JP2023543711A - 甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用に関し、さらに、上記化合物を含む医薬組成物に関する。本発明に係る化合物又は医薬組成物は、甲状腺ホルモンβ受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減する薬物の製造に使用し、特に、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する薬物の製造に使用することができる。

Description

本発明は、薬物の分野に属し、具体的には、甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用に関し、さらに、上記化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、甲状腺ホルモンβ受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減するための薬物の製造、特に、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するための薬物の製造における、上記化合物及び医薬組成物の使用に関する。
甲状腺ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＴＨ）は、成長、分化、発育及び代謝バランスの維持に対して、非常に重要な役割を果たす。ＴＨは、甲状腺によって合成され、トリヨードサイロニン（Ｔ３）及びテトラヨードチロニン（Ｔ４）という２つの主な形態で循環中に分泌される。Ｔ４は、甲状腺によって分泌される主な形態であるが、Ｔ３は、生理的により活発な形態である。Ｔ４は、組織特異的なデヨージナーゼによってＴ３に変換され、組織特異的なデヨージナーゼは、すべての組織に存在しているが、主に肝臓及び腎臓に存在している。
ＴＨの生理作用は、主に甲状腺ホルモン受容体（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＴＲ）により行われる。ＴＲは、核内受容体スーパーファミリーの一員であり、リガンドＴ３により誘導される転写因子であり、リガンドＴ３の役割の媒介において中核的である。ＴＲは、主に細胞核に位置し、レチノイン酸Ｘ受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＲＸＲ）及び他の核内受容体とともに、ヘテロダイマーを形成して標的遺伝子プロモーター領域の甲状腺ホルモン反応エレメント（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ、ＴＲＥ）に結合し、それにより遺伝子転写を調節する。ＴＲは、ＴＲα及びＴＲβという２種のサブタイプを有する。ＴＲαは、さらにＴＲα１及びＴＲα２に分けられ、ＴＲβは、さらにＴＲβ１及びＴＲβ２に分けられる。そのうち、ＴＲα１、ＴＲβ１及びＴＲβ２のみがリガンドＴ３に結合できる。ＴＲαは、主に心拍数を調節し、ＴＲβは、肝臓コレステロール代謝の制御及び甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）放出の抑制という面で重要な役割を果たし、これは肝臓及び脳下垂体でのＴＲβの高度発現に関連する可能性がある。
副作用を最小化又は除去できれば、ＴＨは、一定の治療効果を有する（Ｐａｕｌ Ｍ．Ｙｅｎ ｅｔ．ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．８１（３）：ｐｐ．１０９７－１１２６（２００１）、Ｐａｕｌ Ｗｅｂｂ ｅｔ．ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．１３（５）：ｐｐ．４８９－５００（２００４））。例えば、ＴＨは、代謝量、酸素消費及び熱量産生を増加させることにより体重を低下させることができる。体重を低下させると、肥満に関連する合併症を改善して肥満患者に有益な効果を有し、かつ、２型糖尿病を患っている肥満患者の血糖制御に有益な効果を有する。
ＴＨは、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低減することもできる（Ｅｕｇｅｎｅ Ｍｏｒｋｉｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３７：ｐｐ．１１３７－１１４６（２００４））。甲状腺機能亢進が低い血清総コレステロールに関連し、これは、ＴＨが肝臓ＬＤＬ受容体発現を増加させ、胆汁酸へのコレステロールの代謝を刺激することに起因するということが発見された（ＪＪ．Ａｂｒａｍｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．２２：ｐｐ．３２３－３８（１９８１））。甲状腺機能低下は、高コレステロール血症に関連し、かつＴＨ代替療法が総コレステロールを低下させるという報告があった（Ｍ．Ａｖｉｒａｍ ｅｔ．ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．１５：ｐｐ．６２－６６（１９８２）、ＪＪ．Ａｂｒａｍｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．２２：ｐｐ．３２３－３８（１９８１））。動物モデルにおいて、ＴＨは、ＨＤＬコレステロールを増加させ、ａｐｏ Ａ－１（ＨＤＬの主なアポリポタンパク質の１つ）の発現を増加させることによりＨＤＬへのＬＤＬの転化率を向上させるという有益な効果を示している（Ｇｅｎｅ Ｃ．Ｎｅｓｓ ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．５６：ｐｐ．１２１－１２９（１９９８）、ＧＪ．Ｇｒｏｖｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１４５：ｐｐ．１６５６－１６６１（２００４）、ＧＪ．Ｇｒｏｖｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、Ｖｏｌ．１００：ｐｐ．１００６７－１００７２（２００３））。アテローム性動脈硬化血管病の発病率は、ＬＤＬコレステロールレベルに直接関連し、ＬＤＬ及びＨＤＬへの調節作用により、ＴＨは、アテローム性動脈硬化及び他の心血管疾患の危険を低減する可能性もある。また、ＴＨは、重要な危険因子である、アテローム性動脈硬化患者において上昇しているリポタンパク質（ａ）を低減することについて証拠がある（Ｐａｕｌ Ｗｅｂｂ ｅｔ．ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．１３（５）：ｐｐ．４８９－５００（２００４）、ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．、Ｖｏｌ．７６：ｐｐ．１２１－１２６（１９９３））。
ＴＨは、また、発育過程におけるオリゴデンドロサイト分化及び髄鞘形成の重要なシグナルであり、かつ多発性硬化症（ＭＳ）の成年モデルにおいて髄鞘再生を刺激する（Ｃａｌｚａなど、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖｓ ４８：３３９－３４６，２００５）。しかしながら、髄鞘再生を実現すると同時に、慢性甲状腺機能亢進に関連する心臓毒性及び骨脱灰を回避する治療可能時間域が限られているため、ＴＨは、長期にわたる治療に適用することができない。いくつかのＴＨ類似体は、ＴＨ反応性遺伝子を活性化すると同時に、ＴＨ受容体の分子及び生理的特徴を利用してＴＨの関連欠点を回避することができる（Ｍａｌｍ ｅｔ．ａｌ．Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ７：７９－８６、２００７）。
また、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）も、ＴＨと密接な関係がある。ＮＡＦＬＤは、ＴＨの変換、不活性化などの機能に影響を与え、血清ＴＨレベルの低下をもたらすことができ、一方、ＴＨレベルの低下は、さらに脂質代謝異常、糖代謝異常を起こし、ＮＡＦＬＤの発生に関与する。コリン－メチオニン欠乏食でラット脂肪肝を誘導し、あの後Ｔ３を給餌すると、脂肪肝の回復が確認された研究がある（Ｐｅｒｒａ Ａ、ｅｔ ａｌ．Ｆａｓｅｂ、２００８，２２（８）：２９８１）。
しかしながら、内因性ＴＨは、非選択的であり、甲状腺機能亢進、特に心血管毒性に関する副作用などの副作用がある。したがって、甲状腺機能亢進という悪影響を回避すると同時に、ＴＨの有益な効果を保つＴＨ類似体（例えば、甲状腺ホルモンβ受容体アゴニスト）の開発は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝臓脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、甲状腺機能低下、甲状腺癌、甲状腺疾患及び関連病症と疾患に患っている患者を治療する新たなアプローチを提供する。
Ｐａｕｌ Ｍ．Ｙｅｎ ｅｔ．ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．８１（３）：ｐｐ．１０９７－１１２６（２００１） Ｐａｕｌ Ｗｅｂｂ ｅｔ．ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．１３（５）：ｐｐ．４８９－５００（２００４） Ｅｕｇｅｎｅ Ｍｏｒｋｉｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３７：ｐｐ．１１３７－１１４６（２００４） ＪＪ．Ａｂｒａｍｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．２２：ｐｐ．３２３－３８（１９８１） Ｍ．Ａｖｉｒａｍ ｅｔ．ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．１５：ｐｐ．６２－６６（１９８２） ＪＪ．Ａｂｒａｍｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．２２：ｐｐ．３２３－３８（１９８１） Ｇｅｎｅ Ｃ．Ｎｅｓｓ ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．５６：ｐｐ．１２１－１２９（１９９８） ＧＪ．Ｇｒｏｖｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１４５：ｐｐ．１６５６－１６６１（２００４） ＧＪ．Ｇｒｏｖｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、Ｖｏｌ．１００：ｐｐ．１００６７－１００７２（２００３） Ｐａｕｌ Ｗｅｂｂ ｅｔ．ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．１３（５）：ｐｐ．４８９－５００（２００４） ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．、Ｖｏｌ．７６：ｐｐ．１２１－１２６（１９９３） Ｃａｌｚａなど、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖｓ ４８：３３９－３４６，２００５ Ｍａｌｍ ｅｔ．ａｌ．Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ７：７９－８６、２００７ Ｐｅｒｒａ Ａ、ｅｔ ａｌ．Ｆａｓｅｂ、２００８，２２（８）：２９８１
本発明は、甲状腺ホルモンβ受容体に対して優れたアゴニスト活性を有する化合物を提供し、このような化合物及びその医薬組成物は、患者の非アルコール性脂肪性肝疾患、肝線維症、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌を予防、治療又は軽減する薬物を製造することができる。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグである、化合物に関し、
（式中、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ０－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、－ＮＲ０Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０－であり、前記Ｙは、１、２又は３個のＲｘで置換されていてもよく、
Ｒ０は、Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、
環Ａは、
であり、式中、環Ａは、１、２又は３個のＲｙで置換されていてもよく、
Ｅ１、Ｕ１及びＺ１は、それぞれ独立して、－（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲａ－であり、
Ｅ２、Ｕ２及びＺ２は、それぞれ独立して、－ＣＲ４ｃＲ４ｄ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲｂ－であり、
Ｅ３、Ｅ６、Ｕ３及びＺ３は、それぞれ独立して、－ＣＲ４ｅＲ４ｆ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲｃ－であり、
Ｅ４は、－ＣＲ４ｇ＝又は－Ｎ＝であり、Ｅ５は、－ＣＲ４ｈ＝又は－Ｎ＝であり、
ｑは、０、１、２又は３である。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、そのうち、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、独立して、１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよく、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルキレン基、５～６員複素環基、（５～６員複素環基）－Ｃ１－４アルキレン基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキレン基、５～６員ヘテロアリール基又は（５～６員ヘテロアリール基）－Ｃ１－４アルキレン基であり、そのうち、前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、独立して、１、２又は３個のＲｙ２で置換されていてもよく、
或いは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、或いは、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、或いは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、前記Ｃ３－８炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、
各Ｒｘは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基であり、
各Ｒｙは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基であり、或いは、隣接する原子上の２つのＲｙは、それらが結合している原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、前記Ｃ３－８炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ４で置換されていてもよく、
各Ｒｙ１は、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記Ｒｙ１は、１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよく、
Ｒｚ、Ｒｙ２、Ｒｙ３及びＲｙ４は、それぞれ独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基又はＣ１－６アルキルアミノ基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メチルアミノ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基又はシアノメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、カルボキシメチル基又はシアノメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよく、Ｒｙ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、フェニル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基であり、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、独立して、１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよく、Ｒｙ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙ１は、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記各Ｒｙ１は、独立して、１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよく、Ｒｚは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙ１は、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－メチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－エチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｎ－プロピル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－イソプロピル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｎ－ブチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－メチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－エチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｎ－プロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－イソプロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－メチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－エチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｎ－プロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）－イソプロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｎ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－メチルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－エチルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦＣＨ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、フェニルフラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基であり、前記各Ｒｙ１は、独立して、１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよく、Ｒｚは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル－ＣＨ２－、シクロブチル－ＣＨ２－、シクロペンチル－ＣＨ２－、シクロヘキシル－ＣＨ２－、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル－ＣＨ２－、ピラゾリジニル－ＣＨ２－、テトラヒドロフラニル－ＣＨ２－、テトラヒドロチエニル－ＣＨ２－、ピペリジニル－ＣＨ２－、モルホリニル－ＣＨ２－、チオモルホリニル－ＣＨ２－、ピペラジニル－ＣＨ２－、フェニル基、フェニル－ＣＨ２－、フェニル－ＣＨ２ＣＨ２－、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フラニル－ＣＨ２－、チエニル－ＣＨ２－、イミダゾリル－ＣＨ２－、ピリミジニル－ＣＨ２－、ピリジル－ＣＨ２－又はピロリル－ＣＨ２－であり、前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、独立して、１、２又は３個のＲｙ２で置換されていてもよく、
或いは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、或いは、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、或いは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、前記Ｃ３－６炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、そのうち、Ｒｙ２及びＲｙ３は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒｚ、Ｒｙ２、Ｒｙ３及びＲｙ４は、それぞれ独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、メトキシ基、エトキシ基又はメチルアミノ基である。
他の態様では、本発明は、本発明に係る化合物を含み、任意選択的に、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクルのうちのいずれか一種又はそれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
一態様では、本発明は、甲状腺ホルモン受容体をアゴニストするか、又は甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減する薬物の製造における、本発明に係る化合物又は本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の甲状腺ホルモン受容体は、甲状腺ホルモンβ受容体である。
いくつかの実施形態において、本発明に係る甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患は、神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌である。
他の態様では、本発明は、神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝線維症、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌予防、治療又は軽減する薬物の製造における、本発明に係る化合物又は本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性単純脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患に関連する特発性肝硬変又は原発性肝癌である。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の神経変性疾患は、脱髄症、慢性脱髄症、白質ジストロフィー、認知症、虚血性脳卒中、ラクナ脳卒中、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠損症、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はアルツハイマー病である。
前述した内容は、本発明のいくつかの態様を概説するものであり、本発明は、これらの態様に限定されない。これらの態様及びその他の態様の内容は、以下でさらに詳しく完全に説明される
本発明は、甲状腺ホルモンβ受容体に対して優れたアゴニスト活性を有する化合物、その製造方法、その医薬組成物及びその使用を提供する。当業者は、本明細書の内容を参考にして、プロセスパラメータを適切に改善して実現することができる。特に指摘すべきものとして、すべての類似する置換及び修正は、当業者にとって自明であり、それらは、いずれも本発明の範囲に含まれると考えられる。
定義及び一般的用語
以下、本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明し、それらの例を添付した構造式及び化学式により説明する。本発明は、すべての代替、変更及び同等の技術案を含むことを意図し、それらは、いずれも本発明の範囲内に含まれる。当業者にとっては、本明細書に記載されたものに類似又は同等の多数の方法及び材料はいずれも本発明の実施に適用できることが明らかである。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に限定されず、参照される文献、特許や類似資料の１つ又は複数が本願と異なるか又は矛盾する場合（定義された用語、用語使用、説明された技術などが挙げられるが、これらに限定されない）、本願を基準にする。
なお、本発明のいくつかの特徴を明瞭にするために、複数の独立した実施形態において説明するが、単一の実施例において組み合わせて提供してもよい。これに対して、便宜上、本発明の様々な特徴を単一の実施形態において説明するが、単独又は任意の適切なサブ組み合わせで提供してもよい。
特に断らない限り、本発明に使用されるすべての科学用語は、当業者の一般的な理解と同じ意味を有する。本発明に係るすべての文献及び刊行物は、引用により全体として本発明に組み込まれている。
特に断らない限り、本明細書に使用される下記定義を適用する。本発明の目的から、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、及び『化学・物理学ハンドブック』第７５版、１９９４と一致する。また、有機化学の一般的な原理については、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００７における説明を参照することができ、そのすべての内容は、引用により本明細書に組み込まれている。
特に断らない限り又は文脈に明らかな矛盾がない限り、本明細書に使用される「１」、「１個（種）」及び「前記」という冠詞は「少なくとも１個」又は「１個以上」を含むことを意図するものである。したがって、本明細書に使用されるこれらの冠詞とは、１個又は複数の（すなわち、少なくとも１個）の目的語の冠詞を指す。例えば、「一成分」とは、１種又は複数種の成分を意味し、すなわち、１種以上の成分を上記実施形態において採用又は使用する可能性がある。
特に説明しない限り、本発明で使用された明細書及び特許請求の範囲における用語は、下記定義を有する。
用語「含有する」は、非限定的な表現であり、すなわち、本発明で明記された内容を含むが、その他の内容を除外するわけではない。
本発明に記載されるように、本発明の化合物は、１個以上の置換基で任意に置換されてもよい化合物、例えば、上記一般式の化合物、又は実施例における特別な例、サブクラス、及び本発明に含まれる化合物である。用語「置換されていてもよい」は、用語「非置換であるか又は……で置換されていてもよい」と交換することができる。用語「てもよい」、「任意」又は「任意に」とは、後記の事件又は状況が出現する可能性があるが、必ずしも出現するわけではないことを意味し、かつ該説明は、該事件又は状況が発生する場合と、該事項又は状況が発生しない場合とを含む。一般的に、特に明記しない限り、１個の任意の置換基は、その基の各置換可能位置で置換することができる。所定の構造式において、１つ以上の位置が具体的な基から選択される１個以上の置換基で置換可能である場合、各位置で置換する置換基は同じでも異なってもよい。上記置換基は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、シアノアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル－アルキレン基、複素環－アルキレン基、炭素環基、複素環基、アリール基、アリール－アルキレン基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール－アルキレン基などであることができるが、これらに限定されない。
なお、他に明確に記載されない限り、本発明に使用される文「各…独立して」、「…それぞれ独立して」、「…独立して」は交換して使用てもよく、異なる基において、同一符号により示される具体的な対象同士が互いに影響しないことを意味してもよく、同一基において、同一符号により示される具体的な対象同士が互いに影響しないことを意味してもよい、といずれも広義に理解すべきである。
本明細書の各部分において、本発明に開示される化合物の置換基を基の種類又は範囲に応じて開示する。なお、本発明は、これら基の種類及び範囲における各メンバーのすべての独立したサブ組み合わせを含む。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは、特に、独立して開示されたＣ１アルキル基（メチル基）、Ｃ２アルキル基（エチル基）、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基及びＣ６アルキル基を指し、「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、特に、独立して開示されたＣ３シクロアルキル基、Ｃ４シクロアルキル基、Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ７シクロアルキル及びＣ８シクロアルキルを指し、「３～６員複素環基」とは、３員複素環基、４員複素環基、５員複素環基及び６員複素環基を指す。
本明細書の各部分には、結合置換基が説明されている。該構造が明らかに結合基を必要とする場合、該基について挙げられているマーカッシュ変数が結合基であると理解すべきである。例えば、該構造が結合基を必要とし、かつ該変数のマーカッシュ基の定義について「アルキル基」又は「アリール基」が挙げられている場合、該「アルキル基」又は「アリール基」はそれぞれ結合アルキレン基又はアリーレン基を示すと理解すべきである。
用語「アルキレン基」は、飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から２個の水素原子を除去することにより得られた飽和の二価炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、アルキレン基は、１～１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－６アルキレン基となり、いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１－４個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－４アルキレン基となり、このような例としては、メチレン基（－ＣＨ２－）、エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－を含む）、イソプロピレン基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－又は－Ｃ（ＣＨ３）２－を含む）、ｎ－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－又は－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－を含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。上記アルキレン基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アルキル」又は「アルキル基」とは、１～２０個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、上記アルキル基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－８アルキル基であり、いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－６アルキル基であり、いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－４アルキル基である。
アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル基（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル基（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル基（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル基（ｎ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル基（ｉ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓ－ブチル基（ｓ－Ｂｕ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル基」は、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示し、そのうち、少なくとも１つの不飽和部位は、炭素－炭素ｓｐ２二重結合であり、上記アルケニル基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を含む。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２－８個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ２－６アルケニル基となり、いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を含み、すなわちＣ２－４アルケニル基となる。
アルケニル基の例としては、ビニル基（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル基（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、プロペニル基（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、ブテニル基（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ペンテニル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル基」は、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示し、そのうち、少なくとも１つの不飽和部位は、炭素－炭素ｓｐ三重結合であり、上記アルキニル基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ２－６アルキニル基となり、いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を含み、すなわちＣ２－４アルキニル基となる。アルキニル基の例としては、エチニル基（－Ｃ≡ＣＨ）、１－プロピニル基（－Ｃ≡ＣＨ－ＣＨ３）、プロパルギル基（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、１－ブチニル基、２－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－メチル－１－ブチニル基、１－ヘキシニル基、１－ヘプチニル基、１－オクチニル基、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ基」とは、アルキル基が酸素原子を介して分子の他の部分に結合されたものであり、すなわち－Ｏ－アルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、本発明において定義されている通りであり、上記アルコキシ基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１～２０個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１～１０個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１～８個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－６アルコキシ基となり、いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－４アルコキシ基となる。
アルコキシ基の例としては、メトキシ基（ＭｅＯ、－ＯＣＨ３）、エトキシ基（ＥｔＯ、－ＯＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピルオキシ基（ｎ－ＰｒＯ、ｎ－プロポキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピルオキシ基（ｉ－ＰｒＯ、ｉ－プロポキシ基、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブトキシ基（ｎ－ＢｕＯ、ｎ－ブトキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－ｌ－プロポキシ基（ｉ－ＢｕＯ、ｉ－ブトキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブトキシ基（ｓ－ＢｕＯ、ｓ－ブトキシ基、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－イソプロピルオキシ基（ｔ－ＢｕＯ、ｔ－ブトキシ基、－ＯＣ（ＣＨ３）３）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキルアミノ基」は、「Ｎ－アルキルアミノ基」及び「Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ基」を含み、アミノ基がそれぞれ独立して１個又は２個のアルキル基で置換されることを示し、上記アルキル基は、本発明において定義されている通りである。上記アルキルアミノ基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキルアミノ基は、１個又は２個のＣ１－６アルキル基が窒素原子に結合されたアルキルアミノ基であり、すなわちＣ１－６アルキルアミノ基であり、いくつかの実施形態において、アルキルアミノ基は、１個又は２個のＣ１－４アルキル基が窒素原子に結合されたアルキルアミノ基であり、すなわちＣ１－４アルキルアミノである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ基（Ｎ－メチルアミノ基）、エチルアミノ基（Ｎ－エチルアミノ基）、ジメチルアミノ基（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基）、ジエチルアミノ基（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基）、ｎ－プロピルアミノ基（Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基）、イソプロピルアミノ基（Ｎ－イソプロピルアミノ基）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキルチオ基」とは、アルキル基が硫黄原子を介して分子の他の部分に結合されたものであり、すなわち－Ｓ－アルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、本発明において定義されている通りであり、上記アルキルチオ基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１～１０個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１～８個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－６アルキルチオ基となり、いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１～４個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－４アルキルチオ基となり、いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１～３個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－３アルキルチオ基となる。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロゲン化アルキル基」とは、１個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を指し、上記ハロゲン化アルキル基は、本発明に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルキル基は、１～１０個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルキル基は、１～８個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルキル基は、１～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－６ハロゲン化アルキル基となり、いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルキル基は、１～４個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－４ハロゲン化アルキル基となり、いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルキル基は、１～３個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－３ハロゲン化アルキル基となる。ハロゲン化アルキル基の例としては、フルオロメチル基（－ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル基（－ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル基（－ＣＦ３）、フルオロエチル基（－ＣＨＦＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロエチル基（－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２）、パーフルオロエチル基、フルオロプロピル基（－ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロゲン化アルコキシ基」とは、アルコキシ基が１個以上のハロゲン置換基で置換されたものであり、上記ハロゲン化アルコキシ基は、本発明に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルコキシ基は、１～１０個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルコキシ基は、１～８個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基となり、いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－４ハロゲン化アルコキシ基となり、いくつかの実施形態において、ハロゲン化アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含み、すなわちＣ１－３ハロゲン化アルコキシ基となる。ハロゲン化アルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキル基」とは、１個以上のヒドロキシ基（－ＯＨ）で置換されたアルキル基を指し、上記アルキル基は、本発明において定義されている通りであり、上記ヒドロキシアルキル基は、本発明に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明に記載のヒドロキシアルキル基とは、１個以上のヒドロキシ基（－ＯＨ）で置換されたＣ１－６アルキル基、すなわちヒドロキシＣ１－６アルキル基を指し、いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキル基とは、１個以上のヒドロキシ基（－ＯＨ）で置換されたＣ１－４アルキル基、すなわち、ヒドロキシＣ１－４アルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル基（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエチル（例えば、２－ヒドロキシエチル基）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アミノアルキル基」とは、１個以上のアミノ基（－ＮＨ２）で置換されたアルキル基を指し、上記アルキル基は、本発明において定義されている通りであり、上記アミノアルキル基は、本発明に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明に記載のアミノアルキル基とは、１個以上のアミノ基（－ＮＨ２）で置換されたＣ１－６アルキル基、すなわち、アミノＣ１－６アルキル基を指し、いくつかの実施形態において、アミノアルキル基とは、１個以上のアミノ基（－ＮＨ２）で置換されたＣ１－４アルキル基、すなわち、アミノＣ１－４アルキル基、すなわち、アミノＣ１－２アルキル基を指す。アミノアルキル基の例としては、アミノメチル基（－ＣＨ２ＮＨ２）、ジアミノメチル基（－ＣＨ（ＮＨ２）２）、アミノエチル基（例えば、２－アミノエチル基）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シアノアルキル基」とは、１個以上のシアノ基（－ＣＮ）で置換されたアルキル基を指し、上記アルキル基は、本発明において定義されている通りであり、上記シアノアルキル基は、本発明に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明に記載のシアノアルキル基とは、１個以上のシアノ基（－ＣＮ）で置換されたＣ１－６アルキル基、すなわち、シアノＣ１－６アルキル基を指し、いくつかの実施形態において、シアノアルキル基とは、１個以上のシアノ基（－ＣＮ）で置換されたＣ１－４アルキル基、すなわち、シアノＣ１－４アルキル基を指す。シアノアルキル基の例としては、シアノメチル基（例えば、－ＣＨ２ＣＮ）、シアノエチル基（例えば、２－シアノエチル基）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルボキシアルキル基」とは、１個以上のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）で置換されたアルキル基を指し、上記アルキル基は、本発明において定義されている通りであり、上記カルボキシアルキル基は、本発明に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明に記載のカルボキシアルキル基とは、１個以上のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）で置換されたＣ１－６アルキル基、すなわち、カルボキシＣ１－６アルキル基を指し、いくつかの実施形態において、カルボキシアルキル基とは、１個以上のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）で置換されたＣ１－４アルキル基、すなわち、カルボキシＣ１－４アルキル基を指す。カルボキシアルキル基の例としては、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基（例えば、２－カルボキシエチル基）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」又は「炭素環基」とは、１個以上の接続点が分子の他の部分に結合され、飽和又は部分的に不飽和であり、３～１４個の環炭素原子を含む単環、二環又は三環系を指し、上記シクロアルキル基は、本発明に記載の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子を含む環系、すなわちＣ３－１０シクロアルキル基であり、いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を含む環系、すなわちＣ３－８シクロアルキル基であり、いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を含む環系、すなわちＣ３－６シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンタジエニル基、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環基」とは、３～１２個の原子を含み、飽和又は部分的に不飽和であり、非芳香族性の単環、二環又は三環系を指し、そのうち、少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄、酸素及びリン原子などのヘテロ原子から選択され、上記複素環基は、非芳香族性であり、いずれの芳香環も含まず、この環系は、１個以上の接続点が分子の他の部分に結合される。上記複素環基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。用語「複素環基」は、単環、二環又は多環縮合、スピロ式又は架橋複素環系を含む。二環複素環基は、架橋二環複素環基、縮合二環式複素環基及びスピロ二環複素環基を含む。用語「複素環基」及び「複素環」は、ここで交換して使用されてもよい。特に断らない限り、複素環基は炭素基又は窒素基であり、且つ－ＣＨ２－基が－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されてもよい。環の硫黄原子は、Ｓ－オキシドに任意に酸化されてもよい。環の窒素原子は、Ｎ－オキシドに任意に酸化されてもよい。環のリン原子は、Ｐ－酸素化合物に酸化されていてもよい。いくつかの実施形態において、複素環基は、３～１０員環系であり、いくつかの実施形態において、複素環基は、５～１０員環系であり、いくつかの実施形態において、複素環基は、５～８員環系であり、いくつかの実施形態において、複素環基は、６～８員環系であり、いくつかの実施形態において、複素環基は、５～６員環系、すなわち５～６員複素環基であり、いくつかの実施形態において、複素環基は、３～６員環系、すなわち３～６員複素環基であり、いくつかの実施形態において、複素環基は、３員環系であり、いくつかの実施形態において、複素環基は、４員環系であり、他のいくつかの実施形態において、複素環基は、５員環系であり、他のいくつかの実施形態において、複素環基は、６員環体系である。
