CN105367547B - 一种噁唑啉酮抗生素的新合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明的方法使用甲基四氮唑吡啶溴化物(2)与频哪醇联硼在过渡金属催化下反应得硼酸频哪醇酯(3)。化合物(3)经过分离或不经过分离，与Cbz‑保护的溴苯(4)在过渡金属催化下反应得到泰地唑胺的关键中间体(1)。其优势在于化合物(3)不经分离纯化，与化合物(4)在一釜中反应生成化合物(1)。

Description

一种噁唑啉酮抗生素的新合成工艺

技术领域

本发明涉及泰地唑胺中间体的新合成方法。

背景技术

泰地唑胺磷酸酯于2014年6月被美国FDA批准用于由耐甲氧西林金球菌引起的复杂皮肤和软组织感染。泰地唑胺磷酸酯是细菌蛋白合成抑制剂，是利奈唑胺的升级品种。与传统抗生素不同，泰地唑胺磷酸酯选择性与细菌的50S亚单位核糖体结合，干扰包括mRNA、30S核糖体及起始因子等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白合成。由于此抑制过程处于蛋白翻译的早期阶段，因此不易与其它机理的抗生素发生交叉耐药。

专利WO2005058886和文献Eur.J.Med.Chem.，2011，46，1027-1039报告了泰地唑胺磷酸酯的合成工艺，该专利先构建羟甲基噁唑啉酮环，然后通过Stille反应，生成泰地唑胺，最后成泰地唑胺磷酸酯。

但是，该策略以稳定性不佳的噁唑啉酮环为起始物料，不利于大生产中的物料采购和储存；另外，反应中需要使用毒性较大的硒试剂，不但增加反应步骤、降低效率、抬升成本，更加严重的问题是对产品安全性造成威胁，不利于工业化生产。

专利WO2010042887报道了泰地唑胺磷酸酯的另一种合成策略。以Cbz-保护苯胺为起始原料，在丁基锂作用下生成Cbz-氨基苯硼酸，然后在Pd试剂催化下与甲基四氮唑吡啶溴化物发生Suzuki偶联，得到关键中间体(1)。中间体(1)与丁酰缩水甘油反应， 形成泰地唑胺的噁唑啉酮环，随后形成磷酸酯。

此工艺较早期工艺的主要改进在于摒弃了毒性较大的硒试剂，从而使反应对环境更加友好。但是Suzuki反应所需的硼酸需要使用丁基锂制备，对大生产的安全性造成了巨大隐患。此外，Suzuki反应中需要使用对氧极为敏感的三环己基膦，对工艺操作和过程控制提出了很高要求，工艺鲁棒性不够，为工业化生产留下隐患。

发明内容

本发明所用的策略是，通过分析Suzuki反应的两个砌块分子的电子云密度，决定反转硼酸-溴化物，改变早期工艺的反应顺序，将甲基四氮唑吡啶溴化物在安全且温和的Miyaura反应条件下制成硼酸频哪醇酯(3)。反应结束后，化合物(3)可分离，也可不经分离，在一釜中直接加入Cbz-氨基邻氟溴苯和第二批钯源或不加入第二批钯源，并通过调控碱的强度控制一釜中Miyaura和Suzuki反应顺次发生，最大限度地降低了自身偶联产物的形成。

本发明所用的反应条件不使用丁基锂，增加了反应的安全性。同时，革除丁基锂的同时也可以避免使用零下78度的低温及严格无水的THF，前者使反应更易于控制、减少低温反应造成的大量能耗；后者彻底消除了THF中过氧化物对大生产造成的隐患，且由于使用Pd催化剂的Miyaura反应对二氧六环的无水要求并不是非常严格，也有利于减少试剂预处理过程中的工作量，进而降低人力成本，缩短生产时间。相比于零下78度这样的低温，加热至80摄氏度对于工业生产而言相对简单，且能耗较低温更加经济。此外，在我们对专利WO2010042887的研究中发现，丁基锂反应的时间不能过长，当反应时间延长时，由于冷却介质的消耗，体系内温上升，导致锂化温度高于零下70摄氏度，进而生成较多的脱溴化合物，降低反应收率，浪费物料。相反，我们在研究反应时间对反应的影响时发现，将Miyaura反应延长至24小时，Suzuki反应延长至60小时时，对反应均无不利影响。这样的反应时间，有利于后期工业化生产时车间的灵活排班，在一定程度上降低劳动强度。

