DE19807993A1 - Verwendung von ß-Carbolinderivaten zur Bekämpfung von TNF-alpha-abhängigen Krankheiten - Google Patents

Verwendung von ß-Carbolinderivaten zur Bekämpfung von TNF-alpha-abhängigen Krankheiten

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DE19807993A1
DE19807993A1 DE1998107993 DE19807993A DE19807993A1 DE 19807993 A1 DE19807993 A1 DE 19807993A1 DE 1998107993 DE1998107993 DE 1998107993 DE 19807993 A DE19807993 A DE 19807993A DE 19807993 A1 DE19807993 A1 DE 19807993A1
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Ulrich Nielsch
Michael Sperzel
Barbara Bethe
Bodo Junge
Folker Lieb
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung teilweise bekannter β-Carbolinderivate zur Herstellung von Arzneimitteln für die Bekämpfung von TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) abhängigen Krankheiten, insbesondere Arteriosklerose.
Das Alkaloid Harmin (7-Methoxy-1-methyl-4,9-dihydro-3H-β-carbolin oder 7- Methoxy-1-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indol) wurde bereits 1847 von Fritsche [(Liebigs Ann. Chem. 64 360 (1848)] aus den Samen der Steppenraute Perganum harmala isoliert. Ungefähr 80 Jahre später wurden die ersten Totalsynthesen publiziert [J. Chem. Soc. 1927, 13; Chem. Ber. 63, 120 (1930)]. Seitdem wurde Harmin in vielen anderen Pflanzen gefunden.
Die pharmakologische Wirkung der β-Carbolin-Alkaloide ist gerade in jüngerer Zeit Gegenstand zahlreicher Untersuchungen gewesen. Beispielsweise seien die Wirkung auf das Zentralnervensystem in Zusammenhang mit Drogen- und Alkoholabhängigkeit [vgl. z. B. US-P 5,591,738; Alcohol Alcohol 31, 175 (1996)] und die Antitumorwir­ kung genannt [vgl. z. B. Shenyang Yaoxueyuan Xuebao 10, 136 (1993)]. Über die Wirkung gegen TNF-α ist bisher nichts bekannt geworden.
In einem TNF-α-screening wurde ein Extrakt aus Perganum harmala erfindungsge­ mäß als aktiv identifiziert. Als aktive Substanz wurde überraschend Harmin isoliert.
Es wurde nun gefunden, daß die β-Carbolinderivate der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff, Alkyl oder -CH2-R6 steht, wobei
R6 für Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Alkoxycar­ bonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Alkylenamino­ carbonyl (=cyclisches Aminocarbonyl), dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
R2 für Wasserstoff, Alkyl, -CH2-R7, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8 steht, wobei
R7 für Cyano, Dialkoxymethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl, für Alkoxy, Alkinyloxy, Alkoxycarbonyl, Dialkyl­ aminocarbonyl oder N-Alkyl-N-alkoxycarbonylamino steht,
R8 für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und
n für 1 oder 2 steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9 steht, wobei
R9 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hydroxycycloalkyl, für Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern substituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Nitro steht und
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkylcarbonyl steht,
sehr gut geeignet sind zur Herstellung von Arzneimitteln für die Bekämpfung von TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) abhängigen Krankheiten, insbesondere Arterio­ sklerose.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind durch die Formel (I) all­ gemein definiert.
Bevorzugte Substituenten beziehungsweise Bereiche der in den oben und nachstehend erwähnten Formeln aufgeführten Reste werden im folgenden erläutert.
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff, C1-C20-Alkyl oder -CH2-R6.
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, -CH2-R7, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8.
R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, gegebenen­ falls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituier­ tes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9.
R4 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro.
R5 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro oder C1-C4- Alkylcarbonyl.
R6 steht bevorzugt für C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl, für C1-C4-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Alkylenaminocarbonyl (= cyclisches Aminocarbonyl) mit 2 bis 7 Ringgliedern, dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann.
R7 steht bevorzugt für Cyano, Di-(C1-C4-alkoxy)-methyl, gegebenenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl, für C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Di-(C1 C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N-C1-C4-Alkyl-N-C1- C4-alkoxycarbonylamino.
R8 steht bevorzugt für C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl.
R9 steht bevorzugt für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hydroxy-C3- C8-cycloalkyl, für C3-C8-Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4- Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hy­ droxybenzyl.
n steht bevorzugt für 1 oder 2.
R1 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff- C1-C12-Alkyl oder -CH2-R6.
R2 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff C1-C6-Alkyl, -CH2-R7, gegebe­ nenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1- C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9.
R4 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder Nitro.
R5 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder C1-C4-Alkylcarbonyl.
R6 steht besonders bevorzugt für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebe­ nenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Trichlormethyl, 1,1,2,2- Tetrafluorethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormeth­ oxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Dime­ thylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino substituiertes Phenyl, für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Aziridinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Hexa­ hydro-1-picolinylcarbonyl (alle drei Isomere), 1-Piperazinylcarbonyl, 4-Me­ thyl-1-piperazinylcarbonyl, 4-Morpholinocarbonyl oder Tetrahydro-1,4-thia­ zin-4-ylcarbonyl.
R7 steht besonders bevorzugt für Cyano, Di-(C1-C4-alkoxy)-methyl, gegebenen­ falls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebe­ nenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1 -C4- Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C2-alkyl, für C1-C4-Alkoxy, C3-C5- Alkinyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N- C1-C2-Alkyl-N-C1-C2-alkoxycarbonylamino.
R8 steht besonders bevorzugt für C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl.
R9 steht besonders bevorzugt für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substituiertes 1-Hydroxy-C3-C6-cycloalkyl, für C3-C6-Cycloalkyl­ methyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4- alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl.
n steht besonders bevorzugt für 1 oder 2.
R1 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
R2 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff; Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, -CH2-R7, gegebenenfalls einfach bis zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro, Dimethylamino oder Diethylamino sub­ stituiertes Benzoyl, für -S(O)R8 oder -S(O)2R8.
R3 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Hy­ drdoxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9.
R4 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R5 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R7 steht ganz besonders bevorzugt für Cyano, Di-(methoxy)-methyl, Di-(ethoxy)- methyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.- Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Trichlormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.- Butoxy, Trifluormethoxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino substituiertes Phenyl oder Benzyl, für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Propargyloxy, 3- Methyl-1-butin-3-yl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Dipro­ pylaminocarbonyl, Dibutylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methoxycarbonylamino, N-Ethyl-N-ethoxycarbonylamino.
R8 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, 2,4- Dinitrophenyl oder p-Nitrophenyl.
R9 steht ganz besonders bevorzugt für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substituiertes 1-Hydroxycyclopropyl, 1-Hydroxycyclopentyl, 1- Hydroxycyclohexyl, 1-Hydroxy-2-methylcyclohexyl, 1-Hydroxy-2,6-dimethyl­ cyclohexyl, für Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Trichlor­ methyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Tri­ fluormethoxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropyl­ amino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino substitu­ iertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefi­ nitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt (vorzugsweise) aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt auf­ geführten Bedeutungen vorliegt.
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z. B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Von mehreren möglichen tautomeren Formen (z. B. Keto- oder Enol-Form für R3 = OH) sind immer alle möglichen gemeint, auch wenn der Einfachheit halber nur eine Form dargestellt wird.
