中，在另一組化合物中，環B係吡啶基。 6. 如實施方式1至5中任一之化合物和其中包含的基團或其藥學上可接受的鹽，其中：
Figure TW201804998AD00007
係具有化學式 (i') 之環：
Figure TW201804998AD00008
在實施方式6中，在一組化合物中，Z1 和Z2 係N。在實施方式6中，在另一組化合物中，Z1 或Z2 係N。在實施方式6中，在又另一組化合物中，Z1 和Z2 係C或CH。在實施方式6中，在又另一組化合物中，-alk-R1 附接至環(i')的碳 (a) 上。在實施方式6中，在又另一組化合物中，-alk-R1 附接至碳 (a)，並且R2 附接至環(i')的碳 (b) 上。在實施方式6中，在又另一組化合物中，-alk-R1 附接至碳 (a)，並且R2 附接至環 (i') 之碳 (b) 上，並且Z1 和Z2 係CH。 7. 如實施方式1至5中任一之化合物和其中包含的基團或其藥學上可接受的鹽，其中：
Figure TW201804998AD00009
係具有化學式 (ii)、(iii)、或 (iv) 之環。在實施方式7中，在一組化合物中，
Figure TW201804998AD00010
係下文所示的環 (ii) 或 (iv’)。
Figure TW201804998AD00011
。 在實施方式7中，在另一組化合物中，環A具有化學式 (ii)。在實施方式7中，在另一組化合物中，環A具有化學式 (iv’)。 在其中環A具有化學式 (ii) 之多組化合物中，在一組化合物中Z3 係O。在其中環A具有化學式 (ii) 之化合物組中，在另一組化合物中，Z3 係S。在其中環A具有化學式 (ii) 之化合物組中，在又另一組化合物中，Z3 係NH或N-烷基。在其中環A具有化學式 (ii) 之化合物組以及其中包含的組中，在一組化合物中，-alk-R1 附接至環的碳 (c) 上。 8. 如實施方式1至7中任一之化合物以及其中包含的基團或其藥學上可接受的鹽，其中在-(alk)-R1 中的alk係-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、(CH2 )4 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-O-(CH2 )-、-O-(CH2 )2 -、或-O-(CH2 )3 -，較佳的是-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、(CH2 )4 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-O-(CH2 )2 -、或-O-(CH2 )3 -。在實施方式8中，在一組化合物中，在-(alk)-R1 中的alk係-O-(CH2 )-、-O-(CH2 )2 -、或-O-(CH2 )3 -。在實施方式8中，在一組化合物中，R1 係-NR6 R7 ，其中-NR6 R7 係胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺基。在實施方式8中，在另一組化合物中，R1 係視情況被Ra 、Rb 、或Rc 取代的雜環基，該Ra 、Rb 、或Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、和鹵素，較佳的是R1 係各自視情況被Ra 或Rb 取代的氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、𠰌啉-4-基、硫代𠰌啉-4-基、或四氫呋喃基，該Ra 或Rb 獨立地選自甲基、羥基、甲氧基、和氟。在實施方式8中，在另一組化合物中，-alk-R1 係-O-(CH2 )3 -吡咯啶-1-基或-O-(CH2 )3 -哌啶-1-基、或-O-(CH2 )3 -𠰌啉-4-基，它們各自視情況被Ra 或Rb 取代，該Ra 或Rb 獨立地選自甲基、羥基、甲氧基、和氟。在實施方式8中，在又另一組化合物中，-alk-R1 係-O-(CH2 )3 -R1 ，其中R1 係吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基、3-氟氮雜環丁烷基、3-氟吡咯啶基、3(R)-氟吡咯啶基、或3(S)-氟吡咯啶基。在實施方式8中，在又另一組化合物中，-alk-R1 係-O-(CH2 )3 -R1 ，其中R1 係吡咯啶-1-基。在實施方式8中，在又另一組化合物中，-alk-R1 係-O-(CH2 )-R1 ，其中R1 係1-甲基吡咯啶-3-基或1-甲基哌啶-3-基。 9. 如實施方式1至8中任一之化合物和其中包含的基團或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係烷基、鹵素、羥基、或烷氧基。在實施方式9中，在另一組化合物中，R2 係烷基、鹵素或烷氧基。在實施方式9中，在一組化合物中，R2 係烷氧基，較佳的是甲氧基或乙氧基。在實施方式9中，在一組化合物中，R2 係鹵素，較佳的是氯或氟。在實施方式9中，在一組化合物中，R2 係烷基，較佳的是甲基或乙基。 10. 如實施方式1至9中任一之化合物和其中包含的基團或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係氫。 11. 如實施方式1至9中任一之化合物和其中包含的基團或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係烷基，較佳的是甲基。 12. 如實施方式1至9中任一之化合物和其中包含的基團或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係-ORd （其中Rd 係烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中在Rd 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。在實施方式12中，在一組化合物中，R4 係-O-烷基，較佳的是R4 係甲氧基、乙氧基、或正-或異丙氧基。在此實施方式12中，在一組化合物中，R4 係-O-環烷基，較佳的是R4 係環丙氧基、環戊氧基、或環己氧基。在此實施方式12中，在一組化合物中，R4 係視情況被Rg 、Rh 、或Ri 取代的-O-雜環基，該Rg 、Rh 、或Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基，較佳的是R4 係哌啶-4-基氧基、四氫哌喃-4-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、或1-烷基哌啶-4-基氧基。 13. 如實施方式1至9中任一之化合物和其中包含的基團或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、二環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、橋接雜環基、雜環基烷基、或烷基磺醯基），其中在Rf 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、環烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。在實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、或烷基磺醯基），其中在Rf 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。在實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中在Rf 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。在實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係NRe Rf （其中Re 係氫，並且Rf 係如在此定義的）。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-烷基，較佳的是R4 係-NH-甲基、-NH-乙基、-NH-正丙基、–NH-異丙基、-NH-正丁基、-NH-異丁基、-NH-二級丁基、-NH-三級丁基、-NH-(2-乙基丁基)、或NH-戊基（全部異構物）。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-烷基，較佳的是R4 係-NH-甲基、-NH-乙基、–NH-正丙基、–NH-異丙基、-NH-正丁基、-NH-異丁基、-NH-三級丁基、或NH-戊基（全部異構物），更較佳的是-NH-甲基、-NH-乙基、–NH-正丙基、或–NH-異丙基。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 或Rh 取代的-NH-環烷基，較佳的是R4 係-NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH-環戊基、-NH-環己基、-NH-(3-羥基環丁基)、-NH-(3-甲氧基環丁基)、-NH-(3-氟環丁基)、–NH-(3,3-二氟環丁基)、–NH-(3,3-二甲基環丁基)、-NH-(3-羥基環戊基)、或-NH-(4-羥基-4-甲基環己基)，更較佳的是-NH-環丙基、NH-環戊基、或NH-環己基。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 或Rh 取代的-NH-環烷基，較佳的是R4 係-NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH-環戊基、-NH-環己基、-NH-(3-氟環丁基)、-NH-(3,3-二氟環丁基)、或-NH-(3,3-二甲基環丁基)，更較佳的是-NH-環丙基、NH-環戊基、或NH-環己基。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代的-NH-雜環基，較佳的是R4 係-NH-哌啶-4-基、-NH-四氫哌喃-4-基、-NH-四氫呋喃-3-基、-NH-(2,6-二甲基四氫哌喃-4-基)、-NH-(1-烷基哌啶-4-基)、-NH-(氧雜環丁-3-基)、-NH-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)、-NH-(1-異丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)、-NH-(5-側氧基吡咯啶-3-基)、-NH-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)、-NH-(1-乙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)、-NH-(1-環丁基-5-側氧基吡咯啶-3-基)、-NH-(6-側氧基哌啶-3-基)、-NH-(1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)、-NH-(2-側氧基哌啶-4-基)、-NH-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)、-NH-(1-乙基-2-側氧基哌啶-4-基)、或-NH-(1-異丙基-2-側氧基哌啶-4-基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代的-NH-雜環基，較佳的是R4 係-NH-哌啶-4-基、-NH-四氫哌喃-4-基、-NH-四氫呋喃-3-基、-NH-(2,6-二甲基四氫哌喃-4-基)、或-NH-(1-烷基哌啶-4-基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-(橋接雜環基)，較佳的是R4 係-NH-(8-氧雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 或Rh 取代的-NH-環烷基烷基，較佳的是R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 或Rh 取代的-NH-CH2 -環烷基，更較佳的是R4 係-NH-CH2 -環丙基、-NH-CH2 -環丁基、-NH-CH2 -環戊基、-NH-CH2 -環己基、-NH-CH2 -(3-氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二甲基環丁基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丙基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丁基)、-NH-(CH2 )2 -環丙基、-NH-(CH2 )2 -環丁基、NH-(CH2 )2 -環戊基、或NH-(CH2 )2 -環己基，甚至更較佳的是-NH-CH2 -環丙基或NH-CH2 -環丁基。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 或Rh 取代的-NH-環烷基烷基，較佳的是R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 或Rh 取代的-NH-CH2 -環烷基，更較佳的是R4 係-NH-CH2 -環丙基、-NH-CH2 -環丁基、-NH-CH2 -環戊基、-NH-CH2 -環己基、-NH-CH2 -(3-氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二氟環丁基)、-NH-CH2 -(3,3-二甲基環丁基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丙基)、-NH-CH2 -(1-甲基環丁基)、-NH-(CH2 )2 -環丙基、NH-(CH2 )2 -環戊基、或NH-(CH2 )2 -環己基，甚至更較佳的是-NH-CH2 -環丙基或NH-CH2 -環丁基。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-二環烷基烷基，較佳的是R4 係-NH-(二環丙基甲基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-(胺基烷基)，較佳的是R4 係-NH-(6-胺基己基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-(氰基烷基)，較佳的是R4 係-NH-(2-氰基乙基)或-NH-(3-氰基丙基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-(羧基烷基)或-NH-(烷氧基羰基烷基)，較佳的是R4 係-NH-(羧基甲基)或-NH-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-(羥基烷基)或-NH-(烷氧基烷基)，較佳的是R4 係-NH-(2-羥基乙基)、-NH-(3-羥基丁基)、NH-(3-羥基-3-甲基丁基)、-NH-(2-羥基丙基)、-NH-(3-羥基丙基)、-NH-(2-羥基-2-甲基丙基)、-NH-(1,3-二羥基丙-2-基)、-NH-(2-甲氧基乙基)、-NH-(2-甲氧基丙基)、-NH-(3-甲氧基丙基)、-NH-(3-甲氧基-3-甲基丁基)、或–NH-(3-甲氧基丁基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-(羥基烷基)或-NH-(烷氧基烷基)，較佳的是R4 係-NH-(2-羥基乙基)、-NH-(2-羥基丁基)、NH-(2-羥基-2-甲基丁基)、-NH-(2-甲氧基乙基)、-NH-(2-甲氧基-2-甲基丁基)、或-NH-(2-甲氧基丁基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代的-NH-雜環基烷基，較佳的是R4 係-NH-CH2 -氧雜環丁-3-基、-NH-CH2 -哌啶-4-基、-NH-CH2 -四氫哌喃-4-基、-NH-CH2 -(四氫哌喃-2-基)、-NH-CH2 -四氫呋喃-3-基、-NH-CH2 -(1-烷基哌啶-4-基)、-NH-CH2 -(1-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)、-NH-(CH2 )2 -氧雜環丁-3-基、-NH-(CH2 )2 -哌啶-4-基乙基、-NH-(CH2 )2 -四氫哌喃-4-基、-NH-(CH2 )2 -四氫呋喃-3-基、-NH-(CH2 )2 -(1-烷基哌啶-4-基)、或-NH-(CH2 )2 -𠰌啉-4-基。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代的-NH-雜環基烷基，較佳的是R4 係-NH-CH2 -氧雜環丁-3-基、-NH-CH2 -哌啶-4-基、-NH-CH2 -四氫哌喃-4-基、-NH-CH2 -四氫呋喃-3-基、–NH-CH2 -(1-烷基哌啶-4-基)、-NH-(CH2 )2 -氧雜環丁-3-基、-NH-(CH2 )2 -哌啶-4-基乙基、-NH-(CH2 )2 -四氫哌喃-4-基、-NH-(CH2 )2 -四氫呋喃-3-基、或-NH-(CH2 )2 -(1-烷基哌啶-4-基)。在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係-NH-鹵代烷基，較佳的是R4 係-NH-2-氟乙基、-NH-2,2-二氟乙基、-NH-(3,3,3-三氟乙基)、-NH-(3-氟丙基)、-NH-(3,3-二氟丙基)、或-NH-(3,3,3-三氟丙基) 。 在此實施方式13中，在另一組化合物中，R4 係視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 或Rh 取代的-NH-雜芳烷基，較佳的是R4 係-NH-CH2 -吡啶-2-基、-NH-CH2 -吡啶-3-基、或-NH-CH2 -吡啶-4-基。 具有化學式 (I) 之代表性化合物或其鹽揭露於下文表1和表2中： 表1 或上述化合物中的任一個的藥學上可接受的鹽。如果在表1中的條目指代鹽，對應的母體化合物和它的其他藥學上可接受的鹽也由本揭露涵蓋。 表2 或上述化合物中的任一個的藥學上可接受的鹽。通用合成方案 本揭露的化合物可以藉由在以下示出反應方案中描繪的方法進行製造。 用於製備該等化合物的起始材料和試劑可從商業供應商（如奧德里奇化學公司（Aldrich Chemical Co.）（威斯康辛州密爾沃基市（Milwaukee，Wis.）），巴亨公司（Bachem）（加利福尼亞州托蘭斯市（Torrance，Calif.）），或西格瑪公司（Sigma）（密蘇里州聖路易斯（St. Louis，Mo.））獲得或藉由熟習該項技術者已知的方法遵循以下參考文獻列出的程序製備，該等文獻例如：費塞爾和費塞爾氏有機合成試劑（Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis），1-17卷（約翰·威利父子公司（John Wiley and Sons），1991）；羅德氏碳化合物化學（Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds），1-5卷及增補（愛思唯爾科學出版社（Elsevier Science Publishers），1989）；有機反應（Organic Reactions），1-40卷（約翰·威利父子公司，1991）；馬馳的高等有機化學（March’s Advanced Organic Chemistry），(約翰·威利父子公司，第4版）以及拉羅克的綜合有機轉化（Larock’s Comprehensive Organic Transformations）（VCH出版公司（VCH Publishers Inc.），1989）。該等方案僅是藉由它可以合成本揭露的該等化合物的一些方法的示例，且可以對該等方案做出不同修改並且熟習該項技術者閱讀本揭露時可以得到啟示。如果希望的話，該等起始材料以及中間體，與反應的最終產物可以使用常規技術（包括但不局限於過濾、蒸餾、結晶、層析等）進行分離與純化。此類材料可以使用常規手段，包括但不局限於物理常數以及光譜數據進行表徵。 除非相反地指明，在此描述的該等反應在大氣壓下，在從約–78ºC至約150ºC，如從約0ºC至約125ºC的溫度範圍下，並且進一步如在約室溫（或環境溫度），例如，20ºC下發生。 本揭露的化合物例如具有化學式 (I) 之化合物（其中B係包含一個或兩個氮原子的苯基或6員雜芳基，並且其他基團係如在概述中定義的）可以如下文方案1中圖示和描述的來製備。 方案1
Figure TW201804998AD00012
使具有化學式1的羧酸酯化合物（其中R係氫、烷基（較佳的是甲基），-alk-R1 、R2 和R3 係如在概述中定義的或其先質基團，並且Y係胺基或鹵素）與具有化學式2的化合物（其中環B係如在概述中定義的苯基或6員雜芳基，並且當Y係胺基時Z係鹵素，或當Y係鹵素時Z係胺基）在布赫瓦爾德胺化反應條件下進行反應，提供具有化學式2的化合物。具有化學式1的化合物（其中Y係胺基基團）可以藉由本領域中熟知的方法從4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸酯或甲基1H-吡咯-3-羧酸甲酯製備（參見下文合成實例中的參考）。 在酸或路易士酸催化劑的存在下，化合物2的羧酸酯基團可以經歷與被環B中的胺基基團取代的碳的鄰位碳原子發生分子內夫里德耳-夸夫特醯化反應（Friedel-Crafts acylation），以給出羥基化合物3。在本領域中熟知的反應條件下用氯化試劑例如PCl3 或POCl3 處理化合物3提供具有化學式4的化合物。化合物4然後藉由本領域中熟知的方法轉化為具有化學式 (I) 之化合物。例如，具有化學式 (I) 之化合物（其中R4 係NRe Rf ）可以藉由視情況在非親核鹼例如二異丙基乙胺等的存在下或在布赫瓦爾德（Buchwald）芳基鹵-胺偶合反應條件下使化合物4與具有化學式HNRe Rf 的胺發生反應來製備。具有化學式 (I) 之化合物（其中R4 係ORd ）可以藉由視情況在非親核鹼例如二異丙基乙胺、吡啶等的存在下使化合物4與醇鹽（Rd OM，M = Na、Li、或K）或具有化學式Rd OH的醇發生反應來製備。 具有化學式 (I) 之化合物（其中R4 係烷基）可以藉由在鈴木（Suzuki）條件下使化合物4與烷基硼酸鹽發生反應來製備。另外，在各種還原條件下（例如氫化），化合物3的氯原子還可以被氫替代以產生具有化學式 (I) 之化合物（其中R4 係氫）。 具有化學式 (I) 之化合物（其中B係如在概述中定義的環烷基或雜環基和其他基團）可以如在下文方案中所圖示和描述的來製備。 方案2
Figure TW201804998AD00013
使具有化學式8的化合物（其中-alk-R1 、R2 和R3 係如在概述中定義的或其先質基團）與具有化學式9的環酮（其中B係環烷基或雜環基環）在POCl3 的存在下發生反應提供具有化學式10的化合物。化合物10可以經由布赫瓦爾德芳基鹵-胺偶合反應或在如上文方案1中定義的條件下轉化為具有化學式 (I) 之化合物（其中環B係如在概述中定義的環烷基或雜環基），以提供具有化學式 (I) 之化合物。具有化學式8的化合物可以藉由本領域中熟知的方法從2-胺基-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸甲酯製備。具有化學式9的化合物例如環戊酮、環己酮、環庚酮、氧雜環庚烷-4-酮、硫雜環庚烷-4-酮和1-甲基氮雜環庚烷-4-酮係可商購的。中間體 還提供了在製備具有化學式 (I) 之化合物中使用的中間體。在另外的實施方式中，提供了具有化學式 (II) 之中間體或其鹽，
Figure TW201804998AD00014
