NO324248B1 - Substituerte beta-karboliner med IKB-kinaseinhiberende aktivitet, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytikum inneholdende minst en slik forbindelse - Google Patents

Substituerte beta-karboliner med IKB-kinaseinhiberende aktivitet, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytikum inneholdende minst en slik forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO324248B1
NO324248B1 NO20024338A NO20024338A NO324248B1 NO 324248 B1 NO324248 B1 NO 324248B1 NO 20024338 A NO20024338 A NO 20024338A NO 20024338 A NO20024338 A NO 20024338A NO 324248 B1 NO324248 B1 NO 324248B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen atom
compound
independently
Prior art date
Application number
NO20024338A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024338L (no
NO20024338D0 (no
Inventor
Hormoz Mazdiyasni
Olaf Ritzeler
Alfredo Castro
Louis Grenier
Francois Soucy
Wayne W Hancock
Vito Palombella
Julian Adams
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP00105514A external-priority patent/EP1134221A1/en
Priority claimed from EP00125169A external-priority patent/EP1209158A1/en
Priority claimed from PCT/EP2001/002237 external-priority patent/WO2001068648A1/en
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20024338D0 publication Critical patent/NO20024338D0/no
Publication of NO20024338L publication Critical patent/NO20024338L/no
Publication of NO324248B1 publication Critical patent/NO324248B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye substituerte p-karboliner, en fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse som farmasøytika.
U.S. patent 4,631,149 omhandler P-karboliner nyttige som antivirale, antibakterielle og antitumormidler. U.S. patent 5,604,236 omhandler P-karbolinderivater inneholdende en sur gruppe, nyttige som tromboksansynteseinhibitorer. DE 198 07 993 Al omhandler P-karbolinderivater nyttige for behandling av TNF-a-avhengige sykdommer.
NFkB er en heterodimer transkripsjonsfaktor som kan aktivere et stort antall gener som blant annet koder for proinflammatoriske cytokiner som EL-1, IL-2, TNFa eller IL-6. NFkB er tilstede i cytosolen av celler, og bygger et kompleks med sin naturlig forekommende inhibitor IkB. Stimuleringen av celler, f.eks. ved cytokiner, fører til fosforylering og etterfølgende proteolyttisk nedbrytning av IkB. Denne proteolyttiske nedbrytning fører til aktivering av NFkB, som deretter vandrer inn i kjernen av cellen og der aktiverer et stort antall av proinflammatoriske gener.
I lidelser som reumatoid artritt (i tilfellet av inflammasjon), osteoartritt, astma, hjerteinfarkt, Alzheimer's sykdom eller aterosklerose, aktiveres NFkB utover den normale utstrekning. Inhibering av NFkB er også fordelaktig innen cancerterapien ettersom den der anvendes for forsterkning av den cytostatiske terapi. Det var mulig å vise at farmasøytika som glukokortikoider, salicylater eller gullsalter, som anvendes i reumatisk terapi, intervenerer på en inhibitorisk måte ved forskjellige punkter i den NFKB-aktiverende signalkjede eller interfererer direkte med transkripsjonen av genene. Det første trinn i den nevnte signalkaskade er nedbrytningen av IkB. Denne fosforylering reguleres av den spesifikke iKB-kinase. Hittil er det ikke kjent noen inhibitorer som spesifikt inhiberer JkB-kinase.
I et forsøk på å oppnå aktive forbindelser for behandling av reumatoid artritt (i tilfellet av inflammasjon), osteoartritt, astma, hjerteinfarkt, Alzheimers sykdom, carcinomatøse lidelser (potensiering av cytotoksiske terapier) eller aterosklerose, er det nå funnet at benzimidazolene ifølge oppfinnelsen er sterke og meget spesifikke inhibitorer av IkB-kinase.
Oppfinnelsen vedrører følgelig forbindelser med formel I
og/eller en stereoisomer form av forbindelsene med formel I og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsene med formel I,
hvor B6, B7, Bg og B9 er et karbonatom
hvori i tilfellet a)
19 "\
substituentene R , R og R uavhengig av hverandre er 1.1. hydrogenatom,
1.2. halogen,
1.3. -CN,
1.4. -COOH,
1.5. -N02,
1.6. -NH2,
1.7. -OH
1.8. -0-(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre med 1.8.1 fenyl
1.8.5 -COOR<16>, hvori R<16> er hydrogenatom eller -(Ci-C,0)-alkyl, 1.9. -N(R<13>)2, hvori R<13> er H eller Ci-C6-alkyl 1.9.2 -(Ci-Cio)-alkyl, eller med -O-(Ci-Ci0)-alkyl,
1.9.5 fenyl, hvori fenyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert
med halogen, med -0-(Ci-Cio)-alkyl, med -CN, eller med -CF3, 1.14. -0-(Ci-C6)-alkyl-0-(C,-C6)-alkyl,
1.15. -0-(Co-C4)-alkyl-(C3-C7)-cykloalkyl,
1.17. -CF3
R<4> er hydrogen eller halogen
8. -N(R 17 ) i, hvori R 17 er uavhengig av hverandre hydrogenatom, -(C-Co)alkyl, -S(0)y-R<14>, hvori R<14> er C,-C6-alkyl eller fenyl, og hvori fenyl i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen og y = 0-2
9. -NH-C(0)-R<15>, hvori R15 er
9.1 et radikal valgt fra pyrrolidin, pyridin, pyrazin, oksolan, isoksazol,
tiofen, furan eller pyrazol,
hvori det nevnte radikal er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre, med -CF3, halogen, -
(Ci-Ci0)-alkyl, OH eller NH2,
9.2 -(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er mono- til pentasubstituert med tiofen, pyridin, di-Ci-C6-alkylamino, fenoksy eller isoksazol eller med -0-(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med fenyl,
9.4 -N(R'<3>)2, hvori R<13> er d-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl 9.5 fenyl, hvori fenyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen, med -0-(Ci-Cio)-alkyl, eller to substituenter av
fenylradikalet danner en dioksolanring,
R<5> er 1. et hydrogenatom,
3. -C(0)-R<9>, hvori R<9> er -(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre med OH, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller R<9> er morfolinyl eller
4. -S(0)2-R<9>, hvori R<9> er som definert i 3. ovenfor, eller
R<4> og R<5> sammen med det atom hvortil de er bundet danner piperazin, eventuelt
substituert med pyridylkarbonyl eller
R<3> og R<5> sammen med det atom hvortil de er bundet danner morfolin, eventuelt
substituert med okso, og
R<6> betyr H eller OH
R7 og R<8> er hydrogenatom
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori i tilfellet a)
B6, B7, B<g> og B9 er hver et karbonatom,
R<1>, R<2> og R<3> er uavhengig av hverandre hydrogenatom, halogen, cyano, nitro, amino,
-0-(Ci-C7)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert med fenyl,
R<4> er S(0)y-R<14>, hvori y er null, 1 eller 2, og R<14> er -(Ci-C6)-alkyl, fenyl, som er
usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen,
R<6> er H eller OH
R<7> og R<8> er hydrogenatom,
R<5> er som definert ovenfor.
Enda mer foretrukket er forbindelser med formel (II)
og/eller en stereoisomer form av forbindelsen med formel II og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsen med formel II, hvori: R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre hydrogenatom, halogen, cyano, amino, -0-(Ci-C4)- alkyl, nitro, -CF3,
R<3> er cyano, nitro, -CF3,
R<5> er hydrogenatom, -C(0)-R<9> eller -S(0)2-R<9>, hvori R<9> er -(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- til trisubstituert uavhengig av hverandre med OH eller Ci-C6-alkoksykarbonyl.
Mest foretrukket er forbindelser med formel (II), hvori
R<1> er brom, -CF3 eller klor,
R<2> er hydrogenatom eller 0-(Ci-C2)-alkyl, og
R5 er hydrogenatom, eller -S(0)2-CH.
Spesifikt foretrukne forbindelser og alle farmasøytisk tålbare salter derav som er illustrerende for forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer de følgende:
Særlig foretrukket er forbindelsene
N-(6-klor-9H-P-karbolin-8-yl)-nikotinamid, så vel som bismesylatsaltet, bistrifluoracetatsaltet og bishydrokloridsaltet av N-(6-klor-9H-P-karbolin-8-yl)-nikotinamid, N-(6-klor-9H-P-karbolin-8-yl)-3,4-difluor-benzamid, så vel som hydrokloirdsaltet av N-(6-klor-9H-P-karbolin-8-yl)-3,4-difluor-benzamid, N-(6-klor-7-metoksy-9H-P-karbolin-8-yl)-nikotinamid så vel som bistrifluoracetatsaltet og bishydrokloridsaltet av N-(6-klor-7-metoksy-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamid og 6-klor-N-(6-klor-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamid.
Betegnelsen "alkyl" i seg selv eller som en del av en annen substituent angir, med mindre annet er angitt, et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med 1 til 10 karbonatomer som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, nonyl, oktyl, dekanyl eller cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer som cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
Betegnelsen "alkoksy" angir i seg selv eller som del av en ytterligere substituent, med mindre annet er angitt, -O-alkyl eller -O-substituert alkyl.
Betegnelsen "heterocyklus med 5 til 7 ringatomer" representerer et radikal av et monocyklisk mettet system med 5 til 7 ringledd, som inneholder 1,2 eller 3 heteroatomer som ringledd. Eksempler på heteroatomer er N, O og S. Eksempler på betegnelsen heterocyklus med 5 til 7 ringatomer er pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oksolan, imidazolin, isoksazolidin, 2-isoksazolin, isotiazolidin, 2-isotiazolin, tiofen eller tiomorfolin.
Betegnelsen "halogen" er forstått som å bety fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "-(Ci-C4)-alkyl" er forstått å angi hydrokarbonradikaler hvis karbonkjede er lineær eller forgrenet og inneholder 1 til 4 karbonatomer.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) og/eller en stereoisomer form av forbindelsene med formel I og/eller av et fysiologisk tålbart salt av forbindelsene med formel I, omfattende at
a) en forbindelse med formel III
hvori R1, R<2>, R<3>, R<4>, B6, B7, Bg og B9 hver er som definert for formel I, omsettes
med en forbindelse med formel IV,
i nærvær av en syre, under omdannelse til en forbindelse med formel V, og denne omsettes med hydrazinhydrat og deretter med formaldehyd (R<6> er H) eller R<6>CHO til å gi en forbindelse med formel VI, og denne oksideres til å gi en forbindelse med formel VII, hvor R<1> til R<4> og B6 til B<9> er som definert for formel I og R<5> er hydrogenatom, eller b) en forbindelse med formel VII omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvori Y er halogen eller -OH og R<5> er som definert for formel I, til å gi en
forbindelse med formel I, eller
c) en forbindelse med formel I, som på grunn av sin kjemiske struktur opptrer i enantiomere former, fremstilt ved fremgangsmåte a) eller b) separeres til rene
enantiomerer ved saltdannelse med enantiomere rene syrer eller baser, kromatografi på kirale stasjonære faser eller derivatisering ved hjelp av kiralt enantiomere rene forbindelser som aminosyrer, separering av de således oppnådde diastereomerer, og fjernelse av de kirale hjelpegrupper, eller
d) forbindelsen med formel I fremstilt ved fremgangsmåte a), b) eller c) isoleres enten i fri form eller i tilfellet av nærvær av sure eller basiske grupper omdannes
forbindelsene til sine fysiologisk tålbare salter.