Die Verbindungen der Formel (I) sind teilweise bekannt.
Neu sind β-Carbolinderivate der Formel (I-a)
in welcher
  • [A] R1-1 für Alkyl oder -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Alk­ oxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Aminocarbonyl), dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick­ stoffatom unterbrochen sein kann, steht,
    R2-1 für -CH2-R7-1, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8 steht, wobei
    R7-1 für Cyano, Dialkoxymethyl, einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substi­ tuiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, für Alkoxy, Alkinyloxy, Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl oder N-Alkyl-N-alkoxycarbonylamino steht,
    R8 für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für 1 oder 2 steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, Alkyl, gegebenenfalls substituier­ tes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hydroxycy­ cloalkyl, für Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern substitu­ iertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Halogen oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Halogen oder Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [B] R1-1 für -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für Cycloalkyl, substituiertes Phenyl, für Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Aminocarbonyl), dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
    R2-1 für Wasserstoff; Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, Alkyl, gegebenenfalls substituier­ tes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hydroxycyclo­ alkyl, für Cycloalkylmethyl gegebenenfalls im Kern substitu­ iertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Halogen oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Halogen oder Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [C] R1-1 für Alkyl oder Benzyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Halogen, gegebenenfalls substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für Cycloalkylmethyl, im Kern substituiertes Benzyl oder gege­ benenfalls substituiertes α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Halogen oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Halogen oder Alkylcarbonyl steht.
Weiterhin wurde gefunden, daß sich die Verbindungen der Formel (I-a) nach einem der im folgenden beschriebenen Verfahren herstellen lassen.
  • A) β-Carbolinderivate der Formel (I-b)
    in welcher
    R1-1, R3-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R2-2 mit Ausnahme von Wasserstoff für dieselben Reste wie R2-1 (in Kombination mit R1-1, R3-1, R4-1 und R5-1) steht,
    lassen sich herstellen, indem man β-Carbolinderivate der Formel (I-c)
    in welcher
    R1-1, R3-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen (ohne die Einschränkungen für R2 = H) haben,
    zunächst in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels mit einer geeig­ neten Base in das korrespondierende Amid-Anion überführt und anschließend mit Halogeniden der Formel (II)
    R2-2-X (II),
    in welcher
    R2-2 die oben angegebene Bedeutung hat und
    X für Chlor, Brom oder Iod steht,
    umsetzt.
  • B) β-Carbolinderivate der Formel (I-d)
    in welcher
    R1-1, R2-1 und R3-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R4-2 und R5-2 mit der Einschränkung, daß einer dieser Reste von Wasserstoff verschieden ist, jeweils für dieselben Reste wie R4-1 und R5-1 stehen,
    lassen sich herstellen, indem man Q-Carbolinderivate der Formel (I-e)
    in welcher
    R1-1, R2-1 und R3-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R4-3 und R5-3 mit der Einschränkung, daß mindestens einer dieser Reste Wasserstoff ist, jeweils für dieselben Reste wie R4-1 und R5-1 stehen,
    gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einem entsprechendem elektrophilen Reagenz umsetzt.
  • C) β-Carbolinderivate der Formel (I-f)
    in welcher
    R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R3-2 mit Ausnahme von Wasserstoff; Halogen, Hydroxy und Methyl für diesselben wie Reste R3-1 (in Kombination mit R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1) steht,
    lassen sich herstellen, indem man β-Carbolinderivate der Formel (I-g)
    in welcher
    R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zunächst in Gegenwart eines Verdünnungsmittels metalliert und darauf mit Elektrophilen wie Halogeniden der Formel (III)
    R10-X' (III),
    in welcher
    R10 für Alkyl, Cycloalkylmethyl und gegebenenfalls im Kern substituiertes Benzyl steht und
    X' für Chlor, Brom oder Iod steht,
    oder gegebenenfalls durch Methyl substituierten Cycloalkanonen oder gegebe­ nenfalls substituierten Benzaldehyden oder Benzamiden umsetzt, wobei im letzten Fall die zunächst gebildeten Benzoylmethyl-Substituenten (R3-2) durch Luftzutritt bei der Aufarbeitung zu den entsprechenden Benzoylcarbonyl- Substituenten oxidiert werden.
  • D) β-Carbolinderivate der Formel (I-h)
    in welcher
    R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben (ent­ spricht R3-1 = OH in der Formel (I-a) der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen),
    lassen sich herstellen, indem man Tetrahydro-β-carbolinderivate der Formel (IV)
    in welcher
    R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels dehydriert.
  • E) β-Carbolinderivate der Formel (I-i)
    in welcher
    R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R3-3 für Halogen steht,
    lassen sich herstellen, indem man β-Carbolinderivate der Formel (I-h)
    in welcher
    R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels mit einem geeigneten Halogenierungs­ reagenz umsetzt.
  • F) β-Carbolinderivate der Formel (I-j)
    in welcher
    R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    lassen sich herstellen, indem man β-Carbolinderivate der Formel (I-i-a)
    in welcher
    R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R3-3a für Chlor, Brom oder Iod steht,
    hydriert.
  • G) β-Carbolinderivate der Formel (I-a)
    in welcher
    R1-1 bis R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    lassen sich herstellen, indem man β-Carbolinderivate der Formel (I-k)
    in welcher
    R2-1 bis R5-1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zunächst in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels mit einer geeig­ neten Base in das korrespondierende Phenolat-Anion überführt und anschlie­ ßend mit Elektrophilen der Formel (V)
    R1-1-X'' (V),
    in welcher
    R1-1 die oben angegebene Bedeutung hat und
    X'' für eine geeignete Abgangsgruppe steht,
    umsetzt.