其中X係鹵素（例如氯）、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、或三氟甲磺酸酯；並且其餘變數係如本文對於化學式 (I) （例如上文實施方式1和3至9中的任一個以及其中包含的基團）所定義的。在具有化學式 (II) 之中間體的實施方式中，在一組中間體中，X係鹵素，較佳的是氯。代表性中間體示於實例中。測試 本揭露的化合物的G9a抑制活性可以使用下文生物實例1中描述的體外測定來測試。本揭露的化合物刺激胎兒血紅蛋白的能力可以使用在下文生物實例2中描述的體外測定來測試。給藥和醫藥組成物 一般而言，本揭露的該等化合物將以治療有效量、藉由用於類似應用的藥劑的任何接受的給予模式進行給予。本揭露的化合物的治療有效量的範圍可以是每天從約0.01至約500 mg/kg患者體重，其可以按單個或多個劑量來給予。適合的劑量水平可以是每天從約0.1至約250 mg/kg；每天約0.5至約100 mg/kg。適合的劑量水平可以是每天約0.01至約250 mg/kg、每天約0.05至約100 mg/kg、或每天約0.1至約50 mg/kg。在此範圍內，劑量可以是每天約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg。對於口服給予，組成物可以按包含約1.0至1000毫克活性成分、特別是約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、和1000毫克活性成分的片劑形式提供。本揭露化合物，即活性成分的實際量，將取決於多種因素，例如待治療的疾病的嚴重性、患者的年齡和相對健康狀況、所利用的化合物的效價、給予的途徑和形式，以及其他因素。 總體上，本揭露的化合物將藉由以下路徑中的任一個作為醫藥組成物來給予：口服、全身（例如經皮、鼻內或藉由栓劑）、或腸胃外（例如肌肉內、靜脈內、皮下）給予。給藥的較佳的方式係使用便利的日劑量方案口服，該方案可以根據病情程度來調整。組成物可以採取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續釋放配製物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠、或任何其他適當的組成物的形式。 配製物的選擇取決於多種因素例如藥物給予的模式（例如對於口服給予，較佳的是配製物為片劑、丸劑、或膠囊形式，包括腸溶包衣的或延遲釋放的片劑、丸劑、或膠囊）以及藥品的生體可用率。近來，藥物配製物已經尤其針對示出不良生體可用率的藥物基於生體可用率可以藉由增加表面積即減小粒度來增加的原則而開發。例如美國專利案號4,107,288描述了具有粒子大小範圍為從10至1,000 nm的藥物配製物，其中大分子的交聯基質上載有活性物質。美國專利案號5,145,684描述了藥物配製物的產生，其中藥物物質（平均粒度為400 nm）在表面改性劑的存在下被壓成奈米粒子粉末（平均粒度為400 nm）並且然後分散在液體介質中以給出展現明顯高的生體可用率的藥物配製物。 組成物總體上由本揭露的化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合構成。可接受的賦形劑係非毒性的，幫助給藥，並且不會不利地影響本揭露的化合物的治療益處。此類賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組成物的情況下係熟習該項技術者通常可用的氣體賦形劑。 固體藥物賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶等等。L液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別是對於可注射溶液的較佳的液體載體包括水、鹽水、水性右旋糖和乙二醇。 壓縮氣體可以用於將本揭露的化合物分散為氣溶膠形式。適用於此目的的惰性氣體係氮氣、二氧化碳等。 其他適合的藥物賦形劑和它們的配製物描述於E. W.馬丁（E. W. Martin）編著的雷明頓氏藥物科學（Remington’s Pharmaceutical Sciences）（麥克出版公司（Mack Publishing Company），第20版，2000年）中。 配製物中的化合物的水平可以在熟習該項技術者採用的全範圍內改變。典型地，配製物將基於總配製物包含按重量百分比（wt. %）計的從約0.01-99.99 wt. %的本揭露的化合物，餘量為一種或多種適合的藥物賦形劑。例如，化合物係以約1-80 wt. %的水平存在。 在治療其中本揭露的化合物或其他藥物可以具有效用的疾病或病症中，本揭露的化合物可以與一種或多種其他藥物組合使用。這樣的一種或多種其他藥物可以藉由一種途徑並由此以通常使用的量與本揭露的化合物同時或順序地給予。當本揭露的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，包含此類其他藥物和本揭露的化合物的處於單位劑型中的醫藥組成物係較佳的。然而，組合療法還可以包括其中本揭露的化合物和一種或多種其他藥物按照不同的重疊時間表來給予的療法。還考慮了當與一種或多種其他活性成分組合使用時，本揭露的化合物和其他活性成分可以按比單個使用各自時更低的劑量來使用。 因此，本揭露的醫藥組成物還包括包含除了本揭露的化合物之外的一種或多種其他藥物的那些。 上述組合不僅包括本揭露的化合物與一種其他藥物的組合，還包括本揭露的化合物與兩種或更多種其他活性藥物的組合。同樣，本揭露的化合物可以與其他藥物組合使用，所述其他藥物用於預防、治療、控制、改善、或降低其中本揭露的化合物有用的疾病或病症的風險。這樣的其他藥物可以藉由一種途徑並由此以通常使用的量與本揭露的化合物同時或順序地給予。當本揭露的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，可以使用包含除了本揭露化合物之外的此類其他藥物的醫藥組成物。因此，本揭露的醫藥組成物還包括包含除了本揭露的化合物之外的一種或多種其他活性成分的那些。本揭露的化合物與第二活性成分的重量比可以變化，並且將取決於每種成分的有效劑量。通常，將使用每種的有效劑量。 當有需要的受試者患有或處於患有癌症風險時，可以對該受試者用本揭露的化合物與一種或多種其他抗癌藥的組合來治療。在一些實施方式中，一種或多種抗癌藥係促凋亡藥。抗癌藥的實例包括但不限於以下項中的任一個：棉酚、genasense、多酚E、Chlorofusin、所有的反式視黃酸（ATRA）、苔蘚蟲素、腫瘤壞死因子相關的細胞凋亡誘導配位基（TRAIL）、5-氮雜-2’-去氧胞苷、所有的反式視黃酸、多柔比星（doxorubicin）、長春新鹼（vincristine）、依託泊苷（etoposide）、吉西他濱（gemcitabine）、伊馬替尼（imatinib）（GleevecTM ）、格爾德黴素（geldanamycin）、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素（17-AAG）、夫拉平度（flavopiridol）、LY294002、硼替佐米（bortezomib）、曲妥單抗（trastuzumab）、BAY 11-7082、PKC412、或PD184352、（還稱為“紫杉醇（paclitaxel）”係熟知的抗癌藥，其藉由增強並穩定化微管形成來作用）以及紫杉酚（Taxol）TM 的類似物（例如泰素帝（Taxotere）TM ）。具有基本紫杉烷骨架作為共同結構特徵的化合物還已示出因穩定的微管而具有阻礙G2-M期細胞的能力，並且可以用於與本文描述的化合物相組合治療癌症。 用於與本揭露的化合物相組合使用的抗癌藥的另外的實例包括促分裂原活化蛋白激酶傳訊的抑制劑，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素（wortmannin）、或LY294002；Syk抑制劑；抗體（例如美羅華（rituxan））；MET抑制劑，例如佛裡替尼（foretinib）、卡博替尼（carbozantinib）、或克唑替尼（crizotinib）；VEGFR抑制劑，例如舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、瑞格非尼（regorafinib）、樂伐替尼（lenvatinib）、凡德他尼（vandetanib）、卡博替尼（carbozantinib）、或阿西替尼（axitinib）；EGFR抑制劑，例如阿法替尼（afatinib）、布立尼布（brivanib）、carbozatinib（carbozatinib）、埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、來那替尼（neratinib）、或拉帕替尼（lapatinib）；PI3K抑制劑，例如XL147、XL765、BKM120（buparlisib）、GDC-0941、BYL719、IPI145、BAY80-6946。BEX235（dactolisib）、CAL101（idelalisib）、GSK2636771、或TG100-115；MTOR抑制劑，例如雷帕黴素（rapamycin）（西羅莫司（sirolimus））、西羅莫司脂化物（temsirolimus）、依維莫司（everolimus）、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI-587、BEZ235、或GDC0349；MEK抑制劑，例如AZD6244、曲美替尼（trametinib）、PD184352、皮馬替尼（pimasertinib）、GDC-0973、或AZD8330；以及蛋白酶體抑制劑，例如卡非佐米（carfilzomib）、MLN9708、德蘭佐米（delanzomib）、或硼替佐米（bortezomib）。 其他可以與本揭露的化合物組合使用的抗癌藥包括阿黴素（Adriamycin）；更生黴素（Dactinomycin）；博來黴素（Bleomycin）；長春花鹼（Vinblastine）；順鉑（Cisplatin）；阿西維辛（acivicin）；阿柔比星（aclarubicin）；鹽酸阿考達唑（acodazole hydrochloride）；阿克羅寧（acronine）；阿多來新（adozelesin）；阿地白介素（aldesleukin）；六甲蜜胺（altretamine）；安波黴素（ambomycin）；醋酸阿美蒽醌（ametantrone acetate）；胺基苯乙哌酮（aminoglutethimide）；安吖啶（amsacrine）；阿那曲唑（anastrozole）；安麯黴素（anthramycin）；天冬醯胺酶（asparaginase）；曲林菌素（asperlin）；阿紮胞苷（azacitidine）；阿紮替派（azetepa）；阿佐黴素（azotomycin）；巴馬司他（batimastat）；苯佐替派（benzodepa）；比卡魯胺（bicalutamide）；鹽酸雙蒽生（bisantrene hydrochloride）；二甲磺酸雙奈法德（bisnafide dimesylate）；比折來新（bizelesin）；硫酸博來黴素（bleomycin sulfate）；布喹那鈉（brequinar sodium）；溴匹立明（bropirimine）；白消安（busulfan）；放線菌素c（cactinomycin）；卡普睾酮（calusterone）；卡醋胺（caracemide）；卡貝替姆（carbetimer）；卡鉑（carboplatin）；卡莫司汀（carmustine）；鹽酸卡柔比星（carubicin hydrochloride）；卡折來新（carzelesin）；西地芬戈（cedefingol）；苯丁酸氮芥（chlorambucil）；西羅黴素（cirolemycin）；克拉屈濱（cladribine）；甲橫酸克立那托（crisnatol mesylate）；環磷醯胺（cyclophosphamide）；阿糖胞苷（cytarabine）；達卡巴𠯤（dacarbazine）；鹽酸柔紅黴素（daunorubicin hydrochloride）；地西他濱（decitabine）；右奧馬鉑（dexormaplatin）；地紮胍寧（dezaguanine）；甲磺酸地紮胍寧（dezaguanine mesylate）；地吖醌（diaziquone）；多柔比星（doxorubicin）；鹽酸阿黴素（doxorubicin hydrochloride）；屈洛昔芬（droloxifene）；梓樣酸屈洛昔芬梓（droloxifene citrate）；丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）；達佐黴素（duazomycin）；依達曲沙（edatrexate）；鹽酸依氟鳥胺酸（eflornithine hydrochloride）；依沙蘆星（elsamitrucin）；恩洛鉑（enloplatin）；恩普胺酯（enpromate）；依匹哌啶（epipropidine）；鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride）；厄布洛唑（erbulozole）；鹽酸伊索比星（esorubicin hydrochloride）；雌莫司汀（estramustine）；雌莫司汀憐酸酯鈉（estramustine phosphate sodium）；依他硝唑（etanidazole）；依託泊苷（etoposide）；磷酸依託泊苷（etoposide phosphate）；氯苯乙嘧胺（etoprine）；鹽酸法倔唑（fadrozole hydrochloride）；法紮拉濱（fazarabine）；芬維A胺（fenretinide）；氟尿苷（floxuridine）；磷酸氟達拉濱（fludarabine phosphate）；氟尿嘧啶（fluorouracil）；氟西他濱（flurocitabine）；磷喹酮（fosquidone）；福司曲星鈉（fostriecin sodium）；吉西他濱（gemcitabine）；鹽酸吉西他濱（gemcitabine hydrochloride）；羥基脲（hydroxyurea）；鹽酸伊達比星（idarubicin hydrochloride）；異環磷醯胺（ifosfamide）；伊莫福新（ilmofosine）；介白素II（包括重組介白素II、或Ril2）、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1 b；異丙鉑（iproplatin）；鹽酸伊立替康（irinotecan hydrochloride）；醋酸蘭瑞肽（lanreotide acetate）；來曲唑（letrozole）；亮丙瑞林乙酸鹽（leuprolide acetate）；鹽酸利阿唑（liarozole hydrochloride）；洛美曲索鈉（lometrexol sodium）；洛莫司汀（lomustine）；鹽酸洛索蒽醌（losoxantrone hydrochloride）；馬索羅酚（masoprocol）；美坦辛（maytansine）；鹽酸氮芥（mechlorethamine hydrochloride）；醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）；乙酸甲烯雌醇（melengestrol acetate）；美法侖（melphalan）；美諾立爾（menogaril）；巰基嘌呤（mercaptopurine）；甲胺喋呤（methotrexate）；甲胺喋呤鈉（methotrexate sodium）；氯苯胺啶（metoprine）；美妥替哌（meturedepa）；米丁度胺（mitindomide）；米托剋星（mitocarcin）；絲裂紅素（mitocromin）；米托潔林（mitogillin）；米托馬星（mitomalcin）；絲裂黴素（mitomycin）；米托司培（mitosper）；米托坦（mitotane）；鹽酸米托蒽醌（mitoxantrone hydrochloride）；麥考酚酸（mycophenolic acid）；諾考達唑（nocodazole）；諾拉黴素（nogalamycin）；奧馬鉑（ormaplatin）；奧昔舒侖（oxisuran）；培門冬酶（pegaspargase）；培利黴素（peliomycin）；戊氮芥（pentamustine）；硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate）；培磷醯胺（perfosfamide）；哌泊溴烷（pipobroman）；哌泊舒凡（piposulfan）；鹽酸吡羅蒽醌（piroxantrone hydrochloride）；普卡黴素（plicamycin）；普洛美坦（plomestane）；卟吩姆鈉（porfimer sodium）；甲基絲裂黴素（porfiromycin）；潑尼莫司汀（prednimustine）；鹽酸丙卡巴肼（procarbazine hydrochloride）；嘌呤黴素（puromycin）；鹽酸嘌呤黴素（puromycin hydrochloride）；吡唑呋林（pyrazofurin）；利波腺苷（riboprine）；羅穀亞胺（rogletimide）；沙芬戈（safingol）；鹽酸沙芬戈（safingol hydrochloride）；司莫司汀（semustine）；辛曲秦（simtrazene）；司泊索非鈉（sparfosate sodium）；司帕黴素（sparsomycin）；鹽酸鍺螺胺（spirogermanium hydrochloride）；螺莫司汀（spiromustine）；螺鉑（spiroplatin）；鏈黑黴素（streptonigrin）；鏈脲菌素（streptozocin）；磺氯苯脲（sulofenur）；太利蘇黴素（talisomycin）；替可加蘭鈉（tecogalan sodium）；替加氟（tegafur）；鹽酸替洛蒽醌（teloxantrone hydrochloride）；替莫泊芬（temoporfin）；替尼泊苷（teniposide）；替羅昔隆（teroxirone）；睾內酯（testolactone）；硫咪嘌呤（thiamiprine）；硫鳥嘌呤（thioguanine）；噻替派（thiotepa）；噻唑呋林（tiazofurin）；替拉紮明（tirapazamine）；枸櫞酸托瑞米芬（toremifene citrate）；醋酸曲托龍（trestolone acetate）；磷酸曲西立濱（triciribine phosphate）；三甲曲沙（trimetrexate）；葡萄糖醛酸三甲曲沙（trimetrexate glucuronate）；曲普瑞林（triptorelin）；鹽酸妥布氯唑（tubulozole hydrochloride）；烏拉莫司汀（uracil mustard）；烏瑞替派（uredepa）；伐普肽（vapreotide）；維替泊芬（verteporfin）；硫酸長春鹼（vinblastine sulfate）；硫酸長春新鹼（vincristine sulfate）；長春地辛（vindesine）；硫酸長春地辛（vindesine sulfate）；硫酸長春匹定（vinepidine sulfate）；硫酸長春甘酯（vinglycinate sulfate）；硫酸長春羅辛（vinleurosine sulfate）；酒石酸長春瑞濱（vinorelbine tartrate）；硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate）；硫酸長春利定（vinzolidine sulfate）；伏氯唑（vorozole）；折尼鉑（zeniplatin）；淨司他丁（zinostatin）；和鹽酸佐柔比星（and zorubicin hydrochloride）； 其他可以與本揭露的化合物例如用於在HGS和RT4腫瘤模型中確定抗腫瘤活性的8-(3-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（下文實例4：在HGS模型中，給予運載體的組在接種後第42天達到腫瘤大小645，而對於用20/kg化合物處理的動物，腫瘤大小為55 mm3 ，示出顯著的抗腫瘤活性和誘導的腫瘤退縮（組合使用的抗癌藥包括：20-epi-1、25二羥基維生素D3；5乙炔基尿嘧啶；阿比特龍（abiraterone）；阿柔比星（aclarubicin）；醯基夫文（acylfulvene）；腺環戊醇（adecypenol）；阿多來新（adozelesin）；阿地介白素（aldesleukin）；ALL-TK拮抗劑（ALL-TK antagonists）；六甲蜜胺（altretamine）；胺莫司汀（ambamustine）；阿米多克斯（amidox）；胺磷汀（amifostine）；胺基乙醯丙酸（aminolevulinic acid）；胺柔比星（amrubicin）；安吖啶（amsacrine）；阿那格雷（anagrelide）；阿那曲唑（anastrozole）；穿心蓮內酯（andrographolide）；血管生成抑制劑（angiogenesis inhibitors）；拮抗劑D（antagonist D）；拮抗劑G（antagonist G）；安雷利克斯（antarelix）；抗-背部形態發生蛋白-1（anti-dorsalizing morphogenetic protein-1）；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗腫瘤物質（antineoplaston）；反義寡核苷酸；阿非迪黴素甘胺酸；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶（arginine deaminase）；asulacrine；阿他美坦（atamestane）；阿莫司汀（atrimustine）；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿紮司瓊（azasetron）；阿紮毒素（azatoxin）；重氮酪胺酸（azatyrosine）；巴卡丁（baccatin）III衍生物；balanol；巴馬司他（batimastat）；BCR/ABL拮抗劑；苯並二氫卟酚（benzochlorins）；苯甲醯星狀孢菌素（benzoylstaurosporine）；β內醯胺衍生物（beta lactam derivatives）；β-alethine（beta-alethine）；亞阿克拉黴素B（betaclamycin B）；樺木酸（betulinic acid）；Bfgf抑制劑（Bfgf inhibitor）；比卡魯胺（bicalutamide）；比生群（bisantrene）；雙吖丙啶基精胺（bisaziridinylspermine）；雙奈法德（bisnafide）；Bistratene A；比折來新（bizelesin）；breflate；溴匹立明（bropirimine）；布度鈦（budotitane）；丁胱亞磺醯亞胺（buthionine sulfoximine）；卡泊三醇（calcipotriol）；卡弗他丁C（calphostin C）；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘病毒IL-2（canarypox IL-2）；卡培他濱（capecitabine）；甲醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新（carzelesin）；酪蛋白激酶抑制劑（ICOS）；粟樹精胺（castanospermine）；天蠶素B（cecropin B）；西曲瑞克（cetrorelix）；chlorlns；氯喹喔啉磺醯胺；西卡前列素（cicaprost）；順卟啉（cis-porphyrin）；克拉屈濱（cladribine）；氯米芬類似物（clomifene analogues）；克黴唑（clotrimazole）；柯林斯黴菌素A（collismycin A）；柯林斯黴菌素B（collismycin B）；康普瑞汀A4（combretastatin A4）；考布他汀類似物（combretastatin analogue）；conagenin；crambescidin 816；克立那托（crisnatol）；念珠藻環肽8（cryptophycin 8）；念珠藻環肽A衍生物；庫拉素A（curacin A）；環戊蒽醌（cyclopentanthraquinones）；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯（cytarabine ocfosfate）；溶細胞因子（cytolytic factor）；磷酸己烷雌酚（cytostatin）；達昔單抗（dacliximab）；地西他濱（decitabine）；脫氫膜海鞘素B（dehydrodidemnin B）；地洛瑞林（deslorelin）；地塞米松（dexamethasone）；右異環磷醯胺（dexifosfamide）；右雷佐生（dexrazoxane）；右維拉帕米（dexverapamil）；地吖醌（diaziquone）；膜海鞘素B（didemnin B）；didox；二乙基去甲精胺（diethylnorspermine）；二氫-5-氮雜胞苷（dihydro-5-azacytidine）；9-二氧雜黴菌素（9-dioxamycin）；聯苯螺莫司汀（diphenyl spiromustine）；二十二醇（docosanol）；朵拉司瓊（dolasetron）；去氧氟尿苷（doxifluridine）；屈洛昔芬（droloxifene）；屈大麻酚（dronabinol）；多卡米新SA（duocarmycin SA）；依布硒（ebselen）；依考莫司汀（ecomustine）；依地福新（edelfosine）；依決洛單抗（edrecolomab）；依氟鳥胺酸（eflomithine）；欖香烯（elemene）；乙嘧替氟（emitefur）；表柔比星（epirubicin）；依立雄胺（epristeride）；雌氮芥類似物（estramustine analogue）；雌激素激動劑（estrogen agonists）；雌激素拮抗劑（estrogen antagonists）；依他硝唑（etanidazole）；磷酸依託泊苷（etoposide phosphate）；依西美坦（exemestane）；法屈唑（fadrozole）；法紮拉濱（fazarabine）；芬維A胺（fenretinide）；非格司亭（filgrastim）；非那雄胺（fmasteride）；黃酮吡多（flavopiridol）；氟卓斯汀（flezelastine）；fluasterone；氟達拉濱（fludarabine）；鹽酸氟代柔紅黴素（fluorodaunorunicin hydrochloride）；福酚美克（forfenimex）；福美斯坦（formestane）；福司曲星（fostriecin）；福莫司汀（fotemustine）；釓替沙林（gadolinium texaphyrin）；硝酸鎵（gallium nitrate）；加洛他濱（galocitabine）；加尼瑞克（ganirelix）；明膠酶抑制劑（gelatinase inhibitors）；吉西他濱（gemcitabine）；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；調蛋白（heregulin）；六甲撐二乙醯胺（hexamethylene bisacetamide）；金絲桃素（Hypericin）；伊班膦酸（ibandronic acid）；伊達比星（idarubicin）；艾多昔芬（idoxifene）；伊決孟酮（idramantone）；伊莫福新（ilmofosine）；伊洛馬司他（ilomastat）；咪唑並吖啶酮（imidazoacridones）；咪喹莫特（imiquimod）；免疫刺激肽（immunostimulant