複素環基の例として、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、２－ピロリニル基、３－ピロリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロチエニル基、１，３－ジオキソラニル基、ジチオラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、２Ｈ－ピラニル基、４Ｈ－ピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、チオキサニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、オキセパニル基、チエパニル基、テトラヒドロピロリル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロピリミジル基、テトラヒドロピラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、インドリン基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル基、などが挙げられるが、これらに限定されない。その－ＣＨ２－基が－Ｃ（＝Ｏ）－で置換された複素環基の例としては、２－オキソピロリジニル基、オキソ－１，３－チアゾリジニル基、２－ピペリジノン基、３，５－ジオキソピペリジニル基、ピリミジンジオン基、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンが挙げられるが、これらに限定されない。その硫黄原子が酸化された複素環基の例は、スルホラン基、１，１－ジオキソチオモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。架橋複素環基は、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクチル基、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、などを含むが、これらに限定されない。
用語「ｍ員」については、ｍは、整数であり、典型的に分子中の環構成原子の数を説明し、上記分子中の環構成原子の数は、ｍである。例えば、ピペリジニル基は、６員複素環基であり、フラニル基は、５員ヘテロアリール基である。また、例えば、「３～６員複素環基」とは、３、４、５又は６員複素環基を指す。
用語「アリール基」は、６～１４個の環原子、又は６～１０個の環原子を含む単環、二環及び三環の芳香族性炭素環系を示し、そのうち、各環は３～７個の環原子を含み、かつ１個以上の結合点が分子の他の部分に結合される。上記アリール基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。用語「アリール基」は、用語「芳香族性環」又は「芳香環」と交換して使用することができ、アリール基の例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基及びアントラセン基、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール基」は、５～１４環原子を含む単環、二環及び三環芳香族性系を示し、そのうち、少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含み、環系全体は、芳香族性を有すると同時に、上記ヘテロアリール基は、１つ以上の結合点が分子の他の部分に結合される。上記ヘテロアリール基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。特に断らない限り、前記ヘテロアリール基は任意の合理的な部位（ＣＨ中のＣ、又はＮＨ中のＮであってもよい）によって分子の他の部分（例えば一般式中の本体構造）に接続されてもよい。ヘテロアリール基に－ＣＨ２－基が存在する場合、上記－ＣＨ２－基は、－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール基」は、用語「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロ芳香族化合物」と交換して使用てもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～８員ヘテロアリール基であり、いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリール基であり、いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール基であり、いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基である。
ヘテロアリール基の例としては、フラニル基（２－フラニル基、３－フラニル基）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基）、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基）、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基）、ピリジン基（２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基）、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基）、ピリダジニル基（例えば、３－ピリダジニル基）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基）、チエニル基（２－チエニル基、３－チエニル基）、ピラゾリル基（例えば、２－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基）、イソチアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，３－チオジアゾリル基、１，３，４－チオジアゾリル基、１，２，５－チオジアゾリル基、ピラジニル基、１，３，５－トリアジニル基、などの単環基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例としては、また、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基（例えば、２－インドリル基）、プリニル基、キノリル基（例えば、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基）、イソキノリニル基（例えば、１－イソキノリニル基、３－イソキノリニル基又は４－イソキノリニル基）、ジベンゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、などの二環又は三環基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル－アルキレン基」は、シクロアルキル基がアルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示し、シクロアルキル基及びアルキレン基は、本発明において定義されている通りである。上記シクロアルキル－アルキレン基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。本発明における上記「Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルキレン基」は、Ｃ３－６シクロアルキル基がＣ１－４アルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示す。本発明における上記「Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－２アルキレン基」は、Ｃ３－６シクロアルキル基がＣ１－２アルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示す。このような例としては、シクロプロピル－ＣＨ２－、シクロプロピル－ＣＨ２ＣＨ２－、シクロブチル－ＣＨ２－、シクロブチル－ＣＨ２ＣＨ２－、シクロペンチル－ＣＨ２－、シクロペンチル－ＣＨ２ＣＨ２－、シクロヘキシル－ＣＨ２－、シクロヘキシル－ＣＨ２ＣＨ２－、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環－アルキレン基」は、複素環基がアルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示し、複素環基及びアルキレン基は、本発明において定義されている通りである。上記複素環－アルキレン基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。本発明における上記「（５～６員複素環基）－Ｃ１－４アルキレン基」は、５～６員複素環基がＣ１－４アルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示す。本発明における上記「（５～６員複素環基）－Ｃ１－２アルキレン基」は、５～６員複素環基がＣ１－２アルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示す。このような例としては、テトラヒドロピラニル－ＣＨ２－、テトラヒドロピラニル－ＣＨ２ＣＨ２－、テトラヒドロフラニル－ＣＨ２－、テトラヒドロフラニル－ＣＨ２ＣＨ２－、ピロリジニル－ＣＨ２－、ピペリジニル－ＣＨ２－、ピペリジニル－ＣＨ２ＣＨ２－、モルホリニル－ＣＨ２－、モルホリニル－ＣＨ２ＣＨ２－、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール－アルキレン基」は、アリール基がアルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示し、アリール基及びアルキレン基は、本発明において定義されている通りである。上記アリール－アルキレン基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、本発明に記載の「Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキレン基」は、Ｃ６－１０アリール基がＣ１－４アルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示す。本発明に記載の「Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－２アルキレン基」は、Ｃ６－１０アリール基がＣ１－２アルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示す。このような例としては、フェニル－ＣＨ２－、フェニル－ＣＨ２ＣＨ２－、ナフチル－ＣＨ２－、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール－アルキレン基」は、ヘテロアリール基がアルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示し、ヘテロアリール基及びアルキレン基は、本発明において定義されている通りである。上記ヘテロアリール－アルキレン基は、本発明に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよい。本発明における上記「（５～６員ヘテロアリール基）－Ｃ１－４アルキレン基」は、５～６員ヘテロアリール基がＣ１－４アルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示す。本発明における上記「（５～６員ヘテロアリール基）－Ｃ１－２アルキレン基」は、５～６員ヘテロアリール基がＣ１－２アルキレン基を介して分子の他の部分に結合されることを示す。このような例としては、ピリジル－ＣＨ２－、ピロリル－ＣＨ２ＣＨ２－、キノリル－ＣＨ２－、チエニル－ＣＨ２－、フラニル－ＣＨ２－、ピリミジニル－ＣＨ２－、ピリジル－ＣＨ２－、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉを指し、第一級、第二級、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩の形態、或いは、複素環中の窒素原子上の水素が置換される形態、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル基におけるＮ）、ＮＨ（ピロリジニル基におけるＮＨ）又はＮＲＴ（Ｎ－置換のピロリジニル基におけるＮＲＴ、ＲＴはＮ上の置換基である）、というＳ、Ｎ及びＰの任意の酸化状態の形態を含む。
用語「カルボニル基」は、単独で使用されるか、「アミノカルボニル基」又は「アシルオキシ基」などの他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、－（Ｃ＝Ｏ）－を示す。
用語「重水素」は、重水素化、すなわち２Ｈを指す。
用語「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が製剤を含む他の成分及び／又はそれにより治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合性でなければならないことを指す。好ましくは、本発明に記載の「薬理学的に許容される」とは、連邦規制当局又は国家政府により批准され、又は米国薬局方又はその他一般に認められる薬局方において挙げられる動物、特に人間に使用できることを指す。
用語「担体」は、任意の溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、分散剤、潤滑剤、甘味料、調味剤、着色剤又はこれらの組み合わせを含み、これらの担体は、いずれも当業者に知られている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、ｐｐ．１２８９－１３２９に記載される）。任意の通常の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療又は医薬組成物におけるその使用が考慮される。
用語「医薬組成物」は、１種以上の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物を表し、他の成分としては、生理学的／薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、充填剤などの補助材料、及び抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化剤又は脂質低減剤などの付加的な治療剤が挙げられる。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることである。
本発明に使用される「プロドラッグ」という用語は、化合物が体内で式（Ｉ）で表される化合物に変換されることを意味する。このような変換は、プロドラッグの血液における加水分解、又は血液若しくは組織における母体構造への酵素的変換により影響を受ける。本発明のプロドラッグ系化合物は、エステルであってもよく、従来の発明では、プロドラッグとして使用できるエステルは、フェニルエステル類、脂肪族（Ｃ１－２４）エステル類、アシルオキシメチルエステル類、炭酸エステル、カルバメート類及びアミノ酸エステル類である。例えば、本発明の化合物は、ヒドロキシ基を含有し、すなわち、それをアシル化することによりプロドラッグ形態の化合物が得られる。他のプロドラッグ形態は、リン酸エステルを含み、これらのリン酸エステル類化合物は、例えば、母体上のヒドロキシ基のリン酸化により得られる。プロドラッグに関する完全な論議については、以下の文献を参照することができる。Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、 Ｒｏｃｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７； Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ２５５－２７０， ａｎｄ Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１， ２３２８－２３４５。
「代謝生成物」という用語は、具体的な化合物又はその塩がインビボで代謝により生じた生成物を意味する。化合物の代謝生成物は、該当分野の公知技術を用いて同定することができ、その活性は、本発明に記載されるように試験方法で特徴付けることができる。このような生成物は、投与された化合物に対して、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、又は酵素的開裂を行うなどの方法で得られる。対応して、本発明は、化合物の代謝生成物を含み、本発明の化合物を哺乳動物と所定の時間だけ十分に接触させることにより生じた代謝生成物を含む。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の有機塩及び無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、該当分野において周知であり、例えば、文献：Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｉｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、１９９７，６６，１－１９に記載されている。
用語「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物で形成される会合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル基、酢酸、アミノエタノールを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である会合体を意味する。
用語「窒素酸化物」とは、化合物に複数のアミン官能基が含まれる場合、１個以上の窒素原子を酸化してＮ－オキシドを形成できるものを意味する。Ｎ－オキシドの特別な例は、第三級アミンのＮ－オキシド又は窒素含有の複素環窒素原子を含むＮ－オキシドである。酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸（例えば、過酸化カルボン酸）を用いて対応するアミンを処理してＮ－オキシドを形成することができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ｐａｇｅｓを参照）。特に、Ｎ－オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ方法で製造でき（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９－５１４）、例えば、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）において、アミン化合物とｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）とを反応させる。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素）は、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－立体配置形態、などのラセミ体又は鏡像体が濃縮された形態で存在することができる。いくつかの実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体配置では少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。可能であれば、不飽和二重結合を有する原子上の置換基は、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－の形態で存在することができる。
したがって、本発明に記載されるように、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体のうちの１種の形態又はその混合物の形態で存在してもよく、例えば、基本的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（鏡像体）、ラセミ体又はその混合物の形態である。
成分の物理的及び化学的差異に基づいて得られた任意の異性体混合物を純粋な又は基本的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができ、例えば、クロマトグラフィー法及び／又は段階的結晶により分離する。
得られた任意の最終生成物又は中間体のラセミ体を、当業者に公知の方法、例えば、得られたジアステレオ異性体塩の分離によって、光学鏡像体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラル吸着剤の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのキラルクロマトグラフィーにより分離することができる。特に、鏡像異性体は、不斉合成により製造することができ（例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）、 Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ．Ｇａｗｌｅｙ、Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａｕｂｅ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ、２０１２）、 Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）、 ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２））。
本発明は、同位体標識の本発明の化合物をさらに含み、それは、１個以上の原子が原子質量又は質量数が天然の一般的な原子質量又は質量数と異なる原子で置換されること以外、本発明に記載のそれらの化合物と同じである。本発明の化合物に導入可能な例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３６Ｓ、１８Ｆ及び３７Ｃｌを含む。
上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び上記化合物の薬学的に許容される塩は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体などの同位体で標識された本発明の化合物について、例えば、３Ｈ及び１４Ｃが本発明の化合物に混入されて薬物及び／又は基質組織の分布分析に用いることができる。三重水素、すなわち３Ｈ及び炭素－１４、すなわち１４Ｃは、製造し検出されやすいため、同位体として特に好ましい。また、重水素、すなわち２Ｈなどの質量数が大きい同位体で置換すると、より高い代謝安定性の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した投与量需要を提供することができる。したがって、いくつかの場合で好ましい。
本発明に使用される立体化学の定義及び規則は、大体Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に記載された定義及び規則に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができるため、異なる立体異性形態で存在する。予想されるように、本発明の化合物のすべての立体異性形態は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）並びにそれらのラセミ混合物などの混合物を含むが、これらに限定されず、本発明の範囲内にも含まれる。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性を有する化合物を説明する場合、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを使用して分子中のキラル中心（又は複数のキラル中心）にとっての分子の絶対立体配置を示す。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転を指定するための符号であり、（－）又はｌは化合物が左旋性であることを示す。接頭辞（＋）又はｄの化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体が互いに鏡像である以外、これらの立体異性体は、同じである。具体的な立体異性体は、鏡像異性体と呼ぶことができ、かつ上記異性体の混合物は、一般的に、鏡像異性体の混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は方法において立体選択性又は立体特異性がない場合、上記ラセミ混合物又はラセミ体が現れる。
原料及び方法の選択に応じて、本発明の化合物は、可能な異性体のうちの１つ又はそれらの混合物の形態で存在することができ、例えば、純粋な旋光異性体、又はラセミ及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができ、これは不斉炭素原子の数に依存する。旋光性の（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル製剤を用いて製造することができ、又は通常の技術を用いて分割することができる。この化合物が１個の二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ立体配置である可能性があり、この化合物が二置換シクロアルキル基を含む場合、シクロアルキル基の置換基は、シス又はトランス（ｃｉｓ－又はｔｒａｎｓ－）立体配置である可能性がある。
特に指摘しない限り、本発明に記載の構造は、この構造を含むすべての異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオ体、アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）及び幾何（又は配座））形態をさらに示し、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、及び（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を示す。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体及び鏡像体混合物、ジアステレオ体混合物及び幾何異性体（又は配座異性体）の混合物は、いずれも本発明の範囲内にある。
用語「互変異性体」又は「互変異性形式」とは、異なるエネルギーを有し、低エネルギーバリア（ｌｏｗ ｅｎｅｒｇｙ ｂａｒｒｉｅｒ）によって変換可能な構造異性体を指す。互変異性が可能であれば（例えば溶液において）、互変異性体の化学平衡が実現できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトン移動による互相変換、例えばケトン－エノール異性化とイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による互相変換を含む。ケトン－エノール互変異性の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体との互変を含む。互変異性の別の例はフェノール－ケト互変異性である。フェノール－ケトン互変異性の具体例として、ピリジン－４－アルコールとピリジン－４（１Ｈ）－オン互変異性体の互変が挙げられる。特に断らない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形式は本発明の範囲に属する。
用語「幾何異性体」は、「シス-トランス異性体」とも呼ばれ、二重結合（オレフィンの二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合及びＮ＝Ｎ二重結合を含む）又は環炭素原子の単結合が自由に回転できないことによる異性体である。
本発明に使用される「被験者」という用語は、動物を意味する。典型的な上記動物は、哺乳動物である。被験者とは、霊長類動物（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。いくつかの実施形態において、上記被験者は、霊長類である。他の実施形態において、上記被験者はヒトである。
本発明に使用される「被治療者」及び「患者」という用語は、交換して使用することができる。用語「被治療者」及び「患者」は、動物（例えば、鶏、ウズラ又は七面鳥どの鳥類又は哺乳動物）、特に非霊長類動物を含む「哺乳動物」（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ及びマウス）及び霊長類動物（例えば、サル、チンパンジー及び人間）、より特に人間を指す。一実施形態において、被治療者は、非人間動物であり、例えば家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ又はヒツジ）又はペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット又はウサギ）である。他のいくつかの実施形態において、「患者」は人間を指す。
また、特に明記しない限り、本発明に記載の化合物の構造式は、１つ以上の異なる原子の濃縮同位体を含む。
本発明に使用される「治療」という用語は、任意の疾患又は障害に対して、一実施形態では疾患又は障害を改善する（すなわち疾患又はその少なくとも１種の臨床症状の悪化を緩和、阻害又は軽減する）ことを意味する。別の実施形態において、「治療」とは、患者が感知できない身体パラメータを含む少なくとも１種の身体パラメータを緩和又は改善することを意味する。別の実施形態では、「治療」とは、体（例えば、安定した感知可能な症状）又は生理学的（例えば、安定的な身体パラメータ）又は上記両方について疾患又は障害を調節することを意味する。別の実施形態において、「治療」とは、疾患又は障害の発作、発症又は悪化を予防又は遅延することを意味する。
本発明の化合物の説明
本発明は、甲状腺ホルモンβ受容体に対して優れたアゴニスト活性を有する化合物を提供し、神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝線維症、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌を治療するための薬物を製造することに用いる。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物及び医薬組成物を用いて哺乳動物、特に人間の上記疾患を治療する薬物を製造する方法を提供する。従来の同類化合物に比べて、本発明の化合物は、良好な薬理活性及び選択性を有するだけでなく、優れたインビボ代謝動力学的性質及びインビボ薬力学的性質を有する。本発明に係る化合物の製造方法は、簡単で実行しやすく、プロセス方法が安定し、工業化生産に適する。したがって、本発明に係る化合物は、従来の同類化合物に対して、より優れた創薬可能性を有する。
具体的には、
一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグである、化合物に関し、
（式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ０－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、－ＮＲ０Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０－であり、上記Ｙは、１、２又は３個のＲｘで置換されていてもよく、上記Ｒ０及びＲｘは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ０は、Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ０は、Ｈ、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノメチル基又はシアノメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
であり、式中、環Ａは、１、２又は３個のＲｙで置換されていてもよく、上記Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ５及びＲｙは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｅ１、Ｕ１及びＺ１は、それぞれ独立して、－（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲａ－であり、上記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒａ及びｑは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｅ２、Ｕ２及びＺ２は、それぞれ独立して、－ＣＲ４ｃＲ４ｄ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲｂ－であり、上記Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲｂは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｅ３、Ｅ６、Ｕ３及びＺ３は、それぞれ独立して、－ＣＲ４ｅＲ４ｆ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲｃ－であり、上記Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ及びＲｃは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｅ４は、－ＣＲ４ｇ＝又は－Ｎ＝であり、上記Ｒ４ｇは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｅ５は、－ＣＲ４ｈ＝又は－Ｎ＝であり、上記Ｒ４ｈは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、ｑは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、そのうち、上記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、独立して、１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよく、上記Ｒｙ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルキレン基、５～６員複素環基、（５～６員複素環基）－Ｃ１－４アルキレン基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキレン基、５～６員ヘテロアリール基又は（５～６員ヘテロアリール基）－Ｃ１－４アルキレン基であり、そのうち、上記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ２で置換されていてもよく、上記Ｒｙ２は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、上記Ｃ３－８炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、上記Ｒｙ３は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、上記Ｃ３－８炭素環又は５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、上記Ｒｙ３は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、上記Ｃ３－８炭素環又は５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、上記Ｒｙ３は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、隣接する原子上の２つのＲｙは、それらが結合している原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、上記Ｃ３－８炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ４で置換されていてもよく、上記Ｒｙ４は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｘは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｘは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙ１は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、上記各Ｒｙ１は独立して、１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよく、上記Ｒｚは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒｚ、Ｒｙ２、Ｒｙ３及びＲｙ４は、それぞれ独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基又はＣ１－６アルキルアミノ基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メチルアミノ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基又はシアノメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、カルボキシメチル基又はシアノメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、そのうち、上記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、独立して、１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよく、上記Ｒｙ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、フェニル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基であり、そのうち、上記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、独立して、１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよく、上記Ｒｙ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙ１は、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、そのうち、上記Ｒｙ１は、１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよく、上記Ｒｚは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙ１は、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－メチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－エチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｎ－プロピル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－イソプロピル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｎ－ブチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－メチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－エチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｎ－プロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－イソプロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－メチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－エチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｎ－プロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）－イソプロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｎ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－メチルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－エチルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦＣＨ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、フェニル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基であり、そのうち、上記Ｒｙ１は、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよく、上記Ｒｚは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、オキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル－ＣＨ２－、シクロブチル－ＣＨ２－、シクロペンチル－ＣＨ２－、シクロヘキシル－ＣＨ２－、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル－ＣＨ２－、ピラゾリジニル－ＣＨ２－、テトラヒドロフラニル－ＣＨ２－、テトラヒドロチエニル－ＣＨ２－、ピペリジニル－ＣＨ２－、モルホリニル－ＣＨ２－、チオモルホリニル－ＣＨ２－、ピペラジニル－ＣＨ２－、フェニル基、フェニル－ＣＨ２－、フェニル－ＣＨ２ＣＨ２－、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フラニル－ＣＨ２－、チエニル－ＣＨ２－、イミダゾリル－ＣＨ２－、ピリミジニル－ＣＨ２－、ピリジル－ＣＨ２－又はピロリル－ＣＨ２－であり、そのうち、上記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、独立して、１、２又は３個のＲｙ２で置換されていてもよく、上記Ｒｙ２は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、上記Ｃ３－６炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、上記Ｒｙ３は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、上記Ｃ３－６炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、上記Ｒｙ３は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、上記Ｃ３－６炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して、非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、上記Ｒｙ３は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒｚ、Ｒｙ２、Ｒｙ３及びＲｙ４は、それぞれ独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、メトキシ基、エトキシ基又はメチルアミノ基である。