Fremstillingen av fysiologisk tålbare salter av forbindelser med formel I i stand til saltdannelse, inklusive deres stereoisomere former, gjennomføres på en i og for seg kjent måte. Med basiske reagenser som hydroksider, karbonater, hydrokarbonater, alkoksider og også ammoniakk eller organiske faser, f.eks. trimetyl- eller trietylamin, etanolamin eller trietanolamin eller alternativt basiske aminosyrer, f.eks. lysin, ornitin eller arginin, danner karboksylsyrene stabile alkalimetall-, jordalkalimetall- eller eventuelt substituerte ammoniumsalter. Hvis forbindelsene med formel I inneholder basiske grupper, kan stabile syreaddisjonssalter også fremstilles ved bruk av sterke syrer. For dette er både uorganiske og organiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre, cykloheksylamidosulfonsyre, trifluormetylsulfonsyre, eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, ravsyre eller trifluoreddiksyre egnet.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytika som omfatter en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel I og/eller av et fysiologisk tålbart salt av forbindelsene med formel I og/eller en eventuelt stereoisomer form av forbindelsene med formel I, sammen med et farmasøytisk egnet og fysiologisk tålbart eksipientmiddel, tilsetningsstoff og/eller andre aktive forbindelser som hjelpesubstanser.
På grunn av de farmakologiske egenskaper er forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet for profylakse og terapi av alle de lidelser i hvis forløp en økt aktivitet av IxB-kinase er involvert. Disse inkluderer f.eks. astma, reumatoid artritt (i tilfellet av inflammasjon), osteoartritt, Alzheimer's sykdom, karcinomatøse lidelser (potensiering av cytotoksiske terapier), hjerteinfarkt eller aterosklerose.
Farmasøytika ifølge oppfinnelsen blir generelt tilført oralt eller parenteralt ved rektal, inhalativ eller transdermal tilførsel.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av forbindelser med formel I
og/eller en stereoisomer form av forbindelsen med formel I og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsen med formel I, for fremstilling av farmasøytika for profylakse og terapi av lidelser fra gruppen med leddinflammasjon, inklusiv artritt og andre artrittiske tilstander som reumatoid spondylitt, giktartritt, traumatisk artritt, rubella artritis, psoriatisk artritt, osteoartritt, akutt synovitt, tuberkulose, muskeldegenerasjon, kakeksi, Reiter's syndrom, endotoksemi, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, gikt, toksisk sjokksyndrom, kroniske pulmonale inflammatoriske sykdommer inklusive astma og respiratorisk åndedrettssyndrom hos voksne, silikose, pulmonal sarkoidose, benresorpsjonssykdommer, reperfusjonsskade, karcinoser, leukemi, sarkomer, lymfeknutetumorer, hudkacinomer, lymfom, apoptose, transplantat versus vertreaksjon, allotransplantatavstøtning, lepra, infeksjoner som f.eks. virale infeksjoner, f.eks. HIV, cytomegalovirus, influensa, adenovirus og Herpes-gruppen av virus, parasittiske infeksjoner, f.eks. malaria som cerebral malaria, og infeksjoner som skyldes gjær og sopp, f.eks. fungal meningitt; feber og myalgier som skyldes infeksjon; ervervet immundefisienssyndrom (AIDS); AIDS-relatert kompleks; kakeksi sekundær til infeksjon eller malignans, kakeksi sekundær til ervervet immundefisienssyndrom eller cancer; keloid og arrvevdannelse; pyrese; diabetes; og inflammatoriske tarmsykdommer som Crohn's sykdom og ulcerativ colitt; multippel sklerose, og hodeskade; eller
psoriasis; Alzheimer's sykdom, carcinomatøse lidelser (potensiering av cytotoksiske terapier), kronisk obstruktiv pulmonal sykdom og akutt respiratorisk ånddrettssyndrom, hvori
B6, B7, Bg og B9 uavhengig er karbonatom, nitrogenatom, hvori i tilfellet a) substituentene R<1>, R2 og R3, uavhengig av hverandre er
1. hydrogenatom,
2. halogen,
4. -CN,
6. -N02,
7. -NH2,
8. -0-(C,-Cio)-alkyl
9. amino,
11. -COOH,
15. fenyl,
20. substituert alkyl, som angitt i krav 1,
21. -CF3
R<4> er hydrogen eller halogen
forutsatt at minst en av R<1>, R2 ,R3 og R<4> ikke er et hydrogenatom,
R<5> er 1. hydrogenatom,
4. -C(0)-R<9> eller
2. -S(0)2-R<9>, hvori
R<9> er a) Ci-Cio-alkyl,
b) Ci-Cio-alkyl, substituert ved en eller flere stillinger med OH
c) morfolinyl
R<6>erHellerOH
R<7> er et hydrogenatom, og
R Q er et hydrogenatom.
Foretrukket er anvendelsen av forbindelser med formel I, hvori i tilfellet a)
Bé, B7, B8 og B9 hver er et karbonatom,
R<1>, R2, R3er uavhengig av hverandre
1. hydrogenatom,
2. halogen,
3. -CN,
4. -COOH,
5. -N02,
6. -NH2,
7. -(0)-Ci-C4)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre med 7.1 fenyl, 7.5 -COOR<16>, hvor R<16>er hydrogenatom eller -(Ci-Cio)-alkyl, 8. -N(R'<3>)2, hvor R<13> er H eller d-C6-alkyl 9.2 -(C,-C,o)-alkyl,
09.5 fenyl, hvor fenyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen, med -0-(Ci-Cio)-alkyl, med -CN, eller med -CF3,
forutsatt at minst en av R<1>, R2, R3 ikke er et hydrogenatom,
R<5> er 1. hydrogenatom,
3. -C(0)-R<9>, hvor R<9> er -(C1 -C1 o)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre med OH, C1-C6-alkoksykarbonyl eller R<9> er morfolinyl
4. -S(0)2-R<9>,hvorR<9> er som definert i 3 ovenfor, eller
R<4> og R<5> sammen med atomet som de er bundet til danner en heterocyklus eller
R<3> og R<15> sammen med atomet som de er bundet til danner en piperazin, eventutelt substituert med pyridylkarbonyl,
R6 er H eller OH
R<7> er hydrogenatom.
Mer foretrukket er anvendelsen av forbindelser med formel I hvor B6, B7, Bg og B9 hver er et karbonatom, R 1, R 9 , R 1 er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, halogen, cyano, nitro, amino, -0-(Ci-C7)-alkyl, fenyl, -CF3, N(R<13>)2, hvor R<13> uavhengig av hverandre er hydrogenatom, -(Ci-C6)-alkyl,
R<6>erHellerOH
"7 R 19 18
R og R er hydrogenatom, forutsatt at minst en av R , R , R , og R ikke er et hydrogenatom, og R<5> er som definert ovenfor.
Enda mer foretrukket er anvendelsen av forbindelser med formel II
og/eller en stereoisomer form av forbindelsene av formel II og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsen av formel II, hvor R<1>, R<2> og R3 uavhengig av hverandre er hydrogenatom, halogen, cyano, amino, -0-(Ci-C4)-alkyl, nitro, -CF3, eller -N(R<13>)2, hvori R<13> er hydrogenatom eller Ci-C6-alkyl,
forutsatt at minst en av R<1>, R<2> og R<3> ikke er et hydrogenatom og R<5> er hydrogenatom,
-C(0)-R<9> eller -S(0)2-R<9>, hvori
R<9> er-(C,-C,o)-alkyl, -O-(Ci-C,0)-alkyl,
hvor alkyl er usubstituert eller mono- til tri-substituert uavhengig av hverandre med OH, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller R<9> er morfolinyl.
Foretrukket er videre anvendelsen av forbindelser med formel II hvor R<1>, R<2> og R<3 >uavhengig av hverandre er hydrogenatom, halogen, cyano, amino, -0-(Ci-C4)-alkyl, nitro, -CF3 eller N(R<13>)2,
hvori R<13> er hydrogenatom, eller (Ci-C6)-alkyl,
R<5> er hydrogenatom, -S(0)2-CH3, -C(0)-morfolinyl,
forutsatt at ikke mer enn to av R<1>, R<2>, R<3> og R<5> er et hydrogenatom.
Foretrukket er videre anvendelse av forbindelser med formel (II), hvori R er brom, -CF3 eller klor, R er hydrogenatom eller -0-(Ci-C2)-alkyl,
R<3> er hydrogenatom, brom, klor eller -N(R<13>)2,
hvori R<13> uavhengig av hverandre er hydrogenatom, eller (Ci-Ce)-alkyl R<5> er hydrogenatom, eller -S(0)2-CH3.
Foretrukket er videre anvendelse av forbindelsene med formlene (I) og (II) for behandling av astma, osteoartritt, Alzheimers sykdom og karcinomatøse lidelser (potensiering av cytotoksiske terapier).
På grunn av de farmakologiske egenskaper er forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet for profylakse og terapi av alle de lidelser under hvis forløp en økt aktivitet av IkB-kinase er involvert. Lidelser under hvis forløp en økt aktivitet av hcB-kinase er involvert inkluderer f.eks. behandling av leddinflammasjon, inklusiv artritt, reumatoid artritt og andre artrittilstander, som reumatoid spondylitt, giktartritt, traumatisk artritt, rubella artritt, psoriatisk artritt og osteoartritt. Ytterligere er forbindelsene nyttige i behandlingen av akutt synovitt, tuberkulose, aterosklerose, muskeldegenerasjon, kakesi, Reiter's syndrom, endotaksemi, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram negativ sepsis, gikt, toksisk sjokksyndrom, kroniske pulmonale inflammatoriske lidelser inklusive astma og voksen respiratorisk distressyndrom, silikose, pulmonal sarkoidose, benresorpsjonssykdommer, reperfusjonsskade, karcinoser, leukemi, sarkomer, lymfeknutetumorer, hudkarcinoser, lymfom, apoptose, transplantat versus vertreaksjon, allograftavstøtning og lepra. Videre er forbindelsene nyttige i behandlingen av infeksjoner som virale infeksjoner, f.eks. HrV, cytomegalovirus (CMV), influensa, adenovirus og herpesgruppen av virus, parasittiske infeksjoner, f.eks. malaria som cerebral malaria, og infeksjoner av gjær og sopp, f.eks. fungal meningitt; feber og myalgier som skyldes infeksjon; AIDS; AIDS-relatert kompleks (ARC); kakeksi sekundær til infeksjon eller malignans; kakeksi sekundær til ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) eller cancer; keloid og arrvevdannelse; pyrese; diabetes; og inflammatoriske tarmsykdommer som Crohn's sykdom og ulcerativ kolitt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige ved behandling av sykdommer eller skade på hjernen hvori overekspresjon av TNFa er blitt implisert som f.eks. multippel sklerose og hodeskade. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige ved behandling av psoriasis, Alzheimer's sykdom, carcinomatøse lidelser (potensiering av cytotoksiske terapier), hjerteinfarkt, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) og akutt respiratorisk distressyndrom (ARDS).
Et farmasøytikum, som omfatter minst en forbindelse med formel I kan bringes inn i en egnet tilførselsform ved bruk av et farmasøytisk egnet og fysiologisk tålbart eksipiensmiddel og om mulig ytterligere egnede aktive forbindelser, tilsetningsstoffer eller hjelpesubstanser.