peptides）；類胰島素生長因子-1受體抑制劑（insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor）；干擾素激動劑（interferon agonists）；干擾素（interferons）；介白素（interleukins）；碘苄胍（iobenguane）；碘阿黴素（iododoxorubicin）；甘薯醇，4-（ipomeanol, 4-）；伊羅普拉（iroplact）；伊索拉定（irsogladine）；isobengazole；異高軟海綿B（isohomohalicondrin B）；伊他司瓊（itasetron）；jasplakinolide；海蛞蝓提取物（kahalalide F）；三乙酸層狀素-N（lamellarin-N triacetate）；蘭瑞肽（lanreotide）；leinamycin；來格司亭（lenograstim）；硫酸香菇多糖（lentinan sulfate）；leptolstatin；來曲唑（letrozole）；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體酮（leuprolide+estrogen+progesterone）；亮丙瑞林（leuprorelin）；左旋咪唑（levamisole）；利羅唑（liarozole）；線性聚胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑（lobaplatin）；蚯蚓磷脂（lombricine）；洛美曲索（lometrexol）；氯尼達明（lonidamine）；洛索蒽醌（losoxantrone）；洛伐他汀（lovastatin）；洛索立賓（loxoribine）；勒托替康（lurtotecan）；替沙林鑥（lutetium texaphyrin）；利索茶鹼（lysofylline）；裂解肽（lytic peptides）；美坦新（maitansine）；制甘糖酶素A（mannostatin A）；馬立馬司他（marimastat）；馬索羅酚（masoprocol）；乳腺絲抑蛋白（maspin）；基質溶解因子抑制劑（matrilysin inhibitors）；基質金屬蛋白酶抑制劑（matrix metalloproteinase inhibitors）；美諾立爾（menogaril）；美巴龍（merbarone）；美替瑞林（meterelin）；甲硫胺酸酶（methioninase）；甲氧氯普胺（metoclopramide）；MIF抑制劑；米非司酮（mifepristone）；米替福新（miltefosine）；米立司亭（mirimostim）；錯配雙股RNA（mismatched double stranded RNA）；米托胍腙（mitoguazone）；二溴衛矛醇（mitolactol）；絲裂黴素類似物（mitomycin analogues）；米托萘胺（mitonafide）；邁托毒素成纖維細胞生長因子-皂草素（mitotoxin fibroblast growth factor-saporin）；米托蒽醌（mitoxantrone）；莫法羅汀（mofarotene）；莫拉司亭（molgramostim）；單株抗體，人類絨膜促性腺激素（monoclonal antibody, human chorionic gonadotrophin）；單磷醯基脂質A+- 39 -iethylstilbe細胞壁sk；莫哌達醇（mopidamol）；多向耐藥基因抑制劑；基於多腫瘤抑制基因1的療法；芥子氣抗癌藥；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙醯基地那林；N-取代的苯甲醯胺；那法瑞林（nafarelin）；那瑞替噴（nagrestip）；納洛酮+戊唑辛（naloxone+pentazocine）；napavin；naphterpin；naphterpin（naphterpin）；那托司亭（nartograstim）；奈達鉑（nedaplatin）；奈莫柔比星（nemorubicin）；奈立膦酸（neridronic acid）；中性內肽酶（neutral endopeptidase）；尼魯米特（nilutamide）；nisamycin；一氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；nitrullyn；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽（octreotide）；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮（onapristone）；昂丹司瓊（ondansetron）；昂丹司瓊（ondansetron）；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑（ormaplatin）；奧沙特隆（osaterone）；奧沙利鉑（oxaliplatin）；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸（pamidronic acid）；人參炔三醇（panaxytriol）；帕諾米芬（panomifene）；副球菌素（parabactin）；帕折普汀（pazelliptine）；培門冬酶（pegaspargase）；培得星（peldesine）；木聚硫鈉（pentosan polysulfate sodium）；噴司他丁（pentostatin）；pentrozole；全氟溴烷（perflubron）；培磷醯胺（perfosfamide）；紫蘇醇（perillyl alcohol）；苯連氮黴素（phenazinomycin）；苯乙酸酯（phenylacetate）；磷酸酯酶抑制劑（phosphatase inhibitors）；沙培林（picibanil）；鹽酸毛果芸香鹼（pilocarpine hydrochloride）；吡柔比星（pirarubicin）；吡曲克辛（piritrexim）；placetin A；placetin B；纖溶酶原啟動物抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉（porfimer sodium）；甲基絲裂黴素（porfiromycin）；潑尼松（prednisone）；丙基雙-吖啶酮（propyl bis-acridone）；前列腺素J2（prostaglandin J2）；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻的；蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素（purpurins）；吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine）；吡哆醛化血紅蛋白聚氧化乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞（raltitrexed）；雷莫司瓊（ramosetron）；ras法尼基(farnesyl)蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基瑞替普汀（retelliptine demethylated）；依替膦酸錸Re 186（rhenium Re 186 etidronate）；根黴素（rhizoxin）；核酶（ribozymes）；R.sub.11維甲醯胺（R.sub.11 retinamide）；羅穀亞胺（rogletimide）；羅希吐鹼（rohitukine）；羅莫肽（romurtide）；羅喹美克（roquinimex）；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈（safingol）；saintopin；SarCNU；肌肉葉綠醇A；沙格司亭（sargramostim）；Sdi 1模擬物；司莫司汀（semustine）；衰老衍生1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單股抗原結合蛋白；sizofuran；索布佐生（sobuzoxane）；硼卡鈉（sodium borocaptate）；苯乙酸鈉；solverol；生長調節素結合蛋白；索納明（sonermin）；膦門冬酸（sparfosic acid）；穗黴素D（spicamycin D）；螺莫司汀（spiromustine）；斯耐潘定（splenopentin）；海綿素1（spongistatin 1）；角鯊胺（squalamine）；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯蒂匹醯胺；間充質溶解素抑制劑；sulfinosine；強效血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明（suramin）；苦馬豆素（swainsonine）；合成的葡糖胺基葡聚糖；他莫司汀（tallimustine）；他莫昔芬甲碘化物（tamoxifen methiodide）；牛磺莫司汀（tauromustine）；他紮羅汀（tazarotene）；替可加蘭鈉（tecogalan sodium）；替加氟（tegafur）；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬（temoporfin）；替莫唑胺（temozolomide）；替尼泊苷（teniposide）；四氯十氧化物（tetrachlorodecaoxide）；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林（thiocoraline）；血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新（thymalfasin）；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南（thymotrinan）；促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone）；乙基初卟啉錫（tin ethyl etiopurpurin）；替拉紮明（tirapazamine）；二茂基二氯化鈦（titanocene bichloride）；topsentin；托瑞米芬；全能幹細胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙醯尿苷；曲西立濱（triciribine）；三甲曲沙（trimetrexate）；曲普瑞林（triptorelin）；托烷司瓊（tropisetron）；妥羅雄脲（turosteride）；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司（ubenimex）；泌尿生殖竇衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽（vapreotide）；variolin B；載體系統，紅細胞基因治療；維拉雷瑣（velaresol）；藜蘆胺（veramine）；維爾丁（verdins）；維替泊芬（verteporfin）；長春瑞賓（vinorelbine）；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑（vorozole）；紮諾特隆（zanoterone）；折尼鉑（zeniplatin）；亞苄維C（zilascorb）；以及淨司他丁斯酯（zinostatin stimalamer）。 可以與本揭露的化合物組合使用的又另外的抗癌藥包括烷化劑、抗代謝藥、天然產物、或激素，例如氮芥（例如甲氯乙胺、環磷醯胺、瘤可寧（chlorambucil）等）、烷基磺酸鹽（例如白消安）、亞硝基脲（例如卡莫司汀、魯莫司汀（lomusitne）等）、或三氮烯（氮烯咪胺等）。抗代謝藥的實例包括但不限於葉酸類似物（例如甲胺喋呤）、嘧啶類似物（例如阿糖胞苷）、或嘌呤類似物（例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁）。 可與本揭露的化合物組合使用的天然產物的實例包括但不限於長春花生物鹼（例如長春新鹼）、表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin）（例如依託泊苷）、抗生素（例如道諾黴素（daunorubicin）、多柔比星、博來黴素）、酶（例如L-天冬醯胺酶）、或生物反應調節劑（例如干擾素α）。 可以與本揭露的化合物組合使用的烷化劑的實例包括但不限於氮芥（例如甲氯乙胺、環磷醯胺、瘤可寧、美法侖等）、乙烯亞胺和甲基蜜胺（例如六甲基蜜胺、噻替派）、烷基磺酸鹽（例如白消安）、亞硝基脲（例如卡莫司汀、魯莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素等）、或三氮烯（氮烯咪胺等）。抗代謝藥的實例包括但不限於葉酸類似物（例如甲胺喋呤）、嘧啶類似物（例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷）、或嘌呤類似物（例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁。 可以與本揭露的化合物組合使用的激素和拮抗劑的實例包括但不限於腎上腺皮質甾類（例如強體松）、孕激素（例如羥基黃體酮己酸酯、醋酸甲地孕酮、和醋酸甲羥孕酮）、雌激素（例如- 41 -iethylstilbestrol、和乙炔雌二醇）、抗雌激素（例如它莫西芬（tamoxifen））、雄激素（例如睾酮丙酸酯、氟羥甲睾酮）、抗雄激素（例如氟他胺）、和促性腺激素釋放激素類似物（例如亮丙瑞林）。可以用於本文描述的方法和組成物中以用於治療或預防癌症的其他藥劑包括鉑配位錯合物（例如順鉑、卡鉑）、蒽二酮（例如米托蒽醌）、取代的脲（例如羥基脲）、甲基肼衍生物（例如甲基苄肼）、和腎上腺皮質抑制劑（例如米托坦（mitotane）、胺魯米特（aminoglutethimide））。 藉由因穩定化的微管阻礙G2-M期細胞來作用並可以用於與不可逆Btk抑制劑化合物組合使用的抗癌藥的實例包括而不限於以下市售藥物和開發中的藥物：厄布洛唑（Erbulozole）（還稱為R-55104）、尾海兔素（Dolastatin）10（還稱為DLS-10和NSC-376128）、Mivobulin羥乙基磺酸鹽（還稱為CI-980）、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯（Discodermolide）（還稱為NVP-XX-A-296）、ABT-751（雅培，還稱為E-7010）、阿托海汀（Altorhyrtin）（例如阿托海汀A和阿托海汀C）、海綿抑素（Spongistatin）（例如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8、和海綿抑素9）、鹽酸西馬多丁（Cemadotin hydrochloride）（還稱為LU-103793和NSC-D-669356）、埃博黴素(Epothilone)（例如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C（還稱為去氧埃博黴素A或dEpoA）、埃博黴素D（還稱作KOS-862、dEpoB、和去氧埃博黴素B）、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B（還稱為BMS-310705）、和21-羥基埃博黴素D（還稱為去氧埃博黴素F和dEpoF）、26-氟埃博黴素）、奧瑞斯他汀（Auristatin）PE（還稱為NSC-654663）、Soblidotin（還稱為TZT-1027）、LS-4559-P（法瑪西亞(Pharmacia)，還稱為LS-4577）、LS-4578（法瑪西亞，還稱為LS-477-P）、LS-4477（法瑪西亞）、LS-4559（法瑪西亞）、RPR-112378（安內特）、長春新鹼硫酸鹽、DZ-3358（Daiichi）、FR-182877（藤澤，還稱為WS-9885B）、GS-164（武田）、GS-198（武田）、KAR-2（匈牙利科學院）、BSF-223651（BASF，還稱為ILX-651和LU-223651）、SAH-49960（禮來/諾華）、SDZ-268970（禮來/諾華）、AM-97（Armad/Kyowa Hakko）、AM-132（Armad）、AM-138（Armad/Kyowa Hakko）、IDN-5005（印第納（Indena））、念珠藻素（Cryptophycin）52（還稱為LY-355703）、AC-7739（味之素（Ajinomoto），還稱為AVE-8063A和CS-39.HCl）、AC-7700（味之素，還稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、和RPR-258062A）、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢車菊黃素（Centaureidin）（還稱為NSC-106969）、T-138067（Tularik，還稱為T-67、TL-138067和TI-138067）、COBRA-1（派克休斯研究所（Parker Hughes Institute），還稱為DDE-261和WHI-261）、H10（堪薩斯州立大學）、H16（堪薩斯州立大學）、Oncocidin A1（還稱為BTO-956和DIME）、DDE-313（派克休斯研究所）、Fijianolide B. Laulimalide、SPA-2（派克休斯研究所）、SPA-1（派克休斯研究所，還稱為SPIKET-P）、3-IAABU（細胞骨架/西奈山醫學院，還稱為MF-569）、諾斯卡品（Narcosine）（還稱為NSC-5366）、納斯卡品（Nascapine）、D-24851（愛斯達製藥）、A-105972（雅培）、哈米特林（Hemiasterlin）、3-BAABU（細胞骨架/西奈山醫學院，還稱為MF-191）、TMPN（亞利桑那州立大學）、乙醯丙酮雙環戊二烯合釩（Vanadocene acetylacetonate）、T-138026（Tularik）、Monsatrol、Inanocine（還稱為NSC-698666）、3-1AABE（細胞骨架/西奈山醫學院、A-204197（雅培）、T-607（Tuiarik，還稱為T-900607）、RPR-115781（安萬特）、伊斯羅賓（Eleutherobins）（例如脫甲基伊斯羅賓、脫乙酸基伊斯羅賓、異伊斯羅賓A、和Z-伊斯羅賓）、Caribaeoside、Caribaeolin、軟海綿素B、D-64131（愛斯達製藥）、D-68144（愛斯達製藥)、Diazonamide A、A-293620（雅培）、NPI-2350（涅柔斯）、根薯酮內酯（Taccalonolide）A、TUB-245（安萬特）、A-259754（雅培）、Diozostatin、(-)-Phenylahistin（還稱為NSCL-96F037）、D-68838（愛斯達製藥）、D-68836（愛斯達製藥）、肌基質蛋白（Myoseverin）B、D-43411（依特鈉（Zentaris），還稱為D-81862）、A-289099（雅培）、A-318315（雅培）、HTI-286（還稱為SPA-110，三氟乙酸鹽）（惠氏）、D-82317（依特鈉）、D-82318（依特鈉）、SC-12983（NCI）、瑞伐斯他汀磷酸鈉、BPR-OY-007（國家衛生研究院）、和SSR-250411（賽諾菲（Sanofi））。合成實例 給出具有化學式 (I) 之化合物和中間體的以下製備（參考）以使得熟習該項技術者能夠更清楚地理解並實踐本揭露。它們不應被認為係限制本揭露，而僅是對於本揭露係說明性和代表性的。示例性中間體的合成 參考 1 9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I ）的合成
Figure TW201804998AD00015
步驟1 向2-L圓底燒瓶添加4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（100 g，548.93 mmol，1.00當量）、1-氯-3-碘丙烷（224 g，1.10 mol，2.0當量）、K2 CO3 （22.7 g、3.00當量）、隨後添加CH3 CN（1 L）。將所得混合物在80°C下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，將固體過濾掉並用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的希望的粗產物（128 g，90%）。 步驟2 在劇烈攪拌下向在冰/鹽浴中的1-L 3-頸圓底燒瓶中的4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯（50.0 g，193.28 mmol，1.00當量）於乙酸酐（500 mL）中的0°C溶液中逐滴添加濃HNO3 （20 mL）。將所得混合物在冰/鹽浴中攪拌直到起始材料完全消耗（約30 min）。將反應混合物用1 L的H2 O/冰稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。將有機溶劑在減壓下去除提供了呈褐色油狀物的4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯的希望的粗產物（60 g）。 步驟3 隨後向4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（60.0 g粗品，193.28 mmol，1.00當量）於CH3 CN（1 L）中的室溫溶液添加吡咯啶（41.3 g，580.70 mmol，3.00當量）、NaI（58.2 g，2.00當量）、碳酸鉀（66.9 g，484.05 mmol，2.50當量）和四丁基碘化銨（3.57 g，9.67 mmol，0.05當量）。將所得混合物在90°C下攪拌16 h。將固體過濾掉並用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以提供呈褐色油狀物的5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸甲酯的希望的粗產物（對於2個步驟，43.2 g，66%）。 步驟4 向5-甲氧基-2-硝基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸甲酯（30.0 g，88.66 mmol，1.00當量）於乙酸乙酯（300 mL）和水（150 mL）中的室溫溶液添加鐵粉（19.9 g，4.00當量）和乙酸銨（41.0 g，531.91 mmol，6.00當量）。將所得混合物在油浴中在100°C下攪拌3 h，直至起始材料完全消耗，並且然後冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮以去除大部分溶劑。將水相溶劑用10%MeOH/CH2 Cl2 的混合溶劑反萃取三次。將有機溶劑在減壓下去除提供了呈褐色粗油狀物的2-胺基-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸甲酯（21.3 g，78%）。 步驟5 向用N2 氣氛吹掃並保持在N2 氣氛下的50-mL圓底燒瓶添加2-胺基-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸甲酯（1.00 g，3.24 mmol，1.00當量）、碘苯（662 mg，3.24 mmol，1.20當量）、Pd2 (dba)3 （149 mg，0.16 mmol，0.05當量）、Xantphos（188 mg，0.32 mmol，0.10當量）、Cs2 CO3 （3.18 g，9.76 mmol，3.00當量）和甲苯（20 mL）。將所得混合物在100°C下在N2 氣氛下攪拌16 h，直到起始材料完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫，用10%MeOH/CH2 Cl2 稀釋，並通過矽藻土墊過濾。在將有機溶劑在減壓下去除之後，殘留物經受10 g矽膠柱上的快速層析（Biotage ® RSNAP Cartridge），使用10% MeOH/CH2 Cl2 混合溶劑作為洗脫液，以提供呈黃色固體的5-甲氧基-2-(苯基胺基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸甲酯的希望的產物（432 mg、35%）。 步驟6 向50-mL圓底燒瓶中添加5-甲氧基-2-(苯基胺基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸甲酯（432 mg，1.12 mmol，1.00當量）、NaOH（100 mg，2.50 mmol，2.22當量）、H2 O（2 mL）和MeOH（10 mL）。將所得混合物在80°C下攪拌60 min。將反應混合物冷卻至室溫，用H2 O稀釋，用2 N水性HCl中和至pH = 7.0，並且用和10%MeOH/CH2 Cl2 的混合溶劑萃取三次。將合併的有機層經無水MgSO4 乾燥。將有機溶劑在減壓下去除產生呈黃色固體的5-甲氧基-2-(苯基胺基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸的希望的粗產物（403 mg，97%）。 步驟7 向50-mL圓底燒瓶中添加粗5-甲氧基-2-(苯基胺基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸（403 mg，1.09 mmol，1.00當量）、隨後添加POCl3 （5.00 g，32.61 mmol，30.0當量）。在N2 下將所得混合物在100°C下攪拌16 h。將揮發物在減壓下去除。向殘留物中添加H2 O，並且將混合物用1 N NaOH水溶液中和。將所得溶液用10% MeOH/CH2 Cl2 混合溶劑萃取三次，並且將有機層合併。將有機溶劑在減壓下去除產生呈黃色固體的9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶的粗產物（326 mg，81%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 371。參考2 9-氯-7-甲氧基-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[b]喹諾酮（中間體 II ）的合成
