CN100509810C - 取代的β-咔啉 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物适于制备用于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的病症的药物。

Description

取代的β-咔啉
本发明涉及新的取代的β-咔啉、其制备方法及其作为药物的应用。
美国专利4,631,149公开了用作抗病毒剂、抗菌剂和抗肿瘤剂的β-咔啉。美国专利5,604,236公开了用作血栓烷合成抑制剂的含有酸性基团的β-咔啉衍生物。DE 19807993 A1公开了可用于治疗TNF-α依赖性病症的β-咔啉衍生物。
NFκB是异二聚转录因子，其可激活编码特别是促炎细胞因子例如IL-1、IL-2、TNFα或IL-6的大量基因。NFκB存在于细胞的胞质溶胶中，与其天然抑制剂IκB形成复合物。通过例如细胞因子刺激细胞导致IκB的磷酸化和随后的蛋白酶解性降解。这样的蛋白酶解性降解导致NFκB被激活，随后NFκB迁移到细胞核中，并激活大量促炎基因。
在病症例如类风湿性关节炎(对于炎症)、骨关节炎、哮喘、心肌梗塞、阿尔茨海默氏病或动脉粥样硬化中，NFκB被激活至超过正常程度。抑制NFκB还有益于癌症治疗，因为这样可增强细胞抑制治疗。能够表明在风湿病治疗中采用的药物例如糖皮质激素、水杨酸盐或金盐在不同点以抑制方式干扰NFκB-激活信号链或直接干扰基因转录。在所述信号级联中的第一个步骤是IκB降解。该磷酸化作用是由特异性IκB激酶调控的。迄今为止，已知没有任何抑制剂能特异性地IκB激酶。
在为了获得治疗类风湿性关节炎(对于炎症)、骨关节炎、哮喘、心肌梗塞、阿尔茨海默氏病、癌症(增强细胞毒害治疗)或动脉粥样硬化的活性化合物所付出的努力过程中，已经发现，本发明苯并咪唑是IκB激酶的强且特异性抑制剂。
因此，本发明涉及式I化合物
Figure C01806470D00041
和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理可耐受盐，
其中B6、B7、B8和B9独立地选自碳原子和氮原子，其中B6、B7、B8和B9当中不能同时有两个以上的氮原子；其中
在a)情况下
取代基R1、R2和R3彼此独立地为
1.1.氢原子，
1.2.卤素，
1.3.-CN，
1.4.-COOH，
1.5.-NO2，
1.6.-NH2，
1.7.-O-(C1-C10)-烷基，其中烷基未取代或者被下列基团彼此独立地单取代至五取代
1.7.1 苯基，所述苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C4)-烷基单取代至五取代，
1.7.2 卤素，
1.7.3 -NH2，
1.7.4 -OH，
1.7.5 -COOR16，其中R16是氢原子或-(C1-C10)-烷基，
1.7.6 -NO2，
1.7.7 -S(O)y-R14，其中y是0、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，其中R13彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)y-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
1.7.8 -O-苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
1.7.9 选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，
1.7.10 -(C3-C7)-环烷基或
1.7.11 ＝O，
1.8.-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，
1.9.-NH-C(O)-R15，其中R15是
1.9.1 选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，其中所述基团未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-CF3、苄基或-(C1-C10)烷基彼此独立地单取代至五取代，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
1.9.2 -(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基或-O-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
1.9.3 -(C3-C7)-环烷基，
1.9.4 -N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，或者
1.9.5 苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-O-(C1-C10)-烷基、-CN、-CF3、-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者苯基上的两个取代基形成二氧杂环戊烷环，
1.10.-S(O)y-R14，其中R14和y如上文1.7.7中所定义，
1.11.-C(O)-R12，其中R12是苯基或-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
1.12.-C(O)-O-R12，其中R12如上文11.中所定义，
1.13.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
1.14.-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，
1.15.-O-(C0-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，
1.16.-(C1-C4)-烷基-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7中所定义，
1.17.-CF3或
1.18.-CF2-CF3，
R4是
1.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
2.-CF3，
3.-CF2-CF3，
4.-CN，
5.-S(O)y-R14，其中R14和y如上文1.7.7中所定义，
6.-NH2，
7.-O-(C1-C10)-烷基，其中烷基被下列基团彼此独立地单取代至五取代
7.1 苯基，其中所述苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C4)-烷基单取代至五取代，
7.2 卤素，
7.3 -NH2，
7.4 -OH，
7.5 -COOR16，其中R16是氢原子或-(C1-C10)-烷基，
7.6 -NO2，
7.7 -S(O)y-R14，其中y是O、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，
其中R13彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)y-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者
R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
7.8 -O-苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
7.9 选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、噻吩、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、或硫代吗啉，
7.10 -(C3-C7)-环烷基或
7.11 ＝O，
8.-N(R17)2，其中R17彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-(C1-C10)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)y-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
9.-NH-C(O)-R15，其中R15是
9.1 选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，其中所述基团未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-CF3、苄基或-(C1-C10)烷基彼此独立地单取代至五取代，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
9.2 -(C1-C10)-烷基，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基或-O-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
9.3 -(C3-C7)-环烷基，
9.4 -N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，条件是-N(R13)2不是-NH2，或者
9.5 苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-O-(C1-C10)-烷基、-CN、-CF3、-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者苯基上的两个取代基形成二氧杂环戊烷环，
10.-C(O)-R12，其中R12是苯基或-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基或苯基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
11.-C(O)-O-R12，其中R12如上文10.中所定义，
12.-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，
13.-O-(C0-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，或
14.-(C1-C4)-烷基-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7中所定义，
R5是
1.氢原子，
2.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
3.-C(O)-R9，其中R9是-NH2、-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文7.1-7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7中所定义，或者
4.-S(O)2-R9，其中R9如上文3.中所定义，或者
R4和R5与它们所键合的原子一起形成杂环，或者
R3和R5与它们所键合的原子一起形成在环中含有另外的氧原子的杂环，且
R6、R7和R8彼此独立地为氢原子或甲基，或者
在b)情况下
取代基R1、R2和R4彼此独立地如上文情况a)中1.1-1.18下面所定义，
R3是
1.-CF3，
2.-CF2-CF3，
3.-CN，
4.-COOH，
5.-NO2，
6.-NH2，
7.-O-(C1-C10)-烷基，其中烷基未取代或者被下列基团彼此独立地单取代至五取代
7.1 苯基，所述苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C4)-烷基单取代至五取代，
7.2 卤素，
7.3 -NH2，
7.4 -OH，
7.5 -COOR16，其中R16是氢原子或-(C1-C10)-烷基，
7.6 -NO2，