他の態様では、本発明は、以下のうちの１つの構造、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグに関する。
他の態様では、本発明は、本発明に記載の化合物を含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、任意選択的に、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクルのうちのいずれか一種又はそれらの任意の組み合わせを含む。
他の態様では、本発明は、薬物の製造における本発明に係る化合物又は本発明に係る医薬組成物の使用に関し、そのうち、上記薬物は、甲状腺ホルモン受容体をアゴニストするか、又は甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減する。
他の形態では、本発明は、本発明に係る化合物又は医薬組成物を用いて甲状腺ホルモン受容体をアゴニストする方法、又は甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減するための方法に関し、上記方法は、必要な個体の上記化合物又は上記医薬組成物の有効治療量を投与するものである。本発明に係る上記化合物又はその医薬組成物は、他の療法又は治療剤と共に投与することができる。投与方式としては、同時、順序又は一定の時間間隔で行うことができる。
他の態様では、本発明は、本発明に係る化合物又は医薬組成物を甲状腺ホルモン受容体をアゴニストするか、又は甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減するために用いることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の甲状腺ホルモン受容体は、甲状腺ホルモンβ受容体である。
いくつかの実施形態において、本発明に係る甲状腺ホルモン受容体により調節された疾患は、神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌である。
一態様では、本発明は、薬物の製造における本発明に係る化合物又は本発明に係る医薬組成物の使用に関し、そのうち、上記薬物は、神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝線維症、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌予防、治療又は軽減する。
一態様では、本発明は、本発明に係る化合物又は医薬組成物が神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝線維症、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌予防、治療又は軽減することに関する。
一態様では、本発明は、本発明に係る化合物又は医薬組成物を使用して神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝線維症、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌予防、治療又は軽減する方法に関し、上記方法は、必要な個体の上記化合物又は上記医薬組成物の有効治療量を投与するものである。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性単純脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患に関連する特発性肝硬変又は原発性肝癌である。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の神経変性疾患は、脱髄症、慢性脱髄症、白質ジストロフィー、認知症、虚血性脳卒中、ラクナ脳卒中、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠損症、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はアルツハイマー病である。
治療、予防又は遅延などの作用を実施するために必要な化合物又は医薬組成物の投与量は、一般的に、投与された具体的な化合物、患者、具体的な疾患又は病症及びその重症度、投与経路及び周波数などに依存し、かつ主治医が具体的な状況に基づいて決定する必要がある。例えば、静脈経路を介して本発明に係る化合物又は医薬組成物を投与する場合、週一回、さらにより長い時間間隔で投与することができる。
いくつかの実施形態において、上記塩とは、薬学的に許容される塩を指す。用語「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が製剤を含む他の成分及び／又はそれにより治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合性でなければならないことを指す。
本発明の化合物は、このような化合物の他の塩をさらに含み、該他の塩は、必ずしも薬学的に許容される塩である必要がなく、かつ本発明の化合物を製造及び／又は精製するための、及び／又は本発明の化合物を分離するための鏡像体の中間体として用いることができる。
また、本発明の化合物及びその塩若しくは他の結晶化のための溶媒は、その水和物の形態で得ることができる。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）を有する溶媒和物を固有に又は設計により形成することができ、したがって、本発明は、溶媒化及び未溶媒化の形態を含むことを意図する。
本発明の化合物の医薬組成物、製剤及び投与
本発明は、本発明に係る化合物又は実施例に示される構造の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物及び薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグを含む、医薬組成物に関する。上記医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせ、及び他の治療及び／又は予防成分をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、有効量の本発明に係る化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント若しくはビヒクルを含む。本発明の医薬組成物における化合物の量は、生体試料又は患者体内の甲状腺ホルモンβ受容体を効果的、検出可能にアゴニストすることができる。
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性成分を含む可能性がある。薬学的に許容される担体は、生体適合性を有する必要があり、例えば、無毒、非炎症性、非免疫原性があり、又は患者に投与されると他の不具合又は副作用がない。標準的な製薬技術を使用することができる。
本発明に説明されるように、本発明に係る医薬組成物又は薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又はビヒクルをさらに含み、本発明に使用されるこれらは、特定の目標剤形に適合する任意の溶媒、希釈剤、液体賦形剤、分散剤、懸濁剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤又は潤滑剤、などのいずれかを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００５、ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、１９８８－１９９９、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋには、薬学的に許容される組成物に使用される様々な担体の調製及びその公知の製造方法が開示される。不良な生物学的効果を生じさせたり、薬学的に許容される組成物中の任意の他の成分とは有害な相互作用が生じたりするような、本発明の化合物に適合しない場合を除いて、任意従来の担体媒質及びそれらの使用も本発明の範囲に含まれる。
薬学的に許容される担体として使用可能な物質のいくつかの例としては、イオン交換剤、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ツイーン８０、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム又は亜鉛塩）、シリカゲル、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラノリン、糖類（例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）、粉状トラガントガム、モルト、ゲル、タルク、賦形剤（例えば、カカオ油及び坐剤ワックス）、油（例えば、ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）、エチレングリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチルとラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、発熱因子無含有水、等張塩水、リンゲル液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、エタノール及びリン酸塩緩衝液及び他の毒性がなく適合可能な潤滑剤（例えば、硫酸ラウリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、また調製者の判定により、着色剤、離型剤、塗布剤、甘味剤、着香剤、保存剤及び酸化防止剤も組成物に存在することができる。
本発明の薬物組成物は、直接投与し、又は適切な担体又は賦形剤とともに医薬組成物又は薬物形式として投与することは、本分野で公知することである。本発明の治療方法は、必要な個体に有効量で本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物個体であり、他のいくつかの実施形態において、上記個体は、人間個体である。
本発明に係る化合物、医薬組成物又は薬物の有効量は、従来の方法と試験により容易に測定することができ、最も効果的で便利な投与経路及び最適な製剤も従来の試験により測定することができる。
本発明の化合物又は組成物は、任意の適切な方式で投与することができ、疾患の重症度に応じて経口、直腸、非経口、脳内、膣内、腹膜内、局所（例えば、粉剤、塗り薬又はドロップ剤により）又は点鼻剤などによりヒト又は他の動物に上述した化合物及び薬学的に許容される組成物を投与することができる。
経口の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物以外、液体剤形は、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含む可能性がある。不活性希釈剤の以外、経口組成物は、湿潤剤、乳化と懸濁剤、甘味剤、調味剤及び着香剤などのアジュバントを含むことができる。
既知の技術に基づいて適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて注射可能製剤、例えば、無菌注射可能水又は油懸濁剤を調製することができる。無菌注射可能製剤は、無毒の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁剤又は乳剤、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液である可能性がある。許容されるビヒクル及び溶媒において、水、リンゲル液及び等張化塩化ナトリウム溶液を用いることができる。また、従来法で無菌不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として用いる。このために、合成されたモノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無臭の不揮発性油を用いることができる。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用いられる。
例えば、細菌保持フィルタにより濾過するか、又は無菌固体組成物の形態を呈し、使用前に滅菌水又は他の滅菌された注射可能な媒体に溶解又は分散可能な殺菌剤を用いて、注射可能製剤に滅菌を行うことができる。
本発明に係る化合物又は組成物の効果を延長させるために、常に化合物が皮下注射又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅らせることが常に望まれている。これは、水溶性が低い結晶又は非晶質物質の液体懸濁液を用いて実現することができる。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶の大きさ及び結晶形に依存する。或いは、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより、非経口投与される化合物の吸収を遅延させることを実現する。ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより、注射可能な貯蔵形態を作製する。化合物とポリマーとの比及び用いられた特別なポリマーの性質に基づいて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物などが挙げられる。体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロ乳剤に化合物をトラップすることにより、注射可能な貯蔵製剤を製造することもできる。
直腸又は膣により投与された組成物、特に本発明に係る化合物とカカオ油、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することにより製造された坐剤については、上記賦形剤又は担体が環境温度下で固体であるが体温下で液体であるため、直腸又は膣腔内で融解し、活性化合物を放出する。
経口固形剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤及び顆粒を含む。このような固体剤形において、活性化合物には、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤又は担体が混合され、該不活性の薬学的に許容される賦形剤又は担体の例としては、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）フィラー又は膨張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゲル、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はキャッサバデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば、四級アンモニア化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリド、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト、及びｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウム及びそれらの混合物が挙げられる。剤形がカプセル、錠剤及び丸剤である場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
ラクトース又はキャラメル及び高分子ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて類似タイプの固体組成物を軟質及び硬質ゲルカプセル中のフィラーとして用いることもできる。腸溶コーティング及び製薬分野における周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで錠剤、トローチ、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形を製造することができる。これら物質は、任意に乳濁剤を含み、かつ組成物の性質を有することができるため、それにより任意に遅延方式で活性成分のみを放出し、或いは好ましくは、腸管のある部分に放出する。使用可能な埋め組成物の例としては、重合体、ワックスなどが挙げられる。
活性化合物は、１種以上の上記賦形剤を有するマイクロ密封形態を呈することができる。このような固体剤形において、活性化合物には、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤が混合される可能性がある。一般的に、このような剤形は、打錠潤滑剤及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の打錠補助剤、などの不活性希釈剤以外の他の物質を含む可能性もある。これら物質は、任意に乳濁剤を含み、かつ組成物の性質を有することができるため、それにより任意に遅延方式で活性成分のみを放出し、或いは好ましくは、腸管のある部分に放出する。使用可能な埋め組成物の例としては、重合体、ワックスなどが挙げられる。
本発明に係る化合物の局所又は経皮投与剤形は、塗り薬、軟膏、クリーム、ローションローション剤、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチを含む。無菌条件下で、活性化合物と薬学的に許容される担体及び任意の必要な保存剤又は必要な緩衝剤。 誤記眼科製剤、耳滴剤及び点眼剤も本発明の範囲内に考慮される。また、本発明は化合物の体への送達を制御する付加的な利点を有する皮膚パッチの使用を考慮する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることにより製造することができる。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流量を高めるために用いることができる。速度制御膜を設けること、又は、ポリマーマトリックス又はゲルに化合物を分散させることにより、速度を制御することができる。
経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤により、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、又は留置リザーバーにより、本発明に係る組成物を投与することができる。本発明に使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉、関節内、滑膜腔内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は点滴技術を含むが、これらに限定されない。特に、経口、腹腔内又は静脈内に組成物を投与する。
本発明に記載の組成物の無菌注射可能形態は、水又は油懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、本分野において既知の技術に従って、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて製造することができる。無菌注射可能製剤は、１，３－ブタンジオール中の溶液、などの無毒の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液若しくは懸濁液である可能性もある。許容されるビヒクル及び溶媒において、水、リンゲル液及び等張化塩化ナトリウム溶液を用いることができる。また、規則に従って無菌不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として用いる。このために、合成されたモノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無臭の不揮発性油を用いることができる。また、特に、オリーブ油又はヒマシ油などのポリオキシエチレン化形態を呈する天然の薬学的に許容される油、及びオクタデセン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤を製造するために用いる。これらの油溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロース又は薬学的に許容される剤形（乳剤及び懸濁液を含む）で一般的に使用される類似の分散剤、などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む可能性もある。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の一般的な界面活性剤、及び薬学的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤又は生物利用率増強剤も、調製のために用いることができる。
カプセル、錠剤、水懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口投与可能な剤形で、本発明に係る医薬組成物を経口投与することができる。経口錠剤の場合、一般的な担体は、ラクトース及びデンプンを含むが、これらに限定されない。一般的に、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を添加する。カプセル形態で経口投与するために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口投与の場合に水懸濁液を必要とすると、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と結合する。必要に応じて、いくつかの甘味剤、味増強剤又は着色剤をさらに添加することができる。
或いは、直腸に使用される坐剤の形態で本発明に係る医薬組成物を投与することができる。混合試薬及び非刺激性賦形剤によりこれらの医薬組成物を製造することができ、このような物質は、カカオ油、蜜蝋及びポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
特に、治療対象が眼部、皮膚又は低位の腸疾患、などの局所滴下により近接しやすい領域又は器官を含む場合、本発明に係る医薬組成物を局所的に投与することができる。これらの領域又は器官のそれぞれに適した局所製剤を製造することが容易である。
直腸坐剤製剤（以上を参照）又は適切な浣腸剤製剤で低位の腸管への局所滴下を実現することができる。局所皮膚パッチを用いることもできる。
局所滴下に対して、医薬組成物を１種以上の担体に懸濁又は溶解する活性成分を含む適切な塗り薬に調製することができる。本発明の化合物を局所滴下するのに適する担体は、鉱油、ワセリン油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水を含むが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物を１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解する活性成分を含む適切なローション剤又はクリームに調製することができる。適切な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これらに限定されない。
眼科に用いるために、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を使用しないで、等張化ｐＨで無菌塩水中の微粉化懸濁液を調整するか、又は特に等張化ｐＨで無菌塩水中の溶液を調整するように医薬組成物を調製することができる。或いは、眼科に用いるために、医薬組成物をワセリンなどの塗り薬に調製することができる。
鼻用ガス化スプレー剤又は吸入により医薬組成物を施用することもできる。製薬の分野において周知の技術に基づいてこのような組成物を製造し、かつベンジルアルコール及び他の適切な保存剤、生物利用率を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、塩水中の溶液を製造する。
本発明化合物及び医薬組成物の使用
本発明に係る化合物又は医薬組成物は、甲状腺ホルモン受容体をアゴニストするための薬物、又は甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減するための薬物の製造に用いることができる。
本発明に係る化合物又は医薬組成物は、甲状腺ホルモン受容体をアゴニストするか、又は甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減するために用いることができる。
本発明は、甲状腺ホルモン受容体をアゴニストするための方法、又は甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減するための方法を提供し、上記方法は、治療に必要な患者に治療有効量の上記化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。本発明に係る上記化合物又はその医薬組成物は、他の療法又は治療剤と共に投与することができる。投与方式としては、同時、順序又は一定の時間間隔で行うことができる。
本発明に記載の甲状腺ホルモン受容体は、甲状腺ホルモンβ受容体である。
本発明に記載の疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌であり、そのうち、上記非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性単純脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患に関連する特発性肝硬変又は原発性肝癌である。
本発明に係る化合物又は医薬組成物は、肝線維症、特発性肺線維症などを含むがこれらに限定されない線維化疾患の治療に用いることができる。
本発明の化合物は、人間の治療に有益であるだけでなく、哺乳動物、げっ歯類動物、などのペット、導入品種の動物及び農場の動物への動物医の治療に適用することができる。他の動物の例は、ウマ、イヌ、ネコを含む。ここで、本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。
本発明の化合物又は薬学的に許容される医薬組成物の「有効量」、「有効治療量」又は「有効投与量」とは、本発明が言及した１つ以上の疾患の重症度を処理又は軽減する有効量を指す。本発明の化合物又は薬学的に許容される医薬組成物は、非常に広い投与量の範囲内で有効である。例えば、毎日服用する投与量は、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇ／人の範囲内にあり、一回又は複数回投与に分けられる。本発明の方法、化合物及び医薬組成物が任意の投与量及び任意の投与経路に適用できるため、疾患の重症度を処理又は軽減するために効果的に用いることができる。必要で正確な量は、患者の状況に応じて変化し、これはレース、年齢、患者の一般的な条件、感染の重症度、特別な要因、投与方式などに依存する。本発明において論議したように、本発明の化合物又は医薬組成物は、１つ以上の他の治療剤と併用して投与することができる。
一般的な合成と検出方法
本発明を説明するために、以下、実施例を挙げる。しかしながら、本発明は、これらの実施例に限定されるものではなく、これらの実施例は、単に、本発明を実施する方法を提供するものであることが理解されるべきである。
本明細書では、化学名称と化学構造に任意の差異がある場合、その構造は基準となる。
一般に、本発明の化合物は、本発明に記載の方法で調製することができ、置換基は、さらに説明がない限り、式（Ｉ）に定義したとおりである。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明の内容をさらに例を挙げて説明するために使用される。
当業者は、本発明に係る化学反応が本発明の多くの他の化合物の製造に適することができ、かつ本発明の化合物の他の製造方法がすべて本発明の範囲内であると考えられることを認識している。例えば、本発明に係る未例示の化合物の合成は、当業者によって、修正方法により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、本発明に記載の薬物以外の公知の薬物を利用することにより、又は反応条件の通常の変更をすることにより、成功して実施することができる。また、本発明に開示される反応又は公知の反応条件が本発明の他の化合物の製造にも適用すると考えられる。
化合物の構造は、核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ又は／及び１９Ｆ－ＮＭＲ）により決定される。１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、１９Ｆ－ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）の単位で示す。１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、１９Ｆ－ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ－４００核磁気共鳴分光計及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ６００核磁気共鳴分光計を使用し、測定溶媒は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ又はＭｅＯＨ－ｄ４）又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６））である。参照標準として、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いる。マルチプレットが現れる場合、略語ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ、シングレット）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ、ダブレット）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ、トリプレット）、ｑ（ｑｕａｒｔｅｔ、カルテット）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、マルチプレット）、ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、ブロッド）、ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブルダブレット）、ｄｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブルダブルダブレット）、ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、ダブルトリプレット）、ｔｄ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、トリプルダブレット）、ｂｒｓ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ブロッドシングレット）を使用する。結合定数Ｊは、単位がヘルツ（Ｈｚ）で示される。
分取精製又は分取分離は、一般的に、Ｎｏｖａｓｅｐ ｐｕｍｐ ２５０高速液体クロマトグラフィーを使用する。
ＬＣ－ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎ－６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ質量分光計を使用する。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、青島海洋化学社製３００～４００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
本発明の出発原料は、既知のものであり、かつ市場から購入できるものであり、上海韶遠会社（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｃｃｅｌａ Ｃｏｍｐａｎｙ）、安耐吉会社（Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）、百靈威会社（Ｊ＆Ｋ）、天津阿法埃莎会社（Ａｌｆａ Ｃｏｍｐａｎｙ）などの会社から購入され、又は本分野において既知の方法に従って合成できるものである。
実施例では特に説明しない限り、反応は、いずれも窒素雰囲気下で行われる。
窒素雰囲気とは、反応フラスコに約１Ｌの容積の窒素ガスバルーン又は鋼釜を接続することを指し、
水素ガス雰囲気とは、反応フラスコに約１Ｌの容積の水素ガスバルーン又は約１Ｌの容積のステンレス鋼高圧反応器を接続することを指し、
実施例では特に説明しない限り、溶液は、水溶液であり、
実施例では特に説明しない限り、反応温度は、室温であり、
実施例では特に説明しない限り、室温は、２０℃～４０℃である。
実施例での反応プロセスの監視は、薄層クロマトグラフィー法（ＴＬＣ）を使用し、反応に使用される展開剤系は、ジクロロメタンとメタノール系、ジクロロメタンと酢酸エチル系、石油エーテルと酢酸エチル系を含み、溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。
カラムクロマトグラフィーの溶出剤系は、Ａ：石油エーテルと酢酸エチル系、Ｂ：ジクロロメタンと酢酸エチル系、及びＣ：ジクロロメタンとメタノール系を含む。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、少量のアンモニア水及び酢酸などを添加して調整することもできる。
ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーを指す。
ＨＰＬＣの測定は、アジレント１２６０高速液体クロマトグラフィ（クロマトグラフィーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．５μｍ）を使用する。
ＨＰＬＣの測定条件： 作動時間：２５ｍｉｎ；カラム温度：３５°Ｃ；検出波長：２１０ｎｍ、２４５ｎｍ
移動相： Ａ相：０．０５％リン酸溶液；Ｂ相：アセトニトリル；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相勾配を表Ａに示す。
表Ａ
生物学的測定試験における分析用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ真空脱気炉、二次元シリンジポンプ、オリフィスオートサンプラ、カラム恒温箱、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源付きのＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ６４３０三次四重極質量分光計を含む。定量分析は、ＭＲＭモードで行われ、ＭＲＭ変換のパラメータを表Ｂに示す。
表Ｂ
分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ－Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのカラムを使用し、５μＬのサンプルを注入する。分析条件：流動相が０．１％のギ酸水溶液（Ａ）及び０．１％のギ酸メタノール溶液（Ｂ）。流速は０．４ｍＬ／ｍｉｎである。移動相勾配を表Ｃに示す。
表Ｃ
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データの測定条件：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＨＰＬＣ－ＭＳ（カラム型番：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ、６ｍｉｎ、流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、移動相：５％－９５％（（０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ）における（０．１％のギ酸を含むＣＨ３ＣＮ）の比率）、２１０ｎｍ／２５４ｎｍでＵＶで検出し、エレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳＩ）を使用する。
本明細書全体を通して、以下の略語を使用する。
ＤＭＳＯ－ｄ６： 重水素化ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
μＬ、μｌ： マイクロリットル
ｍｏｌ： モル
μｍｏｌ／Ｌ、μｍｏｌ／ｌ、μＭ： マイクロモル／リットル
ｇ： グラム
ｍｇ： ミリグラム
ｎｇ： ナノグラム
μｍ： ミクロン
ｍｉｎ： 分間
Ｍｅ： メチル基、
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ｍＬ，ｍｌ： ミリリットル
ｍｏｌ／Ｌ，ｍｏｌ／ｌ： モル／リットル
ｍｍｏｌ／Ｌ，ｍｍｏｌ／ｌ，ｍＭ： ミリモル／リットル
ｎｍｏｌ／Ｌ，ｎｍｏｌ／ｌ，ｎＭ： ナノモル／リットル
ｈ： 時間
μｇ： マイクログラム
％ｗｔ，ｍａｓｓ％： 重量百分率
ＭＰａ： メガパスカル
ＡＣＮ： アセトニトリル、
Ｅｔ エチル基
一般的な合成方法
本発明に開示される化合物を製造するための典型的な合成ステップは、以下の合成スキームに示されるとおりである。特に説明しない限り、各環Ａ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、本発明において定義されている通りであり、Ｘは、ハロゲンである。
合成スキーム１：
一般式（Ｉ－Ａ）で示される構造を有する化合物は、合成スキーム１で説明される一般的な合成方法により製造することができ、具体的なステップは、実施例を参照することができる。まず、化合物（Ｉ－ａ）と化合物（Ｉ－ｂ）とを塩基（例えば、炭酸カリウム）の作用で反応させ、化合物（Ｉ－ｃ）を得、化合物（Ｉ－ｃ）からニトロ基還元により、化合物（Ｉ－ｄ）を得、化合物（Ｉ－ｄ）のアミノ基をジアゾ化し、かつ化合物（Ｉ－ｅ）と反応させ、化合物（Ｉ－ｆ）を得、化合物（Ｉ－ｆ）を塩基（例えば、酢酸ナトリウム）の作用で閉環し、一般式（Ｉ－Ａ）で示される目的化合物を得る。
合成スキーム２：
一般式（Ｉ－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、合成スキーム２で説明される一般的な合成方法により製造することができ、具体的なステップは、実施例を参照することができる。まず、化合物（ＩＩ－ａ）を酸性条件下（例えば、濃塩酸）で加水分解し、化合物（ＩＩ－ｂ）を得、化合物（ＩＩ－ｂ）を脱炭酸し、一般式（Ｉ－Ｂ）で示される目的化合物を得る。
製造実施例
実施例１ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂの合成
６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ａ（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（１．３９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集し、エタノール／酢酸エチル／石油エーテル（１／２／４、３５ｍＬ）で再結晶し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体１ｂ（１．４１ｇ、収率６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｃの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．２２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体１ｃ（１．０ｇ、収率７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトライソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル １ｄの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｃ（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ－シアノアセチルウレタン（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、４．５時間反応させた。０℃で、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、橙色の固体１ｄ（０．３０ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトライソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル １ｄ（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、固体を析出させ、１０分間撹拌した後に濾過し、水（５ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた赤褐色の固体を再結晶し（アセトニトリル／エタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水＝１０／５／２／２０、３７ｍＬ）、濾過し、水（２ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、橙色の固体１（０．１３ｇ、収率４８％、純度９１．８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）及びヨードメタン（０．２６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間反応させた。水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、黄色の固体２ａ（１．０ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２ａ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．３０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去した後に水（３０ｍＬ）を添加して１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、黄色の固体２ｂ（０．４０ｇ、収率４４％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２ｂ（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ－シアノアセチルウレタン（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を添加し、４時間反応させた。０℃で、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（２ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、赤色の固体２ｃ（０．６２ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２ｃ（０．６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）で精製し、得られた固体を再結晶し（アセトニトリル／酢酸エチル／エタノール／石油エーテル＝３／１０／１５／３０、５８ｍＬ）、薄赤色の固体２（０．２１ｇ、収率３８％、純度：９７．６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５６．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．６３（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．７６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（メトキシメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、３７％のホルムアルデヒド（０．３７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で試験管を密閉して１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、得られた固体を再結晶し（メタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／６／１２、９．５ｍＬ）、白色の固体３（５０ｍｇ、収率４５％、ＨＰＬＣ純度：９７．５１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８６．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（エトキシメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）溶液に溶解し、３７％のホルムアルデヒド（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で試験管を密閉して４８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、得られた固体を再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／５／３、１８ｍＬ）、白色の固体４（０．２８ｇ、収率６２％、ＨＰＬＣ純度：９６．１９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５００．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．７４（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－エチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ５