Figure TW201804998AD00016
步驟1 向2-胺基-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸甲酯(5.00 g；16.21 mmol；1.00當量，在參考1步驟4中製得)於MeOH/THF/水（1 : 1 : 1，25 mL)混合溶劑中的室溫溶液添加LiOH（0.58 g；24.32 mmol；1.50當量）。將所得混合物在60°C下攪拌7 h，直到起始材料全部消耗，冷卻至室溫，並用HOAc（1.46 g，24.4 mmol，1.50當量）處理。在將溶劑在減壓下去除之後，將殘留物放在高的減壓下過夜，並重新溶解於30%i PrOH/氯仿中。將固體過濾掉並用MeOH洗滌。將有機溶液合併。將有機溶劑在減壓下去除提供了呈褐色漿狀的2-胺基-5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲酸的希望的粗產物（5.5 g）。 步驟2 向2-胺基-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸（5.50 g；18.69 mmol；1.00當量）和環戊酮（1.89 g；22.42 mmol；1.20當量）的混合物中添加POCl3 （15 mL）。將所得混合物在100°C下在N2 氣氛下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並然後緩慢傾倒入冰/水中，並用20% NaOH水溶液中和至pH ~12。將所得混合物用25%i PrOH/氯仿混合溶劑萃取三次，並且將有機層合併。將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物藉由快速層析在40 g矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於溶劑B（溶劑B：0.1% NH4 OH/10% MeOH/CH2 Cl2 ）中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的所希望的9-氯-7-甲氧基-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[b]喹啉（1.55 g，23%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 361。參考 3 9-氯-7-甲氧基-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氫吖啶（中間體 III )的合成
Figure TW201804998AD00017
向2-胺基-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲酸（1 500.00 mg；5.10 mmol；1.00當量，在參考2步驟1中製得）和環己酮（600.17 mg；6.12 mmol；1.20當量）的混合物中添加POCl3 （5 mL）。將所得混合物在100°C下在N2 氣氛下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並然後緩慢傾倒入冰/水中，並用20% NaOH水溶液中和至pH ~12。將所得混合物用25%i PrOH/氯仿的混合溶劑萃取三次，並將有機層合併。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物藉由快速層析在10 g矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於溶劑B（溶劑B：0.1% NH4 OH/10% MeOH/CH2 Cl2 ）中作為洗脫液，以提供9-氯-7-甲氧基-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氫吖啶（570 mg，29.8%）的希望的產物。參考 4 9-氯-3-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基]-2-甲氧基吖啶（中間體 I-1 ）的合成
Figure TW201804998AD00018
標題化合物係按照類似於對於中間體 I 所描述的合成（參考1）順序製備自4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，除了在步驟3中使用3-氟吡咯啶替代吡咯啶（100°C，20 h）。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於溶劑B（溶劑B：0.1% NH4 OH/10% MeOH/CH2 Cl2 ）中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1。參考 5 {3-[(9-氯-2-甲氧基吖啶-3-基)氧基]丙基}二乙胺三氟乙酸酯（中間體 I-2 ）的合成
Figure TW201804998AD00019
向50-mL圓底燒瓶中放入9-氯-2-甲氧基吖啶-3-醇（180 mg，0.71 mmol，1.00當量，在實例5步驟4中製得）、(3-氯丙基)二乙胺鹽酸鹽（120 mg，0.80 mmol，1.20當量）、K2 CO3 （195 mg，1.41 mmol，2.00當量）和KI（0.23 g，1.41 mmol，2.00當量）於DMF（10 mL）中的混合物。將混合物在100°C下攪拌16 h。將粗反應混合物冷卻至室溫。將固體通過矽藻土墊過濾掉。將濾液在減壓下濃縮，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司（Tianjin Bonna-Agela Technologies ）；10%-20% MeCN於水中經10 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.05% TFA），以提供呈白色固體的標題化合物（0.16 g，61%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 373.2.。參考 6 9-氯-2-甲氧基-3-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I-3 )的合成
Figure TW201804998AD00020
標題化合物係根據類似於對於中間體 I 的合成（參考1）所描述的合成順序製備自4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，除了在步驟3中使用哌啶替代吡咯啶（90°C，20 h）。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100% 溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於溶劑B（溶劑B：0.1% NH4 OH/10% MeOH/CH2 Cl2 ）中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的所希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2。參考 7 9-氯-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I-4 ）的合成
Figure TW201804998AD00021
標題化合物係根據類似於對於中間體 I 的合成（參考1）所描述的合成順序製備自4-羥基-苯甲酸甲酯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中，以提供以提供呈褐色固體的所希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 341.1。參考 8 9-氯-2-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I-5 ） 的合成
Figure TW201804998AD00022
標題化合物係根據類似於對於中間體 I 的合成（參考1）所描述的合成順序製備自4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的所希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 355.1。參考 9 2,9-二氯-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I-6 ）的合成
Figure TW201804998AD00023
標題化合物係根據類似於對於中間體 I 的合成（參考1）描述的合成順序製備自3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的所希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 375.1。參考 10 {3-[(9-氯-2-甲氧基吖啶-3-基)氧基]丙基}二甲胺三氟乙酸酯（中間體 I-7 ）的合成
Figure TW201804998AD00024
標題化合物係根據類似於對於中間體 I-2 的合成（參考5）描述的合成順序製備自9-氯-2-甲氧基吖啶-3-醇（在實例5，步驟4中製得），除了使用(3-氯丙基)二甲胺鹽酸鹽替代(3-氯丙基)二乙胺鹽酸鹽。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 345.2。參考 11 9-氯-2-甲氧基-7-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶 (中間體 I-8 )的合成
Figure TW201804998AD00025
標題化合物係根據類似於對於中間體 I 的合成（參考1）描述的合成順序製備自4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，除了在步驟5中使用4-碘-甲苯替代碘苯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的所希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2。參考 12 9-氯-2,7-二甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I-9 ）的合成
Figure TW201804998AD00026
標題化合物係根據類似於對於中間體 I 的合成（參考1）描述的合成順序製備自4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，除了在步驟5中使用4-碘苯甲醚替代碘苯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的所希望的產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 401.1。參考 13 1-[3-({10-氯-8-甲氧基苯並[b]1,5-㖠啶-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-10 ）的合成
Figure TW201804998AD00027
步驟1 向250-mL圓底燒瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚（5.00 g，29.56 mmol，1.00當量）、N,N-二甲基甲醯胺（60 mL）、碳酸鉀（8.10 g，58.61 mmol，2.00當量）和1-(3-氯丙基)吡咯啶（5.99 g，40.57 mmol，1.10當量）的混合物。將所得混合物在80°C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，用H2 O稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物藉由快速層析在矽膠柱上用10% MeOH/CH2 Cl2 作為洗脫液來純化，以提供呈黃色油狀物的1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶（4.80 g，58%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 281.1。 步驟2 向250-mL圓底燒瓶放入1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-丙基]吡咯啶（4.80 g，17.12 mmol，1.00當量）、甲醇（100 mL）和10% Pd/C（500 mg）的混合物。將燒瓶進行脫氣，並用H2 吹掃5次。將混合物在室溫下在H2 氣氛下攪拌4 h，並且將固體過濾掉。將有機溶劑在減壓下去除提供了呈茶色油狀物的4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺的粗產物（4.10 g，96%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 251.2。 步驟3 向經氮氣惰性氣氛吹掃並保持在氮氣惰性氣氛中的100 mL圓底燒瓶中放入4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺（1.80 g，7.2 mmol，1.00當量）、二㗁𠮿（60 mL）、3-溴吡啶-2-羧酸甲酯（1.51 g，7.2 mmol，1.00當量）、Xantphos（208 mg，0.36 mmol，0.05當量）、Cs2 CO3 （4.7 g，14.4 mmol，2.00當量）和Pd(OAc)2 （80 mg，0.36 mmol，0.05當量）的混合物。將所得混合物在100°C下攪拌16 h，並然後冷卻至室溫。將固體通過小的矽藻土墊過濾掉，並將濾液在減壓下濃縮。將所得殘留物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用13% MeOH/CH2 C作為洗脫液以提供呈黃色固體的3-([4-甲氧基-3-[3- (吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-2-羧酸甲酯（1.21 g，44%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.2。 步驟4 向25-mL圓底燒瓶中放入3-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-2-羧酸甲酯（1.2 g，3.11 mmol，1.00當量）、甲醇（12 mL）、水（3 mL）和氫氧化鈉（249 mg，6.3 mmol，2.00當量）的混合物。將所得溶液在60°C下攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘留物用水（5 mL）稀釋，並用水性HCl（1.0 N）酸化至pH 6-7。將混合物用10% MeOH/CH2 Cl2 萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體的3-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-2-羧酸（0.98 g，85%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.2。 步驟5 標題化合物係按照類似於對於中間體 I 的合成（參考1，步驟7）描述的程序製備自3-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-2-羧酸。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈黃色固體的標題化合物（0.49 g，50%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1。參 考 14 9-氯-5-氟-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶(中間體 I-11 )的合成
Figure TW201804998AD00028
標題化合物係按照類似於對於中間體 I-10 的合成（參考13）描述的合成順序製備自2-甲氧基-5-硝基苯酚，除了在步驟3中使用2-溴-3-氟苯甲酸乙酯替代3-溴吡啶-2-羧酸甲酯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈灰白色固體的標題化合物產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1。參考 15 1-[3-({5-氯-7-甲氧基苯並[b]1,8-㖠啶-8-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-12 ）的合成
Figure TW201804998AD00029
標題化合物係按照類似於對於中間體 I-10 的合成（參考13）描述的合成順序製備自2-甲氧基-5-硝基苯酚，除了在步驟3中使用2-氯煙酸乙酯替代3-溴吡啶-2-羧酸甲酯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈暗色漿狀的標題產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1。參考 16 1-[3-({10-氯-8-甲氧基苯並[b]1,6-㖠啶-7-基}氧基)丙基]吡咯啶（中間體 I-13 ）的合成
Figure TW201804998AD00030
標題化合物係按照類似於對於中間體 I-10 的合成（參考13）描述的合成順序製備自2-甲氧基-5-硝基苯酚，除了在步驟3中使用4-氯煙酸乙酯替代3-溴吡啶-2-羧酸甲酯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的標題產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1。參考 17 9-氯-1-氟-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶 （中間體 I-14 ）的合成
Figure TW201804998AD00031
標題化合物係按照類似於對於中間體 I-10 的合成（參考13）描述的合成順序製備自2-甲氧基-5-硝基苯酚，除了在步驟3中使用2-溴-6-氟苯甲酸甲酯替代3-溴吡啶-2-羧酸甲酯。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的標題化合物產物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 389.1。參考 18 9-氯-2-甲氧基-3-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]吖啶（中間體 I-15 ）的合成
Figure TW201804998AD00032
標題化合物係按照類似於對於中間體 I-2 的合成（參考5）描述的合成順序製備自9-氯-2-甲氧基吖啶-3-醇（製得自實例5，步驟4），除了使用4-(3-氯丙基)𠰌啉鹽酸鹽替代(3-氯丙基)二乙胺鹽酸鹽。將粗的最終產物藉由快速層析在矽膠柱上純化，使用0-100%溶劑A（溶劑A：3% NH4 OH/MeOH）於CH2 Cl2 中作為洗脫液，以提供呈褐色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 387.1示例性的具有化學式 (I) 之化合物的合成 實例 1 2-甲氧基-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺的合成
Figure TW201804998AD00033
向100-mL壓力罐反應器中添加粗9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（320 mg，0.86 mmol，1.00當量，中間體I）和CH3 NH2 （15 mL，30%於EtOH中）。將反應容器密封並將混合物在130°C下攪拌4 h，並且然後冷卻至室溫。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物溶解於3 mL的N,N-二甲基甲醯胺中，過濾，並且然後在反相製備型HPLC (Prep-C18、5 μM OBD柱、19 × 250 mm、SunFire；40% MeCN於水中至48% MeCN於水中經7 min梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.05% TFA，流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm)上經受純化。將希望的HPLC級分在減壓下濃縮。將殘留物用10 mL的20%碳酸鈉水溶液處理，用10%MeOH/CH2 Cl2 的混合溶劑萃取五次。將合併的有機層在減壓下濃縮，並凍乾以提供呈橙色固體的標題化合物（95.6 mg，30%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 366.5。實例 2 2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯的合成
Figure TW201804998AD00034
向8 mL小瓶中添加9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（300 mg，0.81 mmol，1.00當量，中間體I）、n-BuOH（3 mL）、1-甲基哌啶-4-胺（924 mg，8.09 mmol，10.00當量）和二異丙基乙胺（523 mg，4.05 mmol，5.00當量）。將所得混合物在120°C下攪拌48 h。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物溶解在3 mL的N,N-二甲基甲醯胺中，過濾，並且然後在反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，SunFire；3%-28% MeCN於水中經7 min梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.05%三氟乙酸，流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm）上經受純化，以提供呈褐色固體的標題化合物（188.2 mg，29%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 449.3。實例 3 2-甲氧基-N-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯的合成
Figure TW201804998AD00035
向8 mL小瓶中添加9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（300 mg，0.81 mmol，1.00當量，中間體I）、n-BuOH（3 mL）、1-(丙-2-基)哌啶-4-胺（1.15 g，8.08 mmol，10.00當量）和隨後二異丙基乙胺（523 mg，4.05 mmol，5.00當量）。將小瓶密封並將所得混合物在120°C下攪拌48 h。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物溶解於3 mL的DMF中，過濾，並然後在反相製備型HPLC (Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，SunFire；3%-28% MeCN於水中經7 min梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.05%三氟乙酸，流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm)上經受純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（223.7 mg，34%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 477.4。實例 4 7-甲氧基-N-(丙-2-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00036
