Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
CZ301077B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Ritzeler@Olaf Castro@Alfredo Grenier@Louis Soucy@Francois W. Hancock@Wayne Mazdiyasni@Hormoz Palombella@Vito Adams@Julian
Description
translated from
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových substituovaných beta-karbolinů, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Patentový spis US 4 631 149 popisuje beta-karboliny použitelné jako antivirální, antibakteriální a protinádorové činidla. Patentový spis US 5 604 236 popisuje beta-karbolinové deriváty obsa15 hující kyselinovou skupinu, použitelné jako inhibitory syntézy tromboxanu. DE 198 07 993 Al popisuje beta-karbolinové deriváty použitelné k léčení onemocnění závislých na TNFa.
NFkB je heterodimemí transkripční faktor, který může aktivovat velké množství genů, které kódují, mimo jiné, prozánětlivé cytokiny, jako jsou íL-l, IL-2, TNFa nebo IL-6. NFkB je příto20 men v cytosolu buněk, vytváří komplex se svým přirozeně se vyskytujícím inhibitorem IkB. Stimulace buněk, například prostřednictvím cytokinů, vede k fosforylací a následné proteolytické degradaci IkB. Tato proteolytická degradace vede k aktivaci NFkB, který následně migruje do jádra buňky a zde aktivuje velké množství prozánětlivých genů.
U onemocnění, jako jsou reumatoidní artritida (v případě zánětu), osteoartritida, astma, srdeční infarkt, Alzheimerova choroba nebo atheroskleróza, je NFkB aktivován nad normální míru. Inhibice NFkB je prospěšná také při léčení rakoviny, zatím je zde používána k posílení cytostatické léčby. Bylo možné prokázat, že léčiva jako glukokortikoidy, salicyláty nebo soli zlata, které se používají při revmatické léčbě, inhibičním způsobem zasahují na různých místech do řetězce signálů aktivujícího NFkB nebo přímo ovlivňují transkripci genů. Prvním stupněm v uvedené signální kaskádě je degradace IkB. Tato fosforylace je regulována specifickou IkB kinázou. K dnešnímu dni nejsou známé žádné inhibitory, které specificky inhíbují IkB kinázu.
Pri pokusu získat účinné sloučeniny k léčení reumatoidní artritidy (v případě zánětu), osteoartri35 tidy, astmatu, srdečního infarktu, Alzheimerovy choroby, rakovinných onemocnění (podpora cytotoxické léčby) nebo atherosklerózy bylo nyní zjištěno, že benzimidazoly podle vynálezu jsou silné a velmi specifické inhibitory IkB kinázy.
Podstata vynálezu
Proto se předkládaný vynález týká substituovaných beta-karbolinů obecného vzorce l
nebo/a stereoizomemích forem substituovaných beta-karbolinů obecného vzorce I nebo/a íyzio45 logicky tolerovatelných solí substituovaných beta-karbolinů obecného vzorce I, ve kterém každý z B6, B7, B« a B9 je atom uhlíku; přičemž v případě a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají
1. atom vodíku,
2. atom halogenu,
3. skupinu-CN,
4. skupinu -COOH,
5. skupinu -NO2,
6. skupinu-NH2,
7. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstítuovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstítuovaná atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
7.2 atomem halogenu,
7.3 skupinou-NH2,
7.4 skupinou-OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
7.6 skupinou-NO2,
7.7 -O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstítuovaná nezávisle tak, jak je uvedeno zde pod 7.1 až 7.10
7.8 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidín, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin,
7.9 cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
7.10 skupinou =O,
8. skupinu -N(R13)2, kde R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14 kde y znamená nulu, 1 nebo 2 a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo aminoskupinu, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, isoxazolídin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, s tou výhodou, že skupina-N(R13)2 neznamená skupinu -NH2,
9. skupinu -NH-C(O)-R15, kde R15 znamená
CZ 3U1077 Bb
9, l zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolídin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazoíidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxalan, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.10, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
9.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7,1 až 7.10,
9.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
9.4 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
10. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
11. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
12. -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 0 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části,
R4 znamená
1. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.9,
2. skupinu -CN,
3. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jakje definováno výše pod 7.1 až 7.9,
4. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2 a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jakje uvedeno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R17 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolídin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazoíidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin a thiomorfolin,
-3CZ 301077 B6 s tou výhradou, že skupina-N(RI7)2 neznamená skupinu -NH2,
5. skupinu -NH-C(O)-R15, kde R15 znamená
5.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, pipe5 razin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxalan, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.10, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
5.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
5.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
5.4 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
-O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
6. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
7. -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, a
Rs znamená
1, atom vodíku,
2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4
3. skupinu -C(O)-R9, kde
R9 znamená skupinu -NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7,4, nebo skupinu -N(Rl3)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše,
4, skupinu -S(O)2-R9, kde R9 nabývá významů definovaných výše, a každý z R6, R7 a R8 znamená atom vodíku, nebo v případě b) substituenty R1, R2 a R4 mají nezávisle jeden na druhém významy uvedené výše pod 1. až 12. pro substituenty R1, R2 a R3 v případě a),
R3 znamená
l. skupinu-CN,
2. skupinu-COOH,
3. skupinu-NO2,
4. skupinu -NH2,
5. skupinu _N(R13)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše s tou výhradou, že skupina -N(Rl3)2 neznamená skupinu -NH2,
6. skupinu -NH-C(O)-R15, kde R15 znamená
6.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxalan, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofennebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.10, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až tri substituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
6.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
6.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
6.4 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou-CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
7. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
8. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
R5 nabývá významů definovaných výše pro R5 v případě a), a 35 každý z R6, R7 a R8 znamená atom vodíku.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém v případě a)
B6, B7, B8 a B9 znamenají každý atom uhlíku, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupínu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu ~CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -<(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až
- 5 CZ 301077 B6 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až tri substituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená
-C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až io 7 kruhových atomů, zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, s tou výhradou, že skupina -N(RI8)2 neznamená skupinu -NH2,
R4 znamená kyanoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou;
skupinu -<F2-CF3, skupinu -CF?, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NHfenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená -C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až kruhových atomů, jak je definováno výše s tou výhradou, že -N(R18)2 neznamená skupinu -NH2, každý z R6, R7 a R8 znamená atom vodíku, a
R5 nabývá významů uvedených výše, nebo v případě b) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíko40 vých atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu ~CF2-CF% skupinu -CF3, skupinu-N(RI8)2, kde
R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -€(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(O)-alky lovou skupinu obsahující 1 až uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená -C(O)50 pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až kruhových atomů, jak je definováno výše, s tou výhradou, že skupina-N(R18)2 neznamená skupinu -NH2,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, aikylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O>NHfenylovou skupinu, -C(0)-0-fěnylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená
-C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše, s tou výhradou, že skupina -N(Rl8)2 neznamená skupinu -NH2, každý z R6, R7 a R8 znamená atom vodíku, a R5 nabývá významů uvedených výše.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce II
nebo/a stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce II nebo/a fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin obecného vzorce II, ve kterém
R1 a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl-C(0)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -€(O)-O-alkýlovou skupinu obsahující 1 až
4 uhlíkových atomů v alkylové části nebo aikylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R znamená atom vodíku a druhý substituent R znamená -C(0)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, . 7.
piperidin, piperazin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, s tou výhradou, že skupina-N(RI8)2 neznamená skupinu ~NH2,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-Cř\ skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl-C(O)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(0)-fenylovou io skupinu, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující l až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7,1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená -C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7,1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 20 7 kruhových atomů, jakje definováno výše, s tou výhradou, že skupina-N(RI8)2 neznamená skupinu -NH2, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jakje definováno výše pod 7.1 až 7.4, skupinu -C(O)-R9 nebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4, nebo skupinu -N(RI8)2, kde R18 nabývá významů uvedených výše,
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená atom bromu, skupinu -CF3 nebo atom chloru,
R2 znamená atom vodíku nebo O-alky lovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy,
R3 znamená skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, -C(O)-fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atomem halogenu, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená -C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atomem halogenu, a
R5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -S(O)r-CH3,
Nej výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R‘ znamená atom chloru,
R3 znamená skupinu -NH-C(O)-€H2-O-CH3 a
R2 a R5 znamenají každý atom vodíku, nebo
R1 znamená atom chloru,
R3 znamená -NH-C(0)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem chloru,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -O-CH3 a 10 R5 znamená atom vodíku, nebo
R1 znamená atom chloru,
R3 znamená -NH-C(O)-fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, a
R2 a R5 znamenají každý atom vodíku.
Specificky výhodné sloučeniny a všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli, které ilustrují sloučeniny podle vynálezu, zahrnují následující:
O _ o _
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny:
N-(6-chlor-9H-(3-karbolin-8-yl)-nikotinamid a rovněž tak bismesylátová sůl, bistrifluoracetátová sůl a bishydrochloridová sůl N- (6-chIor- 9H-[3-karbolin-8-yl)-níkotinamidu, N-(6-ch!or9H-p-karbolin-8-yl)-3.4-difluor-benzarriid a rovněž tak hydrochloridová sůl N-(6-chlor-9H5 p-karbolin-8-y 1)—3,4—d i fluor-benzam i du, N-(6-chlor-7-methoxy-9H-3-karbolin-8-yl)-nikotinamid a rovněž tak bistrifluoracetátová sůl a bishydrochloridová sůl N-(6-chlor~7-methoxy9H-p-karbolin-8-yl)-nikútinamid a 6-chlor-N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamid. Pokud není uvedeno jinak, mají následující použité termíny, následující významy:
Termín „alkylová skupina“ sám o sobě nebo jako část jiného substituentu, pokud není uvedeno jinak, znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, jako jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, terciární butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, nonylová skupina, oktylová skupina, dekanylová skupina nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, jako jsou cyklopropy lová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Termín „alkoxyskupina“ sám o sobě nebo jako část jiného substituentu, pokud není uvedeno jinak, znamená -O-alky lovou skupinu nebo substituovanou -O-alky lovou skupinu.
Termín „heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů“ znamená zbytek monocyklického nasyceného systému obsahujícího 5 až 7 kruhových členů, který obsahuje jako členy kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy. Příklady heteroatomů jsou atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příklady termínu „heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů“ jsou pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-ísoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazoIin, thiofen nebo thiomorfolin.
Termín „arylová skupina“ sám o sobě nebo jako část jiného substituentu, pokud není uvedeno jinak, označuje organický zbytek odvozený od aromatické molekuly pomocí odstranění jednoho atomu vodíku, jako jsou fenylová skupina, pyridylová skupina, thiazolylová skupina, morfolinylová skupina a naftylová skupina.
Termín „substituovaná alkylová skupina“ znamená alkylový zbytek substituovaný na jednom či více místech jedním nebo více zbytky zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, sulfoskupinu, aminoskupinu, substituované aminoskupiny, karboxylovou skupinu, alkoxyskupinu, -O-arylovou skupinu, substituovanou -O-arylovou skupinu a hydroxylovou skupinu.