7.7 -S(O)y-R14，其中y是O、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，其中R13彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)，-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者
R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
7.8 -O-苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
7.9 选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，
7.10 -(C3-C7)-环烷基或
7.11 ＝O，
8.-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，
9.-NH-C(O)-R15，其中R15是
9.1 选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，其中所述基团未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-CF3、苄基或-(C1-C10)烷基彼此独立地单取代至五取代，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
9.2 -(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基或-O-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
9.3 -(C3-C7)-环烷基，
9.4 -N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，或者
9.5 苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-O-(C1-C10)-烷基、-CN、-CF3、-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者苯基上的两个取代基形成二氧杂环戊烷环，
10.-S(O)y-R14，其中R14和y如上文1.7.7中所定义，
11.-C(O)-R12，其中R12是苯基或-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
12.-C(O)-O-R12，其中R12如上文11.中所定义，
13.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
14. -O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，
15. -O-(C0-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，或
16. -(C1-C4)-烷基-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7中所定义，
R5如上文情况a)中的R5所定义，
R6、R7和R8彼此独立地为氢原子或甲基。
定义如下的式I化合物是优选的，其中在情况a)中
B6、B7、B8和B9分别是碳原子，
R1、R2和R3彼此独立地为氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、-O-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基未取代或者被苯基取代，
-CF2-CF3、-CF3、-N(R18)2，
其中R18彼此独立地为氢原子、-(C1-C7)-烷基、苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-C(O)-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基、吡啶基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者R18与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
-S(O)y-R14，
其中y是O、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R18)2，其中R18如上所定义，
其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或
-C(O)-O-R12，其中R12如上所定义，
R4是氰基、氨基、-O-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基被苯基取代；
-CF2-CF3、-CF3、-N(R18)2，
其中R18彼此独立地为氢原子、-(C1-C7)-烷基、苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-C(O)-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基、吡啶基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者R18与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
-S(O)y-R14，
其中y是O、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R18)2，
其中R18如上所定义，
其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或
-C(O)-O-R12，其中R12如上所定义，
R6、R7和R8彼此独立地为氢原子或甲基，且
R5如权利要求1中所定义，
或者在情况b)中
R1、R2和R4彼此独立地为氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、-O-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基未取代或者被苯基取代，
-CF2-CF3、-CF3、-N(R18)2，
其中R18彼此独立地为氢原子、-(C1-C7)-烷基、苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-C(O)-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基、吡啶基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者R18与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
-S(O)y-R14，
其中y是O、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，
其中R18如上所定义，
其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或
-C(O)-O-R12，其中R12如上所定义，
R3是氰基、硝基、氨基、-O-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基被苯基取代；
-CF2-CF3、-CF3、-N(R18)2，
其中R18彼此独立地为氢原子、-(C1-C7)-烷基、苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-C(O)-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基、吡啶基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者R18与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
-S(O)y-R14，
其中y是O、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R18)2，其中R18如上所定义，
其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或
-C(O)-O-R12，其中R12如上所定义，
R6、R7和R8彼此独立地为氢原子或甲基，且
R5如上所定义。
甚至更优选的是式(II)化合物
和/或式II化合物的立体异构形式和/或式II化合物的生理可耐受盐，其中：
R1和R2彼此独立地为氢原子、卤素、氰基、氨基、-O-(C1-C4)-烷基、硝基、-CF3、-CF2-CF3、-S(O)y-R14，其中y是1或2，
R14是氨基、-(C1-C7)-烷基或苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至三取代，
-N(R18)2，其中R18彼此独立地为氢原子、-(C1-C7)-烷基-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-NH-(C1-C4)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C10)-烷基，其中所述吡啶基、烷基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者
R18与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
R3是氰基、氨基、-O-(C1-C4)-烷基、硝基、-CF3、-CF2-CF3、-S(O)y-
R14，其中y是1或2，R14是氨基、-(C1-C7)-烷基或苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至三取代，
-N(R18)2，其中R18彼此独立地为氢原子、-(C1-C7)-烷基-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-(C1-C4)-烷基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C10)-烷基，其中所述吡啶基、烷基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者
R18与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，且
R5是氢原子、-(C1-C10)-烷基，
其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
-C(O)-R9或-S(O)2-R9，其中
R9是-(C1-C10)-烷基、-O-(C1-C10)-烷基，
其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
或苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
或-N(R18)2，其中R18如上所定义。
最优选的是式(II)化合物，其中
R1是溴、-CF3或氯，
R2是氢原子或O-(C1-C2)-烷基，
R3是-N(R18)2，其中R18彼此独立地为氢原子，-N-C(O)-吡啶基、-C(O)-苯基、-(C1-C7)-烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基或-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基或苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C2)-烷基彼此独立地单取代至三取代，且