Passende faste eller farmasøytiske preparatformer er f.eks. granuler, pulvere, belagte
tabletter, tabletter, (mikro)kapsler, stikkpiller, siruper, juicer, suspensjoner, emulsjoner, dråper eller injiserbare oppløsninger, og preparater med vedvarende frigivelse av aktive forbindelser, under hvis fremstilling vanlige hjelpesubstanser, som eksipiensmidler, sprengmidler, bindemidler, overtrekksmidler, svellemidler, glidemidler, eller smøremidler, aromasubstanser, søtningsstoffer og oppløseliggjørende midler anvendes. Ofte anvendte hjelpesubstanser som kan nevnes er magnesiumkarbonat, titandioksid, laktose, mannitol og andre sukkerarter, talkum, laktoprotein, gelatin, stivelse, cellulose og dens derivater, animalske og vegetabilske oljer som torskelevertran, solsikke-, jordnøtt- eller sesamolje, polyetylenglykol og løsningsmidler som f.eks. sterilt vann og mono- eller flerverdige alkoholer som glyserol.
De farmasøytiske preparater fremstilles og tilføres foretrukket i doseenheter, hvor hver enhet inneholder som aktiv bestanddel en bestemt dose av forbindelsen med formel I ifølge oppfinnelsen. I tilfellet av faste doseenheter som tabletter, kapsler, belagte
tabletter eller stikkpiller, kan denne dose være opptil omtrent 1 000 mg, foretrukket fra omtrent 50 mg til 300 mg og i tilfellet av injeksjonsoppløsninger i ampulleform opptil omtrent 300 mg, foretrukket fra omtrent 10 mg til 100 mg.
For behandling av en voksen pasient som veier omtrent 70 kg, avhengig av effektiviteten av forbindelsen ifølge formel I, er daglige doser på omtrent 200 mg til 100 mg aktiv forbindelse, foretrukket fra omtrent 100 mg til 500 mg indikert. Under visse forhold, kan imidlertid ennå høyere eller lavere daglige doser være passende. Tilførselen av den daglige dose kan gjennomføres både ved enkelttilførsel i form av en enkeltdoseenhet eller ellers tilførsel av et antall mindre doseenheter og ved multippeltilførsel av deldoser ved spesifikke intervaller.
Som regel bestemmes sluttprodukter ved hjelp av massespektroskopiske metoder (FAB-, ESI-MS). Temperaturer er angitt i grader Celcius, RT angir romtemperatur (22°C til 26°C). Forkortelser som anvendes er enten forklart eller tilsvarer vanlige konvensjoner.
Eksempel 1, 7-brom-(3-karbolin
En oppløsning av norharman (600 mg, 3,57 mmol) i tetrahydrofuran (THF; 50 ml) ble behandlet med brom (0,40 ml, 7,80 mmol) ved RT under omrøring. Etter omrøring i 18 timer ved RT ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble ultralydbehandlet i 10% vandig Na2C03 (100 ml). Produktet ble filtrert og vasket med vann til å gi 905 mg råprodukt. Råproduktet ble krystallisert fra xylener til å gi to porsjoner 580 mg 7-brom-P-karbolin.
Eksempel 2, l-acetyl-7-brom-P-karbolin
En oppløsning fra eksempel 1 (25 mg, 0,1 mmol) i dimetylformamid (DMF; 2 ml) ble behandlet med 0,10 ml IM vandig NaOH (0,10 mmol). Etter omrøring ved RT i 30 minutter ble eddiksyreanhydrid (0,010 ml, 0,095 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ornrørt i 18 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble fordelt i EtOAc og 5% sitronsyre og det organiske lag ble vasket med vann, tørket (saltoppløsning; MgSC^), og konsentrert til å gi 23 mg råprodukt. Råproduktet ble kromatografert (7:3 heksan-aceton) på silikagel til å gi 10 mg l-acetyl-7-brom-p-karbolin.
Eksempel 3, 7-fluor-p-karbolin
En blanding av 5-fluortryptaminhydroklorid (200 mg, 0,93 mmol) i EtOAc (4 ml) og vann (2 ml) ble behandlet med glyoksalsyrehydrat (90 mg, 0,98 mmol). pH i det vandige lag ble innstilt til 5 (med 5% NaHC03 og deretter IM HC1) og blandingen ble ornrørt kraftig ved RT i 18 timer. Blandingen ble så fortynnet med heksan (4 ml) og produktet ble frafiltrert og vasket med vann og (1:1) heksan-etylacetat.
Råprodukt fra det foregående i 6N HC1 (3 ml) ble behandlet 3 ganger med konsentrert
HC1 (0,050 ml) hver 15. minutt under refluksering. Etter refluksering i totalt 45 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert til å gi en rest. Denne rest ble oppslemmet i xylenet med trietylamin (0,40 ml, 2,9 mmol) og 10% Pd/C (200 mg). Blandingen ble refluksert i 1 time og ble så filtrert varm gjennom "Celite". Filtratet ble konsentrert og resten
kromatografert (5:95 metanol-kloroform) på silikagel til å gi 25 mg 7-fluor-P-karbolin.
Eksempel 4, 7-isopropyl-P-karbolin hydroklorid
En blanding av 4-isopropylfenylhydrazin hydroklorid (660 mg, 3,55 mmol) og 4-ftalimidobutanal dietylacetal (1,15 g, 3,95 mmol) i etanol (EtOH; 30 ml) ble oppvarmet ved 60°C til 65°C i 1 time med vann (0,050 ml). Blandingen ble så behandlet med konsentrert HC1 (0,50 ml) og reflusert i 14 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble resten fordelt i metylenklorid og mettet vandig NaHCC>3. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med metylenklorid (3 ganger) og de kombinerte organiske oppløsninger ble tørket (MgSCu) og konsentrert til etter kromatografi (4:1 heksan-etylacetat) på silikagel å gi 146 mg produkt.
Det ovennevnte produkt ble behandlet med hydrazinhydrat (1 ml) i EtOH (4 ml) og vann (1 ml) og ble ornrørt ved RT over natten. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen til en vandig blanding ble produktet ekstrahert med metylenklorid (3 ganger). Den kombinerte organiske oppløsning ble tørket (MgSO/O og konsentrert. Resten ble oppløst på nytt i metylenklorid og behandlet med IM HC1 i eter. Utfellingen ble samlet og vasket med eter og heksan og tørket til å gi 102 mg 6-isopropyltryptamin hydrokloridsalt. Tryptaminet oppnådd ovenfor ble omdannet til 7-isopropyl-P-karbolin ifølge prosedyren anvendt i eksempel 3. Hydrokloridsaltet ble oppnådd ved å behandle en oppløsning av 7-isopropyl-p-karbolin i metylenklorid med IM HC1 i eter og konsentrering. Resten ble findelt med (1:1) metylenklorid-heksan til å gi 15 mg 7-isopropyl-P-karbolin hydroklorid.
Eksempel 5, 7-cyano-P-karbolin
En mørk oppløsning fra eksempel 1 (190 mg, 0,62 mmol) og CuCN (110 mg, 1,22 mmol) i N-mety 2-pyrrolidon (1,5 ml) ble oppvarmet i et forseglet reaksjonsrør ved 200°C i 48 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fortynnet med vann (50 ml). Et brunt faststoff som falt ut ble frafiltrert, vasket med vann, mettet vandig NaHC03 og deretter metanol. Dette materialet ble oppløst i DMSO og fortynnet med vandig HC1. Denne homogene mørke oppløsning ble avfarget med trekull, filtrert og konsentrert til å gi en konsentrert oppløsning i DMSO. Denne DMSO-oppløsning ble fordelt i (1:1) EtOAc-THF og mettet vandig NaHC03. Den organiske oppløsning ble tørket (MgS04) og konsentrert til å gi 8 mg 7-cyano-P-karbolin.
Eksempel 6, 7-nitro-p-karbolin hydroklorid
Norharman (100 mg, 0,60 mmol) ble behandlet med konsentrert salpetersyre (1,0 ml) og den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til 65°C inntil blandingen ble homogen (3 til 4 min.). Oppløsningen ble forsiktig heilt ut i vann (20 ml) og utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann og deretter metanol. Faststoffet ble oppslemmet i mettet vandig NaHC03 og ornrørt kraftig før filtrering og vasking med vann. Faststoffet ble opptatt i varm metanol og denne oppløsningen ble behandlet med IM HC1 i eter (5 ml). Oppløsningen ble konsentrert og resten findelt med eter til å gi 58 mg av en 7:3 blanding av 7-nitro-P-karbolin hydroklorid og 9-nitro-P-karbolin hydroklorid.
Eksempel 7,7-karboksy-P-karbolin trifluoracetat
Råproduktet fra eksempel 5 (fra 210 mg fra eksempel 1, 0,85 mmol) ble behandlet med 6M HC1 i et forseglet reaksjonsrør i 15 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en konsentrert oppløsning av produktet i N-metyl-2-pyrrolidon. En del (halvdelen) ble renset ved preparativ HPLC ved bruk av Cis-fyllt kolonne og eluering med en gradient (5:95 til 50:50) av vann-acetonitril (med 0,1% trifluoreddiksyre). De rå fraksjonene ble kombinert og frysetørket til å gi 11 mg 7-karboksy-P-karbolin-trifluoracetat.
Eksempel 8, 7,9-dibrom-P-karbolin hydroklorid
En oppløsning av produktet fra eksempel 1 (140 mg, 0,58 mmol) i THF (2 ml) ble behandlet med brom (0,50 ml). Etter 10 minutter ved RT, ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform og produktet ble filtrert. Det filtrerte produkt ble opptatt i metanol og behandlet med IM HC1 i eter og konsentrert. Resten ble findelt med eter til å gi 160 mg 7,9-brom-p-karbolin hydroklorid.
Eksempel 9,7,9-diklor-p-karbolin
Til en suspensjon av norharman (84 mg, 0,50 mmol) i vann (3 ml) ved RT ble det tilsatt IM vandig HC1 (1,1 ml, 1,1 mmol). Til denne homogene oppløsning ble det tilsatt N-klorsuksinimid (747 mg, 5,58 mmol) porsjonsvis og den resulterende oppløsning ble ornrørt ved 60°C til 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt i EtOAc og mettet vandig NaHC03 og det organiske lag ble tørket (saltoppløsning; MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble kromatografert (2:3 THF-heksan) på silikagel til å gi 24 mg 7,9-diklor-P-karbolin etter findeling med (1:1) metylenklorid-heksan, og deretter med heksan.
Eksempel 10, l-acetyl-7-brom-P-karbolin
Til en suspensjon av NaH (95%, 14 mg, 0,60 mmol) i DMF (1,0 ml) ved 5°C til 10°C ble produktet fra eksempel 1 (74 mg, 0,30 mmol) tilsatt. Den resulterende blanding ble ornrørt i 15 minutter ved 5°C til 10°C før tilsetning av metansulfonylklorid (0,030 ml, 0,38 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til RT og ble ornrørt i 2 timer før den ble fordelt i mettet vandig NaHC03 og EtOAc. Etter omrøring av blandingen over natten ble det organiske lag vasket med vann, tørket (saltoppløsning; MgS04) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi (1:1 heksan-etylacetat) på silikagel til å gi 23 mg l-acetyl-7-brom-P-karbolin.
Eksempel 11,7-brom-l-metyl-P-karbolin
Til en suspensjon av NaH (95%, 6 mg, 0,24 mmol) i DMF (2,0 ml) ved 5°C til 10°C ble produktet fra eksempel 1 (50 mg, 0,20 mmol) tilsatt. Den resulterende blanding ble ornrørt i 15 minutter ved 5°C til 10°C før tilsetning av metyljodid (0,030 ml, 0,20 mmol) ved 0°C til 5°C. Reaksjonsblandingen ble ornrørt i 12 timer ved 0°C til 5°C før fordeling i vann og EtOAc. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (saltoppløsning; MgS04), og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi (gradient, 1:3 heksan-etylacetat til etylacetat) på silikagel til å gi 10 mg 7-brom-l-metyl-P-karbolin.