Termín „substituovaná arylová skupina“ znamená arylový zbytek substituovaný na jednom či více místech jedním nebo více zbytky zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nitroskupinu, sulfoskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu, aryíovou skupinu, substituovanou aryíovou skupinu a hydroxylovou skupinu, výhodně je arylový zbytek substituovaný v pozicích 1 až 3 jednou až třemi skupinami.
Termín „substituovaná aminoskupina“ označuje skupinu -N(R13)2, kde
Ri3 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, sulfoskupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, -C(O)-alkýlovou skupinu, -C(O)-NH-arylovou skupinu, -C(O)-O-arylovou skupinu, -C(0)-0-alkylovou skupinu nebo -C(O)-O-arylovou skupinu, kde každá alkylová skupina nebo arylová skupina může být nezávisle substituovaná.
Termín „sulfoskupina“ označuje skupinu-S(O)y-R14, kde
R14 znamená alkylovou skupinu, aryíovou skupinu, substituovanou aryíovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aminoskupinu, nebo substituovanou aminoskupinu a y znamená nulu, jedna nebo dvě.
Termín „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy“ znamená uhlovodíkový zbytek, jehož uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo/a stereoisomemích forem sloučenin obecného vzorce I nebo/a fyziologicky tolerovatelných solí sloučeio nin obecného vzorce I, při kterém
a) se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce IH
(III), ve kterém má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, B6, B7, B8 a B9 významy definované u 15 obecného vzorce I,
(IV), ve kterém má každý ze symbolů R7 a R8 významy definované u obecného vzorce 1, v přítomnosti kyseliny, provede se konverze na sloučeninu obecného vzorce V
(V), ve kterém má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, R7, R8, Bó, B7, Bg a B9 významy definované u obecného vzorce I, a provede se reakce s hydrátem hydrazinu a později s formaldehydem, tj. R6 znamená atom vodíku, nebo R6CHO za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI _ 1 1 (VI),
kde má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, B6, B7, B8 a B9 významy definované u obecného vzorce I, a provede se oxidace za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
kde má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, B6, B7, B8 a B9 významy definované u obecného vzorce I, a R5 znamená atom vodíku, nebo ío b) se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII Y-R5 (VIII), ve kterém
Y znamená atom halogenu nebo skupinu -OH a
R5 nabývá významů uvedených pro obecný vzorec I, nebo
c) se sloučenina obecného vzorce I, která se díky své chemické struktuře vyskytuje v enantiomemích formách, připravená způsobem a) nebo b), přemění na čisté enantiomery pomocí tvorby soli s enantiomemě čistými kyselinami či bázemi, chromatografie na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizace pomocí chirálních enantiomemě čistých sloučenin, jako jsou aminokyseliny, separace diastereomerů takto získaných a odstraněním chirálních pomocných skupin, nebo
d) se sloučenina obecného vzorce I připravená způsobem a), b) nebo c), izoluje buď ve volné formě, nebo se, v případě přítomnosti kyselinových či bazických skupin, konvertuje na fyziologicky tolerovatelné soli.
Příprava fyziologicky tolerovatelných solí sloučenin obecného vzorce I schopných tvořit soli, včetně jejich stereo i somemích forem, se provádí způsoby o sobě známými. S bazickými činidly, jako jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoxidy a také amoniak či organické báze, například trimethyl- nebo triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo alternativně bazické aminokyseliny, například lysin, omithin nebo arginin, tvoří karboxylové kyseliny stabilní soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo popřípadě substituované amoniové soli. Pokud sloučeniny obecného vzorce obsahují bazické skupiny lze také připravit stabilní adiční soli s kyselinou pomocí silných kyselin. K tomuto účelu jsou vhodné jak anorganické, tak organické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonové, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Předkládaný vynález se také týká léčiv, které obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky tolerovatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a popřípadě stereoizomemí formy sloučeniny obecného vzorce I, společně s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky tolero vatě lnou pomocnou látkou, přísadou nebo/a dalšími účinnými sloučeniio ami a pomocnými látkami.
Díky farmakologickým vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k prevenci a léčení všech poruch, u nichž hraje roli léčení zvýšené aktivity IkB kinázy. Toto například zahrnuje astma, reumatoidní artritidu (v případě zánětu), osteoartritidu, Alzheimerovu chorobu, karcino15 matózní poruchy (posílení cytotoxické léčby), srdeční infarkt nebo atherosklerózu.
Léčiva podle vynálezu se obecně podávají orálně nebo parenterálně nebo rektálně, inhalačně či transdermálně.
Díky farmakologickým vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k prevenci a léčení všech poruch, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy. Mezi poruchy, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy, například patří léčení kloubních zánětů, včetně artritidy, reumatoidní artritidy a dalších artritických stavů, jako jsou reumatoidní spondylitida, dnavá artritida, traumatická artritida, zarděnková artritida, psoriatická artritida a osteoartritida. Dále jsou sloučeniny použitelné při líčení akutní synovitidy, tuberkulózy, atherosklerózy, svalových degeneračních onemocnění, kachexie, Reiterova syndromu, endotoxémie, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, dny, toxického šokového syndromu, chronických plicních zánčtlivých onemocnění včetně astmatu a syndromu respirační tísně dospělých (adult respirátory distress syndrome), silikózy, plicní sarkoidózy, resorpčního kostního onemocnění, reperfúzního poškození, karcinóz, leukémie, sarkomů, nádorů lymfatických uzlin, kožních karcinóz, lymfomů, apoptózy, reakce štěpu proti hostiteli, odmítání alotransplantátu a lepry. Dále jsou sloučeniny použitelné při léčení infekcí, jako jsou virové infekce, například HIV, cytomegalovirus (CMV), influenzavírus, adenovirus a skupina virů Herpes, parazitických infekcí, například malárie, jako je mozková malárie, a kvasinkových a houbových infekcí, například, houbové meningitidy, horečky a myalgií kvůli infekci, AIDS, s AIDS spjatý komplex (ARC), sekundární kachexie v souvislosti s infekcí nebo malignitou, sekundární kachexie v souvislosti se syndromem získaného selhání imunity (AIDS) nebo rakovinou, tvorby keloidní nebo jizevnaté tkáně, pyrézy, diabetů a zánčtlivých onemocnění střev, jako jsou Crohnova choroba a ulcerativní kolitida. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také při léčení onemocnění nebo poranění mozku, u nichž se vyskytuje nadměrná exprese TNFa, jako jsou roztroušená skleróza a poranění hlavy. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také pri léčení psoriázy, Alzheimerovy choroby, karcinomatózních poruch (posílení cytotoxické terapie), srdečního infarktu, chronické obstruktivní choroby plicní (COPD) a syndromu akutní respirační tísně (ARDS).
Vynález se také týká způsobu přípravy léčiva, který zahrnuje vpravení alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce í do vhodné podávači formy s použitím farmaceuticky vhodné a fyziologicky tolerovatelné pomocné látky a, pokud je to vhodné, dalších vhodných účinných sloučenin, přísad a pomocných látek.
Vhodnými pevnými formami nebo formami farmaceutických přípravků jsou například granule, prášky, potažené tablety, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injektovatelné roztoky a přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné sloučeniny, přičemž v těchto přípravcích se použijí běžné pomocné látky, jako jsou excipienty, desintegrační činidla, pojivá, potahová činidla, bobtnací činidla, glidanty nebo lubrikanty, ochucovací prostřed55 ky, sladidla a solubílizační činidla. Často používanými pomocnými látkami, které lze uvést jsou
-11CZ 301077 B6 uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktóza, mannitol a další cukry, talek, laktoprotein, želatina, škrob, celulóza a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako jsou rybí tuk, slunečnicový olej, podzemnicový olej nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako jsou například sterilní voda a mono- nebo polyhydrické alkoholy, jako je glycerol.
Farmaceutické prostředky se výhodně připravují a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. V případě pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, potažené tablety nebo čípky, může tato dávka činit až přibližně 1000 mg, výhodně přibližně od 50 do 300 mg a io v případě injekčních roztoků v ampulkové formě až přibližně 300 mg, výhodně přibližně od 10 do 100 mg.
K léčení dospělého pacienta o hmotnosti přibližně 70 kg se, v závislosti na účinnosti sloučeniny obecného vzorce I, předepisují denní dávky pohybující se přibližně v rozmezí 20 až 1000 mg účinné sloučeniny, výhodně přibližně od 100 do 500 mg. Za určitých okolností však mohou být vhodné i vyšší ěi nižší denní dávky. Podávání denní dávky lze provádět jak pomocí jediného podání ve formě jedné dávkovači jednotky nebo také více menších dávkovačích jednotek, tak i vícenásobným podáváním rozdělených dávek v určitých intervalech.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu, aniž by tento vynález v některém ohledu omezovaly. Konečné produkty jsou zpravidla určovány pomocí hmotově spektroskopických metod (FAB-, ESI-MS). Teploty jsou udávány ve stupních Celsia, RT znamená pokojovou teplotu, tj. 22 až 26 °C. Použité zkratky jsou buď vysvětleny, nebo odpovídají běžným konvencím.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7-brom-p-karbol ín
Roztok norharmanu (600 mg, 3,57 mmol) v tetrahydrofuranu (THF; 50 ml) byl podroben působení bromu (0,40 ml, 7,80 mmol) při pokojové teplotě, za míchání. Po osmnáctihodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo podrobeno působení ultrazvuku v 10% vodném roztoku Na2CO3 (100 ml). Produkt byl filtrován a promyt vodou za zisku 905 mg surového produktu. Surový produkt byl krystalizován z xylenu za zisku 580 mg 7-brom-p-karbolinu ve dvou porcích.
Příklad 2
4ϋ 1-acety l-7-brom-(3-karbolin
Roztok sloučeniny z příkladu 1 (25 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (DMF; 2 ml) byl podroben působení 0,10 ml 1M vodného roztoku NaOH (0,10 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut byl přidán acetanhydrid (0,010 ml, 0,095 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla separována v ethylacetátu (EtOAc) a 5% kyselině citrónové a organická vrstva byla promyta vodou, sušena (solanka; MgSO4) a koncentrována za vzniku 23 mg surového produktu. Surový produkt byl chromatografován (7:3 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 10 mg 1 -acetyl-7-brom-fS-karbolinu.
Příklad 3
7-fluor-P-karbolin
1
Směs 5-fluortryptamin-hydrochloridu (200 mg, 0,93 mmol) v ethylacetátu (4 ml) a vodě (2 ml) byla podrobena působení hydrátu glyoxalové kyseliny (90 mg, 0,98 mmol). Bylo upraveno pH vodné vrstvy na 5 (pomocí 5% NaHCO3 a poté 1M HCI) a směs byla důkladně míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Poté byla směs zředěna hexanem (4 ml) a produkt byl filtro5 ván a promyt vodou a směsí (1:1) hexan-ethylacetát.