R5是氢原子、甲基或-S(O)2-CH3。
作为本发明化合物例证的具体优选的化合物和所有其可药用盐包括下列化合物：
Figure C01806470D00161
尤其优选的是化合物
N-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-烟酰胺，以及N-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-烟酰胺的二甲磺酸盐、二-三氟乙酸盐和二盐酸盐，N-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-3，4-二氟-苯甲酰胺，以及N-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-3，4-二氟-苯甲酰胺的盐酸盐，N-(6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-烟酰胺，以及N-(6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-烟酰胺的二-三氟乙酸盐和二盐酸盐，和6-氯-N-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-烟酰胺。
除非另有说明，否则自身或者作为另一取代基的一部分的术语“烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、壬基、辛基、癸基，或具有3-7个碳原子的环烷基例如环丙基、环丁基、环已基或环庚基。
除非另有说明，否则自身或者作为另一取代基的一部分的术语“烷氧基”是指-O-烷基或-O-取代的烷基。
术语“具有5-7个环原子的杂环”代表具有5-7个环单元的单环饱和系统，其中含有1、2或3个杂原子作为环单元。杂原子的实例有N、O和S。术语具有5-7个环原子的杂环的实例有吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉。
除非另有说明，否则自身或者作为另一取代基的一部分的术语“芳基”是指通过除去一个原子由芳族分子衍生的有机基团；例如苯基、吡啶基、噻唑基、吗啉基和萘基。
术语“取代的烷基”是指在一个或多个位置被一个或多个下列基团取代的烷基：卤素、硝基、磺基、氨基、取代的氨基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-取代的芳基和羟基。
术语“取代的芳基”是指在一个或多个位置被一个或多个下列基团取代的烷基：卤素、烷基、取代的烷基、硝基、磺基、氨基、烷氧基、芳基、取代的芳基、或羟基，在1-3个位置被1-3个基团取代的芳基是优选的。
术语“取代的氨基”是指-N(R13)2，其中R13彼此独立地为氢原子、磺基、烷基、芳基、-C(O)-烷基、C(O)-NH-芳基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-O-烷基、或C(O)-O-芳基，其中每个烷基或芳基可独立地被取代。
术语“磺基”是指-S(O)y-R14，其中R14是烷基、芳基、取代的芳基、取代的烷基、氨基、或取代的氨基，且y是0、1或2。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“-(C1-C4)-烷基”是指其碳链是直链或支链并含有1-4个碳原子的烃基。
本发明还涉及制备I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理可耐受盐的方法，包括
a)在酸存在下将式III化合物
Figure C01806470D00181
其中R1、R2、R3、R4、B6、B7、B8和B9分别如式I中所定义，
与式IV化合物反应，
Figure C01806470D00182
以转化成式V化合物，
Figure C01806470D00183
并将式V化合物与肼水合物反应，然后与甲醛(R6是H)或R6CHO反应，以生成式VI化合物
并将式VI化合物氧化，以生成式VII化合物，
Figure C01806470D00191
其中R1-R4和B6-B9如式I中所定义，并且R5是氢原子，
b)将式VII化合物与式VIII化合物反应
Y-R5   (VIII)
其中Y是卤素或-OH，且R5如式I中所定义，
以生成式I化合物，或者
c)通过下列方法将通过方法a)或b)制得的由于其化学结构而呈对映体形式的式I化合物拆分成纯的对映体：与对映体纯的酸或碱成盐，使用手性固相色谱法，或者通过手性对映体纯的化合物例如氨基酸衍生化，分离出由此获得的非对映体，并除去手性辅助基，或者
d)分离出通过方法a)、b)或c)获得的游离形式的式I化合物，或者当存在酸性或碱性基团时，将其转化成生理可耐受盐。
能够成盐的式I化合物，包括其立体异构形式的生理可耐受盐的制备是用自身已知的方式进行的。使用碱性试剂例如氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，醇化物以及氨或有机碱例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺，或碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸，可将羧酸形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐。如果式I化合物含有碱性基团，可用强酸形成稳定的酸加成盐。对于此，无机酸和有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基酰氨基磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸都是合适的。
本发明还涉及含有有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理可耐受盐和/或任选呈立体异构体形式的式I化合物和生理可耐受赋形剂、添加剂和/或其它活性化合物以及辅助剂的药物。
由于其药理性质，本发明化合物适于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的所有病症。这些病症包括例如哮喘、类风湿性关节炎(对于炎症)、骨关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症(增强细胞毒害治疗)、心肌梗塞或动脉粥样硬化。
本发明药物一般口服或非胃肠道给药或直肠、吸入或透皮给药。
本发明还涉及式I化合物
Figure C01806470D00201
和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理可耐受盐在制备用于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的病症的药物中的应用，其中B6、B7、B8和B9独立地选自碳原子和氮原子，其中B6、B7、B8和B9当中不能同时有两个以上的氮原子；
其中取代基R1、R2、R3、R4和R8彼此独立地为
1.氢原子，
2.卤素，
3.-OH，
4.-CN，
5.磺基，
6.-NO2，
7.-NH2，
8.烷氧基，
9.取代的氨基，
10.-NH-C(O)-R16，其中R15是具有5-7个环原子的杂环、烷基、芳基、取代的芳基或取代的烷基，
11.-COOH，
12.-O-R10，其中R10是烷基、取代的烷基或芳基，
13.-C(O)-R12，其中R12是烷基、取代的烷基或芳基，
14.-C(O)-O-R12，其中R12如上所定义，
15.芳基，
16.-O-芳基，
17.取代的芳基，
18.-O-取代的芳基，
19.烷基，
20.取代的烷基，
21.-CF3或
22.-CF2-CF3，
条件是至少一个R1、R2、R3、R4和R8不是氢原子，
R5是
1.氢原子，
2.烷基，
3.烷基，所述烷基在一个或多个位置被一个或多个卤素、氨基或羟基取代，
4.-C(O)-R9或
5.-S(O)2-R9，其中
R9是
a)烷基，
b)烷基，所述烷基在一个或多个位置被一个或多个卤素、氨基或羟基取代，
c)芳基，
d)芳基，所述芳基在一个或多个位置被一个或多个卤素、氨基或羟基取代，
e)-NH2，
f)烷氧基或
g)取代的氨基，且
R6和R7彼此独立地为
1.氢原子，
2.卤素，
3.-OH，
4.甲基，
5.-O-(C1-C10)-烷基，其中烷基未取代或者被下列基团彼此独立地单取代至三取代
5.1 芳基，
5.2 卤素，
5.3 -NO2，
5.4 磺基，
5.5 -COOH，
5.6 -NH2，
5.7 -O-(C1-C4)-烷基或
5.8 -OH，或
6.N(R13)2，其中R13彼此独立地为氢原子、芳基、-C(O)-(C1-C4)-烷基或取代的芳基或烷基，其中所述烷基未取代或者被如5.1-5.8下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者R13与其所键合的氮原子形成具有5-7个环原子的杂环。
定义如下的式I化合物的应用是优选的，其中
B6、B7、B8和B9分别是碳原子，
R1、R2、R3、R4和R8彼此独立地为
1.氢原子，
2.卤素，
3.-CN，
4.-COOH，
5.-NO2，
6.-NH2，
7.-O-(C1-C10)-烷基，其中烷基未取代或者被下列基团彼此独立地单取代至五取代
7.1 苯基，所述苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C4)-烷基单取代至五取代，
7.2 卤素，
7.3 -NH2，
7.4 -OH，
7.5 -COOR16，其中R16是氢原子或-(C1-C10)-烷基，
7.6 -NO2，
7.7 -S(O)y-R14，其中y是O、1或2，R14是-(C1-C16)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如7.1-7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，
其中R13彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)y-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者
R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
7.8 -O-苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
7.9 选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，
7.10 -(C3-C7)-环烷基或
7.11 ＝O，
8.-N(R13)2，其中R13如上文7.7下面所定义，
9.-NH-C(O)-R15，其中R15是
9.1 选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，其中所述基团未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基、-CF3、苄基或-(C1-C10)烷基彼此独立地单取代至五取代，其中所述烷基被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
9.2 -(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基或-O-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
9.3 -(C3-C7)-环烷基，
9.4 -N(R13)2，其中R13如上文7.7下面所定义，或者
9.5 苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基、-O-(C1-C10)-烷基、-CN、-CF3、-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者苯基上的两个取代基形成二氧杂环戊烷环，