ステップ１：２－エチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ｂの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（２．０５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）との混合溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を数回に分けて添加し、次にヨードエタン（１．１３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に氷水（４０ｍＬ）を添加してクエンチし、減圧下で濃縮しテトラヒドロフランを除去し、残りの溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（４５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、淡黄色の油状物５ｂ（２．３０ｇ、収率９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－エチル－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ｃの合成
２－エチル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ｂ（２．４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化ホウ素（２．２８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、続いて３．５時間撹拌した。０℃でメタノール（１０ｍＬ）を徐々に滴下して焼反応をクエンチし、減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄褐色の固形物５ｃ（２．０１ｇ、収率９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－エチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ｄの合成
２－エチル－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ｃ（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）に溶解し、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（２．３７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６１ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を順に添加し、８０℃で７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、次に塩酸（３Ｎ、１５ｍＬ）を滴下し、濾過し、固体を収集して乾燥させ、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、白色の固体５ｄ（３．４２ｇ、収率８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－エチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ｅの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－エチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ｄ（２．０５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．２３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体５ｅ（１．８０ｇ、収率９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－エチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ５ｆの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－エチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ｅ（０．８０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ－シアノアセチルウレタン（０．４０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．２４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、３時間反応させた。０℃で、反応液に水（３５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体５ｆ（１．１０ｇ、収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１５．９［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－エチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ５の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－エチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ５ｆ（１．１０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．８８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた淡黄色の固体を調製により分離精製し［５０％ＡＣＮ／５０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ規格：Ｃ１８ １０μｍ×５０ｍｍ×２５０ｍｍ、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ］、白色の固体５（０．５６ｇ、収率５４％、ＨＰＬＣ純度：９９．８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１， ４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸メチル ６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を塩化水素のメタノール溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）に溶解し、７０℃で４８時間反応させた。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）で精製し、浅黄色の固体６（３５ｍｇ、収率１１％、ＨＰＬＣ純度：９８．２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９２．００［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ７
ステップ１：７－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン ７ｂの合成
７－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン ７ａ（０．６０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（０．７７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、濾過し、収集された濾過ケーキをエタノール／酢酸エチル／石油エーテル（１／２／４、２８ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、茶色の固体 ７ｂ（０．９０ｇ、収率７２％）を得た。
ステップ２：７－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン ７ｃの合成
７－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン ７ｂ（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（９１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（４８ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、固体を収集して乾燥させ、黄色の固体７ｃ（０．３６ｇ、収率７８％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ７ｄの合成
７－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン ７ｃ（０．２６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ－シアノアセチルウレタン（０．１４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を添加し、２時間反応させた。０℃で、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（２ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体７ｄ（０．３９ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ７の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ７ｄ（０．３９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、得られた固体を再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／５／６、１２ｍＬ）、赤褐色の固体 ７（２６ｍｇ、収率７．３％、ＨＰＬＣ純度：８２．２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５６．５［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例８ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ８
ステップ１：７－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン ８ｂの合成
７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン ８ａ（１．２０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（１．６７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、淡黄色の固体８ｂ（２．４６ｇ、収率９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ２：７－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン ８ｃの合成
７－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン ８ｂ（２．００ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．２９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（１００ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、ライトグレーの固体８ｃ（１．７１ｇ、収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ８ｄの合成
７－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン ８ｃ（０．７０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－シアノアセチルウレタン（０．３８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．２３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を添加し、３時間反応させた。０℃で、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（４ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体８ｄ（０．８８ｇ、収率８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８８．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ８の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ８ｄ（０．８５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．７２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加し１０分間撹拌し、次に塩酸（２Ｎ、３ｍＬ）を添加して１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、灰色の固体８（０．５６ｇ、収率７３％、ＨＰＬＣ純度：８９．５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ９
ステップ１：７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（５．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９ａ（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下し、続いて３．５時間反応させた。反応液を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、反応をクエンチし、３０分間撹拌し、濾過し、水（５ｍＬ×２）で濾過ケーキを洗浄し、乾燥させた後に得られた固体を再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／３／３，４２ｍＬ）、茶色の固体９ｂ（５．０ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２：７－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９ｃの合成
７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９ｂ（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロ－ベンゼン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集し、黄色の固体を得て、エタノール／酢酸エチル／石油エーテル（１／３／６、５０ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、灰色の固体９ｃ（２．４ｇ、収率７４％）を得た。
ステップ３：７－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９ｄの合成
７－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９ｃ（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、固体を収集して乾燥させ、白色の固体９ｄ（１．００ｇ、収率４６％）を得た。
ステップ４：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ９ｅの合成
７－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９ｄ（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮ－シアノアセチルウレタン（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、３．５時間反応させた。０℃で、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体９ｅ（０．３０ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ９の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ９ｅ（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物を再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／７／１１、１９ｍＬ）、類白色の固体９（０．１８ｇ、収率６６％、ＨＰＬＣ純度：９８．２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１０ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－メトキシエチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １０
ステップ１：６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ａの合成
６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ａ（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間反応させ、ベンジルブロマイド（４．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４８時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、固体を収集して乾燥させ、白色の固体１０ａ（６．２ｇ、収率８０％）を得た。
ステップ２：６－（ベンジルオキシ）－２－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ｂの合成
６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ａ（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、室温で１５分間反応させ、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（１．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で４時間反応させた。水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の油状物１０ｂ（３．７ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ３：６－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ｃの合成
６－（ベンジルオキシ）－２－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ｂ（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（０．３７ｇ）を添加し、水素ガス（３ＭＰａ）を置換し、１６時間水素化反応させた。反応液を濾過し、濾過液を収集して濃縮し、黄色の固体１０ｃ（２．６ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ４：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ｄの合成
６－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ｃ（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロ－ベンゼン（０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝３／５、１２ｍＬ）、黄色の固体１０ｄ（０．４９ｇ、収率５３％）を得た。
ステップ５：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ｅの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ｄ（０．４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１２ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、水（２０ｍＬ）でリンスし、固体を収集して乾燥させ、白色の固体１０ｅ（０．３３ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ６：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－メトキシエチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル １０ｆの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（２－メトキシエチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０ｅ（０．３３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を酢酸（６．６ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の水（３．３ｍＬ）溶液を添加し、１０分間反応させ、Ｎ－シアノアセチルウレタン（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃で１時間反応させた。０℃で、反応液に水（１２ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体１０ｆ（０．４７ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－メトキシエチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １０の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－メトキシエチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル １０ｆ（０．４７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．７７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、固体を収集して再結晶（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝７．５／２０／１０、３７．５ｍＬ）を収集し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体１０（０．２３ｇ、収率５３％、ＨＰＬＣ純度：９６．５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸メチル １１
塩化水素のメタノール溶液（５ｍＬ、４．５ｍｏｌ／Ｌ）を２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル）で精製し、白色の固体１１（４５ｍｇ、収率４２％、ＨＰＬＣ純度：９５．６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１２ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １２
ステップ１：６－メトキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １２ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（３．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．８５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を数回に分けて添加し、次にブロモメチルピラン（１．１３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後に室温で続いて２４時間反応させた。水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、淡黄色の油状物１２ａ（４．３５ｇ、収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－ヒドロキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １２ｂの合成
６－メトキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １２ａ（０．８１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化ホウ素（０．５７ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃に保持して２．５時間反応させた。０℃でメタノール（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、淡黄色の固体１２ｂ（０．４２ｇ、収率５５％）を得た。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １２ｃの合成
６－ヒドロキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １２ｂ（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色の固体１２ｃ（０．３１ｇ、収率５４％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １２ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １２ｃ（０．３１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、淡黄色の固体１２ｄ（０．１８ｇ、収率６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル １２ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １２ｄ（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、２０分間反応させた後、Ｎ－シアノ－アセチルウレタン（７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４．５時間反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の固体１２ｅ（０．２５ｇ、収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８６．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １２の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル １２ｅ（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、得られた固体を再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、５ｍＬ）、白色の固体１２（０．２１ｇ、収率８９％、ＨＰＬＣ純度：９７．０４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４０．１［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５， １２．４， ５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（イソプロポキシメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に溶解し、３７％のホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で試験管を密閉して２４時間シール反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、得られた固体を再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２，６ｍＬ）、白色の固体１３（８５ｍｇ、収率２４％、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１４．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７９（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０， ４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２， ６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１４ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．４８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール（８ｍＬ）溶液に溶解し、３７％のホルムアルデヒド（１．６０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で試験管を密閉して２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、得られた固体を再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２，６ｍＬ）、白色の固体１４（０．２３ｇ、収率３８％、ＨＰＬＣ純度：９６．０５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５４．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７９（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）－７３．０４。
実施例１５ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（２、２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を２，２－ジフルオロエタノール（６ｍＬ）溶液に溶解し、３７％のホルムアルデヒド（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で試験管を密閉して２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、得られた固体を再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２，６ｍＬ）、白色の固体１５（８５ｍｇ、収率２３％、ＨＰＬＣ純度：９７．５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３６．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２７．８， ８．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９５－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）－１２５．５６。
実施例１６ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（１－エトキシエチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）溶液に溶解し、アセトアルデヒド（０．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で試験管を密閉して４８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、得られた固体を再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／７／１０、１８ｍＬ）、黄色の固体１６（６０ｍｇ、収率２６％、ＨＰＬＣ純度：８７．０８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１４．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン １７
ステップ１：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 １７ａの合成
濃塩酸（１．５ｍＬ）を２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に添加し、１２０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（６ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体１７ａ（９０ｍｇ、生成物８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６３．０［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ２：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン １７の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 １７ａ（１７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２．５ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、薄赤色の固体１７（６３ｍｇ、収率４０％、ＨＰＬＣ純度：９５．５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１８．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－ ３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１８ ２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １８
ステップ１：２－ベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８ａの合成
０℃で、６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（０．８１ｇ、２０ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）との混合溶液に添加し、ベンジルブロマイド（２．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間反応させた。水（１２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、淡黄色の油状物１８ａ（４．５１ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２：２－ベンジル－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（３．２ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を２－ベンジル－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８ａ（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で５時間反応させた。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体１８ｂ（３．８ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ３：２－ベンジル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８ｃの合成
２－ベンジル－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８ｂ（３．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（３．７４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過ケーキを収集して再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２、３０ｍＬ）、白色の固体１８ｃ（６．１０ｇ、収率９２％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－ベンジル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８ｄの合成
合成された２－ベンジル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８ｃ（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１８ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過ケーキを収集して再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１、１５ｍＬ）、茶色の固体１８ｄ（１．１ｇ、収率３９％）を得た。
ステップ５：（２－（２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル １８ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－ベンジル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８ｄ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加し、続いて０℃で２時間反応させた。０℃で反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体１８ｅ（０．６０ｇ、収率４３％）を得た。
ステップ６：２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １８の合成
（２－（２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル １８ｅ（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル／石油エーテル（２／１、３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物を再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／３／６、５０ｍＬ）、赤色の固体１８（０．２６ｇ、収率４０％、ＨＰＬＣ純度：９８．２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．４［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｑ，Ｊ＝１９．３， １１．０， ９．３Ｈｚ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１９ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ１、２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １９
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン １９ｂの合成
６－ヒドロキシイソキノリン－１（２Ｈ）－オン１９ａ（０．９２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（１．４０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色の固体１９ｂ（１．８３ｇ、収率９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン １９ｃの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン１９ｂ（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．２９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、淡黄色の固体１９ｃ（０．３８ｇ、収率９２％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１、２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル １９ｄの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン １９ｃ（０．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を滴下し、２０分間反応させ、Ｎ－シアノアセチルウレタン（０．２２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の固体１９ｄ（０．６０ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１、２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １９の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１、２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル １９ｄ（０．４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間反応させた。反応を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、白色の固体１９（０．２３ｇ、収率５５％、ＨＰＬＣ純度：９６．０４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３２（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２０