Surový produkt uvedený výše byl v 6N HCI (3 ml) podroben trojnásobnému působení koncentrované HCI (0,050 ml) každých 15 minut za zahřívání pod zpětným chladičem. Po zahřívání pod zpětným chladičem, celkově činícím 45 minut, byla reakční směs koncentrována za vzniku rezi10 dua. Toto reziduum bylo suspendováno v xylenech s triethylaminem (0,40 ml, 2,9 mmol) a 10% palladiem na uhlí (Pd/C, 200 mg). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a poté horká filtrována přes celit. Filtrát byl koncentrován a reziduum chromatografováno (5:95 methanol-chloroform) na silikagelu za vzniku 25 mg 7-fluor-(3-karbolinu.
Příklad 4
7-Ísopropyl-p-karbolin-hydrochlorid
Směs 4-isopropylfenylhydrazin-hydrochloridu (600 mg, 3,55 mmol) a 4-ftalimidobutanaldi20 ethylacetalu (1,15 g, 3,95 mmol) v ethanolu (EtOH, 30 ml) byla zahřívána při 60 až 65 °C po dobu 1 hodiny s vodou (0,050 ml). Poté byla směs podrobena působení koncentrované HCI (0,50 ml) a zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Po koncentraci reakční směsi, bylo reziduum rozděleno v methylenehloridu a nasyceném vodném roztoku NaHCO3. Vodný roztok byl extrahován methylenchloridem (třikrát) a smíchané organické roztoky byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány za vzniku, po provedení chromatografie (4:1 hexan-ethylacetát) na silikagelu, 146 mg produktu.
Tento výše uvedený produkt byl podroben působení hydrazinhydrátu (1 ml) v ethanolu (4 ml) a vodě (1 ml) a míchán při pokojové teplotě po celou noc. Po koncentraci reakční směsi na vodnou směs byl produkt extrahován methylenchloridem (třikrát). Smíchaný organický roztok byl sušen (MgSO4) a koncentrován. Reziduum bylo opětovně rozpuštěno v methylenehloridu a bylo podrobeno působení 1M HCI v etheru. Byl sebrán precipitát, který byl promyt etherem a hexanem a sušen za vzniku 102 mg 6-isopropyltryptamin-hydrochloridové soli. Tento tryptamin uvedený výše byl přeměněn na 7-isopropyl-p-karbolin způsobem použitým v příkladu 3. Hydrochlori35 dová sůl byla získána podrobením roztoku 7-brom-(3-karbolinu v methylenehloridu působení 1M HCI v etheru a koncentrací. Reziduum bylo triturováno směsí (1:1) methylenchlorid-hexan za vzniku 15 mg 7-isopropyl-f3-karbolin-hydrochloridu.
Příklad 5
7-ky an-p-karbol in
Tmavý roztok sloučeniny z příkladu 1 (190 mg, 0,62 mmol) a CuCN (llOmg, 1,22 mmol) v N~methyl-2-pyrrolidonu (1,5 ml) bylo zahříváno uzavřené reakční zkumavce při 200 °C po dobu 48 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl zředěn vodou (50 ml). Hnědá pevná látka, která se vysrážela, byla vyfiltrována, promyta vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a poté methanolem. Tento materiál byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (DMSO) a zředěn vodným roztokem HCI. Tento homogenní tmavý roztok byl odbarven dřevěným uhlím, filtrován a koncentrován za vzniku koncentrovaného roztoku v dimethylsulfoxidu. Tento dimethyl sulfoxidový so roztok byl rozdělen ve směsi (1:1) ethano 1-tetrahydrofuran a nasyceném roztoku NaHCO3.
Organický roztok byl sušen (MgSO4) a koncentrován za vzniku 8 mg 7-kyan-[i-karbolinu.
- 15 CZ 301077 B6
Příklad 6
7-nitro-(3-karbolin-hydrochlorid
Norharman (100 mg, 0,60 mmol) byl podroben působení koncentrované kyseliny dusičné (1,0 ml) a výsledná suspenze byla zahřívána na 65 °C dokud směs nebyla homogenní (3 až minuty). Roztok byl opatrně nalit do vody (20 ml) a precipitát byl filtrován a promyt vodou a poté methanolem. Pevná látka byla suspendována v nasyceném vodném roztoku NaHCO3 a důkladně promíchána před filtrováním a promytím vodou. Pevná látka byla zpracována v horkém methanolu a tento roztok byl podroben působení 1M HCl v etheru (5 ml). Roztok byl konto centrován a reziduum bylo triturováno etherem za vzniku 58 mg 7:3 směsi 7-nitro-(3-karbolinhydrochloridu a 9-nitro-(3-karbolin-hydrochloridu.
Příklad 7
7-karboxy-p-karbolin-trifluoracetát
Surový produkt z příkladu 5 (z 210 mg z příkladu 1, 0,85 mmol) byl podroben působení 6M HCl v uzavřené reakční zkumavce po dobu 15 h při 110 °C. Reakční směs byla odpařována za vzniku koncentrovaného roztoku produktu v N-methyl-2-pyrrolidonu. Část (polovina) byla purifiková20 na preparativní HPLC (chromatografie s vysokou rozlišovací schopností) s použitím Cig-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 50:50) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Čisté frakce byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 11 mg 7-karboxy-|3karbolin-trifluoracetátu.
Příklad 8
7.9- dibrom-p-karbolin-hydrochlorid
Roztok produktu z příkladu 1 (140 mg, 0,58 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl podroben puso30 bení bromu (0,50 ml). Po 10 minutách při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna chloroformem a produkt byl filtrován. Vyfiltrovaný produkt byl zpracován v methanolu a podroben působení 1M HCl v etheru a koncentrován. Reziduum bylo triturováno etherem za vzniku 160 mg 7,9-dibrom-(3-karbolin-hydrochloridu.
Příklad 9
7.9- dichlor-fokarbolin
K suspenzi norharmanu (84 mg, 0,50 mmol) ve vodě (3 ml) byl při pokojové teplotě přidán 1M vodný roztok HCl (1,1 ml, 1,1 mmol). K tomuto homogennímu roztoku byl po částech přidán Nchlorsuccinimid (747 mg, 5,58 mmol) a výsledný roztok byl míchán při teplotě 60 až 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla rozdělena v ethanolu a nasyceném vodném roztoku NaHCO3 a organická vrstva byla sušena (solanka, MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo chromatografováno (2:3 tetrahydrofuran-hexan) na silikagelu za vzniku 24 mg 7,9-dichlor-(3-karbo1inu po trituraci směsí (1:1) methy lenchlorid-hexan a poté hexanem.
Příklad 10
-acety 1-7-brom-p-karbolÍn
K suspenzi NaH (95%, 14 mg, 0,60 mmol) νΝ,Ν-dimethylformamidu (DMF, 1,0 ml) byl při teplotě 5 až 10 °C přidán produkt z příkladu l (74 mg, 0,30 mmol). Výsledná směs byla míchána z
po dobu 15 minut při 5 až 10 °C před přidáním methansulfonylchloridu (0,030 ml, 0,38 mmol).
Reakční směs byla ponechána zahřát se na pokojovou teplotu a míchána po dobu 2 hodin před rozdělením v nasyceném vodném roztoku NaHCCE a ethanolu. Po míchání směsi po celou noc byla organická vrstva promyta vodou, sušena (solanka, MgSO4) a koncentrována. Reziduum bylo purifikováno chromatografií (1:1 hexan-ethylacetát) na silikagelu za vzniku 23 mg 1-acety 1-7brom-pkkarbo linu.
Příklad 11 i o 7-brom-1 -methyl-p-karbolin
K suspenzi NaH (95%, 6 mg, 0,24 mmol) v N, N-dimethy Iformamidu (2,0 ml) byl pri teplotě 5 až 10 °C přidán produkt z příkladu 1 (50 mg, 0,20 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut při 5 až 10 °C před přidáním methyljodidu (0,030 ml, 0,20 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin pri teplotě 0 až 5 °C před rozdělením ve vodě a ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena (solanka, MgSO4) a koncentrována. Reziduum bylo purifikováno chromatografií (gradient, 1:3 hexan-ethylacetát až ethylacetát) na silikagelu za vzniku 10 mg 7-brom-í-methyΙ-β-karbolinu.
Příklad 12 7-chlor-p-karbolin
K roztoku norharmanu (2,0 g, 11,9 mmol) ve vodě (89 ml) a ÍM vodném roztoku HCI (29,8 mol,
29,8 mmol) byl po částech přidán N-chlorsukcinimid (3,17 g, 23,8 mmol). Výsledný roztok byl míchán pri pokojové teplotě po dobu 6 hodin a poté při teplotě 0 až 5 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (100 ml) a opatrně bazifikována pevným K2CO3 (4,3 g). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byl produkt sebrán a promyt vodou. Surový produkt byl zahříván pod zpětným chladičem v chloroformu po dobu 1 hodiny a po ochlazení na
15 °C filtrován za vzniku 2,05 g 7-chIor-p-karbolinu.
Příklad 13 l-acetyl-7-chlor-p-karbolin
K roztoku produktu z příkladu 12 (104 mg, 0,50 mmol) v Ν,Ν-dÍmethylformamidu (DMF, 2,0 ml) byl pri teplotě 3 až 5 °C přidán NaH (95%, 15 mg, 0,625 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut před přidáním acetanhydridu (0,083 ml, 0,875 mmol). Reakční směs byla ponechána zahřát se na pokojovou teplotu a míchána po dobu 3 hodin před nalitím do vody (25 ml). Suspenze byla míchána po dobu 12 hodin a produkt byl sebrán za vzniku, po provedení chromatografie (1:3 hexan-ethylacetát) na silikagelu, 82 mg 1-acety 1-7-chlor-p-karbolinu.
Příklad 14
7-chlor-9-nitro_(3-karbolm
Směs produktu z příkladu 12 (500 mg, 2,48 mmol) v koncentrované kyselině dusičné (20 ml) byla míchána pri pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Reakční směs byla opatrně nalita do studené (3 až 5 °C) vody (50 ml) a po míchání po dobu 2 hodin byl sebrán precipitát. Tato pevná látka byla suspendována v nasyceném vodném roztoku NaHCO3 (50 ml) a míchána pri pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Produkt byl filtrován a promyt vodou za vzniku 550 mg 7-chlor-9nitro-p-karbolinu.
- 17CZ 301077 B6
Příklad 15
9-am ino-7-chlor~(3-karbo I in
K suspenzi produktu z příkladu 14 (548 mg, 2,22 mmol) v ethanolu (14 ml) byl při teplotě 65 až 70 °C přidán dihydrát chloridu cíničitého (2,5 g, 11,1 mmol). Poté byl po kapkách přidán 6M vodný roztok HCI (14 ml). Směs byla míchána při 70 až 80 °C po dobu 3,5 hodiny a poté byla pomalu rozdělena do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Vodná fáze byla extrahována (dvakrát) a smíchané organické roztoky byly sušeny (solanka, ío NaSO4) a koncentrovány za vzniku 484 mg 9-amino-7-chlor-p-karbolinu.