10.-S(O)y-R14，其中R14和y如上文7.7中所定义，
11.-C(O)-R12，其中R12是苯基或-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基或苯基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
12.-C(O)-O-R12，其中R12如上文11.中所定义，
13.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
14.-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，
15.-O-(C0-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，
16.-(C1-C4)-烷基-N(R13)2，其中R13如上文7.7中所定义，
17.-CF3或
18.-CF2-CF3，
条件是至少一个R1、R2、R3、R4和R8不是氢原子，
R5是
1.氢原子，
2.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文7.1-7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，
3.-C(O)-R9，其中R9是-NH2、-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文7.1-7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或-N(R13)2，其中R13如上文7.7中所定义，或者
4.-S(O)2-R9，其中R9如上文3.中所定义，或者
R4和R5与它们所键合的原子一起形成杂环，或者
R3和R5与它们所键合的原子一起形成在环中含有另外的氧原子的杂环，且
R6和R7彼此独立地为氢原子或甲基。
更优选的是式I化合物在制备用于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的病症的药物中的应用，其中
B6、B7、B8和B9分别是碳原子，
R1、R2、R3和R4彼此独立地为氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、-O-(C1-C7)-烷基、苯基、-O-苯基、-CF2-CF3、-CF3、-N(R13)2，
其中R13彼此独立地为氢原子、-(C1-C7)-烷基、苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基或-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基、吡啶基或苯基未取代或者被如7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
-S(O)y-R14，
其中y是O、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如7.1-7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，
其中R13如上所定义，
其中所述烷基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或
-C(O)-O-R12，其中R12如上所定义，
R6、R7和R8彼此独立地为氢原子、甲基、氨基、-N(R13)2，其中R13如上所定义，
条件是至少一个R1、R2、R3、R4和R8不是氢原子，且
R5如上所定义。
甚至更优选的是式II化合物
Figure C01806470D00261
和/或式II化合物的立体异构形式和/或式II化合物的生理可耐受盐在制备用于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的病症的药物中的应用，其中
R1、R2和R3彼此独立地为氢原子、卤素、氰基、氨基、-O-(C1-C4)-烷基、硝基、-CF3、-CF2-CF3、-S(O)y-R14，其中y是1或2，
R14是氨基、-(C1-C7)-烷基、苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文7.1-7.9下面所定义的取代基单取代至三取代，或-N(R13)2，其中R13彼此独立地为-C(O)-吡啶基、氢原子、-(C1-C7)-烷基-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-NH-(C1-C4)-烷基、-C(O)-O-苯基、或-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中所述吡啶基、烷基或苯基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者
R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，
条件是至少一个R1、R2和R3不是氢原子，且
R5是氢原子、-(C1-C10)-烷基，
其中所述烷基未取代或者被如7.1-7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
-C(O)-R9或-S(O)2-R9，其中
R9是-(C1-C10)-烷基、-O-(C1-C10)-烷基，
其中所述烷基未取代或者被如上文7.1-7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文7.1-7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，
或-N(R13)2，其中R13如上所定义。
最优选的是式II化合物在制备用于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的病症的药物中的应用，其中
R1、R2和R3彼此独立地为氢原子、卤素、氰基、氨基、-O-(C1-C4)-烷基、硝基、-CF3、或N(R13)2，
其中R13彼此独立地为氢原子、-(C1-C7)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-苯基或-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基、吡啶基或苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C4)烷基彼此独立地单取代至三取代，且
R5是氢原子、-C(O)-CH3、甲基、-S(O)2-CH3、-C(O)-吗啉基、-CH2-CH2-OH或-CH2-C(O)-NH2，
条件是不超过2个R1、R2、R3和R5是氢原子。
最高度优选的是式II化合物在制备用于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的病症的药物中的应用，其中
R1是溴、-CF3或氯，R2是氢原子或O-(C1-C2)-烷基，
R3是氢原子、溴、氯或-N(R13)2，
其中R13彼此独立地为氢原子、-C(O)-苯基、-(C1-C7)-烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基或-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基或苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C2)-烷基彼此独立地单取代至三取代，且
R5是氢原子、-C(O)-CH3、甲基或-S(O)2-CH3，
条件是不超过2个R1、R2、R3和R5是氢原子。
特定优选的是式II化合物在制备用于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的病症的药物中的应用，其中
R1是氯，R2和R3分别是氢原子，且R5是-C(O)-CH3，或者
R1是溴，R2和R3分别是氢原子，且R5是-C(O)-CH3，或者
R1是氯，R3是-N-C(O)-CH2-O-CH3，且R2和R5分别是氢原子，或者
R1是氯，R3是-N-C(O)-对氟-苯基，且R2和R5分别是氢原子，或者
R1和R3分别是氯，R5是氢原子，且R2是-C(O)-CH2-CH3。
由于其药理性质，本发明化合物适于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的所有病症。其病程涉及IκB激酶活性增加的病症包括例如治疗关节炎症，包括关节炎、类风湿性关节炎和其它关节炎性病症例如类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎。此外，本发明化合物可用于治疗急性滑膜炎、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、噁病质、莱特尔氏综合征、内毒素血、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、痛风、中毒性休克综合征、慢性肺炎性疾病包括哮喘和成人呼吸窘迫综合征、矽肺、肺肉样瘤病、骨再吸收疾病、再灌注损伤、癌症、白血病、肉瘤、淋巴结肿瘤、皮肤癌、淋巴组织瘤、凋亡、移植物对宿主反应、同种移植物排斥和麻疯病。此外，本发明化合物可用于治疗：感染，例如病毒感染如HIV、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒感染，寄生虫感染例如脑疟疾，和酵母与真菌感染例如真菌性脑膜炎；由于感染引起的发热和肌痛；AIDS；AIDS相关综合征(ARC)；感染或噁性肿瘤的继发性噁病质；获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或癌症的继发性噁病质；瘢痕瘤和瘢痕组织形成；热病；糖尿病；和炎性肠病例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎。本发明化合物还可用于治疗其中涉及TNFα过度表达的脑疾病或损伤例如多发性硬化和头部创伤。本发明化合物还可用于治疗牛皮癣、阿尔茨海默氏病、癌症(增强细胞毒害性治疗)、心肌梗塞、慢性堵塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
本发明还涉及药物的制备方法，包括使用适于药用且生理可耐受的赋形剂，和如果适当的话其它合适的活性化合物、添加剂或辅助剂将至少一种式I化合物加工成合适的给药剂型。
合适的固体或药物剂型是例如粒剂、粉剂、包衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆剂、果汁剂、悬浮液、乳剂、滴剂或注射溶液、和能延长活性化合物释放的制剂，在其制备中使用常规辅助剂例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和助溶剂。可提及的常用辅助剂有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其它糖、滑石粉、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油例如鱼肝油、向日葵籽油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一元或多元醇例如甘油。
药物制剂优选制成剂量单位并以剂量单位给药，每一剂量单位含有一定剂量的本发明式I化合物作为活性组分。对于固体剂量单位例如片剂、胶囊、包衣片剂或栓剂，该剂量可最高达约1000mg，优选约50mg-300mg，对于安瓿形式的注射溶液，该剂量可最高达约300mg，优选约10mg-100mg。
对于治疗体重约为70kg的患者，根据式I化合物的效力，日剂量可以为约20mg-1000mg活性化合物，优选为约100mg-500mg。然而，在一些情况下，甚至更高或更低的日剂量可能是合适的。日剂量的施用可通过以单个剂量单位或多个较小剂量单位的形式单次施用或者通过以特定时间间隔多次施用再分剂量来进行。