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２０ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、２０分間反応させた後に１－ブロモメチル－４－フルオロベンゼン（０．５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を滴下し、その後に室温で１５時間反応させた。氷水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、淡黄色の油状物２０ａ（０．６５ｇ、収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．３５（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２０ｂ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２０ａ（０．６５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、淡黄色の油状物２０ｂ（０．３７ｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２０ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２０ｂ（０．３７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体２０ｃ（０．５０ｇ、収率９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２０ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル２０ｃ（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に６０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１、１５ｍＬ）、黄色の固体２０ｄ（０．２８ｇ、収率６１％、ＨＰＬＣ純度：１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５０．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）－１１５．６８。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２０ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル２０ｄ（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、１００℃で１８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１８ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２０ｅ（０．１５ｇ、収率８５％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２０の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸２０ｅ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３ｍＬ）に溶解し、１５０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、白色の固体２０（９０ｍｇ、収率６５％、ＨＰＬＣ純度：９８．１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２５．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１， ７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２１ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２１
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－メチルベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２１ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、２０分間反応させた後に１－ブロモメチル－４－トルエン（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を滴下し、その後に室温で１４時間反応させた。氷水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、淡黄色の油状物２１ａ（０．６３ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－メチルベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２１ｂ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－メチルベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２１ａ（０．６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、淡黄色の油状物２１ｂ（０．４６ｇ、収率７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２１ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－メチルベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２１ｂ（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１６ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間反応させた。水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体２１ｃ（０．４８ｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２１ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２１ｃ（０．４８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に６０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１、１５ｍＬ）、黄色の固体２１ｄ（０．４１ｇ、収率９３％、ＨＰＬＣ純度：９８．７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４７．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８， ２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２１ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ２１ｄ（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、１００℃で１８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１８ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２１ｅ（０．２０ｇ、収率９３％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２１の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸２１ｅ（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３ｍＬ）に溶解し、１５０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、黄色の固体２１（９６ｍｇ、収率５２％、ＨＰＬＣ純度：９６．１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２１．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２３-７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２ ２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２２
ステップ１：２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２２ａの合成
２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １８（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１．５ｍＬ）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２２ａ（０．２０ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２：２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２２の合成
２－（４－（（２－ベンジル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２２ａ（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（４ｍＬ）に溶解し、１６０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、淡黄色の固体２２（０．１３ｇ、収率６８％、ＨＰＬＣ純度：９８．０２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０７．５［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５－ ７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２３ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２３
ステップ１：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２３ａの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １２（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（６ｍＬ）を添加し、１２０℃で４．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、分液し、有機相を水（２５ｍＬ×２）で抽出し、水相を収集して希塩酸（４Ｎ）でｐＨ値を２～３に調節し、さらに酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせて酸化した後に抽出された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の固体２３ａ（０．８７ｇ、収率６５％）を得た。
ステップ２：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２３の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸２３ａ（０．８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（４ｍＬ）に溶解し、１６０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を徐々に添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、淡黄色の固体２３（０．４２ｇ、収率５４％、ＨＰＬＣ純度：９６．１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７， ４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２４ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２４
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２４ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、２０分間反応させた後に４－（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、その後に５℃で２時間反応させた。水（７０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×３）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２４ａ（２．３ｇ、収率９１％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２４ｂ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２４ａ（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．６０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、灰色の固体２４ｂ（１．８ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－４－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２４ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２４ｂ（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を酢酸（２７ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．６０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１４ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．８１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、赤色の泡状固体２４ｃ（２．５ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－４－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２４ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－４－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２４ｃ（１．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８５℃で再結晶し（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝４／２５／１５／２０、１２８ｍＬ）、黄色の固体２４ｄ（０．９０ｇ、収率５３％、ＨＰＬＣ純度：８２．２８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５６（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－４－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２４ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－４－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２４ｄ（０．４５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、淡黄色の固体２４ｅ（０．４５ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－４－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２４の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－４－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２４ｅ（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、順に水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、淡黄色の固体２４（０．２０ｇ、収率５９％、ＨＰＬＣ純度：９２．０８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２５ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリダジン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２５
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリダジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２５ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、２０分間反応させた後に３－（ブロモメチル）ピリダジン臭化水素酸塩（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を添加し、その後に８℃で２時間反応させた。水（１５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×３）でリンスし、収集された濾過ケーキを乾燥させた後に酢酸エチル／石油エーテル（１／４、５０ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキを収集し、黄色の固体２５ａ（１．８ｇ、収率７１％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリダジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２５ｂ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリダジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２５ａ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．３５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、灰色の固体２５ｂ（０．７４ｇ、収率７９％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリダジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２５ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリダジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２５ｂ（０．７４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、赤色の固体２５ｃ（０．９６ｇ、収率９３％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリダジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２５ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリダジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２５ｃ（０．９６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８５℃で再結晶し（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝２／５／２０／４０、１２８ｍＬ）、黄色の固体２５ｄ（０．５１ｇ、収率５８％、ＨＰＬＣ純度：９３．１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８， ６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリダジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２５ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリダジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２５ｄ（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（２．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１．４ｍＬ）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１５ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２５ｅ（０．２１ｇ、収率８８％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリダジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２５の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリダジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２５ｅ（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、順に水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物を調製により分離精製し［３５％ＡＣＮ／６５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ規格：Ｃ１８ １０μｍ×５０ｍｍ×２５０ｍｍ、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ］、白色の固体２５（２０ｍｇ、収率２０％、ＨＰＬＣ純度：８２．９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７９－７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２６ ２－（３，５－ジメチル－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２６
ステップ１：６－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂの合成
６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ａ（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－１，３－ジメチル－５－ニトロベンゼン ２６ａ（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（３０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集し、酢酸エチル／石油エーテル（１／６、７０ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体２６ｂ（４．２ｇ、収率７３％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２６ｃの合成
６－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２６ｂ（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、順に水（１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、黄色の油状物２６ｃ（２．７ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトライソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２６ｄの合成
６－（４－アミノ－２，６－メチルフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２６ｃ（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加し、５分間反応させた後にＮ－シアノアセチルウレタン（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間反応させた。０℃で、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（５ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体 ２６ｄ（４．１ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジメチル－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２６の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトライソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２６ｄ（４．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で７．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物を調製により分離精製し［４２％ＡＣＮ／５８％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ規格：Ｃ１８ １０μｍ×５０ｍｍ×２５０ｍｍ、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ］、白色の固体２６（１．０ｇ、収率２７％、純度９５．４８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．７６－６．６１（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
実施例２７ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ｐ－トリル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２７
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２７ｂの合成
６－ヒドロキシ－２－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２７ａ（製造方法は中国特許出願第１０９９８８１０９Ａ号の実施例２３のステップ１及び２を参照）（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（３ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、灰色の固体物２７ｂ（０．５６ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２７ｃの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２７ｂ（０．５６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．２１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、白色の固体２７ｃ（０．３７ｇ、収率７２％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ｐ－トリル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２７ｄの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２７ｃ（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ－シアノアセチルウレタン（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後に亜硝酸ナトリウム（９３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加し、１時間反応させた。０℃で、反応液に水（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（３ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２７ｄ（０．５０ｇ、収率９６％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ｐ－トリル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２７の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ｐ－トリル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２７ｄ（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチ、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた固体を調製により分離精製し［６０％ＡＣＮ／４０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ規格：Ｃ１８ １０μｍ×５０ｍｍ×２５０ｍｍ、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ］、白色の固体２７（０．２３ｇ、収率５０％、ＨＰＬＣ純度：９８．７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３４．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３１（ｓ，１Ｈ）．７．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ， Ｊ ＝２３．６Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９７－ ６．８２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２８
ステップ１：２－（４－フルオロフェニル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８ｂの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（３．７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に溶解し、１５０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、白色の固体２８ｂ（１．０５ｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝６．８， ４．９， ２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：２－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８ｃの合成
０℃で、三臭化ホウ素（０．７１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を２－（４－フルオロフェニル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８ｂ（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で４時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体２８ｃ（０．８７ｇ、収率９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８ｄの合成
２－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８ｃ（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（０．８７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体２８ｄ（１．５０ｇ、収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８ｅの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８ｄ（１．５０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．３７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、淡黄色の油状物２８ｅ（１．０５ｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２８ｆの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８ｅ（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を酢酸（３６ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．５６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、５時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２８ｆ（１．３０ｇ、収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２８ｇの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２８ｆ（１．３０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．４０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル）で精製し、得られた固体を８０ｏＣで再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、２４ｍＬ）、黄色の固体２８ｇ（０．７１ｇ、収率５９％、ＨＰＬＣ純度：９７．８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３７．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２８ｈの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２８ｇ（０．４５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（４ｍＬ）を添加し、１００℃で１７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２８ｈ（０．３５ｇ、収率７５％）を得た。
ステップ８：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２８の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２８ｈ（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２．５ｍＬ）に溶解し、１４０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、順に水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）で精製し、黄色の固体２８（０．２１ｇ、収率６１％、ＨＰＬＣ純度：９６．７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２９ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２９
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２９ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．５０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．２５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、３０分間反応させた後に１－ブロモメチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を滴下し、その後に室温で３．５時間反応させた。氷水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、淡黄色の油状物２９ａ（２．２ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２９ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２９ａ（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．９９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１０時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油状物２９ｂ（１．６５ｇ、収率７７％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ２９ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２９ｂ（０．６０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１９ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体２９ｃ（０．７６ｇ、収率９４％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ２９ｄの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル２９ｃ（０．７２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝２／１、１５ｍＬ）、黄色の固体２９ｄ（０．６５ｇ、収率９７％、ＨＰＬＣ純度：９６．６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６００．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２９ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル２９ｄ（０．６５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、１２０℃で１３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体２９ｅ（０．５５ｇ、収率８２％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ２９の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ２９ｅ（０．５５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（５ｍＬ）に溶解し、１５０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、得られた固体を７０℃で再結晶し（酢酸エチル／メタノール／石油エーテル（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１０、３２ｍＬ）、白色の固体２９（０．３２ｇ、収率６２％、ＨＰＬＣ純度：９６．９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７５．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３０ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３０
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３，４－ジフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３０ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、３０分間反応させた後に３，４－ジフルオロベンジルブロミド（１．１７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を滴下し、その後に室温で１２時間反応させた。氷水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、淡黄色の油状物３０ａ（１．１０ｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３，４－ジフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３０ｂ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３，４－ジフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３０ａ（１．１０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．５１ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油状物３０ｂ（０．６４ｇ、収率６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３０ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３，４－ジフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３０ｂ（０．６５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体３０ｃ（０．９４ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３０ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル３０ｃ（０．９４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝２／１、１５ｍＬ）、黄色の固体３０ｄ（０．４５ｇ、収率５２％、ＨＰＬＣ純度：９４．０４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５０．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．９， ６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３０ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル３０ｄ（０．４５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３０ｅ（０．４１ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３０の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３０ｅ（０．４１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１９時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、得られた固体を７０℃で再結晶し（酢酸エチル／メタノール／石油エーテル（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１０、３２ｍＬ）、白色の固体３０（０．２５ｇ、収率６７％、ＨＰＬＣ純度：９３．８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４３．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３１ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３１