Příklad 16
N-(6-chlor-9H-beta-karbolin-8-yl)acetamid-trifluoracetát
K roztoku produktu z příkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridinu (0,80 ml) byl přidán acetanhydrid (0,018 ml, 0,19 mmol). Výsledná směs byla ponechána stát pri pokojové teplotě po dobu 12 hodin před tím, než byla nalita do vody (15 ml). Surový produkt byl filtrován a purifikován preparativní HPLC (chromatografie s vysokou rozlišovací schopností) s použitím C!8-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 60:40) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluor20 octové). Čisté frakce byly smíchány a íyofílizovány za vzniku 18 mg N-(ó-chlor-9H-betakarbo 1 i n-8-y 1 )acetam i d-trifl uoracetátu.
Příklad 17 (6-brom-beta-karbolin-9-yl)morfolin-4-ylmethanon
Roztok produktu z příkladu 1 (125 mg, 0,51 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) byl podroben působení 0,55 ml IM vodného roztoku NaOH (0,55 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut byl přidán 4-morfol i nkarbonyl-chlorid (0,060 ml, 0,51 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla rozdělena v ethylacetátu a 5% kyselině citrónové a organická vrstva byla promyta vodou, sušena (solanka, MgSO4) a koncentrována, Reziduum bylo chromatografováno (7:3 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 105 mg (6-brom-beta-karbolin-9-yl)morfolin-4-ylmethanonu.
Příklad 18
1 (2 '-ethy lacetát)-7-chlor-p-karboIin
K suspenzi NaH (95%, 28 mg, 1,15 mmol) v N,N-dímethylformamidu (1,0 ml) byl pri teplotě 5 až 10°C přidán produkt z příkladu 12 (202 mg, 1,0 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut pri teplotě 5 až 10 °C před přidáním ethylbrom40 acetátu (0,116 ml, 1,05 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat se po dobu 1,5 hodiny a poté byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (30 ml). Produkt byl extrahován ethylacetátem (30 ml, dvakrát 15 ml) a smíchané organické extrakty byly sušeny (solanka, MgSO4) poté koncentrovány. Reziduum bylo purifikováno chromatografií (1:3 hexanethylacetát) na silikagelu za vzniku 270 mg 1 - (2'-ethylacetát)-7-chlor-p-karbolinu.
Příklad 19
-(2'-ethanoy l)-7-chlor-|3-karbo lin
K roztoku produktu z příkladu 18 (50 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu (1,7 ml) byl při teplotě
5 až 10 °C přidán IM LAH v tetrahydrofuranu (0,17 ml, 0,17 mmol). Výsledná směs byla o
míchána po dobu 2 hodin při teplotě 5 až 10 °C před přidáním ethylacetátu (0,10 ml). Směs byla následně zředěna ethylacetátem (5 ml) a pomalu podrobena působení nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Po zředění vodou (10 ml) a solankou (10 ml) byla směs extrahována ethylacetátem. Organický roztok byl sušen (solanka; MgSO4) a poté koncentrován za vzniku 42 mg l-(2'-ethanoyl)-7-chlor-p-karbolinu.
Příklad 20 l-(2'-acetyl)-7-chlor-(3-karboIin io
K roztoku produktu z příkladu 18 (107 mg, 0,37 mmol) v methanolu (MeOH, 3,7 ml) byla při pokojové teplotě přidána voda (3,7 ml) následovaná působením 1M vodného roztoku NaOH (0,41 ml, 0,41 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin a těkavé látky byly odstraněny při sníženém tlaku. Směs byla následně zředěna vodou (5 ml) a pH bylo upraveno na 5 až 6.
Precípitát byl filtrován a promyt vodou za vzniku 96 mg l-(2'-acetyl)-7-chlor-p_karbolÍnu.
Příklad 21
8-methoxy-p-karbolin
Produkt byl připraven z 6-methoxytryptaminu způsobem popsaným v příkladu 3.
Příklad 22 struktura - viz. tabulka 1
K roztoku produktu z příkladu 20 (59 mg, 0,23 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2,8 ml) byl při pokojové teplotě přidán p-nitrofenol (40 mg, 0,29 mmol) následovaný 1 -ethyl-3-<3—dimethylaminopropyl)karbodiimidem (48 mg, 0,25 mmol). Výsledná směs byla míchána při poko30 jové teplotě po dobu 1,5 hodiny a poté byl přidán hydrogenuhličitan amonný (55 mg, 0,69 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě a poté nalita do vody (20 ml). Vodná směs byla bazifikována přibližně na pH 10 pomocí K2CO3. Precípitát byl filtrován a promyt vodou za vzniku 47 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 23
8-hydroxy-2-methyl-|3-karbolin
Roztok harminu (616 mg, 2,9 mmol) v dichlorethanu (20 ml) byl podroben působení 2,0 ml 1M
BBr3 (4 mmol) v dichlormethanu, Reakční směs byla míchána při 60 ŮC po dobu 48 hodin a poté vychlazena na 0 °C před působením methanolu (5 ml). Reakční směs byla koncentrována a reziduum bylo triturováno methanolem za vzniku 413 mg 8-hydroxy-2-methyl-(3-karbolinu.
Příklad 24
6,8-dibrom-7-methoxy-p-karbolin
Roztok produktu z příkladu 30 (90 mg, 0,45 mmol) v kyselině octové (8 ml) byl podroben působení bromu (0,025 ml, 0,48 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a poté koncentrována. Reziduum bylo rozděleno v ethylacetátu a vodném roztoku
NaHCO3. Organická vrstva byla sušena (solanka, MgSO4) a koncentrována. Reziduum bylo
-10CZ 301077 B6 purifikováno pomocí chromatografie (5:4 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 3 mg 6,8—dibrom-~7-methoxy-p-karbolinu.
Příklad 25 struktura - viz. tabulka 1
Roztok produktu z příkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) byl podroben působení K2CO3 (100 mg) a terc-butyl-bromacetátu (0,040 ml, 0,27 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a vodě. Organická to vrstva byla sušena (solanka; MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografii (1:1 hexan-ethylacetát) na silikagelu za vzniku 20 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 26 struktura - viz. tabulka 1 15
Roztok produktu z příkladu 23 (50 mg, 0,25 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) byl podroben působení K2CO3 (100 mg) a benzylbromidu (0,030 ml, 0,25 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla sušena (solanka; MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografii (1:1 hexan-ethylacetát) na silikagelu za vzniku 12 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 27
7-ethoxy-2-methyl-p-karbolin
Roztok produktu z příkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) byl podroben působení K2CO3 (100 mg) a ethyljodidu (0,029 ml, 0,36 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla sušena (solanka; MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografii (1:1 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 20 mg 7-ethoxy-2-methyl-p-karbolinu.
Příklad 28
7-brom-2-methyl-(3-karbolin
Sloučenina byla připravena z harmanu způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 29 struktura - viz. tabulka 1
Roztok produktu z příkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) byl podro40 ben působení K2CO3 (100 mg) a acetanhydridu (0,034 ml, 0,36 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla sušena (solanka; MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografii (1:1 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 18 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 30
7-methoxy-(3~karbolin
Sloučenina byla připravena z 5-methoxytryptaminu způsobem popsaným v příkladu 3.
Příklad 31 8-fluor-p-karbolin
Sloučenina byla připravena z 6-fluortryptaminu způsobem popsaným v příkladu 3.
Příklad 32
7-brom-2-methyl-8-methoxy-(3-karbolin
Sloučenina byla připravena z harminu způsobem popsaným v příkladu 1.
io
Příklad 33
7-hydroxy-(3-karbol in
Sloučenina byla připravena z produktu z příkladu 30 způsobem popsaným v příkladu 23.
Příklad 34
7-chlor-8-fluor-(3-karboIÍn
Sloučenina byla připravena z produktu z příkladu 31 způsobem popsaným v příkladu 12.
Příklad 35
7-methoxy-1 -methy 1-p-karbolin
Sloučenina byla připravena z produktu z příkladu 30 způsobem popsaným v příkladu 11.
Příklad 36 - 9-chlor-8-methoxy-P-karbolin-trifluoracetát a Příklad 37 - 7,9-dichIor-8-methoxy-[3-karbolin-triťluoracetát
Roztok produktu z příkladu 21 (195 mg, 1,0 mmol) v 1M HCI (3 ml) byl po částech podroben působení N-chlorsuccinimidu (270 mg, 2 mmol) a výsledný roztok byl míchán při teplotě 60 až 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla podrobena odpařování a surový produkt byl purifikován pomocí preparativní HPLC s použitím C]g-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 50:50) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Čisté frakce každého z produktů byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 79 mg 9-chlor-8-methoxy-p-karbolin-trifluoracetátu a
51 mg 7,9-dichlor-8-methoxy-|3-karbolin-trifluoracetátu.
Příklad 38
7.9- dichlor-8-hydroxy-(3-karbolin
Směs produktu z příkladu 37 (590 mg, 2,21 mmol) v methylenchloridu (25 ml) byla při teplotě 35 °C působení roztoku BBr3 v methylenchloridu (1M, 6 ml, 6 mmol). Po zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin byla reakční směs podrobena působení methanolu (5 ml) a poté koncentrována. Reziduum bylo suspendováno v 60% roztoku NaHCO3, produkt byl filtrován a promyt vodou za vzniku 500 mg 7,9-dichlor-8-hydroxy-(3-karbolinu.
Příklad 39
7.9- dichlor-8-ethoxy-(3-karbolin
-71 CZ 301077 B6
Směs produktu z příkladu 38 (35 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (100 mg a ethyljodidu (0,014 ml,
0,17 mmol) v acetonu (5 ml) byla míchána v uzavřené reakční zkumavce při pokojové teplotě po dobu 3 dní. Po koncentraci reakční směsi bylo reziduum rozděleno v ethylacetátu a vodě. Orga5 nicka vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována za vzniku surového produktu. Surový produkt byl podroben chromatografíi (5% methanol v chloroformu) na sílikagelu za vzniku 8 mg
7,9-dichlor-8-ethoxy~(3-karbolinu,
Příklad 40 i o 7-chlor-8-ťluor-p-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 31 (78 mg, 0,42 mmol) v 1M HCI (1 ml) byl po částech podroben působení N-chlorsuccinimidu (115 mg, 0,9 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě 60 a 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla odpařena a surový produkt byl purifikován pomocí preparativní HPLC s použitím C^-zhústěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 50:50) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 33 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 41 - 6-trifluormethyl-9H-beta-karbolin-l-ol a
Příklad 42 - 7-trifluormethyl-p-karbolin
Roztok 3-hydroxy-2-piperidonu (96 mg, 0,83 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl při pokojové teplotě podroben působení Dess Martinova činidla (352 mg, 0,85 mmol) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po filtraci soli z reakční směsi, byl keton v roztoku podroben půso25 bení 4-trifluormethyl-fenyl-hydrazinu (145 mg, 0,83 mmol). Po 15 minutách byl přidán hexan (20 ml) a hydrazon byl shromážděn pomocí filtrace. Tento surový hydrazon byl zahříván při teplotě 95 °C v kyselině mravenčí (70%, 10 ml) po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla podrobena odpařování a reziduum bylo podrobeno chromatografií (ethylacetát) na sílikagelu za vzniku 60 mg dÍhydro-l-hydroxy-7-trifluonnethyl-p-karbolinu.