Die neuen β-Carbolinderivate sind durch die Formel (I-a) allgemein definiert.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I-a), in welcher
  • [A] R1-1 für C1-C20-Alkyl oder -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Phenyl, für C1-C4-Alkoxycarbonyl oder gegebenen­ falls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Aminocarbonyl) mit 2 bis 7 Ringgliedern, dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff­ atom unterbrochen sein kann, steht,
    R2-1 für -CH2-R7-1, gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4- Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8 steht, wobei
    R7-1 für Cyano, Di-(C1-C4-alkoxy)-methyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenen­ falls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1- C4-alkyl, für C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alk­ oxycarbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N-C1-C4- Alkyl-N-C1-C4-alkoxycarbonylamino steht,
    R8 für C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht und
    n für 1 oder 2 steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hydroxy-C3- C8-cycloalkyl, für C3-C8-Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenen­ falls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [B] R1-1 für -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für C3-C7-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4- Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl, für C1-C4-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch C1-C4- Alkyl substituiertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Amino­ carbonyl) mit 2 bis 7 Ringgliedern, dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
    R2-1 für Wasserstoff; C1-C8-Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hydroxy-C3- C8-cycloalkyl, für C3-C8-Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenen­ falls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [C] R1-1 für C1-C20-Alkyl oder Benzyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; C1-C8-Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Halogen, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig vonein­ ander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für C3-C8-Cydoalkylmethyl, α-Hydroxybenzyl, im Kern ein­ fach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1- C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di- (C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I-a), in welcher
  • [A] R1-1 für C1-C12-Alkyl oder -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls ein­ fach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.- Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordi­ fluormethyl, Trichlormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,2-Tri­ fluor-2-chlorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormeth­ oxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Iso­ propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino substituiertes Phenyl, für Methoxycarbonyl, Eth­ oxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Aziri­ dinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Hexahydro-1-picolinylcarbonyl (alle drei Isomere), 1-Piper­ azinylcarbonyl, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl, 4-Morpho­ linocarbonyl oder Tetrahydro 1,4-thiazin-4-ylcarbonyl steht,
    R2-1 für -CH2-R7-1, gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkyl­ amino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8 steht, wobei
    R7-1 für Cyano, Di-(C1-C4-alkoxy)-methyl, Phenyl-C1-C2-alkyl, im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4- Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkyl­ amino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C2-alkyl, für C1-C4-Alkoxy, C3-C5-Alkinyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N-C1-C2-Alkyl-N-C1-C2-alkoxycarbonylamino steht,
    R8 für C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht und
    n für 1 oder 2 steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1- C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substitu­ iertes 1-Hydroxy-C3-C6-cycloalkyl, für C3-C6-Cycloalkylme­ thyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [B] R1-1 für -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Difluor­ methyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Tri­ chlormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlor­ ethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethoxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Di­ methylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino sub­ stituiertes Phenyl, für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Prop­ oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Aziridinylcarbonyl, 1- Pyrrolidinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Hexahydro-1-pico­ linylcarbonyl (alle drei Isomere), 1-Piperazinylcarbonyl, 4- Methyl-1-piperazinylcarbonyl, 4-Morpholinocarbonyl oder Te­ trahydro-1,4-thiazin-4-ylcarbonyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1- C4-alkyl-amino substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substitu­ iertes 1-Hydroxy-C3-C6-cycloalkyl, für C3-C6-Cycloalkylme­ thyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [C] R1-1 für C1-C12-Alkyl oder Benzyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Fluor, Chlor, Brom, Iod, gegebenenfalls einfach bis dreifach unab­ hängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor­ methyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoy­ lcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 C3-C6-Cycloalkylmethyl, α-Hydroxybenzyl, im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1- C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C2- alkyl, für C1-C4-Alkoxy, C3-C5 -Alkinyloxy, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N-C1-C2-Alk­ yl-N-C1-C2-alkoxycarbonylamino, Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I-a), in welcher
  • [A] R1-1 für Methyl steht,
    R2-1 für -CH2-R7-1, gegebenenfalls einfach bis zweifach unabhängig von­ einander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Benzoyl, für -S(O)R8 oder -S(O)2R8 steht, wobei
    R7-1 für Cyano, Di-(methoxy)-methyl, Di-(ethoxy)-methyl, Benzyl, im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluorme­ thyl, Chlordifluormethyl, Trichlormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluor­ ethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Prop­ oxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.- Butoxy, Trifluormethoxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino substituiertes Phenyl oder Benzyl, für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n- Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Propargyloxy, 3- Methyl-1-butin-3-yl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Prop­ oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Di­ ethylaminocarbonyl, Dipropylaminocarbonyl, Dibutylamino­ carbonyl, N-Ethyl-N-methoxycarbonylamino, N-Ethyl-N- ethoxycarbonylamino steht und
    R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, 2,4- Dinitrophenyl oder p-Nitrophenyl steht,
    R3-1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substitu­ iertes 1-Hydroxycyclopropyl, 1-Hydroxycyclopentyl, 1-Hy­ droxycyclohexyl, 1-Hydroxy-2-methylcyclohexyl, 1-Hydroxy- 2,6-dimethylcyclohexyl, für Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl­ methyl, Cyclohexylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluor­ methyl, Trichlormethyl,1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,2,Trifluor- 2-chlorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n- Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormeth­ oxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropyl­ amino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutyl­ amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff steht und
    R5-1 für Wasserstoff steht,
    oder in welcher
  • [C] R1-1 für Methyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Fluor, Chlor, Brom, Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, α-Hydroxybenzyl, im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Di­ chlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Trichlor­ methyl, 1,1,2,2-Tetrallourethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Iso­ butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethoxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff steht und
    R5-1 für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefi­ nitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z. B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Von mehreren möglichen tautomeren Formen (z. B. Keto- oder Enol-Form für R3-1 = OH) sind immer alle möglichen gemeint, auch wenn der Einfachheit halber nur eine Form dargestellt wird.
Verwendet man beispielsweise 6,8-Dichlor-7-ethoxy-1-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indol und n-Chlorbutan als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfindungs­ gemäßen Verfahrens (A) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise 7-Methoxy-1-isopropyl-9H-pyrido[3,4-b]indol als Ausgangsstoff und Nitriersäure als Reagenz, so kann der Reaktionsablauf des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens (B) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise 1-Methyl-7-phenoxy-9H-pyrido[3,4-b]indol und 2,4-Dichlorbenzylchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) durch das folgende Formelschema wiedergege­ ben werden:
Verwendet man beispielsweise 7-Methoxycarbonylmethoxy-9-methyl-1-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol Ausgangsstoff und Palladium auf Kohle als Kataly­ sator, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise 7-Methoxycarbonylmethoxy-9-methyl-1-oxo-1,2-dihy­ dro-9H-pyrido[3,4-b]indol und Schwefeltetrafluorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (E) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise 1-Brom-7-cyclopropylmethoxy-9-ethyl-9H-pyrido- [3,4-b]indol als Ausgangsstoff und Nitriersäure als Reagenz, so kann der Reak­ tionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (F) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise 6,8-Dibrom-7-hydroxy-1-methyl-9H-pyrido[3,4-b]­ indol und Methyltosylat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens (G) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) benötigten β-Carbo­ linderivate der Formel (I-c) sind eine Teilmenge der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Als solche sind diese teilweise bekannt und nach bekannten Methoden oder nach den Verfahren (A) bis (G) oder analog zu diesen herstellbar.
Die weiter zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) benötigten Halogenide sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel hat R2-2 vorzugsweise die Bedeutung, die mit Ausnahme von Wasserstoff für R2-1 im Zusam­ menhang mit der Beschreibung der β-Carbolinderivate der Formel (I-a) als bevorzugt genannt wurden. X steht vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Die Halogenide der Formel (II) sind teilweise kommerziell erhältlich, bekannt oder nach bekannten Methoden der Organischen Chemie darstellbar.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) benötigten β-Carbo­ linderivate der Formel (I-e) sind eine Teilmenge der erfindungsgemaßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I-a) und lassen sich beispielsweise nach den Ver­ fahren (A) bis (G) herstellen.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) benötigten β-Carbo­ linderivate der Formel (I-g) sind eine Teilmenge der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Als solche sind diese teilweise bekannt und nach bekannten Methoden oder nach den Verfahren (A), (B) oder (G) oder analog zu diesen herstellbar.
Die gegebenenfalls zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens (C) benötigten Halogenide sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel steht R10 vorzugsweise für C1-C5-Alkyl, C3-C8-Cycloalkylmethyl oder gege­ benenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl. X' steht vorzugsweise für Chlor oder Brom. Alternativ werden als Elektrophil vorzugs­ weise gegebenenfalls durch Methyl substituierte C3-C8-Cycloalkanone oder gegebe­ nenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituierte Benzaldehyde oder gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituierte Benzamide eingesetzt.