向微波反應小瓶（10 mL）中添加9-氯-7-甲氧基-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[b]喹諾酮（中間體II）（50.00 mg；0.14 mmol；1.00當量）、2-甲基-2-丙酸鈉（40 mg，0.42 mmol；3.00當量），隨後添加1,4-二㗁𠮿（3.0 mL）。將所得混合物用N2 吹掃5 min。向該溶液添加第3代BrettPhos預催化劑（17 mg，0.01 mmol，0.10當量），隨後添加丙-2-胺（45 mg，0.7 mmol，5.0當量）。將小瓶密封並經受微波反應器（120°C，2 h）。將所得反應混合物冷卻至室溫，並將揮發物在減壓下去除。將殘留物重新溶解於25%i PrOH/CHCl3 中，並用水洗滌。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物溶解於DMSO（4 mL）中，過濾，並在反相製備型HPLC（Prep-C18，5 uM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯；0-40% MeCN於水中經20 min時間梯度洗脫，其中水包含 0.1%甲酸，流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm）上經受純化，以提供呈褐色漿狀的標題化合物（29 mg，50%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 384.2。實例 5 2-甲氧基-N-甲基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯的合成
Figure TW201804998AD00037
步驟1 向500-mL圓底燒瓶中放入4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（15.00 g，47.27 mmol，1.00當量）、MeOH（150 mL）和10% Pd/C（3.00 g）的混合物。將混合物脫氣，並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在25°C下攪拌16 h。將固體過濾掉。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰色固體的2-胺基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的粗產物（8.5 g，91%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 198.1。 步驟2 向250-mL圓底燒瓶中放入2-胺基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（5.00 g，25.36 mmol，1.00當量）、甲苯（100 mL）、碘苯（6.20 g，30.39 mmol，1.20當量）、Pd2 (dba)3 （1.31 g，1.27 mmol，0.05當量）、Xantphos（1.47 g，2.54 mmol，0.10當量）和Cs2 CO3 （24.80 g，76.12 mmol，3.00當量）的混合物。將所得的混合物在100°C下在N2 下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘留物用乙酸乙酯（200 mL）稀釋，用水（2 x 100 mL）洗滌，並且在減壓下濃縮。將殘留物藉由反相製備型MPLC (Prep-C18，20-45 μM，120 g，天津博納艾傑爾科技公司；40% MeCN於水中至50% MeCN於水中經10 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.05% TFA)純化以提供呈灰色固體的4-羥基-5-甲氧基-2-(苯基胺基)苯甲酸甲酯（2.1 g，32%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 274.1。 步驟3 向50-mL圓底燒瓶中放入4-羥基-5-甲氧基-2-(苯基胺基)苯甲酸甲酯（2.00 g，7.32 mmol，1.00當量）、甲醇（10 mL）和一水氫氧化鋰（0.60 g，14.65 mmol，2.00當量）於水（10 mL）中的混合物。將所得的溶液在50°C下攪拌6 h。將混合物在減壓下濃縮，用水（10 mL）稀釋，並用1 M HCl 水性溶液酸化（pH ~6）。將固體藉由過濾來收集以提供呈灰色固體的4-羥基-5-甲氧基-2-(苯基胺基)苯甲酸（1.60 g，84%）。 步驟4 向50-mL圓底燒瓶中放入4-羥基-5-甲氧基-2-(苯基胺基)苯甲酸（1.5 g，5.79 mmol，1.00當量）和POCl3 （20 mL）。將所得溶液在80°C下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮，並且然後藉由添加水（100 mL）來淬滅。將混合物用2.0 M碳酸鈉水溶液（pH ~6）鹼化。將混合物用10% MeOH/CH2 Cl2 萃取三次，並將合併的有機層濃縮並藉由用乙酸乙酯洗脫的矽膠柱純化，以提供呈灰色固體的9-氯-2-甲氧基吖啶-3-醇（1.20 g，80%）。步驟5 向50-mL圓底燒瓶中放入3-(溴甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（230 mg，0.87 mmol，1.00當量）、DMF（10 mL）、9-氯-2-甲氧基吖啶-3-醇（226 mg，0.87 mmol，1.00當量）、碳酸鉀（240 mg，1.74 mmol，2.00當量）和KI（290 mg，1.74 mmol，2.00當量）的混合物。將所得混合物在100°C下攪拌16小時。將混合物用水（50 mL）稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物藉由柱層析在用乙酸乙酯/石油醚（1/2）洗脫的矽膠上純化，以提供呈黃色固體的3-[[(9-氯-2-甲氧基吖啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 443.2。 步驟6 向50-mL密封管內放入3-[[(9-氯-2-甲氧基吖啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（340 mg，0.77 mmol，1.00當量）和甲胺（20 mL，1.0 M於EtOH中）的混合物。將所得溶液密封並在80°C下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮以提供呈黃色固體的3-((2-甲氧基-9-(甲基胺基)吖啶-3-基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（360 mg，粗品）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 438.3。 步驟7 向3-([[2-甲氧基-9-(甲基胺基)吖啶-3-基]氧基]甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（300 mg，0.69 mmol，1.00當量）於CH2 Cl2 （10 mL）中的溶液中添加用HCl（氣體）飽和的二㗁𠮿溶液（10 mL）。將所得溶液在室溫下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮以提供呈淡黃色固體的2-甲氧基-N-甲基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)吖啶-9-胺鹽酸鹽（240 mg）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 338.2。 步驟8 向25-mL圓底燒瓶內放入2-甲氧基-N-甲基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)吖啶-9-胺鹽酸鹽（100 mg，0.30 mmol，1.00當量）、甲醇（5 mL）、甲醛（1 mL，30%/W 於H2 O中）、TEA（150 mg，1.50 mmol，5.00當量）和NaBH3 CN（56 mg，0.90 mmol，3.00當量）的混合物。將所得溶液在室溫下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘留物溶解於DMF（5 mL）中，過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯（Waters ）；30%-40% MeCN於水中經10 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.1% TFA），以提供呈黃色固體的標題化合物（6.6 mg，4%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 352.3。實例 6 2-甲氧基-N-甲基-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯的合成
Figure TW201804998AD00038
標題化合物係按照類似於對於實例 5 描述的程序製備自4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，除了使用3-(溴甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯替代3-(溴甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（步驟5）。將粗的最終產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯；30%-40% MeCN於水中經10 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.1% TFA）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 366.2。實例 7 2-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-N-(氧雜環己-4-基)吖啶-9-胺甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00039
標題化合物係按照類似於對於實例 5 描述的程序製備自4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，除了使用四氫-2H-哌喃-4-胺替代甲胺（步驟6）。將粗的最終產物藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯；30%-40% MeCN於水中經10 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.05%甲酸）純化，以提供成褐色固體的標題化合物。LCMS (ES) [M+1]+ m/z. 422.2。實例 8 2-乙氧基-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯和3-乙氧基-N-甲基-2-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯（1 : 1）的合成
Figure TW201804998AD00040
步驟1 向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的100-mL圓底燒瓶中放入9-氯-2-甲氧基吖啶-3-醇（1.89 g，7.30 mmol，1.00當量，在實例5，步驟4中製得）於CH2 Cl2 （40 mL）中的溶液。此後在-78°C經5 min添加BBr3 （21.9 mL，1.0 M於CH2 Cl2 中，21.90 mmol，3.00當量）。將所得溶液加溫至室溫並在室溫下攪拌16 h。將所得反應混合物用水（50 mL）淬滅，並用10%MeOH/CH2 Cl2 萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物藉由柱層析在用乙酸乙酯/石油醚（2/1）洗脫的矽膠上純化，以提供呈黃色固體的9-氯吖啶-2,3-二醇（1.30 g，37%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 246.1.1。 步驟2 向9-氯吖啶-2,3-二醇（1.30 g，5.29 mmol，1.00當量）和氫氧化鈉（212 mg，5.29 mmol，1.00當量）於水（30 mL)中的溶液逐滴添加Et2 SO4 （0.80 g，5.29 mmol，1.00當量）。將所得混合物在50°C下攪拌16 h。將混合物用H2 O（20 mL）稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物藉由柱層析在用乙酸乙酯/石油醚（1/2）洗脫的矽膠上純化，以提供呈黃色固體的9-氯-2-乙氧基吖啶-3-醇和9-氯-3-乙氧基吖啶-2-醇的混合物（520 mg，36%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 274.1。 步驟3 向50-mL圓底燒瓶內放入9-氯-2-乙氧基吖啶-3-醇和9-氯-3-乙氧基吖啶-2-醇（520 mg，1.90 mmol，1.00當量）、CH3 CN (30 mL)、1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽（350 mg，1.90 mol，1.00當量）和Cs2 CO3 （1.24 g，3.80 mmol，2.00當量）的混合物。將所得的混合物在80°C下攪拌2 h。將固體過濾掉並將濾餅用CH3 CN洗滌兩次。將濾液在減壓下濃縮，並藉由柱層析在用MeOH/DCM（1/10）洗脫的矽膠上純化，已提供呈黃色固體的9-氯-2-乙氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶和9-氯-3-乙氧基-2-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶的混合物（200 mg，27%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2。 步驟4 向40-mL密封管內放入9-氯-2-乙氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶和9-氯-3-乙氧基-2-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（200 mg，0.52 mmol，1.00當量）、DMSO（5 mL）、甲胺鹽酸鹽（176 mg，2.60 mmol，5.00當量）和Kt Obu（116 mg，1.04 mmol，2.00當量）的混合物。將所得混合物在100°C攪拌16 h。將粗反應混合物過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM Xbridge柱，19 × 150 mm，沃特斯；23%-35% MeCN於水中經7 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.1%甲酸），以提供呈黃色固體的1 : 1混合物的標題化合物（20.9 mg，11%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 380.4。實例 9 2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-醇甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00041
向40-mL小瓶內放入9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I ，200 mg，0.54 mmol，1.00當量）、水（1.0 mL）、乙醇（5.0 mL）和氫氧化鈉（108 mg，2.70 mmol，5.00當量）的混合物。將所得溶液在油浴中在90°C下攪拌16 h。在冷卻至室溫後，將混合物在真空下濃縮。將殘留物用3 mL的DMF稀釋並且將溶液的pH值用2 N氯化氫水溶液調節至7。使混合物經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 µM Xbridge柱，19 × 150 mm，沃特斯；30%-55% MeCN於水中經7 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑包含0.1%甲酸），以提供呈黃色固體的標題化合物（23.9 mg，13%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 353.3。實例 10 9-乙氧基-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00042
向40-mL小瓶內放入9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I ，200 mg，0.54 mmol，1.00當量）、氫氧化鈉（108 mg，2.70 mmol，5.00當量）、水（1.0 mL）和乙醇（5.0 mL）的混合物。將所得溶液在油浴中在90°C下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮，並將殘留物溶解於DMF（5 mL），並藉由反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM Xbridge柱，19 × 150 mm，沃特斯；32%-60% MeCN於水中經6.5 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.1%甲酸）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（21.4 mg，9%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 381.3。實例 11 7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00043
步驟1 向微波反應小瓶（10 mL）中添加9-氯-7-甲氧基-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[b]喹諾酮（中間體II）（50.00 mg；0.14 mmol；1.00當量）、2-甲基-2-丙酸鈉（40 mg，0.42 mmol；3.00當量），隨後添加1,4-二㗁𠮿（3.0 mL）。將所得混合物用N2 吹掃5 min。向該溶液添加第3代BrettPhos預催化劑（17 mg，0.01 mmol，0.10當量），隨後添加(4-甲氧基苯基)甲胺（95 mg，0.7 mmol，5.0當量）。將小瓶密封並經受微波反應器（120°C，2 h）。將所得反應混合物冷卻至室溫，並將揮發物在減壓下去除。將殘留物重新溶解於25%i PrOH/CHCl3 中並用水洗滌。將有機溶劑在減壓下去除提供7-甲氧基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺的粗產物（58 mg）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 462.3。 步驟2 將7-甲氧基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺（58 mg，0.13 mmol，1.0當量）於30%TFA/CH2 Cl2 （2 mL）中的溶液密封，並在55°C攪拌1小時。將所得混合物冷卻至室溫。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物溶解於DMSO（1.5 mL）中。將溶液過濾並在反相製備型HPLC（Prep-C18，5μM OBD柱，19 × 250 mm，SunFire；25%-48% MeCN於水中經7 min梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.05% TFA，流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm）上經受純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（6 mg，13%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 342.2。實例 12 7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00044
向9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I ）（35.00 mg；0.09 mol）於MeOH（3 mL)中的溶液中添加Pd/C（10 mg）。將反應燒瓶用H2 吹掃12 min。在H2 氣氛下在室溫下攪拌1.0 h後，將固體通過小矽藻土墊過濾掉。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物溶解於DMSO（0.4 mL）中，過濾並經受在反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯；0-40% MeCN於水中經20 min時間梯度洗脫，其中水包含0.1%甲酸，流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm）上的純化，以提供呈褐色漿狀的標題化合物（4.2 mg，14%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 341.2。實例 13 N-乙基-2-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00045
向經氮氣惰性氣氛吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的10-mL圓底燒瓶中放入9-氯-2-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I-5 ）（ 200 mg，0.56 mmol，1.00當量）、DMSO（5 mL）、乙胺鹽酸鹽（46 mg，0.56 mmol，1.00當量）和t-BuOK（125 mg，1.11 mmol，2.00當量）的混合物。將所得的溶液在100°C下攪拌16 h。在反應完成之後，將固體過濾掉。將濾液經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM Xbridge柱，19 × 150 mm，沃特斯；26% MeCN於水中至31% MeCN於水中經7 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.1%甲酸），以提供呈橙色固體的標題化合物（44.9 mg，22%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 364.3。實例 14 7-甲氧基-N-甲基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺三氟乙酸酯的合成
Figure TW201804998AD00046
向20-mL密封管內放入9-氯-7-甲氧基-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氫吖啶（中間體 III )（500 mg，1.33 mmol，1.00當量）、正戊醇（5 mL）、甲胺鹽酸鹽（453 mg，6.65 mmol，5.00當量）和DIEA（860 mg，6.65 mmol，5.00當量）的混合物。將混合物用微波反應器在180°C加熱30 min。在反應完成後，將粗反應混合物過濾並經受反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM SunFire柱，19 × 150 mm，沃特斯；11%-23% MeCN於水中經7 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.1% TFA），以提供呈深灰色固體的標題化合物（54.0 mg，7%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.4。實例 15 N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}甲烷磺醯胺甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00047
向7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯（實例 11 ）（ 25.40 mg；0.07 mmol；1.00當量）於DCM（1.5 mL）中的室溫混合物中添加Et3 N（0.3 mL），隨後添加甲磺醯氯（17.04 mg；0.15 mmol；2.00當量）。將混合物在室溫下攪拌5天。添加2滴水。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物溶解於DMSO（0.5 mL）中，過濾，並經受在反相製備型HPLC（Prep-C18，5 μM Xbridge柱，19 × 150 mm，沃特斯；35%-65% MeCN於水中經7 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑包含0.1%甲酸）上的純化，以提供呈白色固體的標題化合物（1.9 mg，6%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 420.2。實例 16 2-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-基}胺基)乙-1-醇甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00048
