CN113354620B - 一种特地唑胺中间体的高效制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种特地唑胺中间体的高效制备方法及其中间体；1)由2‑氟‑4‑取代苯乙酸与Vilsmeier试剂反应，然后将反应液加到MX水溶液中淬灭得到如式(II)所示中间体；2)用步骤1)得到的如式(II)所示中间体与1‑(2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基)乙酮在碱和氨源存在下经一锅法得到如式(I)所示中间体；本发明提供了一种高效制备特地唑胺中间体的新方法。采用该方法式(I)关键中间体的吡啶环由1‑(2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基)乙酮与Vinamidinium盐关环得到，同时在结构中引入了关键的甲基四氮唑基团；成功的避免了使用剧毒试剂氰化钠、叠氮化钠；避免了昂贵钯催化剂的使用；避免了低选择性的甲基化反应。

Description

一种特地唑胺中间体的高效制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种特地唑胺中间体的高效制备方法及其中间体。
背景技术
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)是由Dong-APharmaceutical研发的一种第二代恶唑烷酮类抗生素，用于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。由以下革兰氏阳性细菌敏感菌株所引起的：金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株)，化脓性链球菌，乳链球菌，咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌、星群链球菌)，粪肠球菌。磷酸特地唑胺是利奈唑胺的升级产品，其临床效果与利奈唑胺相当，但在胃肠道和血小板减少方面的不良反应比利奈唑胺少。
目前合成特地唑胺
Figure BDA0003146890320000011
主要为以下的路线。
专利CN200480037612的合成路线为：3-氟-4-溴苯基氨基甲酸苄酯先做成锡试剂，然后在钯催化剂存在下和2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑发生Stille反应，得到特地唑胺中间体Ic。该文献不仅使用了价格昂贵的钯催化剂还使用了价格昂贵的锡试剂，且锡试剂具有很大毒性，容易残留从而对人体产生极大的危害，极大地限制了该路线的生产。
Figure BDA0003146890320000021
专利CN200908140144报道路线：3-氟-4-溴苯基氨基甲酸苄酯在丁基锂和硼酸三异丙酯作用下先生成硼酸酯中间体然后在钯催化剂存在下与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑偶联得到化合物Ic。该文献的主要缺点在于反应要求超低温(-78℃)，需要使用特殊设备，大多数企业不具备该生产条件，而且丁基锂极其易燃，生产中使用非常危险。同时该路线收率偏低而且使用了钯催化剂，使得生产成本大大增加。
Figure BDA0003146890320000022
专利CN105367547A合成策略：将2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑在钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯作用下生成硼酸酯中间体，硼酸酯可以不经分离直接加入3-氟-4-溴苯基氨基甲酸苄酯一锅法得到产物Ic，该方法避免使用了毒性大的锡试剂和极易燃的丁基锂，同时避免了超低温。但是钯催化剂的使用仍然使得该路线的成本很高。
Figure BDA0003146890320000023
另一篇CN106632298A合成策略：将2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑在钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯作用下生成硼酸酯中间体，然后与3-氟-4-溴苯胺发生Suzuki偶联反应。偶联后产物的氨基转化为卤素，然后与手性噁唑啉酮发生偶联反应得到目标产品。该方法依然涉及到多步金属催化偶联反应，使得生产成本难以降低。
Figure BDA0003146890320000031
而且以上四条路线都不可避免的使用了中间体2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，目前合成该中间体的路线是：2,5-二溴吡啶在氰化钠和氰化亚铜存在下得到2-氰基-5溴吡啶，然后和叠氮化钠关环得到四氮唑中间体，再甲基化得到中间体2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。该中间体的路线中使用了剧毒试剂氰化钠，存在很大的安全隐患，不利于工业生产，且甲基化反应收率仅有50％左右，收率很低，成本大大增加。
Figure BDA0003146890320000032
发明内容
本发明的目的在于：开发一种高效安全且低成本制备特地唑胺中间体的方法，能够避免使用氰化钠、叠氮化钠和钯催化剂，适合工业化大生产。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
一种特地唑胺中间体的高效制备方法，所述中间体如式(I)所示：
Figure BDA0003146890320000041
所述制备方法包括以下步骤：
1)由2-氟-4-取代苯乙酸与Vilsmeier试剂反应，然后将反应液加到MX水溶液中淬灭得到如式(II)所示中间体：
Figure BDA0003146890320000042
2)用步骤1)得到的如式(II)所示中间体与1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮在碱和氨源存在下经一锅法得到如式(I)所示中间体：
Figure BDA0003146890320000043
进一步的，所述的步骤1)中R1为硝基、苄氧羰胺基、氯、溴、碘、磺酰基如三氟磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基或者羧酸酯基。