Die Halogenide der Formel (III), sowie o.a. Cycloalkanone, Benzaldehyde und Benz­ amide sind teilweise kommerziell erhältlich, bekannt oder nach bekannten Methoden der Organischen Chemie darstellbar.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) benötigten Tetrahydro- β-carbolinderivate sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser Formel haben R1-1, R2-1, R4-1 und R5-1 vorzugsweise diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der β-Carbolinderivate der Formel (I-a) als bevorzugt genannt wurden. Die Tetrahydro-β-carbolinderivate der Formel (IV) sind neu.
Tetrahydro-β-Carbolinderivate der Formel (IV) sind teilweise bekannt (GB-P 88413 zitiert in C.A. 64: 15890d; Heterocycles 27, 140 (1988); Chem. Heterocycl. Compd (Engl. Transl.) 5, 749 (1969); DE-OS 23 57 320 zitiert in C.A. 81: 91954; US-P 4,088,647; DE-OS 23 53 996 zitiert in C.A. 83 : 97251) oder lassen sich nach bekannten Methoden insbesondere analog zu 1-Oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 9H-pyrido[3,4-b]indol [vgl. Z. Naturforsch., Teil B 37 762 (1982)] aus bekannten Verbindungen herstellen.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (E) benötigten β-Carbo­ linderivate der Formel (I-h) sind eine Teilmenge der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I-a) und lassen sich beispielsweise nach dem Ver­ fahren (D) herstellen.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (F) benötigten β-Carbo­ linderivate der Formel (I-i-a) sind eine Teilmenge der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I-a) und lassen sich beispielsweise nach dem Ver­ fahren (E) herstellen.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (G) benötigten β-Carbo­ linderivate der Formel (I-k) sind eine Teilmenge der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Als solche sind diese teilweise bekannt und nach bekannten Methoden oder analog den Verfahren (A) bis (F) herstellbar.
Die weiter zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (G) benötigten Elektrophile sind durch die Formel (V) allgemein definiert. In dieser Formel hat R1-1 vorzugsweise die Bedeutung, die im Zusammenhang mit der Beschreibung der β- Carbolinderivate der Formel (I-a) als bevorzugt genannt wurden. Die Abgangsgruppe X'' steht beispielsweise für Chlor, Brom, Iod, oder Sulfonsäureester wie z. B. Methan­ sulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, vorzugsweise für Chlor, Brom oder Iod. Weiterhin steht Formel (V) auch für Schwefelsäureester wie Dimethyl- oder Diethylsulfat.
Die Verbindungen der Formel (V) sind teilweise kommerziell erhältlich, bekannt oder nach bekannten Methoden der Organischen Chemie darstellbar.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) kommen bestimmte organische Lösungsmittel und Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasser­ stoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclo­ hexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl­ t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2- Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methyl­ pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, iso-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-1,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether.
Als Base zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) kommen stärkere anorganische oder organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Erd­ alkalimetall- oder Alkalimetallhydride, -amide, -alkoholate, wie beispielsweise Na­ triumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natrium-methylat, Natrium­ ethylat, Kalium-tert.-butylat.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (A) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempera­ turen zwischen -20°C und +150°C, bevorzugt zwischen 0°C und 100°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) setzt man im allge­ meinen das β-Carbolinderivat der Formel (I-c), die Base und das Halogenid der Formel (II) in ungefähr äquimolaren Mengen ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren (B) bedient sich der allgemein bekannten elektro­ philen aromatische Substitution. Die zur Durchführung des Verfahrens (B)benötigten elektrophilen Reagenzien generieren die jeweils benötigten Elektrophile. Für die Einführung von Halogen (Halogenierung) geeignet sind beispielsweise die Elemente selber oder Interhalogenverbindungen wie z. B. Bromchlorid. Für die Einführung einer Alkylcarbonylgruppe (Friedel-Crafts-Acylierung) geeignet sind beispielsweise die entsprechenden Carbonsäurehalogenide oder -anhydride. Für die Einführung einer Nitrogruppe (Nitrierung) geeignet sind beispielsweise Salpetersäure gegebenenfalls in Mischung mit Schwefelsäure (Nitriersäure).
Das erfindungsgemäße Verfahren (B) wird gegebenenfalls Gegenwart eines Verdün­ nungsmittel durchgeführt. Für die Halogenierung oder Acylierung kommen orga­ nische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrol­ ether, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Methylcyclohexan; halogenierte Kohlenwas­ serstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloro­ form, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitrii; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan. Für die Halogenierung auch geeignet sind Alkohole wie beispielsweise Methanol oder Ethanol oder niedere aliphatische Carbonsäuren wie beispielsweise Ameisensäure oder Essigsaure. Für die Fluorierung besonders geeignet sind Wasser, Trifluoressigsäure oder Fluorchlorkohlenwasser­ stoffe wie beispielsweise Fluortrichlormethan. Für die Nitrierung geeignet und auch bevorzugt sind Wasser, die Nitriersäure selber, niedere Carbonsäuren wie z. B. Essig­ säure und Acetanhydrid.
Für die Halogenierung oder Acylierung setzt man vorzugsweise einen Katalysator (Friedel-Crafts-Katalysator) ein. Als solcher geeignet sind Lewissäuren oder Stoffe die unter den Reaktionsbedingungen eine solche freisetzt. Beispielsweise seien genannt: Aluminiumchlorid, -bromid, Zinkchlorid, -bromid, Eisen(III)-chlorid, -bromid, Zinn(IV)-chlorid, Bortrichlorid, -fluorid, Eisen, Zink.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempe­ raturen zwischen -20°C und +150°C, bevorzugt zwischen 0°C und 100°C. Bei einer Elementarfluorierung arbeitet man abweichend hiervon im allgemeinen bei -100°C bis 0°C. Bei der Nitrierung steuert man, wo möglich, mit der Reaktionstemperatur (neben der Säurekonzentration) auf bekannte Weise das Verhältnis Mono- zur Dinitrierung.
Bei der Durchführung der Halogenierung setzt man im allgemeinen pro Mol β- Carbolinderivat der Formel (I-e) ungefähr ein oder zwei Mol Halogen (Mono- oder Dihalogenierung) und 0,01 bis 0,5 Mol, vorzugsweise 0,02 bis 0,2 Mol Katalysator ein. Im Falle einer Elementarfluorierung verdünnt man das Fluorgas vorzugsweise mit einem inerten Gas wie z. B. Stickstoff oder Helium auf eine Konzentration von 0,1% bis 50%. Bei der Durchführung der Acylierung setzt man im allgemeinen pro Mol β- Carboliderivat ungefähr 1 Mol Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid und 1,0 bis 2 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol Katalysator ein. Bei der Durchführung der Nitrierung setzt man vorzugsweise soviel Nitriersäure ein, daß die Reaktionsmischung rührbar bleibt. Bevorzugt verwendet man ein Mischung aus conc. Salpetersäure (68%ig) und conc. Schwefelsäure (96%-ig) im Volumenverhältnis von 0,5 : 1 bis 1 : 2.
Als Metallierungsreagenz zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) verwendet man beispielsweise Methyllithium, Butyllithium, Lithiumhydrid, Natrium­ hydrid.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) kommen inerte organische Lösungsmittel und Mischungen davon in Betracht. Bei­ spielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasser­ stoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclo­ hexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl­ t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2- Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (C) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempe­ raturen zwischen -78°C und +100°C, bevorzugt zwischen -20°C und 50°C.