Eksempel 12,7-klor-P-karbolin
Til en oppløsning av norharman (2,0 g, 11,9 mmol) i vann (89 ml) og IM vandig HC1 (29,8 ml, 29,8 mmol) ble det tilsatt N-klorsuksinimid (3,17 g, 23,8 mmol) porsjonsvis. Den resulterende oppløsning ble ornrørt ved RT i 6 timer og deretter ved 0°C til 5°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og forsiktig gjort basisk med fast K2CO3 (4,3 g). Etter omrøring ved RT i 1 time, ble produktet samlet og vasket med vann. Det rå produkt ble refluksert i kloroform i 1 time og filtrert etter avkjøling til 15°C til å gi 2,05 g 7-klor-P-karbolin.
Eksempel 13, l-acetyl-7-klor-P-karbolin
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 12 (104 mg, 0,50 mmol) i DMF (2,0 ml) ved 3°C til 5°C ble det tilsatt NaH (95%, 15 mg, 0,625 mmol). Den resulterende blanding ble ornrørt i 15 minutter før tilsetning av eddiksyreanhydrid (0,083 ml, 0,875 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til RT og ble ornrørt i 3 timer før den ble heilt ut i vann (25 ml). Slurryen ble ornrørt i 12 timer og produktet samlet til etter kromatografi (1:3 heksan-etylacetat) på silikagel å gi 82 mg l-acetyl-7-klor-p-karbolin.
Eksempel 14, 7-klor-9-nitro-P-karbolin
En blanding av produktet fra eksempel 12 (500 mg, 2,48 mmol) i konsentrert salpetersyre (20 ml) ble ornrørt ved RT i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig heilt ut i kaldt (3°C til 5°C) vann (50 ml) og etter omrøring i 2 timer ble utfellingen samlet. Faststoffet ble oppslemmet i mettet vandig NaHC03 (50 ml) og ornrørt ved RT i 12 timer. Produktet ble frafiltrert og vasket med vann til å gi 550 mg 7-klor-9-nitro-P-karbolin.
Eksempel 15, 9-amino-7-klor-P-karbolin
Til en suspensjon av produktet fra eksempel 14 (548 mg, 2,22 mmol) i EtOH (14 ml) ved 65°C til 70°C ble det tilsatt tinnklorid dihydrat (2,5 g, 11,1 mmol). Deretter ble 6M vandig HC1 (14 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble ornrørt ved 70°C til 80°C i 3,5 timer og ble så fordelt sakte i mettet vandig NaHC03 (150 ml) og EtOAc (100 ml). Den vandige fase ble ekstrahert (2 ganger) og de kombinerte organiske oppløsninger ble tørket (saltoppløsning; Na2S04) og konsentrert til å gi 484 mg 9-amino-7-klor-P-karbolin.
Eksempel 16,9-amino-7-klor-P-karbolin trifluoracetat
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 15 (35 mg, 0,16 mmol) i pyridin (0,80 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (0,018 ml, 0,19 mmol). Den resulterende blanding fikk stå ved RT i 12 timer før den ble heilt ut i vann (15 ml). Det rå produkt ble filtrert og renset ved preparativ HPLC ved bruk av en C i g-fyllt kolonne og eluering med en gradient (5:95 til 60:40) av vann-acetonitril (med 0,1% trifluoreddiksyre). De rene fraksjonene ble kombinert og frysetørket til å gi 18 mg 9-amino-7-klor-P-karbolin trifluoracetat.
Eksempel 17,7-brom-l-karbonyl-(4'-morfolin)-P-karbolin
En oppløsning av produktet fra eksempel 1 (125 mg, 0,51 mmol) i DMF (2 ml) ble behandlet med 0,55 ml IM vandig NaOH (0,55 mmol). Etter omrøring ved RT i 30 minutter ble 4-morfolinkarbolinklorid (0,060 ml, 0,51 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ornrørt i 18 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble fordelt i EtOAc og 5% sitronsyre og det organiske lag ble vasket med vann, tørket (saltoppløsning; MgSO/0 og konsentrert. Resten ble kromatografert (7:3 heksan-aceton) på silikagel til å gi 105 mg 7-brom-l-karbonyl-(4'-morfolino)-P-karbolin.
Eksempel 18, l-(2'-etylacetat)-7-klor-p-karbolin
Til en suspensjon av NaH (95%, 28 mg, 1,15 mmol) i DMF (1,0 ml) ved 5°C til 10°C ble produktet fra eksempel 12 (202 mg, 1,0 mmol) i DMF (3 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble ornrørt i 30 minutter ved 5°C til 10°C før tilsetning av etylbromacetat (0,116 ml, 1,05 mmol). Reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring i 1,5 timer og deretter ble den fortynnet med mettet vandig NaHC03 (30 ml). Produktet ble ekstrahert med EtOAc (30 ml; 2 ganger hver 15 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (saltoppløsning; MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi (1:3 heksan-etylacetat) på silikagel til å gi 270 mg l-(2'-etylacetat)-7-klor-P-karbolin.
Eksempel 19, l-(2'-etanoyl)-7-klor-P-karbolin
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 18 (50 mg, 0,17 mmol) i THF (1,7 ml) ved 5°C til 10°C ble det tilsatt IM LAH i THF (0,17 ml, 0,17 mmol). Den resulterende blanding ble ornrørt i 2 timer ved 5°C til 10°C før tilsetning av EtOAc (0,10 ml). Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (5 ml) og sakte behandling med mettet vandig NaHC03 (5 ml). Etter fortynning med vann (10 ml) og saltoppløsning (10 ml) ble blandingen ekstrahert med EtOAc. Den organiske oppløsningen ble tørket (saltoppløsning; MgS04) og deretter konsentrert til å gi 42 mg l-(2'-etanol)-7-klor-P-karbolin.
Eksempel 20, l-(2'-acetyl)-7-klor-p-karbolin
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 18 (107 mg, 0,37 mmol) i MeOH (3,7 ml) ved RT ble det tilsatt vann (3,7 ml) etterfulgt av behandling med IM vandig NaOH (0,41 ml, 0,41 mmol). Den resulterende blandingen ble ornrørt i 2 timer og flyktige substanser ble fjernet under redusert trykk. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (5 ml) og pH innstilt til 5 til 6. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann til å gi 96 mg 1 -(2 '-acetyl)-7-klor-p-karbolin.
Eksempel 21, 8-metoksy-p-karbolin
Fremstilt fra 6-metoksytryptamin ved bruk av prosedyren som i eksempel 3.
Eksempel 22, se tabell 1 for strukturen.
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 20 (59 mg, 0,23 mmol) i DMF (2,8 ml) ved RT ble det tilsatt p-nitrofenol (40 mg, 0,29 mmol) etterfulgt av l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (48 mg, 0,25 mmol). Den resulterende blandingen ble ornrørt i 1,5 timer ved RT og deretter ble ammoniumbikarbonat (55 mg, 0,69 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ornrørt i 18 timer ved RT og deretter heilt ut i vann (20 ml). Den vandige blandingen ble gjort basisk til pH omtrent 10 med K2C03. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann til å gi 47 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 23, 8-hydroksy-2-metyl-P-karbolin
En oppløsning av harmin (616 mg, 2,9 mmol) i dikloretan (20 ml) ble behandlet med 2,0 ml IM BBr3 (4 mmol) i dikloretan. Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved 60°C i 48 timer og deretter avkjølt til 0°C før deaktivering med MeOH (5 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten findelt med metanol til å gi 413 mg 8-hydroksy-2-metyl-P-karbolin.
Eksempel 24,6,8-dibrom-7-metoksy-P-karbolin
En oppløsning av produktet fra eksempel 30 (90 mg, 0,45 mmol) i eddiksyre (8 ml) ble behandlet med brom (0,025 ml, 0,48 mmol). Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved RT i 18 timer og deretter konsentrert. Resten ble fordelt i EtOAc og vandig NaHC03. Det organiske laget ble tørket (saltoppløsning; MgSO*») og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi (5:4 heksan-aceton) på silikagel til å gi 3 mg 6,8-dibrom-7-metoksy-(3-karbolin.
Eksempel 25, se tabell 1 for struktur
En oppløsning av produktet fra eksempel 23 (60 mg, 0,30 mmol) i DMF (3 ml) ble behandlet med K2C03 (100 mg) og t-butylbromacetat (0,040 ml, 0,27 mmol). Etter omrøring ved RT i 18 timer ble reaksjonsblandingen fordelt i EtOAc og vann. Det organiske lag ble tørket (saltoppløsning; MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble kromatografert (1:1 heksan-EtOAc) på silikagel til å 20 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 26, se tabell for strukturen
En oppløsning av produktet fra eksempel 23 (50 mg, 0,25 mmol) i DMF (3 ml) ble behandlet med K2C03 (100 mg) og benzylbromid (0,030 ml, 0,25 mmol). Etter omrøring ved RT i 18 timer ble reaksjonsblandingen fordelt i EtOAc og vann. Det organiske lag ble tørket (saltoppløsning; MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble kromatografert (1:1 heksan-EtOAc) på silikagel til å gi 12 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 27,7-etoksy-2-metoksy-P-karbolin
En oppløsning av produktet fra eksempel 23 (60 mg, 0,30 mmol) i DMF (3 ml) ble behandlet med K2C03 (100 ml) og etyljodid (0,029 ml, 0,36 mmol). Etter omrøring ved RT i 18 timer ble reaksjonsblandingen fordelt i EtOAc og vann. Det organiske lag ble tørket (saltoppløsning; MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble kromatografert (1:1 heksan-aceton) på silikagel til å gi 20 mg 7-etoksy-2-metyl-p-karbolin.
Eksempel 28, 7-brom-2-metyl-P-karbolin
Fremstilt fra harman ved bruk av den samme prosedyre som i eksempel 1.
Eksempel 29, se tabell 1 for strukturen
En oppløsning av produktet fra eksempel 23 (60 mg, 0,30 mmol) i DMF (3 ml) ble behandlet med K2C03 (100 mg) og eddiksyreanhydrid (0,034 ml, 0,36 mmol). Etter omrøring ved RT i 18 timer ble reaksjonsblandingen fordelt i EtOAc og vann. Det organiske lag ble tørket (saltoppløsning; MgSO,») og deretter konsentrert. Resten ble kromatografert (1:1 heksan-aceton) på silikagel til å gi 18 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 30,7-metoksy-p-karbolin
Fremstilt fra 5-metoksytryptamin ved bruk av prosedyren i eksempel 3.
Eksempel 31, 8-lfuor-P-karbolin
Fremstilt fra 6-fluortryptamin ved bruk av den samme prosedyre som i eksempel 3.
Eksempel 32,7-brom-2-metyl-4-metoksy-P-karbolin
Fremstilt fra harmin ved bruk av den samme prosedyre som i eksempel 1.
Eksempel 33, 7-hydroksy-P-karbolin
Fremstilt fra produktet fra eksempel 30 ved bruk av prosedyren i eksempel 23.
Eksempel 34, 7-klor-8-fluor-P-karbolin
Fremstilt fra produktet i eksempel 31 ved bruk av prosedyren i eksempel 12.
Eksempel 35, 7-metoksy-l-metyl-p-karbolin
Fremstilt fra produktet i eksempel 30 ved bruk av prosedyren i eksempel 11.