终产物一般是通过质谱法(FAB-，ESI-MS)确定的。温度以摄氏度给出，RT表示室温(22℃-26℃)。所用缩写进行了解释或者与常规惯例一致。
实施例1，  7-溴-β-咔啉
在室温、搅拌下，将norharmane(600mg，3.57mmol)在(THF；50ml)中的溶液用溴(0.40ml，7.80mmol)处理。在室温搅拌18小时后，将该反应减压浓缩，并将所得残余物在10％碳酸钠水溶液(100ml)中超声。过滤出产物，用水洗涤，获得了905mg粗产物。将粗产物从二甲苯中结晶，分两批获得了580mg7-溴-β-咔啉。
实施例2，  1-乙酰基-7-溴-β-咔啉
将实施例1产物(25mg，0.1mmol)在二甲基甲酰胺(DMF；2ml)中的溶液用0.10ml 1M NaOH水溶液(0.10mmol)处理。在室温搅拌30分钟后，加入乙酸酐(0.010ml，0.095mmol)，并将该反应在室温搅拌18小时。将该反应在EtOAc与5％柠檬酸之间分配，将有机层用水洗涤，干燥(盐水；MgSO4)，并浓缩，获得了23mg粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物(7:3己烷-丙酮)，获得了10mg1-乙酰基-7-溴-β-咔啉。
实施例3，  7-氟-β-咔啉
将5-氟色胺盐酸盐(200mg，0.93mmol)在EtOAc(4ml)和水(2ml)中的混合物用乙醛酸水合物(90mg，0.98mmol)处理。将水层的pH调节至5(依次用5％ NaHCO3和1M HCl)，并将该混合物在室温剧烈搅拌18小时。然后将该混合物用己烷(4ml)稀释，将产物过滤，并用水和(1:1)己烷-乙酸乙酯洗涤。
在回流下将在6N HCl(3ml)中的粗产物用浓盐酸(0.050ml)处理3次，每15分钟处理1次。回流总共45分钟后，将该反应浓缩，获得了残余物。将所得残余物与三乙胺(0.40ml，2.9mmol)和10％ Pd/C(200mg)在二甲苯中浆化。将该混合物回流1小时，然后经由硅藻土趁热过滤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物(5:95甲醇-氯仿)，获得了25mg7-氟-β-咔啉。
实施例4，  7-异丙基-β-咔啉盐酸盐
将4-异丙基苯基肼盐酸盐(660mg，3.55mmol)和4-苯二甲酰亚氨基丁醛缩二乙醇(1.15g，3.95mmol)在乙醇(EtOH；30ml)中的混合物与水(0.050ml)在60℃-65℃加热1小时。然后将该混合物用浓盐酸(0.50ml)处理，并回流14小时。将该反应浓缩后，将残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水溶液(3次)，将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，并浓缩，通过硅胶色谱纯化(4:1己烷-乙酸乙酯)后，获得了146mg产物。
将上述产物用肼水合物(1ml)在EtOH(4ml)和水(1ml)中处理，并在室温搅拌过夜。将该反应浓缩至水混合物后，用二氯甲烷萃取产物(3次)。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物再溶解在二氯甲烷中，并用1M HCl在乙醚中的溶液处理。收集沉淀，用乙醚和己烷洗涤，干燥，获得了102mg 6-异丙基色胺盐酸盐。按照实施例3中使用的方法将上面所得色胺转化成7-异丙基-β-咔啉。通过用1M HCl在乙醚中的溶液处理7-异丙基-β-咔啉在二氯甲烷中的溶液并浓缩获得了盐酸盐。将残余物用(1:1)二氯甲烷-己烷研制，获得了15mg 7-异丙基-β-咔啉盐酸盐。
实施例5，  7-氰基-β-咔啉
将实施例1产物(190mg，0.62mmol)与CuCN(110mg，1.22mmol)在N-甲基2-吡咯烷酮(1.5ml)中的暗色溶液在密封的反应管中于200℃加热48小时。将该混合物过滤，并将滤液用水(50ml)稀释。将沉淀出的棕色固体过滤，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、和甲醇洗涤。将其溶解在DMSO中，并用盐酸稀释。用木炭将该均匀的暗色溶液脱色，过滤并浓缩，获得了浓的在DMSO中的溶液。将该DMSO溶液在(1:1)EtOAc-THF与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机溶液干燥(MgSO4)并浓缩，获得了8mg 7-氰基-β-咔啉。
实施例6，  7-硝基-β-咔啉盐酸盐
将Norharmane(100mg，0.60mmol)用浓硝酸(1.0ml)处理，并将所得悬浮液加热至65℃直至该混合物变均匀(3-4分钟)。将该溶液小心地倒入水(20ml)中，过滤出沉淀，依次用水和甲醇洗涤。将该固体悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液中，剧烈搅拌，过滤并用水洗涤。将固体置于热甲醇中，将该溶液用1M HCl在乙醚中的溶液(5ml)处理。将该溶液浓缩，用乙醚研制残余物，获得了58mg 7-硝基-β-咔啉盐酸盐与9-硝基-β-咔啉盐酸盐的7:3混合物。
实施例7，  7-羧基-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例5粗产物(由210mg实施例1产物制得，0.85mmol)用6MHCl在密封的反应管中于110℃处理15小时。将该反应蒸发，获得了产物在N-甲基2-吡咯烷酮中的浓缩溶液。使用C18-填充柱通过制备HPLC纯化一部分(一半)产物，用(5:95-50:50)水-乙腈(含有0.1％三氟乙酸)进行梯度洗脱。合并纯级分，并冷冻干燥，获得了11mg 7-羧基-β-咔啉三氟乙酸盐。
实施例8，  7，9-二溴-β-咔啉盐酸盐
将实施例1产物(140mg，0.58mmol)在THF(2ml)中的溶液用溴(0.50ml)处理。在室温反应10分钟后，将该反应用氯仿稀释，并过滤出产物。将过滤出的产物置于甲醇中，并用1M HCl在乙醚中的溶液处理，并浓缩。用乙醚研制残余物，获得了160mg 7，9-二溴-β-咔啉盐酸盐。
实施例9，  7，9-二氯-β-咔啉
在室温向norharmane(84mg，0.50mmol)在水(3ml)内的悬浮液中加入1M盐酸(1.1ml，1.1mmol)。向该均匀溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(747mg，5.58mmol)，并将所得溶液在60℃-70℃搅拌3小、时。将该反应在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并将有机层干燥(盐水；MgSO4)，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(2:3 THF-己烷)，依次用(1:1)二氯甲烷-己烷、己烷研制后，获得了24mg 7，9-二氯-β-咔啉。
实施例10，  1-乙酰基-7-溴-β-咔啉
在5℃-10℃向NaH(95％，14mg，0.60mmol)在DMF(1.0ml)内的悬浮液中加入实施例1产物(74mg，0.30mmol)。将所得混合物在5℃-10℃搅拌15分钟，然后加入甲磺酰氯(0.030ml，0.38mmol)。将该反应温热至RT，搅拌2小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液与EtOAc之间分配。将该混合物搅拌过夜后，将有机层用水洗涤，干燥(盐水；MgSO4)，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(1:1己烷-乙酸乙酯)，获得了23mg1-乙酰基-7-溴-β-咔啉。
实施例11，  7-溴-1-甲基-β-咔啉
在5℃-10℃向NaH(95％，6mg，0.24mmol)在DMF(2.0ml)内的悬浮液中加入实施例1产物(50mg，0.20mmol)。将所得混合物在5℃-10℃搅拌15分钟，然后在0℃-5℃加入甲基碘(0.030ml，0.20mmol)。将该反应在0℃-5℃搅拌12小时，然后在水与EtOAc之间分配。将有机层用水洗涤，干燥(盐水；MgSO4)，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(梯度，1:3己烷-乙酸乙酯到乙酸乙酯)，获得了10mg 7-溴-1-甲基-β-咔啉。
实施例12，  7-氯-β-咔啉
向norharmane(2.0g，11.9mmol)在水(89ml)和1M盐酸(29.8ml，29.8mmol)内的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(3.17g，23.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌6小时，然后在0℃-5℃搅拌12小时。将该反应用水(100ml)稀释，并用固体碳酸钾(4.3g)小心地碱化。在室温搅拌1小时后，收集产物并用水洗涤。将粗产物在氯仿中回流1小时，冷却至15℃，过滤，获得了2.05g7-氯-β-咔啉。
实施例13，  1-乙酰基-7-氯-咔啉
在3℃-5℃向实施例12产物(104mg，0.50mmol)在DMF(2.0ml)内的溶液中加入NaH(95％，15mg，0.625mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，然后加入乙酸酐(0.083ml，0.875mmol)。将该反应温热至室温，搅拌3小时，然后倒入水(25ml)中。将该浆状物搅拌12小时，通过硅胶色谱纯化(1:3己烷-乙酸乙酯)后，收集产物，获得了82mg 1-乙酰基-7-氯-β-咔啉。
实施例14，  7-氯-9-硝基-β-咔啉
将实施例12产物(500mg，2.48mmol)在浓硝酸(20ml)中的混合物于室温搅拌22小时。将该反应混合物小心地倒入冷(3℃-5℃)水(50ml)中，搅拌2小时后，收集沉淀。将固体悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，并在室温搅拌12小时。将产物过滤，用水洗涤，获得了550mg 7-氯-9-硝基-β-咔啉。
实施例15，  9-氨基-7-氯-β-咔啉
在65℃-70℃向实施例14产物(548mg，2.22mmol)在EtOH(14ml)内的悬浮液中加入氯化锡二水合物(2.5g，11.1mmol)。然后滴加6M盐酸(14ml)。将该混合物在70℃-80℃搅拌3.5小时，然后缓慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和EtOAc(100ml)中以进行分配。萃取水相(2次)，将合并的有机溶液干燥(盐水；NaSO4)，并浓缩，获得了484mg9-氨基-7-氯-β-咔啉。
实施例16，  9-氨基-7-氯-β-咔啉三氟乙酸盐
向实施例15产物(35mg，0.16mmol)在吡啶(0.80ml)内的溶液中加入乙酸酐(0.018ml，0.19mmol)。将所得混合物在室温静置12小时，然后倒入水(15ml)中。过滤出粗产物，使用C18-填充柱通过制备HPLC纯化，用(5:95-60:40)水-乙腈(含有0.1％三氟乙酸)进行梯度洗脱。合并纯级分，并冷冻干燥，获得了18mg 9-氨基-7-氯-β-咔啉三氟乙酸盐。
实施例17，  7-溴-1-羰基-(4’-吗啉)-β-咔啉
将实施例1产物(125mg，0.51mmol)在DMF(2ml)中的溶液用0.55ml1M NaOH水溶液(0.55mmol)处理。在室温搅拌30分钟后，加入4-吗啉甲酰氯(0.060ml，0.51mmol)，并将该反应在室温搅拌18小时。将该反应在EtOAc与5％柠檬酸之间分配，将有机层用水洗涤，干燥(盐水；MgSO4)，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(7:3己烷-丙酮)，获得了105mg 7-溴-1-羰基-(4’-吗啉代)-β-咔啉。