Bei der Durchführung der Halogenierung setzt man im allgemeinen pro Mol β- Carbolinderivat der Formel (I-g) ungefahr ein Mol, wenn R2-1 = H ist, ein zusätz­ liches Mol Metallierungsreagenz und ungefahr ein Mol Elektrophil ein.
Als Katalysatoren für die Dehydrierung nach Verfahren (D) werden beispielsweise für Hydrierungen und Dehydrierungen geeignete allgemein bekannte heterogene Metall­ katalysatoren wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladium auf Kohle oder Platinoxid eingesetzt.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) kommen Wasser, organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Be­ tracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlen­ wasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methyl­ cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; Ether, wie Methyl-t-butyl-, Methyl-t- amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Di­ ethylenglykoldimethylether oder Anisol; Ester wie Methyl-, Ethyl- oder Butylacetat; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Pro­ panol, n-, iso-, sek- oder tert.-Butanol, Ethandiol, Propan-1,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether; Wasser.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) werden im allgemeinen pro 1 Mol Tetrahydro-β-carbolinderivat 0,001 bis 0,2 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 0, 1 Mol Katalysator eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (D) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen +50°C und +200°C, bevorzugt bei +80°C bis +150°C.
Als Halogenierungsreagenzien zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (E) kommen in Betracht: Nichtmetallhalogenide wie beispielsweise Phos­ phortrichlorid, -bromid, -iodid oder Thionylchlorid; Nichtmetalloxyhalogenide wie beispielsweise Phosphoroxychlorid oder -bromid; Fluorierungsreagenzien wie bei­ spielsweise Schwefeltetrafluorid, Dimethylaminoschwefeltrifluorid oder N,N-Diethyl- 1,1,2,3,3,3-hexafluor-1-propanamin (Ishikawa Reagenz).
Das erfindungsgemäße Verfahren (E) wird gegebenenfalls Gegenwart eines Verdün­ nungsmittel durchgeführt. Hierfür kommen gegebenenfalls das jeweilige Nicht­ metall(oxy)halogenid-Reagenz selber, organische Lösungsmittel und beliebige Mi­ schungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydro­ furan, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl­ pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan.
Das erfindungsgemäße Verfahren (E) wird gegebenenfalls Gegenwart eines Reak­ tionshilfsmittels durchgeführt. Hierzu gehören tertiäre Amine wie beispielsweise N,N- Dimethylanilin oder 4-Dimethylaminopyridin.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (E) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempe­ raturen zwischen +20°C und +150°C, bevorzugt bei +30°C bis +100°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (E) setzt man im allge­ meinen pro Mol β-Carbolinderivat der Formel (I-h) mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol Reagenz und gegebenenfalls 0,01 bis 0,5 Mol, vorzugsweise 0,02 bis 0,2 Mol Reaktionshilfsmittel ein.
Die Hydrierung nach Verfahren (F) kann nach allgemein bekannten Verfahren entwe­ der mit Alkalimetallen wie beispielsweise Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines heterogenen Metallkatalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladium auf Kohle oder Platindioxid oder eines homogenen Kataly­ sators wie beispielsweise Tris-(triphenylphosphonium)-rhodium(I)-chlorid oder mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Natriumboranat, Natriumcyanoboranat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Die Wahl der Methode richtet sich nach der Selektivtät, die auch von den übrigen Resten der β-Carbolinderivate der Formel (I-i-a) abhängt.
Das Verfahren (F) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durch­ geführt. Als solches kommen (Alkalimetall-Reduktion ausgenommen) Wasser, orga­ nische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie bei­ spielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxy­ ethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Ester wie Methyl-, Ethyl- oder Butylacetat; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, iso-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-1,2-diol, Ethoxy­ ethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmono­ ethylether; Wasser.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (F) werden entweder pro Mol β-Carbolinderivat, gegebenenfalls nach Vorhydrierung des Katalysators, 1,0 bis 1,1 Mol Wasserstoffgas oder 1,0 bis 3,0 Wasserstoffäquivalent komplexes Metall­ hydrid eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (F) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen (Alkalimetall-Reduktion ausgenommen) arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20°C und +100°C, bevorzugt bei 0°C bis 80°C.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (G) kommen die bei Verfahren (A) aufgelisteten Lösungsmittel in Betracht.
Als Base zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (G) kommen die bei Verfahren (A) aufgelisteten Basen in Betracht.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (A) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempera­ turen zwischen -20°C und +150°C, bevorzugt zwischen 0°C und 100°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (G) setzt man im allge­ meinen das β-Carbolinderivat der Formel (I-k), die Base und das Halogenid der Formel (IV) in ungefähr äquimolaren Mengen ein. Spezielle α-Carbolinderivate der Formel (I-a), in denen R1-1 und R1-2 für den gleichen Rest (Alkyl oder gegebenen­ falls substituiertes Benzyl) steht, lassen sich vorteilhaft darstellen, indem man Verfahren (A) und (G) kombiniert und in einem Schritt ausführt. Man geht dazu von 1 Mol einer speziellen Verbindungen der Formel (I-k) (R1-1 ist hier bereits als Wasserstoff definiert) aus, in der R2-1 unabhängig von R3-1 für Wasserstoff steht, setzt diese mit ungefahr 2 Mol Base zum Dianion um und alkyliert darauf mit ungefähr 2 Mol betreffenden Elektrophiles der Formel (V).
Die Umsetzungen der erfindungsgemäßen Verfahren können bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet.
Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden der Organischen Chemie. Die Endprodukte werden vorzugsweise durch Kristallisation, chromatographische Rei­ nigung oder durch Entfernung der flüchtigen Bestandteile gegebenenfalls im Vakuum gereinigt.
Die Wirkung von Testsubstanzen auf die TNFα-Genexpression wurde an einer Maus-Makrophagenzellinie (RAW264.7) überprüft, die das Luziferase-Reportergen unter der Kontrolle der genetischen Kontrollelemente des TNFα-Gens exprimiert.
Außerdem wurde die Wirkung von Testsubstanzen auf die TNFα-Freisetzung aus humanen Blut-Monozyten untersucht.
Reportergen-Analyse
RAW 264.7-Zellen, die das Luziferase-Gen unter der Kontrolle der regulatorischen Sequenzen aus dem TNF-Gen exprimieren (siehe oben) wurden in DMEM mit 25 mM HEPES, 10% foetalem Kälberserum, Penicillin und Streptomycin in 5% CO2 bei 37°C kultiviert. 20 000 Zellen/Vertiefung wurden in eine 96-Lochplatte ausgesät und 3 Tage kultiviert. Zu 100 µl Kulturmedium wurden 50 µl Testsubstanz und 50 µl LPS (400 ng/ml) zugegeben, und 3 Stunden später wurde die Luziferaseaktivität bestimmt: Die 200 µl Kulturmedium/ Vertiefung wurden abgesaugt und die Zellen wurden durch Zugabe von 25 µl Puffer lysiert (25 mM Tris-Phosphat (pH 7,8), 2 mM DTT, 10% Glycerol und 1% Triton-X100). Nach Zugabe von 50 µl Substrat-Puffer (2,5 mM ATP, 0,1 mM CoA, 10 mM Tricine, 14 mM MgSO4 und 15 mM DTT, pH 7,8) wurde die Luziferaseaktivität in einem Luminometer gemessen.