在开发的早期阶段，我们仅调换了硼酸和溴化物的顺序，先验证对电子云密度预测的准确性。正性结果证实了我们的猜测。由于Miyaura和Suzuki反应使用相近的反应条件和相同的Pd源，减少了原材料和试剂的种类，利于生产时对物料的质量控制。且由于反应条件近似，生产环境和设备控制更加简便，利于小试、中试和大生产的衔接。更重要的是，通过改变反应物参与反应的顺序，间接增加了反应活性和反应试剂在面对反应条件时的稳定性，避免了使用WO0042887专利中的Pd₂(dba)₃和极易被氧化的三环己基膦。

WO2010042887中，使用丁基锂时，硼酸的产率为66％，我们的Pd催化反应的产率为63％，虽然底物有所不同，但这个结果仍然进一步证明了本发明方法的有效性。在获得初步的肯定性结果之后，我们发现Miyaura反应后，硼酸酯在粗品状态下的纯度也很好，通过验证性试验发现，粗品硼酸酯的纯度也可以保证后续Suzuki反应不受不利影响。因此，我们开始探索在一釜中合成硼酸酯并继续Suzuki反应的可能性，结果令人满意。在确定一釜法的策略可以成功后，我们对反应条件进行了进一步优化，首先时将Pd催化剂的载量从10％降低到5％，发现反应不受影响，收率几乎不变。随后，我们分析，根据反应机理，Pd在反应过程中是循环的，只要反应条件控制到位，Pd试剂的活性不会由大幅度的降低。基于这点推测，我们略去了在Suzuki反应前补加Pd源的步骤，仅使用Miyaura反应中加入的Pd源，供两步反应使用，结果同样令人满意。最后一釜法、5％Pd试剂载量、单次加入Pd源的工艺，以88％的收率得到目标中间体，而在 WO2010042887中，两步法的最终总收率为57％，本发明方法具有明显的优势。

综上所述，本发明所用的条件较先前的工艺更加温和、安全、易于控制且环境友好。采用一釜法合成工艺，简化了操作；使用常规Pd试剂和不易氧化的廉价配体，降低成本、增加工艺鲁棒性。以上优势使本发明的工艺更适于工业大生产，保证泰地唑胺磷酸酯生产原料的质量和持续供应。

本发明所用的条件较先前的工艺更加温和、安全、易于控制且环境友好。采用一釜法合成工艺，简化了操作；使用常规Pd试剂和不易氧化的廉价配体，降低成本、增加工艺鲁棒性。以上优势使本发明的工艺更适于工业大生产，保证泰地唑胺磷酸酯生产原料的质量和持续供应。

缩写列表

Pd(PPh₃)₄ 四(三苯基膦)钯

Pd(PPh₃)₂Cl₂ 二(三苯基膦)二氯化钯

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯

Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂ 1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物

Pd(OAc)₂ 醋酸钯

BINAP (±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘

X-Phos 2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯

Xant-Phos 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽

DPPF 1，1′-双(二苯基膦)二茂铁

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

HMPT 六甲基膦酰三胺

NMP N-甲基吡咯烷酮

THF 四氢呋喃

具体实施方式

实施例1：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸苄酯(化合物1)的合成

将化合物2(2.4g，10mmol)、醋酸钾(2.9g，30mmol)和频哪醇联硼(3g，12mmol)置于500mL三口瓶中，加入1，4-二氧六环(70mL)和Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂(800mg，1mmol)。氮气保护后，加热至80℃，反应3小时。液质联用检测确定化合物2完全转化为化合物3后，加入化合物4(2.93g，9mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂(800mg，1mmol)、碳酸钾(3.45g，25mmol)和水(20mL)，重新氮气保护，加热至80℃反应12小时。LCMS确定反应完全。抽滤，滤除固体物质，所得滤液在旋转蒸发仪上减压蒸除1，4-二氧六环，然后用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤除干燥剂，粗品用柱层析纯化(固定相为100-200目柱层析硅胶，流动相为甲醇/二氯甲烷＝1/100)，得化合物1(3.4g，84％)，黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.95(s，1H)，8.32(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.19(d，2H)，6.93(d，2H)，5.24(s，2H)，4.47(s，3H).