Část dihydro-l-hydroxy-7-trifluormethyl-p-karbolinu (6 mg) v xylenech (1 ml) byla podrobena působení paladia na uhlí (10%, 7 mg) a směs byla zahřívána při 50 °C po dobu 1 týdne. Reakční směs byla po filtraci přes celit koncentrována a reziduum bylo podrobeno chromatografíi (1:1 hexan-ethylacetát) na sílikagelu za vzniku 1 mg l-hydroxy-7-trifiuormethyl-p-karbolinu.
Část dihydro-l-hydroxy-7-trifluormethyl-p-karbolinu (25 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla podrobena působení roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (IM, 0,5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 60 °C po dobu 6 hodin před tím, než byla podrobena působení vody (5 ml) a extrahována ethylacetátem (třikrát 10 ml). Smíchané organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány za vzniku tetrahydro-7-trifluoimethyl-p-karbolinu. Tato látka byla zpracována v xylenech (5 ml) a podrobena působení palladia na uhlí (10%, 15 mg). Směs byla míchána při teplotě 150 °C po dobu 48 hodin před tím, než byla filtrována přes celit a koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografií (ethylacetát) na sílikagelu za vzniku 5 mg 7-trifluormethyl-[3-karbolinu.
Příklad 43
7-chlor-9-(niethylamino)-fT-karbolin
Roztok produktu z příkladu 15 (50 mg, 0,23 mmol) ve směsí AcOH/methanol (1%, 3 ml) byl podroben působení natriumkyanborohydridu (30 mg, 0,46 mmol) následovaného formaldehydem (37%, 0,017 ml, 0,23 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 36 hodin a poté zředěna nasyceným roztokem NaHCO3 (9 ml). Po míchání po dobu 15 minut byl surový produkt filtrován a promyt vodou. Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 13 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 44
7-chlor-9-(dimethylamino}-(3-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (50 mg, 0,23 mmol) ve směsi AcOH/methanol (1%, 3 ml) byl podroben působení natriumkyanborohydridu (30 mg, 0,46 mmol) následovaného formaldehydem io (37%, 0,060 ml, 0,69 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 36 hodin a poté zředěna nasyceným roztokem NaHCO3 (9 ml). Po míchání po dobu 15 minut byl surový produkt filtrován a promyt vodou. Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 40 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 45
7-chlor-9-{tnethylsulfonylamino)-p-karbolin-trifIuoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (0,5 ml) byl podroben působení methansulfonylchloridu (0,024 ml, 0,30 mmol) ve dvou porcích po 30 h. Reakční směs byla zředěna vodou (5 ml) a surový produkt byl sebrán a promyt vodou (několikrát). Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 16 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 46
7-chlor-9-(propionylamino)-P-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení propionylchloridu (0,015 ml, 0,17 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 4 hodin byla reakční směs zředěna vodou (9 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (1 ml). Surový produkt byl sebrán a promyt vodou (několikrát). Surový produkt byl purifikován pomocí preparativní HPLC s použitím Cj «-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 50:50) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 21 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 47
7-chlor-9-(benzoylamino)-|3-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení benzoylchloridu (0,020 ml, 0,17 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 4 hodin byla reakční směs zředěna vodou (9 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (1 ml). Surový produkt byl sebrán a promyt vodou (několikrát). Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 12 mg 7-chíor-9-(benzoylamino)-p-karbolin-trifiuoracetátu.
Příklad 48
7-chlor-9-(acetylmethylamino)“P-karbolÍn-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 43 (19 mg, 0,082 mmol) v pyridinu (0,40 ml) byl podroben působení so acetanhydridu (0,037 ml, 0,36 mmol) ve dvou porcích po 48 h. Reakční směs byla následně
- 77 .
koncentrována do sucha a reziduum souběžně odpařováno s AcOH za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 49
7-chIor-9-(4“fluorbenzoylamino)-p~karboIin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení 4-ťluorbenzoylchloridu (0,018 ml, 0,17 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu ío 18 hodin byla reakční směs zředěna vodou (10 ml). Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 50 - struktura viz tabulka 1
Studený (3 až 5 °C) roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) a pyridinu (0,014 ml, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu (0,7 ml) byl podroben působení fenylchlorformiátu (0,018 ml, 0,145 mmol). Po míchání pri pokojové teplotě po dobu 2 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a pufru (pH 7,2). Organická vrstva byla sušena (solanka, Na2SO4) a koncentrována za vzniku 43 mg fenylkarbamátu. K roztoku fenylkarbamátu (30 mg, 0,089 mmol) v dimethyl20 sulfoxidu (0,5 ml) byl přidán 2-methoxyethylarnin (0,010 ml, 0,10 mmol). Po míchání pri pokojové teplotě po dobu 30 minut byla surová reakční směs purifikována způsobem popsaným v příkladu 46, Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 21 mg cílové sloučeniny.
Příklad 51
7^hlor-9-(methoxyacetylaminoH3-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení methoxyacetylchloridu (0,016 ml, 0,18 mmol). Po míchání pri pokojové teplotě po dobu 2 hodin byla reakční směs zředěna vodou (10 ml). Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 32 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 52
7-chlor-9~(3-methoxybenzoxylamino)-fl-karbolinu
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení m-anisoylchloridu (0,027 ml, 0,19 mmol) ve dvou porcích po 6 h. Reakční směs byla následně zředěna vodou (10 ml) a surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46.
Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 33 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 53
7-chlor-9-<4-methoxybenzoxylamino)-f3-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení p-anisoy lchloridu (37 mg, 0,22 mmol) ve dvou porcích po 24 h. Reakční směs byla následně zředěna vodou (10 ml) a surový produkt byí purifikován způsobem popsaným v příkladu 46.
Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 24 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Λ J
Příklad 54
7-chlor-9-(methylkarbamoylamino)“p-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení p-anisoylchloridu (0,017 ml, 0,21 mmol) ve dvou porcích po 4h. Reakční směs byla následně zředěna vodou (10 ml) a surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 35 mg sloučeniny uvedené v názvu.
io
Příklad 55 chlor 9-(isovalerylamino)-p-karbolÍn-triřluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení isovalerylchloridu (0,033 ml, 0,28 mmol) ve dvou porcích po 24 h. Reakční směs byla následně zředěna vodou (10 ml) a surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 52 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 60
N-(6-chlor-9H-P-karbolin-8-yl)nikotinamid
K roztoku norharmanu (2,0 g, 11,9 mmol) ve vodě (89 ml) a 1M vodném roztoku HCl (29,8 ml, 29,8 mmol) byl po částech přidán N-chlorsuccinimid (3,17 g, 23,8 mmol). Výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a poté při teplotě 0 až 5 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (100 ml) a opatrně bazifikována pevným uhličitanem draselným (4,3 g), Po míchání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byl produkt sebrán a promyt vodou. Surový produkt v chloroformu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a po ochlazení na 15 °C filtrován za vzniku 2,05 g 7-chlor-|3-karbolinu.
Směs 7-chlor-J3-karbolinu (500 mg, 2,48 mmol) v koncentrované kyselině dusičné (20 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Reakční směs byla opatrně nalita do studené (3 až 5 °C) vody (50 ml) a po míchání po dobu 2 hodin byl sebrán precipitát. Pevná látka byla suspendována v nasyceném vodném roztoku NaHCO3 (50 ml) a míchána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Produkt byl filtrován a promyt vodou za vzniku 550 mg 7-chlor-9-nitro-p-karbolinu.
K suspenzi 7-chlor-9-nitro-P-karbolinu (548 mg, 2,22 mmol) v ethanolu (14 ml) byl při teplotě 65 až 70 °C přidán dihydrát chloridu cíničitého (2,5 g, 11,1 mmol). Poté byl po kapkách přidán 6M vodný roztok HCl (14 ml). Směs byla míchána při 70 až 80 ŮC po dobu 3,5 hodiny a poté byla pomalu rozdělena do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Vodná fáze byla extrahována (dvakrát) a smíchané organické roztoky byly sušeny (solanka, NaSO4) a koncentrovány za vzniku 484 mg 9-amino-7-chlor-[3-karbolinu.
Ke studenému (3 až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlor-p-karbotinu (2,75 g, 12,7 mmol) v pyridinu (150 ml) byl přidán hydrochlorid nicotinylchloridu (2,82 g, 15,8 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát se na pokojovou teplotu a míchána 20 hodin předtím, než byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a 1M NaOH (25 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě byla směs nalita do vody (200 ml). Směs byla ponechána stát po dobu 1 hodiny a poté byl produkt filtrován za vzniku 3,80 g sloučeniny uvedené v názvu, a to, po promytí vodou a sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě.
Příklad 68
N-(6-xh]or-7-inethoxy-9H-[5-karbolin-8-yl)-nikotinamid
Směs 6-methoxytryptaminu (9,10 g, 47,8 mmol) v ethylacetátu (40 ml) a pufru NaOAc (40 ml) o pH 4,5 byla podrobena působení hydrátu kyseliny glyoxalové (5,30, 57,6 mmol). Směs byla důkladně míchána po dobu 2 dní a poté zředěna hexanem (40 ml). Produkt byl filtrován a promyt vodou a směsí (1:1) hexan-ethylacetát, Surový produkt byl po filtraci horkého methanolového roztoku krystalizován z methanolu.
io Surový produkt (11,5 g) uvedený výše v 6N HCI (100 ml) byl třikrát podroben působení koncentrované HCI (5,0 ml), pokaždé 15 minut během zahřívání pod zpětným chladičem. Po zahřívání pod zpětným chladičem po celkovou dobu 1 hodiny byla reakční směs koncentrována za vzniku rezidua. Toto reziduum bylo suspendováno a podrobeno působení ultrazvuku v 10% vodném roztoku Na2CO3 (300 ml) a filtrováno za vzniku volného aminu (7,20 g). Výše uvedený amin byl zahříván pod zpětným chladičem v xylenech (200 ml) a pyridinu (100 ml) s 10% palladiem na uhlí (3 g) po dobu 5 hodin. Horká reakční směs byla filtrována přes celit a filtrát byl koncentrován za vzniku 6,38 g 8-methoxy-p-karbolinu.
Ke směsi 8-methoxy-(3-karbolinu (1,0 g, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán
N-chlorsuccinimid (0,70 g, 5,2 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu hodin předtím, než byla koncentrována a reziduum promyto směsí 1:1:1 10% Na2CO3, hexanu a ethylacetátu (400 ml). Výsledné reziduum bylo triturováno xyleny za vzniku 677 mg 7-chlor8-methoxy-(3-karbolinu.