向40-mL密封管中放入9-氯-7-甲氧基-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氫吖啶（中間體 III ）（250 mg，0.67 mmol，1.00當量）、1,4-二㗁𠮿（5 mL）、2-胺基乙-1-醇（204.4 mg，3.35 mmol，5.00當量）、Cs2 CO3 （436.8 mg，1.34 mmol，2.00當量）、BINAP（52 mg，0.067 mmol，0.10當量）和Pd2 (dba)3 （69.3 mg，0.067mmol，0.10當量）的混合物。將所得混合物用N2 吹掃5 min，密封並在90°C攪拌過夜。將粗反應混合物通過小矽藻土墊過濾。在將有機溶劑在減壓下去除之後，將殘留物溶解於DMSO中。將溶液過濾，並經受反相製備型HPLC（Prep-C18、5 µM Xbridge柱，19 × 150 mm，沃特斯；8%-23% MeCN於水中經7 min時間梯度洗脫，其中兩種溶劑均包含0.1% FA），以提供呈黃色固體的標題化合物（112.1 mg，38%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400.2。實例 17 2-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)乙酸甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00049
將9-氯-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶（中間體 I ）（329.00 mg；0.89 mmol；1.00當量）、2-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽（272.42 mg；1.77 mmol；2.00當量）、2-甲基-2-丙酸鈉（486.00 mg；5.06 mmol；5.70當量）於1,4-二㗁𠮿（3.20 mL）中的室溫混合物用N2 吹掃5 min。向所得混合物添加Brettphos（49.58 mg；0.06 mmol；0.07當量），並將混合物用N2 再吹掃2 min。將小瓶密封並經受微波反應器（130°C，2 h）。將所得反應混合物冷卻至室溫並用水（2 mL）處理。在減壓下去除揮發物之後，將殘留物溶解於DMSO（6 mL）中，過濾，並經受在反相製備型HPLC（Prep-C18，5 uM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯；0-25% MeCN於水中經20 min時間梯度洗脫，其中水包含0.1%甲酸，流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm）上的純化，以提供呈褐色固體的標題化合物（90 mg，25%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410.2。實例 18 甲基2-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)乙酸酯甲酸酯的合成
Figure TW201804998AD00050
向2-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)乙酸甲酸酯（實例 17 ，59.00 mg；0.14 mmol；1.00當量）於MeOH（3 mL）中的混合物中添加37% HCl水溶液（0.4 mL）。將所得反應混合物在70°C下攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫。在減壓下去除揮發物之後，將殘留物溶解於DMSO（0.5 mL）中，過濾，並經受在反相製備型HPLC（Prep-C18，5 uM OBD柱，19 × 250 mm，沃特斯；0-40% MeCN於水中經20 min時間梯度洗脫，其中水包含0.1%甲酸，流速：20 mL/min，檢測器UV波長：254 nm）上的純化，以提供呈褐色固體的標題化合物（15.2 mg，22%）。LCMS (ES) [M+1]+ m/z 424.2。實例 19 另外的示例性的具有化學式 (I) 之化合物的合成 3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-醇三氟乙酸酯係按照類似於對於實例 9 的合成描述的程序製備自中間體I-4。 2-氯-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；以及N,2-二甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯係按照類似於對於實例 13 的合成描述的程序藉由使甲胺鹽酸鹽與相應的中間體I-4、I-5或I-6分別反應來製備。7-甲氧基-N-乙基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺係按照類似於對於實例 13 的合成描述的程序藉由使乙胺鹽酸鹽與中間體III反應來製備。 2-甲基-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；和8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯並[b]1,5- 㖠啶-10-胺甲酸酯係按照類似於對於實例 2 的合成描述的程序藉由使丙-2-胺與相應的中間體I-5或I-10分別反應來製備。 6-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-N-甲基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺；2-甲氧基-3-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-N-(丙-2-基)吖啶-9-胺三氟乙酸酯；2-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)乙-1-醇三氟乙酸酯；3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)丙-1-醇三氟乙酸酯；以及2-氯-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯係按照類似於對於實例 14 的合成描述的程序藉由使相應的中間體I、I-1、I-6或I-15分別與適當的胺反應來製備。 3-[3-(二乙基胺基)丙氧基]-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺三氟乙酸酯；2-甲氧基-N-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；3-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺甲酸酯；以及3-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺三氟乙酸酯係按照類似於對於實例1的合成描述的程序藉由使相應的中間體I-1、I-2、I-3或I-7分別與甲胺反應來製備。 2-甲氧基-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-吖啶-9-胺；2-甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-吖啶-9-胺三氟乙酸酯；7-甲氧基-N-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺三氟乙酸酯；7-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺三氟乙酸酯；7-甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺；N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}-1-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸酯；7-甲氧基-N-(丙-2-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺 三氟乙酸酯；7-甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺三氟乙酸酯；N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}-1-(丙-2-基)哌啶-4-胺 三氟乙酸酯；7-甲氧基-N-甲基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-乙基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N-環丙基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺三氟乙酸酯；N-(環丙基甲基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；2-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)乙-1-醇甲酸酯；N-環丁基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N-環戊基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-丙基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-[(氧雜環丁-3-基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}吡啶-2-胺甲酸酯；N-(環丁基甲基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N-(2,2-二甲基丙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-[(1-甲基環丙基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N-三級丁基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N-苄基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺；N-(3,3-二氟環丁基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺三氟乙酸酯；7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺三氟乙酸酯；N-(環丙基甲基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N-(2,6-二甲基氧雜環己-4-基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-[(吡啶-2-基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-[(吡啶-3-基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-(3-甲氧基環丁基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；(1s,3s)-3-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)環丁-1-醇甲酸酯；5-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-1-甲基哌啶-2-酮三氟乙酸酯；2-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)丙-1,3-二醇甲酸酯；4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸酯；4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮三氟乙酸酯；5-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)哌啶-2-酮三氟乙酸酯；4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-1-甲基哌啶-2-酮甲酸酯；4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)哌啶-2-酮甲酸酯；N-(二環丙基甲基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；N1-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}己烷-1,6-二胺甲酸酯；7-甲氧基-N-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；7-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；1-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇甲酸酯；N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-胺甲酸酯；甲基3-[({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-羧酸酯甲酸酯；1-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)丙-2-醇甲酸酯；7-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺甲酸酯；3-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)丙-1-醇甲酸酯；3-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮；N-環丙基-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；2-甲氧基-N-[(3S)-氧雜戊環-3-基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；2-甲氧基-N-[(3R)-氧雜戊環-3-基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；2-甲氧基-N-{8-氧雜二環[3.2.1]辛烷-3-基}-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；5-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-甲基哌啶-2-酮三氟乙酸酯；(1S,3R)-3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)環戊-1-醇甲酸酯；(1R,3R)-3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)環戊-1-醇甲酸酯；4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)哌啶-2-酮三氟乙酸酯；1-乙基-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸酯；3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-(丙-2-基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸酯；1-環丁基-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸酯；1-乙基-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)哌啶-2-酮三氟乙酸酯；4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-(丙-2-基)哌啶-2-酮甲酸酯；5-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)哌啶-2-酮三氟乙酸酯；N-[(2S)-丁-2-基]-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯；N-[(2R)-丁-2-基]-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯；2-甲氧基-N-(2-甲氧基丙基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯；2-甲氧基-N-[(氧雜戊環-3-基)甲基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯；2-甲氧基-N-[(氧雜環己-2-基)甲基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯；3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)丙腈三氟乙酸酯；(1R,4R)-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-甲基環己-1-醇三氟乙酸酯；(1S,4S)-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-甲基環己-1-醇三氟乙酸酯；N-(環丙基甲基)-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-2-甲基丁-2-醇甲酸酯；1-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇甲酸酯；4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)丁腈甲酸酯；N-(2,6-二甲基氧雜環己-4-基)-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮甲酸酯；1-氟-7-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；(1S,3R)-3-({2-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)環戊-1-醇三氟乙酸酯；2-甲氧基-7-甲基-N-(氧雜環己-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；2,7-二甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺三氟乙酸酯；5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺甲酸酯；8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯並[b]1,6-㖠啶-10-胺甲酸酯；1-({7-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯並[b]1,8-㖠啶-5-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇甲酸酯；7-甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺三氟乙酸酯；N-環丙基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺三氟乙酸酯；以及3-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-基}胺基)環丁-1-醇甲酸酯係按照類似於在實例 4 或實例 15 中描述的程序藉由使相應的中間體I、I-1至I-14、II或III分別與適當的胺或適當的鹽酸鹽反應來製備。 生物學實例 實例1 G9a酶活性試驗的測定 使用G9a AlphaLISA測定以檢測化合物對生物素化的組蛋白H3肽的甲基修飾。該等修飾係藉由G9a酶的組蛋白甲基轉移酶活性進行。測定由讀取在615 nm處的化學發光信號組成；該信號係藉由在680 nm處的雷射激發來生成，該雷射激發在供體珠粒與受體珠粒之間轉移反應性單線態氧。供體珠粒綴合有鏈黴親和素（streptavidin），並結合至肽上的生物素。將受體珠粒與識別在肽上的特異性G9a甲基標記的抗體綴合。受體珠粒與識別肽上的特異性標記的抗體綴合。如果在肽上存在甲基標記，則受體珠粒將結合至肽。在結合時，受體珠粒將與供體珠粒非常接近（＜ 200 nm），並且當供體珠粒被激發時，氧的轉移可以發生，並且強的信號將生成。如果沒有甲基標記，在珠粒之間的相互作用將不會發生，並且信號將處於背景水平。 對於測定，使用以下緩衝液建立反應：50mM Tris-HCl pH 9、50 mM NaCl、0.01% Tween-20和1mM DTT（在開始反應之前新鮮添加）。測定係藉由添加終濃度0.15 nM G9a、15uM S-腺苷-甲硫胺酸和100nM生物素化的組蛋白3肽（1-21）來建立。將反應在室溫培養1小時，並隨後藉由添加最終濃度為20 ug/mL的受體珠粒（抗-H3k9me2 AlphaLISA受體珠粒，珀金埃爾默#AL117）來淬滅。將受體珠粒培養1小時。在1小時之後，將供體珠粒以20ug/mL的最終濃度添加（α鏈黴親和素供體珠粒，珀金埃爾默#6760002）。將供體珠粒培養0.5小時。將供體珠粒和受體珠粒兩者重懸浮於AlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1試劑盒（珀金埃爾默# AL008）中，之後添加至反應。對供體珠粒和受體珠粒的所有操作和培養係在暗光中進行的。在EnVision酶標儀中在α模式中檢測信號（參見ACS醫藥化學快報（ACS Med Chem Lett.）2014年1月2日；5(2):205-9. doi: 10.1021/ml400496h. eCollection 2014. 有力的且具選擇性的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑的發現和開發）。 抑制百分比係針對每種化合物稀釋物進行計算，並且計算產生50%抑制的濃度。此值表示為IC50 。代表性數量的本揭露化合物的IC50 值提供於下表3中。 表3實例 2 胎兒血紅蛋白誘導測定 從健康成人供體獲得的冷凍保存的骨髓CD34+ 造血細胞用於所有研究。使用由兩個階段組成的21天離體無血清培養系統。在培養階段I（培養第1天–第7天），將CD34+ 細胞放置於培養基中，該培養基包含補充有50 ng/ml SCF（HumanZyme、芝加哥、伊利諾州）、50 ng/ml FLT3-配位基（HumanZyme）和10 ng/ml IL-3（HumanZyme）的StemPro-34完全培養基（l-穀胺醯胺、青黴素-鏈黴素和StemPro-34營養補充劑）（英傑公司，卡爾斯巴德，加利福尼亞州)。在培養的第一階段期間（第0天-第7天），CD34+ 細胞分化為包括成紅血細胞的祖細胞群。在7天后，將細胞轉移至補充有促紅細胞生成素（EPO；幹細胞公司（Stemcell））的培養基中（第2階段；培養第7天–第21天），該培養基由以下項構成：StemPro-34完全培養基、4 U/ml EPO、3 µM米非司酮（西格瑪奧德里奇，聖路易斯，密蘇里州)、10 µg/ml胰島素（西格瑪奧德里奇）、3 U/ml肝素（西格瑪奧德里奇）和0.8 mg/ml全鐵轉鐵蛋白（西格瑪奧德里奇）。在第2階段期間添加化合物；第7天–第21天，以測試胎兒血紅蛋白產生（參見血液（Blood）2015年7月30日；126(5):665-72. G9a甲基轉移酶的抑制藉由促進LCR/γ-球蛋白環化來刺激胎兒血紅蛋白產生）。 α-、β-和γ-球蛋白基因的表現水平係藉由定量PCR分析來評價。HbF蛋白水平係藉由人類血紅蛋白F酶聯免疫吸附測定（ELISA）定量試劑盒（kit）（Bethyl實驗室公司，蒙哥馬利，德克薩斯州，美國）。表現HbF的細胞的百分比係藉由流式細胞測量分析來評價。 配製物實例 以下係含有具有本揭露的化合物的代表性藥物配製物。 片劑配製物 將以下成分緊密混合並模壓成單刻痕片劑。 成分 量/片劑 Mg 本揭露的化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 膠囊配製物 將以下成分緊密混合並裝入硬殼的明膠膠囊中。 成分 量/膠囊 Mg 本揭露的化合物 200 噴霧乾燥的乳糖 148 硬脂酸鎂 2 可注射配製物 在2% HPMC中的本揭露的化合物（例如，化合物1）、在DI水中的1%吐溫80、用MSA使得pH為2.2，q.s.到至少20 mg/mL。 吸入組成物 為了製備用於吸入遞送的醫藥組成物，將20 mg在此文揭露的化合物與50 mg無水檸檬酸和100 mL 0.9% 氯化鈉溶液混合。將混合物摻入適合吸入給藥的吸入遞送單元，如噴霧器。 局部凝膠組成物 為了製備藥用局部組成物，將100 mg在此文揭露的化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL異丙基豆蔻酸酯以及100 mL純化的醇USP混合。然後將所得的膠混合物摻入適合局部給藥的容器中，如試管。 眼用溶液組成物 為了製備藥用眼用溶液組成物，將100 mg在此文揭露的化合物與在100 mL淨化水中的0.9 g NaCl混合並且用0.2微米過濾器過濾。然後將所得的等滲溶液摻入適合眼用給藥的眼用遞送單元，如滴眼劑容器。 鼻腔噴霧溶液 為了製備藥用鼻腔噴霧溶液，將10 g在此文揭露的化合物與30 mL的0.05M磷酸緩衝溶液（pH 4.4）混合。將該溶液置於鼻腔給藥器中，該給藥器設計為遞送100 μL用於每次給予的噴霧。