Eksempel 36, 9-klor-8-metoksy-P-karbolin trifluoracetat og Eksempel 37, 7,9-diklor-8-metoksy-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 21 (195 mg, 1,0 mmol) i IM HC1 (3 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (270 mg, 2 mmol) porsjonsvis og den resulterende oppløsning ble ornrørt ved 60°C til 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og det rå produkt renset ved preparativ HPLC ved bruk av en Cis-fyllt kolonne og eluering med en gradient (5:95 til 50:50) av vann-acetonitril (med 0,1% trifluoreddiksyre). De rene fraksjoner av hvert produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 78 mg 9-klor-8-metoksy-P-karbolin trifluoracetat hhv. 51 mg 7,9-diklor-8-metoksy-P-karbolin trifluoracetat.
Eksempel 38, 7,9-diklor-8-hydroksy-P-karbolin
En blanding av produktet fra eksempel 37 (590 mg, 2,21 mmol) i metylenklorid (25 ml) ved 35°C ble behandlet med en oppløsning av BBr3 i metylenklorid (IM, 6 ml, 6 mmol). Etter reflusering i 3 timer ble reaksjonsblandingen deaktivert med metanol (5 ml) og deretter konsentrert. Resten ble oppslemmet i 60% NaHC03-oppløsning, produktet ble frafiltrert og vasket med vann til å gi 500 mg 7,9-diklor-8-hydroksy-(3-karbolin.
Eksempel 39, 7,9-diklor-8-etoksy-P-karbolin
En blanding av produktet fra eksempel 38 (35 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (100 mg) og etyljodid (0,014 ml, 0,17 mmol) i aceton (5 ml) ble ornrørt i et lukket reaksjonsrør ved RT i 3 dager. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble resten fordelt i etylacetat og vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert til å gi et råprodukt. Råproduktet ble kromatografert (5% metanol i kloroform) på silikagel til å gi 8 mg 7,9-diklor-8-etoksy-P-karbolin.
Eksempel 40,7-klor-8-fluor-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 31 (78 mg, 0,42 mmol) i IM HC1 (1 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (115 mg, 0,9 mmol) porsjonsvis og den resulterende blanding ble ornrørt ved 60°C til 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og det rå produkt renset ved preparativ HPLC ved bruk av en Cig-fyllt kolonne og eluering med en gradient (5:95 til 50:50) av vann-acetonitril (med 0,1% trifluoreddiksyre). De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 33 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 41, 7-hydroksy-7-trifluormetyl-P-karbolin og Eksempel 42, 7-trifluormetyl-P-karbolin
En oppløsning av 3-hydroksy-2-piperidon (96 mg, 0,83 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble behandlet med Dess Martin-reagens (352 mg, 0,85 mmol) ved RT og den resulterende blandingen ble ornrørt i 1 time. Etter frafiltrering av saltene fra reaksjonsblandingen, ble ketonet i oppløsning behandlet med 4-trifluormetyl-fenyl-hydrazin (145 mg, 0,83 mmol). Etter 15 minutter ble heksan (20 ml) tilsatt og hydrazonet samlet ved filtrering. Dette rå hydrazon ble oppvarmet ved 95°C i maursyre (70%, 10 ml) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble kromatografert (etylacetat) på silikagel til å gi 60 mg dihydro l-hydroksy-7-trifluormetyl-P-karbolin.
En del av dihydro l-hydroksy-7-trifluormetyl-P-karbolinet (6 mg) i xylener (1 ml) ble behandlet med Pd/C (10%, 7 mg) og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 uke. Reaksjonsblandingen ble konsentrert etter filtrering gjennom "Celite" og resten ble kromatografert (1:1 heksan-etylacetat) på silikagel til å gi 1 mg l-hydroksy-7-trifluormetyl-P-karbolin.
En del av dihydro l-hydroksy-7-trifluormetyl-P-karbolinet (25 mg) i THF (1 ml) ble behandlet med en oppløsning av litiumaluminiumhydrid i THF (IM, 0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved 60°C i 6 timer før deaktivering med vann (5 ml) og ekstrahering med etylacetat (3 ganger 10 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgSO-O og konsentrert til å gi tetrahydro 7-trifluormetyl-P-karbolin. Dette materialet ble opptatt i xylener (5 ml) og behandlet med Pd/C (10%, 15 mg). Blandingen ble ornrørt ved 150°C i 48 timer før filtrering gjennom "Celite" og konsentrering. Resten ble kromatografert (etylacetat) på silikagel til å gi 5 mg 7-trifluormetyl-P-karbolin.
Eksempel 43,7-klor-9-(metylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (50 mg, 0,23 mmol) i AcOH/metanol (1%, 3 ml) ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (30 mg, 0,46 mmol) etterfulgt av formaldehyd (37%, 0,017 ml, 0,23 mmol). Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved RT i 36 timer og ble så fortynnet med mettet NaHCC«3 (9 ml). Etter omrøring i 15 minutter, ble det rå produkt frafiltrert og vasket med vann. Det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 13 mg tittelforbindelse.
Eksempel 44,7-klor-9-(dimetylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (50 mg, 0,23 mmol) i AcOH/metanol (1%, 3 ml) ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (30 mg, 0,46 mmol) etterfulgt av formaldehyd (37%, 0,060 ml, 0,69 mmol). Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved RT i 36 timer og ble så fortynnet med mettet NaHC03 (9 ml). Etter omrøring i 15 minutter ble det rå produkt frafiltrert og vasket med vann. Det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 40 mg tittelforbindelse.
Eksempel 45,7-klor-9-(metylsulfonylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (30 mg, 0,14 mmol) i pyridin (0,5 ml) ble behandlet med metansulfonylklorid (0,024 ml, 0,30 mmol) i to porsjoner i løpet av 30 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (5 ml) og det rå produkt ble samlet og vasket med vann (flere ganger). Det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjonene med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 16 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 46,7-klor-9-(propionylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (30 mg, 0,14 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble behandlet med propionylklorid (0,015 ml, 0,17 mmol). Etter omrøring ved RT i 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (9 ml) og mettet NaHCCh (1 ml). Det rå produkt ble samlet og vasket med vann (flere ganger). Det rå produkt ble renset ved preparativ HPLC ved bruk av en Cis-fyllt kolonne og eluering med en gradient (5:95 til 50:50) av vann:acetonitril (med 0,1% trifluoreddiksyre). De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 21 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 47, 7-klor-9-(benzoylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (30 mg, 0,14 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble behandlet med benzoylklorid (0,020 ml, 0,17 mmol). Etter omrøring ved RT i 4 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (9 ml) og mettet NaHCC<3 (1 ml). Det rå produkt ble samlet og vasket med vann (flere ganger). Det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 12 mg 7-klor-9-benzoylamino-P-karbolin trifluoracetat.
Eksempel 48, 7-klor-9-(acetyl-metylamino)-p-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 43 (19 mg, 0,082 mmol) i pyridin (0,40 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (0,037 ml, 0,36 mmol) i to porsjoner i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og resten inndampet sammen med AcOH under redusert trykk. Det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 9 mg tittelforbindelse.
Eksempel 49,7-klor-9-(4-fluorbenzoylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (30 mg, 0,14 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble behandlet med 4-fluorbenzoylklorid (0,018 ml, 0,17 mmol). Etter omrøring ved RT i 18 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (10 ml). Det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 13 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 50
En kald (3°C til 5°C) oppløsning av produktet fra eksempel 15 (30 mg, 0,14 mmol) og pyridin (0,014 ml, 0,17 mmol) i THF (0,7 ml) ble behandlet med fenylklorformiat (0,018 ml, 0,145 mmol). Etter omrøring ved RT i 2 timer, ble reaksjonsblandingen fordelt i etylacetat og buffer (pH 7,2). Det organiske lag ble tørket (saltoppløsning, Na2S04) og konsentrert til å gi 43 mg fenylkarbamat. Til en oppløsning av fenylkarbamat (30 mg, 0,089 mmol) i DMSO (0,5 ml) ble det tilsatt 2-metoksyetylamin (0,010 ml, 0,10 mmol). Etter omrøring ved RT i 30 minutter, ble den rå reaksjonsblanding renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjonene med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 21 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 51,7-klor-9-(metoksyacetylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (35 mg, 0,16 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble behandlet med metoksyacetylklorid (0,016 ml, 0,18 mmol). Etter omrøring ved RT i 2 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (10 ml). Det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 32 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 52,7-klor-9-(3-metoksybenzoksylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (30 mg, 0,14 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble behandlet med m-anisoylklorid (0,027 ml, 0,19 mmol) i to porsjoner i løpet av 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 33 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 53,7-klor-9-(4-metoksybenzoksylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (30 mg, 0,14 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble behandlet med p-anisoylklorid (37 mg, 0,22 mmol) i to porsjoner i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 24 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 54,7-klor-9-(metylkarbamylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (30 mg, 0,14 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble behandlet med p-anisoylklorid (0,017 ml, 0,21 mmol) i to porsjoner over 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 35 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 55, 7-klor-9-(isovalerylamino)-P-karbolin trifluoracetat
En oppløsning av produktet fra eksempel 15 (35 mg, 0,16 mmol) i pyridin (1,0 ml) ble behandlet med isovalerylklorid (0,033, 0,28 mmol) i to porsjoner over 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og det rå produkt ble renset som beskrevet i eksempel 46. De rene fraksjoner med produkt ble kombinert og frysetørket til å gi 52 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 60, N-(6-klor-9H-P-karbolin-8-yl)-nikotinamid
Til en oppløsning av norharman (2,0 g, 11,9 mmol) i vann (89 ml) og IM vandig HC1 (29,8 ml, 29,8 mmol) ble det tilsatt N-klorsuksinimid (3,17 g, 23,8 mmol) porsjonsvis. Den resulterende oppløsning ble ornrørt ved RT i 6 timer og deretter ved 0°C til 5°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og forsiktig gjort basisk med fast K2CO3 (4,3 g). Etter omrøring ved RT i 1 time, ble produktet samlet og vasket med vann. Det rå produkt ble refluksert i kloroform i 1 time og filtrert etter avkjøling til 15°C til å gi 2,05 g 7-klor-P-karbolin.
En blanding av 7-klor-P-karbolin (500 mg, 2,48 mmol) i konsentreret salpetersyre (20 ml) ble ornrørt ved RT i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig heilt ut i kaldt (3°C til 5°C) vann (50 ml), og etter omrøring i 2 timer ble utfellingen samlet. Faststoffet ble oppslemmet i mettet vandig NaHC03 (50 ml) og ornrørt ved RT i 12 timer. Produktet ble filtrert og vasket med vann til å gi 550 mg 7-klor-9-nitro-P-karbolin.
Til en suspensjon av 7-klor-9-nitro-P-karbolin (548 mg, 2,22 mmol) i EtOH (14 ml) ved 65°C til 70°C ble det tilsatt tinnklorid dihydrat (2,5 g, 11,1 mmol). Deretter ble 6M vandig HC1 (14 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble ornrørt ved 70°C til 80°C i 3,5 timer og deretter fordelt sakte i mettet vandig NaHC03 (150 ml) og EtOAc (100 ml). Den vandige fase ble ekstrahert (2 ganger) og de kombinerte organiske oppløsninger ble tørket (saltoppløsning; Na2S04) og konsentrert til å gi 484 mg 9-amino-7-klor-P-karbolin.