进一步的，所述的步骤1)中Vilsmeier reagent为N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺与草酰氯或者N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的组合。
进一步的，所述的步骤1)中MX为四氟硼酸钠、四氟硼酸钾、高氯酸钠、六氟磷酸钠或者六氟磷酸钾，
Figure BDA0003146890320000051
为四氟硼酸根离子、高氯酸根离子或者六氟磷酸根离子。
进一步的，所述的步骤1)中使用的MX的用量为2-氟-4-取代苯乙酸的1至3当量，其中优选1.5当量。
进一步的，所述的步骤1)的反应温度为0℃至100℃，其中优选25至90℃。
进一步的，所述的步骤2)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、N,N-二异丙基氨基锂、氢化钠、氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶或者吗啉等，其中优选叔丁醇钾、N,N-二异丙基氨基锂、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍或者六甲基二硅基氨基钠，进一步优选叔丁醇钾。
进一步的，所述的步骤2)中溶剂可选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或者乙腈等，其中优选四氢呋喃。
进一步的，所述的步骤2)中使用的1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮当量数相对于式(II)中间体为0.5至2.0当量，其中优选1.5当量。
进一步的，所述的步骤2)中氨源为氨水、氨甲醇溶液、醋酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵或者碳酸氢铵等，其中优选醋酸铵。
进一步的，所述的步骤2)中使用的氨源当量数相对于式(II)中间体为5.0至10.0当量，其中优选5.0当量。
进一步的，所述的步骤2)的反应温度为-10℃至100℃。
在所述方法的某些实施方案中，式(I)中间体的R1为硝基，
Figure BDA0003146890320000061
在所述方法的某些实施方案中式(Ia)所示中间体，经还原剂还原得到如式(Ib)所示的化合物：
Figure BDA0003146890320000062
所述的步骤中的还原剂为锌粉和氯化铵组合、锌粉和醋酸组合、硫代硫酸钠或者保险粉等，以及在金属催化剂如雷尼镍、钯碳或者氢氧化钯碳存在下进行的常压或者加压氢化反应，其中优选锌粉组合。
进一步的，用上述步骤得到的式(Ib)所示中间体，与氯甲酸苄酯反应得到如式(Ic)所示的化合物：
Figure BDA0003146890320000063
所述的步骤中的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、N,N-二异丙基乙胺或者三乙胺。
在所述方法的某些实施方案中，式(I)中间体的R1为羧酸酯基，
Figure BDA0003146890320000071
其中R2为甲基，乙基，叔丁基，苄基。
在所述方法的某些实施方案中式(III)所示中间体，经水解及Curtius重排反应可得到如式(Id)所示的中间体：
Figure BDA0003146890320000072
其中R3为氢、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。
一种特地唑胺中间体的制备方法制得的中间体式II。
采用本发明中的技术方案的有益效果是：
本发明提供了一种高效制备特地唑胺中间体的新方法。采用该方法式(I)关键中间体的吡啶环由1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮与Vinamidinium盐关环得到，同时在结构中引入了关键的甲基四氮唑基团；成功的避免了使用剧毒试剂氰化钠、叠氮化钠；避免了昂贵钯催化剂的使用；避免了低选择性的甲基化反应。
本发明中的制备方法，工艺简单，步骤短，反应条件温和，生产安全、成本较低的特点，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明中的式Ia的HNMR图谱。
图2为本发明中的式Ib的HNMR图谱。
图3为本发明中的式Ic的HNMR图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的用法，下面将展示以下具体的实施例，从而将技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明具体实施方案中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得，例如均可以从北京百灵威科技有限公司、上海韶远试剂有限公司等公司购得。
实施例1：(E)-N-(3-(二甲氨基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)烯丙亚基)-N-甲基甲氨高氯酸盐。
Figure BDA0003146890320000081
将三氯氧磷(191.7g，1.25mol)滴加到N,N-二甲基甲酰胺(600mL)中，控温至10至30℃，30分钟滴加完毕后。反应液在室温下反应30分钟。然后加入SMA1(99.5g，0.5mol)，加热至85℃反应3小时，降温至室温，将反应液倒入高氯酸钠(91.5g，0.75mol)的水(1.2L)溶液中淬灭，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用水(200mL)洗涤后，经干燥得到化合物IIa(165g，90％)，为土黄色固体。1HNMR(400MHZ，DMSO)δ8.22-8.25(dd,1H),8.14-8.17(dd,1H),8.14-8.17(dd,1H),7.89(s,2H),7.66-7.71(m,1H)，2.53(s,6H)。
实施例2：5-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶。
Figure BDA0003146890320000091
方法1：
化合物IIa(15g，40mmol)加入THF(150mL)中，然后加入1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮(7.5g，60mmol)。反应液冷却至-10℃，缓慢滴加NaHMDS(2M，30mL，60mmol)。加完后，反应液在-10℃反应10分钟。然后加入醋酸铵(15.4g，0.2mol)和水(45mL)。加热至70℃反应18小时，LCMS显示反应完全，降温至室温，加入乙酸乙酯(75mL)，分液，有机相减压蒸馏得到粗品。粗品用正己烷(75mL)和乙酸乙酯(30mL)打浆，过滤，滤饼烘干得到化合物Ia(6.36g，53％)，为土黄色固体。1HNMR(400MHZ，CDCl3)δ8.98(s,1H),8.38-8.40(d,1H),8.18-8.22(dd,1H),8.10-8.14(m,2H),7.61-7.75(m,1H),4.49(s,3H)，如图1。