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３１ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．１７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、３０分間反応させた後に１－ブロモメチル－３－フルオロベンゼン（１．０７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を滴下し、その後に室温で３時間反応させた。氷水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、淡黄色の油状物３１ａ（１．３０ｇ、収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３１ｂ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３１ａ（１．８０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．８７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、白色の固体３１ｂ（１．２９ｇ、収率７７％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３１ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３１ｂ（０．６０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体３１ｃ（０．９２ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３１ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３１ｃ（０．９２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝２／１、１５ｍＬ）、黄色の固体３１ｄ（０．７５ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（（３－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３１ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ３１ｄ（０．３９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３１ｅ（０．４０ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３１の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸３１ｅ（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１９時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、得られた固体を７０℃で再結晶し（酢酸エチル／メタノール／石油エーテル（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１０、３２ｍＬ）、白色の固体３１（０．２０ｇ、収率５４％、ＨＰＬＣ純度：９３．８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２５．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．９， ６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－ ７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３２ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３２
ステップ１：２－（３，５－ジフルオロベンジル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３２ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、２０分間反応させた後に３，５－ジフルオロベンジルブロミド（１．１７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を滴下し、その後に室温で６時間反応させた。氷水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油状物３２ａ（１．２６ｇ、収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３，５－ジフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３２ｂ
２－（３，５－ジフルオロベンジル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３２ａ（０．９９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．２４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、淡黄色の油状物３２ｂ（０．６８ｇ、収率５８％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３２ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３，５－ジフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３２ｂ（０．６８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水溶液（９ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。水（６０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体３２ｃ（０．９３ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１５．２［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３２ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３２ｃ（０．９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム三水和物（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝２／１、３０ｍＬ）、黄色の固体３２ｄ（０．６３ｇ、収率７３％、ＨＰＬＣ純度：９５．８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７１．３［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝９．４， ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（（３，５－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３２ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル３２ｄ（０．５５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、１００℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３２ｅ（０．４８ｇ、収率８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３２の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸３２ｅ（０．４８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（５ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、順に５０％の炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／２）で精製し、得られた固体を８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２、３０ｍＬ）、淡黄色の固体３２（０．２０ｇ、収率４５％、ＨＰＬＣ純度：９９．４８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔｔ，Ｊ＝９．４， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３３ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３３
ステップ１：２－（２－フルオロベンジル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３３ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、２０分間反応させた後に２－フルオロベンジルブロミド（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を滴下し、その後に室温で６時間反応させた。氷水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の固体３３ａ（０．９９ｇ、収率７６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３３ｂ
２－（２－フルオロベンジル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン３３ａ（０．９９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．２４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油状物３３ｂ（０．６２ｇ、収率６７％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３３ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３３ｂ（０．６２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１８ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の水溶液（９ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、淡黄色の固体３３ｃ（０．８６ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９９．２［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３３ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３３ｃ（０．８６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム三水和物（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝２／１、３０ｍＬ）、黄色の固体３３ｄ（０．４９ｇ、収率６３％、ＨＰＬＣ純度：９６．０４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｑｄ，Ｊ＝６．８， ５．８， ３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（（２－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３３ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル３３ｄ（０．４３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、１００℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３３ｅ（０．３８ｇ、収率８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３３の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３３ｅ（０．３８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（５ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、順に５０％の炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／２）で精製し、得られた固体を８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２、３０ｍＬ）、淡黄色の固体３３（０．２９ｇ、収率８３％、ＨＰＬＣ純度：９９．４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３４ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３４
ステップ１：２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３４ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、２０分間反応させた後に３－トリフルオロメチルブロモベンジル（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を滴下し、その後に室温で６時間反応させた。氷水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油状物３４ａ（０．８６ｇ、収率５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６４７．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３４ｂ
２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３４ａ（０．８６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．２４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、淡黄色の油状物３４ｂ（０．６３ｇ、収率７８％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３４ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３４ｂ（０．６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（１８ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（９ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．３１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、淡黄色の固体３４ｃ（０．８５ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６４７．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３４ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３４ｃ（０．８５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム三水和物（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２、３０ｍＬ）、黄色の固体３４ｄ（０．５５ｇ、収率７０％、ＨＰＬＣ純度：９７．８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７２－７．５５（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３４ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ３４ｄ（０．４７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、１００℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３４ｅ（０．４３ｇ、収率８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６２２．０［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３４の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３４ｅ（０．４３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（５ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、順に５０％の炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／２）で精製し、得られた固体を８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２、３０ｍＬ）、淡黄色の固体３４（０．２４ｇ、収率６０％、ＨＰＬＣ純度：９９．４１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７６．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５４（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３５ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３５
ステップ１：２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３５ａ
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、２０分間反応させた後に３－クロロ－４－フルオロベンジルブロミド（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を滴下し、その後に室温で６時間反応させた。氷水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の固体３５ａ（１．０ｇ、収率７１％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３５ｂ
２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３５ａ（０．９９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製し、淡黄色の油状物３５ｂ（０．６１ｇ、収率６６％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３５ｃ
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３５ｂ（０．６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（１８ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（９ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．３１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体３５ｃ（０．８３ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３１．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３５ｄ
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３５ｃ（０．８３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム三水和物（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２、３０ｍＬ）、黄色の固体３５ｄ（０．５７ｇ、収率７４％、ＨＰＬＣ純度：９３．０７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８５．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３， ２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３５ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ３５ｄ（０．４７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、１００℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体３５ｅ（０．４３ｇ、収率８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３５の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３５ｅ（０．４３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（５ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、順に５０％の炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／２）で精製し、得られた固体を８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２、３０ｍＬ）、淡黄色の固体３５（０．２６ｇ、収率６５％、ＨＰＬＣ純度：９８．６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６１．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２， ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３６ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３６
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３－メトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３６ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．１８ｇ、７．６ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、５分間反応させた後に１－ブロモメチル－３－メトキシベンゼン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後に室温で８時間反応させた。氷水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、白色の固体３６ａ（１．９ｇ、収率７９％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－メトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３６ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３－メトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３６ａ（１．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、過剰の鉄粉を濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、褐色の固体３６ｂ（１．７ｇ、収率９３％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３６ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－メトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３６ｂ（１．６５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．３９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．８６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間反応させた。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３６ｃ（２．１ｇ、収率９２％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３６ｄの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３６ｃ（２．１０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１、１５ｍＬ）、黄色の固体３６ｄ（０．７５ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（（３－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３６ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ３６ｄ（０．４５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（５ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３６ｅ（０．４０ｇ、収率８６％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３６の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３６ｅ（０．４０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（４ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、白色の固体３６（３９ｍｇ、収率１１％、ＨＰＬＣ純度：９４．３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３７．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７７（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３７ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－クロロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３７
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－クロロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３７ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、５分間反応させた後に１－クロロメチル－４－クロロベンゼン（２．７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後に室温で８時間反応させた。氷水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、白色の固体３７ａ（１．７５ｇ、収率４３％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－クロロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３７ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－クロロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３７ａ（１．７５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．６１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、過剰の鉄粉を濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、褐色の固体３７ｂ（１．５５ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－クロロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３７ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－クロロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３７ｂ（１．５５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．３６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．８１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間反応させた。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３７ｃ（１．９０ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－クロロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３７ｄの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－クロロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３７ｃ（１．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１、１５ｍＬ）、黄色の固体３７ｄ（０．５０ｇ、収率２８％、ＨＰＬＣ純度：９５．８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６６．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３２（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９４－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－クロロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ３７ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－クロロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ３７ｄ（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で１７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（５ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体３７ｅ（０．４０ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－クロロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ３７の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（４－クロロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸３７ｅ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、白色の固体３７（０．１４ｇ、収率３８％、ＨＰＬＣ純度：９７．６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４１．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９０－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３８ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（シクロプロピルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３８
ステップ１：６－メトキシ－２－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（２．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１．４１ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を数回に分けて添加し、次にクロロメチルシクロプロパン（２．６０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加し、滴下が完了した後に室温で続いて２４時間反応させた。水（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（４５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、淡黄色の油状物３８ａ（２．５６ｇ、収率７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－ヒドロキシ－２－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８ｂの合成
６－メトキシ－２－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８ａ（２．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化ホウ素（２．０２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃に保持して１．５時間反応させた。０℃でメタノール（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、淡黄色の固体３８ｂ（１．０１ｇ、収率４５％）を得た。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８ｃの合成
６－ヒドロキシ－２－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８ｂ（１．０１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（１．１１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色の固体３８ｃ（０．９６ｇ、収率５１％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８ｃ（０．９１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．５１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で６．５時間反応させた。反応を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（２５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、淡黄色の固体３８ｄ（０．７２ｇ、収率８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（シクロプロピルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３８ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（シクロプロピルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８ｄ（０．７２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、２０分間反応させた後、Ｎ－シアノアセチルウレタン（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４．５時間反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の固体３８ｅ（０．９７ｇ、収率９３％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（シクロプロピルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３８の合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（シクロプロピルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル ３８ｅ（０．９７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、得られた固体を再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、２０ｍＬ）、白色の固体３８（０．１３ｇ、収率１４％、ＨＰＬＣ純度：９６．３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８０（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．９， ７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．４５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．２６（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３９ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ヒドロキシメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル １（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、３７％のホルムアルデヒド（０．６７ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及びリン酸エチルを添加し、１００℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、白色の固体３９（０．１２ｇ、収率５６％、ＨＰＬＣ純度：９８．４８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７２．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），６．９１－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４０ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４０
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４０ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、１０分間反応させた後に２－ブロモメチル－４－フルオロ－１－メチルベンゼン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を滴下し、その後に室温で３時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、白色の固体４０ａ（２．１ｇ、収率７７％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４０ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４０ａ（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、水（５０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた固体を石油エーテル／酢酸エチル（６／１、２０ｍＬ）でパルプ化し、白色の固体４０ｂ（１．１ｇ、収率５９％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４０ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４０ｂ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた固体を石油エーテル／酢酸エチル（５／２、３５ｍＬ）でパルプ化し、黄色の固体 ４０ｃ（１．１ｇ、収率８０％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４０ｄの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル４０ｃ（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝５／１４／２０、３９ｍＬ）、白色の固体４０ｄ（０．６６ｇ、収率６５％、ＨＰＬＣ純度：９７．５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６４．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３， ５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４０ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル４０ｄ（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４０ｅ（０．４０ｇ、収率６０％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４０の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸４０ｅ（０．４０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３ｍＬ）に溶解し、１５０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、得られた固体を８０℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２、２４ｍＬ）、白色の固体４０（０．２９ｇ、収率７８％、ＨＰＬＣ純度：９９．２１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４１
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４１ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（１．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との混合溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、３０分間反応させた後に４－トリフルオロメトキシブロモベンジル（２．２７ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後に室温で３時間反応させた。氷水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、黄色の油状物４１ａ（２．０７ｇ、収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４１ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４１ａ（２．０７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．８８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、白色の固体４１ｂ（１．５９ｇ、収率８１％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４１ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４１ｂ（０．６０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、４時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４１ｃ（０．８７ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４１ｄの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４１ｃ（０．８７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８０℃で再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／１／４、３０ｍＬ）、薄赤色の固体４１ｄ（０．６５ｇ、収率８８％、ＨＰＬＣ純度：９８．６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１６．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（１－オキソ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４１ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ４１ｄ（０．３２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、１００℃で１１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（５ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４１ｅ（０．３５ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４１の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸４１ｅ（０．３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過して濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、得られた固体を８５℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、２０ｍＬ）、白色の固体４１（０．２２ｇ、収率７１％、ＨＰＬＣ純度：９９．２１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９１．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４２ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４２