Til en kald (3-5°C) oppløsning av 9-amino-7-klor-p-karbolin (2,75 g, 12,7 mmol) i pyridin (150 ml) ble det tilsatt nikotinylklorid hydroklorid (2,82 g, 15,8 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til RT og ble ornrørt i 20 timer før fortynning av reaksjonsblandingen med vann (100 ml) og IM NaOH (25 ml). Etter omrøring i 1 time ved RT, ble blandingen heilt ut i vann (200 ml). Blandingen fikk stå i 1 time og produktet ble filtrert til å gi 3,80 g tittelforbindelse etter vasking med vann og tørking under redusert trykk ved RT.
Eksempel 68, N-(6-klor-7-metoksy-9H-P-karbolin-8-yl)-nikotinamid
En blanding av 6-metoksytryptamin (9,10 g, 47,8 mmol) i EtOAc (40 ml) og pH 4,5 NaOAc-buffer (40 ml) ble behandlet med glyoksalsyrehydrat (5,30 g, 57,6 mmol). Blandingen ble ornrørt kraftig i 2 dager og deretter fortynnet med heksan (40 ml). Produktet ble filtrert og vasket med vann og (1:1) heksan-etylacetat. Det rå produkt ble krystallisert fra metanol etter filtrering av en varm metanoloppløsning.
Det rå produkt (11,5 g) fra det foregående i 6N HC1 (100 ml) ble behandlet 3 ganger med konsentrert HC1 (5,0 ml) hver 15. minutt under refluksering. Etter refluksering i totalt 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert til å gi en rest. Denne rest ble oppslemmet og ultralydbehandlet med 10% Na2C03 (300 ml) og filtrert til å gi det fri amin (7,20 g). Det ovenstående amin ble refluksert i xylener (200 ml) og pyridin (100 ml) med 10%» Pd/C (3 g) i 5 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" og filtratet ble konsentrert til å gi 6,38 g 8-metoksy-P-karbolin.
Til en blanding av 8-metoksy-P-karbolin (1,0 g, 5 mmol) i THF (100 ml) ble det tilsatt
N-klorsuksinimid (0,70 g, 5,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved RT i 4 timer før den ble konsentrert og resten ble vasket med 1:1:1 blanding av 10% Na2C03, heksan og EtOAc (400 ml). Den resulterende rest ble findelt med xylener til å gi 677 mg 7-klor-8-metoksy-P-karbolin.
En oppløsning av 7-klor-8-metoksy-P-karbolin (677 mg, 2,9 mmol) i trifluoreddiksyre (10 ml) ble behandlet med Na2N03 (260 mg, 3,06 mmol). Reaksjonsblandingen ble ornrørt i 3 timer ved RT og deretter konsentrert. Det rå produkt ble kromatografert på silika under eluering med en 5% til 10% metanol i kloroformgradient til å gi 463 mg 7-klor-8-metoksy-9-nitro-P-karbolin.
En oppløsning av 7-klor-8-metoksy-9-nitro-P-karbolin (460 mg, 1,66 mmol) i EtOH (25 ml) ble behandlet med SnCl2-2 H2O (450 mg, 2,00 mmol). Reaksjonsblandingen ble ornrørt i 5 timer ved 65°C og deretter konsentrert. Det rå produkt ble kromatografert på silika under eluering med en 5% til 10% metanol i kloroformgradient til å gi 410 mg 7-klor-8-metoksy-9-nitro-P-karbolin.
En oppløsning av 7-klor-8-metoksy-9-nitro-P-karbolin (21 mg, 0,085 mmol) i pyridin (1 ml) ble behandlet med nikotinylklorid hydroklorid (54 mg, 0,30 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (5 mg). Etter omrøring ved 95°C-100°C i 7 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert, resten ble oppslemmet med 10% Na2C03 og deretter kromatografert på silika under eluering med en 5% til 10% metanol i kloroformgradient til å gi 4,7 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 82, N-(6-klor-9H-p-karbolin-8-yl)-3,4-difluor-benzamid
Til en kald (3°C-5°C) oppløsning av 9-amino-7-klor-P-karbolin (2,50 g, 11,5 mmol, som fremstilt i eksempel 60 ovenfor) i pyridin (130 ml) ble det tilsatt 3,4-difluorbenzoylklorid (1,67 ml, 13,25 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til RT og ble ornrørt i 20 timer før fortynning av reaksjonsblandingen med vann (60 ml) og IM NaOH (15 ml). Etter omrøring i 3 timer ved RT ble pH i blandingen innstilt til 8-9 med IM HC1 og blandingen ble så heilt ut i vann (250 ml). Blandingen fikk stå i 30 minutter og produktet ble filtrert til å gi 3,95 g av tittelforbindelsen etter vasking med vann og tørking under redusert trykk ved 55°C-60°C.
Eksempel 83,6-klor-N-(6-klor-9H-P-karbolin-8-yl)-nikotinamid
Til en kald (3-5°C) oppløsning av 9-amino-7-klor-P-karbolin (1,40 g, 6,45 mmol, som fremstilt i eksempel 60 ovenfor) i pyridin (72 ml) ble det tilsatt 6-klor-nikotinylklorid (1,30 g, 7,42 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til RT og ble ornrørt i 16 timer før den ble fortynnet med vann (60 ml) og IM NaOH (8 ml). Etter omrøring i 40 minutter ved RT ble blandingen heilt ut i vann (200 ml). Blandingen fikk stå i 30 minutter og produktet ble frafiltrert til å gi 2,20 g av tittelforbindelsen etter vasking med vann og tørking under redusert trykk ved RT.
Eksemplene i tabell 1 viser strukturene av de fremstilte forbindelser og som ble fremstilt ifølge de foregående eksempler.
Farmakologiske eksempler
IKB-kinase ELISA
In-vitro-prøven for påvisning og måling av inhibisjonsaktivitet mot IkBci-kinasekompleks utøvet av kandidat-farmakologiske midler anvender et biotinylert polypeptid som spenner over både Ser<32> og Ser<36> av IkBo, og et spesifikt antistoff som binder bare til den fosforylerte form av polypeptidet, idet dette enten er monoklonalt eller polyklonalt (som f.eks. de i handelen tilgjengelige anti-fosforserin 19 IkBoc-antistoffer fra New England Biolabs, Beverly, MA, USA, med katalognr. 9240). Når først antistoff-fosfo-polypeptidkomplekset er dannet kan det påvises ved en rekke forskjellige analytiske metoder som anvender f.eks. radioaktivitet, luminiscens, fluorescens eller optisk absorbens. For anvendelse av ELISA-metoden kan komplekset immobiliseres enten på en biotinbindende plate (som f.eks. "Neutravidin"-belagt plate) og påvises med et sekundært antistoff konjugert til HRP, eller på en antistoffbindende plate (f.eks. "Protein-A"-belagt plate) og påvises med biotinbindende protein konjugert til HRP (som f.eks. "Streptavidin"-HRP). Aktivitetsnivået kan korreleres med en standardkurve ved bruk av syntetiske fosfopeptider tilsvarende substratpeptidet.
Eksperimentelt
iKBa-kinasekompleks ble fremstilt ved først å fortynne 10 ml HeLa S3 celleekstrakter S100 fraksjon med 40 ml 50 mM HEPES pH 7,5. Deretter tilsettes 40% ammoniumsulfat og blandingen inkuberes på is i 30 minutter. Utfelt pellet ble oppløst igjen med 5 ml SEC-buffer (50 mM HEPES pH 7,5, 1 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 10 mM 2-glyserofosfat), klaret ved sentrifugering ved 20 000 g i 15 minutter og filtrering gjennom en 0,22 um filterenhet. Prøven ble fyllt inn på en 320 ml "Superose"-6 FPLC-kolonne (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sverige) ekvilibrert med SEC-buffer drevet med 2 ml/minutt strømningstakt ved 4°C. Fraksjoner som spente over 670-kDa molekylvektmarkøren ble samlet for aktivering. Kinaseholdig samling ble så aktivert ved inkubering med 100 nM MEKK1A, 250 uM MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 10 mM 2-glyserofosfat, 2,5 uM "Microcystin"-LR, i 45 minutter ved 37°C. Aktivert enzym ble lagret ved -8°C inntil videre bruk. Pr. brønn i en 96 brønners plate ble forbindelser ved forskjellige konsentrasjoner i 2 ul DMSO forinkubert i 30 minutter ved 25°C med 43 ul aktivert enzym fortynnet [1:25] med analysebuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM DTT, 10 mM MgCl2,10 mM 2-glyserofosfat, 2,5 uM "Microcystin"-LR). 5 ul peptidsubstrat (biotin-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) som 200 uM stamoppløsning ble tilsatt i hver brønn og inkubert i 1 time før deaktivering med 150 50 mM HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 50 mM EDTA, pluss [1:200] antistoff. Deaktiverte
kinasereaksjonsprøver og fosfo-peptid-kalibreringsstandarder (biotin-(CH2)6-DRHDS[P03]GLDSMKD-CONH2, seriefortynnet i analysebuffer) med 100 ul pr. brønn ble overført til en "Protein-A"-plate (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) og inkubert i 2 timer under risting. Etter 3 vaskinger med PBS, ble 100 ul av 0,5 ug/ml "Streptavidin" konjugert med HRP (pepperrotperoksidase) fortynnet med 50 mM HEPES/0,1% BSA, tilsatt for 30 minutter. Etter 5 vaskinger med PBS, ble 100 ul TMB-substrat (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MED, USA) tilsatt og fargeutvikling ble stanset ved tilsetning av 100 ul 0,18 M H2SO4. Absorbenssignaler ble opptegnet ved 450 nm. Kalibreringskurvestandarder ble tilpasset ved lineær regresjon ved bruk av en 4-parameters doseresponsligning. Basert på denne standardkurve ble nivåer av kinaseaktivitet beregnet for å bestemme inhibisjonsaktivitet av de kandidatfarmakologiske midler.
Tabell 3 som følger viser resultatene.
Forbindelsen ifølge eksempel 121 viser en IC50 på 1,7.
Heterotopisk musehj ertetransplantatmodell
I den heterotopiske musehj ertetransplantatmodellen over fulle
histoforlikelighetsbarrierer (BALB/c C57BL/6 eller B6/129), er transplantasjonsoverlevelse typisk begrenset til 7,3 ± 0,4 dager (middel ± standardavvik, n0 allografter) (se f.eks. Hancock, WW., Sayegh, MH., Zheng, XG., Peach, R., Linsley, PS., Turka, LA. Costimulatory function and expression of CD40-ligand, CD80 and CD86 or in vascularized murine cardiac allograft rejection. Proe. Nati. Acad. Sei.
(USA) 93,1996,13967-13972; og Hancock, WW., Buelow, R., Sayegh, MH., Turka, LA., Antibody-induced transplant arteriosclerosis is prevented by graft expression of anti-oxidant and anti-apoptotic genes. Nature Med. 4,1998,1392-1396).