方法2：
化合物IIa(15g，40mmol)加入THF(150mL)中，然后加入1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮(7.5g，60mmol)。反应液冷却至0℃，然后加入1,1,3,3-四甲基胍(9.2g，80mmol)。加完后，反应液在0℃反应1h。然后加入醋酸铵(15.4g，0.2mol)和水(45mL)。加热至70℃反应18小时，LCMS显示反应完全，降温至室温，加入乙酸乙酯(75mL)，分液，有机相减压蒸馏得到粗品。粗品用正己烷(75mL)和乙酸乙酯(30mL)打浆，过滤，滤饼烘干得到化合物Ia(5.08g，42.3％)，为土黄色固体。1HNMR(400MHZ，CDCl3)δ8.98(s,1H),8.38-8.40(d,1H),8.18-8.22(dd,1H),8.10-8.14(m,2H),7.61-7.75(m,1H),4.49(s,3H)。
方法3：
化合物IIa(15g，40mmol)加入THF(150mL)中，然后加入1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮(7.5g，60mmol)。反应液冷却至-10℃，然后加入叔丁醇钾(9g，80mmol)。加完后，反应液在-10℃反应1小时。然后加入醋酸铵(15.4g，0.2mol)和水(45mL)。加热至70℃反应18小时，LCMS显示反应完全，降温至室温，加入乙酸乙酯(75mL)，分液，有机相减压蒸馏得到粗品。粗品用正己烷(75mL)和乙酸乙酯(30mL)打浆，过滤，滤饼烘干得到化合物Ia(7.5g，62.5％)，为土黄色固体。1HNMR(400MHZ，CDCl3)δ8.98(s,1H),8.38-8.40(d,1H),8.18-8.22(dd,1H),8.10-8.14(m,2H),7.61-7.75(m,1H),4.49(s,3H)，如图1。
实施例3：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯胺。
Figure BDA0003146890320000101
化合物Ia(2g，6.67mmol)加入乙醇(30mL)中，然后加入饱和氯化铵(10mL)和锌粉(4.3g，66.7mol)，加热至80℃反应2小时。LCMS显示反应完全，过滤，滤液减压浓缩掉乙醇，过滤，滤饼用水(4mL)淋洗。烘干得到化合物Ib(1.62g，90％)，类白色固体。1HNMR(400MHZ，DMSO)δ8.83(s,1H),8.07-8.16(m,2H),7.33-7.39(m,1H),6.44-6.55(m,2H),5.77(s,2H),4.46(s,3H)，如图2。
实施例4：(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苄酯。
Figure BDA0003146890320000111
化合物Ib(1g，3.7mmol)加入THF(10mL)中，然后加入碳酸氢钠(0.93g，11.1mmol)和氯甲酸苄酯(0.95g，5.55mmol)，室温反应2小时。LCMS显示反应完全。加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。经过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用乙酸乙酯(3mL)和正己烷(9mL)打浆，滤饼烘干得到化合物Ic(1.35g，90％)，类白色固体。1HNMR(400MHZ，DMSO)δ10.22(s,1H),8.91(s,1H),8.15-8.23(m,2H),7.55-7.65(m,2H),7.36-7.47(m,6H),5.20(s,2H),4.48(s,3H)，如图3。
实施例5：(E)-N-(3-(二甲氨基)-2-(2-氟-4-碘)烯丙亚基)-N-甲基甲氨高氯酸盐。
Figure BDA0003146890320000112
将三氯氧磷(6.9g，45mmol)滴加到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，控温至10至30℃，30分钟滴加完毕后。反应液在室温下反应30分钟。然后加入SMA2(5g，18mmol)，加热至85℃反应3小时，降温至室温，将反应液倒入高氯酸钠(3.3g，27mmol)的水(60mL)溶液中淬灭，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用水(10mL)洗涤后，经干燥得到化合物IIb(7.1g，89％)，为土黄色固体。
实施例6：5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶。
Figure BDA0003146890320000121
化合物IIb(5g，11.2mmol)加入THF(50mL)中，然后加入1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮(2.1g，16.8mmol)。反应液冷却至-10℃，缓慢滴加NaHMDS(2M，8.4mL，16.8mmol)。加完后，反应液在-10℃反应10分钟。然后加入醋酸铵(4.3g，56mmol)和水(15mL)。加热至70℃反应18小时，LCMS显示反应完全，降温至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相减压蒸馏得到粗品。粗品用正己烷(20mL)和乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，滤饼烘干得到化合物Ie(2.1g，49％)，为黄棕色固体。1HNMR(400MHZ，CDCl3)δ8.89(s,1H),8.32(d,1H),8.07(d,1H),7.70(m,1H),7.56(dd,1H),7.49(d,1H)，4.45(s,3H)。
实施例7：(E)-N-(3-(二甲氨基)-2-(2-氟-4-甲氧羰基)烯丙亚基)-N-甲基甲氨高氯酸盐。
Figure BDA0003146890320000122