ステップ１：２－（３－フルオロフェニル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、フルオロヨードベンゼン（３．７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に溶解し、１５０℃で１９時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の固体４２ａ（２．２２ｇ、収率９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（３－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（２．４ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を２－（３－フルオロフェニル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２ａ（２．２２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で４時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、白色の固体４２ｂ（０．１３ｇ、収率４．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２ｃの合成
２－（３－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２ｂ（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４２ｃ（０．２２ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２ｃ（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、白色の固体４２ｄ（０．１８ｇ、収率８５％）を得た。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４２ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２ｄ（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した後にＮ－シアノアセチルウレタン（７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、３．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４２ｅ（０．１９ｇ、収率７３％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４２ｆの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル４２ｅ（０．３５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、得られた固体を８０ｏＣで再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、２４ｍＬ）、黄色の固体４２ｆ（０．２５ｇ、収率７６％、ＨＰＬＣ純度：９９．４４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３６．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．６， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４２ｇの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル４２ｆ（０．２６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２．５ｍＬ）を添加し、１００℃で７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４２ｇ（０．２２ｇ、収率７８％）を得た。
ステップ８：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４２の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（３－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸４２ｇ（０．２２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、得られた固体を８５ｏＣで再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、２０ｍＬ）、白色の固体４２（８８ｍｇ、収率４３％、ＨＰＬＣ純度：９８．９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２１．９， ９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ）。
実施例４３ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４３
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４３ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、３－トリフルオロメトキシブロモベンジル（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を滴下した後に０℃に保持して５時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、黄色の油状物４３ａ（２．６ｇ、収率７０％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４３ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４３ａ（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．５５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、黄色の油状物４３ｂ（１．５ｇ、収率６４％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４３ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４３ｂ（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．４２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．６１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４３ｃ（１．６ｇ、収率８０％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４３ｄの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４３ｃ（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８５℃で再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝５／２０／１８、４３ｍＬ）、白色の固体４３ｄ（０．８０ｇ、収率５７％、ＨＰＬＣ純度：９８．８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１６．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４３ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル４３ｄ（０．８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（４ｍＬ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（５ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４３ｅ（０．６２ｇ、収率７５％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４３の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４３ｅ（０．６２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３．５ｍＬ）に溶解し、１５０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）で精製し、得られた固体を８５℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝２／５、２１ｍＬ）、白色の固体４３（０．３８ｇ、収率６６％、ＨＰＬＣ純度：９８．３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９１．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４４ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４４
ステップ１：２－（２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｏ－フルオロヨードベンゼン（３．７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に溶解し、１５０℃で１９時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の固体４４ａ（１．７６ｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（２－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（１．８４ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を２－（２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４ａ（１．７２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で４時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、白色の固体４４ｂ（１．０９ｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４ｃの合成
２－（２－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４ｂ（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（０．５２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４４ｃ（０．９２ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４ｃ（０．９２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．４６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、白色固体４４ｄ（０．８４ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４４ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４ｄ（０．５５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を酢酸（１１ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、３．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４４ｅ（０．７６ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４４ｆの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４４ｅ（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、得られた固体を８０ｏＣで再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、３０ｍＬ）、黄色の固体 ４４ｆ（０．２５ｇ、収率６５％、ＨＰＬＣ純度：９６．６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３６．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４４ｇの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ４４ｆ（０．５５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、１００℃で７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４４ｇ（０．５６ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ８：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４４の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（２－フルオロフェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４４ｇ（０．５６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過して濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、得られた固体を８５ｏＣで再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、２０ｍＬ）、白色の固体４４（０．２３ｇ、収率４４％、ＨＰＬＣ純度：９７．７０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８， １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４５ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４５
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４５ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．７０ｇ、１８ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、３－（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を添加し、その後に２０℃で４時間反応させた。０℃で、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×３）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、酢酸エチル／石油エーテル（１／２、２０ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４５ａ（２．２ｇ、収率８７％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４５ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４５ａ（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．７２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の固体４５ｂ（１．６ｇ、収率７８％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４５ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４５ｂ（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．７２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４５ｃ（２．２ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４５ｄの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４５ｃ（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．４０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８５℃でエタノール／酢酸エチル（１／３、５０ｍＬ）でパルプ化し、白色の固体４５ｄ（０．９０ｇ、収率４０％、ＨＰＬＣ純度：８３．８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４５ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル４５ｄ（０．８０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（６．０ｍＬ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液を濃縮し、黄色の固体４５ｅ（０．８０ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４５の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－３－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４５ｅ（０．８０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、白色の固体４５（０．１２ｇ、収率２０％、ＨＰＬＣ純度：９３．０９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５３（ｓ，１Ｈ），９．０８－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４６ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４６
ステップ１：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４６ａの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １ｂ（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（０．６０ｇ、１５ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％ ｉｎ ｏｉｌ）を添加し、３－（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、その後に１５℃で６時間反応させた。０℃で、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黄色の固体４６ａ（２．３ｇ、収率９１％）を得た。
ステップ２：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４６ｂの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４６ａ（２．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．７２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黒色の油状物４６ｂ（２．１ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ３：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－２－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４６ｃの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４６ｂ（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．４５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．９５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４６ｃ（２．８ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ４：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－２－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４６ｄの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－２－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４６ｃ（２．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．４３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、次に８５℃で酢酸エチル／石油エーテル（２／１、３０ｍＬ）で再結晶し、白色の固体４６ｄ（１．３ｇ、収率５０％、ＨＰＬＣ純度：９１．６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５－ ６．７２（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－２－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４６ｅの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－２－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ４６ｄ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（６．０ｍＬ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液を濃縮し、黄色の固体４６ｅ（１．２ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－２－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４６の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ピリジン－２－イルメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４６ｅ（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）で精製し、白色の固体４６（０．４３ｇ、収率４７％、ＨＰＬＣ純度：９２．８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４７ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４７
ステップ１：６－メトキシ－２－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２－ヨードピリジン（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に溶解し、１５０℃で１１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、残留物にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）を行い、白色の固体４７ａ（１．６６ｇ、収率７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（１．６０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を６－メトキシ－２－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７ａ（１．６７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で１６時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４７ｂ（１．０６ｇ、収率６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７ｃの合成
６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７ｂ（１．０６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（１．１０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で５．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４７ｃ（１．７５ｇ、収率９２％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７ｃ（１．７５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．９１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、白色の固体４７ｄ（１．４５ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４７ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７ｄ（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４７ｅ（０．５３ｇ、収率９４％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４７ｆの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル４７ｅ（０．５３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体 ４７ｆ（０．３８ｇ、収率７８％、ＨＰＬＣ純度：９９．４４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１８．９［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４７ｇの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ４７ｆ（０．３８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、１００℃で１０時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×３）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４７ｇ（０．３９ｇ、収率９６％）を得た。
ステップ８：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４７の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４７ｇ（０．３９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２ｍＬ）に溶解し、１３０℃で７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過して濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、得られた固体を８５ｏＣで再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、２０ｍＬ）、白色の固体４７（０．１１ｇ、収率３１％、ＨＰＬＣ純度：９３．２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０， １．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４８ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４８
ステップ１：６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４８ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４－ヨードピリジン（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で９９時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、残留物にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）を行い、白色の固体４８ａ（１．８５ｇ、収率８６％）を得た。
ステップ２：６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４８ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（１．７３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４８ａ（１．８３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で１６時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４８ｂ（１．８０ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４８ｃの合成
６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４８ｂ（１．７３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（１．７９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で５．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４８ｃ（２．５６ｇ、収率８３％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４８ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４８ｃ（２．１６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、白色の固体４８ｄ（１．９８ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４８ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４８ｄ（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４８ｅ（０．７０ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４８ｆの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４８ｅ（０．７０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４８ｆ（０．６２ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣ純度：９７．１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１９．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５８（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４８ｇの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ４８ｆ（０．５２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、１００℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×３）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４８ｇ（０．５１ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ８：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４８の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４８ｇ（０．５１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２ｍＬ）に溶解し、１２０℃で７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、得られた固体を８５℃で再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、５０ｍＬ）、白色の固体４８（９９ｍｇ、収率２１％、ＨＰＬＣ純度：９０．７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４９ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４９
ステップ１：６－メトキシ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４９ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３－ヨードピリジン（２．６０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３４ｇ、１７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で９０時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、残留物にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）を行い、白色の固体４９ａ（２．１５ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２：６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４９ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（２．０４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を６－メトキシ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４９ａ（２．１５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で１６時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４９ｂ（２．０３ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４９ｃの合成
６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン４９ｂ（２．０３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（２．１０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９．３４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で５．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体４９ｃ（２．３４ｇ、収率６５％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４９ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４９ｃ（２．３４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．２２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、白色の固体４９ｄ（１．７５ｇ、収率８０％）を得た。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４９ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン４９ｄ（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４９ｅ（０．７１ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ４９ｆの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ４８ｅ（０．７１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４９ｆ（０．６２ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣ純度：９７．９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１８．９［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４９ｇの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル ４９ｆ（０．６８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（４ｍＬ）を添加し、１００℃で１０時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×３）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体４９ｇ（０．５３ｇ、収率７５％）を得た。
ステップ８：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ４９の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ４９ｇ（０．５３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２ｍＬ）に溶解し、１３０℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、得られた固体を８５ｏＣで再結晶し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、２０ｍＬ）、白色の固体４９（０．２６ｇ、収率５３％、ＨＰＬＣ純度：９２．５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．０［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．２， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５０ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ５０
ステップ１：６－メトキシ－２－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５０ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．４９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び２－ヨードピリミジン（３．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾過液を濃縮し、残留物にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）を行い、黄褐色の固体５０ａ（１．２９ｇ、収率９０％）を得た。
ステップ２：６－ヒドロキシ－２－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５０ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（０．８０ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を６－メトキシ－２－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５０ａ（１．２９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で３時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体５０ｂ（１．２２ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５０ｃの合成
６－ヒドロキシ－２－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン５０ｂ（１．２２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（１．２６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、赤色の固体５０ｃ（１．８５ｇ、収率８５％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５０ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５０ｃ（１．８５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．９６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１０時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、白色の固体５０ｄ（１．３２ｇ、収率７７％）を得た。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ５０ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５０ｄ（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．２３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、３．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体５０ｅ（０．７０ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ５０ｆの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル５０ｅ（０．７０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１０時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、茶色の固体を得て８５℃で再結晶し（酢酸エチル／メタノール／石油エーテル＝２／１／２、５０ｍＬ）、黄色の固体 ５０ｆ（０．４６ｇ、収率７１％、ＨＰＬＣ純度：９７．５６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２０．６［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ５０ｇの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル５０ｆ（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、１００℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×３）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体５０ｇ（０．３０ｇ、収率９６％）を得た。