Roztok 7-chlor-8-methoxy-f3-karbolirtu (677 mg, 2,9 mmol) v kyselině trifluoroctové (10 ml) byl podroben působení NaNO3 (260 mg, 3,06 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě a poté koncentrována. Surový produkt byl podroben chromatografii na silice za použití eluce gradientem 5 až 10% methanolu v chloroformu za vzniku 463 mg 7-chlor-8-methoxy-9-nitro-|3-karbolinu.
Roztok 7-chlor-8-methoxy-9-nitro-p-karbolinu (460 mg, 1,66 mmol) v ethanolu (25 ml) byl podroben působení SnCl2.2H2O (450 mg, 2,00 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu hodin při teplotě 65 °C a poté koncentrována. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagel za použití eluce gradientem 5 až 10% methanolu v chloroformu za vzniku 410 mg
7-chlor-8-methoxy-9-nitro-(3-karbolinu.
Roztok 7-chlor-8-methoxy-9-nitro-p~karbolinu (21 mg, 0,085 mmol) v pyridinu (1 ml) byl podroben působení hydrochloridu nicotinylchloridu (54 mg, 0,30 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (5 mg). Po míchání při teplotě 95 až 100 °C po dobu 7 hodin byla reakční směs koncen40 trována, reziduum bylo suspendováno pomocí 10% Na2CO3 a poté podrobeno chromatografii na silice za použití eluce gradientem 5 až 10% methanolu v chloroformu za vzniku 4,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 82
N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-3,4-difluorbenzamid
Ke studenému (3 až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlor-|3-karbolmu (2,50 g, 11,5 mmol, připraveného v příkladu 60 výše) v pyridinu (130 ml) byl přidán 3,4-difluorbenzoylchlorid (1,67 g, 13,25 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát se na pokojovou teplotu a míchána 20 hodin předtím, než byla reakční směs zředěna vodou (60 ml) a 1M NaOH (15 ml). Po míchání po dobu hodin při pokojové teplotě bylo pomocí 1M HCI upraveno pH směsi na 8 až 9 a poté byla směs nalita do vody (250 ml). Směs byla ponechána stát po dobu 30 minut a poté byl produkt filtrován
X za vzniku 3,95 g sloučeniny uvedené v názvu, a to, po promytí vodou a sušení za sníženého tlaku při teplotě 55 až 60 °C.
Příklad 83
6-chlor-N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamÍd
Ke studenému (3 až 5 °C) roztoku 9-amino-7-chlor-p-karbolinu (1,40 g, 6,45 mmol, připraveného v příkladu 60 výše) v pyridinu (72 ml) byl přidán 6-chlomikotinylchlorid (1,30 g, 7,42 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát se na pokojovou teplotu a míchána 16 hodin to předtím, než byla reakční směs zředěna vodou (60 ml) a ÍM NaOH (8 ml). Po míchání po dobu 40 hodin při pokojové teplotě byla směs nalita do vody (200 ml), Směs byla ponechána stát dobu 30 minut a poté byl produkt filtrován za vzniku 2,20 g sloučeniny uvedené v názvu, a to, promytí vodou a sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě.
Tabulka 1 ukazuje strukturu sloučenin připravených podle předešlých příkladů provedení vynálezu.
8.R
Tabulka 1
| Přiklad | --- Struktura | Empirický vz, | MS (M+H) |
| 1 | -Cep' | CttHrSrNa | 246 |
| 2 | C-oHeBrNaO | 290 | |
| 3 | Fxxp | Ο,,Η,ΡΝϊ | 16/ |
| 4 | HCI | CuH.sCINj | 211 |
| 5 | C12H7N3 | 194 |
. 77 CZ 301077 B6
| iPříklad | Struktura ! | t ; Empirický vz , | MS (M+H) ! |
| 6 | H-CI i | C-nHgCiNaOji J 1 ř ! 1 | 214 |
| 7 | ř*^V-x «Λγί' F | Ο,,Η^,Ν,Ο* ( f 1 i | 213 ί i i i ! I |
| δ | N HC| | ChHtBTiCINí | 327 i j í |
| 0 ! | Ο,,ΗβΟϊΝ, | 238 | |
| w | is==.o Μ/=<^Ο | CtjHjBfNaQjS | 323 |
| 11 | CtaHeBrNj | 262 | |
| 12 | V<;C> | C^HrCíNa | 204 |
| 13 | CuHsCINiO | 243 |
η
| Přiklad | Struktura | Empirický vz. | -1 MS (M+H) |
| 14 | CnHeCINgOs | 249 | |
| 15 | CnHaCIN3 | 219 | |
| 16 | & «s «= | C15H11CIF3N3O3 | 261 |
| 17 | C-ieHuBrNjOž | 361 | |
| 18 | <=> | CiSHi3CIN2O2 | 290 |
| 19 | C«H,iCIN2O | 248 | |
| 20 | '^ťEJx. | c,3h9cin2o2 | 262 |
| 21 | h3c<cj0^-5^ | C12H10N2O | 199 |
-79.
| Příklad | Struktura | Empirický vz. | MS (M+H) | |
| 22 | ot | <L> | Ci3H10CIN3O | 261 |
| 23 | jQ | N O-fe | C12H10N2O | 199 |
| 24 | Bř* | Br z=í\ ‘IN | C-ttHeB^NžO | 257 |
| 25 | «cr | rsf | CieHaoN^Oa | 313 |
| 26 | St>p-//** cm, | C19H16N2O | 289 | |
| 27 | Γ | S^^TM CHj | C14H14N2O | 227 |
| 28 | “<G | o-b | CííHgBrNz | 262 |
CZ 301U77 Bb
| 29 | ΟμΗ^Ν^Ο^ | 241 | |
| 30 | ι-**? | CijHtqNzO | 199 |
| 31 | xP | c„htfn2 | 187 |
| 32 | CH, | CfsHnBrHiO | 292 |
| 33 | WO ux> řbá | CnHaNjO | 1$5 |
| 34 | C-iHeCIFN2 | 222 | |
| 35 | C13H12N2O | 213 | |
| 36 | c14h10cíf3nzo3 | 348 | |
| 37 | -p /. «1 *ρ | CnHíCfeF/JA | 382 |
-31 CZ 301077 B6
| Ί 38 | r HO— | p: Ol | í> | CuH6C12N2O | 254 ! ! i |
| 35 U- _ | OJ Cl | TpCZ/* | CisHioCfeNíO | 282 i 1 1 i | |
| 40 | o | CnHeCIFNí | 222 J | ||
| Q~ OH | C12H7F1N2O | 253 i 1 í l 1 i | |||
| 42 : | o~ | C^HyFjNj | 237 i | ||
| 43 t i | eV+^1' WO | CuHuCIFaNaOs | 347 j | ||
| 44 | CM, | ” >-L.. F | C1SH11CÍF3N3O2 | 361 | |
| 45 | o <=> | °=\ - to | CííHuCIFjNaO^S | 411 | |
| 46 f ' | O | >N r y+ | C.eHwCIFaNaOa | 389 | |
| 47 i i | 2QC | ^>4. wT Γ | C20H ^CIFgNaOs | 437 j |
CZ 3U1U77 Bb
| — 46 | ‘y;y | —---- C16H13CIF.3N3O3 | 388 | í 1 |
| 49 | ^rN VV ó f-o | CaoHtzCIFíNaOa í | 454 j ! |
| 50 | '-M | C,eH,8CIF3N«O4 | 443 í |
| 51 | HLp^ --& « >-· yv | C,3H13C1F5N3O4 | 404 |
| 52 | CžíHisClFaN^CXi | 46 Z | |
| 53 | ZZ^ yv | CjiHisCIF3NsO4 | 467 |
| 54 | O HO ** | C-ieHuCIFaNaQ* | 391 |
| ; 55 i | yv | CisH^CIFsIWs | 416 i i * 1 í |
-33CZ 301077 B6
| 56 | o/W3 v·' | Cj^HížCÍFgN^Og | 323 1 |
| 57 | CeHwOFjNA ! i | 302 | |
| 59 | aZ * | CttH„CI2NíOí | 33S |
| 59 | a | CwHttChNa^ | 367 ί i |
| eo | O^V< | CtfHts^lF/lfOs | 323 |
| 61 | C20H1 aCIFJM^Oa | 340 | |
| 62 | CjoHijCIF^A | 340 |
J
| 63 4 i | δ3Ν | CižKftNjOi | 244 |
| 64 | Ct | C^/Wí | 506 |
| 65 | Ck HCl V^Í-Q^O 0 | CmH„CW> | 344 |
| 66 | η,^Λ^Ο | C„l%CINřO | 234 |
| 67 | CK H,c>>--Áp£7^O H jN | CijHtfCW) | 249 |
| «8 | •O | CuHnONA | 353 |
| 69 | o^-v· 0 | <^(H,4CIFsNA | 349 |
| ’ 70 | cr N | Ο,Η,οΟ,ΝίΟ, | 298 |
- 35 CZ 301077 B6
| Příklad | Struktura | Empirický vz. | MS (M+H) |
| 71 | CHj Cl<__ 0—S 0 | C2oH16CIN303 | 383 |
| 72 | 0* | CwHuCI^O | 348 |
| 73 | 0 | C1flH„ClN4O | 348 |
| 74 | 0 | Ci9HiiCIFaN3O | 391 |
| 75 | a o/z | c16h10cin3o2 | 313 |
| 76 | a o' | C16H,oCINjOS | 329 |
| 77 | ’ 0 | c1aH1t0F3N302 | 395 |
| 78 | y\5^N | C20H20C1N5O | 383 |
| Příklad | Struktura | Empirický vz. | MS (M+H) |
| 79 | CK 0 | CisHsCINaOj | 314 |
| 80 | ct v oz | C^HnClN^Oz | 328 |
| 81 | c,8h,2ci2n2o | 344 | |
| 82 | CK 0 | C1flH10CÍF2N3O | 359 |
| 83 | \ oz | C17H10CI2N4O | 358 |
| 84 | ci H | CuHiíCy^O | 296 |
| 85 | ax / \—PpTd— O H | C^HuCbNjO | 310 |
| 86 | CL s M70 O'-' 0 | c17h12cin3os | 343 |
- 17CZ 301077 B6
| Příklad | Struktura | Empirický vz. | MS (M+H) |
| 87 | a. 0 | C17H11CIN4O | 323 |
| 88 | ax_. ó Q H | CigHioClNgO | 323 |
| 89 | CL 0 | C19H12CIN5O3 | 367 |
| 90 | Ck rv Cč^O· °Ύ | C2oHieCIN302 | 366 |
| 91 | a p—2^ 9 ^- r-H 0 | C13H8CIN3O2 | 274 |
| 92 | a | CieHuCIjNzO | 322 |
| 93 | CK Γ~ \ _/ H'c h,c | Ci7H19CI2N3O | 353 |
| 94 | °A__ HlC'0^^ON a | C,2HsCIN3O3 | 279 |
| 95 | HjN H^-5^O a | c12h10cin3o | 248 |
| Příklad | Struktura | Empirický vz. | MS (M+H) |
| 96 | a | Ci8H18CI2N2O | 350 |
| 97 | cx Η-Cl /^\ VXXíř | Ci8H15CI3N4O | 337 |
| 98 | Ck H σ 4. Ý />n / V-N H-a H.C f | C15H17CI3N4O | 290 |
| 99 | CL· M_V 0 | CieH,3CIN4O2 | 330 |
| 100 | Ck Q. QrO | C19H14C1N3O2 | 353 |
| 101 | oa\ a | Οι3ΗβΟΙ2Ν202 | 296 |
| 102 | 0 α\_ H c—K <* JL | C i gH i oC!2N203 | 338 |
| 103 | ( _s 0 | c16h13cin4o2 | 330 |
-1«.