Isolierung von humanen Blut-Monozyten
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS. verdünnt und für 20 min zentrifugiert (220 × g). Der Überstand wurde verworfen. Die abzentrifugierten Zellen wurden mit PBS auf ein Endvolumen von 30 ml verdünnt. 17 ml Ficoll Paque (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) wurden in ein 50 ml-Zentrifugenröhrchen pipettiert, und die Zellen wur­ den auf diesen Gradienten geschichtet. Die Proben wurden für 20 min bei 800 × g zen­ trifugiert. Die Monozyten-reiche Fraktion wurde an der Grenzschicht abgenommen, mit 3 Volumen PBS verdünnt und für 5 min bei 300 × g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. Die Zellen wurden in 10 ml Versen-Lösung (GIBCO) resuspendiert und für 5 min bei 300 × g zentrifugiert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturme­ dium resuspendiert (RPMI 1649 (GIBCO), 10% FCS, 25 mM HEPES, 50 W Penicillin und 50 µg/ml Streptomycin). Die Zellen wurden in 96-Lochplatten ausgesät (250 000 Zellen/Vertiefung). Nach 2 Stunden wurden die Zellen, die nicht adhärent waren, abgesaugt. 100 µl Kulturmedium, 50 µl Testsubstanz und 50 µl LPS (400 ng/ml) wurden pro Vertiefung hinzupipettiert. Die Zellen wurden über Nacht bei 37°C bei 5% CO2 kultiviert. Der Überstand wurde abgenommen, und die TNFα- Konzentration wurde mit einem kommerziellen ELISA-Kit bestimmt.
Ergebnisse Inhibition der TNF-Genexpression durch Harmin und seine Derivate im Luziferase-Reportergentest
Verbindung
IC50 (µM)
Harmin 5
Beispiel  4 9
Beispiel  5 15
Beispiel  7 5
Beispiel  8 15
Beispiel  9 48
Beispiel 10 16
Beispiel 13 18
Beispiel 15 13
Beispiel 30 15
Inhibition der TNF-Freisetzung aus humanen Monozyten durch Harmin
IC50 (µM)
Harmin 11
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (I-a) bis (I-k) weisen anti-TNF-α-Wirkung auf.
Sie eignen sich daher zur Behandlung von TNF-α-abhängigen Krankheiten oder Symptomen, und zwar sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin. Als mögli­ che Indikationen können entzündliche Erkränkungen, insbesondere Arteriosklerose, rheumatische Arthritis, Restenose, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Leberfibrose und Sepsis, genannt werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht­ toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfin­ dungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungs­ gemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zuberei­ tungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten phar­ mazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stun­ den, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wir­ kungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit geeigneten anderen Wirkstoffen kombiniert werden.
Die Herstellung und die Anwendung der erfind 09726 00070 552 001000280000000200012000285910961500040 0002019807993 00004 09607ungsgemäßen Wirkstoffe gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(Hier und im weiteren verwendete Abkürzungen: Me = Methyl; Ph = Phenyl).
Unter Stickstoff legt man 212 mg (1 mmol) 7-Methoxy-1-methyl-9H-pyrido[3,4-b]- indol (Harmin) in 6 ml abs. DMF vor. Dazu gibt man portionsweise bei 20°C 30 mg 80%iges Natriumhydrid zu, rührt bei 40°C bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung und tropft dann 126 mg (1 mmol) Benzylchlorid in 2 ml abs. DMF zu. Anschließend wird 12 h bei 40°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Abtrennung der organi­ schen Phase. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und erhält 314 mg Rohprodukt. Durch Chromatographie an 30 g Kieselgel mit Toluol : Aceton (10 : 1) als Laufmittel erhält man 242 mg (80% der Theorie) N-Benzyl-7-methoxy-1- methyl-pyrido[3,4-b]indol (lit.-bekannt).
Fp.: 137-139°C
1H-WR (CDCl3) δ[ppm]: 8,30 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 6,90 (d, d, 1H); 6,77 (d, 1H); 5,75 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 2,88 (s, 3H).
Beispiele 2 bis 19
Analog Beispiel 1 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wurden die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel I-1 erhalten.
Tabelle 1
Beispiel 20
Unter Feuchtigkeitsausschluß legt man 212 mg 7-Methoxy-1-methyl-9H-pyrido[3,4- b]indol in 4 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff vor. Dazu werden bei 0°C 10 mg Eisen­ späne und 320 mg (2 mmol) Brom in 4 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Anschließend wird 20 h bei 50°C nachgerührt. Man neutralisiert bei 20°C mit 1 N Natronlauge und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 20 ml Methylen­ chlorid aufgenommen, der Niederschlag abgesaugt (Harmin), die organische Phase mit halbkonzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 87 mg Rohprodukt. Durch Chromatographie an 30 g Kieselgel mit Toluol : EtOH (5 : 1) als Laufmittel erhält man 53 mg (13% der Theorie) 6,8-Dibrom-7-methoxy-1-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indol als Öl.
1H-NMR (CDCl3) δ[ppm]: 8,66 (d, 1H); 7,63 (d,1H); 4,00 (s, 3H); 2,85 (s, 3H).
Beispiel 21
Unter Feuchtigkeitsausschluß legt man 160 mg (1,2 mmol) Aluminiumchlorid in 4 ml abs. 1,2-Dichlorethan vor. Dazu werden bei 20°C 78,5 mg (1 mmol) Acetylchlorid in 1 ml abs 1,2-Dichlorethan zugetropft und 212 mg (1 mmol) 7-Methoxy-1-methyl-9H- pyrido[3,4-b]indol zugegeben. Anschließend wird bei 20°C 2 h nachgerührt, über Nacht stehengelassen. Man gießt das Reaktionsgemisch auf 3 ml Eiswasser und stellt den pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 ein. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit halbkonzentrierter Kochsalz­ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 180 mg Rohprodukt. Durch Chromatographie an 30 g Kieselgel mit Toluol EtOH (5 : 1) als Laufmittel erhält man 41 mg (16% der Theorie) 8-Acetyl-7-methoxy- 1-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indol als Öl.
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm]: 8,47 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 4,04 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 2,70 (s, 3H).
Beispiel 22
Unter Feuchtigkeitsausschluß legt man 212 mg (1 mmol) 7-Methoxy-1-methyl-9H- pyrido[3,4-b]indol vor. Dazu tropft man bei 5°C 0,5 ml Nitriersäure [68%ige HNO3/conc. H2SO4 (1 : 1,2)]. Anschließend wird bei 5°C 2 h nachgerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch auf 3 ml Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 160 mg (62% der Theorie) 7-Methoxy- 1-methyl-6-nitro-9H-pyrido[3,4-b]indol als Öl.
1H-NMR (CDCl3) [ppm]: 8,97 (s, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,03 (s, 3H); 2,80 (s, 3H).