無

Claims (44)

  1. 一種具有化學式 (I) 之化合物，(I) 其中：係具有化學式 (i)、(ii)、(iii)、或 (iv) 之環：其中： Z1 和Z2 獨立地是C（當R2 或R3 附接到其上時）、CH、或N； Z3 係NH、N-烷基、O、或S； Z4 係N（當-alk-R1 附接到其上時）、NH、N-烷基、O、或S； alk係烯烴，其中烯烴鏈的一個或兩個碳原子視情況被NR、O、S、或SO2 （其中R係氫或烷基）替代，並且該烯烴鏈視情況被獨立地選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、和烷氧基的一個或兩個取代基取代；其中-alk-R1 附接至環 (i) 之碳 (a) 或 (b)、環 (ii) 或 (ii) 之碳 (c) 或 (d)、或環 (iv) 之Z4 或碳 (c) 上； R1 係-NR6 R7 （其中R6 和R7 獨立地是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基烷基)、雜環基（視情況被Ra 、Rb 、或Rc 取代，該Ra 、Rb 、或Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基羰基、和鹵代烷基羰基）、或其中螺雜環胺基的氮原子附接至alk上的螺雜環胺基； R2 係氫、烷基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、或氰基； R3 係氫、烷基、鹵素、烷氧基、或氰基，或R3 不存在於具有化學式 (ii)、(iii) 和 (iv) 之環中； R4 係氫、烷基（視情況被一個、兩個、或三個氘取代）、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、二環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、橋聯雜環基、雜環基烷基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳烷基磺醯基、雜環基磺醯基、或雜環基烷基磺醯基），其中在Rd 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代，並且其中在Rf 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、環烷基磺醯基、雜芳烷基磺醯基、或雜環基烷基磺醯基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、環烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代，並且另外其中在芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、和環烷基烷基中的烯烴視情況被一個、兩個、或三個氘取代； 環B係苯基、包含獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個雜原子的5-或6-員雜芳基、5-或6-或7-員環烷基、或5-或6-或7-員飽和雜環基，它們各自視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rj 、Rk 、或Rl 取代；或者 其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係氫、烷基、-ORd （其中Rd 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基）、或NRe Rf （其中Re 係氫或烷基並且Rf 係氫、烷基、環烷基、鹵代環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中在Rd 和Rf 中單獨的或在芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係苯基，該苯基視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  4. 如請求項3之化合物，其中環B係苯基，該苯基視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基。
  5. 如請求項3之化合物，其中環B係苯基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B係5-或6-員環烷基，該5-或6-員環烷基視情況被Rj 、Rk 、或Rl 取代，該Rj 、Rk 、或Rl 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  7. 如請求項6之化合物，其中環B係各自視情況被甲基取代的環戊基或環己基。
  8. 如請求項6之化合物，其中環B係環戊基或環己基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：係具有化學式 (i') 之環：。
  10. 如請求項9之化合物，其中Z1 和Z2 係C或CH。
  11. 如請求項10之化合物，其中-alk-R1 附接至環 (i') 之碳 (a) 上。
  12. 如請求項10之化合物，其中-alk-R1 附接至環 (i') 之碳 (a) 上並且R2 附接至該環的碳 (b) 上。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：係具有化學式 (ii)、(iii)、或 (iv) 之環。
  14. 如請求項13之化合物，其中係具有化學式 (ii) 或 (iv’) 之環：。
  15. 如請求項14之化合物，其中環A具有化學式 (ii)。
  16. 如請求項14之化合物，其中環A具有化學式 (iv’)。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中在-(alk)-R1 中的alk係-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、(CH2 )4 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-O-(CH2 )2 -、或-O-(CH2 )3 -。
  18. 如請求項17之化合物，其中R1 係-NR6 R7 ，其中-NR6 R7 係胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺基。
  19. 如請求項17之化合物，其中R1 係視情況被Ra 、Rb 、或Rc 取代的雜環基，該Ra 、Rb 、或Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、和鹵素。
  20. 如請求項19之化合物，其中R1 係氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、𠰌啉-4-基、硫代𠰌啉-4-基、或四氫呋喃基，它們各自視情況被Ra 或Rb 取代，該Ra 或Rb 獨立地選自甲基、羥基、甲氧基、和氟。
  21. 如請求項17之化合物，其中-alk-R1 係-O-(CH2 )3 -吡咯啶-1-基或-O-(CH2 )3 -哌啶-1-基、或-O-(CH2 )3 -𠰌啉-4-基，它們各自視情況被Ra 或Rb 取代，該Ra 或Rb 獨立地選自甲基、羥基、甲氧基、和氟。
  22. 如請求項17之化合物，其中-alk-R1 係-O-(CH2 )3 -R1 ，其中R1 係吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基、3-氟氮雜環丁烷基、3-氟吡咯啶基、3(R)-氟吡咯啶基、或3(S)-氟吡咯啶基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係烷基、鹵素、或烷氧基。
  24. 如請求項23之化合物，其中R2 係烷氧基。
  25. 如請求項23之化合物，其中R2 係鹵素。
  26. 如請求項23之化合物，其中R2 係烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係氫。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係烷基。
  29. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係-ORd （其中Rd 係烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中在Rd 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。
  30. 如請求項29之化合物，其中R4 係-O-烷基。
  31. 如請求項29之化合物，其中R4 係-O-環烷基。
  32. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、或烷基磺醯基），其中在Rf 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。
  33. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係NRe Rf （其中Re 係氫或烷基，並且Rf 係氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、或雜環基烷基），其中在Rf 中單獨的或在環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、或雜環基烷基中的環烷基、芳基、雜芳基、和雜環基視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rg 、Rh 、或Ri 取代。
  34. 如請求項33之化合物，其中R4 係-NH-烷基。
  35. 如請求項32之化合物，其中R4 係視情況被Rg 或Rh 取代的-NH-環烷基，該Rg 或Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  36. 如請求項33之化合物，其中R4 係視情況被Rg 、Rh 、或Ri 取代的-NH-雜環基，該Rg 、Rh 、或Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  37. 如請求項32之化合物，其中R4 係視情況被Rg 或Rh 取代的-NH-環烷基烷基，該Rg 或Rh 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  38. 如請求項32之化合物，其中R4 係視情況被Rg 、Rh 、或Ri 取代的-NH-雜環基烷基，該Rg 、Rh 、或Ri 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基。
  39. 一種化合物，選自： 2-甲氧基-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-醇； 9-乙氧基-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶； 3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-醇； 2-氯-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； N,2-二甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； N-乙基-2-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲基-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 3-[3-(二乙基胺基)丙氧基]-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 7-甲氧基-N-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶； 7-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 7-甲氧基-N-(丙-2-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}-1-甲基哌啶-4-胺； 7-甲氧基-N-(丙-2-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 7-甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}-1-(丙-2-基)哌啶-4-胺； 7-甲氧基-N-甲基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 7-甲氧基-N-甲基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-乙基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-乙基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 6-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-N-甲基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 2-甲氧基-3-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-N-(丙-2-基)吖啶-9-胺； N-環丙基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(環丙基甲基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 2-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)乙-1-醇； N-環丁基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-環戊基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-丙基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-[(氧雜環丁-3-基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}吡啶-2-胺； N-(環丁基甲基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2,2-二甲基丙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-[(1-甲基環丙基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-三級丁基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-苄基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}甲烷磺醯胺； N-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(3,3-二氟環丁基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(環丙基甲基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2,6-二甲基氧雜環己-4-基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-[(吡啶-2-基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-[(吡啶-3-基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基環丁基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； (1s,3s)-3-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)環丁-1-醇； 5-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-1-甲基哌啶-2-酮； 2-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)丙-1,3-二醇； 4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)吡咯啶-2-酮； 4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮； 5-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)哌啶-2-酮； 4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-1-甲基哌啶-2-酮； 4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)哌啶-2-酮； N-(二環丙基甲基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N1-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}己烷-1,6-二胺； 7-甲氧基-N-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 1-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇； N-{7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-胺； 3-[({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-羧酸甲酯； 1-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)丙-2-醇； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 3-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)丙-1-醇； 3-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮； N-環丙基-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-[(3S)-氧雜戊環-3-基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-[(3R)-氧雜戊環-3-基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-{8-氧雜二環[3.2.1]辛烷-3-基}-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 5-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-甲基哌啶-2-酮； (1S,3R)-3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)環戊-1-醇； (1R,3R)-3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)環戊-1-醇； 4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)哌啶-2-酮； 1-乙基-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)吡咯啶-2-酮； 3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-(丙-2-基)吡咯啶-2-酮； 1-環丁基-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)吡咯啶-2-酮； 1-乙基-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)哌啶-2-酮； 4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-(丙-2-基)哌啶-2-酮； 5-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)哌啶-2-酮； N-[(2S)-丁-2-基]-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； N-[(2R)-丁-2-基]-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)乙-1-醇； 3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)丙-1-醇； 2-甲氧基-N-(2-甲氧基丙基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-[(氧雜戊環-3-基)甲基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-[(氧雜環己-2-基)甲基]-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)丙腈； (1R,4R)-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-甲基環己-1-醇； (1S,4S)-4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-甲基環己-1-醇； N-(環丙基甲基)-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-2-甲基丁-2-醇； 1-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇； 2-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)乙酸； 2-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)乙酸甲酯； 4-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)丁腈； N-(2,6-二甲基氧雜環己-4-基)-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 3-({2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)-1-甲基吡咯啶-2-酮； 2-甲氧基-N-甲基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-N-甲基-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]吖啶-9-胺； 1-氟-7-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； (1S,3R)-3-({2-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-基}胺基)環戊-1-醇； 2-氯-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-7-甲基-N-(氧雜環己-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2,7-二甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 2-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-N-(氧雜環己-4-基)吖啶-9-胺； 3-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺； 2-乙氧基-N-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 3-乙氧基-N-甲基-2-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 3-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺； 5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯並[b]1,6-㖠啶-10-胺； 8-甲氧基-N-(丙-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯並[b]1,5-㖠啶-10-胺； 1-({7-甲氧基-8-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯並[b]1,8-㖠啶-5-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇； N-環丙基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 2-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-基}胺基)乙-1-醇； 3-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-基}胺基)環丁-1-醇； 7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-醇； 7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-醇； 1-[3-({7-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-6-基}氧基)丙基]吡咯啶； 1-(3-{[2-甲氧基-9-(甲基胺基)吖啶-3-基]氧基}丙基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； 1-(3-{[2-甲氧基-9-(甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吖啶-3-基]氧基}丙基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； 1-(3-{[7-甲氧基-9-(甲基胺基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-6-基]氧基}丙基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； 1-(3-{[2-甲氧基-9-(甲基胺基)吖啶-3-基]氧基}丙基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇； 1-(3-{[2-甲氧基-9-(甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吖啶-3-基]氧基}丙基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇； 1-(3-{[7-甲氧基-9-(甲基胺基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-6-基]氧基}丙基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇； 6-[3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-N-甲基-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 3-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺； 6-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-N-甲基-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 6-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-N-甲基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 3-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺； 6-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-N-甲基-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 6-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-N-甲基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 3-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-甲氧基-N-甲基吖啶-9-胺； 6-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-N-甲基-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 6-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-N-甲基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 1-[3-({7-甲氧基-9-[(丙-2-基)胺基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-6-基}氧基)丙基]-3-甲基吡咯啶-3-醇； 1-[3-({7-甲氧基-9-[(丙-2-基)胺基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-6-基}氧基)丙基]-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇； N-乙基-3-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-甲氧基吖啶-9-胺； N-乙基-6-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； N-乙基-6-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-乙基-3-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-甲氧基吖啶-9-胺； N-乙基-6-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； N-乙基-6-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 3-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-甲氧基-N-(丙-2-基)吖啶-9-胺； 6-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 6-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 3-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-甲氧基-N-(丙-2-基)吖啶-9-胺； 6-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 6-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-環丙基-3-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-甲氧基吖啶-9-胺； N-環丙基-6-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； N-環丙基-6-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-環丙基-3-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-甲氧基吖啶-9-胺； N-環丙基-6-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； N-環丙基-6-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 2-甲氧基-N-甲基-3-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]吖啶-9-胺； 7-甲氧基-N-甲基-6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 7-甲氧基-N-甲基-6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-乙基-2-甲氧基-3-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]吖啶-9-胺； N-乙基-7-甲氧基-6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； N-乙基-7-甲氧基-6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； 7-甲氧基-6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-N-(丙-2-基)-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-環丙基-2-甲氧基-3-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]吖啶-9-胺； N-環丙基-7-甲氧基-6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺； N-環丙基-7-甲氧基-6-[3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-[(1-甲基環丁基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-[(3,3-二甲基環丁基)甲基]-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-[(3-氟環丁基)甲基]-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(3-氟環丁基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2-氟乙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2,2-二氟乙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(3-氟丙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(3,3-二氟丙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-(戊-3-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(丁-2-基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-(戊-2-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-(2-甲基丁基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2-乙基丁基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2-環丁基乙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2-環丙基乙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2-環戊基乙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(2-環己基乙基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； N-(環己基甲基)-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 7-甲氧基-N-[(吡啶-4-基)甲基]-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)-2-甲基丁-2-醇； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 4-({7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-基}胺基)丁-2-醇； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基丁基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺；和 N-丁基-7-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H,2H,3H-環戊[b]喹啉-9-胺； 或其藥學上可接受的鹽。
  40. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如請求項1至39中任一項之化合物和/或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。
  41. 如請求項40之醫藥組成物，用於在患者中抑制G9a之方法中使用，該方法包括向對該方法存在認可的需要的該患者給予治療有效量的如請求項40之醫藥組成物。
  42. 如請求項41之醫藥組成物，其中該疾病選自鐮形血球貧血症、β地中海貧血、癌症、炎症、和自身免疫疾病。
  43. 一種具有化學式 (II) 之中間體，(II) 其中：係具有化學式 (i)、(ii)、(iii)、或 (iv) 之環：其中： Z1 和Z2 獨立地是C（當R2 或R3 附接到其上時）、CH、或N； Z3 係NH、N-烷基、O、或S； Z4 係N（當-alk-R1 附接到其上時）、NH、N-烷基、O、或S； alk係烯烴，其中烯烴鏈的一個或兩個碳原子視情況被NR、O、S、或SO2 （其中R係氫或烷基）替代，並且該烯烴鏈視情況被獨立地選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、和烷氧基的一個或兩個取代基取代；其中-alk-R1 附接至環 (i) 之碳 (a) 或 (b)、環 (ii) 或 (ii) 之碳 (c) 或 (d)、或環 (iv) 之Z4 或碳 (c) 上； R1 係-NR6 R7 （其中R6 和R7 獨立地是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基烷基)、雜環基（視情況被Ra 、Rb 、或Rc 取代，該Ra 、Rb 、或Rc 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基羰基、和鹵代烷基羰基）、或其中螺雜環胺基的氮原子附接至alk上的螺雜環胺基； R2 係氫、烷基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、或氰基； R3 係氫、烷基、鹵素、烷氧基、或氰基，或R3 不存在於具有化學式 (ii)、(iii) 和 (iv) 之環中； X係鹵素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、或三氟甲磺酸酯；並且 環B係苯基、包含獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個雜原子的5-或6-員雜芳基、5-或6-或7-員環烷基、或5-或6-或7-員飽和雜環基，它們各自視情況被獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、和鹵代烷氧基的Rj 、Rk 、或Rl 取代； 或其鹽。
  44. 如請求項43之中間體，用於在如請求項1至39中任一項之化合物的製備中使用。
TW106105152A 2016-02-17 2017-02-16 組蛋白甲基轉移酶抑制劑 TW201804998A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662296484P 2016-02-17 2016-02-17
US62/296,484 2016-02-17
US201662351208P 2016-06-16 2016-06-16
US62/351,208 2016-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201804998A true TW201804998A (zh) 2018-02-16

Family

ID=58191635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106105152A TW201804998A (zh) 2016-02-17 2017-02-16 組蛋白甲基轉移酶抑制劑

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11254651B2 (zh)
EP (1) EP3416963B1 (zh)
JP (1) JP6894914B2 (zh)
ES (1) ES2883450T3 (zh)
TW (1) TW201804998A (zh)
WO (1) WO2017142947A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113046357A (zh) * 2021-01-25 2021-06-29 柳州市柳铁中心医院 一种乐伐替尼耐药基因dusp9、其筛选方法及应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018254577A1 (en) 2017-04-21 2019-12-05 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
US11584734B2 (en) * 2017-08-15 2023-02-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic compounds as histone methyltransferase inhibitors
JP7267993B2 (ja) 2017-08-15 2023-05-02 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としての三環式化合物
TW202039481A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 美商西建公司 Ripk2之噻吩并吡啶抑制劑
US20230127046A1 (en) 2019-11-27 2023-04-27 Riken G9a INHIBITOR

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5488055A (en) * 1995-03-10 1996-01-30 Sanofi Winthrop Inc. Substituted N-cycloalkylmethyl-1H-pyrazolo(3,4-b)quinolin-4 amines and compositions and methods of use thereof
US20080176889A1 (en) * 2004-03-12 2008-07-24 Tsann-Long Su 9-anilinoacridine alkylating agents
US9284272B2 (en) * 2014-03-28 2016-03-15 Abbvie Inc. Inhibitors of histone methyltransferase G9a

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113046357A (zh) * 2021-01-25 2021-06-29 柳州市柳铁中心医院 一种乐伐替尼耐药基因dusp9、其筛选方法及应用
CN113046357B (zh) * 2021-01-25 2023-05-16 柳州市柳铁中心医院 一种乐伐替尼耐药基因dusp9、其筛选方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20190047981A1 (en) 2019-02-14
JP2019511472A (ja) 2019-04-25
JP6894914B2 (ja) 2021-06-30
EP3416963A1 (en) 2018-12-26
EP3416963B1 (en) 2021-07-28
ES2883450T3 (es) 2021-12-07
WO2017142947A1 (en) 2017-08-24
US11254651B2 (en) 2022-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240092777A1 (en) Quinolone Derivatives as Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors
US11713299B2 (en) Histone methyltransferase inhibitors
TWI826416B (zh) 趨化介素受體調節劑及其用途
EP3416963B1 (en) Histone methyltransferase inhibitors
EP3902787A1 (en) Quinazoline derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2016191172A1 (en) Quinolone derivatives as fibroblast growth factor receptor inhibitors
US11661410B2 (en) Tricyclic compounds as histone methyltransferase inhibitors
US11584734B2 (en) Tricyclic compounds as histone methyltransferase inhibitors
TW201920165A (zh) 氮吲哚化合物作為組蛋白甲基轉移酶抑制劑
US20230115881A1 (en) PROCESSES OF MAKING 3-FLUORO-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-PENTAFLUORO-2a-HYDROXY-2,2a,3,4-TETRAHYDRO-1H-CYCLOPENTA[CD]INDEN-7-YL)OXY)-BENZONITRILE AND POLYMORPHS THEREOF
WO2023070483A1 (en) PROCESSES OF MAKING 3-FLUORO-5- ( ( (1R, 2S, 2aS) -1, 2, 3, 3, 4, 4-HEXAFLUORO-2A-HYDROXY-2, 2A, 3, 4-TETRAHYDRO-1H-CYCLOPENTA [CD] INDEN-7-YL) -OXY) -BENZONITRILE AND POLYMORPHS THEREOF
WO2023060458A1 (en) Processes of making 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile and polymorphs thereof
WO2022197734A1 (en) Bicyclic heteroaryl boronate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2022212488A1 (en) Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
OA19495A (en) Tricyclic compounds as Histone Methyltransferase inhibitors.