| 104 | CL· γΡΥ 0 | CuHnCIN.Oj | 1 340 1 |
| ; 105 ř F i i i | CC CH, X t 1 /3 o vÍa^* HjC CM, 0 | C»H,qCINfO | 383 |
| 106 | CwHttClNsO | 341 | |
| 107 | |( αΧ^ψ_^η θΛ | CjbHmCíNsO | 358 |
| 108 | αχ __ | C«HttaN*O | 338 |
| 109 | CvKhCWmOí | 340 | |
| 110 | Ύα M 0 a | C,7H«GN40í | 342 |
ΊΛ
CZ JUIV77 BĎ
| Příklad | Struktura | Empirický vz. | MS (M+H) |
| 111 | CL· y- 0 | C16H12CIN3O3 | 331 |
| 112 | α χ o 0 | C,7HniCIFN3O2S | 377 |
| 113 | 0 | C^HuBrCINsO | 401 |
| 114 | a x H , C . ' F | C19Hi3CIFN3O2 | 371 |
| 115 | a H 0—-X V* „-= O »- | C17IA3CI3M4O2 | 339 |
| 116 | 0 | CieHuCUNaO | 357 |
| 117 | <3 | C,7HleCIN3O | 314 |
-41 CZ 301077 B6
| Příklad | Struktura | Empirický vz. | MS (M+H) |
| 118 | N c | C18H12CI2N4O2 | 388 |
| 119 | CL N | C15H11CIN4O3 | 343 |
| 120 | h.c N | c19h12cif2n3o2 | 390 |
| 121 | O | c,7h12cin5o | 339 |
Farmakologické příklady
IkB-kinázová ELISA
Při analýze in vitro se k detekci a stanovení inhibičního účinku vůči IkBa-kinázovému komplexu u farmakologických činidel, u nichž se tento účinek předpokládá, používá biotinylovaný polypeptid obsahující jak Ser32, tak Ser36, IkBa a specifická protilátka vázající se pouze k fosforylované formě polypeptidů, která je buď monoklonální, nebo polyklonální (jako komerčně dostupné protilátky anti-fosfoserin32 IkBa od New England Biolabs, Beverly, MA, USA, kat. #9240).
Jakmile se vytvoří komplex protilátka-fosfo-polypeptid, lze komplex detekovat mnohými analytickými metodami využívajícími například radioaktivity, luminiscence, fluorescence nebo optické absorbance. Při použití metody ELISA lze komplex imobilizovat buď pomocí desky vázající biotin (jako je např. deska potažená Neutravidinem) a poté detekovat pomocí sekundární protilátkou konjugovanou k HRP, nebo pomocí desky vázající protilátku (jako je deska potažená
Proteinem-A) a poté detekovat pomocí proteinu vázajícího biotin konjugovaného k HRP (jako je
Streptavidin-HRP). Hladinu účinku lze korelovat se standardní křivkou za použití syntetického fosfopeptidu odpovídajícího substrátovému polypeptidu.
Experiment
IkBa-kinázový komplex byl připraven nejprve rozředěním 10 ml frakce S100 extraktu buněk HeLa S3 pomocí 40 ml 50mM kyseliny 4-(2-hy droxy ethy l)-l-p i perazinethansulfonové (HEPES) o pH 7,5. Poté byl přidán 40% síran amonný a byla provedena inkubace na ledu po dobu 30 minut. Vysrážená peleta byla opětovně rozpuštěna pomocí 5 ml SEC pufru (50 mmol HEPES o pH 7,5, 1 mmol dithiothreitolu (DTT), 0,5 mmol kyseliny ethylendíamintetraoctové (EDTA), 10 mmol 2-glycerofosfátu), vyčištěna odstřeďováním při 20000 x g po dobu 15 minut a filtrací přes 0,22pm filtrační jednotku. Vzorek byl naplněn do 320 ml sloupce Superose-ó FPLC (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Švédsko), vyváženého pomocí SEC pufru, pracujícího při rychlosti toku 2 ml/min při 4 °C. K aktivaci byly použity frakce obsahující markéry o molekulové hmotnosti 670000. Pool obsahující kinázu byl poté aktivován inkubací s 100 nmol ΜΕΚΚΙΔ, 250 pmol MgATP, 10 mmol MgCl2, 5 mmol DTT, 10 mmol 2-glycerofosfátu,
2,5 pmol Microcystin-LR, po dobu 45 minut při 37 °C. Aktivovaný enzym byl až do dalšího použití uchováván při teplotě -80 °C. Na jamku devadesátišestijamkové desky byly sloučeniny v různých koncentracích ve 2 pl dimethylsulfoxidu předinkubovány po dobu 30 minut při 25 °C se 43 pl aktivovaného enzymu zředěného [1:25] analyzačním pufrem (50 mmol HEPES o pH 7,5, 5 mmol dithiothreitolu (DTT), 10 mmol MgCl2, 10 mmol 2-glycerofosfátu, 2,5 pmol Mycrocystin-LR). Do každé jamky bylo přidáno 5 pl peptidového substrátu (biotín-(CH2)6-DR25 HDSGLDSMKD_CONH2) ve 200 pmol zásobního roztoku, vše bylo inkubováno po dobu 1 hodiny a poté podrobeno působení 150 pl 50 mmol HEPES o pH 7,5, 0,1% BSA, 50 mmol EDTA, plus [1:200] protilátky. Tyto kinázové reakční vzorky a fosfopeptidové kalibrační standardy (biotín-(CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2, postupně zředěné v analyzačním pufru) ve 100 pl na jamku byly přeneseny na desku s Protein-A (Pierce Chemical Co., Rockford,
IL, USA) a inkubovány po dobu 2 hodin za protřepávání. Následně po 3 promytích fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného (PBS) bylo po 30 min přidáno 100 pt Streptavidinu (0,5 pg/ml) konjugovaného s HRP (křenová peroxidáza) zředěného 50mM HEPES/0,1% BSA. Po pěti promytích pomocí PBS bylo přidáno 100 pl TMB substrátu (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) a byl zastaven vznik zbarvení přidáním 100 pl 0,18M
H2SO4. Signály absorbance byly zaznamenávány pri 450 nm. Standardní kalibrační křivky byly přizpůsobeny pomocí lineární regrese za použití rovnice dávka-odpověď se čtyřmi parametry. Na základě těchto standardních křivek byly vypočteny hladiny kinázové aktivity, za účelem stanovení ínhíbičního účinku farmakologických činidel, u nichž se tento účinek předpokládá.
Následující tabulka 3 ukazuje výsledky.
Sloučenina podle příkladu 121 vykazuje IC50 ve výši 1,7 pM.
-4Ί CZ 301077 B6
Tabulka 3
Inhibice kinázy při koncentraci látky IC3o v μΜ
| Příklad | IkB-ki- náza lC50 | Příklad | IkB-ki- náza IC50 | Příklad | IkB-ki- náza ICSo | Příklad | IkB-ki- náza IC50 |
| 1 | 0,4 | 31 | 3,3 | 61 | 0,94 | 91 | 2,3 |
| 2 | 0,4 | 32 | 4,6 | 62 | 0,38 | 92 | 0,4 |
| 3 | 1 | 33 | 1,5 | 63 | 1/3 | 93 | 1/3. |
| 4 | 2,5 | 34 | 1 | 64 | 0,11 | 94 | 0,64 |
| 5 | 1 | 35 | Γ 3,5 | 65 | 0,10 | 95 | 1,0 |
| 6 | 3 | 36 | 1,4 | 66 | 0,7 | 96 | 1,3 |
| 7 | 65 | 37 | 0,15 | 67 | 0,5 | 97 | 0,69 |
| 8 | 0,2 | 38 | 11 | 68 | 0,16 | 98 | 0,9 |
| 9 | 0,2 | 39 | 0,1 | 69 | 3,0 | 99 | 0,09 |
| 10 | 0,4 | 40 | 2 | 70 | 0,36 | 100 | 1,5 |
| 11 | 0,7 | 41 | 2,2 | 71 | 3,0 | 101 | .1/8 . |
| 12 | 0,4 | 42 | 0,8 | 72 | 0,58 | 102 | 0,8 |
| 13 | 0,5 | 43 | 1 | 73 | 0/4 | 103 | 0,31 |
| 14 | 4 | 44 | 2 | 74 | 3,8 | 104 | 1/0 |
| 15 | 0,8 | 45 | 8,3 | 75 | 0,29 | 105 | 0/4 |
| 16 | 0,3 | 46 | 0,3 | 76 | 0,9 | 106 | 0,6 |
| 17 | 5 | 47 | 0,6 | 77 | 4,4 | 107 | 0,4 |
| 18 | 23 | 48 | 4 | 78 | 2,3 | 108 | 2,1 |
| 19 | 3 | 49 | 0,22 | 79 | 0,18 | 109 | 2,1 |
| 20 | 14 | 50 | 10 | 80 | 0,31 | 110 | 0,3 |
| 21 | 1,8 | 51 | 0,6 | 81 | 0,25 | 111 | 0,54 |
| 22 | 15 | 52 | 0,6 | 82 | 0,15 | 112 | 0,93 |
| 23 | 22 | 53 | 1,4 | 83 | 0,06 | 113 | 0,64 |
| 24 | 4,6 | 54 | 0,7 | 84 | 0,1 | 114 | 2,1 |
| 25 | 31 | 55 | 0,8 | 85 | 0/2 | 115 | 4,6 |
| 26 | 12 | 56 | 0,27 | 86 | 0,7 | 116 | 1,8 |
| 27 | 4,5 | 57 | 4,3 | 87 | 0,75 | 117 | 0,67 |
| 28 | 11 | 58 | 0,33 | 88 | 0,28 | 118 | 0,12 |
| 29 | 40 | 59 | 3,2 | 89 | 0,57 | 119 | 0,6 |
| 30 | 5,2 | 60 | 0,052 | 90 | 1,4 | 120 | 0,4 |
Myší heterotopický srdeční transplantační model
U myšího heterotopického srdečního transplantačního modelu napříč všemi histokompatibilitními bariérami (BALB/c^C57BL/6 nebo B6/129) je přežití štěpu obvykle omezeno na 7J ± 0,4 dne (průměr ± směrodatná odchylka, alloštěpy nO) (viz. například Hancock WW, Sayegh MH, Zheng io XG, Peach R, Linsley PS, Turka LA, Costimulatory function and expression of CD40-ligand,
CD80 a CD86 or in vascularized murine cardiac allograft rejection, Proč. Nati. Acad. Sci. (USA)
93, 1996, str. 13967 až 13972; a Hanckock W. W., Buelow R., Sayegh Μ. H., Turka L. A.,
Antibody-induced transplant arteriosclerosis is prevented by graft expression of anti-oxidant and anti-apoptotic genes. Neture Med. 4, 1998, str. 1392 až 1396).