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 106 mg (0,5 mmol) 7-Methoxy-1-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indol in 3 ml abs. Tetrahydrofuran gibt man unter Inertgas bei 25°C 650 µl (1 mmol) Buthyllithiumlösung (1,6 M in Hexan). Man rührt 30 min und versetzt mit einer Lösung von 68 mg (0,5 mmol) 3-Methoxybenzaldehyd in 2,5 ml abs. Tetrahydrofuran. Wenn die Reaktion vollständig ist (DC-Kontrolle, 3 h), wird die Reaktionsmischung mit 0,2 ml Wasser in 2 ml Tetrahydrofuran verrührt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel (Eluent: Essigsäureethylester) liefert 150 mg (86% d.Th.) [2-Hydroxy-2-(3-methoxy­ phenyl)-ethyl]-7-methoxy-1-9H-pyrido[3,4-b]indol.
1H-NMR (CDCl3) δ[ppm]: 3.38 (d, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 5.34 (t, 1H); 6.82 (dd, 1H); 6.91 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 7.27 (t, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.43 (s, 1H).
Beispiele 24 bis 28
Analog Beispiel 23 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wurden die in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel I-2 erhalten.
Tabelle 2
Beispiel 29
211 mg (0,98 mmol) 1-Oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol [vgl. z. B. Z. Naturforsch., Teil B 37, 762 (1982)] werden unter Erhitzen in 10 ml Xylol gelöst. Man gibt zu der heißen Lösung 62 mg Pd/Aktivkohle (10%) und erhitzt das Gemisch 1 h unter Rückfluß. Beim Abkühlen schlägt sich das Produkt auf dem Katalysator nieder. Man dekantiert das Lösungsmittel und extrahiert den Rückstand mehrmals mit siedendem Ethanol. Die vereinigten Ethanolextrakte werden im Vaku­ um eingedampft; Ausbeute: 194 mg (93% d.Th.) 1-Oxo-7-methoxy-1,2-dihydro-9H- pyrido[3,4-b]indol (lit.-bekannt).
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm]: 3,83 (s, 3H); 6,80 (dd, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,88 (d, 1H); 11,28 (s, 1H); 11,79 (s, 1H).
Beispiel 30
119 mg (0,56 mmol) 1-Oxo-7-methoxy-1,2-dihydro-9H-pyrido[3,4-b]indol werden in 3 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und mit 10 mg (0,08 mmol) N,N-Dimethylanilin versetzt. Der Ansatz wird 24 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung auf Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Man extrahiert mit Essigsäureethyl­ ester, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel (Eluent: Cyclo­ hexan/Essigsäureethylester 1 : 2) liefert 96 mg (75% d.Th.) 1-Chlor-7-methoxy-9H- pyrido[3,4-b]indol.
1H-NMR (DMSO-d6) δ[ppm]: 3,89 (s, 3H); 6,92 (dd, 1H); 7,07 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 11,83 (s, 1H).
Beispiel 31
74 mg (0,32 mmol) 1-Chlor-7-methoxy-9H-pyrido[3,4-b]indol werden in 30 ml Etha­ nol und 30 µ1 (0,22 mmol) Triethylamin über 18 mg Pd/Aktivkohle (10%) bei 3 bar und 25°C hydriert. Nach 4 h wird filtriert und der Filterrückstand mehrmals mit Ethanol extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden im Vakuum einge­ dampft und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Dichlor­ methan/Methanol 95 : 5) gereinigt; Ausbeute: 22 mg (35% d.Th.) 7-Methoxy-9H- pyrido[3,4-b]indol (Norharmin, lit.-bekannt).
1H-NMR (CDCl3) δ[ppm]: 3,92 (s, 3H); 6,92 (dd, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,85 (s, 1H).
Beispiele 32 bis 39 Allgemeine Vorschrift für die O-Alkylierung von Harmol
Man legt 102 mg (3,4 mmol) Natriumhydrid (80%-ig in Öl) in 3 ml DMF vor, rührt 20 min bei Raumtemperatur und gibt hierzu 4,00 g (1,7 mmol) 7-Hydroxy-1-methyl- 9H-pyrido[3,4-b]indol-Hydrochlorid, das zuvor aus dem Dihydrat durch Trocknung im Hochvakuum bei 130°C gewonnen wurde. Es wird 20 min bei 40 bis 50°C gerührt und darauf werden 1,7 mmol Alkylhalogenid (R1-X'') hinzugegeben 1,5 h bei 50°C reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung verrührt man mit Wasser und extrahiert dreimal mit Tertiärbutylmethylether (MTBE). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Dichlorme­ than/Methanol 95 : 5) gereinigt. Dabei konnte in manchen Fällen auch das O- und N- Bisalkylierungsprodukt erhalten werden (Bsp. 33/34, 36/37) isoliert werden.
Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen der Formel (I-3) sind in der nach­ folgenden Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3

Claims (7)

1. Verwendung von β-Carbolinderivaten der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff; Alkyl oder -CH2-R6 steht, wobei
R6 für Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Alk­ oxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Aminocarbonyl), dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick­ stoffatom unterbrochen sein kann, steht,
R2 für Wasserstoff; Alkyl, -CH2-R7, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8 steht, wobei
R7 für Cyano, Dialkoxymethyl, gegebenenfalls substituiertes Phen­ yl oder Phenylalkyl, für Alkoxy, Alkinyloxy, Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl oder N-Alkyl-N-alkoxycarbonylamino steht,
R8 für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und
n für 1 oder 2 steht,
R3 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, Alkyl, gegebenenfalls substituier­ tes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9 steht, wobei
R9 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hydroxycyclo­ alkyl, für Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern substitu­ iertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
R4 für Wasserstoff; Halogen oder Nitro steht und
R5 für Wasserstoff; Halogen, Nitro oder Alkylcarbonyl steht,
sowie von deren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) abhängigen Krankheiten.
2. Verwendung von β-Carbolinderivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Wasserstoff; C1-C20-Alkyl oder -CH2-R6 steht,
R2 für Wasserstoff; C1-C8-Alkyl, -CH2-R7, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8 steht,
R3 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9 steht,
R4 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro steht,
R5 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro oder C1-C4-Alkyl­ carbonyl steht,
R6 für C3-C7-Cydoalkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4- Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl, für C1- C4-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substitu­ iertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Aminocarbonyl) mit 2 bis 7 Ringgliedern, dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
R7 für Cyano, Di-(C1-C4-alkoxy)-methyl, gegebenenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl, für C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alki­ nyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N-C1-C4-Alkyl-N-C1-C4-alkoxycarbonylamino steht,
R8 für C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht,
R9 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hydroxy-C3-C8- cycloalkyl, für C3-C8-Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder -Hydroxybenzyl steht und
n für 1 oder 2 steht.
3. Verwendung von β-Carbolinderivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Wasserstoff; C1-C12-Alkyl oder -CH2-R6 steht,
R2 für Wasserstoff; C1-C6-Alkyl, -CH2-R7, gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substi­ tuiertes Benzoyl oder für S(O)nR8 steht,
R3 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9 steht,
R4 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht,
R5 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht
R6 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Trichlormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Bu­ toxy, Trifluormethoxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl­ amino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino substituiertes Phenyl, für Methoxycarbonyl, Ethoxy­ carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Aziridinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Hexahydro-1-picolinyl­ carbonyl (alle drei Isomere), 1-Piperazinylcarbonyl, 4-Methyl-1-piper­ azinylcarbonyl, 4-Morpholinocarbonyl oder Tetraliydro-1,4-thiazin-4-ylcar­ bonyl steht,
R7 für Cyano, Di-(C1-C4-alkoxy)-methyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C2-alkyl, für C1-C4-Alkoxy, C3-C5-Al­ kinyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarb­ onyl oder N-C1-C2-Alkyl-N-C1-C2-alkoxycarbonylamino steht,
R8 für C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht,
R9 steht für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substi­ tuiertes 1-Hydroxy-C3-C6-cycloalkyl, für C3-C6-Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Al­ kyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht, und
n für 1 oder 2 steht.