ステップ８：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ５０の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸５０ｇ（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（１ｍＬ）に溶解し、９０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、得られた固体を調製により分離精製し［４５％ＡＣＮ／５５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、菲羅門ＡＣＥ規格：Ｃ１８ １０μｍ×５０ｍｍ×２５０ｍｍ、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ］、白色の固体５０（６０ｍｇ、収率２２％、ＨＰＬＣ純度：９９．６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５１ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－ホルミル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ５１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（ヒドロキシメチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ３９（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び二クロム酸ピリジニウム（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、１０分間超音波振動し、吸引濾過し、濾過液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）で精製し、白色の固体５１（２１ｍｇ、収率７０％、ＨＰＬＣ純度：９６．９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０．４［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．３０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５２ ２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ５２
ステップ１：６－メトキシ－２－（チアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５２ａの合成
６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５ａ（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモチアゾール（２．８０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、１５０℃で４１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、残留物にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）を行い、白色の固体５２ａ（０．８６ｇ、収率３９％）を得た。
ステップ２：６－ヒドロキシ－２－（チアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５２ｂの合成
０℃で、三臭化ホウ素（０．８０ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を６－メトキシ－２－（チアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５０ａ（０．８６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、その後に室温で１０時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体５２ｂ（０．８０ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ３：６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（チアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５２ｃの合成
６－ヒドロキシ－２－（チアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５２ｂ（０．８０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（０．８１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、白色の固体５２ｃ（１．０６ｇ、収率７５％）を得た。
ステップ４：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（チアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５２ｄの合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（チアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５２ｃ（１．０６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．５４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、鉄粉を除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、白色の固体５２ｄ（０．７４ｇ、収率７５％）を得た。
ステップ５：（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル ５２ｅの合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－（チアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５２ｄ（０．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．１４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．１９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体５２ｅ（０．５６ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ６：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ５２ｆの合成
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル５２ｅ（０．５６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１０時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、茶色の固体を得て８５℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、１００ｍＬ）、黄色の固体 ５２ｆ（０．４５ｇ、収率８７％、ＨＰＬＣ純度：８９．５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２５．４［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ５２ｇの合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ニトリル５２ｆ（０．４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、１００℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×３）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体５２ｇ（０．４１ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ８：２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ５２の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２－（チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸５２ｇ（０．５４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をチオグリコール酸（２ｍＬ）に溶解し、１３０℃で９時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、順に水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、得られた固体をさらに８５℃で再結晶し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、２０ｍＬ）、白色の固体５２（０．１１ｇ、収率４６％、ＨＰＬＣ純度：９８．０９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５００．７［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５３ ２－（５－クロロ－６－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ５３
ステップ１：６－（ベンジルオキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５３ａの合成
６－（ベンジルオキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン１０ａ（１０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら４－フルオロベンジル（８．８ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後に４０℃で１０時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、（酢酸エチル／石油エーテル＝１／７、８０ｍＬ）でパルプ化し、白色の固体５３ａ（１０．６ｇ、収率６８％）を得た。
ステップ２：２－（４－フルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５３ｂの合成
６－（ベンジルオキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン５３ａ（４．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（０．４０ｇ）を添加し、水素ガスを置換し、室温で水素化反応（水素バルーン）を２時間行った。反応液を濾過し、濾過液を収集して濃縮し、白色の固体５３ｂ（２．９ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ３：６－（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５３ｃの合成
２－（４－フルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５３ｂ（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを収集して乾燥させ、灰色の固体５３ｃ（４．５ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ４：６－（（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５３ｄの合成
６－（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５３ｃ（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１２０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、黒色の油状物５３ｄ（４．０ｇ、収率９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（２－（２－（５－クロロ－６－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル ５３ｅの合成
６－（（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５３ｄ（１．５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．５２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その後にＮ－シアノアセチルウレタン（０．８８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）でリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、浅黄色の固体５３ｅ（２．００ｇ、収率９６％）を得た。
ステップ６：２－（５－クロロ－６－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ５３ｆの合成
（２－（２－（５－クロロ－６－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル ５３ｅ（２．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１２０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物を８０℃で再結晶し（エタノール／酢酸エチル／石油エーテル＝１／５／８、３５ｍＬ）、白色の固体５３ｆ（０．９０ｇ、収率４８％、ＨＰＬＣ純度：９８．１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１７．９［Ｍ－Ｈ］－；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－６．９５（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：２－（５－クロロ－６－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ５３ｇの合成
２－（５－クロロ－６－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル ５３ｆ（０．９０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（１６ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（４ｍＬ）を添加し、１２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で濾過ケーキをリンスし、濾過ケーキを収集して乾燥させ、黄色の固体５３ｇ（０．８０ｇ、収率８６％）を得た。
ステップ８：２－（５－クロロ－６－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン ５３の合成
２－（５－クロロ－６－（（２－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－ギ酸 ５３ｇ（０．８０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（０．５７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を順に水（１５ｍＬ×３）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、白色の固体５３（０．４２ｇ、収率５７％、ＨＰＬＣ純度：９９．３９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２， ６．８， ２．６Ｈｚ，４Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
活性試験実施例
一、本発明の化合物は、ダブルルシフェラーゼレポーター遺伝子実験においてＴＲα又はＴＲβのアゴニスト活性が検出された。
試験材料：
ＨＥＫ２９３細胞は、ＡＴＣＣから購入し、Ｃａｔ Ｎｏ．ＣＲＬ－１５７３であり、
Ｆｕｇｅｎｅ ＨＤ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ｒｅａａｇｅｎｔは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入し、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｅ２３１Ａであり、
ＤＭＥＭは、Ｇｉｂｃｏから購入し、Ｃａｔ Ｎｏ．１１９９５であり、
ＦＢＳは、Ｂｉｏｓｅｒａから購入し、Ｃａｔ Ｎｏ．ＦＢ－１２８０／５００であり、
０．２５％のＴｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡは、Ｇｉｂｃｏから購入し、Ｃａｔ Ｎｏ．２５２００－０７２であり、
Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入し、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｅ１９６０であり、
９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ （ｒｏｕｎｄ ｂｏｔｔｏｍ）は、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入し、Ｃａｔ Ｎｏ．３３６５である。
試験方法：
ＨＥＫ２９３細胞を１０％のＦＢＳ＋ＤＭＥＭの完全培地に培養した。ｐＢｉｎｄ－ＴＲα又はｐＢｉｎｄ－ＴＲβ（１００ｎｇ／μｌ）、ｐＧ５Ｌｕｃ（１００ｎｇ／μｌ）、ＦｕＧＥＮＥ ＨＤ及びＯｐｔｉ－ＭＥＭを十分に均一に混合した後に室温で１５ｍｉｎインキュベートし、同時にＨＥＫ２９３細胞を０．２５％のＴｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡで消化した後、完全培地で再懸濁し、細胞密度を計算し、細胞密度を５０００００ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調節し、次に転写混合液を添加して細胞懸濁液と均一に混合し、９６ウェルプレートに蒔き（１００μＬ／ウェル）、３７℃で２４ｈ培養した。２４ｈの後、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、かつ３倍希釈し、合計１０個の濃度で希釈し、次にＤＭＥＭで化合物を１０％のＤＭＳＯを含む化合物溶液に希釈し、５μＬの化合物を９６ウェルプレートに入れ、化合物のＤＭＳＯ含有量の最終濃度を０．５％とし、化合物を細胞と１８ｈ共培養した。１８ｈの後、Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いてホタル蛍光シグナル及びウミシイタケ蛍光シグナルを検出した。ホタルルシフェラーゼシグナル（Ｆ）をウミシイタケルシフェラーゼシグナル（Ｒ）で割ってＦ／Ｒ比を計算し、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて曲線を描いてＥＣ５０値を計算した。
試験結果によると、本発明の化合物は、ＴＲβに対して顕著なアゴニスト活性及び選択性を有する。
二、本発明の化合物のＴＲα又はＴＲβへのインビトロ結合活性の検出
試験材料：
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｅｔａ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ４６８６であり、
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｆａ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ４６８７である。
試験方法：
該方法は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｅｔａ／ａｌｆａ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いて実験を行った。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、かつ３倍希釈し、合計１０個の濃度で希釈し、その後にキット中のＴＲ－ＦＲＥＴ Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｃで２％のＤＭＳＯを含む化合物溶液に希釈した。１０μＬの２％のＤＭＳＯを含む化合物溶液を３８４ウェルプレートに入れ、その後に５μＬの４×ＴＲ ｂｅｔａ／ａｌｆａ－ＬＢＤ、０．４μＭのｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－ＳＲＣ２－２及び８ｎＭのＴｂ ａｎｔｉ－ＧＳＴ ａｎｔｉｂｏｄｙを含む５μＬの混合液を各ウェルに添加し、十分に均一に混合した後、室温で暗所で１ｈインキュベートした。１ｈの後、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨのＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーを用いて励起５２０ｎｍ及び出射４９５ｎｍの場合に蛍光値（ＲＦＵ）を読み取った。５２０ｎｍでの発光シグナルを４９５ｎｍでの発光シグナルで割ってＴＲ－ＦＲＥＴ比を計算した。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いて曲線を描いてＥＣ５０値を計算した。本発明の一部の実施例における化合物のインビトロ結合活性の試験結果は、以下の表１に示す。
表１ 本発明の一部の化合物のインビトロ結合活性の試験結果
試験結果によると、本発明の化合物は、ＴＲβに対して強い結合親和力及び選択性を有する。
三、本発明の化合物の薬物動態学の測定
試験目的：本発明の化合物の薬物動態学を測定するために以下の方法を用いる。
試験材料：
使用された実験試薬及び供試品：Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ（プロプラノロール（内部標準））、メタノール、酢酸アンモニウム、Ｋ２ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸カリウム）、ギ酸、アセトニトリル、ＭＴＢＥ（メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＨＳ１５（ポリエチレングリコール１２ヒドロキシステアリン酸エステル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）は、いずれも市販のものであり、
ＳＤラット：雄性、１８０－２２０ｇ、７－８週齢、湖南斯莱克実験動物有限会社から購入した。
試験方法：
１、供試品の調製
５％のＤＭＳＯ＋５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＨＳ１５＋９０％の生理食塩水で供試品溶液を調製し、具体的には、各化合物の溶解状況に応じて調整し、化合物を完全に溶解させる。
２、動物実験設計
３、動物投与量表
４、溶液調製
（１）供試品原液の調製：適量の供試品を精密に秤量し、ＤＭＳＯで溶解し、アセトニトリルで１ｍｇ／ｍＬに希釈し、均一に振りて得た。－２０℃の条件下で保存して使用に備えた。
（２）内部標準物質溶液の調製：一定量の１ｍｇ／ｍＬのＰｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ原液を精密に吸い取り、水で１００ｎｇ／ｍＬに希釈した。
５、サンプル分析
液液抽出法でサンプルを処理し、クロマトグラフィー分離を行い、三次四重極質量分光計に、多重反応イオン監視（ＭＲＭ）方式で定量分析を行い、機器定量ソフトウェアで結果に濃度計算を行った。
６、血漿サンプルの前処理
３０μＬの血漿サンプルを精密に吸い取り、２５０μＬの内部標準物質溶液を添加し、均一にスクロール混合した。１ｍＬのＭＴＢＥで一回抽出し、１３０００ｒｐｍで、４°Ｃで２ｍｉｎ遠心分離し、上澄液８００μＬを吸い取り、９６ウェル窒素ブロー装置で揮発乾燥させ、残留物を１５０μＬのメタノール／水（ｖ／ｖ＝５０／５０）で再溶解し、均一にスクロール混合し、サンプルを注入し、サンプル注入量を８μＬとした。
７、標準サンプルの製造
適量の化合物原液を正確に吸い取り、アセトニトリルを添加し希釈して標準系溶液を製造した。上記標準系溶液をそれぞれ２０μＬ正確に吸い取り、ブランク血漿１８０μＬを添加し、均一にスクロール混合し、血漿濃度が３、５、１０、３０、１００、３００、１０００、３０００、５０００及び１００００ｎｇ／ｍＬの血漿サンプルを調製し、いずれも「血漿サンプル前処理」に応じて操作し、各濃度で二重サンプル分析を行い、標準曲線を確立した。
８、分析方法
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、異なる化合物投与後のラット血漿における測定対象化合物の含有量を測定した。
９、データ処理
Ｗｉｎ Ｎｏｎｌｉｎ ６．１ソフトウェアを用い、ノンコンパートメントモデル法で薬動力学的パラメータを計算した。
本発明の一部の実施例における化合物の薬物動態学試験の結果は以下の表２に示す。
表２ 本発明の一部の実施例における化合物の薬物動態学試験の結果
試験結果によると、静脈注射投与又は経口胃内投与の場合、本発明の実施例における化合物は、優れた薬物動態学的性質を示す。
四、＜本発明の化合物の薬力学的評価＞
試験材料：
Ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｅｔは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｄｉｅｔから購入し、貨物番号がＤ１２０７９Ｂであり、
ＭＣＤ ｄｉｅｔは、南通特洛菲飼料科術有限会社から購入し、貨物番号がＴＰ３００６Ｒであり、
ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＴＧ、ＣＨＯ、ＨＤＬ、ＬＤＬ及びＧＬＵは、Ｒｏｃｈｅから購入し、貨物番号がそれぞれ、２０７６４９５７３２２、２０７６４９４９３２２、０３３３３７０１１９０、２０７６７１０７３２２、０３０３９７７３１９０、０４３９９８０３１９０、０３０３８８６６３２２及び０４４０４４８３１９０であり、
８週齢の雄性ＯＢ／ＯＢマウスは、江蘇集団集萃薬康生物科技有限会社から購入し、
８週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスは、江蘇集団集萃薬康生物科技有限会社から購入した。
Ａ、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｅｔ飲食で誘導されたＯＢ／ＯＢマウスの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルにおける化合物の薬力学的評価
ＯＢ／ＯＢマウスは、レプチン遺伝子欠失マウスであり、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｅｔ飲食で誘導されたＯＢ／ＯＢマウスＮＡＳＨモデルは、一般的なＮＡＳＨインビボ薬効評価モデルである。動物が１週間適応した後に実験を開始した。ＯＢ／ＯＢマウスにＷｅｓｔｅｒｎ ｄｉｅｔ飼料を給餌し、飼料を毎週三回交換し（月、水、金曜日）、マウスを飼育した後の第五週に投与を開始し、一日に一回経口投与し、６週間持続し、実験周期全体を１０週間とした。実験過程において毎日動物の基本的な状況を監視し、週ごとにマウスの体重を記録した。実験が終了した後、一晩絶食させ、マウスを麻酔した後に眼窩採血を行って全血を収集し、４℃で、４０００ｒｐｍで、１０ｍｉｎ遠心分離して血清を取得し、－８０℃に保存した。血清をＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＴＧ、ＣＨＯ、ＨＤＬ、ＬＤＬ及びＧＬＵの検出に用いた。マウスを解剖し、肝臓を秤量した。肝中葉をＥＰ管に入れて－８０℃に保存し、肝内ＴＧ及びＣＨＯ含有量の測定に用いた。肝左葉を１０％のフォリバリンに置いて固定した後、ＨＥ染色を行い、かつＮＡＳスコアリングを行った。
Ｂ、ＭＣＤ飲食で誘導されたｄｂ／ｄｂマウスの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルにおける化合物の薬力学的評価
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチン受容体遺伝子欠失マウスであり、ＭＣＤ飲食で誘導されたｄｂ／ｄｂマウスＮＡＳＨモデルは、一般的なＮＡＳＨインビボ薬効評価モデルである。ｄｂ／ｄｂマウスが１週間適応した後に実験を開始した。ｄｂ／ｄｂマウスにＭＣＤ飼料を給餌し、飼料を毎週三回交換し（月、水、金曜日）、マウスにモデル作成しながら投与する方式で実験を行い、一日に一回経口投与し、８週間持続し、実験周期全体を８週間とした。実験過程において毎日動物の基本的な状況を監視し、週ごとにマウスの体重を記録した。実験が終了した後、一晩絶食させ、マウスを麻酔した後に眼窩採血を行って全血を収集し、４℃で、４０００ｒｐｍで、１０ｍｉｎ遠心分離して血清を取得し、－８０℃に保存した。血清をＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＴＧ、ＣＨＯ、ＨＤＬ、ＬＤＬ及びＧＬＵの検出に用いた。マウスを解剖し、肝臓を秤量した。肝中葉をＥＰ管に入れて－８０℃に保存し、肝内ＴＧ及びＣＨＯ含有量の測定に用いた。肝左葉を１０％のフォリバリンに置いて固定した後、ＨＥ染色を行い、かつＮＡＳスコアリングを行った。
試験結果によると、本発明の化合物は、肝内脂肪堆積を効果的に低減し、炎症を軽減することができ、肝線維症に対して改善作用を有する。
本明細書の説明において、用語「一実施例」、「いくつかの実施例」、「例」、「具体的な例」又は「いくつかの例」などを参照する説明は、該実施例又は例を組み合わせて説明された具体的な特徴、構造、材料又は特性が本発明の少なくとも１つの実施例又は例に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の例示的な表現は、必ずしも同じ実施例又は例を意味するわけではない。また、説明された具体的な特徴、構造、材料又は特性は、任意の１つ以上の実施例又は例において適切に組み合わせることができる。また、互いに矛盾しない限り、当業者であれば、本明細書において説明された異なる実施例又は例、及び異なる実施例又は例の特徴を結合するか又は組み合わせることができる。
以上、本発明の実施例を示し、説明したが、理解できるように、上記実施例は、例示的なものであり、本発明を限定するものと理解すべきではなく、当業者であれば、本発明の範囲で上記実施例に対して変更、修正、交換及び変形を行うことができる。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグである、化合物。
    （式中、
    Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ０－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、－ＮＲ０Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０－であり、前記Ｙは、１、２又は３個のＲｘで置換されていてもよく、
    Ｒ０は、Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ１はＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、カルボキシルＣ１－６アルキル基又はシアノＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ２はＨ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、
    環Ａは、
    であり、
    式中、環Ａは１、２又は３個のＲｙで置換されていてもよく、
    Ｅ１、Ｕ１及びＺ１は、それぞれ独立して、－（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲａ－であり、
    Ｅ２、Ｕ２及びＺ２は、それぞれ独立して、－ＣＲ４ｃＲ４ｄ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲｂ－であり、
    Ｅ３、Ｅ６、Ｕ３及びＺ３は、それぞれ独立して－ＣＲ４ｅＲ４ｆ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－ＮＲｃ－であり、
    Ｅ４は－ＣＲ４ｇ＝又は－Ｎ＝であり、Ｅ５は－ＣＲ４ｈ＝又は－Ｎ＝であり、
    ｑは、０、１、２又は３であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は独立して、１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよく、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基－Ｃ１－４アルキレン基、５～６員複素環基、（５～６員複素環基）－Ｃ１－４アルキレン基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリール基－Ｃ１－４アルキレン基、５～６員ヘテロアリール基又は（５～６員ヘテロアリール基）－Ｃ１－４アルキレン基であり、前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは独立して、１、２又は３個のＲｙ２で置換されていてもよく、
    或いは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、或いは、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、或いは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、前記Ｃ３－８炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよく、
    各Ｒｘは独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基であり、
    各Ｒｙは独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基であり、或いは、隣接する原子上の２つのＲｙは、それらが結合している原子と共にＣ３－８炭素環又は５～６員複素環を形成し、前記Ｃ３－８炭素環及び５～６員複素環はそれぞれ独立して非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ４で置換されていてもよく、
    各Ｒｙ１は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記各Ｒｙ１は独立して、１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよく、
    Ｒｚ、Ｒｙ２、Ｒｙ３及びＲｙ４は、それぞれ独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基又はＣ１－６アルキルアミノ基である。）
  2. 前記Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立してＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メチルアミノ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基又はシアノメチル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、カルボキシメチル基又はシアノメチル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、独立して、１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、フェニル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基であり、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ５は、独立して、１、２又は３個のＲｙ１で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記各Ｒｙ１は、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～６員複素環基、Ｃ６－１０アリール基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記各Ｒｙ１は、独立して、１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記各Ｒｙ１は、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、オキソ、－ＯＣ（＝Ｏ）－メチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－エチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｎ－プロピル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－イソプロピル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｎ－ブチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＯＣ（＝Ｏ）－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－メチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－エチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｎ－プロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－イソプロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－メチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－エチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｎ－プロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）－イソプロピル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｎ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－イソブチル基、－Ｃ（＝Ｏ）－メチルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－エチルアミノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－３アルキルアミノ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦＣＨ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、フェニル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基であり、前記各Ｒｙ１は、独立して、１、２又は３個のＲｚで置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ≡ＣＨ、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル基－ＣＨ２－、シクロブチル基－ＣＨ２－、シクロペンチル基－ＣＨ２－、シクロヘキシル基－ＣＨ２－、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基－ＣＨ２－、ピラゾリジニル基－ＣＨ２－、テトラヒドロフラニル基－ＣＨ２－、テトラヒドロチエニル基－ＣＨ２－、ピペリジニル基－ＣＨ２－、モルホリニル基－ＣＨ２－、チオモルホリニル基－ＣＨ２－、ピペラジニル基－ＣＨ２－、フェニル基、フェニル基－ＣＨ２－、フェニル基－ＣＨ２ＣＨ２－、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フラニル基－ＣＨ２－、チエニル基－ＣＨ２－、イミダゾリル基－ＣＨ２－、ピリミジニル基－ＣＨ２－、ピリジル基－ＣＨ２－又はピロリル基－ＣＨ２－であり、前記Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、独立して、１、２又は３個のＲｙ２で置換されていてもよく、
    或いは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、或いは、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、或いは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３－６炭素環又は５～６員複素環を形成し、前記Ｃ３－６炭素環及び５～６員複素環は、それぞれ独立して非置換であるか又は１、２又は３個のＲｙ３で置換されていてもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記Ｒｚ、Ｒｙ２、Ｒｙ３及びＲｙ４は、それぞれ独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、メトキシ基、エトキシ又はメチルアミノ基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 次の構造：
    のうちの１つを有する、請求項１～１０のいずれかの一項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはそれらのプロドラッグ。
  11. 請求項１～１０のいずれかの一項に記載の化合物を含み、任意選択的に、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクルのうちのいずれか一種又はそれらの任意の組み合わせをさらに含む医薬組成物。
  12. 甲状腺ホルモン受容体をアゴニストする薬物の製造、又は甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患を予防、治療又は軽減する薬物の製造における、請求項１～１０のいずれかの一項に記載の化合物又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
  13. 前記甲状腺ホルモン受容体は、甲状腺ホルモンβ受容体である、請求項１２に記載の使用。
  14. 前記甲状腺ホルモン受容体により調節される疾患は、神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌である、請求項１２に記載の使用。
  15. 神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝線維症、特発性肺線維症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、肥満症、糖尿病、代謝異常、脂質代謝異常、糖原病Ｉ型、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌を予防、治療又は軽減する薬物の製造における、請求項１～１０のいずれかの一項に記載の化合物又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
  16. 前記非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性単純脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患に関連する特発性肝硬変又は原発性肝癌であり、
    前記神経変性疾患は、脱髄症、慢性脱髄症、白質ジストロフィー、認知症、虚血性脳卒中、ラクナ脳卒中、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠損症、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症又はアルツハイマー病である、請求項１４又は１５に記載の使用。
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