Virkningene av oral tilførsel av forbindelsene ifølge eksemplene 49 og 60 ble testet ved bruk av 25 mg/kg/dag i 14 dager, begynnende ved transplantasjonen i den nevnte dyremodell. Mens transplantater i dyr som mottok bæreren, metylcellulose, erfarte avstøtning ved 7 dager (6,7 ± 0,8), overlevde transplantater i forbindelse 49-behandlede mus omtrent 15 dager (15,3 ± 0,6), og transplantater i mus tilført forbindelsen 60 overlevde i 20 dager (20 ±1). Nåværende immunsuppressive terapier anvendt i transplantasjon har begrenset effektivitet og/eller betraktelig giftighet. Målretting av MB-kinase med disse midler forlengete allotransplantatoverlevelse signifikant uten assosiert giftighet.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I og/eller en stereoisomer form av forbindelsene med formel I og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsene med formel I, hvor B6, B7, B8 og B9 er et karbonatom hvori i tilfellet a) substituentene R<1>, R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er 1.1. hydrogenatom, 1.2. halogen, 1.3. -CN, 1.4. -COOH, 1.5. -N02, 1.6. -NH2, 1.7. -OH 1.8. -0-(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre med 1.8.1 fenyl 1.8.5 -COOR<16>, hvori R<16> er hydrogenatom eller -(Ci-Cio)-alkyl, 1.9. -N(R<13>)2, hvori R<13> er H eller C,-C6-alkyl 1.9.2 -(Ci-Cio)-alkyl, eller med -O-(Ci-Ci0)-alkyl, 1.9.5 fenyl, hvori fenyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen, med -0-(Ci-Cio)-alkyl, med -CN, eller med -CF3, 1.14. -0-(Ci -C6)-alkyl-0-(C, -C6)-alkyl, 1.15. -0-(Co-C4)-alkyl-(C3-C7)-cykloalkyl, 1.17. -CF3 R4 er hydrogen eller halogen 8. -N(R'<7>)2, hvori R<17> er uavhengig av hverandre hydrogenatom, -(C-Cio)alkyl, -S(0)y-R<14>, hvori R<14> er C,-C6-alkyl eller fenyl, og hvori fenyl i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen og y = 0-2 9. -NH-C(0)-R<15>, hvori R15 er 9.1 et radikal valgt fra pyrrolidin, pyridin, pyrazin, oksolan, isoksazol, tiofen, furan eller pyrazol, hvori det nevnte radikal er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre, med -CF3, halogen, - (Ci-Cio)-alkyl, OH eller NH2, 9.2 -(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er mono- til pentasubstituert med tiofen, pyridin, di-Ci-C6-alkylamino, fenoksy eller isoksazol eller med -0-(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med fenyl, 9.4 -N(R<13>)2, hvori R<13> er C,-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl 9.5 fenyl, hvori fenyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen, med -0-(Ci-Cio)-alkyl, eller to substituenter av fenylradikalet danner en dioksolanring, R<5> er 1. et hydrogenatom, 3. -C(0)-R<9>, hvori R<9> er -(Ci-Cio)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre med OH, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller R<9> er morfolinyl eller 4. -S(0)2-R<9>, hvori R<9> er som definert i 3. ovenfor, eller R<4> og R<5> sammen med det atom hvortil de er bundet danner piperazin, eventuelt substituert med pyridylkarbonyl eller R<3> og R<5> sammen med det atom hvortil de er bundet danner morfolin, eventuelt substituert med okso, og R<6> betyr H eller OH R<7> og R<8> er hydrogenatom
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at i tilfellet a) B6, B7, Bg og B9 er hver et karbonatom, R<1>, R<2> og R<3> er uavhengig av hverandre hydrogenatom, halogen, cyano, nitro, amino, -0-(Ci-C7)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert med fenyl, R<4> er S(0)y-R<14>, hvori y er null, 1 eller 2, og R<14> er -(Ci-C6)-alkyl, fenyl, som er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen, R<6> er H eller OH R<7> og R<8> er hydrogenatom, R<5> er som definert i krav 1.
3. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel II og/eller en stereoisomer form av forbindelsen med formel II og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsen med formel II, hvori: R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre hydrogenatom, halogen, cyano, amino, -0-(Ci-C4)- alkyl, nitro, -CF3, R<3> er cyano, nitro, -CF3, R<5> er hydrogenatom, -C(0)-R<9> eller -S(0)2-R<9>, hvori R<9> er -(Ci-C]0)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller mono- til trisubstituert uavhengig av hverandre med OH eller Ci-C6-alkoksykarbonyl.
4. Forbindelse med formel II ifølge krav 3, karakterisert v e d at R<1> er brom, -CF3 eller klor, R<2> er hydrogenatom eller 0-(Ci-C2)-alkyl, og R<5> er hydrogenatom, eller -S(0)2-CH.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den omfatter b) en forbindelse med formel III hvori R1, R<2>, R<3>, R<4>, B6, B7, B8 og B9 hver er som definert for formel I, omsettes med en forbindelse med formel IV, i nærvær av en syre, under omdannelse til en forbindelse med formel V, og denne omsettes med hydrazinhydrat og deretter med formaldehyd (R<6> er H) eller R<6>CHO til å gi en forbindelse med formel VI, og denne oksideres til å gi en forbindelse med formel VII, hvor R<1> til R<4> og B6 til B<9> er som definert for formel I og R<5> er hydrogenatom, eller b) en forbindelse med formel VII omsettes med en forbindelse med formel VIII hvori Y er halogen eller -OH og R<5> er som definert for formel I, til å gi en forbindelse med formel I, eller c) en forbindelse med formel I, som på grunn av sin kjemiske struktur opptrer i enantiomere former, fremstilt ved fremgangsmåte a) eller b) separeres til rene enantiomerer ved saltdannelse med enantiomere rene syrer eller baser, kromatografi på kirale stasjonære faser eller derivatisering ved hjelp av kiralt enantiomere rene forbindelser som aminosyrer, separering av de således oppnådde diastereomerer, og fjernelse av de kirale hjelpegrupper, eller d) forbindelsen med formel I fremstilt ved fremgangsmåte a), b) eller c) isoleres enten i fri form eller i tilfellet av nærvær av sure eller basiske grupper omdannes forbindelsene til sine fysiologisk tålbare salter.
6. Farmasøytikum, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsene med formel I og/eller en eventuelt stereoisomer form av forbindelsene med formel I, sammen med et farmasøytisk egnet og fysiologisk tålbart eksipiensmiddel, tilsetningsstoff og/eller andre aktive forbindelser og hjelpestoffer.
7. Anvendelse av forbindelse med formel I, og/eller en stereoisomer form av forbindelsen med formel I og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsen med formel I, for fremstilling av farmasøytika for profylakse og terapi av lidelser fra gruppen med leddinflammasjon, inklusiv artritt og andre artrittiske tilstander som reumatoid spondylitt, giktartritt, traumatisk artritt, rubella artritis, psoriatisk artritt, osteoartritt, akutt synovitt, tuberkulose, muskeldegenerasjon, kakeksi, Reiter's syndrom, endotoksemi, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, gikt, toksisk sjokksyndrom, kroniske pulmonale inflammatoriske sykdommer inklusive astma og respiratorisk åndedrettssyndrom hos voksne, silikose, pulmonal sarkoidose, benresorpsjonssykdommer, reperfusjonsskade, karcinoser, leukemi, sarkomer, lymfeknutetumorer, hudkacinomer, lymfom, apoptose, transplantat versus vertreaksjon, allotransplantatavstøtning, lepra, infeksjoner som f.eks. virale infeksjoner, f.eks. HIV, cytomegalovirus, influensa, adenovirus og Herpes-gruppen av virus, parasittiske infeksjoner, f.eks. malaria som cerebral malaria, og infeksjoner som skyldes gjær og sopp, f.eks. fungal meningitt; feber og myalgier som skyldes infeksjon; ervervet immundefisienssyndrom (AIDS); AIDS-relatert kompleks; kakeksi sekundær til infeksjon eller malignans, kakeksi sekundær til ervervet immundefisienssyndrom eller cancer; keloid og arrvevdannelse; pyrese; diabetes; og inflammatoriske tarmsykdommer som Crohn's sykdom og ulcerativ colitt; multippel sklerose, og hodeskade; eller psoriasis; Alzheimer's sykdom, carcinomatøse lidelser (potensiering av cytotoksiske terapier), kronisk obstruktiv pulmonal sykdom og akutt respiratorisk ånddrettssyndrom, hvori B6, B7, Bg og B9 uavhengig er karbonatom, nitrogenatom, hvori i tilfellet a) substituentene R<1>, R<2> og R3, uavhengig av hverandre er 1. hydrogenatom, 2. halogen, 4. -CN, 6. -N02, 7. -NH2, 8. -0-(C,-C,o)-alkyl 9. amino, 11. -COOH, 15. fenyl, 20. substituert alkyl, som angitt i krav 1, 21. -CF3 R<4> er hydrogen eller halogen forutsatt at minst en av R<1>, R2, R3 og R<4> ikke er et hydrogenatom, R<5> er 1. hydrogenatom, 5. -C(0)-R<9> eller 3. -S(0)2-R<9>, hvori R<9> er a) Ci-Cio-alkyl, b) Ci-Cio-alkyl, substituert ved en eller flere stillinger med OH c) morfolinyl R<6>erHellerOH R<7> er et hydrogenatom, og R<8> er et hydrogenatom.
8. Anvendelse av forbindelsen med formel I ifølge krav 7, karakterisert ved at i tilfellet a) B6, B7, Bg og B9 hver er et karbonatom, R<1>, R2, R3er uavhengig av hverandre 1. hydrogenatom, 2. halogen, 3. -CN, 4. -COOH, 5. -N02, 6. -NH2, 7. -(0)-Ci-C4)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre med 7.2 fenyl, 7.5 -COOR<16>, hvor R<16>er hydrogenatom eller -(C,-C,0)-alkyl, 9. -N(R<13>)2, hvor R<13> er H eller Ci-C6-alkyl 9.3 -(C,-C10)-alkyl, 09.5 fenyl, hvor fenyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert med halogen, med -0-(Ci-Cio)-alkyl, med -CN, eller med -CF3, forutsatt at minst en av R<1>, R2, R3 ikke er et hydrogenatom, R<5> er 1. hydrogenatom, 3. -C(0)-R<9>, hvor R<9> er -(Ci-Cio)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller mono- til pentasubstituert uavhengig av hverandre med OH, C1-C6-alkoksykarbonyl eller R<9> er morfolinyl 4. -S(0)2-R<9>,hvorR<9> er som definert i 3 ovenfor, eller R<4> og R<5> sammen med atomet som de er bundet til danner en heterocyklus eller R<3> og R<15> sammen med atomet som de er bundet til danner en piperazin, eventutelt substituert med pyridylkarbonyl, R<6>erHellerOH R<7> er hydrogenatom.
9. Anvendelsen av forbindelsen av formel (I) ifølge krav 8 eller 9, hvor B6, B7, Bg og B9 hver er et karbonatom, R<1>, R<2>, R<3> er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, halogen, cyano, nitro, amino, -0-(Ci-C7)-alkyl, fenyl, -CF3, N(R<13>)2, hvor R13 uavhengig av hverandre er hydrogenatom, -(Ci-C6)-alkyl, R6 er H eller OH R<7> og R<8> er hydrogenatom, forutsatt at minst en av R<1>, R<2>, R<3>, og R<8> ikke er et hydrogenatom, og R<5> er som definert i krav 8.
10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 10 av forbindelsene av formel II og/eller en stereoisomer form av forbindelsene av formel II og/eller et fysiologisk tålbart salt av forbindelsen av formel II, hvor R<1>, R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogenatom, halogen, cyano, amino, -0-(Ci-C4)-alkyl, nitro, -CF3, eller -N(R<13>)2, hvori R 11 er hydrogenatom eller Ci-C6-alkyl, forutsatt at minst en av R1, R<2> og R<3> ikke er et hydrogenatom og R<5> er hydrogenatom, -C(0)-R<9> eller -S(0)2-R<9>, hvori R<9> er-<Ci-Cio)-alkyl, -O-(C,-Ci0)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller mono- til tri-substituert uavhengig av hverandre med OH, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller R<9> er morfolinyl.