实施例2：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸苄酯(化合物1)的合成

将化合物2(120g，0.5mol)、醋酸钾(145g，0.5mol)和频哪醇联硼(150g，0.6mol)置于10L四口瓶中，加入1，4-二氧六环(3L)和Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂(20g，25mmol)。 氮气保护后，加热至80℃，反应3小时。液质联用检测确定化合物2完全转化为化合物3后，加入化合物4(146g，0.45mol)、碳酸钾(173g，1.2mol)和水(1L)，重新氮气保护，加热至80℃反应12小时。LCMS确定反应完全。抽滤，滤除固体物质，所得滤液在旋转蒸发仪上减压蒸除1，4-二氧六环，向水相中加入500mL乙醇，打浆过夜。抽滤，滤饼用冷乙醇洗，减压干燥4小时。粗品置于乙酸乙酯中，加热回流，保持5分钟，热滤。然后降至室温，打浆过夜，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，得化合物1(177g，88％)，黄色固体。

实施例3：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸苄酯(化合物1)的合成

步骤1：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶的合成

将化合物2(2.4g，10mmol)、醋酸钾(2.9g，30mmol)和频哪醇联硼(3g，12mmol)置于250mL三口瓶中，加入1，4-二氧六环(70mL)和Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂(800mg，1mmol)。氮气保护后，加热至80℃，反应3小时。液质联用检测确定化合物2完全转化为化合物3后，将反应体系温度降至室温，过滤，滤液蒸干。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(200mL×1)，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸干。粗品用柱层析纯化(固定相为200-300目柱层析硅胶，流动相为甲醇/二氯甲烷＝1/100)，得化合物3(1.8g，62.7％)，浅黄色固体。

步骤2：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸苄酯(化合物1)的合成

将化合物3(1.8g，6.27mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂(511mg，0.627mmol)、碳酸钾(2.6g，18.8mmol)、化合物4(2.43g，7.52mmol)置于1，4-二氧六环(40mL)和水 (10mL)的混合溶剂中，氮气保护，80摄氏度反应12小时。LCMS确定反应达到终点，降温，过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩至1，4-二氧六环除去。加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤除干燥剂，粗品用柱层析纯化(固定相为100-200目柱层析硅胶，流动相为甲醇/二氯甲烷＝1/100)，得化合物1(2.1g，81％)，黄色固体。

Claims (15)

1.一种泰地唑胺中间体(化合物1)的合成方法

其特征在于使用如下步骤并且是一釜法：

其特征在于化合物(2)在过渡金属催化剂、配体、碱的作用下，在溶剂中与频哪醇联硼反应生成化合物(3)，不经分离纯化，直接在反应体系中加入化合物(4)和过渡金属催化剂、配体、碱，一釜法合成化合物(1)。

2.一种泰地唑胺中间体(化合物1)的合成方法

其特征在于使用如下步骤并且是一釜法：

其特征在于化合物(2)在过渡金属催化剂、配体、碱的作用下，在溶剂中与频哪醇联硼反应生成化合物(3)，不经分离纯化，直接在反应体系中加入化合物(4)和碱，一釜法合成化合物(1)。

3.如权利要求1或2中所述的合成方法，其中的过渡金属催化剂中的过渡金属选自钯、钌、铑和铱。

4.如权利要求3中所述的合成方法，其中的过渡金属催化剂选自Pd(0 )和Pd(II)。

5.如权利要求3中所述的合成方法，其中的过渡金属催化剂选自Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd₂(dba)₃、Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂和Pd(OAc)₂。

6.如权利要求1或2中所述的合成方法，其中的配体选自单齿和双齿配体。

7.如权利要求6中所述的合成方法，其中的配体选自单齿和双齿膦配体。

8.如权利要求6中所述的合成方法，其中的配体选自BINAP、X-Phos、Xant-Phos、三环己基膦、三叔丁基膦和DPPF。

9.如权利要求1或2中所述的合成方法，其中的碱选自有机碱和无机碱。

10.如权利要求9中所述的合成方法，其中的碱选自有机弱碱和无机弱碱。

11.如权利要求9中所述的合成方法，其中的碱选自醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠和磷酸二氢钠。

12.如权利要求1或2中所述的合成方法，其中的溶剂选自有机溶剂和水。

13.如权利要求12中所述的合成方法，其中的溶剂选自水、1，4-二氧六环、DMF、DMSO、HMPT、NMP和THF。

14.如权利要求1或2中所述的合成方法，其中反应温度为0-150摄氏度。

15.如权利要求1或2中所述的合成方法，其中反应时间为1-100小时。