实施例18，  1-(2’-乙酸乙酯)-7-氯-咔啉
在5℃-10℃向NaH(95％，28mg，1.15mmol)在DMF(1.0ml)内的悬浮液中加入在DMF(3ml)中的实施例12产物(202mg，1.0mmol)。将所得混合物在5℃-10℃搅拌30分钟，然后加入溴乙酸乙酯(0.116ml，1.05mmol)。将该反应搅拌1.5小时，然后将该反应用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)稀释。用EtOAc萃取(30ml；2次，每次15ml)萃取产物，将合并的有机萃取液干燥(盐水；MgSO4)，然后浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物(1:3己烷-乙酸乙酯)，获得了270mg 1-(2-乙酸乙酯)-7-氯-β-咔啉。
实施例19，  1-(2’-乙酰基)-7-氯-β-咔啉
在5℃-10℃向实施例18产物(50mg，0.17mmol)在THF(1.7ml)内的溶液中加入1M LAH在THF中的溶液(0.17ml，0.17mmol)。将所得混合物在5℃-10℃搅拌2小时，然后加入EtOAc(0.10ml)。然后将该混合物用EtOAc(5ml)稀释，缓慢地用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)处理。用水(10ml)和盐水(10ml)稀释后，用EtOAc萃取该混合物。将该有机溶液干燥(盐水；MgSO4)，然后浓缩，获得了42mg 1-(2’-乙醇)-7-氯-β-咔啉。
实施例20，  1-(2’-乙酰基)-7-氯-β-咔啉
在室温向实施例18产物(107mg，0.37mmol)在MeOH(3.7ml)内的溶液中加入水(3.7ml)，然后用1M NaOH水溶液(0.41ml，0.41mmol)处理。将所得混合物搅拌2小时，并减压除去挥发性物质。然后用水(5ml)稀释，并将pH调节至5-6。将沉淀过滤，并用水洗涤，获得了96mg1-(2’-乙酰基)-7-氯-β-咔啉。
实施例21，  8-甲氧基-β-咔啉
使用实施例3中的方法由6-甲氧基色胺制得了该产物。
实施例22，  结构见表1
在室温向实施例20产物(59mg，0.23mmol)在DMF(2.8ml)内的溶液中加入对硝基苯酚(40mg，0.29mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(48mg，0.25mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，然后加入碳酸氢铵(55mg，0.69mmol)。将该反应在室温搅拌18小时，然后倒入水(20ml)中。用碳酸钾将该含水混合物碱化至pH约为10。过滤出沉淀，用水洗涤，获得了47mg本标题化合物。
实施例23，  8-羟基-2-甲基-β-咔啉
将骆驼蓬碱(616mg，2.9mmol)在二氯乙烷(20ml)中的溶液用2.0ml 1M BBr3(4mmol)在二氯乙烷中的溶液处理。将该反应在60℃搅拌48小时，然后冷却至0℃，之后用MeOH(5ml)淬灭。将该反应浓缩，用甲醇研制残余物，获得了413mg 8-羟基-2-甲基-β-咔啉。
实施例24，  6，8-二溴-7-甲氧基-β-咔啉
将实施例30产物(90mg，0.45mmol)在乙酸(8ml)中的溶液用溴(0.025ml，0.48mmol)处理。将该反应在室温搅拌18小时，然后浓缩。将残余物在EtOAc与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(盐水；MgSO4)，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(5:4己烷-丙酮)，获得了3mg6，8-二溴-7-甲氧基-β-咔啉。
实施例25，  结构见表1
将实施例23产物(60mg，0.30mmol)在DMF(3ml)中的溶液用碳酸钾(100mg)和溴乙酸叔丁酯(0.040ml，0.27mmol)处理。在室温搅拌18小时后，将该反应在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥(盐水；MgSO4)，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(1:1己烷-EtOAc)，获得了20mg本标题化合物。
实施例26，  结构见表
将实施例23产物(50mg，0.25mmol)在DMF(3ml)中的溶液用碳酸钾(100mg)和苄基溴(0.030ml，0.25mmol)处理。在室温搅拌18小时后，将该反应在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥(盐水；MgSO4)，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(1:1己烷-EtOAc)，获得了12mg本标题化合物。
实施例27，  7-乙氧基-2-甲基-β-咔啉
将实施例23产物(60mg，0.30mmol)在DMF(3ml)中的溶液用碳酸钾(100mg)和乙基碘(0。029ml，0.36mmol)处理。在室温搅拌18小时后，将该反应在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥(盐水；MgSO4)，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(1:1己烷-丙酮)，获得了20mg 7-乙氧基-2-甲基-β-咔啉。
实施例28，  7-溴-2-甲基-β-咔啉
使用与实施例1相同的方法由骆驼蓬碱制得了本标题化合物。
实施例29，  结构见表1
将实施例23产物(60mg，0.30mmol)在DMF(3ml)内的溶液用碳酸钾(100mg)和乙酸酐(0.034ml，0.36mmol)处理。在室温搅拌18小时后，将该反应在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥(盐水；MgSO4)，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(1:1己烷-丙酮)，获得了18mg本标题化合物。
实施例30，  7-甲氧基-β-咔啉
使用实施例3中的方法由5-甲氧基色胺制得了本标题化合物。
实施例31，  8-氟-β-咔啉
使用与实施例3相同的方法由6-氟色胺制得了本标题化合物。
实施例32，  7-溴-2-甲基-8-甲氧基-β-咔啉
使用与实施例1相同的方法由骆驼蓬碱制得了本标题化合物。
实施例33，  7-羟基-β-咔啉
使用与实施例23相同的方法由实施例30产物制得了本标题化合物。
实施例34，  7-氯-8-氟-β-咔啉
使用与实施例12相同的方法由实施例31产物制得了本标题化合物。
实施例35，  7-甲氧基-1-甲基-β-咔啉
使用与实施例11相同的方法由实施例30产物制得了本标题化合物。
实施例36  9-氯-8-甲氧基-β-咔啉三氟乙酸盐和实施例377，9-二氯-8-甲氧基-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例21产物(195mg，1.0mmol)在1M HCl(3ml)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(270mg，2mmol)分批处理，并将所得溶液在60℃-70℃搅拌3小时。将该反应蒸发，并使用C18-填充柱通过制备HPLC纯化粗产物，用(5:95-50:50)水-乙腈(含有0.1％三氟乙酸)进行梯度洗脱。将每一产物的纯级分合并并冷冻干燥，获得了78mg9-氯-8-甲氧基-β-咔啉三氟乙酸盐和51mg 7，9-二氯-8-甲氧基-β-咔啉三氟乙酸盐。
实施例38  7，9-二氯-8-羟基-β-咔啉
在35℃将实施例37产物(590mg，2.21mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物用BBr3在二氯甲烷中的溶液(1M，6ml，6mmol)处理。回流3小时后，将该反应用甲醇(5ml)淬灭，然后浓缩。将残余物在60％碳酸氢钠溶液中浆化，过滤出产物，并用水洗涤，获得了500mg 7，9-二氯-8-羟基-β-咔啉。
实施例39  7，9-二氯-8-乙氧基-β-咔啉
将实施例38产物(35mg，0.14mmol)、K2CO3(100mg)、和乙基碘(0.014ml，0.17mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在封闭的反应管中于室温搅拌3天。将该反应浓缩后，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，获得了粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物(5％甲醇在氯仿中的混合物)，获得了8mg 7，9-二氯-8-乙氧基-β-咔啉。
实施例40  7-氯-8-氟-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例31产物(78mg，0.42mmol)在1M HCl(1ml)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(115mg，0.9mmol)分批处理，并将所得混合物在60℃-70℃搅拌3小时。将该反应蒸发，使用C18-填充柱通过制备HPLC纯化粗产物，用(5:95-50:50)水-乙腈(含有0.1％三氟乙酸)进行梯度洗脱。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了33mg本标题化合物。实施例411-羟基-7-三氟甲基-β-咔啉和实施例427-三氟甲基-β-咔啉
在室温将3-羟基-2-哌啶酮(96mg，0.83mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液用Dess Martin试剂(352mg，0.85mmol)处理，并将所得混合物搅拌1小时。将盐从反应混合物中过滤出来后，将溶液中的酮用4-三氟甲基苯基肼(145mg，0.83mmol)处理。15分钟后，加入己烷(20ml)，并通过过滤收集腙。将腙粗产物在甲酸(70％，10ml)中于95℃加热1小时。将该反应蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，获得了60mg二氢1-羟基-7-三氟甲基-β-咔啉。
将在二甲苯(1ml)中的一部分二氢1-羟基-7-三氟甲基-β-咔啉(6mg)用Pd/C(10％，7mg)处理，并将该混合物在50℃加热1周。经由硅藻土过滤后，将该反应浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物(1:1己烷-乙酸乙酯)，获得了1mg 1-羟基-7-三氟甲基-β-咔啉。
将在THF(1ml)中的一部分二氢1-羟基-7-三氟甲基-β-咔啉(25mg)用氢化锂铝在THF中的溶液(1M，0.5ml)处理。将该反应在60℃搅拌6小时，然后用水(5ml)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3次，10ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，获得了四氢7-三氟甲基-β-咔啉。将该物质置于二甲苯(5ml)中，并用Pd/C(10％，15mg)处理。将该混合物在150℃搅拌48小时，然后经由硅藻土过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，获得了5mg 7-三氟甲基-β-咔啉。