11. Anvendelse av forbindelsen av formel II ifølge krav 10, hvor R<1>, R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogenatom, halogen, cyano, amino, -0-(Ci-C4)-alkyl, nitro, -CF3 eller N(R<13>)2, hvori R<13> er hydrogenatom, eller (Ci-C6)-alkyl, R<5> er hydrogenatom, -S(0)2-CH3, -C(0)-morfolinyl, forutsatt at ikke mer enn to av R<1>, R<2>, R3 og R<5> er et hydrogenatom.
12. Anvendelse av forbindelsen av formel II ifølge et hvilket som helst av krav 10 til 11, hvori R<1> er brom, -CF3 eller klor, R<2> er hydrogenatom eller -0-(Ci-C2)-alkyl, R er hydrogenatom, brom, klor eller -N(R )2, hvori R<13> uavhengig av hverandre er hydrogenatom, eller (Ci-Ce)-alkyl R<5> er hydrogenatom, eller -S(0)2-CH3.
13. Anvendelse av forbindelsen av formlene I og II som definert i et hvilket som helst av kravene 7 til 12, for behandling av astma, osteoartritt, Alzheimers sykdom og karcinomatøse lidelser (potensiering av cytotoksiske terapier).
NO20024338A 2000-03-15 2002-09-11 Substituerte beta-karboliner med IKB-kinaseinhiberende aktivitet, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytikum inneholdende minst en slik forbindelse NO324248B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00105514A EP1134221A1 (en) 2000-03-15 2000-03-15 Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
EP00125169A EP1209158A1 (en) 2000-11-18 2000-11-18 Substituted beta-carbolines
PCT/EP2001/002237 WO2001068648A1 (en) 2000-03-15 2001-02-28 Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024338D0 NO20024338D0 (no) 2002-09-11
NO20024338L NO20024338L (no) 2002-11-05
NO324248B1 true NO324248B1 (no) 2007-09-17

Family

ID=26070675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024338A NO324248B1 (no) 2000-03-15 2002-09-11 Substituerte beta-karboliner med IKB-kinaseinhiberende aktivitet, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytikum inneholdende minst en slik forbindelse

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6627637B2 (no)
JP (1) JP5000828B2 (no)
KR (1) KR100826817B1 (no)
CN (1) CN100509810C (no)
AT (1) ATE465161T1 (no)
AU (2) AU2001237418B2 (no)
BR (1) BR0109161A (no)
CA (1) CA2402549A1 (no)
CZ (1) CZ301077B6 (no)
DE (1) DE60141895D1 (no)
EE (1) EE200200523A (no)
HK (1) HK1054039B (no)
HR (1) HRP20020748A2 (no)
HU (1) HUP0300894A3 (no)
IL (2) IL151695A0 (no)
ME (1) MEP28108A (no)
MX (1) MXPA02007981A (no)
NO (1) NO324248B1 (no)
NZ (1) NZ521386A (no)
PL (1) PL357284A1 (no)
RU (1) RU2277095C2 (no)
SK (1) SK13082002A3 (no)
YU (1) YU65502A (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0300894A3 (en) * 2000-03-15 2008-05-28 Sanofi Aventis Deutschland Substituted beta-carbolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
CZ20032287A3 (cs) * 2001-02-01 2004-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Způsoby léčení zánětlivých a imunitních nemocí za použití inhibitorů IkB kinázy (IKK)
WO2003039545A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma and others cancers
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
US20040166095A1 (en) * 2003-02-25 2004-08-26 Blazar Bruce R. Methods for preventing GVHD
MXPA05010793A (es) * 2003-04-09 2005-12-05 Millennium Pharm Inc Beta-carbolinas utiles para tratar enfermedades inflamatorias.
US7951801B2 (en) * 2004-04-09 2011-05-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
EP2308839B1 (en) * 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP5249772B2 (ja) * 2005-11-22 2013-07-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物
WO2009054965A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts of n- (6-chloro-9h-pyrido [3,4-b] ind0l-8-yl) -4- [2- (2, 6-dimethyl-4-morpholinyl) -2-0x0e thyl] -6, 6-dimethyl-morpholinecarboxamide
US20090137579A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Mesylate salt of an IKK inhibitor
WO2009085185A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
MX2010007430A (es) 2008-01-11 2010-12-21 Albany Molecular Res Inc Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana.
CN101245066B (zh) * 2008-01-23 2010-11-10 复旦大学 一种制备7-烷氧基-2,9-二氮芴衍生物的方法
WO2009126584A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2010096036A2 (en) 2008-05-14 2010-08-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and kits for monitoring the effects of immunomodulators on adaptive immunity
AU2009258115B2 (en) * 2008-06-11 2015-01-29 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
DK2300475T3 (en) * 2008-06-11 2014-12-08 Genentech Inc Diazacarbazoler and methods of using
WO2010036567A2 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Osteogenex Inc. Harmine compounds for promoting bone growth
CN101717397B (zh) * 2008-10-09 2012-11-28 中国科学院上海药物研究所 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2448585B1 (en) 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US20110183938A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
RU2419431C1 (ru) * 2010-02-10 2011-05-27 Андрей Александрович Винник ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CA2803697A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
EP2455378A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
JP5854492B2 (ja) * 2011-02-24 2016-02-09 国立大学法人 岡山大学 軟骨細胞分化誘導促進剤
EP2688887B1 (en) 2011-03-23 2015-05-13 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
CN102250089B (zh) * 2011-05-20 2012-11-14 中国科学院南海海洋研究所 β-咔啉生物碱及其在制备抗疟疾药物中的应用
WO2014153203A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Ossifi Inc. Alkyl-amine harmine derivatives for promoting bone growth
EP3360875A1 (en) * 2013-05-28 2018-08-15 Astrazeneca AB Chemical compounds
US9663529B2 (en) * 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
JP6434968B2 (ja) * 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
EP4063358B1 (en) 2016-12-22 2024-05-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
EP3634962B1 (en) * 2017-06-09 2023-05-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Azaindole compounds as histone methyltransferase inhibitors
KR102204204B1 (ko) 2018-04-25 2021-01-18 주식회사 온코크로스 근육 질환 예방 및 치료용 조성물
JP2022504011A (ja) 2018-08-14 2022-01-13 オステオーク インコーポレイティド ピロロ－ジピリジン化合物
WO2020037001A1 (en) 2018-08-14 2020-02-20 Osteoqc Inc. FLUORO β-CARBOLINE COMPOUNDS
WO2020072675A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)
CN111374975A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 北京大学 去氢骆驼蓬碱的药物用途
CN112047940B (zh) * 2020-08-28 2021-06-29 南通大学 含1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉单元的吡唑化合物的制备与用途
WO2024012554A1 (zh) * 2022-07-14 2024-01-18 上海日馨医药科技股份有限公司 Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法
US11939330B1 (en) * 2023-08-25 2024-03-26 King Faisal University Pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE568675C (de) * 1930-10-04 1933-01-27 Boots Pure Drug Co Ltd Verfahren zur Herstellung von O-Alkyl-, Oxyalkyl- oder Alkylaminoalkylaethern des Harmols oder Harmalols
DK72180A (da) * 1979-04-10 1980-10-11 Ciba Geigy Ag Fremgangsmaade til fremstilling af diazatricycler samt salte deraf
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4631149A (en) 1983-07-25 1986-12-23 University Of Illinois Antiviral eudistomins from a marine tunicate
JPS63250378A (ja) * 1987-04-07 1988-10-18 Mitsubishi Kasei Corp インド−ル誘導体
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
US5532261A (en) * 1994-12-12 1996-07-02 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use
JP2000516231A (ja) * 1996-08-09 2000-12-05 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 免疫調節物質としての４―置換β―カルボリン
ES2171839T3 (es) * 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
US5843721A (en) 1997-07-03 1998-12-01 Tularik Inc. Nucleic acids encoding human NIK protein
ZA9810766B (en) * 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
DE19807993A1 (de) * 1998-02-26 1999-09-02 Bayer Ag Verwendung von ß-Carbolinderivaten zur Bekämpfung von TNF-alpha-abhängigen Krankheiten
HUP0300894A3 (en) * 2000-03-15 2008-05-28 Sanofi Aventis Deutschland Substituted beta-carbolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200523A (et) 2004-04-15
JP2003527394A (ja) 2003-09-16
MXPA02007981A (es) 2004-04-05
NO20024338L (no) 2002-11-05
US6627637B2 (en) 2003-09-30
YU65502A (sh) 2005-11-28
RU2002127682A (ru) 2004-03-20
JP5000828B2 (ja) 2012-08-15
AU2001237418B2 (en) 2007-01-11
HUP0300894A3 (en) 2008-05-28
ATE465161T1 (de) 2010-05-15
US20060166978A1 (en) 2006-07-27
BR0109161A (pt) 2002-11-26
US7026331B2 (en) 2006-04-11
NO20024338D0 (no) 2002-09-11
CA2402549A1 (en) 2001-09-20
RU2277095C2 (ru) 2006-05-27
US20020099068A1 (en) 2002-07-25
IL151695A (en) 2009-09-22
HRP20020748A2 (en) 2005-02-28
CN100509810C (zh) 2009-07-08
KR20020080000A (ko) 2002-10-21
NZ521386A (en) 2004-06-25
CZ301077B6 (cs) 2009-10-29
HK1054039A1 (en) 2003-11-14
HK1054039B (zh) 2010-04-16
DE60141895D1 (de) 2010-06-02
US7348336B2 (en) 2008-03-25
MEP28108A (en) 2010-10-10
IL151695A0 (en) 2003-04-10
CN1418215A (zh) 2003-05-14
KR100826817B1 (ko) 2008-05-02
SK13082002A3 (sk) 2003-04-01
US20040110759A1 (en) 2004-06-10
AU3741801A (en) 2001-09-24
HUP0300894A2 (hu) 2003-07-28
PL357284A1 (en) 2004-07-26
CZ20023031A3 (cs) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324248B1 (no) Substituerte beta-karboliner med IKB-kinaseinhiberende aktivitet, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytikum inneholdende minst en slik forbindelse
EP1268477B1 (en) Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
EP1209158A1 (en) Substituted beta-carbolines
AU2015233654B2 (en) Heteroaryl Syk inhibitors
AU2001237418A1 (en) Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
AU2005229356B2 (en) Tetrahydropyridoindole derivatives
KR101940340B1 (ko) 키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린
DK2800748T3 (en) CYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND APPLICATIONS THEREOF
ES2949357T3 (es) Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
KR20050013558A (ko) 인돌, 아자인돌 및 관련 헤테로시클릭 4-알케닐 피페리딘아미드
KR20210042935A (ko) Pad4 억제제로서의 치환된 티에노피롤
EP1134221A1 (en) Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
KR20170003667A (ko) 카르복스아미드 유도체
JP2021529819A (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体
KR20210042933A (ko) Pad 효소의 벤즈이미다졸 억제제
EP3728247A1 (en) Oxadiazole derivatives as rho-kinase inhibitors
EP3728248A1 (en) Azaindole derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2008098096A1 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
CZ281810B6 (cs) Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích
JP2023546226A (ja) 統合ストレス応答経路のモジュレーター
JP2018531266A (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
WO2011119694A1 (en) Trpv4 antagonists
WO2006107756A1 (en) Pyrrolo [2,3-d] imidazoles for the treatment of hyperproliferative disorders
WO1998023607A1 (fr) Derives de 1,4-dihydropyridine

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees