CN101245066B - 一种制备7-烷氧基-2,9-二氮芴衍生物的方法 - Google Patents

一种制备7-烷氧基-2,9-二氮芴衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成领域，涉及一种实用有效的制备7-烷氧基-2，9-二氮芴的方法。本发明以取代苯基硼酸和4-氯-3-硝基吡啶为原料，采用Suzuki偶联反应制备3-硝基-4-取代苯基-吡啶；再经常压氢化还原、重氮化以及迭氮取代反应制备3-叠氮-4-取代苯基-吡啶化合物后，在惰性溶剂中热解反应成环制得7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物。本发明方法采用的原料廉价易得，总收率高于现有技术，能明显降低成本；同时不需要依赖高效液相色谱，具有大规模制备或工业生产的前景。

Description

一种制备7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物的制备方法。
背景技术
现有技术公开了2，9-二氮芴(β-咔啉)类化合物具有显著的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性(Rinehart，K.L.et al，US Patent，4631149，1986)。其中6，8-二卤代-7-烷氧基-2，9-二氮芴是IkB激酶的有效和高选择性的抑制剂(Ritzeler，O.et al，Eur.Patent，1134221，2001。Ritzeler，O.et al，Eur.Patent，1209158，2002。)，可用于抗炎和抗肿瘤。
目前，已知的7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物均以昂贵的6-甲氧基-色胺为原料制备(Ritzeler，O.et al，Eur.Patent，1134221 A1，2001.Ritzeler，O.et al，Eur.Patent，1209158 A1，2002.Adams，J.et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2419.)。实践表明，其制备过程需要用到高温钯-碳脱氢，N-氯代琥珀酰亚胺氯代等步骤，重复性差，卤代反应产生异构体，与主产物难分离，必须依赖制备高效液相色谱。因此7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物难以用上述方法大规模制备或工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种实用有效的制备7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物的方法。
本发明方法采用廉价易得的原料，总收率高于现有技术，能明显降低成本；同时不需要依赖高效液相色谱，具有大规模制备或工业生产的前景。
本发明所述的制备7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物(V)的方法通过下述合成路线：
Figure S2008100329916D00021
其中，R1为：OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH2CH(CH2CH2)或OCH(CH3)2，
      R2＝R3：H或Cl，或R2为Cl和R3为H。
上述合成路线中，采用J.Med.Chem.1996，39，1846.中的方法制备化合物I；采用J.Chem.Soc.1955，2755.中的方法制备化合物II。
上述合成路线中，以易得的取代苯基硼酸(化合物I)和4-氯-3-硝基吡啶(化合物II)为原料，采用Suzuki偶联反应高产率地制备联芳烃(化合物III)；化合物III经常压氢化还原、重氮化以及迭氮取代反应制备化合物IV，中间产物不需纯化；最后，化合物IV在惰性溶剂中发生热解反应成环制备化合物V。
本发明具有下述特点：
第一，制备了4-(4’-烷氧基苯基)-3-硝基吡啶(化合物III)及其衍生物并用于7-烷氧基-2，9-二氮芴的制备；
第二，制备了4-(4’-烷氧基苯基)-3-叠氮吡啶(化合物IV)及其衍生物并用于7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物的制备；
第三，通过叠氮化合物IV的热解成环反应制备了7-烷氧基-2，9-二氮芴及其衍生物；
第四，化合物IV的热解成环反应的溶剂采用十氢萘；
第五，与现有技术(Ritzeler，O.et al，Eur.Patent，1134221 A1，2001.Ritzeler，O.et al，Eur.Patent，1209158 A1，2002.Adams，J.et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2419.)相比，本发明方法只需经过3步反应，总收率高于已知方法；采用廉价易得的原料，且本发明明显降低了成本，同时不需要依赖制备高效液相色谱，具有大规模制备或工业生产的前景。
具体实施方式
实施例1
1)制备化合物3-硝基-4-(4’-甲氧基苯基)-吡啶(IIIa)
Figure S2008100329916D00031
氮气保护下，3.80克(24mmol)3-硝基-4-氯吡啶(II)与0.56克(0.50mmol)四(三苯基膦)钯溶于80ml甲苯，加入30ml 2M碳酸钠溶液，搅拌下滴加4.20克(27mmol)4-甲氧基苯基硼酸(Ia)溶于15ml乙醇的溶液，80℃搅拌反应8小时。冷却至室温，分出有机相，水相用二氯甲烷30ml提取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)，得4.40克(90％)化合物IIIa，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(s，3H)，6.98-7.01(dd，J＝6.6Hz，2.1Hz，2H)，7.29-7.32(dd，J＝6.6Hz，1.8Hz，2H)，7.39-7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，8.75-8.77(d，J＝5.1Hz，1H)，9.02(s，1H).
2)制备3-叠氮-4-(4’-甲氧基苯基)-吡啶(IVa)
Figure S2008100329916D00032
0.50克(2.1mmol)3-硝基-4-(4’-甲氧基苯基)-吡啶(IIIa)溶于20ml乙醇中，加入0.02克5％钯碳，氢气氛下搅拌12小时，滤去钯碳，浓缩得黄色固体。溶于10％盐酸溶液1.0mL，0℃下滴加0.18克(2.5mmol)亚硝酸钠溶于1.0mL水的溶液。搅拌半小时后滴加0.15克(2.3mmol)叠氮化钠溶于1.0mL水的溶液，自然升温后搅拌1小时。碳酸钠水溶液碱化，二氯甲烷10ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)，得0.37克(79％)化合物IVa，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：3.87(s，3H)，6.98-7.01(d，J＝6.6Hz，2H)，7.24-7.26(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，8.40-8.8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，8.55(s，1H).
3)制备7-甲氧基-2，9-二氮芴(Va)
Figure S2008100329916D00041
0.25克(1.0mmol)3-叠氮-4-(4’-甲氧基苯基)-吡啶(IVa)加入10mL十氢萘中，150-200℃下搅拌反应10-120分钟后冷却，浓缩，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)，得0.08克(47％)化合物Va，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.91(s，3H)，6.86-6.91(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.14-7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97-7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，8.08-8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30-8.32(d，J＝5.7Hz，1H)，8.84，(s，1H)；ESI-MS(m/z)199.1(M+H)。
实施例2
1)制备3-硝基-4-(3’，5’-二氯-4’-甲氧基苯基)-吡啶(IIIb)
Figure S2008100329916D00042
氮气保护下，0.45克(2.8mmol)3-硝基-4-氯吡啶(II)与0.10克(0.10mmol)四(三苯基膦)钯溶于10ml甲苯，加入5ml 2M碳酸钠溶液，搅拌下滴加0.70克(3.1mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯基硼酸(Ib)溶于3ml乙醇的溶液，80℃搅拌反应8小时。冷却至室温，分出有机相，水相用二氯甲烷10ml提取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)，得0.67克(66％)化合物IIIb，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：3.98(s，1H)，7.27-7.29(d，J＝5.4Hz，2H)，7.37-7.39(d，J＝4.8，1H)，8.85-8.87(d，J＝5.1Hz，1H)，9.16(s，1H).
2)制备3-叠氮-4-(3’，5’-二氯-4’-甲氧基苯基)-吡啶(IVb)
Figure S2008100329916D00051
0.72克(2.4mmol)3-硝基-4-(3’，5’-二氯-4’-甲氧基苯基)-吡啶(IIIb)溶于30ml乙醇中，加入0.05克5％钯碳，氢气氛下搅拌12小时，滤去钯碳，浓缩得黄色固体。溶于10％盐酸溶液1.0mL，0℃下滴加0.20克(2.8mmol)亚硝酸钠溶于1.0mL水的溶液。搅拌半小时后滴加0.17克(2.6mmol)叠氮化钠溶于1.0mL水的溶液，自然升温后搅拌1小时。碳酸钠水溶液碱化，二氯甲烷15ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)，得0.39克(55％)化合物IVb，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(s，1H)，7.22-7.23(d，J＝4.5Hz，2H)，7.46(s，1H)，8.44-8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(s，1H).
3)制备6，8-二氯-7-甲氧基-2，9-二氮芴(Vb)
Figure S2008100329916D00052
0.13克(0.44mmol)3-叠氮-4-(3’，5’-二氯-4’-甲氧基苯基)-吡啶(IVb)加入5mL十氢萘中，150-200℃下搅拌反应10-120分钟后冷却，浓缩，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)，得0.029克(25％)化合物Vb，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.99(s，1H)，8.14-8.16(d，J＝4.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.43-8.45(d，J＝4.8 Hz，1H)，9.01(s，1H)；ESI-MS(m/z)268.0(M+H)。
实施例3
1)制备3-硝基-4-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-吡啶(IIIc)
Figure S2008100329916D00061
氮气保护下，1.58克(10mmol)3-硝基-4-氯吡啶(II)与0.34克(0.30mmol)四(三苯基膦)钯溶于30ml甲苯，加入15ml 2M碳酸钠溶液，搅拌下滴加2.02克(11毫摩尔)3-氯-4-甲氧基苯基硼酸(Ic)溶于7ml乙醇的溶液，80℃搅拌反应8小时。冷却至室温，分出有机相，水相用二氯甲烷15ml提取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)，得2.10克(78％)化合物IIIc，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(s，1H)，6.99-7.03(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)，7.20-7.23(dd，J＝6.6Hz，1.8Hz，1H)，7.39-7.42(m，2H)，8.79-8.81(dd，J＝5.1Hz，1.8Hz，1H)，9.06-9.07(d，J＝1.8Hz，1H).
2)制备3-叠氮-4-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-吡啶(IVc)
Figure S2008100329916D00062
0.50克(1.9mmol)3-硝基-4-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-吡啶(IIIc)溶于20ml乙醇中，加入0.02克5％钯碳，氢气氛下搅拌12小时，滤去钯碳，浓缩得黄色固体。溶于10％盐酸溶液1.0mL，0℃下滴加0.16克(2.3mmol)亚硝酸钠溶于1.0mL水的溶液。搅拌半小时后滴加0.14克(2.1mmol)叠氮化钠溶于1.0mL水的溶液，自然升温后搅拌1小时。碳酸钠水溶液碱化，二氯甲烷15ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)，得0.33克(68％)化合物IVc，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(s，1H)，7.00-7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.39-7.42(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，7.55-7.56(d，J＝2.4Hz，1H)8.41-8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，8.57-8.58(d，J＝0.9Hz，1H).
3)制备6-氯-7-甲氧基-2，9-二氮芴(Vc)
Figure S2008100329916D00071
0.10克(0.38mmol)3-叠氮-4-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-吡啶(IVc)加入5mL十氢萘中，150-200℃下搅拌反应10-120分钟后冷却，浓缩，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)，得0.028克(33％)化合物Vc，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.91(s，1H)，7.17-7.18(d，J＝3 Hz，1H)，7.98-7.99(d，J＝3.9Hz，1H)，8.22-8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.28-8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.78(s，1H)；ESI-MS(m/z)233.0(M+H)。
实施例4
1)制备3-硝基-4-(3’，5’-二氯苯基)-吡啶(IIId)
氮气保护下，0.90克(5.7mmol)3-硝基-4-氯吡啶(II)与0.20克(0.20mmol)四(三苯基膦)钯溶于20ml甲苯，加入8ml 2M碳酸钠溶液，搅拌下滴加1.40克(7.4毫摩尔)3，5-二氯苯基硼酸(Id)溶于5ml乙醇的溶液，80℃搅拌反应8小时。冷却至室温，分出有机相，水相用二氯甲烷15ml提取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)，得1.00克(64％)化合物IIId，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：7.22-7.23(q，J＝2.1Hz，1.5Hz，2H)，7.37-7.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.48-7.49(q，J＝1.8Hz，1H)，8.66-8.88(d，J＝5.1Hz，1H)，9.20，(s，1H).
2)制备3-叠氮-4-(3’，5’-二氯苯基)-吡啶(IVd)
Figure S2008100329916D00081
0.27克(1.0mmol)3-硝基-4-(3’，5’-二氯苯基)-吡啶(IIId)溶于20ml乙醇中，加入0.02克5％钯碳，氢气氛下搅拌12小时，滤去钯碳，浓缩得黄色固体。溶于10％盐酸溶液1.0mL，0℃下滴加0.08克(1.2mmol)亚硝酸钠溶于1.0mL水的溶液。搅拌半小时后滴加0.07克(1.1mmol)叠氮化钠溶于1.0mL水的溶液，自然升温后搅拌1小时。碳酸钠水溶液碱化，二氯甲烷10ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)，得0.14克(51％)化合物IVd，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：7.22-7.24(dd，J＝5.1Hz，0.9Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.38-7.39(d，J＝0.9Hz，1H)，7.42-7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45-8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62，(s，1H).
3)制备6，8-二氯-2，9-二氮芴(Vd)
Figure S2008100329916D00082
0.10克(0.37mmol)3-叠氮-4-(3’，5’-二氯苯基)-吡啶(IVd)加入5mL十氢萘中，150-200℃下搅拌反应10-120分钟后冷却，浓缩，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)，得0.020克(23％)化合物Vd，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.75-7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17-8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.40(s，1H)；ESI-MS(m/z)237.0(M+H)。

Claims (1)

1.一种制备7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物的方法，其特征是以取代苯基硼酸和4-氯-3-硝基吡啶为原料，采用Suzuki偶联反应制备3-硝基-4-取代苯基-吡啶，再经常压氢化还原、重氮化以及叠氮取代反应制备3-叠氮-4-取代苯基-吡啶化合物后，在惰性溶剂十氢萘中热解反应成环制得7-烷氧基-2，9-二氮芴衍生物，其合成路线如下：
Figure FSB00000184622000011
其中，R1为：OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，或OCH(CH3)2，
R2＝R3为：H或Cl，或R2为Cl和R3为H。
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