实施例43  7-氯-9-(甲基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例15产物(50mg，0.23mmol)在AcOH/甲醇(1％，3ml)中的溶液依次用氰基硼氢化钠(30mg，0.46mmol)和甲醛(37％，0.017ml，0.23mmol)处理。将该反应在室温搅拌36小时，然后用饱和碳酸氢钠(9ml)稀释。搅拌15分钟后，将粗产物过滤，并用水洗涤。如实施例46中所述纯化粗产物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了13mg本标题化合物。
实施例44  7-氯-9-(二甲基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例15产物(50mg，0.23mmol)在AcOH/甲醇(1％，3ml)中的溶液依次用氰基硼氢化钠(30mg，0.46mmol)和甲醛(37％，0.060ml，0.69mmol)处理。将该反应在室温搅拌36小时，然后用饱和碳酸氢钠(9ml)稀释。搅拌15分钟后，将粗产物过滤，并用水洗涤。如实施例46中所述纯化粗产物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了40mg本标题化合物。
实施例45  7-氯-9-(甲基磺酰基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
用30小时将实施例15产物(30mg，0.14mmol)在吡啶(0.5ml)中的溶液用甲磺酰氯(0.024ml，0.30mmol)分两批处理。就该反应用水(5ml)稀释，收集粗产物，并用水洗涤(几次)。如实施例46中所述纯化粗产物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了16mg本标题化合物。
实施例46  7-氯-9-(丙酰基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例15产物(30mg，0.14mmol)在吡啶(1.0ml)中的溶液用丙酰氯(0.015ml，0.17mmol)处理。在室温搅拌4小时后，将该反应用水(9ml)和饱和碳酸氢钠(1ml)稀释。收集粗产物，并用水洗涤(几次)。使用C18-填充柱通过制备HPLC纯化粗产物，用(5:95-50:50)水-乙腈(含有0.1％三氟乙酸)进行梯度洗脱。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了21mg本标题化合物。
实施例47  7-氯-(9-苯甲酰基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例15产物(30mg，0.14mmol)在吡啶(1.0ml)中的溶液用苯甲酰氯(0.020ml，0.17mmol)处理。在室温搅拌4小时后，将该反应用水(9ml)和饱和碳酸氢钠(1ml)稀释。收集粗产物，并用水洗涤(几次)。如实施例46中所述纯化粗产物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了12mg 7-氯-(9-苯甲酰基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐。
实施例48  7-氯-9-(乙酰基-甲基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
用48小时将实施例43产物(19mg，0.082mmol)在吡啶(0.40ml)中的溶液用乙酸酐(0.037ml，0.36mmol)分两批处理。然后将该反应浓缩至干，将残余物与AcOH一起减压共蒸发。如实施例46中所述纯化粗产物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了9mg本标题化合物。
实施例49  7-氯-9-(4-氟苯甲酰基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例15产物(30mg，0.14mmol)在吡啶(1.0ml)中的溶液用4-氟苯甲酰氯(0.018ml，0.17mmol)处理。在室温搅拌18小时后，将该反应用水(10ml)稀释。如实施例46中所述纯化粗产物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了13mg本标题化合物。
实施例50
将实施例15产物(30mg，0.14mmol)和吡啶(0.014ml，0.17mmol)在THF(0.7ml)中的冷(3℃-5℃)溶液用氯甲酸苯酯(0.018ml，0.145mmol)处理。在室温搅拌2小时后，将该反应在乙酸乙酯与缓冲液(pH7.2)之间分配。将有机层干燥(盐水，Na2SO4)并浓缩，获得了43mg氨基甲酸苯酯。向氨基甲酸苯酯(30mg，0.089mmol)在DMSO(0.5ml)内的溶液中加入2-甲氧基乙胺(0.010ml，0.10mmol)。在室温搅拌30分钟后，如实施例46中所述纯化粗的反应混合物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了21mg本标题化合物。
实施例51  7-氯-9-(甲氧基乙酰基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
将实施例15产物(35mg，0.16mmol)在吡啶(1.0ml)中的溶液用甲氧基乙酰氯(0.016ml，0。18mmol)处理。在室温搅拌2小时后，用水(10ml)稀释该反应。如实施例46中所述纯化粗的反应混合物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了32mg本标题化合物。
实施例52  7-氯-9-(3-甲氧基苯甲酰氧基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
用6小时将实施例15产物(30mg，0.14mmol)在吡啶(1.0ml)中的溶液用间甲氧苯甲酰氯(0.027ml，0.19mmol)分两批处理。然后将该反应用水(10ml)稀释，如实施例46中所述纯化粗的反应混合物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了33mg本标题化合物。
实施例53  7-氯-9-(4-甲氧基苯甲酰氧基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
用24小时将实施例15产物(30mg，0.14mmol)在吡啶(1.0ml)中的溶液用对甲氧苯甲酰氯(37mg，0.22mmol)分两批处理。然后将该反应用水(10ml)稀释，如实施例46中所述纯化粗的反应混合物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了24mg本标题化合物。
实施例54  7-氯-9-(甲基氨基甲酰基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
用4小时将实施例15产物(30mg，0.14mmol)在吡啶(1.0ml)中的溶液用对甲氧苯甲酰氯(0.017ml，0.21mmol)分两批处理。然后将该反应用水(10ml)稀释，如实施例46中所述纯化粗的反应混合物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了35mg本标题化合物。
实施例55  7-氯-9-(异戊酰基氨基)-β-咔啉三氟乙酸盐
用24小时将实施例15产物(35mg，0.16mmol)在吡啶(1.0ml)中的溶液用异戊酰氯(0.033ml，0.28mmol)分两批处理。然后将该反应用水(10ml)稀释，如实施例46中所述纯化粗的反应混合物。将含有产物的纯级分合并，冷冻干燥，获得了52mg本标题化合物。
实施例60  N-(6-氨-9H-β-咔啉-8-基)-烟酰胺
向norharmane(2.0g，11.9mmol)在水(89ml)和1M盐酸(29.8ml，29.8mmol)内的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(3.17g，23.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌6小时，然后在0℃-5℃搅拌12小时。将该反应用水(100ml)稀释，并用固体碳酸钾(4.3g)小心地碱化。在室温搅拌1小时后，收集产物，并用水洗涤。将粗产物在氯仿中回流1小时，并过滤，冷却至15℃后，获得了2.05g 7-氯-β-咔啉。
将7-氯-β-咔啉(500mg，2.48mmol)在浓硝酸(20ml)中的混合物在室温搅拌22小时。将该反应混合物小心地倒入冷(3℃-5℃)水(50ml)中，搅拌2小时后，收集沉淀。将该固体悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，并在室温搅拌12小时。过滤出产物，用水洗涤，获得了550mg7-氯-9-硝基-β-咔啉。
在65℃-70℃向7-氯-9-硝基-β-咔啉(548mg，2.22mmol)在EtOH(14ml)内的溶液中加入氯化锡二水合物(2.5g，11.1mmol)。然后滴加6M盐酸(14ml)。将该混合物在70℃-80℃搅拌3.5小时，然后缓慢地加到饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和EtOAc(100ml)中以进行分配。萃取水相(2次)，并将合并的有机溶液干燥(盐水；NaSO4)，浓缩，获得了484mg 9-氨基-7-氯-β-咔啉。向9-氨基-7-氯-β-咔啉(2.75g，12.7mmol)在吡啶(150ml)内的冷(3-5℃)溶液中加入烟酰氯盐酸盐(2.82g，15.8mmol)。将该反应温热至室温，搅拌20小时，然后将该反应用水(100ml)和1M NaOH(25ml)稀释。在室温搅拌1小时后，将该混合物倒入水(200ml)中。将该混合物静置1小时，过滤出产物，用水洗涤，在室温减压干燥，获得了3.80g本标题化合物。
实施例68  N-(6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-烟酰胺
将6-甲氧基色胺(9.10g，47.8mmol)在EtOAc(40ml)和pH4.5NaOAc缓冲液(40ml)中的混合物用乙醛酸水合物(5.30，57.6mmol)处理。将该混合物剧烈搅拌2天，然后用己烷(40ml)稀释。过滤出产物，并用水和(1:1)己烷-乙酸乙酯洗涤。将热的甲醇溶液过滤后，粗产物从甲醇中结晶出来。
将在6N HCl(100ml)中的上面获得的粗产物(11.5g)在回流条件下用浓盐酸(5.0ml)处理3次，每15分钟处理一次。回流总共1小时后，将该反应浓缩，获得了残余物。将残余物浆化，并用10％碳酸钠(300ml)超声，过滤，获得了游离胺(7.20g)。将上述胺在二甲苯(200ml)和吡啶(100ml)中与10％ Pd/C(3g)回流5小时。将该热的反应混合物经由硅藻土过滤，将滤液浓缩，获得了6.38g 8-甲氧基-β-咔啉。
向8-甲氧基-β-咔啉(1.0g，5mmol)在THF(100ml)内的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.70g，5.2mmol)。将该反应在室温搅拌4小时，然后浓缩，并用10％碳酸钠、己烷和EtOAc的1:1:1混合物(400ml)洗涤残余物。将所得残余物用二甲苯研制，获得了677mg 7-氯-8-甲氧基-β-咔啉。将7-氯-8-甲氧基-β-咔啉(677mg，2.9mmol)在三氟乙酸(10ml)中的溶液用NaNO3(260mg，3.06mmol)处理。将该反应在室温搅拌3小时，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用5％-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了463mg 7-氯-8-甲氧基-9-硝基-β-咔啉。
将7-氯-8-甲氧基-9-硝基-β-咔啉(460mg，1.66mmol)在EtOH(25ml)中的溶液用SnCl2-2H2O(450mg，2.00mmol)处理。将该反应在65℃搅拌5小时，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用5％-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了410mg7-氯-8-甲氧基-9-硝基-β-咔啉。
将7-氯-8-甲氧基-9-硝基-β-咔啉(21mg，0.085mmol)在吡啶(1ml)中的溶液用烟酰氯盐酸盐(54mg，0.30mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)处理。在95℃-100℃搅拌7小时后，将该反应浓缩，用10％碳酸钠将残余物浆化，然后通过硅胶色谱纯化，5％-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了4.7mg本标题化合物。
实施例82  N-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-3，4-二氟-苯甲酰胺
向9-氨基-7-氯-β-咔啉(2.50g，11.5mmol，如上文实施例60中所述制得的)在吡啶(130ml)内的冷(3℃-5℃)溶液中加入3，4-二氟苯甲酰氯(1.67ml，13.25mmol)。将该反应温热至室温，搅拌20小时，然后用水(60ml)和1M NaOH(15ml)稀释。在室温搅拌3小时后，用1MHCl将该混合物的pH调节至8-9，然后倒入水(250ml)中。将该混合物静置30分钟，过滤出产物，获得了3.95g本标题化合物，用水洗涤，并在55℃-60℃减压干燥。
实施例83  6-氯-N-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-烟酰胺
将9-氨基-7-氯-β-咔啉(1.40g，6.45mmol，如上文实施例60中所述制得的)在吡啶(72ml)内的冷(3℃-5℃)溶液中加入6-氯烟酰氯(1.30g，7.42mmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌16小时，然后将该反应用水(60ml)和1M NaOH(8ml)稀释。在室温搅拌40分钟后，将该混合物倒入水(200ml)中。将该混合物静置30分钟，过滤出产物，获得了2.20g本标题化合物，用水洗涤，并在室温减压干燥。
表1中的实施例显示了所制得的化合物的结构，并且是依据前面的实施例制得的。
表1：
Figure C01806470D00441
Figure C01806470D00451
Figure C01806470D00461
Figure C01806470D00471
Figure C01806470D00491
Figure C01806470D00501
Figure C01806470D00511
Figure C01806470D00521
Figure C01806470D00551
Figure C01806470D00561
Figure C01806470D00571
Figure C01806470D00581
Figure C01806470D00591
药理实施例
IκB-激酶ELISA
检测和测定药理活性剂抗IκBα激酶复合物的体外测定使用跨越Iκα的Ser32和Ser36的生物素化的多肽和仅与磷酸化形式的该多肽结合的特异性单克隆或多克隆抗体(例如市售抗磷酸丝氨酸32IκBα抗体，得自NewEngland Biolabs，Beverly，MA，USA，cat.#9240)。一旦形成抗体-磷酸-多肽复合物，即可使用多种分析方法例如放射性、发光、荧光或光吸收探测该复合物。为了使用ELISA方法，可将复合物固定在生物素结合板(例如Neutravidin包被板)上，并用缀合到HRP上的继代抗体检测，或者固定在抗体结合板(例如Protein-A包被板)上并用缀合在HRP上的生物素结合蛋白(例如Streptavidin-HRP)检测。可通过使用相当于底物多肽的合成磷肽的标准曲线来使活性水平相互关联。
实验
如下所述制备IκBα激酶复合物：首先将10mL HeLa S3细胞提取物S100部分用40mL 50mM HEPES pH7.5稀释。然后加入40％硫酸铵并在冰上培养30分钟。将沉淀团用5mL SEC缓冲液(50mM HEPES pH7.5，1mM DTT，0.5mM EDTA，10mM 2-甘油磷酸盐)再溶解，通过以20,000×g离心15分钟使其澄清，并经由0.22μm滤器装置过滤。将样本负载到在4℃以2mL/分钟的流速运转的用SEC缓冲液平衡的320-mL Superose-6FPLC柱(Amersham Pharmac ia Biotech AB，Uppsala，Sweden)上。汇集含有670-kDa分子量标志物的级分以激活。然后将含有激酶的汇集物通过与100nM MEKK1Δ，250μM MgATP，10mM MgCl2，5mM DTT，10mM2-甘油磷酸盐，2.5μM Microcystin-LR于37℃培养45分钟来激活。将激活的酶在-80℃贮存直至进一步使用。在96-孔板的每个孔中，将在2μLDMSO中的不同浓度的化合物与43μL用测定缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mM DTT，10mM MgCl2，10mM 2-甘油磷酸盐，2.5μMMicrocystin-LR)稀释[1:25]的激活的酶在25℃预培养30分钟。将5微升肽底物(生物素-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2)以200μM贮备液的形式加到各个孔中，培养1小时，然后用150μL 50mM HEPES pH7.5，0.1％BSA，50mM EDTA，加[1:200]抗体中止反应。将中止的激酶反应样本和磷肽-校准标准物(生物素-(CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2，在测定缓冲液中系列稀释)以100μL/孔的量转移到Protein-A板(Pierce ChemicalCo.，Rockford，IL，USA)中，并在振摇下培养2小、时。用PBS洗涤3次后，加入100μL 0.5μg/mL与HRP(辣根过氧化物酶)缀合的用50mMHEPES/0.1％BSA稀释的Streptavidin并保持30分钟。用PBS洗涤5次后，加入100μL TMB底物(Kirkegaard & Perry Laboratories，Gaithersburg，MD，USA)，并通过加入100μL 0.18M H2SO4来终止显色。在450nm记录吸收度信号。使用4-参数剂量-反应公式通过线性回归将校准曲线标准拟合。根据该标准曲线，计算激酶活性水平以测定所测试的药物活性剂的抑制活性。
结果如下表3所示。
实施例121化合物表现出1.7的IC50。
表3：以IC50底物浓度(μM)表示的激酶抑制
 
实施例序号 IKB-激酶IC<sub>50</sub> 实施例序号 IKB-激酶IC<sub>50</sub> 实施例序号 IKB-激酶IC<sub>50</sub> 实施例序号 IkB-激酶IC<sub>50</sub>
1 0.4 31 3.3 61 0.94 91 2.3
2 0.4 32 4.6 62 0.38 92 0.4
3 1 33 1.5 63 1.3 93 1.3
4 2.5 34 1 64 0.11 94 0.64
5 1 35 3.5 65 0.10 95 1.0
6 3 36 1.4 66 0.7 96 1.3
7 65 37 0.15 67 0.5 97 0.69
8 0.2 38 11 68 0.16 98 0.9
9 0.2 39 0.1 69 3.0 99 0.09
10 0.4 40 2 70 0.36 100 1.5
11 0.7 41 2.2 71 3.0 101 1.8
12 0.4 42 0.8 72 0.58 102 0.8
13 0.5 43 1 73 0.4 103 0.31
14 4 44 2 74 3.8 104 1.0
15 0.8 45 8.3 75 0.29 105 0.4
16 0.3 46 0.3 76 0.9 106 0.6
17 5 47 0.6 77 4.4 107 0.4
18 23 48 4 78 2.3 108 2.1
19 3 49 0.22 79 0.18 109 2.1
20 14 50 10 80 0.31 110 0.3
21 1.8 51 0.6 81 0.25 111 0.54
22 15 52 0.6 82 0.15 112 0.93
23 22 53 1.4 83 0.06 113 0.64
24 4.6 54 0.7 84 0.1 114 2.1
25 31 55 0.8 85 0.2 115 4.6
26 12 56 0.27 86 0.7 116 1.8
27 4.5 57 4.3 87 0.75 117 0.67
28 11 58 0.33 88 0.28 118 0.12
29 40 59 3.2 89 0.57 119 0.6
30 5.2 60 0.052 90 1.4 120 0.4
小鼠异位心脏移植模型
在越过全组织相容性屏障的小鼠异位心脏移植模型(BALB/c->C57BL/6或B6/129)中，移植物存活一般局限为7.3±0.4天(平均SD，n0同种移植物)(参见例如Hancock WW，Sayegh MH，Zheng XG，Peach R，Linsley PS，Turka LA.CD40-配体，CD80或CD86的共刺激功能和表达或者在血管化小鼠心脏同种移植物中的排斥.Proc Natl Acad Sci(USA)93，1996，13967-13972；和Hancock W W，Buelow R，SayeghMH，Turka LA.通过抗氧化剂和抗细胞程序死亡基因的移植表达来防止抗体引起的移植物动脉硬化.Nature Med 4，1998，1392-1396)。
在所述动物模型中，测试口服施用的实施例49和60化合物的作用，所述化合物的剂量为25mg/kg/天，从移植开始施用14天。在接受载体甲基纤维素的动物中的移植物排斥了7天(6.7±0.8)，在用化合物49治疗的小鼠中的移植物存活了约15天(15.3±0.6)，在给予化合物60的小鼠中的移植物存活了20天(20±1)。目前在移植术中使用的免疫抑制治疗具有有限的效力和/或显著的毒性。使用这些活性剂以IκB-激酶为治疗目标显著地延长了同种移植物的存活，同时没有相关毒性。

Claims (4)

1.式II化合物
Figure C01806470C00021
或式II化合物的立体异构形式，或式II化合物的生理可耐受盐，其中：
R1是溴、-CF3或氯，
R2是氢原子或O-(C1-C2)-烷基，
R3是-N(R18)2，其中R18彼此独立地为氢原子、-C(O)-吡啶基、-C(O)-苯基、-(C1-C7)-烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基或-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基、吡啶基或苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C2)-烷基彼此独立地单取代至三取代，且
R5是氢原子、甲基或-S(O)2-CH3。
2.权利要求1的式II化合物
或式II化合物的立体异构形式，或式II化合物的生理可耐受盐，其中：
R1是氯，R3是-NH-C(O)-吡啶基，其中所述吡啶基未取代或者被氯取代，R2是氢原子或-O-CH3，且R5是氢原子，或者
R1是氯，R3是-NH-C(O)-苯基，其中所述苯基被氟单取代或二取代，且R2和R5分别是氢原子。
3.含有有效量的至少一种权利要求1或2的式II化合物和/或式II化合物的生理可耐受盐和/或立体异构体形式的式II化合物和生理可耐受赋形剂、添加剂和/或其它活性化合物以及辅助剂的药物。
4.权利要求1或2的式II化合物和/或式II化合物的立体异构形式和/或式II化合物的生理可耐受盐在制备用于预防和治疗移植物对宿主反应、同种移植物排斥的药物中的用途。
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