Byl testován účinek orálního podávání sloučenin podle příkladů 49 a 60 pomocí 25 mg/kg/den po dobu 14 dní, počínajících při transplantaci na uvedeném zvířecím modelu. Zatímco štěpy u zvířat užívajících nosič, tj. methy lcelulózu, byly odmítnuty po 7 dnech (6,7 ± 0,8), Štěpy u myši ošetřované sloučeninou 49 přežívaly přibližně 15 dní (15,3 ± 0,6), a Štěpy u zvířat užívajících slouče20 ninu 60 přežívaly po dobu 20 dní (20±l). Aktuálně použité imunosupresivní terapie byly u transplantací omezeny účinností nebo/a značnou toxicitou. Působení na IkB-kinázu pomocí těchto činidel významně prodlužuje přežití alloštěpu, aniž by s tím byla spojena toxicita.
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
1. skupinu -CN,
1. atom vodíku,
1. alkylovou skupinu obsahující l až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstítuovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.9,
1. atom vodíku,
2. Substituovaný beta-karbolin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde v případě a)
B6, B7, Bg a B9 znamenají každý atom uhlíku, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu-N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(O)-fenyíovou skupinu, -C(O)-NHfenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(O)-alkylovou skupinu
25 obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená -C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo
30 mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jakje definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, imidazolin, iso35 xazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, s tou výhradou, že skupina -N(R18)2 neznamená skupinu -NH2,
R4 znamená kyanoskupinu, -Ό-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou;
40 skupinu -CF7-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(RI8)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-O-fenylovou skupinu, -C(0)-0-alkylovou skupinu obsahující 1
45 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až
7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená
50 -C(0)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-až trisubstituovaná nezávisle tak, jakje definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
-49CZ 301077 B6
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až
7 kruhových atomů, jak je definováno výše s tou výhradou, že -N(R18)2 neznamená skupinu -NH2,
2. skupinu -COOH,
2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která je nesubstituovaná nebo
2. skupinu-CN,
2. atom halogenu,
3. Substituovaný beta-karbolin podle nároku 1 obecného vzorce 11 nebo/a stereoizomemí forma substituovaného beta-karbolinu obecného vzorce II nebo/a ťyziolo5 gicky tolerovatelná sůl substituovaného beta-karbolinu obecného vzorce II, ve kterém
R1 a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu ^CF2-CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, aíkyl-C(O)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až
15 4 uhlíkových atomů v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená -C(0)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo
20 mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, pyrazolídin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, imidazolin,
25 isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazotin nebo thiomorfolin, s tou výhradou, že skupina -N(R18)2 neznamená skupinu -NH2,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CFr-CF3, skupinu -N(R18)2, kde 30
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl-C(O)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)=O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlí35 kové atomy v alkylové části, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy valkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená
40 -C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7,10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše,
-51CZ 301077 B6 s tou výhradou, že skupina -N(R18)2 neznamená skupinu -NH2, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak,
3. skupinu-NO2,
3. skupinu -C(O)-R9, kde
R9 znamená skupinu -NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4, nebo skupinu -N(Rl3)2, kde R13 io nabývá významů uvedených výše,
3. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina
3. skupinu-CN,
4. Substituovaný beta-karbolin podle nároku 3 obecného vzorce II, kde R1 znamená atom bromu, skupinu -CF3 nebo atom chloru,
15 R2 znamená atom vodíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy,
R3 znamená skupinu -N(RI8)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, -C(O)-fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je
20 nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atomem halogenu, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená -C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atomem halogenu, a
R5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -S(O)2=CH3.
4. skupinu -NH2,
25 5. skupinu -N(R13)2, kde R13 nabývá významu uvedených výše s tou výhradou, že skupina
-N(Ri3)2 neznamená skupinu -NH2,
4. skupinu -S(O)2-R9, kde R9 nabývá významů definovaných výše, a každý z R6, R7 a R8 znamená atom vodíku, nebo
15 v případě b) substituenty R1, R2 a R4 mají nezávisle jeden na druhém významy uvedené výše pod 1. až 12. pro substituenty R1, R2 a R3 v případě a),
20 R3 znamená
4. skupinu -N(R17)2s kde R17 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0}-0_alkylovou skupinu obsahující 1 až io 10 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -42(0)-0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2 a R'4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstítuovaná
15 nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R17 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin a thiomorfolin,
20 s tou výhradou, že skupina -N(R17)2 neznamená skupinu -NH2,
4. skupinu -COOH,
5 b) se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII Y-R5 (VIII), ve kterém
Y znamená atom halogenu nebo skupinu -OH a io R5 nabývá významů uvedených pro obecný vzorec I v nároku 1, nebo
c) se sloučenina obecného vzorce I, která se díky své chemické struktuře vyskytuje v enantiomemích formách, připravená způsobem a) nebo b), přemění na čisté enantiomery pomocí tvorby soli senantiomemě čistými kyselinami či bázemi, chromatografie na chirálních
15 stacionárních fázích nebo derivatizace pomocí chirálních enantiomemě čistých sloučenin, jako jsou aminokyseliny, separace diastereomerů takto získaných a odstraněním chirálních pomocných skupin, nebo
d) se sloučenina obecného vzorce I připravená způsobem a), b) nebo c), izoluje buď ve volné
20 formě, nebo se, v případě přítomnosti kyselinových či bazických skupin, konvertuje na fyziologicky tolerovatelné soli.
5. Substituovaný beta-karbolin podle libovolného z nároku 3 nebo 4 obecného vzorce II, kde
R1 znamená atom chloru,
R3 znamená skupinu -NH-C(0)-CH2-O-CH3 a
30 R a R znamenají každý atom vodíku, nebo R1 znamená atom chloru,
R3 znamená -NH-C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem chloru,
35 R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -O-CH3 a R5 znamená atom vodíku, nebo R1 znamená atom chloru,
R3 znamená -NH-€(O)-feny lovou skupinu, přičemž fenylová skupina je mono- nebo disubstitu40 ováná atomem fluoru, a
R2 a R5 znamenají každý atom vodíku.
5 jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4, skupinu -C(O)-R9 nebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definoio váno výše pod 7.1 až 7.4, nebo skupinu -N(RI8)2, kde R18 nabývá významů uvedených výše.
5 každý z R , R a Ra znamená atom vodíku, a R5 nabývá významů uvedených výše, nebo v případě b) ío substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou,
15 skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF2, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, aikylovou skupinu obsahující 1 až
7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -<(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-NHfenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-0-alkylovou skupinu
20 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(O}-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená
25 -C(0)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše, s tou výhradou, že skupina -N(R18)2 neznamená skupinu -NH2,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu -CF2-CF2, skupinu -€F3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, aikylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NHfenylovou skupinu, -C(0)~0-fenyIovou skupinu, -C(0)-0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(O)-alkylovou skupinu obsa40 hující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo jeden substituent R18 znamená atom vodíku a druhý substituent R18 znamená -C(O)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo
45 mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše, s tou výhradou, že skupina -N(Ri8)2 neznamená skupinu -NH2, každý z R6, R7 a R8 znamená atom vodíku, a R5 nabývá významů uvedených v nároku 1.
«Λ
5 z alkylových částí,
Rs nabývá významů definovaných výše pro R5 v případě a), a každý z R6, R7 a R8 znamená atom vodíku, io
5 mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4
5.4 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstítuovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
40 -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
5.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
5.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstítuovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž
35 alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstítuovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
5.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidín, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin,
25 oxalan, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.10, skupinou -Ch, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž
30 alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
5. skupinu -N EPC(O)-R15, kde R15 znamená
5 je mono- až pentasubstítuovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.9,
5. skupinu -NO2,
5 1. Substituovaný beta-karbolin obecného vzorce I nebo/a stereoizomemí forma substituovaného beta-karbolinu obecného vzorce I nebo/a fyziologicky tolerovatelná sůl substituovaného beta-karbolinu obecného vzorce I, ve kterém každý z B6, B7, Bg a B9 je atom uhlíku; přičemž v případě a) substítuenty Rl, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají
6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo II podle libovolného z nároků l až 5, vyznačující se tím, že
a) se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce III ve kterém má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, Bs, B7, Bg a B9 významy definované u obecného vzorce I v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém má každý ze symbolů R7 a R8 významy definované u obecného vzorce I v nároku 1, v přítomnosti kyseliny, provede se konverze na sloučeninu obecného vzorce V ve kterém má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, R?, R8, B6, B7, Bg a B9 významy definované u obecného vzorce I v nároku 1, a nechá se reagovat s hydrátem hydrazinu a později s formaldehydem, tj. R6 znamená atom vodíku, nebo R6HCO za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI), kde má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, B6, B7, B8 a B9 významy definované u obecného vzorce I v nároku 1, a provede se oxidace za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
- 51 CZ 301077 B6 kde má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, B6, B7, B8 a B9 významy definované u obecného vzorce I v nároku 1, a R5 znamená atom vodíku, nebo
6 7 8
6.4 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN,
45 skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
7. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
8. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé
6.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
6.2 alkylovou skupinu obsahující I až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
40 tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
6.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxalan,
30 isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.10, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno
35 výše pod 7.1 až 7.10,
6. skupinu -NH-QOj-R15, kde R15 znamená
6. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
7. -O-alkyícykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části
50 a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, a
-47cz 301077 B6
R5 znamená
6. skupinu -NH2,
7. -O-alkylovou skupinu obsahující l až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- az pentasubstituovaná atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
7.2 atomem halogenu,
7.3 skupinou-NH2,
7.4 skupinou-OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
7.6 skupinou-NO2,
7.7 -O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno zde pod 7.1 až 7,10
7.8 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolídin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin,
7.9 cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
7.10 skupinou =0,
-45CZ 301077 B6
8. skupinu -N(RI3)2, kde R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-feny lovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14 kde y znamená nulu, 1 nebo 2 a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo aminoskupinu, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo
R'3 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, isoxazolidin, 2-isoxazolín, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, s tou výhodou, že skupina -N(R13)2 neznamená skupinu -NH2,
9. skupinu -NH-C(O)-R15, kde R15 znamená
9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxalan, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.10, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
9.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovana nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovana nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
93 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
9.4 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
10. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.10,
11. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
12. -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 0 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části,
50 R4 znamená
UL W1VH tJO
7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo II podle libovolného z nároků 1 až 5 nebo/a fyziologicky tolerovatel25 né soli sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo/a popřípadě stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce I nebo II, společně s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky tolerovatelnou pomocnou látkou, přísadou nebo/a dalšími účinnými sloučeninami a pomocnými látkami.