4. β-Carbolinderivate der Formel (I-a)
in welcher
  • [A] R1-1 für Alkyl oder -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl substi­ tuiertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Aminocarb­ onyl), dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
    R2-1 für -CH2-R7-1, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8 steht, wobei
    R7-1 für Cyano, Dialkoxymethyl, einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Phenyl, für gegebenen­ falls substituiertes Phenylalkyl, für Alkoxy, Alkinyloxy, Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl oder N-Alkyl-N-al­ koxycarbonylamino steht,
    R8 für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und
    n für 1 oder 2 steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, Alkyl, gegebenenfalls sub­ stituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hy­ droxycycloalkyl, für Cycloalkylmethyl, gegebenen­ falls im Kern substituiertes Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Halogen oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Halogen oder Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [B] R1-1 für -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für Cycloalkyl, substituiertes Phenyl, für Alkoxycar­ bonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Aminocarbonyl), dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
    R2-1 für Wasserstoff; Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, Alkyl, gegebenenfalls sub­ stituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hy­ droxycycloalkyl, für Cycloalkylmethyl gegebenenfalls im Kern substituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Halogen oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Halogen oder Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [C] R1-1 für Alkyl oder Benzyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Halogen, gegebenenfalls substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für Cycloalkylmethyl, im Kern substituiertes Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Halogen oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Halogen oder Alkylcarbonyl steht
    und deren Salze.
5. β-Carbolinderivate der Formel (I-a) gemäß Anspruch 4, in welcher
  • [A] R1-1 für C1-C20-Alkyl oder -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für C3-C7-Cydoalkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Al­ koxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Phenyl, für C1-C4-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Al­ kyl substituiertes Alkylenaminocarbonyl (=cycli­ sches Aminocarbonyl) mit 2 bis 7 Ringgliedern, dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
    R2-1 für -CH2-R7-1, gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Benzoyl oder für S(O)nR8 steht, wobei
    R7-1 für Cyano, Di-(C1-C4-alkoxy)-methyl, Phenyl-C1-C4-al­ kyl, im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substitu­ iertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)- amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl, für C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N-C1-C4-Al­ kyl-N-C1-C4-alkoxycarbonylamino steht,
    R8 für C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zwei­ fach durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl oder Nitro substi­ tuiertes Phenyl steht und
    n für 1 oder 2 steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, gegebenen­ falls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hy­ droxy-C3-C8-cycloalkyl, für C3-C8-Cycloalkylme­ thyl, gegebenenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder C1-C4-Alkyl­ carbonyl steht,
    oder in welcher
  • [B] R1-1 für -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für C3-C7-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Phenyl, für C1-C4-Alkoxy­ carbonyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substi­ tuiertes Alkylenaminocarbonyl (=cyclisches Amino­ carbonyl) mit 2 bis 7 Ringgliedern, dessen Alkylenkette durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, steht,
    R2-1 für Wasserstoff; C1-C8-Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, gegebenen­ falls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 1-Hy­ droxy-C3-C8-cycloalkyl, für C3-C8-Cycloalkylme­ thyl, gegebenenfalls im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylainino oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder C1-C4-Alkyl­ carbonyl steht,
    oder in welcher
  • [C] R1-1 für C1-C20-Alkyl oder Benzyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; C1-C8-Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Halogen, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Tri­ fluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für C3-C8-Cycloaikylmethyl, α-Hydroxybenzyl, im Kern einfach oder mehrfach durch Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substi­ tuiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod oder C1-C4-Alkyl­ carbonyl steht,
    und deren Salze.
6. β-Carbolinderivate der Formel (I-a) gemäß Anspruch 4, in welcher
  • [A] R1-1 für C1-C12-Alkyl oder -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebenen­ falls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Dichlor­ methyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Trichlor­ methyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlor­ ethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Bu­ toxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluor­ methoxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl­ amino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino substituiertes Phenyl, für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Aziridinylcarbonyl, 1-Pyrroli­ dinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Hexahydro-1-pico­ linylcarbonyl (alle drei Isomere), 1-Piperazinylcarbonyl, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl, 4-Morpholinocarbonyl oder Tetrahydro-1,4-thiazin-4-ylcarbonyl steht,
    R2-1 für -CH2-R7-1, gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Benzoyl oder für -S(O)nR8 steht, wobei
    R7-1 für Cyano, Di-(C1-C4-alkoxy)-methyl, Phenyl-C1-C2-al­ kyl, im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-al­ kyl)-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C2-al­ kyl, für C1-C4-Alkoxy, C3-C -Alkinyloxy, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N-C1-C2-Alkyl-N-C1-C2-alkoxycarbonylamino steht,
    R8 für C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zwei­ fach durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkyl oder Nitro substi­ tuiertes Phenyl steht und
    n für 1 oder 2 steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, C1-C4-Al­ kyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig vonein­ ander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzoyl­ carbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substituiertes 1-Hydroxy-C3-C6-cycloalkyl, für C3-C6- Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenen­ falls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkyl­ amino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [B] R1-1 für -CH2-R6-1 steht, wobei
    R6-1 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluorme­ thyl, Chlordifluormethyl, Trichlormethyl, 1,1,2,2-Tetra­ fluorethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl, Methoxy, Eth­ oxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Bu­ toxy, tert.-Butoxy, Trifluormethoxy, durch Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Di­ methylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutyl­ amino substituiertes Phenyl, für Methoxycarbonyl, Eth­ oxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Aziridinyl­ carbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, 1-Piperidi­ nylcarbonyl, Hexahydro-1-picolinylcarbonyl (alle drei Isomere), 1-Piperazinylcarbonyl, 4-Methyl-1-piper­ azinylcarbonyl, 4-Morpholinocarbonyl oder Tetrahydro- 1,4-thiazin-4-ylcarbonyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, C1-C4-Al­ kyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig von­ einander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor­ methyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Ben­ zoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Methyl substituiertes 1-Hydroxy-C3-C6-cycloalkyl, für C3-C6-Cyclo­ alkylmethyl, gegebenenfalls im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebe­ nenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Al­ kyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkyl­ amino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino substituiertes Benzyl oder α-Hydroxybenzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht,
    oder in welcher
  • [C] R1-1 für C1-C12-Alkyl oder Benzyl steht,
    R2-1 für Wasserstoff; C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
    R3-1 für Fluor, Chlor, Brom, Iod, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Benzoylcarbonyl oder für -CH2-R9-1 steht, wobei
    R9-1 C3-C6-Cycloalkylmethyl, α-Hydroxybenzyl, im Kern einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, durch Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino sub­ stituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-C2-alkyl, für C1-C4-Al­ koxy, C3-C -Alkinyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di- (C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl oder N-C1-C2-Alkyl-N-C1-C2-al­ koxycarbonylamino, Benzyl oder α-Hydroxy­ benzyl steht,
    R4-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht und
    R5-1 für Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht
    und deren Salze.
7. Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere β-Carbolinderivate gemäß Anspruch 4.
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