将三氯氧磷(19.2g，0.125mol)滴加到N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，控温至10至30℃，30分钟滴加完毕后。反应液在室温下反应30分钟。然后加入SMA3(10.6g，50mmol)，加热至85℃反应3小时，降温至室温，将反应液倒入高氯酸钠(9.2g，75mmol)的水(150mL)溶液中淬灭，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用水(20mL)洗涤后，经干燥得到化合物IIc(14.0g，74％)，直接用于下一步。
实施例8：5-(2-氟-4-甲氧羰基苯基)-2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶。
Figure BDA0003146890320000131
化合物IIc(10g，26.4mmol)加入THF(100mL)中，然后加入1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮(5g，40mmol)。反应液冷却至-10℃，缓慢滴加NaHMDS(2M，20mL，40mmol)。加完后，反应液在-10℃反应10分钟。然后加入醋酸铵(10.2g，0.132mol)和水(30mL)。加热至70℃反应18小时，LCMS显示反应完全，降温至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相减压蒸馏得到粗品。粗品用正己烷(50mL)和乙酸乙酯(20mL)打浆，过滤，滤饼烘干得到化合物IIIa(3.06g，37％)，直接用于下一步。
实施例9：(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苄酯。
Figure BDA0003146890320000132
化合物IIIa(3g，9.6mmol)加入甲醇(10mL)和水(10mL)中，然后加入氢氧化锂一水合物(0.8g，19.2mmol)。反应液室温搅拌过夜，TLC检测反应完成。反应液用1N盐酸水溶液调价pH至2～3，过滤固体。滤饼用水(50mL)洗涤，抽干，减压干燥得到羧酸粗品(2.9g)。
羧酸粗品(2.9g)溶到甲苯(30mL)中，加入三乙胺(2g，19.8mmol)以及DPPA(3.2g，11.6mmol)。反应液升温至100℃，反应7小时，然后加入苄醇(2.1g，19.4mmol)。反应液继续搅拌8小时。TLC监控反应完毕。减压除去甲苯，加入乙酸乙酯(20mL)，水(20mL)分液，水相用乙酸乙酯(10m L×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，经减压旋干得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯(1:1)硅胶柱纯化后得到化合物Ic(1.88g，48％)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一种特地唑胺中间体的制备方法，所述中间体如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
1）由2-氟-4-取代苯乙酸与Vilsmeier试剂反应，然后将反应液加到MX水溶液中淬灭得到如式（II）所示中间体：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
2）用步骤1）得到的如式（II）所示中间体与1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮在碱和氨源存在下经一锅法得到如式（I）所示中间体：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
所述的步骤1）中R1为硝基、氯、溴、碘、羧酸酯基；
所述的步骤1）中Vilsmeier reagent为N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺与草酰氯或者N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的组合；
所述的步骤1）中MX为四氟硼酸钠、四氟硼酸钾、高氯酸钠、六氟磷酸钠或者六氟磷酸钾，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
为四氟硼酸根离子、高氯酸根离子或者六氟磷酸根离子。
2.根据权利要求1所述的一种特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中使用的MX的用量为2-氟-4-取代苯乙酸的1至3当量。
3.根据权利要求1所述的一种特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）的反应温度为0ºC至100ºC。
4.根据权利要求1所述的一种特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、N,N-二异丙基氨基锂、氢化钠、氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶或者吗啉。
5.根据权利要求1所述的一种特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或者乙腈。
6.根据权利要求1所述的一种特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中使用的1-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)乙酮当量数相对于式（II）中间体为0.5至2.0当量。
7.根据权利要求1所述的一种特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中氨源为氨水、氨甲醇溶液、醋酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵或者碳酸氢铵。
8.根据权利要求1所述的一种特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中使用的氨源当量数相对于式（II）中间体为5.0至10.0当量。
9.根据权利要求1所述的一种特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）的反应温度为-10ºC至100ºC。
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